JP2001513568A - 肺疾患を治療するためのウリジン５’−ジホスフェートとその類似体の使用 - Google Patents

肺疾患を治療するためのウリジン５’−ジホスフェートとその類似体の使用

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シェイヴァー，サミー・レイ
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ライドアウト，ジャネット・エル
ダハティー，ロバート
クルーム，ダラス
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ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 肺疾患を治療する方法と、そのために有用な新規化合物と薬学的組成物を提供すること。 【解決手段】 治療を必要とする被験者の肺の肺粘液分泌物を水和する方法であって、肺粘液の分泌物を水和するのに十分な量の下記の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を被験者の肺に投与するステップを含んでなることを特徴とする。 【化１】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、X3とX4は、各々独立に、−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同時に−Hではなく、R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドからなる群から選択され、R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選択され、R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR''は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素と結合が二重結合である場合は、R'は存在しない。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［関連出願］ 本出願は、全体を引用することにより本明細書の一部をなすものとする、1997
年8月29日に提出された米国仮出願番号第60/057,064号の出願の利益を主張する 。
【０００２】 ［政府の援助］ 本発明は、国立医療研究所（National Institutes of Health）の交付番号、 第#2PO1 HL32322-11A1号に基づいて合衆国政府の援助により実施された。合衆国
政府は本発明にある種の権利を有する。
【０００３】 ［技術分野］ 本発明は、肺疾患を治療する方法と、そのために有用な新規化合物と薬学的組
成物とに関する。
【０００４】 ［背景技術］ 肺粘液の水分含量が変更されている嚢胞性線維症（cystic fibrosis）と他の 肺疾患の治療方法は、肺粘液分泌物を水和し、粘膜毛様体作用または単純な咳に
よって分泌物を肺から容易に除去することである。例えば、粘液分泌液を水和す
るアミロリドエアゾル（aerosolized amiloride）の使用は、Boucherらに付与さ
れた米国特許第4,501,729号に記載されている。アミロリドは、気道上皮細胞に よるNa+の再吸収を遮断すると思われ、従って粘液からの水の吸収を阻止する。 嚢胞性線維症の治療法を提供する際の重要な突破口である一方、このアミロリド
を治療薬として用いるときの問題は、その作用時間が比較的に短いことである。
【０００５】 ある種の肺疾患（例えば、嚢胞性線維症）では、気道上皮のいくつかの機能が
正常ではなく、Cl-輸送とNa+吸収の両者においての異常は、明らかにされている
。例えば、KnowlesらのScience 221, 1067（1983）、KnowlesらのJ. Clin. Inve
st. 71, 1410（1983）を参照されたい。従って、上皮のイオン輸送の異常を特徴
とする肺疾患に対する治療において、イオン輸送の調節が有用であると考えられ
る。ヒトの気道上皮細胞の表面上にあるP2Y2（P2U-プリン作動性）受容体の存在
を確認することによって、嚢胞性線維症患者または他の気道疾患を有する患者に
おいてCl-分泌を誘導するため、エアゾル化されたヌクレオチド類の使用の可能 性が高まった。従って、肺粘液分泌物を水和するための異なる治療方法は、呼吸
器官の上皮細胞から塩化物の分泌を刺激すると思われるATPまたはUTPの投与を含
む技法によって例示される。例えば、Boucherに付与された米国特許第5,292,498
号を参照されたい。
【０００６】 ウリジン5'−ジホスフェート（UDP）を選択的に認識するG−タンパク質結合受
容体の存在は、当初、C6-2Bラット神経膠腫細胞（glioma cell）によって天然に
発現される受容体の検討において確立された。E. R. LazarowskiらのJ. Biol. C
hem. 269, 11830-11836（1994）を参照されたい。P2Y6受容体は、K. ChangらのJ
. Biol. Chem.270, 26152-26158（1995）によって最近クローニングされた。こ の受容体は、その後、UDPによって選択的に活性化され、C6-2B細胞において天然
に発現されるUDP受容体であることが示された。R. A. NicholasらのMol. Pharma
col. 50, 224-229（1996）を参照されたい。過去のほ乳動物の組織の検討におい
てこの受容体を同定できなかったのは、おそらくウリジンヌクレオチド受容体の
強力な選択的作用物質（agonist）を入手できなかったことと、入手できるヌク レオチドの化学的安定性と代謝安定性が低いこととの結果であった。当初、UDP は、P2Y2受容体の活性効果の低さにより、ヒト気道上皮細胞にイノシトールリン
酸の蓄積を促進することが報告された。E. R. LazarowskiらのBr. J. Pharmacol
. 116, 1619-1627（1995）とH. A. BrownらのMol. Pharmacol. 40, 648-655（19
91）を参照されたい。しかし、最近、UDPは実際にはP2Y2受容体の作用物質では なく（上記したNicholasらの文献）、P2Y2受容体に対して過去に観察されたUDP の影響は、少量のUTPの存在でUDP溶液が汚染されたこと、または、細胞表面のヌ
クレオシドジホスホキナーゼによってUDPがUTPに変換されたこともしくはその両
方によって説明することができることが明らかになった。
【０００７】 P2Y6受容体に関する証拠とUDPとの関係にもかかわらず、この関係が気道疾患 の治療に有用となり得ることはこれまで認識されていない。
【０００８】 ［発明の概要］ 本発明者らは、強力な作用物質として選択的にUDPを認識するP2Y6受容体が気 道組織にも存在することを発見した。P2Y6受容体とCl-分泌の増加との関係は、U
DPとこの分子から派生する他の受容体選択的薬剤が種々の気道疾患の治療に治療
上有用であることを示す。従って、本発明の第1の実施態様は、このような治療 を必要とする被験者の肺において粘液分泌物を水和する方法に関する。本発明は
、肺粘液分泌物を水和するのに有効な量の下記式Ｉで示した化合物、または、そ
の薬学的に許容可能な塩（以降、「作用化合物（active compound）」と呼ぶ） を被験者の肺に投与するステップを含んでなる方法である。
【化９】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
【０００９】 本発明の方法は、肺粘液分泌物の水の再吸収を阻止するのに有効な量のアミロ
リド（amiloride）、ベンザミル（benzamil）またはフェナミル（phenamil）を 併用して被験者に投与するステップをさらに含んでもよい。 本発明の方法は、肺のいくつかの疾患を治療する際に有用であり、それらは、
嚢胞性線維症、慢性気管支炎（chronic bronchitis）、慢性閉塞性肺疾患（chro
nic obstructive pulmonary disorder : COPD）、原発性繊毛運動異常症（prima
ry ciliary dyskinesia）とベンチレーター関連肺炎（ventilator-associated p
neumonia : VAP）を含むが、これらに限定されない。 本発明の第２の実施態様は、薬学的に許容可能な担体中に、肺粘液分泌物を水
和するのに有効な量の本明細書に開示する作用化合物を含ませる薬学的組成物で
ある。
【００１０】 肺疾患の治療に有用な新規化合物は本発明の第３の実施態様である。これらの
化合物は上記の式Ｉの構造を有するが、但し、このような新規化合物は、既知の
化合物であるウリジン5'−ジホスフェート（またはUDP）、２−デオキシウリジ ン5'−ジホスフェート（またはdUDP）、ウリジン5'−O−（2−チオジホスフェー
ト）（またはUDP-β-S）と4−メルカプトウリジン5'−ジホスフェート（4-メル カプトUDP）を含まない。本発明の新規化合物は、3'−デオキシウリジン−5'− ジホスフェート、5−ブロモウリジン5'−ジホスフェート、5−（1−フェニルエ チニル）−ウリジン5'−ジホスフェート、5−メチルウリジン5'−ジホスフェー ト、4−ヘキシルチオウリジン5'−ジホスフェート、4−メトキシウリジン5'−ジ
ホスフェート、4−（N−モルホリノ）ウリジン5'−ジホスフェート、4−ヘキシ ルオキシウリジン5'−ジホスフェート、N，N−ジメチルシチジン5'−ジホスフェ
ート、N−ヘキシルシチジン5'−ジホスフェートとN−シクロペンチルシチジン5'
−ジホスフェートを含むが、これらに限定されない。
【００１１】 本発明の第４の実施態様は、患者の肺において粘液分泌物の水和の治療に有効
