KR101057916B1 - Ｐ２ｙ２ 또는 ｐ２ｙ１ 수용체 결합 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 P2Y2 수용체와 결합할 수 있으며 점막 표면내에서 점액 분비를 조절하는데 유용한 펩티드 및 화합물을 제공한다.
P2Y2 수용체, 점막 표면, 점액, 질 건조증, 낭성 섬유증.

Description

Ｐ２Ｙ２ 또는 Ｐ２Ｙ１ 수용체 결합 화합물 {COMPOUNDS THAT BIND P2Y2 OR P2Y1 RECEPTORS}
본 발명은 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합하여 상기 수용체의 활성을 조절할 수 있는 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 점막 표면으로부터의 점액 분비를 증가시키는데 유용하다.
미국내 만성 폐색성 폐질환(COPD)의 환자수는 1,500만명이며, 이 질환은 여섯번째 주요 사망 원인이다. 상기 질환의 특징은 점액 분비물이 폐내에 보유된다는 것이다. COPD로 진단된 다수의 환자들은 만성 기관지염(CB)이라 불리는 장애가 있으며, 매년 600,000명의 환자가 CD의 급성 악화로 인해 입원한다. 낭성 섬유증 및 원발성 섬모운동이상증(PCD)은 COPD와 유사한 임상 프로필을 갖는 폐 장애의 다른 예이다. 원발성 또는 속발성의 여부에 상관없이 섬모운동이상증에서는 분비물이 보유되며, 이 분비물은 기침에 의해서만 제거될 수 있다.
보유된 점막 분비물의 축적을 특징으로 하는 다른 질환 증상은 부비동염이다. 부비동염은 전형적으로 상부 호흡기 감염과 관련된 부비동의 염증이다. 부비동염은 미국내에서 건강 관리 기관에 가장 통상적으로 호소되는 질환이며, 3,100만 명의 사람들이 이 질환에 걸린 것으로 추정된다. [A. Moss and V. Parsons, National Center for Health Statistics, 1986:66-7, DHHS Publication No. (PHS) 86-1588 (1985)].
중이염(OM)은 중이가 바이러스 또는 박테리아에 감염된 것이며, 주로 3세 미만의 어린이들에게서 발병한다. 일반적으로, 중이염은 상부 호흡기 감염이 비강인두 및 귀인두관(eustachian tube)을 통해 중이로 확산됨으로써 촉진된다. OM의 진단 및 치료를 위해 매년 대략 2,500 내지 5,000만명이 병원에 내원한다. 3세 연령까지, 어린이들의 약 75％가 한가지 이상의 급성 OM 증상을 경험하게 될 것이다 [J. Klein, Clin. Infect. Dis. 19, 823-33 (1994)]. 항생제를 사용한 적절한 치료 후, 중이에 축적된 체액이 잔류하여 청력 손상을 유발하며, 잠재적인 언어 및 인지 발달이 지연된다. 중이내 분비물을 제거하는 능력을 향상시키면 중이염의 후유증이 상당히 감소되거나 제거될 것이다.
분비물 보유로부터 발생하는 다른 장애는 폐렴이다. 다양한 원인으로 인해 고정된 환자는 폐렴의 발병 위험이 높다. 특별한 경계 및 수많은 개입에도 불구하고, 연간 400,000명을 넘는 폐렴 환자가 발생하며, 상당한 이환율 및 치사율을 나타낸다.
또한, 눈물 기관의 배액을 증가시키는 것이 치료적으로 바람직한 상황이 존재한다. 눈물 배액 시스템이 적절하게 기능하지 않는다면, 그 결과로서 과도한 눈물(눈물흘림), 점액농성 배출 및 재발성 누낭염(dacryocystitis)이 발생할 수 있다. 비루관(nasolacrimal duct) 폐색에 대한 현재의 치료법은 대부분 침습성의 수 술적 과정이며, 연구자들은 비-침습성의 약물 요법을 발견하기 위해 연구해 왔다.
눈물 분비는 기도 상피를 수화시키는 것과 유사한 P2Y2 및(또는) P2Y4 퓨린수용체-매개 메카니즘을 통해 눈물 부속 조직으로부터 자극될 수 있다. 안구 건조 질환은 눈 표면 질환 발생과 함께 눈물 생성 감소 또는 눈물막 증발을 특징으로 하는, 프리코밀(precomeal) 눈물막의 이상에 의해 발생된 증상들에 대한 일반적인 용어이다. 현재, 안구 건조 질환의 약물 치료는 대부분 인공 눈물(염수 용액)을 투여하여 눈을 일시적으로 재수화시키는 것으로 제한된다. 그러나, 이러한 치료법은 증상을 잠깐 동안 완화시킬 뿐이며, 약물을 자주 투여해야 한다.
자궁, 자궁경부 및 질 점막 세포의 분비 기능은 생식선의 기능 및 건강에 중대한 영향을 끼친다. 예를 들어, 자궁경부 점액의 질 및 양은 월경 주기를 통해 변화하며, 이러한 변화는 수태능(fertility)에 큰 영향을 준다. 상승하는 에스트로겐 수준의 영향하에, 자궁경부 점액이 묽어져서 정자의 통과를 허용한다. 월경 주기의 후반부에 프로게스테론 수준이 증가함에 따라 점액은 진해지며 정자 통과에 대해 적대적으로 됨으로써 수태 적기가 종료된다. 자궁경부 점액의 이러한 비후화는 프로게스틴-단독 피임약의 경우에 피임 작용의 주요 방식의 하나인 것으로 생각된다.
에스트로겐은 고분자량 당단백질 양의 증가와 함께 묽은 등장성 점액의 생성을 자극한다. 자궁경부 점액은 주기 중반에는 물을 98％ 함유하며, 다른 시기에는 물을 90％ 함유한다. 또한, 자궁경부 점액에는 금속 이온, 효소 (예, 알칼리 포스 파타제 등), 가용성 단백질 및 염류가 풍부하다. 자궁경부 점액의 겔 상은 뮤신이라 불리는 고분자량 당단백질을 함유한다. 뮤신 미셀(micelles)은 디술피드 가교에 의해 가교결합된다. 에스트로겐 및 프로게스테론은 이러한 미셀의 배열을 조절한다. 상기 미셀 배열은 점액의 유동학적 특성에 영향을 준다 (문헌 [Kopito et al. Water and electrolytes in human cervical mucus. Fertil. Steril. 1973; 24:499-506; Fordney-Settlage, D. A review of cervical mucus and sperm interactions in humans. Int. J. Fertil. 1981; 26:161-169] 참조).
폐경기 동안에는 에스트로겐 수준이 감소되기 때문에, 에스트로겐 의존 조직은 본래의 상태로 돌아가기 시작하여 에스트로겐이 고갈된 특징적인 외양을 취하게 될 것이다. 폐경기 동안에는 자궁경부 점액 수준이 감소하며 질 점막은 복귀된다. 연령에 따라, 질은 단축되고, 루개(ruggae)는 사라지고, 탄성은 소실된다. 질 분비물은 불충분해진다. 에스트로겐이 제공되는 경우, 이들 효과 중 일부가 반전되어, 자궁경부가 다소간의 점액을 분비하기 시작하고 질 점막은 상실된 층을 재획득한다. 그러나, 부분적인 원인으로, 호르몬 대체를 위해 제공된 에스트로겐의 양이 정상적인 월경 주기 동안의 순환성 에스트로겐의 수준보다 더 적기 때문에, 증상은 완전히 사라지지 않는다.
폐경 후 여성의 대략 40％가 위축성 질염 및 질 건조증을 경험한다. 질 위축 동안, 질 상피의 두께, 수화도, 루개(폴드) 및 혈류가 줄어든다. 위축성 질염의 원인으로는 국소 및 전신의 둘 다에서 나타나는 에스트로겐 양의 감소, 및 환경 인자, 예를 들어 화학요법, 항히스타민, 흡연, 과도한 운동 및 질용 제품 (즉, 세 정제, 방취제 및 방향제)를 들 수 있다.
에스트로겐 또는 호르몬 대체 요법은 질 건조증을 감소시키는데 있어서 효과적일 수 있다. 그러나, 가능한 부작용 위험으로는 유방암, 자궁내막암, 혈병, 오심, 유방 압통 및 두통의 높은 발생을 들 수 있다. 의사의 처방없이 판매되는 제품으로는 윤활제, 예를 들어 아스트로글리드(Astroglide) 및 KY 윤활 젤리 및 보습제, 예를 들어 레플렌스(Replens) 및 KY 장시간 지속성 보습제를 들 수 있다. 조성의 대부분이 물인 이러한 제품은 증상을 일시적(1일 내지 2일)으로만 완화시킬 뿐이며, 실제적으로는 질 조직에 대해 장기간의 이점을 제공하지 않는다.
따라서, 점막 표면에서의 점액 생성을 조절하기 위한 신규 조성물 및 방법이 필요한 실정이다.
<발명의 개요>
본 발명은 다양한 점막 표면으로부터 점액 생성을 조절하는 조성물 및 방법을 제공한다. 이러한 점막 표면에는 예를 들어 폐, 인후, 동(sinus), 비도(nasal passage), 외이도(ear canal), 눈 및 암컷 생식선의 점막 표면이 포함된다.
