CN1720061A - 结合p2y2或p2y1受体的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了能结合P2Y2受体的肽和化合物，它们用于调节粘膜表面内的粘液分泌。

Description

结合P2Y2或P2Y1受体的化合物
发明领域
本发明涉及能结合P2Y2或P2Y1受体且调节P2Y2或P2Y1受体活性的化合物的用途。上述化合物用于增加粘膜表面的粘液分泌。
发明背景
在美国有15000,000病人患有慢性阻塞性肺病(COPD)，并且该疾病是第六大导致死亡的病因。其特点是肺内粘液分泌滞留。许多诊断患有COPD的病人患有被称为慢性支气管炎(CB)的疾病，并且每年有600,000病人由于CB的急性恶化而住院。囊性纤维化和原发性纤毛运动障碍(PCD)是肺病的另一个实例，其临床症状与COPD相似。无论是原发性或是继发性纤毛运动障碍均导致残留分泌物，其仅能通过咳嗽清除。
残留的粘液分泌物累积导致的另一个病状特征是窦炎。窦炎是鼻窦发炎，其通常与上呼吸道感染相关。该疾病是美国最常见的保健诉怨，感染了估计31000,000人。(A.Moss和V.Parsons，NationalCenter for Health Statistics，1986：66-7，DHHS Publication No.(PHS)86-1588(1985))
中耳炎(OM)是中耳病毒感染或细菌感染，其主要伤害三岁以下的儿童。其通常因上呼吸道感染加重，上呼吸道感染通过鼻咽和耳咽管传播到中耳。每年大约有25000,000-50000,000就诊者进行0M诊断和治疗。到三岁时，大约有75％的儿童将患至少一次急性OM(J.Klein，Clin.Infect.Dis.19，823-33(1994))。在用抗生素进行适当治疗之后，中耳中保留有累积的液体，这导致听力损害和潜在的语言和认识发展延迟。增强清除中耳分泌物的能力将减少或消除中耳炎的重要后遗症。
残留分泌物导致的另一个疾病是肺炎。由于各种原因固定不动的病人具有染上肺炎的高危险。尽管采取了额外的警惕和许多干预，每年仍有超过400,000病人患上肺炎，具有显著的发病率和死亡率。
还存在在治疗上需要增加泪系统引流的情况。当泪引流系统没有适当地发挥作用时，结果会导致过量流泪(泪溢)、脓溢、和复发性泪囊炎。目前对鼻泪管阻塞的治疗主要是侵入性手术操作，并且研究者们已经致力于发现非侵入性药物治疗。
可以通过P2Y2和/或P2Y4嘌呤能受体介导的机制由泪副组织来刺激泪分泌，该机制与水化气道上皮的机制相似。干眼病是precomeal泪膜异常产生的适应症的通用术语，其特点是泪产生减少或泪膜蒸发增加，同时伴随有眼表面疾病。目前，干眼病的药物治疗主要限于给药人工泪液(盐溶液)以暂时再水化眼。但是，症状缓解是短暂的并且需要频繁给药。
子宫、子宫颈、阴道粘液细胞的分泌功能对生殖道的功能和健康具有深刻的影响。例如，贯穿月经周期，子宫颈粘液的质量和数量发生改变，并且上述改变显著地影响生育力。在升高的雌激素水平影响下，子宫颈粘液变薄，允许精子通过。在月经周期之后，随着黄体酮水平增加，粘液变稠并且不利于精液穿透，从而生育力关闭。上述变稠的子宫颈粘液被认为是仅有孕酮的避孕药的避孕行为的主要方式之一。
雌激素刺激生产薄而等渗的粘液，同时增加高分子量糖蛋白的数量。在周期中期，子宫颈粘液含有98％水，并且在其它时期含有90％水。子宫颈粘液还富含金属离子、酶(例如碱性磷酸酶等)、水溶性蛋白质和盐。子宫颈粘液的胶体相包含高分子量糖蛋白，其被称为粘蛋白。粘蛋白胶束经二硫键交叉结合。雌激素和黄体酮控制这些胶束的分布。这些胶束的分布影响粘液的流变性质。参见Kopito等人Water andetectrolytes in human cervical mucus.Fertil.Steril.1973；24：499-506；Fordney-Settlage，D.Areview of cervicalmucus and sperm interactions in humans.Int.J.Fertil.1981；26：161-169。