かつ必要な薬剤を製造するための、本明細書に記載する作用化合物の利用である
。
【００１２】 ［図面の簡単な説明］ 図１は、10単位/mLヘキソキナーゼ（HK）の存在下において、［3H］UTPが［3H
］UDPに変換される時間経過を示すグラフである。これらのデータは、［3H］ウ リジンジホスフェートに変換される［3H］ウリジン3リン酸の割合として示し、 白丸（○）が［3H］ウリジンジホスフェートの相対量を示し、黒丸（●）が［3H
］ウリジントリホスフェートの相対量を示す。これらのデータは、2組の試料で 実施し、差が20%未満であった2つの別個の実験を代表して一方の実験の平均値を
示す。
【００１３】 図２は、3つの別個のHPLCトレース平均値によって、ヒト鼻上皮細胞による［3 H］UTPと［3H］UDPの代謝を示す。各トレースは、集密化し、分極したヒト気道 上皮細胞を1μM（0.2μCi）の［3H］UTP（図2A）、［3H］UDP（図2B）と［3H］U
DPに100μM ATPを合わせたもの（図2C）の存在下において、37℃で20分インキュ
ベーションした実験の結果を示す。図2A、2Bと2Cに示すトレースは2本組で実施 した少なくとも3つの別個の実験を代表してものである。各トレースにおいて、 トレースのX-軸は分単位の溶出時間を示し、Y-軸はcpm×10-3単位の［3H］放射 能濃度を示す。
【００１４】 図３は、粘膜または漿膜細胞表面のどちらかに関連した［3H］イノシトールリ
ン酸形成に対するUTPとUDPの影響の略図である。図3は、また、分極したヒト鼻 上皮細胞における細胞内カルシウム移動に対するUTPとUDPの影響を示す。下記の
例２と３に記載するように、集密化した細胞に［3H］myo-イノシトールを添加し
、LiCl（図3A）またはFura-2（図3B）と共にプレインキュベーションした。この
細胞に100μMのUTP（データの棒の左側の組）またはUDP（データの棒の右側の組
）を添加し、漿膜（白ぬきの棒）または粘膜（斜線の棒）の培地に添加した。図
3Aのデータは、cpm×10-3単位の［3H］イノシトールリン酸の濃度として示し、3
本組で実施した3つの実験の中間値（±S.E.M.）を示す。図3BのデータはμM単位
のΔCa2+ iとして示し、14の別個の実験の中間値（±S.E.M.）を示す。
【００１５】 図４は、ヒト鼻上皮細胞における細胞内Ca2+濃度とCl-拡散電位のUDP-とUTP- によって促進される変化の代表的なトレーシングである。上側のトレーシングは
、示すように細胞表面の培地にUDPとUTPを添加した後の漿膜（左側のトレーシン
グ）と粘膜（右側のトレーシング）の細胞内Ca2+濃度の変化を示す。下側のトレ
ーシングは、示したように細胞表面の培地にUDPとUTPを添加した後の漿膜（左側
のトレーシング）と粘膜（右側のトレーシング）の経上皮電位差（ΔTEP）の変 化を示す。データは少なくとも8つの別個の実験を代表する。
【００１６】 図５は、ヒト鼻上皮細胞における粘膜のUDP-とUTP-によって刺激される［3H］
イノシトールリン酸形成に対する濃度−応答関係を示すグラフである。UTP（黒 丸、●）またはUDP（黒四角）の対数濃度をグラフのX-軸に示す。cpm×10-3M単 位の［3H］イノシトールリン酸の濃度をグラフのy-軸に示す。データは、3本組 の試料で実施した3つの別個の実験の平均値（±S.E.M.）を示す。 図６は、生理食塩液の対照（黒丸、●）またはUDP（黒四角）を投与した後の ヒツジにおける粘膜毛様体クリアランスに対する影響を示すグラフである。化合
物投与後の分単位の経過時間をグラフのx-軸に示し、粘液うっ滞率をy-軸に示す
。
【００１７】 図７は、生理食塩液の対照（白抜き菱形◇）またはUDP（黒丸、●）を投与し た後のヒツジにおける気管粘液速度（TMV）に対する影響を示すグラフである。 化合物投与後の分単位の経過時間をグラフのx-軸に示し、ベースラインに対する
割合として測定したTMVをy-軸に示す。
【００１８】 ［発明の詳細な説明］ 本発明の方法と薬学的製剤を使用して、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、慢性閉
塞性肺疾患（COPD）、ベンチレーター関連肺炎（VAP）、原発性繊毛運動異常症 、喘息、気管支拡張症、術後無気肺（手術後の分泌物のうっ滞による気道の栓塞
）とカルタゲナー症候群などの気道疾患によって生ずる分泌物のうっ滞（これに
限定されない）を含む任意の理由により、このような治療を必要とする被験者の
肺からの粘液分泌物の除去を促進（すなわち、増大、加速、助力）することがで
きる。 本発明は、主に、ヒトの被験者の治療に関するが、獣医学的な目的のためにイ
ヌとネコなどの他のほ乳動物被験者の治療に使用することもできる。
【００１９】 本発明の方法は、下記式Ｉの化合物を投与することを含み、本発明の薬学的組
成物は下記式Ｉの化合物を含む。本明細書において使用する式Ｉの化合物は以下
のようである。
【化１０】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
【００２０】 本明細書において使用する「アルキル」という用語は、例えば、メチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル 基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、エテニル基、プロペニル基、ブテニ
ル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、ブタジエニル基、プロピニ
ル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基とアレニル基を
含むC1-10の直鎖、分岐鎖または環状の飽和または不飽和んの（すなわち、アル ケニルとアルキニル）炭化水素鎖を言う。本明細書において使用する「アシル」
という用語は、カルボキシル基の-OHが別の置換基で置換されている有機酸基を 言う（すなわち、RCO-（式中、Rはアルキル基またはアリール基である）によっ て表される）。「アシル」という用語自体は、具体的には、アリールアシル基を
含む。アシル基の具体的な例にはアセチルとベンゾイルが含まれる。本明細書に
おいて使用する「アリール」という用語は、5員環と6員環炭化水素と複素環状芳
香族環を言う。アリール基の具体的な例には、シクロペンタジエニル、フェニル
、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、イソチア
ゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン等が含まれるが、
これらに限定されない。本明細書において使用する「アルコキシ」という用語は
、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブ
トキシとペントキシを含むC1-10の直鎖、分岐鎖または環状の飽和または不飽和o
xo-炭化水素鎖を言う。本明細書において使用する「アリールオキシ」という用 語は、フェニルオキシまたはヘキシルオキシとアルキル、ハロまたはアルコキシ
置換フェニルオキシまたはヘキシルオキシを言う。本明細書において使用する「
置換アルキル」と「置換アリール」という用語は、本明細書において規定される
ように、アリール基またはアルキル基の1つ以上の原子または官能基が、例えば 、ハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルフェートとメルカプトを含む別の原子
または官能基で置換されているアルキル基とアリール基を含む。本明細書におい
て使用する「ハロ」、「ハライド」または「ハロゲン」という用語はフルオロ基
、クロロ基、ブロモ基とヨード基を言う。
【００２１】 上記の式（Ｉ）の化合物の例となる化合物は、ウリジン5'-ジホスフェート（ 本明細書においてUDPとも言う）、ウリジン5'-O-（2-チオジホスフェート）（本
明細書においてUDP-β-Sとも言う）、2-デオキシウリジン5'-ジホスフェート（ 本明細書においてdUDPとも言う）、3'-デオキシウリジン5'-ジホスフェート（本
明細書において3'-デオキシUDPとも言う）、5-ブロモウリジン5'-ジホスフェー ト（本明細書において5-BrUDPともいう）、5-（1-フェニルエチニル）-ウリジン
5'-ジホスフェート（本明細書において5-（1-フェニルエチニル）UDPとも言う）
、5-メチルウリジン5'-ジホスフェート（本明細書において5-メチルUDPとも言う
）、4-ヘキシルチオウリジン5'-ジホスフェート（本明細書において4-ヘキシル チオUDPとも言う）、4-メルカプトウリジン5'-ジホスフェート（本明細書におい
て4-メルカプトUDPとも言う）、4-メトキシウリジン5'-ジホスフェート（本明細
書において4-メトキシUDPとも言う）、4-（N-モルホリノ）ウリジン5'-ジホスフ
ェート（本明細書において4-（N-モルホリノ）UDP、4-ヘキシルオキシ5'-ジホス
フェート（本明細書において4-ヘキシルオキシUDPとも言う）、N,N-ジメチルシ チジン5'-ジホスフェート（本明細書においてN,N-ジメチルCDPとも言う）、N-ヘ
キシルシチジン5'-ジホスフェート（本明細書においてN-ヘキシルCDP）とも言う
）と、N-シクロペンチルシチジン5'-ジホスフェート（本明細書においてN-シク ロペンチルCDPとも言う）を含む。ある種の式Ｉの化合物（例えば、UDP、dUDP、
UDP-β-Sと4-メルカプトUDP）は周知であり、当業者に明らかである周知の手法 またはその変法により製造することができる。例えば、ヌクレオシドジホスフェ
ート（UTP-β-Sなどの）のある種のチオホスフェート類似物の同定と製造は、Ec
ksteinらに付与された米国特許第3,846,402号と、R. S. GoodyとF. Ecksteinと のJ. Am. Chem. Soc. 93、6252-6257（1971）に記載されている。または、UDP、