또한, 본 발명은 위축성 질염과 같은 질 문제에 대한 비-호르몬 요법을 제공한다. 일반적으로, 이러한 요법의 이점은 부작용을 최소로 포함하고, 자연적인 메카니즘에 의해 기능을 수행하며, 건강한 생식 조직 기능을 유지하거나 복구한다.
따라서, 본 발명은 서열 1 내지 47 중 어느 한 서열을 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 펩티드 및 제약상 허용가능한 부형제를 포 함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 P-니트로벤질-옥시카르보닐옥시-숙신이미드; 1-벤질-2-2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-피롤리딘-1-2-디카르복실레이트; 5-3-메톡시카르보닐-아크릴로일-이소프탈산-디메틸-에스테르; 6-O-β-글루코피라노실-β-D-글루코스; 시클로부탄-1-2-3-4-테트라카르복실산-디메틸-에스테르, 모노-2-아크릴로일옥시에틸-숙시네이트; 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르; 트리스 트리클로로실릴에틸메틸실란; 2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로판; 2-클로로-에틸-카르밤산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르; 모노-2-메타크릴로일옥시에틸-숙시네이트; 갈락토실-디글리세리드; 3-베타-히드록시-5-알파-안드로스탄-17-온-베타-D-글루코시드; N-4-5-디메톡시-2-니트로벤질옥시카르보닐-L-트립토판; 2-아미노-2-4-클로로벤조일옥시이미노에틸-피발레이트; 디숙신이미딜-세바케이트; 2-2-2-트리클로로-1-2-메톡시-페닐아미노-에틸-카르밤산-벤질-에스테르; 2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-베타-D-갈락토피라노실-D-갈락토피라노스; 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐아미노-아세트산-에틸-에스테르; 2-벤질옥시카르보닐메틸술파닐-6-ho-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르; 3-3-2-2-2-트리클로로-1-이소부티릴아미노-에틸-티오우레이도-벤조산; 2-디아조-1-나프톨-5-술폰과 2-3-4-트리히드록시벤조페논의 에스테르; 4-5-디히드록시-6-히드록시메틸-2-meo-4h-피란-3-일-카르밤산-벤질-에스테르; 디에틸-트랜스-1-2-시클로프로판디카르복실레이트; 2-알릴옥시카르보닐메틸술파닐-6-HO-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르; 1-O-알파-D-글루코피라노실-D-프 룩토스; 메틸-2-2-4-클로로페닐술포닐아미노-아세틸아미노-2-페닐아세테이트; N+4-2-히드록시-4-옥소-4-페닐부트-2-에노일-2-메틸퀴놀린-4-카르보히드라지드; 또는 DL-드젠콜산(Djenkolic-acid)을 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1과 결합할 수 있는 유효량의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 에어로졸, 용액, 로션, 크림, 겔, 분무제, 흡입기, 폼(foam) 또는 질 삽입물로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 흡입에 의해 또는 분무기를 사용하여 조성물을 투여한다.
조성물을 사용하여 점막 표면에서 점액의 양, 점도 또는 보유를 조절할 수 있다.
추가로, 본 발명은 포유동물에게 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 본 발명의 펩티드 또는 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물의 점막 표면에서 P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 활성을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 질 건조증의 예방 또는 치료를 요하는 포유동물의 질 강(vaginal cavity)에 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 본 발명의 펩티드 또는 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 질 강 부위용 조성물을 유효량 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 질 건조증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 낭성 섬유증을 앓는 포유동물에게 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 본 발명의 펩티드 또는 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 폐 점막 표면의 P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 활성을 조절함으로써 포유동물 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1은 어베일러블 케미칼스 데이타베이스(Available Chemicals Database)(버전 2000.1)에서 상위 10,000개의 화합물에 대해 얻어진 도크(dock) 점수 프로필을 그래프로 예시한다. 삽입도는 상위 200개 화합물에 대한 도크 점수 프로필을 나타낸다.
본 발명은 포유동물의 점막 표면으로부터 점액 분비를 조절(증가 또는 감소)하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 화합물 또는 펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 펩티드의 예로는 서열 44 내지 47 중 어느 한 서열의 펩티드를 들 수 있다. P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 다양한 화합물이 본원에 제공된다. 본 발명의 조성물 및 방법은 생식 기관 분비물의 질 및 양을 변화시킬 수 있으며, P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 활성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 활성화가 증가되면 세포로부터 뮤신의 분비가 증가한다.
뮤신은 점막 조직의 배상(杯狀) 및 비배상 상피 세포에 의해 분비되거나 발현되는 고분자량의 당단백질 군을 의미한다. 뮤신은 특정 조직 및 기능의 고도로 수화된 겔인 점액을 형성할 수 있다. 다양한 종으로부터의 뮤신은 특히 뮤신 단백질 주쇄에 대해 유사한 구조적 특징을 갖는다. 9가지 상이한 뮤신 유전자가 확인되었다 (MUC1, 2, 3, 4, MUC5AC, MUC5B, MUC6, 7 및 8). 뮤신은 50％ 내지 80％의 탄수화물을 함유하는 당단백질이다. 뮤신은 올리고사카라이드가 병 씻는 솔(bottle-brush) 형태로 부착된 단백질 주쇄를 갖는, 큰 크기의 연장된 분자(분자량은 105 내지 107 달톤임)이다. 올리고사카라이드 측쇄 또는 강모(bristle; 剛毛)는 구성이 고도로 가변적일 수 있는데, 이는 단백질 코어로부터 분자의 기본 기능이 더 많이 유도됨을 암시한다. 이 분자는 디술피드 가교를 통해 가교결합하여 매우 고분자량의 겔을 형성시킬 수 있다. 상이한 조직은 상이한 유형의 뮤신을 생성시킬 수 있다.
본 발명에 따라, 본원에 제공된 화합물 및 펩티드는 뮤신 또는 점액 생성을 조절(자극 또는 감소)할 수 있다. 본 발명에 의해 제공될 수 있는 점액 분비에 대한 영향으로는 뮤신(예, 술포뮤신 및(또는) 시알로뮤신)의 양 및 유형, 점도 변화, 수소 이온 지연(retardation), 소수성, 인지질 함량 변화, 글리코실화 및 술페이션(sulfation), 거대분자 조립, 표면 장력, 부착성, 운반 특성, 탄성율, 신장성, 경축(rigidity) 인자, 반동(recoil) 인자, 방사형성(spinnbarkeit), 정자 통과 성질, 경도(consistency), 세포충실성 및 양치상화(ferning) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 방법은 포유동물에서 임의의 점막 표면으로부터 점액 분비를 조절할 수 있다. 예를 들어, 점막 표면은 폐, 동, 비도, 외이도, 눈, 인후 또는 생식관(reproductive canal)(예, 암컷 생식관)의 표면일 수 있다.
본 발명의 화합물 및 방법은 질, 자궁경부, 자궁, 난관(fallopian tube), 바르톨린선(Bartholin gland) 또는 전정선(vestibular gland; 前庭腺) 및 요도 분비물의 구성적 및 자극성 분비물을 비롯한 국소 생식계의 구성적 및 자극성 분비물을 변화시킬 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 자궁경부, 자궁 및 바르톨린선, 및 점액 분비 세포를 갖는 생식계의 다른 부분에서의 점액 생성을 조절하는 유전자를 포함하지만 이에 한정되지 않는, 생식계에서 발견되는 점액 유전자의 기능에 영향을 줄 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 하부 생식기(예, 질)의 편평 상피 및 자궁경부의 상피 세포를 치료할 수 있다. 점액 세포, 점액 분비 세포, 및 상기 언급한 모든 생식계 선의 분비 및 세포 표면 뮤신의 특성에 영향을 주는 세포의 분비 효과에 영향을 주거나 이러한 효과를 변화시키는 방법이 포함된다.
점액은 그의 화학적, 물리적 및 생물학적 특성에 의해 정의될 수 있다. 점액의 유동학적 또는 유동 특성으로는 점탄성 증가 및 양치상화(결정화) 파라미터로 인한 점액의 점도, 유동 속도, 전단 지수, 방사형성 또는 신장을 들 수 있다. 질 분비물의 수화도, 점도, 양 또는 기타 특성을 변화시키거나 자극하는 것은 피임, 불임증, 폐경, 성교통증, 감염증, 및 기타 관련 및 비관련 증상을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 증상 및 장애에 영향을 줄 수 있다. 이러한 기관의 기능 및 해부학에 대한 기재는 문헌 [Novak's Gynecology, 12 edition, eds. Berek, Adashi and Hillard, Williams and Wilkins, Baltimore, Md., 1996]에서 찾을 수 있다.
따라서, 본 발명은 2가지 이상의 포괄적인 유용성을 갖는다. 첫째, 본 발명은 점액의 양 및(또는) 점막 표면으로부터 분비물의 수분 함량을 증가시킬 수 있다. 둘째, 본 발명을 이용하여 점액의 양을 감소시킬 수 있고(있거나) 전형적으로 점액을 생성하는 기관에서 점액의 보유를 억제할 수 있다.