在绝经期期间由于雌激素水平下降，依赖雌激素的组织便会开始退化并呈现雌激素丧失的特征。子宫颈粘液水平减少和阴道粘膜退化。随着老化，阴道变短、皱褶(ruggae)消失并且失去弹性。阴道分泌物变得缺乏。当给予雌激素时，逆转了一些上述作用：宫颈开始分泌一些粘液并且阴道粘液回到其丢失层。然而，该症状没有完全消失，部分地由于为激素补给提供的雌激素量比正常月经周期期间循环的雌激素水平低。
大约40％的经绝后的妇女患有萎缩性阴道炎或阴道干燥。在阴道萎缩期间，阴道上皮的厚度、水化作用、皱褶(皱襞)和血流减小。萎缩性阴道炎的病因包括局部和全身存在的雌激素量均下降，以及环境因素例如化学治疗、抗组胺剂、抽烟、过度工作和阴道产品(即冲洗液、除臭剂和芳香剂)。
雌激素或激素补给治疗在减少阴道干燥方面是有效的。然而，可能存在的危险副作用包括乳腺癌、子宫内膜癌、血凝块、恶心、胸部触痛和头痛的较高发病率。不需处方直接可以出售的产品包括润滑剂例如Astroglide和KY Lubricating Jelly和保湿剂如Replens和KY长效保湿剂。这些组分中主要是水的产品仅能提供暂时的症状缓解(1-2天)，并且实际上对阴道组织没有长期的益处。
因此，存在对调节粘膜表面粘液产生的新组合物和方法的需求。
本发明概述
本发明提供了用于调节各种粘膜表面的粘液产生的组合物和方法。上述粘膜表面包括例如肺、咽喉、窦、鼻孔、耳道、眼和雌性生殖道的粘膜表面。
本发明还提供了阴道问题，如萎缩性阴道炎的非激素治疗。通常，这些治疗的益处包括最小的副作用、通过天生的机制实施其功能、和维持或恢复健康生殖组织功能。
因此，本发明提供了包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂的组合物，其中所述肽包含SEQ ID NO：1-47中的任何一条。
本发明还提供了包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1的化合物和药学上可接受的赋形剂的组合物，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、单-2-丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的酯、4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、二乙基-反式-1-2-环丙烷二羧酸酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹啉-4-碳酰肼、或DL-黎豆氨酸。
该组合物例如可制成片剂、胶囊、气溶胶、溶液、洗剂、乳膏、凝胶、喷雾剂、吸入剂、泡沫或阴道插入剂。在一些实施方案中，该组合物通过吸入给药或通过使用喷雾器给药。
该组合物可用于调节粘膜表面粘液的数量、粘度或滞留。
本发明还提供了一种调节哺乳动物粘膜表面上的P2Y2或P2Y1受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药一种组合物，该组合物包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的本发明肽或化合物和药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗哺乳动物阴道干燥的方法，所述哺乳动物需要这种预防或治疗，该方法包括向阴道腔给药有效量的组合物，该组合物包含能结合P2Y2或P2Y1受体的本发明肽或化合物、以及用于阴道腔区域的药学上可接受的赋形剂。
本发明还提供了通过调节肺粘膜表面上P2Y2或P2Y1受体的活性来治疗哺乳动物囊性纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物给药一种组合物，该组合物包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的本发明肽或化合物和药学上可接受的赋形剂。
附图简介
图1图示说明了可获得的化学品数据库(2000.1版)中最高分的10,000个化合物所获得的对接分数曲线。插入图显示了最高分的200个化合物的对接分数曲线。
发明详述