dUDPとその他の類似物は、Sigma（ミズーリ州セントルイス）とPharmacia（スウ
ェーデン、ウプサラ）などの販売業者から購入もできる。
【００２２】 本発明に有用な式Ｉの他の化合物（例えば、5-（1-フェニルエチニル）UDP、3
'-デオキシUDP、5-メチルUDP、4-ヘキシルチオUDP、4-メトキシUDP、4-ヘキシル
オキシUDP、4-（N-モルホリノ）UDP、N,N-ジメチルCDP、N-ヘキシルCDPとN-シク
ロペンチルCDP）は、本明細書において初めて開示され、従って添付の請求の範 囲において主張されている新規化合物である。
【００２３】 簡単にするために、本明細書の式Ｉは、天然に存在するD配置のウリジンジホ スフェート作用化合物を例示するが、特に記載しない限り、本発明はL配置の化 合物とD配置の化合物とL配置の化合物の混合物も含む。天然に存在するD配置が 好ましい。 式（Ｉ）の作用化合物は、そのままで、例えば、ナトリウムまたはカリウムな
どのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩もしくはアンモニウムとテトラアルキ
ルアンモニウム塩、NX4 +（式中、XはC1-4アルキル基である）のような薬学的に 許容可能な塩の形態で投与することができる。薬学的に許容可能な塩は、親化合
物の望ましい生物活性を保持し、望ましくない毒性作用を示さない塩である。
【００２４】 本発明の作用化合物は、任意に、肺粘液分泌物の水和に有用な他の化合物また
は肺粘液分泌物の除去を促進するのに有用な他の化合物と併用投与することがで
きる。このような化合物は（本明細書では「補助化合物」と言う）には、ベンザ
ミル、フェナミルとアミロリドが含まれるが、これらに限定されない。アミロリ
ド（3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-（ジアミノメチレン）ピラジンカルボキサミドと
しても周知である）、ベンザミル（3,5-ジアミノ-6-クロロ-N-（ベンジルアミノ
アミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）とフェナミル（3,5-ジアミノ-6クロ
ロ-N-（フェニルアミノアミノメチレン）ピラジンカルボキサミド）は既知の化 合物であり、Cragoeに付与された米国特許第3,313,813号に開示されている。本 明細書において使用する「アミロリド」、「ベンザミル」と「フェナミル」とい
う用語は、塩酸アミロリド、塩酸ベンザミルまたは塩酸フェナミル（これらに限
定されない）などの薬学的に許容可能なそれらの塩を含む。または、本発明の組
成物を製造するために使用されるアミロリド、ベンザミルまたはフェナミルはア
ミロリド、ベンザミルまたはフェナミルの薬学的に許容可能な遊離塩基の形態で
あってもよい。本発明の一実施態様において、補助化合物は本発明の作用化合物
と併用して投与される。本明細書において使用する「併用」という用語は併用（
例えば、相加または相乗）効果を生ずるのに十分間に合う近い時間を意味する。
言い換えると、併用は同時と定義することができ、すなわち互いの前後の短い時
間内に生ずる2つ以上の事象と定義することができる。
【００２５】 本明細書に記載する作用化合物と補助化合物は、任意の好適な手段によって患
者の肺に投与することができるが、好ましくは、被験者が吸入する作用化合物を
含む呼吸可能な粒子のエアゾル懸濁液を投与することによって投与される。作用
化合物は、乾燥粉末吸入剤、用量計量式吸入剤または液体／液体懸濁液などのこ
れらに限定されない種々の形態でエアゾル化されうる。呼吸可能な粒子は、液体
であっても、固体であってもよい。含まれる作用化合物の量は、被験者の気道表
面で、約10-9〜約10-1Moles/リットル、さらに好ましくは約10-6〜約10-4Moles/
リットルの作用化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量であってもよい。
【００２６】 分散または輸送を助けるために、任意に、粒状の薬学的組成物を担体と組み合
わせてもよい。糖（すなわち、乳糖、ショ糖、トレハロース、マンニトール）な
どの担体を任意の好適な比（例えば、1対1の重量比）で適宜に作用化合物とブレ
ンドしてもよい。 本発明を実施するために製造される固形または液体の粒状形態の作用化合物は
、呼吸可能なサイズの粒子、すなわち、吸入によって口と喉頭を通って、気管支
と肺の肺胞に至るのに十分に小さいサイズの粒子を含まなくてはいけない。一般
に、サイズが約１〜10ミクロンの範囲の粒子は呼吸可能な範囲内である。エアゾ
ルに含まれる呼吸可能でないサイズの粒子はのどに付着して、嚥下される傾向が
あり、エアゾル中の呼吸可能でない粒子の量は、最小にすることが好ましい。
【００２７】 作用化合物の用量は治療される症状と被験者の状態に応じて変わるが、一般に
、約10-9〜約10-1Moles/リットル、さらに好ましくは約10-6〜約10-4Moles/リッ
トルの、被験者の気道表面の作用化合物の溶解濃度を達成するのに十分な量であ
る。投与される作用化合物の個々の製剤の溶解度に応じて、1日用量を1回または
数回の単位用量投与に分割してもよい。1日の投与重量は被験者の年齢と症状に 依存する。このような1日量は1日あたり1mgと低くてもよく、ある種の状況では 、1日あたり0.5mgと低くてもよく、0.1mg/1日ほど低くてもよい。作用化合物の1
日量は200mg/1日と高くてもよく、ある種の状況では、500mg/1日ほど高くてもよ
く、1000mg/1日ほど高くてもよい。作用化合物の用量は1回または数回の包装単 位として提供することができる。
【００２８】 本発明による製剤を製造する際には、本発明の作用化合物すなわち薬学的に許
容可能なその塩または遊離塩基を、一般に、特に許容可能な担体と混合する。担
体は、もちろん、製剤中の任意の他の成分と相溶性であるという意味において許
容可能でなければならず、患者に有害であってはならない。担体は固体または液
体またはその両者であってもよく、好ましくは、0.5重量％〜99重量％の作用化 合物を含有する単位投与量製剤として化合物と共に製剤化される。1種以上の作 用化合物を本発明の製剤に組み入れることができ、本質的に、製剤は、成分を混
合することからなる周知の薬学技術の任意のものによって製造することができる
。
【００２９】 作用化合物を含む液体粒子のエアゾルは、加圧式エアゾル噴霧器または超音波
噴霧器などの任意の好適な手段によって製造することができる。例えば、米国特
許第4,501,729を参照されたい。噴霧器は、圧縮ガス、一般には空気または酸素 を狭いベンチュリ開口部を加速して通過させることによって、または超音波撹拌
によって、作用成分の溶液または懸濁液を治療用のエアゾルミストに変換する市
販の装置である。噴霧器に使用するための好適な製剤は作用成分が液体担体中に
含まれるものであり、作用成分は製剤の40%w/w以下、好ましくは20%w/w未満を含
む。担体は、一般に、例えば、塩化ナトリウムを添加することによって、好まし
くは、生体液と等張性に製造されるが、高張性であってもよい水（最も好ましく
は、滅菌した、発熱性物質を含まない水）または希釈したアルコール水溶液であ
る。製剤が滅菌製造されない場合には、任意の添加剤は、例えば、ヒドロキシ安
息香酸メチルのような保存剤、抗酸化剤、香味剤、揮発性油、緩衝剤と界面活性
剤を含む。
【００３０】 同様に、作用化合物を含む固体粒子のエアゾルを任意の固体粒状薬剤エアゾル
製造装置を用いて製造することができる。被験者に固体粒状薬剤を投与するため
のエアゾル製造装置は、上記に説明した呼吸可能な粒子を製造し、ヒトへの投与
に好適な速度の、計量された所定の用量の薬剤を含有する容量のエアゾルを製造
する。固体粒状エアゾル発生装置の1つの例示的な種類は注入器である。注入に よって投与するのに好適な製剤は、注入器によって送達しても、鼻吸入方式で鼻
腔内に取り込まれてもよい微粉末を含む。注入器内では、粉末（例えば、本明細
書に記載する治療を実施するのに有効な計量された用量）が、一般にゼラチンま
たはプラスチックで製造されたカプセルまたはカートリッジに含有され、そして
カプセルまたはカートリッジがin situにおいて破かれまたは開かれ、粉末が、 吸入装置を通過する空気によってまたは手動式ポンプによって送達される。注入
器に使用する粉末は、作用成分単独または作用成分、乳糖などの好適な粉末希釈
剤と任意の界面活性剤を含む粉末ブレンドである。エアゾル製造装置を例示する
第２の種類は用量計量式吸入器である。用量計量式吸入器は、一般に液化した噴
射剤中に作用成分を加えた懸濁液または溶液製剤を含有する加圧されたエアゾル
ディスペンサーである。使用時には、これらの装置は、一般に10〜200μlの計量
された容量を送達して、作用成分を含有する微粒子スプレーを形成するように調
節された弁を介して製剤を放出する。好適な噴射剤には、例えば、ジクロロジフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンとそ
れらの混合物のようなある種のクロロフルオロカーボンが含まれる。また、製剤
は1種以上の例えば、エタノールのような共溶媒、オレイン酸またはトリオレイ ン酸ソルビタンなどの界面活性剤、抗酸化剤と好適な香味剤を含んでもよい。
【００３１】 クロロフルオロカーボンを含有する噴射剤とクロロフルオロカーボンを含有し
ない噴射剤の両者を含む任意の噴射剤を、本発明を実施する際に使用することが
できる。従って、本発明を実施する際に使用することができるフルオロカーボン
エアゾル噴射剤は、全ての水素がフッ素で置換されたフルオロカーボン噴射剤、
全ての水素が塩素と少なくとも1つのフッ素で置換されたクロロフルオロカーボ ン噴射剤、水素を含有するフルオロカーボン噴射剤と水素を含有するクロロフル