P2Y 2 경로
P2Y2 수용체는 퓨린, 특히 ATP 및 UTP와 상호작용하는 상피 세포상의 막횡단 수용체인 P2-퓨린수용체(purinoceptor)이다. P2-퓨린수용체는 2가지 주요 군인 P2X 및 P2Y를 포함한다. 각 군은 7개 이상의 구성원(X1-7 및 Y1-7)으로 구성된다. P2X 군은 Na+, K+ 및 Ca++에 대해 투과성인 세포막 리간드-결합 이온 채널을 나타낸다. P2Y-퓨린수용체는 흔히 포스포리파제 C, 따라서 이노시톨 트리포스페이트 형태에 커플링된 G-단백질-연결된 수용체를 구성한다. 아고니스트 효능 프로필을 기준으로 P2Y 수용체에 대해 7종 이상의 상이한 하위군이 존재한다. 다양한 P2Y 아형의 설명에 대해서는, 예를 들어 전체 개시내용이 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Abbrachio and Burnstock, Pharmac. Ther. 64,445-475, 1994]을 참조한다.
본 발명의 방법에 의해 P2Y2 경로를 조작할 수 있다. 이 경로는 상피 세포막상 또는 상기 세포내 존재하는 P2Y2 수용체에 뉴클레오티드 또는 뉴클레오시드가 결합하여 시작되는 것이 통상적이다. 이 경로는 전형적으로는 단백질 키나제 C (PKC)의 활성화와 연관된다. 단백질 키나제 C의 활성화는 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 및 디아실글리세롤의 수준 증가를 초래하여 Ca2+를 유입시킨다 [Garrad et al., J. Biol. Chem. 1998, 273(45), 29437-29444]. 또한, 단백질 키나제 C 활성화는 뮤신 분비에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다 [Li et al., J. Biol. Chem. 2001, 276(44):40982-90]. 활성화된 단백질 키나제 C는 미리스토일화 알라닌-풍부 C 키나제 기질(MARCKS)이라 불리는 단백질을 인산화할 수 있으며, 이어서 원형질막으로부터 상피 세포의 세포질로 이동한다. 인산화된-MARCKS 단백질은 세포질에서 단백질 포스파타제 2A(PP2A)에 의해 탈인산화되며, 따라서 막 결합 능력을 재획득한다. MARCKS는 액틴 및 미오신과 연합함으로써 뮤신 함유 과립이 세포 주변부로 이동하는 것을 매개할 수 있다. 따라서, 결국에는 점액 성분 당단백질인 뮤신을 분비시키는 dNTP-P2Y2 수용체 결합 후 일련의 생화학적 반응이 일어난다. 뮤신은 암컷 생식기에서 자연 윤활 및 보습 효과를 유발한다.
본 발명에 따라, 본 발명의 펩티드 및 다른 화합물은 P2Y2 수용체를 활성화함으로써 점액 생성을 증가시킬 수 있다. 게다가, 본 발명의 펩티드 및 다른 화합물은 P2Y2 수용체의 활성을 조절함으로써 점액의 생성 또는 보유를 감소시킬 수도 있다.
본 발명의 펩티드
본 발명의 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다. 이러한 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 활성을 활성화하거나 억제할 수 있다. 또한, 펩티드와 다른 서열의 혼합물이 본 발명의 조성물 및 방법에서 사용되는 것으로 고려된다. 일반적으로, P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 활성화 또는 저해를 최적화하는 방식으로 펩티드 서열, 펩티드 변이체 및 펩티드 혼합물을 제제화하여 사용한다. 따라서, 본 발명의 펩티드의 조성물 및 제제를 변화시켜 바람직한 점액 분비, 분비, 점도 및(또는) 보유를 달성할 수 있다.
펩티드 아고니스트의 크기를 다를 수 있다. 일반적으로, 단일 아미노산은 너무 작아서 점액 생성을 조절하지 못할 수 있다. 그러나, 약 2개의 아미노산으로 된 펩티드는 충분히 크기 때문에 P2Y2 또는 P2Y1 수용체를 최적으로 조절할 수 있다. 따라서, 약 2개 이상의 아미노산으로 된 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체의 조절에 있어서 일반적으로 충분하게 길다. 펩티드의 전체 길이가 중요한 것은 아니지만, 아미노산 약 3개 이상 길이의 펩티드가 바람직하다. 바람직한 다른 펩티드는 아미노산 3개보다 더 길다.
펩티드 크기의 상한은 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 일반적으로 더 긴 펩티드보다는 더 짧은 펩티드를 제조하는 것이 저렴하다. 따라서, 본 발명의 펩티드 아고니스트는 일반적으로 아미노산 약 100개보다 더 짧다. 바람직한 펩티드 조절자는 흔히 아미노산 약 50개보다 더 짧다.
하기 표 1은 본 발명의 여러 대표적인 펩티드 조절자의 서열을 제공한다.
Figure 112005029156631-pct00001
표 1에 기재된 각 펩티드 및 화학식 I 내지 IV의 것과 유사한 서열을 갖는 펩티드가 펩티드 조절자로서 유용하다. 펩티드 변이체가 점액 분비를 조절하거나 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다면, 상기 펩티드는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실, 삽입 또는 기타 변형을 가질 수 있다.
단리된 펩티드의 아미노산 잔기는 유전자에 의해 코딩된 L-아미노산, 유전자에 의해 코딩되지 않은 자연 발생적인 L-아미노산, 상기 임의의 아미노산의 합성 L-아미노산 또는 D-거울상이성질체일 수 있다. 유전자에 의해 코딩된 20가지 L-아미노산 및 유전자에 의해 코딩되지 않은 일반적인 아미노산에 대해 본원에 사용된 아미노산 표기법은 통상적이며, 이하 표 2에 나타낸 바와 같다.
Figure 112005029156631-pct00002
Figure 112005029156631-pct00003
Figure 112005029156631-pct00004
본 발명의 범위내에 포함되는 펩티드는 유사한 화학적 및(또는) 물리적 특성을 갖는 아미노산으로 치환된 하나 이상의 아미노산을 가질 수 있으며, 단 이들 변이체 펩티드는 점액 분비를 조절하는 능력 또는 하나 이상의 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합하는 능력을 보유해야 한다. 변형된 펩티드의 예로는 하기 표 3에 기재된 것들을 들 수 있다.
변형된 펩티드
서열 서열 번호
글리실-L-알라닐-L-글루타민 서열 35
S-니트로소글루타티온 서열 36
글루타티온-모노이소프로필-에스테르(환원됨) 서열 37
L-시스티닐-시스틴 서열 38
Ac-His-His-Gly-His 서열 39
Gly-Ala-NH2 서열 40
Ac-글리실-L-글루타민 서열 41
메톡시카르보닐-Phe-Gly 서열 42
3-5-디요오도-D-Tyr-Ala-Gly-Gly 서열 43
서로 치환가능한 아미노산은 일반적으로 유사군 또는 하위군내에 존재한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 아미노산은 주로 아미노산 측쇄의 특성에 따라 3가지 주요 군, 즉 친수성 아미노산, 소수성 아미노산 및 시스테인류 아미노산으로 나뉠 수 있다. 이들 주요 군은 하위군으로 추가로 분류될 수 있다. 친수성 아미노산으로는 산성, 염기성 또는 극성 측쇄를 갖는 아미노산을 들 수 있으며, 소수성 아미노산으로는 방향족 또는 비극성 측쇄를 갖는 아미노산을 들 수 있다. 비극성 아미노산은 특히 지방족 아미노산을 포함하도록 추가로 세분될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 아미노산 군의 정의는 다음과 같다:
"소수성 아미노산"은 생리학적 pH에서 하전되지 않으며 수용액에 의해 반발되는 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 유전자에 의해 코딩된 소수성 아미노산의 예로는 Ile, Leu 및 Val을 들 수 있다. 유전자에 의해 코딩되지 않는 소수성 아미노산의 예로는 t-BuA를 들 수 있다.
"방향족 아미노산"은 공액 p-전자계(방향족 기)를 갖는 하나 이상의 고리를 함유하는 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 의미한다. 방향족 기는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 히드록실기, 술포닐기, 니트로기 및 아미노기와 같은 치환기 및 기타 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 유전자에 의해 코딩된 방향족 아미노산의 예로는 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판을 들 수 있다. 일반적으로 마주치는, 유전자에 의해 코딩되지 않는 방향족 아미노산으로는 페닐글리신, 2-나프틸알라닌, β-2-티에닐알라닌, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 4-클로로페닐알라닌, 2-플루오로페닐알라닌, 3-플루오로페닐알라닌 및 4-플루오로페닐알라닌을 들 수 있다.
"비극성 아미노산"은 일반적으로 생리학적 pH에서 하전되지 않으며 비극성인 측쇄를 갖는 소수성 아미노산을 의미한다. 유전자에 의해 코딩되는 비극성 아미노산의 예로는 글리신, 프롤린 및 메티오닌을 들 수 있다. 코딩되지 않는 비극성 아미노산의 예로는 Cha를 들 수 있다.
"지방족 아미노산"은 포화 또는 불포화 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 탄화수소 측쇄를 갖는 비극성 아미노산을 의미한다. 유전자에 의해 코딩되는 지방족 아미노산의 예로는 Ala, Leu, Val 및 Ile을 들 수 있다. 코딩되지 않는 지방족 아미노산의 예로는 Nle를 들 수 있다.
"친수성 아미노산"은 수용액에 의해 유인되는 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 유전자에 의해 코딩되는 친수성 아미노산의 예로는 Ser 및 Lys을 들 수 있다. 코딩되지 않는 친수성 아미노산의 예로는 Cit 및 hCys을 들 수 있다.