オロカーボン噴射剤を含む。このような噴射剤の例には、CF3-CHF-CF2H、CF3-CH 2 -CF2H、CF3-CHF-CF3、CF3-CH2-CF3、CF3-CHCl-CF2Cl、CF3-CHCl-CF3、cy-C(CF2 )3-CHCl、CF3-CHCl-CH2Cl、CF3-CHF-CF2Cl、CF3-CHCl-CFHCl、CF3-CFCl-CFHCl、
CF3-CF2-CF2H、CF3-CF2-CH3、CF2H-CF2-CFH2、CF3-CF2-CFH2、CF3-CF2-CH2Cl、C
F2H-CF2-CH3、CF2H-CF2-CH2Cl、CF3-CF2-CF2-CH3、CF3-CF2-CF2-CF2H、CF3-CHF-
CHF-CF3、CF3-O-CF3、CF3-O-CF2H、CF2H-H-O-CF2H、CF2H-O-CFH2、CF3-O-CH3、C
F3-O-CF2-CF2H、CF3-O-CF2-O-CF3、cy-CF2-CF2-O-CF2-、cy-CHF-CF2-O-CF2-、cy
-CH2-CF2-O-CF2-、cy-CF2-O-CF2-O-CF2-、CF3-O-CF2-Br、CF2H-O-CF2-Brとこれ らの混合物（ここで、「cy」は示されている構造の末端の共有結合が同じである
ので、末端基が一体として共有結合される環状化合物を示す）が含まれるが、こ
れらに限定されない。1,1,1,2-テトラフルオロエタン（噴射剤134a）とヘプタフ
ルオロプロパン（噴射剤227）などのヒドロフルオロアルカンが特に好ましい。J
ohsonに付与された米国特許第5,376,359号に記載されるような、フルオロポリマ
ーなどの安定化剤を任意にフルオロカーボン噴射剤製剤に加えてもよい。
【００３２】 本発明の微粉化した作用化合物の呼吸可能な乾燥粒子を含有する組成物は、乾
燥作用化合物を例えば、モルタルと乳棒または他の適当な粉砕装置で粉砕し、次
いで、微粉化した組成物を400メッシュスクリーンに通過させて大きい固まりを 破壊または分離することによって製造することができる。 固体または液体粒子から形成されようが、エアゾルは1分あたり約10〜150リッ
ターの速度でエアゾル発生装置によって製造することができる。より多量の薬剤
を含有するエアゾルをより速やかに投与することができる。一般に、患者に対し
て約30秒〜約20分の期間にわたって各エアゾルを送達することができ、約5〜10 分の送達期間が好ましい。
【００３３】 作用化合物を含む粒状組成物は、任意に、エアゾルの形成を促進する作用のあ
る担体を含んでもよい。好ましい担体は乳糖であり、任意の好ましい割合で作用
化合物とブレンドすることができる。また、アミロリド、ベンザミルまたはフェ
ナミルなどの他の治療用化合物を含むこともできる。
【００３４】 望ましい場合には、本発明の作用化合物を、呼吸器上皮細胞からの塩化物の分
泌を刺激する（それによって、肺粘液分泌物をさらに水和する）のに有効な量の
ウリジン5'−トリホスフェート（UTP）またはその類似物（薬学的に許容可能な その塩を含む）を併用して投与することができる。アミロリド、ベンザミルまた
はフェナミルを含む製剤も、呼吸器上皮細胞からの塩化物の分泌を刺激するのに
有効な量のUTPまたはその類似物を含んでもよい。本発明の技法を実施するため に使用することができるUTPとその類似物は、Boucherに付与された米国特許第5,
292,498号に開示されている。
【００３５】 本発明は、以下の実施例においてさらに詳細に説明される。これらの実施例は
本発明を例示するものと意図されており、本発明を限定するものと考えられるべ
きではない。以下の例において、UTPとATPはPharmacia（スウェーデン、ウプサ ラ）から入手し、UDPとヘキソキナーゼはBoehringer Mannheim（インディアナ州
インディアナポリス）製であった。［3H］myo-イノシトール（20Ｃi/mmol）はAR
C（ミズーリ州セントルイス）製で、［3H］UTPと［3H］ATP（それぞれ、純度97%
と99%）（17〜20Ci/mmol）はAmersham（イリノイ州アーリントンハイト）製であ
った。本明細書に記載するミニチュア灌流チャンバーは、親切にも、E. Larsen 研究所（デンマーク、コペンハーゲン大学、August Krogh Institute、Zoophysi
ological Laboratory A）のスタッフより提供された。以下の例に使用する略語 は以下のようである。℃はセ氏度を意味し、ｈは時間を意味し、minは分を意味 し、secは秒を意味し、nmはナノメーターを意味し、gはグラムを意味し、ngはナ
ノグラムを意味し、mgはミリグラムを意味し、Lはリッターを意味し、mLはミリ リッターを意味し、mmoleはミリモルを意味し、μmoleはマイクロモルを意味す 、Ciはキュリーを意味し、μCiはマイクロキュリーを意味し、DMEMはダルベッコ
の改良イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle's Medium）を意味する。
【００３６】 ［例１］ 方法：細胞培養 以前に記載されているように、4℃において24〜48時間プロテアーゼXIV（Siga
ma（ミズーリ州セントルイス））を使用して鼻甲介からヒト鼻上皮細胞を採取し
た。R. WuらのAm. Rev. Respir. Dis. 132, 311-320（1985）を参照されたい。 多孔性Transwell Colフィルター（口径0.45μm、Costar、マサチューセッツ州ケ
ンブリッジ）上に平板培養し、10ng/mLの表皮増殖因子、3.75ng/mLの上皮細胞増
殖因子、500ng/mLのヒドロコルチゾン、5ng/mLのインスリンと1mMのCaCl2を添加
したHamのF12培地（HamのF12＋4X培地）で維持した単層鼻細胞について、細胞質
ゾルCa2+とイノシトールリン酸の測定を実施した。N. NakahataとT. K. Harden のBiochem. J. 241, 337-344（1987）による経上皮電位差が最大になるときであ
る、接種後7〜10日めにアッセイを実施した。
【００３７】 ［例２］ 方法：イノシトールリン酸の測定 4.5g/Lのグルコースと5μCi/mLの［3H］myo-イノシトールを含有し、イノシト
ールを含まないDMEM中に、例1に記載した集密化したヒト鼻上皮細胞を18時間標 識した。これらの細胞を10mMのLiClと共にプレインキュベーションし、作用物質
を添加してさらに10分間インキュベーションした。ストレスがかかった細胞から
内因性ATPを放出させないように、［3H］myo-イノシトールの添加後には培地を 変えなかった。E. R. LazarowskiらのBr. J. Pharmacol. 116, 1619-1627（1995
）を参照されたい。氷冷した5%トリクロロ酢酸を添加してインキュベーションを
停止し、A. M. ParadisoらのNature 377, 643-646（1995）に記載されているよ うに、得られた［3H］myo-イノシトールリン酸をDowex AG1-X8カラムで分離した
。
【００３８】 ［例３］ 方法：生物電気的と細胞質ゾルCa2+測定の組み合わせ O-リングに固定したTranswell Colフィルター上で増殖した鼻細胞をF12＋4X培
地で維持し、上記のように、細胞平板培養後7〜10日めに試験した。Ca2+ i測定は
、細胞にFure-2を添加して、マイクロ蛍光光度計に接続した顕微鏡（Zeiss）の 対物レンズ上のミニチュアウシング（Ussing）チャンバー内に固定し、細胞質ゾ
ルCa2+ i濃度は、Paradisoらの上記文献のように定量した。蛍光強度比（励起340
/380、放出λ450nm）を単層の30〜40個の鼻細胞領域から採取し、E.H.Larsenら のJ. Physiol. 424, 109-131（1990）に以前に記載されているようにCa2+に変換
した。Cl-分泌の刺激測定は、経上皮電位差（TEP）を電圧−クランプ／パルスジ
ェネレーター（モデルVCC600、Physiologic Instruments、カリフォルニア州サ ンディエゴ）によって測定し、LinsesisモデルL200Sで記録した。Cl-分泌電流の
変化（ΔICl-）を算出するために、規定の1秒電流パルスを10秒ごとに単層に与 えた。0 Na+/低Cl-を含有する管腔培地とクレブス重炭酸塩リンガー溶液の基底 外側培地に単層を暴露することによって、鼻組織は天然のNa+吸収状態からCl-分
泌状態に変換された。
【００３９】 ［例４］ 方法：［3H］UTPと［3H］UDPの加水分解 上記のように、6.5mmのTranswells（Costar）上で鼻単層を集密化するまで増 殖させた。内因的に放出される全てのATPが確実に分解されるように、［3H］− ヌクレオチドを添加する前に、細胞を2回洗浄し、300μLのHEPES-緩衝（pH、7.4
）DMEM培地で少なくとも1時間プレインキュベーションした。インキュベーショ ンは、2μM［3H］UTPまたは［3H］UDP（各0.5μCi）をどちらかの細胞表面に添 加することによって開始した。30μlの50mMのEDTAを含有する試験管に培地を移 すことによって、示した経過時間にインキュベーションを停止し、2分間煮沸し た。
【００４０】 ［例５］ 方法：ヌクレオシドジホスホキナーゼ（NDPK）アッセイ ecto-NDPK活性の存在をアッセイするために、上記に詳細に示すように細胞を ［3H］UDPと共にインキュベーションし、インキュベーション培地にATP（100μM
）を加えた。［3H］UDPの［3H］UTPへのATP-依存的変換を、E. R. Lazarowskiら
のBr. J. Pharmacol. 117, 203-209（1995）に以前に記載されているように定量
した。
【００４１】 ［例６］ 方法：HPLA分析 緩衝液A（45mMのギ酸アンモニウム、pH 4.6）と緩衝液B（250mMのリン酸ナト リウム、pH 2.7）からなる2溶媒系を使用し、強陰イオン交換カラム（Rainin In
strument Co.カルフォルニア州エメリーバイル）を介したHPLC（Shimadzu Scirn
tific Instruments, Inc.,メリーランド州コロンビア）によってヌクレオチドを
分離した。最初の25分間は、緩衝液A100%〜B100%まで直線的な濃度勾配を展開し
た。次いで、次の15分間は緩衝液B100%でカラムを溶出し、45〜60分までの15分 間は緩衝液A100%で溶出した。260nmにおける吸光度をLSA UV検出器（Shimadzu）
でモニターし、放射能はFlo-One検出器（Packard Instrument Co.コネチカット 州メリディエン）でオンラインでモニターした。［3H］ヌクレオチドと［3H］ヌ
クレオシドは以前に記載されているように上記と同じく定量した。
【００４２】 ［例７］ 方法：UTPのUDPへの酵素的変換 ヌクレオチド受容体の薬理学的な選択性の正確な図示は、ヌクレオチド溶液中
に頻度高く存在する不純物とトリホスホ-とジホスホヌクレオチド間のecto-酵素
触媒性相互変換の可能性によって妨害される。市販のUDP調製物は2%以下のUTPを
含有する。UTPをUDPに変換する際のヘキソキナーゼの効率を評価するために実験
を実施した。グルコースの存在下で、ヘキソキナーゼはATPのγ-ホスフェートを
グルコースに移し、産物としてADPとグルコース6-リン酸を産生することは周知 である。A. BarnardのMeth. Enzymol. 42, 6-20（1975）を参照されたい。ATPが
ヘキソキナーゼの主な基質であるが、他のヌクレオシドトリホスフェートも、よ
り遅い反応速度ではあるがγ-ホスフェートドナーとして作用する。同上である 。
【００４３】 1mMのUTPと10U/mLのヘキソキナーゼとをインキュベーションすると、UTPがUDP
に定量的に変換されることが求められた。インキュベーションは、25mMのグルコ
ースと1mM（0.5μCi）の［3H］ATPまたは［3H］UTPを含有する1mLのHEPES緩衝DM
EM培地（pH 7.4）中で37℃において実施した。示した経過時間に、5mMのEDTAを 試料に添加し、次に煮沸した。結果は、［3H］ヌクレオチドトリホスフェートの
［3H］ヌクレオチドジホスフェートへの変換率として表す。これらのデータは、
差が20%未満であった、2本組の試料で実施した2つの別個の実験を代表して1つの
実験の平均値を示す。 これらの結果を参考にして、UTPがUDPを汚染しないことを確実にするために、
アッセイの前に、UDP（1mM）のストック溶液を10U/mLと25mMのグルコースと共に
常にプレインキュベーションした。
【００４４】 ［例８］ 方法：［3H］UDPの合成 上記のように、［3H］UTPをヘキソキナーゼとグルコースと共にインキュベー ションし、次に2分間煮沸することによって［3H］UDPを製造した。
【００４５】 ［例９］ ヒト気道上皮細胞表面による［3H］UDPと［3H］UTPの代謝 1μM（0.2μCi）の［3H］UTP、［3H］UDPまたは［3H］UDPに100μMATPを合わ せたものの存在下において37℃で20分集密し分極した細胞をインキュベーション
した。全ての添加物は粘膜槽に添加した（最終容量300μl）。粘膜培養液を30μ
lの50mMのEDTAを含有するエッペンドルフ管に移し、次に煮沸することによって インキュベーションを停止した。実施例6に示すように、HPLCによって［3H］種 を分離した。
【００４６】 この実験の結果を図2A（［3H］UTPと共にインキュベーション）、図2B（［3H ］UDPと共にインキュベーション）と図2C（［3H］UDPを100μMのATPと合わせた ものとインキュベーション）のHPLCトレースに示す。各トレースは、2本組で実 施した少なくとも3つの実験を代表している。粘膜表面上で1μMの［3H］UTPを20
分間インキュベーションすると、73±16%が加水分解した。これは、ecto-ヌクレ
オチダーゼまたはホスファターゼもしくはその両方が存在することを示している
。図2Aに示すように、［3H］UDPは［3H］UTPの主要な分解産物として蓄積された
。粘膜［3H］UDP（1μM）も加水分解されたが、図2Bに示すように、［3H］UTPよ
りわずかな程度であった。時間経過実験は、粘膜［3H］UTPと［3H］UDPの半減期
（t1/2）値は、それぞれ、14±2分と27±3分であることを示した（示していない
）。
【００４７】 ヒト鼻上皮細胞表面上での［3H］UTPと［3H］UDPの加水分解は、以下の手順に
よって両細胞表面上で判定した。HNE細胞の一次培養物を分極上皮として6.5 mm のTranswellで集密化するまで増殖させた。細胞を予め加温しておいたDMEM-HEPE
S培地（pH 7.4）で2回洗浄し、0.5mLの培地を一方の側に添加して37℃において1
時間プレインキュベーションした。インキュベーションは、示した細胞表面に50
μlの10μＭ(0.5μCi)の［3H］UTPまたは［3H］UDPを添加することによって開始
した。20分のインキュベーション期間中に培地試料を採取し、例6に記載するよ うに、HPLCによって分析した。これらの実験の結果を以下の表１に要約する。値
は2本組の試料で実施した2つの実験の平均（±平均からの範囲）を示す。
【００４８】 ヌクレオシドの加水分解 粘膜 漿膜 ［3H］UTP 17±22 98±11 ［3H］UDP 87± 6 70± 9
【００４９】 ヌクレオシドジホスホキナーゼは、ヌクレオシドトリホスフェートからヌクレ
オシドジホスフェートへのγ-ホスフェートの転移を触媒する。1321N1ヒト神経 膠星状細胞腫細胞表面に存在するヌクレオシドジホスホキナーゼ活性がUDP（お よびADP）をUTP（またはATP）に変換することが以前に観察されており、ジホス ホヌクレオチドの薬理学的影響の分析を困惑させる。希望上の皮細胞にecto-ヌ クレオシドジホスホキナーゼ活性が存在する可能性を調査するために、［3H］UD
PをATPと組み合わせて粘膜表面に添加した。これらの結果を図2Cに示す。［3H］
UTPはこれらの条件下では速やかに形成され、0.1μMまたは100μMの［3H］UDPの
どちらかの場合でも同様の結果が得られた。漿膜側でヌクレオシドジホスホキナ
ーゼ活性を調査した実験でも同様の結果が得られた。組織操作の間の上皮細胞か
らのATP放出の可能性とヌクレオシドジホスホキナーゼによるUDPのUTPへのリン 酸化はUDPの作用の検討を複雑にするので、上記に説明したように、UDPの影響を
調査したアッセイ全てにヘキソキナーゼ（2U/mL）とグルコースを加えた。これ らのインキュベーション条件下では［3H］UTPの蓄積は生じなかった。
【００５０】 ［例１０］ ヒト鼻上皮細胞表面のUDP活性 分極したヒト気道上皮細胞の一次培養液は両方の細胞表面でP2Y2受容体を発現
することが確立されている。S. J. MasonらのBr. J. Pharmacol. 103, 1649-165
6（1991）を参照されたい。分極したヒト鼻上皮細胞におけるP2Y2受容体の機能 的な発現は対称的であることと、受容体は、粘膜（尖端）面より漿膜（基底側方
）表面のエフェクターホスホリパーゼCにより効率的に結合することも報告され ている。Pasadisoらの上記文献を参照されたい。
【００５１】 この以前の検討と一致して、図3Aと3Bに示すように、粘膜槽に適用する場合よ
りも、ヒトの分極した一次鼻上皮細胞の基底側方糟に適用する場合の方が、UTP （100μM）はより大きい［3H］イノシトールリン酸とカルシウム応答を促進した
。図3Aと3Ｂの結果は、上記の例2と3に記載するように、集密化した細胞に［3H ］myo-イノシトールを添加し、LiCl（図3A）またはFura-2（図3B）と共にプレイ
ンキュベーションした後に得られた。細胞に示したヌクレオチド100μMを添加し
て、漿膜培養液または粘膜培養液のどちらかに添加した。粘膜または漿膜糟のど
ちらかに100μMのUTPを添加した後のCl-分泌応答（ΔICl-）は、それぞれ、74±
11μA/cm2と34±3μA/cm2であった。漿膜へのUDPの適用はイノシトールリン酸に
わずかな影響しか与えなかった。
【００５２】 一方、図3と4に示すように、粘膜UDP（100μM）は［3H］イノシトールリン酸 の顕著な蓄積とカルシウム移動を促進し、UDPの最大の効果は、粘膜UTPで観察さ
れた応答の大きさのほぼ2分の1であった。同様に、粘膜UDPはCl-分泌を刺激した
が、漿膜UDPは刺激しなかった（3μMの粘膜UDPではΔICl-＝16＋3μA・cm2、3μ
Mの漿膜UDPではΔICl-＝0＋0μA・cm2）。また、この応答の大木さんは粘膜UTP 応答のほぼ2分の1であった（図4に示す）。UTPを含まないUDPは、本質的にP2Y2 受容体では不活性であり（Nicholasら、上記）、細胞単層のP2Y2受容体を発現す
る漿膜側に適用した場合、UDPはほとんどまたは全く影響を生じなかったので（ 図3と4）、UDPの粘膜適用の影響は、P2Y2受容体の活性化では説明できない。図4
の結果は、上記の実施例3に記載するように、ヒト鼻上皮細胞を改良型ウシング チャンバーに固定することにより得られた。Ca2+濃度変化（上のトレーシング）
またはCl-分泌の変化（下のトレーシング）は、基底側方培地に100μMのUDPを添
加し、次に100μMのUTP（漿膜）を添加した後に、または尖端培地へ3μMのUDPを
2回連続して添加し、次いで10μMのUDPを添加し、次に10μMのUTP（粘膜）の同 側性添加後に同時に記録した。例えば、Paradisoらの上記文献を参照されたい。
従って、分極した気道上皮細胞におけるUDPの作用はP2Y2受容体作用物質で観察 された作用と一致しない。