"산성 아미노산"은 pK 값이 7 미만인 측쇄를 갖는 친수성 아미노산을 의미한다. 전형적으로, 산성 아미노산은 수소 이온의 상실로 인해 생리학적 pH에서 음으로 하전된 측쇄를 갖는다. 유전자에 의해 코딩되는 산성 아미노산의 예로는 아스파르트산(아스파르테이트) 및 글루탐산(글루타메이트)을 들 수 있다.
"염기성 아미노산"은 pK 값이 7을 초과하는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산을 의미한다. 전형적으로, 염기성 아미노산은 하이드로늄 이온과의 결합으로 인해 생리학적 pH에서 양으로 하전된 측쇄를 갖는다. 유전자에 의해 코딩되는 염기성 아미노산의 예로는 아르기닌, 리신 및 히스티딘을 들 수 있다. 유전자에 의해 코딩되지 않는 염기성 아미노산의 예로는 비-시클릭 아미노산인 오르니틴, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산 및 호모아르기닌을 들 수 있다.
"극성 아미노산"은 생리학적 pH에서 하전되지 않지만 2개의 전자에 의해 공유되는 전자쌍을 포함하는 결합(여기서, 전자들은 원자들 중 하나에 더 가까이 유지됨)을 갖는 측쇄를 갖는 친수성 아미노산을 의미한다. 유전자에 의해 코딩되는 극성 아미노산의 예로는 아스파라긴 및 글루타민을 들 수 있다. 유전자에 의해 코딩되지 않는 극성 아미노산의 예로는 시트룰린, N-아세틸 리신 및 메티오닌 술폭시드를 들 수 있다.
"시스테인류 아미노산"은 디술피드 결합과 같이 다른 아미노산 잔기의 측쇄와 공유 결합을 형성시킬 수 있는 측쇄를 갖는 아미노산을 의미한다. 전형적으로, 시스테인류 아미노산은 일반적으로 하나 이상의 티올(SH) 기를 함유하는 측쇄를 갖는다. 유전자에 의해 코딩되는 시스테인류 아미노산의 예로는 시스테인을 들 수 있다. 유전자에 의해 코딩되지 않는 시스테인류 아미노산의 예로는 호모시스테인 및 페니실라민을 들 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상기 분류는 절대적인 것은 아니다. 여러 아미노산은 한가지를 초과하는 독특한 특성을 나타내며, 따라서 한가지를 초과하는 범주에 포함될 수 있다. 예를 들어, 티로신은 방향족 고리 및 극성 히드록실기를 둘 다 갖는다. 따라서, 티로신은 두가지 특성을 가지며 방향족 및 극성 범주 둘 다에 포함될 수 있다. 유사하게, 시스테인은 디술피드 결합을 형성시킬 수 있는 특징 이외에 비극성 특징도 갖는다. 따라서, 시스테인은 소수성 또는 비극성 아미노산으로 엄격하게 분류되는 것은 아니지만, 많은 경우에서 펩티드에 소수성을 부여하기 위해 사용될 수 있다.
유전자에 의해 코딩되지 않으며 본 발명의 펩티드 및 펩티드 유사체 및 유도체에 존재하거나 아미노산으로 치환될 수 있는, 일반적으로 마주치는 아미노산으로는 β-알라닌 (b-Ala) 및 오메가-아미노산, 예를 들어 3-아미노프로피온산(Dap), 2,3-디아미노프로피온산(Dpr) 및 4-아미노부티르산 등; a-아미노이소부티르산(Aib); e-아미노헥산산(Aha); d-아미노발레르산(Ava); 메틸글리신(MeGly); 오르니틴(Orn); 시트룰린(Cit); t-부틸알라닌(t-BuA); t-부틸글리신(t-BuG); N-메틸이소류신(MeIle); 페닐글리신(Phg); 시클로헥실알라닌(Cha); 노르류신(Nle); 2-나프틸알라닌(2-Nal); 4-클로로페닐알라닌(Phe(4-Cl)); 2-플루오로페닐알라닌(Phe(2-F)); 3-플루오로페닐알라닌(Phe(3-F)); 4-플루오로페닐알라닌(Phe(4-F)); 페니실라민(Pen); 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(Tic); β-2-티에닐알라닌(Thi); 메티오닌 술폭시드(MSO); 호모아르기닌(hArg); N-아세틸 리신(AcLys); 2,3-디아미노부티르산(Dab); 2,3-디아미노부티르산(Dbu); p-아미노페닐알라닌(Phe(pNH2)); N-메틸 발린(MeVal); 호모시스테인(hCys) 및 호모세린(hSer)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 이들 아미노산은 또한 상기 정의된 카테고리에 속한다.
유전자에 의해 코딩되는 상기 기재된 아미노산 및 유전자에 의해 코딩되지 않는 상기 기재된 아미노산의 분류는 하기 표 4에 요약되어 있다. 하기 표 4는 예시 목적을 위한 것일 뿐이며 본원에 기재된 펩티드 및 펩티드 유사체를 포함할 수 있는 아미노산 잔기 목록을 총망라한 것을 의미하지는 않는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 펩티드 및 펩티드 유사체의 제조에 유용한 다른 아미노산 잔기는 예를 들어 문헌 [Fasman, 1989, CRC Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, CRC Press, Inc.] 및 이 문헌에 인용된 참고문헌에서 찾을 수 있다. 본원에 구체적으로 언급되지 않은 아미노산은 통상적으로 공지된 거동 및(또는) 구체적으로 확인된 아미노산들과 비교된 독특한 화학적 및(또는) 물리적 특성을 기초로 상기 기재된 범주로 분류될 수 있다.
Figure 112005029156631-pct00005
펩티드 변이체가 점액 생성을 조절하거나 또는 하나 이상의 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합하는 능력을 보유한다면, 본 발명의 펩티드가 유사하게 분류된 임의의 아미노산에 의해 치환된 임의의 아미노산을 갖도록 변이체 펩티드를 생성시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 펩티드가 유사하지 않게 하전된 아미노산으로 대체된 하나 이상의 아미노산을 갖도록 하여 하나 이상의 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합하는 특성 이외에, 예를 들어 안정성 증가, 점액 분비 증가, 또는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체 활성화 증가와 같은 바람직한 특성을 갖는 펩티드 유도체를 생성시킬 수도 있다.
따라서, 서열 44 내지 47 중 어느 한 서열을 갖는 펩티드를 비롯하여 다양한 펩티드가 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다.
하기 제공된 서열 44는 다음과 같은 펩티드를 포함한다.
Figure 112005029156631-pct00006
상기 식에서,
Xaa1은 방향족 또는 극성 아미노산이고;
Xaa2는 지방족 아미노산이고;
Xaa3 및 Xaa6은 각각 독립적으로 염기성 아미노산이고;
Xaa4 및 Xaa8은 각각 독립적으로 비극성 아미노산이고;
Xaa5는 산성 아미노산이고;
Xaa7 및 Xaa9는 각각 독립적으로 방향족 아미노산이고;
Xaa10 및 Xaa11은 각각 독립적으로 극성 아미노산이며;
여기서, 상기 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다. 이러한 결합은 P2Y2 수용체 활성을 증가시키고(시키거나) 점액 생성을 증가시킬 수 있다.
하기 제공된 서열 45는 다음과 같은 구조의 펩티드에 관한 것이다.
Figure 112005029156631-pct00007
상기 식에서,
Xaa12, Xaa16, Xaa19, Xaa23, Xaa24 및 Xaa30은 각각 독립적으로 극성 아미노산이고;
Xaa13, Xaa18, Xaa25, Xaa28, Xaa33 및 Xaa34는 각각 독립적으로 지방족 아미노산이고;
Xaa14, Xaa17, Xaa21, Xaa26 및 Xaa31은 각각 독립적으로 염기성 아미노산이고;
Xaa15는 비극성 아미노산이고;
Xaa20은 시스테인류 아미노산이고;
Xaa22 및 Xaa27은 각각 독립적으로 산성 아미노산이고;
Xaa29 및 Xaa32는 각각 독립적으로 방향족 아미노산이고;
Xaa35는 방향족 또는 극성 아미노산이며;
여기서, 상기 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다. 이러한 결합은 P2Y2 수용체 활성을 증가시키고(시키거나) 점액 생성을 증가시킬 수 있다.
하기 제공된 서열 46은 다음과 같은 구조의 펩티드에 관한 것이다.
Figure 112005029156631-pct00008
상기 식에서,
Xaa36, Xaa43, Xaa45, Xaa49, Xaa50, Xaa52, Xaa53, Xaa56 및 Xaa59는 각각 독립적으로 지방족 아미노산이고;
Xaa37, Xaa38 및 Xaa57은 각각 독립적으로 방향족 또는 극성 아미노산이고;
Xaa39, Xaa42, Xaa46, Xaa49, Xaa51, Xaa54 및 Xaa60은 각각 독립적으로 극성 아미노산이고;
Xaa40은 방향족 아미노산이고;
Xaa41, Xaa48, Xaa58 및 Xaa61은 각각 독립적으로 염기성 아미노산이고;
Xaa44는 산성 아미노산이고;
Xaa47은 시스테인류 아미노산이고;
Xaa55는 비극성 아미노산이며;
여기서, 상기 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다. 이러한 결합은 P2Y2 수용체 활성을 증가시키고(시키거나) 점액 생성을 증가시킬 수 있다.
하기 제공된 서열 47은 다음과 같은 구조의 펩티드에 관한 것이다.
Figure 112005029156631-pct00009
상기 식에서,
Xaa62, Xaa63, Xaa64, Xaa66, Xaa73, Xaa79, Xaa82, Xaa95 및 Xaa96은 각각 독립적으로 지방족 아미노산이고;
Xaa65, Xaa67, Xaa78, Xaa80, Xaa81, Xaa90 및 Xaa91은 각각 독립적으로 산성 아미노산이고;
Xaa68은 극성 아미노산이고;
Xaa69, Xaa77, Xaa88 및 Xaa92는 각각 독립적으로 방향족 아미노산이고;
Xaa70, Xaa71, Xaa72, Xaa74, Xaa76 및 Xaa89는 각각 독립적으로 극성 아미노산이고;
Xaa75, Xaa83 및 Xaa86은 시스테인류 아미노산이고;
Xaa84 및 Xaa94는 각각 독립적으로 방향족 또는 극성 아미노산이고;
Xaa85, Xaa87 및 Xaa93은 각각 독립적으로 염기성 아미노산이며;
여기서, 상기 펩티드는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있다. 이러한 결합은 P2Y2 수용체 활성을 증가시키고(시키거나) 점액 생성을 증가시킬 수 있다.
P2Y 2 수용체와 결합할 수 있는 화합물
P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 화합물은 적절한 크기이고 소수성이거나 P2Y2 또는 P2Y1 수용체를 최적으로 점유하도록 전하가 분포되어 있다. 화합물이 P2Y2 또는 P2Y1 수용체 부위와 결합할 수 있는지를 확인하기 위해, P2Y2 또는 P2Y1 수용체 부위내 원자의 좌표, 소수성 및 전하를 지도화할 수 있고, 컴퓨터 검색을 수행하여 시험 화합물이 그러한 크기, 소수성 또는 전하의 부위내에서 상호작용하거나 결합할 수 있는지를 확인할 수 있다. 예를 들어, 엠에스아이, 인크.(MSI, Inc.)사의 프로그램 스위트 리간드피트(LigandFit)를 사용하여 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합하는 시험 화합물을 스크리닝할 수 있다. 당업자가 이용할 수 있는 P2Y2 또는 P2Y1 수용체 부위의 결정 구조를, P2Y2 또는 P2Y1 수용체 부위에 대한 단백질 원자 좌표의 공급원으로 사용할 수 있다. 이러한 연구들 중 한 연구에서, 단백질 원자 좌표의 공급원으로서 아데노신 트리포스페이트(PDB 코드 1DDD)와 착물화된 병아리 P2Y1 퓨린수용체를 사용했을 때, 약 200가지 화합물을 얻었다.
P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 화합물의 예로는 P-니트로벤질-옥시카르보닐옥시-숙신이미드, 1-벤질-2-2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-피롤리딘-1-2-디카르복실레이트, 5-3-메톡시카르보닐-아크릴로일-이소프탈산-디메틸-에스테르, 겐티오비오스(Gentiobiose)(6-O-β-글루코피라노실-β-D-글루코스인 β-겐티오비오스는 시그마 케미칼 컴퍼니(Sigma Chemical Company)사로부터 구입할 수 있음), 시클로부탄-1-2-3-4-테트라카르복실산-디메틸-에스테르, 모노-2-아크릴로일옥시에틸-숙시네이트, 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르, 트리스 트리클로로실릴에틸메틸실란, 2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로판, 2-클로로에틸-카르밤산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르, 모노-2-메타크릴로일옥시에틸숙시네이트, 갈락토실-디글리세리드, 3-베타-히드록시-5-알파-안드로스탄-17-온-베타-D-글루코시드, N-4-5-디메톡시-2-니트로벤질옥시카르보닐-L-트립토판, 2-아미노-2-4-클로로벤조일옥시이미노에틸-피발레이트, 디숙신이미딜-세바케이트, 2-2-2-트리클로로-1-2-메톡시-페닐아미노-에틸-카르밤산-벤질-에스테르, 2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-베타-D-갈락토피라노실-D-갈락토피라노스, 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐아미노-아세트산-에틸-에스테르, 2-벤질옥시카르보닐메틸술파닐-6-ho-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르, 3-3-2-2-2-트리클로로-1-이소부티릴아미노-에틸-티오우레이도-벤조산, 2-디아조-1-나프톨-5-술폰과 2-3-4-트리히드록시벤조페논의 에스테르, 4-5-디히드록시-6-히드록시메틸-2-meo-4h-피란-3-일-카르밤산-벤질-에스테르, 디에틸-트랜스-1-2-시클로프로판디카르복실레이트, 2-알릴옥시카르보닐메틸술파닐-6-HO-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르, 1-O-알파-D-글루코피라노실-D-프룩토스, 메틸-2-2-4-클로로페닐술포닐아미노-아세틸아미노-2-페닐아세테이트, N+4-2-히드록시-4-옥소-4-페닐부트-2-에노일-2-메틸퀴놀린-4-카르보히드라지드, 또는 DL-드젠콜산(Djenkolic-acid)을 들 수 있다.
사용 방법
본 발명은 점막 표면을 갖는 기관에서 건조 또는 점막 축적을 치료 또는 예방 하는 다양한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 펩티드 및 화합물은 P2Y2 및(또는) P2Y1 퓨린수용체와 결합할 수 있다. 이러한 화합물 및 펩티드는 만성 폐색성 폐질환, 예를 들어 만성 기관지염, 원발성 섬모운동이상증(Primary Ciliary Dyskinesia), 낭성 섬유증으로 고통받는 인간을 비롯한 포유동물의 치료, 및 폐렴의 예방에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 보유된 점액 분비물을 제거하는 전반적인 능력 때문에 포유동물의 부비동염, 중이염 및 비루관 폐색의 치료에도 유용하다. 추가로, 본 발명의 화합물은 안구 건조증, 암컷 포유동물의 질 및(또는) 생식기 문제, 질 건조증 및 망막 박리를 앓는 포유동물의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 주로 인간 대상체의 치료와 관련되지만 수의학적 목적으로 다른 포유동물 대상체, 예를 들어 개 및 고양이의 치료에 사용될 수도 있다. 따라서, 용어 "포유동물"은 본원에 사용된 바와 같이 동물, 일반적으로 온혈 동물을 의미한다. 포유동물에는 소, 물소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 래트, 토끼, 마우스 및 인간이 포함된다. 또한, 다른 가축, 애완 동물 및 사육 동물이 포함된다.
이러한 방법은 점액 분비를 조절할 수 있거나 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 화합물 또는 펩티드 아고니스트를 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
포유동물의 치료 또는 포유동물을 치료하는 것이란 포유동물에서 점액 수준을 조절하여 점액 생성을 증가 또는 감소시키는 것을 포함하는 의미이다. 일부 실시양태에서, 상기 치료는 포유동물의 낭성 섬유증, 폐렴, 질 건조증, 또는 만성 폐색성 폐질환, 예를 들어 만성 기관지염 또는 원발성 섬모운동이상증의 증상을 완화시키거나 감소시키는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 포유동물에서 점액 분비와 관련된 한가지를 초과하는 문제를 완화시키거나 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 질 또는 자궁경부 상피 세포에서 점액 분비를 증가시킨다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법은 질 또는 자궁경부 세포에서 P2Y2 또는 P2Y1 수용체를 활성화시키는 것을 포함한다. 이러한 방법은 포유동물에서 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 또는 포유동물에서 질 점액의 정상적인 보호 기능을 유지 또는 강화할 수 있다.
치료는 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 펩티드를 유효량 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 펩티드 및(또는) 화합물은 기타 성분을 함유하는 조성물로 투여할 수 있다.
암컷 생식계
내부 생식 기관에 대한 활성 게이트키퍼(gatekeeper)로서, 자궁경부는 생식에서 중요한 역할을 한다. 다음과 같은 기능은 질/자궁경부 점액 및 생식에서 그의 역할로 인한 것일 수 있다: 1) 정자는 자궁경부 os에서 여과되며, 비교적 적대적인 질 환경으로부터 자궁으로 진입한다; 2) 정자는 자궁경관(cervical canal)내에서 육성되고 수정능획득(capacitation)을 위해 유지 및 준비된다; 3) 정자를 보관하고, 이후에 배란(ovulation)에 맞추어 방출한다 [Katz, D. F. Human Cervical Mucous: Research Update. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991:165:1984-6].
에스트로겐의 영향하에, 자궁경부 점액은 묽어지고 점성이 떨어지며 슬라이드상에 도말하였을 때 양치상화 패턴이 나타난다 [Katz, D. F. Human Cervical Mucous: Research Update. Am. J. Obstet. Gynecol. 1991:165:1984-6]. 에스트로겐이 자궁경부 점액을 변화시키는 실제적인 메카니즘은 분명하게 이해되지 않았다. 그러나, 문헌 [Nicosia S V. Physiology of the Cervical Mucus. Sem. In Reproductive Endocrinology. 1986; 4:313-321]을 참조한다. 자궁경부 점액은 점액 세포에 의해 분비된 뮤신과, 물(85 내지 98％), 전해질, 혈청 및 국소적으로 유도된 단백질을 포함하는 모세혈관 삼출물의 누출물과의 혼합물이다. 뮤신은 점액의 유동학적 특성에 대한 원인이지만, 1％ 미만의 부피를 차지한다. 분명히, 주기 중반 동안, 에스트로겐은 기질 세포를 자극하며, 이 세포는 다시 점액 세포를 자극한다. 이 시간 동안 생성된 점액은 물 함량이 높으며, 이는 양치상화와 같은 유동학적 변화를 부분적으로 설명한다.