【００５３】 ヒト鼻上皮においてイノシトールリン酸の形成を刺激する際には、粘膜UDPは 粘膜UTPより効果が低かったが、UDP（EC50=190±27nM）とUTP（EC50=280±35nM ）は、図5に示すように、同様の効力を示した。図5の結果は、集密化した細胞を
［3H］myo-イノシトールで標識し、上記のようにLiCl共にプレインキュベーショ
ンし、示した濃度のUDPまたはUTPを粘膜培地に添加して10分間処理した後に得ら
れた。UDPは、P2Y2受容体とは別個の受容体を介して気道細胞のシグナリング応 答を促進するという仮説にさらに対処するために、交差−脱感作実験を実施した
。粘膜糟に3μMのUDPを添加すると、細胞内カルシウムの移動が促進され、ΔCa2 + は66±12nMで、Cl-分泌応答の変化（ΔICl -）は-16.3±3μA/cm2（n=8）であっ
た。その後3μMのUDPを添加し、次に10μMのUDPを添加しても、細胞内Ca++は上 昇せず（ΔCa2+＝0）、Cl-分泌は増加しなかった（ΔICl -＝0）。これは、UDP- 誘発性脱感作が生じたことを示唆している（図4参照）。一方、UTPに対する応答
（対照細胞、ΔCa2+＝374±24nM［n=19］、ΔICl -＝-74±11μA/cm2［n=12］、U
DP処理細胞、ΔCa2+＝310±35nM［n=8］、ΔICl -＝-61±10μA/cm2［n=8］）は 保持された。ATPに対する応答もUDPの多数回の添加後には保持された。
【００５４】 ［例１１］ UDPアッセイ結果の分析 上記に示す結果は、UDPはP2Y2受容体受容体作用物質ではないが、それにもか かわらず、ヒト気道上皮細胞表面の強力な作用物質であることを示す。UDPの影 響はUTPによる汚染に起因するとは思われない。いかなる量のUTPも除去するため
に、UDP溶液をヘキソキナーゼとグルコースと共にプレインキュベーションし、 細胞表面のヌクレオシドジホスホキナーゼと内因的に放出されるATPによるUDPの
UTPへの代謝的な変換を防止するために、上皮細胞の検討にヘキソキナーゼとグ ルコースを加えた。細胞とのインキュベーション前後のUDP溶液のHPLC分析は、U
TPが存在しないことを示した。気道細胞に対するUDPとUTPのほとんど等しい効力
は、P2Y2受容体ではUDPはみかけの活性が低いことと対照的である。好ましい粘 膜対漿膜活性を有する、分極した上皮に対するUDPの影響の対称性は、気道細胞 ではUTP（およびATP）は主に漿膜に対する影響を有することとも対照的である。
UDPは上皮細胞P2Y2受容体を活性化しないので、このジホスフェートの刺激効果 の説明は選択的にUDPを認識する新規な気道受容体の存在である。
【００５５】 これらの結果について考えられる意味は２倍になる。第1に、みかけ上より多 い量のP2Y2受容体の存在下において、UDPによって選択的に活性化される受容体 の検出を可能にするアッセイ条件を確立することができることをそれらは明らか
にしている。具体的には、ヘキソキナーゼとグルコースを使用して、UDP-選択的
効果が圧倒的な数のP2Y2受容体によって遮蔽されている組織においてUDPの影響 を検討することができる。第２に、分極した上皮細胞におけるUDPとUTPの影響の
対称性が、これら2つのヌクレオチドを認識する受容体の異なる調節機能を示す 。漿膜表面での受容体の活性化物質は離れた部位で放出され、血流を介して受容
体に接近することができるが、気道上皮細胞の粘膜側だけでしか作用しないUDP は局所的に作製される。しかし、粘膜UTPは、粘膜UDPより2〜3倍速い速度で加水
分解され、結果として、UDPは、UTPの分解後に尖端面に蓄積する可能性がある。
従って、放出されたUTPは重要な細胞外UDP源になると思われ、おそらく、ヒト気
道組織において生理学的に重要なシグナリング分子として作用する。
【００５６】 ［例１２］ ヒツジにおける粘膜毛様体クリアランスに対するUDPの影響 健康な雌ヒツジに99mTc-標識血清アルブミン（99mTc-HCA）を噴霧したエアゾ ルにより投与した。2%リドカインによる局所麻酔下で、挿管した経鼻気管内チュ
ーブを介して5分間かけて（99mTc-HCA）（20mCi）を投与した。99mTc-HCAの投与
後、動物に試験化合物UDPを投与した。試験化合物は、10〜12分かけて、4mLの容
量を噴霧によって投与した。試験化合物は400μmoleの用量を投与した。試験化 合物の投与後、動物から抜管した。放射性標識粒子の除去率をガンマカメラを用
いてモニターした。測定は、0、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、
60、75、90、105と120分経過時に実施した。この検討の結果（n=7）は、試験化 合物は、生理食塩液の対照と比較したとき、放射性標識粒子の除去を促進したこ
とを示している。400μmoleのUDPの最大の効果は除去率33.6±1.6%であった。UD
Pに対する応答は60分経過時に最大で、検討開始から2時間維持した。この実験の
結果を図6にグラフで示す。
【００５７】 ［例１３］ ヒツジにおける気管粘液速度に対するUDPの影響 気管粘液速度（TMV）に対するUDPの影響を測定するために、意識のある成体の
雌ヒツジの鼻管（nasal passage）を2%リドカイン溶液で麻酔した。局所麻酔が 形成されたら、カフが声帯の真下に位置するように（X線透視検査によって証明 ）、改良型気管内チューブ（7.5cm）を挿管した。吸入される空気は加温し、加 湿した。気管内チューブのカフは、カフによるTMVの妨害の可能性を最小にする ために試験化合物の投与気管中だけ膨張させた。試験化合物は、10〜12分かけて
4mLの容量を噴霧することによって投与した。
【００５８】 TMVはX線透視検査によって測定した。10〜20個の放射線不透過性ディスク（テ
フロン/３酸化ビスマス、直径1mm、厚さ0.8mm、重量1.8mg）を1吹きの圧縮空気 （3〜4L/min）で改良型吸引用カテーテルを介して気管に挿入した。個々のディ スクの速度を、ポータブルイメージ増倍管装置からビデオテープに記録した。1 分の観察期間中に各ディスクが移動する距離を測定することによって、個々のデ
ィスクの速度を算出した。報告の値は個々のディスクの速度の平均である。X線 透視計に固有の像倍誤差を補正するための標準として使用したヒツジは襟をつけ
た。
【００５９】 UDP（400μmole、10-1Mを4mL）は気管粘液速度に対して有意な影響を生じた。
UDPは、ベースラインの121±8%の最大効果を生じた（平均標準誤差、n=6）。投 与の15分後に、UDPは最大効果を生じた。しかし、対応のある比較を実施したと き、投与直後の経過時間だけ（t=0）が生理食塩液の処理群と有意に異なった。 この実験の結果は図7にグラフで示す。
【００６０】 ［例１４］ UDP類似物の合成と類似物のP2Y2活性 薬剤としてこの実施例に記載するUDP類似物のイノシトールリン酸蓄積を測定 するために以下の方法を使用した。ヒトのP2Y6受容体を安定して過剰発現する（
NicholasらのMol. Pharmacol. 50, 224-229（1996））1321N1神経膠星状細胞腫 細胞を、96ウェルプレートの10%FCSを添加したDMEM-Hに接種した（7500細胞/ウ ェル）。48時間後、透析処理済みの2.5%FCSと［3H］イノシトール（0.2uCi/ウェ
ル）を添加したイノシトールを含まないDMEM-Hと増殖培地を交換し、ホルモン−
応答性イノシトールリン脂質プールを放射性標識した。細胞を48時間後に刺激し
た。アッセイ時に、培養培地に25mMのHEPES（pH 7.4）の10mMのLiCl2を添加して
、［3H］-イノシトールリン酸の加水分解を防止した。また、薬物溶液を汚染し 、細胞刺激反応前または細胞刺激反応中に細胞から放出されるヌクレオシドトリ
ホスフェートの枯渇に酵素的な機序を提供するために、ヘキソキナーゼ（0.03U/
ウェル）とグルコース（最終濃度50mM）を培養物に添加した。細胞に添加する前
に、ヘキソキナーゼ/グルコースを含有するリン酸緩衝生理食塩液で薬剤を希釈 し、37℃において30分間インキュベーションした。記載されているように（Brow
nらの上記文献）、培地を速やかに吸引し、氷冷したEDTA（1.0mM）を添加するこ
とによって60分後に反応を停止し、少なくとも15分間氷上でインキュベーション
してから、イオン交換クロマトグラフィーによって［3H］-イノシトールリン酸 を分析した。
【００６１】 上記に記載するアッセイに使用した薬剤は以下のように合成した。 （化合物A）5-メチルウリジン5'-ジホスフェート： 5-メチルウリジン5'-トリホスフェート（0.0047g、0.009mMol）を0.7mLの1Mト
リス緩衝液（1MのMgCl2を含有するpH 8.5）に溶解し、次いで0.25Mのグルコース
溶液を1Mのトリス緩衝液（1MのMgCl2を含有するpH 8.5）に加えたもの0.3 mLを 添加した。逆相陰イオン交換HPLCによってT0時点を設定した。ヘキソキナーゼ（
EC2.7.1.1、ベーリンガーマンハイム（Boehringer Mannheim）、酵母の過剰生産
による）、75単位を3.2Mの硫酸アンモニウムに加えたものを反応物に添加し、25
℃でインキュベーションした。66時間経過時にHPLCを実施し、ジホスフェートに
完全に変換していて、トリホスフェートが残っていないことを示した。トリホス
フェートの保持時間が17.5分であり、ジホスフェートの保持時間が10.3分である
。