에스트로겐의 영향하에, 인간 자궁경부는 월경 주기의 배란 전 단계 및 배란 단계에서 풍부하고 투명한 묽은 점액을 점액 약 600 mg/일의 속도로 분비한다. 프로게스틴의 영향하에, 이 속도는 20 내지 60 mg/일로 감소되며, 점액은 진해지고 점성으로 된다 [Moghissi, K S. The function of the cervix infertility. Fert. Steril. 1972 23:295-306].
자궁경부 점액의 점도는 피임 제품으로 제공되는 외부 투여 프로게스틴과 유사한 방식으로 변화한다. 예를 들어, 레보노르게스트렐(levonorgestrel) 함유 이식물인 노르플랜트(Norplant)는 삽입 3일 이내에 자궁경부 점액을 변화시키며, 이 작용은 피임 작용의 원인이 되는 중요한 인자들의 하나인 것으로 고려된다 [Dunson T R et al. Timing on onset of contraceptive effectiveness in Norplant implant users. Part1. Changes in cervical mucus. Fert. Steril. 1998:69:258-66]. 프로게스틴 단독의 다른 제품인 데포-프로베라(Depo-Provera)의 경우에 유사한 결과가 나타났다 [Petta C A et al. Timing of onset of contraceptive effectiveness in Depo-Provera users: Part I. Changes in cervical mucus. Fertil Steril. 1998:69:252-7]. 분명하게도, 프로게스테론의 분비는 생식능력의 상당한 감소 및 수태 적기의 종료와 관련되기 때문에, 자궁경부 점액의 변화는 피임 효과를 가질 수 있다.
조성물
본 발명의 조성물은 일반적으로 점막 표면을 갖는 기관에서 점막 표면의 건강상태를 개선하고, 윤활액의 분비를 자극하고(하거나) 점성 유체의 보유를 감소시키기 위해 투여된다. 본 발명의 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 펩티드 및 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 화합물 및(또는) 펩티드의 혼합물이 투여될 수도 있다.
목적하는 효과를 달성하기 위해, 조성물은 예를 들면 체중 kg 당 펩티드 또는 화합물 약 0.001 ㎍ 이상에서 약 100 내지 200 mg, 체중 kg 당 펩티드 또는 화합물 약 0.01 ㎍에서 약 30 내지 50 mg, 체중 kg 당 펩티드 또는 화합물 약 0.1 ㎍에서 약 10 내지 20 mg, 또는 체중 kg 당 펩티드 또는 화합물 약 10 ㎍에서 약 1.0 내지 약 10 mg의 단일 또는 분할 투여로 투여될 수 있지만, 다른 투여량이 이로운 결과를 제공할 수도 있다. 투여량은 포유동물의 질환, 체중, 신체적 조건, 건강, 연령, 및 생식 억제 또는 질 건조증 치료의 달성 여부 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자는 동물 모델 또는 당업계에서 이용가능한 다른 시험 시스템을 이용하는 임상의에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 치료제의 투여는 예를 들어 수용자의 생리학적 상태, 투여 목적이 치료인지 예방인지의 여부, 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 단일 투여, 다중 투여, 연속 또는 간헐적 방식일 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여는 소정의 기간에 걸쳐 본질적으로 연속적일 수 있거나 일정 시간 간격일 수 있다. 국소 투여가 일반적으로 고려된다.
조성물은 활성 성분을 적절한 농도로 배합하여 제조한다. 당업자에 의해 선택된 다른 활성제 또는 불활성제가 임의로 첨가될 수 있다. 단위 투여량에 포함된 소정의 활성제의 절대 중량은 폭넓게 변화될 수 있다. 예를 들어, 약 0.001 ㎍ 내지 약 50 mg, 또는 약 0.01 ㎍ 내지 약 10 mg, 또는 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg의 1종 이상의 본 발명의 펩티드 또는 화합물이 투여될 수 있다. 또는, 단위 투여량은 1종 이상의 본 발명의 펩티드 또는 화합물 약 0.001 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 약 0.01 ㎍ 내지 약 750 ㎍, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1.0 ㎍ 내지 약 750 ㎍, 약 2.5 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 약 5.0 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 또는 약 7.5 ㎍ 내지 약 400 ㎍으로 변화될 수 있다.
본 발명의 조성물의 1일 투여량은 마찬가지로 변화될 수 있다. 이러한 1일 투여량은 예를 들어 1종 이상의 본 발명의 펩티드 또는 화합물 약 0.001 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 0.01 mg/일 내지 약 25 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 12 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 8 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 4 mg/일, 및 약 0.1 mg/일 내지 약 2 mg/일의 범위일 수 있다.
따라서, 본 발명의 치료 조성물을 포함하는 하나 이상의 적합한 단위 투여 형태는 경구, 비경구 (피하, 정맥내, 근육내 및 복강내를 포함), 직장, 피부, 경피, 흉곽내, 폐내, 질내 및 비내 (호흡기) 경로를 포함한 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 치료 조성물은 서방형으로 제제화될 수도 있다 (예를 들어, 미세캡슐화를 이용, WO 94/07529호 및 미국 특허 제4,962,091호 참조). 제제는 경우에 따라 분리된 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 분야에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 치료제와 액상 담체, 고상 매트릭스, 반고상 담체, 미분 고상 담체 또는 그의 조합물을 혼합하는 단계, 및 이후 필요하다면 생성물을 목적하는 전달계로 도입하거나 성형하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 치료 조성물을 질내 투여용으로 제조하는 경우, 치료 조성물을 일반적으로 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 배합하여 제약 제제 또는 단위 투여 형태를 형성한다. 질내 투여의 경우, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말, 과립 제제, 또는 천연 또는 합성 중합체 또는 수지로서 제공될 수 있다. 활성 조성물은 또한 볼루스 또는 페이스트로서 제공될 수도 있다. 질내 투여된 본 발명의 펩티드 또는 화합물은 서방형으로 제제화될 수 있는데, 예를 들면 펩티드 또는 화합물이 코팅되거나, 미세캡슐화되거나, 또는 서방형 전달 기구 내에 놓여질 수 있다. 이러한 제제 내의 총 활성 성분은 제제의 0.1 내지 99.9 중량％를 차지한다.
용어 "제약상 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및(또는) 염이 제제의 다른 성분과 상용성이며 그의 수용자에게 유해하지 않은 것을 의미한다.
본 발명의 치료 조성물을 함유하는 제약 제제는 잘 알려지고 쉽게 이용가능한 성분들을 이용하여 당업계에 공지된 절차에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 통상의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있으며, 정제, 캡슐, 로션, 용액, 현탁액, 분말, 에어로졸 및 크림 등으로 성형될 수 있다. 이러한 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예로는 완충액, 및 충전제 및 증량제, 예를 들면 전분, 셀룰로스, 당, 만니톨 및 규산 유도체를 들 수 있다. 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 기타 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈과 같은 결합제가 포함될 수도 있다. 보습제, 예를 들면 글리세롤, 붕해제, 예를 들면 탄산 칼슘 및 중탄산 나트륨이 포함될 수 있다. 파라핀과 같은 용해 지연제가 포함될 수도 있다. 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제가 포함될 수도 있다. 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 표면 활성제가 포함될 수 있다. 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착성 담체가 첨가될 수 있다. 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트, 및 고상 폴리에틸 글리콜과 같은 윤활제가 또한 포함될 수도 있다. 보존제가 첨가될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 또한 셀룰로스 및(또는) 셀룰로스 유도체와 같은 증점제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은 잔탄, 구아 또는 카르보 고무 또는 아라비아 고무와 같은 고무, 또는 다르게는 폴리에틸렌 글리콜, 벤톤 및 몬트모릴로니트 등을 함유할 수도 있다.
본 발명의 치료 조성물은 또한 에멀젼, 현탁액, 수성 또는 무수 용액 또는 분산액으로 제제화되거나, 또는 다르게는 편리한 질내 투여를 위한 에멀젼 또는 현탁액 또는 고약(salve) 형태로 제제화될 수 있다. 활성 조성물 및 기타 성분은 현탁액, 용액, 또는 유성 또는 수성 비히클 중의 에멀젼을 형성할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및(또는) 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 조성물 및 기타 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 얻어지거나 용액으로부터의 동결 건조에 의해 얻어지는 분말 형태일 수 있으며, 사용에 앞서 적합한 비히클, 예를 들면 발열물질(pyrogen) 무함유 무균수로 구성된다.
이들 제제는 당업계에 잘 알려진 제약상 허용가능한 담체, 비히클 및 보조제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 물 이외에 아세톤, 에탄올, 이소프로필 알콜, 글리콜 에테르, 예를 들면 "도와놀 (Dowanol)"이라는 상품명으로 판매되는 제품, 폴리글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 단쇄 산의 C1-C4 알킬 에스테르, 에틸 또는 이소프로필 락테이트, 지방산 트리글리세리드, 예를 들면 "미글리올(Miglyol)"이라는 상품명으로 판매되는 제품, 이소프로필 미리스테이트, 동물성유, 광유 및 식물성유 및 폴리실록산과 같은 용매로부터 선택된, 생리학적 견지에서 허용가능한 1종 이상의 유기 용매를 사용하여 용액을 제조할 수 있다.
필요하다면, 항산화제, 계면활성제, 기타 보존제, 피막형성제, 각질용해제 또는 면포용해제, 방향제, 향미제 및 착색제로부터 선택된 보조제를 첨가할 수 있다. t-부틸히드로퀴논, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔 및 α-토코페롤 및 그의 유도체와 같은 항산화제를 첨가할 수도 있다.
추가로, 조성물은 서방형 투여 형태 등으로서 제제화하기에 아주 적합하다. 제제는 소정 기간에 걸쳐 점막 표면내에서 또는 점막 표면상에 펩티드 및 기타 활성 성분을 방출하도록 구성될 수 있다. 코팅, 외피 및 보호 매트릭스는 예를 들면 폴리락티드-글리콜레이트, 리포좀, 마이크로에멀젼, 마이크로입자, 나노입자 또는 왁스와 같은 중합체 물질로부터 제조될 수 있다.
질내 투여의 경우, 치료제는 질 부위에 직접 적용하기 위해 당업계에 공지된 바와 같이 제제화될 수 있다. 주로 질 적용을 위해 조절된 형태는 예를 들어 밀크, 겔, 분산액, 마이크로에멀젼, 더 많거나 더 적은 정도로 증점된 로션, 함침 패드, 연고, 에어로졸 제제(예, 분무제 또는 폼), 크림, 페이스트, 젤리, 분무제 및 에어로졸의 형태를 갖는다. 또는, 조성물은 폴리아크릴레이트 또는 아크릴레이트/비닐 아세테이트 공중합체와 같은 접착성 중합체의 일부가 되도록 제제화될 수 있다.
연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및(또는) 겔화제의 첨가에 의해 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기재로 제제화될 수 있으며, 일반적으로는 1종 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 또한 함유할 것이다. 액상 분무제는 예를 들어 특별하게 성형된 용기 또는 장치에 의해 가압 팩으로부터 전달하는 것이 편리하다. 활성 조성물은 예를 들어 미국 특허 제4,140,122호, 동 제4,383,529호 또는 동 제4,051,842호에 개시된 바와 같이 이온영동법(iontophoresis)을 통해 전달될 수도 있다. 제제 중에 존재하는 본 발명의 치료제의 중량％는 다양한 인자에 따라 달라질 것이지만, 일반적으로 제제의 총 중량의 0.01 내지 95 중량％, 전형적으로 0.1 내지 85 중량％일 것이다.
본 발명의 제약 제제는 임의의 성분으로서, 제약상 허용가능한 담체, 희석제, 가용화제 또는 유화제, 및 당업계에서 이용가능한 유형의 염을 포함할 수 있다. 이러한 물질의 예로는 생리학적 완충 염수 용액과 같은 생리식염수 용액 및 물을 포함한다. 본 발명의 제약 제제에 유용한 담체 및(또는) 희석제의 특정의 비제한적 예는 물 및 생리학적으로 허용가능한 완충 염수 용액, 예를 들면 pH 약 7.0 내지 약 8.0의 인산염 완충 염수 용액을 포함한다.
또한, 상기 기술된 증상 또는 다른 어떤 증상에 대하여 활성 성분을 다른 치료제, 예를 들어 항미생물제, 항진균제 및 항효모제 등과 조합하여 사용할 수도 있다.
추가로, 본 발명은 키트 또는 다른 용기에 제공되는, 생식 및(또는) 질 건조증의 조절을 위한 포장 조성물에 관한 것이다. 이러한 키트 또는 용기는 생식 및(또는) 질 건조증의 조절을 위한 치료 유효량의 조성물, 및 생식기 건강을 증진시키고, 생식을 조절하고(하거나) 질 건조증을 예방하기 위해 상기 조성물을 사용하는 지침을 보유한다. 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 또는 펩티드를 생식기 건강, 질 건조증 또는 생식이 조절되도록 하는 치료 유효량으로 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 측면을 추가로 예시하기 위한 것이며, 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
실시예 1: P2Y 2 또는 P2Y 1 수용체 리간드의 확인
자동화된 분자 도킹(docking). 아데노신 트리포스페이트와 복합체를 이룬 병아리 P2Y1 퓨린수용체의 결정 구조(PDB 코드 1DDD)는 단백질 원자 좌표의 공급원이었다. 도킹 계산에 앞서, 좌표 파일을 편집하여 모든 물 분자 및 저해제를 제거하였다. 엠에스아이, 인크.사의 스위트 리간드피트 프로그램을 사용하여 도킹을 수행하였다. ATP 분자가 발견된 영역에 35 x 35 x 35 A의 검색 격자(grid)를 구성하였다. 격자점은 0.2 A의 거리만큼 떨어져 있었다. 작은 분자 라이브러리(어베일러블 케미칼스 데이타베이스 버전 2000.1의 화합물 300,000개)의 회전가능한 두개의 평면 모두가 자유롭게 이동하도록 하였으며, 분자는 몬테 카를로(Monte Carlo) 형태 검색을 통해 도킹되었다. 도킹 작업은 완전 정전기로 수행하였다. 각 분자에 대하여, 도킹 작업은 최대 1,000개 까지의 가능한 솔루션을 저장할 수 있었으며, 이들 솔루션은 자동적으로 그룹으로 클러스터링되었다. 그룹은 0.3 A 이하의 루트 평균 제곱근(rms) 표준편차에 의해 정의되었다. 이어서, 솔루션의 이론치 분자간 에너지를 기준으로 크러스터에 점수를 매겼다. 단일 상위 솔루션을 디스크에 저장하였다. 리간드의 3 A 이내에 있는 아미노산 측쇄의 이동을 허용하는 조합된 양자(quantum) 역학의 분자 역학 루틴을 사용하여 상위 10,000개의 특유한 점수의 화합물을 격자 부위내로 리도킹시켰다. 최종 점수 함수를 도 1에 나타내었다.
상위 200개의 화합물을 추가로 분석하였다. 표 5, 6 및 7에는 각각의 도크 점수(숫자가 높을수록 더 우수함)와 함께 신규 P2Y2 퓨린수용체 결합 화합물이 제시되어 있다. 다음과 같은 세가지 화합물 군이 확인되었다: 펩티드, 변형된 펩티드, 및 유기 소분자.
Figure 112005029156631-pct00010
여기서, 아미노산은 'D'로 나타내지 않는다면 모두 L 형태이다.
높은 점수의 변형된 펩티드-기재 P2Y2 수용체 결합제
330.41 글리실-l-알라닐-l-글루타민
328.74 S-니트로소글루타티온
322.64 글루타티온-모노이소프로필-에스테르(환원됨)
304.85 L-시스티닐-시스틴
290.92 Ac-His-His-Gly-His
289.21 Gly-Ala-NH2
286.07 Ac-글리실-L-글루타민
272.55 메톡시카르보닐-Phe-Gly
261.04 3-5-디요오도-D-Tyr-Ala-Gly-Gly
여기서, Ac는 아세틸화된 N-말단이고, NH2는 아미드화된 C-말단임.
높은 점수의 소분자 P2Y2 수용체 결합제
298.94 P-니트로벤질-옥시카르보닐옥시-숙신이미드
287.52 1-벤질-2-2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-피롤리딘-1-2-디카르복실레이트
283.81 5-3-메톡시카르보닐-아크릴로일-이소프탈산-디메틸-에스테르
283.14 겐티오비오스
280.22 시클로부탄-1-2-3-4-테트라카르복실산-디메틸-에스테르
279.52 모노-2-아크릴로일옥시에틸-숙시네이트
279.27 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르
279.24 트리스 트리클로로실릴에틸메틸실란
275.24 2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-2-벤질옥시카르보닐아미노-3- 페닐프로판
274.86 2-클로로-에틸-카르밤산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르
274.49 모노-2-메타크릴로일옥시에틸-숙시네이트
261.23 갈락토실-디글리세리드
257.37 3-베타-히드록시-5-알파-안드로스탄-17-온-베타-D-글루코시드
257.34 N-4-5-디메톡시-2-니트로벤질옥시카르보닐-L-트립토판
255.96 2-아미노-2-4-클로로벤조일옥시이미노에틸-피발레이트
250.34 디숙신이미딜-세바케이트
249.60 2-2-2-트리클로로-1-2-메톡시-페닐아미노-에틸-카르밤산-벤질-에스테르
248.56 2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-베타-D-갈락토피라노실-D-갈락토피라노스
247.48 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐아미노-아세트산-에틸-에스테르
232.18 2-벤질옥시카르보닐메틸술파닐-6-ho-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르
231.82 3-3-2-2-2-트리클로로-1-이소부티릴아미노-에틸-티오우레이도-벤조산
231.67 2-디아조-1-나프톨-5-술폰과 2-3-4-트리히드록시벤조페논의 에스테르
231.54 4-5-디히드록시-6-히드록시메틸-2-meo-4h-피란-3-일-카르밤산-벤질-에스테르
228.17 디에틸-트랜스-1-2-시클로프로판디카르복실레이트
227.97 2-알릴옥시카르보닐메틸술파닐-6-HO-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르
219.17 1-O-알파-D-글루코피라노실-D-프룩토스
213.32 메틸-2-2-4-클로로페닐술포닐아미노아세틸아미노-2-페닐아세테이트
211.61 N+4-2-히드록시-4-옥소-4-페닐부트-2-에노일-2-메틸퀴놀린-4-카르보히드라지드
205.54 DL-드젠콜산
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허문헌은 참고를 위해 개별적으로 도입되는 것처럼 거명을 통해 본원에 참고로 포함된다. 본 발명은 본원에 기술하고 설명한 정확한 세부사항으로 한정되지 않으며, 상기 설명에 의해 정의된 본 발명의 사상 및 범주내에서 다양하게 변화 및 변형시킬 수 있는 것으로 이해됨은 물론이다.