【００６２】 以下のヌクレオシド5'-ジホスフェートを、記載した変更を加えて、上記と同 じ手順によって製造した。 （化合物B）4-ヘキシルオキシウリジン5'-ジホスフェート： 21日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が13.5分である。 （化合物C）N,N-ジメチルシチジン5'-ジホスフェート： 30日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が11.62分である。 （化合物D）4-メトキシウリジン5'-ジホスフェート： 20日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が10.76分である。 （化合物E）N-ヘキシルシチジン5'-ジホスフェート： 12日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が11.56分である。 （化合物F）4-（N-モルホリノ）ウリジン5'-ジホスフェート： 21日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が10.78分である。 （化合物G）5-（フェニルエチニル）ウリジン5'-ジホスフェート： 48時間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が13.91分である。 （化合物H）3'-デオキシウリジン5'-ジホスフェート： 35日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が8.0分である。 （化合物I）N-シクロペンチルシチジン5'-ジホスフェート： 6日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が12.24分である。 （化合物J）4-ヘキシルチオウリジン5'-ジホスフェート： 4日間インキュベーション、ジホスフェートの保持時間が7.51分である。
【００６３】 上記のようにP2Y6に対する活性を測定して、以下の結果を得た。 P2Y6に対する活性（μMol単位のEC50） 化合物A： 0.5 化合物B： 3.0 化合物C： 41.7 化合物D： 4.7 化合物E： 25.5 化合物F： 55.1 化合物G： 0.02 化合物H： 2.1 化合物I： 8.6 化合物J： 1.8
【００６４】 上記の実施例は本発明を例示するもので、本発明を限定すると考えるべきでは
ない。従って、本発明は以下の請求の範囲と本明細書に含まれる請求の範囲の等
価物によって基底される。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１２月２６日（２０００．１２．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 バウチャー，リチャード・シー，ジュニア アメリカ合衆国ノースカロライナ州27514, チャペル・ヒル，ギムガウル・ロード 735 (72)発明者 シェイヴァー，サミー・レイ アメリカ合衆国ノースカロライナ州27516 −9459，チャペル・ヒル，ハロウ・コート 614 (72)発明者 ペンダーガスト，ウィリアム アメリカ合衆国ノースカロライナ州27713 −2636，ダーラム，ウィリアムズバーグ・ ウェイ 5816 (72)発明者 ヤークサ，ベンジャミン アメリカ合衆国ノースカロライナ州27608 −1936，ローリー，ハザウェイ・ロード 1300 (72)発明者 ライドアウト，ジャネット・エル アメリカ合衆国ノースカロライナ州27607 −3018，ローリー，モーニングサイド・ド ライヴ 3101 (72)発明者 ダハティー，ロバート アメリカ合衆国ノースカロライナ州27516, チャペル・ヒル，ハンター・ヒル・ロード 105 (72)発明者 クルーム，ダラス アメリカ合衆国ノースカロライナ州27502, エイペックス，ヘイリー・ハウス・レイン 109 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 LL09 LL12 LL18 LL21 4C086 AA01 AA02 EA17 MA04 NA14 ZA59 【要約の続き】 R'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここの R'とR''は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アリ ール、置換アリール、アリールアルキル、アルコキシと アリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の 酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素 と結合が二重結合である場合は、R'は存在しない。）

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 治療を必要とする被験者の肺の肺粘液分泌物を水和する方法
    であって、肺粘液の分泌物を水和するのに十分な量の下記の式Ｉの化合物または
    その薬学的に許容可能な塩を被験者の肺に投与するステップを含んでなることを
    特徴とする方法。 【化１】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に、−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は 同時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリー ルアルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4 の酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合で ある場合は、R'は存在しない。）
  2. 【請求項２】 前記式Ｉで表された化合物を含んだ呼吸可能な粒子状のエア
    ゾル懸濁液を前記被験者の肺に送達することによって、前記式Ｉで表された化合
    物を投与することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記粒子が、固体粒子と液体粒子からなる群から選択される
    ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記エアゾルが、呼吸可能な範囲の粒子を含むことを特徴と
    する請求項２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 治療を必要とするヒトの被験者の嚢胞性線維症を治療する方
    法であって、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる呼
    吸可能な粒子のエアゾル懸濁液を、前記被験者の肺に吸入させることによって投
    与するステップを含んでなり、前記粒子が前記被験者の前記嚢胞性線維症を治療
    するのに有効な量で投与されることを特徴とする方法。 【化２】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
    酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
  6. 【請求項６】 前記粒子が、固体粒子と液体粒子からなる群から選択される
    ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記エアゾルが、呼吸可能な範囲内の粒子サイズを有する粒
    子を含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 アミロリド、ベンザミルとフェナミルからなる群から選択さ
    れる化合物を、前記被験者に併用して投与するステップをさらに含まさせことを
    特徴とする請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】 治療を必要とするヒトの被験者の原発性絨毛運動異常症を治
    療する方法であって、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含ん
    でなる呼吸可能な粒子のエアゾル懸濁液を、前記被験者の肺に吸入させることに
    よって投与するステップを含んでなり、前記粒子が前記被験者の前記原発性絨毛
    運動異常症を治療するのに有効な量で投与されることを特徴とする方法。 【化３】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
    酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
  10. 【請求項１０】 前記粒子が、固体粒子と液体粒子からなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記エアゾルが、呼吸可能な範囲内の粒子サイズを有する
    粒子を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 アミロリド、ベンザミルとフェナミルからなる群から選択
    される化合物を前記被験者に併用して投与するステップをさらに含ませることを
    特徴とする請求項９に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 治療を必要とするヒトの被験者の慢性閉塞性肺疾患を治療
    する方法であって、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んで
    なる呼吸可能な粒子のエアゾル懸濁液を、前記被験者の肺に吸入させることによ
    って投与するステップを含んでなり、前記粒子が前記被験者の前記慢性閉塞性肺
    疾患を治療するのに有効な量で投与されることを特徴とする方法。 【化４】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
    酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