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example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 9 Gly Gly Gly 1 <210> 10 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 10 Gly Gly Gly Ala 1 <210> 11 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 11 Gly Gly His Gly 1 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 4 <223> Ala = D-Ala <400> 12 Gly Ala Ala Ala Ala 1 5 <210> 13 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 13 Gly Gly Ala Gly 1 <210> 14 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 14 Gly Ala Ala 1 <210> 15 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 15 Ser Glu Gly 1 <210> 16 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 16 Gly Gly Glu Ala 1 <210> 17 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 17 Glu His Gly 1 <210> 18 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 18 Gly Ala Asn 1 <210> 19 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 19 Ala Ala Ala Pro 1 <210> 20 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 1 <223> Ala = D-Ala <400> 20 Ala Ala Ala Ala 1 <210> 21 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 21 His Gly Gly 1 <210> 22 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 1 <223> Glu = D-Glu <400> 22 Glu Glu 1 <210> 23 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 23 Gly Gly His Ala 1 <210> 24 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 24 Lys Gly Glu 1 <210> 25 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> (1)...(2) <223> Glu = D-Glu <400> 25 Glu Glu 1 <210> 26 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 26 Gly Pro Ala 1 <210> 27 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 27 Ala Ala Tyr 1 <210> 28 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 3 <223> Asp = Asp-OH <400> 28 Glu Glu Asp 1 <210> 29 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 3 <223> Ala = beta-Ala (bAla) <400> 29 Gly Gly Ala Gly 1 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 30 Asp Ala Ser Gly Glu 1 5 <210> 31 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 31 Glu Glu Gln 1 <210> 32 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 32 Ala Ala Pro Ala 1 <210> 33 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 33 Gly Gly Tyr Ala 1 <210> 34 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic example of peptide modulator of P2Y2 or P2Y1 receptors <400> 34 Trp Gly Gly Tyr 1 <210> 35 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A Synthetic modified peptide <400> 35 Gly Ala Gln 1 <210> 36 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A synthetic modified peptide <220> <221> SITE <222> (1)...(3) <223> Glu Cys Gly = S-nitrosoglutathione <400> 36 Glu Cys Gly 1 <210> 37 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A synthetic modified peptide <220> <221> SITE <222> (1)...(3) <223> Glu Cys Gly = Glutathione-monoisopropyl-ester (reduced) <400> 37 Glu Cys Gly 1 <210> 38 <211> 2 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A synthetic modified peptide <400> 38 Cys Cys 1 <210> 39 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A synthetic modified peptide <220> <221> SITE <222> 1 <223> His 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any aromatic amino acid <220> <221> SITE <222> 10, 11 <223> any polar amino acid <220> <221> SITE <222> 1 <223> Xaa = any aromatic or polar amino acid <220> <221> SITE <222> (2)...(2) <223> Xaa = any aliphatic amino acid <220> <221> SITE <222> (5)...(5) <223> Xaa = any acidic amino acid <400> 44 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 45 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A synthetic example of a peptide which can bind P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 1, 5, 8, 12-13, 19 <223> Xaa = any polar amino acid <220> <221> SITE <222> 2, 7, 14, 17, 22-23 <223> Xaa = any aliphatic amino acid <220> <221> SITE <222> 3, 6, 10, 15, 21 <223> Xaa = any basic amino acid <220> <221> SITE <222> 18, 21 <223> Xaa = any aromatic amino acid <220> <221> SITE <222> 11, 16 <223> Xaa = any acidic amino acid <220> <221> SITE <222> (4)...(4) <223> Xaa = any apolar amino acid <220> <221> SITE <222> (9)...(9) <223> Xaa = any cysteine-like amino acid <220> <221> SITE 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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 <210> 47 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> A synthetic example of a peptide which can bind P2Y2 or P2Y1 receptors <220> <221> SITE <222> 1-3, 5, 12, 18, 21, 34-35 <223> Xaa = any aliphatic amino acid <220> <221> SITE <222> 4, 6, 17, 19-20, 29-30 <223> Xaa = any acidic amino acid <220> <221> SITE <222> 8, 16, 27, 31 <223> Xaa = any aromatic amino acid <220> <221> SITE <222> 9-11, 13, 15, 28 <223> Xaa = any polar amino acid <220> <221> SITE <222> 14, 22, 45 <223> Xaa = any cysteine-like amino acid <220> <221> SITE <222> (7)...(7) <223> Xaa = any apolar amino acid <220> <221> SITE <222> (23)...(23) <223> Xaa = any aromatic or polar amino acid <220> <221> SITE <222> (33)...(33) <223> Xaa = any aromatic or polar amino acid <220> <221> SITE <222> (24)...(24) <223> Xaa = any basic amino acid <220> <221> SITE <222> (26)...(26) <223> Xaa = any basic amino acid <220> <221> SITE <222> (32)...(32) <223> Xaa = any basic amino acid <400> 47 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa 35

Claims (16)

  1. 서열 1 내지 43 중 어느 한 서열을 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 펩티드 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 질 건조증의 예방을 요하는 포유동물의 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  2. 서열 44를 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 펩티드 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 질 건조증의 예방을 요하는 포유동물의 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  3. 서열 45를 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 펩티드 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 질 건조증의 예방을 요하는 포유동물의 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  4. 서열 46을 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 펩티드 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 질 건조증의 예방을 요하는 포유동물의 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  5. 서열 47을 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1 수용체와 결합할 수 있는 유효량의 펩티드 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 질 건조증의 예방을 요하는 포유동물의 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  6. P-니트로벤질-옥시카르보닐옥시-숙신이미드; 1-벤질-2-2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-피롤리딘-1-2-디카르복실레이트; 5-(3-메톡시카르보닐-아크릴로일)-이소프탈산-디메틸-에스테르; 6-O-β-글루코피라노실-β-D-글루코스; 시클로부탄-1-2-3-4-테트라카르복실산-디메틸-에스테르, 모노-2-아크릴로일옥시에틸-숙시네이트; 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸-부티르산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르; 트리스 트리클로로실릴에틸메틸실란; 2-5-디옥소테트라히드로-1H-피롤-1-일-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-페닐프로판; 2-클로로-에틸-카르밤산-2-5-디옥소-피롤리딘-1-일-에스테르; 모노-2-메타크릴로일옥시에틸-숙시네이트; 갈락토실-디글리세리드; 3-베타-히드록시-5-알파-안드로스탄-17-온-베타-D-글루코시드; N-4-5-디메톡시-2-니트로벤질옥시카르보닐-L-트립토판; 2-아미노-2-4-클로로벤조일옥시이미노에틸-피발레이트; 디숙신이미딜-세바케이트; 2-2-2-트리클로로-1-2-메톡시-페닐아미노-에틸-카르밤산-벤질-에스테르; 2-아세트아미도-2-데옥시-6-O-베타-D-갈락토피라노실-D-갈락토피라노스; 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피오닐아미노-아세트산-에틸-에스테르; 2-벤질옥시카르보닐메틸술파닐-6-히드록시-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르; 3-3-2-2-2-트리클로로-1-이소부티릴아미노-에틸-티오우레이도-벤조산; 2-디아조-1-나프톨-5-술폰과 2-3-4-트리히드록시벤조페논의 에스테르; 4-5-디히드록시-6-히드록시메틸-2-메톡시-4H-피란-3-일-카르밤산-벤질-에스테르; 디에틸-트랜스-1-2-시클로프로판디카르복실레이트; 2-알릴옥시카르보닐메틸술파닐-6-히드록시-피리미딘-4-카르복실산-메틸-에스테르; 1-O-알파-D-글루코피라노실-D-프룩토스; 메틸-2-2-4-클로로페닐술포닐아미노-아세틸아미노-2-페닐아세테이트; N+4-2-히드록시-4-옥소-4-페닐부트-2-에노일-2-메틸퀴놀린-4-카르보히드라지드; 또는 DL-드젠콜산(Djenkolic-acid)을 포함하며 P2Y2 또는 P2Y1과 결합할 수 있는 유효량의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는, 질 건조증의 예방을 요하는 포유동물의 질 건조증을 예방 또는 치료하거나, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 로션, 에어로졸, 크림, 겔, 분무제, 폼(foam) 또는 질 삽입물을 포함하는 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 점막 표면에서 점액의 양, 점도 또는 보유를 조절할 수 있는 조성물.
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  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분무제 또는 에어로졸로서 투여되거나, 또는 흡입기 또는 분무기(nebulizer)로 투여되는 조성물.
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