  14. 【請求項１４】 前記粒子が、固体粒子と液体粒子からなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記エアゾルが、呼吸可能な範囲内の粒子サイズを有する
    粒子を含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 アミロリド、ベンザミルとフェナミルからなる群から選択
    される化合物を前記被験者に併用して投与するステップをさらに含ませることを
    特徴とする請求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 治療を必要とするヒトの被験者のベンチレーター関連肺炎
    を治療する方法であって、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を
    含んでなる呼吸可能な粒子のエアゾル懸濁液を、前記被験者の肺に吸入させるこ
    とによって投与するステップを含んでなり、前記粒子が前記被験者の前記ベンチ
    レーター関連肺炎を治療するのに有効な量で投与されることを特徴とする方法。 【化５】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
    酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
  18. 【請求項１８】 前記粒子が、固体粒子と液体粒子からなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記エアゾルが、呼吸可能な範囲内の粒子サイズを有する
    粒子を含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 アミロリド、ベンザミルとフェナミルからなる群から選択
    される化合物を前記被験者に併用して投与するステップをさらに含ませることを
    特徴とする請求項１７に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 治療を必要とするヒトの被験者の慢性気管支炎を治療する
    方法であって、下記式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる
    呼吸可能な粒子のエアゾル懸濁液を、前記被験者の肺に吸入させることによって
    投与するステップを含んでなり、前記粒子が前記被験者の前記慢性気管支炎を治
    療するのに有効な量で投与されることを特徴とする方法。 【化６】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立にH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリール アルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4の
    酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合であ る場合は、R'は存在しない。）
  22. 【請求項２２】 前記粒子が、固体粒子と液体粒子からなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記エアゾルが、呼吸可能な範囲内の粒子サイズを有する
    粒子を含むことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 アミロリド、ベンザミルとフェナミルからなる群から選択
    される化合物を前記被験者に併用して投与するステップをさらに含ませることを
    特徴とする請求項２１に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 肺粘液分泌物を中和するのに有効な量の下記式Ｉの化合物
    またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な担体中に含んでなること
    を特徴とする薬学的組成物。 【化７】 （式中、X1とX2は、各々独立に、O-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に、−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は 同時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリー ルアルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4 の酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合で ある場合は、R'は存在しない。）
  26. 【請求項２６】 前記担体が、固形担体と液体担体からなる群から選択され
    ることを特徴とする請求項２５に記載の薬学的組成物。
  27. 【請求項２７】 前記式（Ｉ）の化合物が、ウリジン5'−ジホスフェート、
    ウリジン5'−O−（２−チオジホスフェート）、２−デオキシウリジン5'−ジホ スフェートと4−メルカプトウリジン5'−ジホスフェートとそれらの薬学的に許 容可能な塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項２５に記載の薬学
    的組成物。
  28. 【請求項２８】 前記式（Ｉ）の化合物が、3'−デオキシウリジン−5'−ジ
    ホスフェート、5−（１−フェニルエチニル）−ウリジン5'−ジホスフェート、5
    −メチルウリジン5'−ジホスフェート、4−ヘキシルチオウリジン5'−ジホスフ ェート、4−メルカプトウリジン5'−ジホスフェート、4−メトキシウリジン5'−
    ジホスフェート、4−ヘキシルオキシウリジン5'−ジホスフェート、N，N−ジメ チルシチジン5'−ジホスフェート、N−ヘキシルシチジン5'−ジホスフェートと それらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されることを特徴とする請求
    項２５に記載の薬学的組成物。
  29. 【請求項２９】 前記組成物が、噴射剤をさらに含ませることを特徴とする
    請求項２５に記載の薬学的組成物。
  30. 【請求項３０】 下記式Ｉに示す化合物であって、前記式Ｉの化合物が、ウ
    リジン5'−ジホスフェート、２−デオキシウリジン5'−ジホスフェート、ウリジ
    ン5'−O−（２−チオジホスフェート）と4−メルカプトウリジン5'−ジホスフェ
    ートからなる群から選択される化合物ではないことを特徴とする化合物。 【化８】 （式中、X1とX2は、各々独立にO-またはS-のどちらかであり、 X3とX4は、各々独立に−Hまたは−OHのどちらかであり、ただし、X3とX4は同 時に−Hではなく、 R1は、O、イミド、メチレンとジハロメチレンからなる群から選択され、 R2は、H、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロとアジドから なる群から選択され、 R3は、H、アルキル、アシル、アリールとアリールアルキルからなる群から選 択され、 R4は、−OR'、−SR'、−NR'と−NR'R''からなる群から選択され、ここのR'とR
    ''は、独立に、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリー ルアルキル、アルコキシとアリールオキシからなる群から選択され、ただし、R4 の酸素原子または硫黄原子とピリミジン環の4−位の炭素との結合が二重結合で ある場合は、R'は存在しない。）
  31. 【請求項３１】 前記式Ｉの化合物が、3'−デオキシウリジン−5'−ジホス
    フェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 前記式Ｉの化合物が、5−（１−フェニルエチニル）−ウ リジン5'−ジホスフェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 前記式Ｉの化合物が、5−メチルウリジン5'−ジホスフェ ートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 前記式Ｉの化合物が、4−ヘキシルチオウリジン5'−ジホ スフェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 前記式Ｉの化合物が、4−メルカプトウリジン5'−ジホス フェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 前記式Ｉの化合物が、4−メトキシウリジン5'−ジホスフ ェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 前記式Ｉの化合物が、4−ヘキシルオキシウリジン5'−ジ ホスフェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 前記式Ｉの化合物が、N，N−ジメチルシチジン5'−ジホス
    フェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 前記式Ｉの化合物が、N−ヘキシルシチジン5'−ジホスフ ェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 前記式Ｉの化合物が、N−シクロペンチルシチジン5'−ジ ホスフェートであることを特徴とする請求項３０に記載の化合物。
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