本发明提供了用于调节(增加或减少)哺乳动物粘膜表面的粘液分泌的组合物和方法。该方法包括给药包含能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物或肽的组合物。本发明肽的例子包括SEQ ID NO：44-47中的任何一条肽。本发明还提供了能结合P2Y2或P2Y1受体的各种化合物。本发明的组合物和方法能改变生殖器官分泌物的质量和数量，并影响P2Y2或P2Y1受体的活性。例如，P2Y2或P2Y1受体活化作用的增加导致细胞粘蛋白的分泌增加。
粘蛋白是指一类具有高分子量的糖蛋白族，其由粘膜组织的杯形和非杯形上皮细胞分泌或表达。粘蛋白可以形成粘液一一种具有特定结构和功能的高度水化的凝胶。来自不同物种的粘蛋白具有相似的结构特征，特别是在关于粘蛋白骨架方面。已经鉴定了9种不同的粘蛋白基因(MUC1，2，3，4，MUC5AC，MUC5B，MUC6，7和8)。粘蛋白是含有50-80％糖类的糖蛋白。它是具有蛋白质骨架的巨大而伸长的分子(分子量为105-107道尔顿)，其中寡糖以瓶刷构型连接到蛋白质骨架上。寡糖侧链或刚毛在构成方面可以是高度可改变的，这表明了衍生自蛋白质核心的分子的更基本功能。这些分子可以通过二硫键交联，形成许多高分子量的凝胶。不同的组织可以产生不同类型的粘蛋白。
根据本发明，本文提供的化合物和肽可以调节(刺激或减少)粘蛋白或粘液的产生。本发明可以提供的对粘液分泌的影响包括：粘液的数量和类型(如硫粘蛋白和/或唾液酸粘蛋白)、粘度改变、氢离子阻滞、疏水性、磷脂含量改变、糖基化和硫酸化、大分子组装、表面张力、粘着性、转运性能、弹性模量、拉伸性能、刚性系数、重复卷曲系数、粘液拉丝现象、精子穿入质量、稠度、细胞构成、和蕨样变等，但不限于此。
本发明的化合物和方法可以调节哺乳动物的任何粘膜表面的粘液分泌。例如，所述粘膜表面可以是肺、窦、鼻孔、耳道、眼、咽喉或生殖道(如雌性生殖道)的粘膜表面。
本发明的化合物和方法可以改变局部生殖系统构成的和刺激的分泌物，包括阴道、子宫颈、子宫、输卵管、前庭大腺(Bartholin)或前庭腺和尿道的分泌物。本发明的方法和组合物可以影响生殖系统中发现的粘液基因的功能，包括但不限于控制子宫颈、子宫、和前庭大腺以及具有粘液分泌细胞的其它生殖系统部件中的粘液产生的基因。下生殖道(例如阴道)的鳞状上皮和子宫颈的上皮细胞可以由本发明方法治疗。所包括的方法是影响或改变粘液基因、粘液分泌细胞以及能影响分泌性能和生殖系统的所有上述腺的细胞表面粘蛋白的细胞的分泌作用。
粘液可以由其化学、物理和生物性质进行定义。粘液的流变性或流动性包括粘度、流速、剪切指数、由于粘弹性和蕨样变(结晶)参数的增加导致的粘液成丝或抽丝。阴道分泌物的水化作用、粘度、数量或其它性质的改变或刺激可以影响各种病症和紊乱，包括但不限于避孕、不育、绝经、性交困难、感染、以及其它相关和不相关的病症。有关这些器官的功能和解剖学的描述记载于Novak′s Gynecology，第12版，eds.Berek，Adashi和Hillard，Williams和Wilkins，Baltimore，Md.，1996。
因此，本发明具有至少两种一般用途。第一，本发明可以增加粘液的数量和/或粘膜表面的分泌物的含水量。第二，本发明可以用于减少粘液的数量和/或抑制通常产生粘液的器官中的粘液滞留。
P2Y2途径
P2Y2受体是P2-嘌呤受体，其是位于上皮细胞上的与嘌呤(尤其是与ATP和UTP)相互作用的跨膜受体。P2-嘌呤受体包括两种主要的家族-P2X和P2Y。每一家族由至少七种成员(X1-7和Y1-7)构成。P2X家族代表能渗透Na+、K+和Ca++的与细胞膜配体结合的离子通道。P2Y-嘌呤受体构成G-蛋白偶联受体，其经常与磷酸酯酶C偶联，从而导致肌醇三磷酸的形成。根据激动剂的效能曲线，至少存在七种不同的小分类P2Y受体。关于各种P2Y亚型的描述例如参见Abbrachio和Bumstock，Pharmac.Ther.64，445-475，1994，该文献的全部公开内容引入本文作为参考。
P2Y2途径可由本发明方法操纵。该途径通常从核苷结合上皮细胞膜上或内部的P2Y2受体开始。通常地，该途径与蛋白激酶C(PKC)的活化偶联。蛋白激酶C的活化导致肌醇1，4，5-三磷酸和二脂酰甘油的水平增加，从而导致Ca2+内流(Garrad等人，J.Biol.Chem.1998，273(45)，29437-29444)。蛋白激酶C活化还显示出影响粘蛋白分泌(Li等人，J.Biol.Chem.2001，276(44)：40982-90)。活化的蛋白激酶C可以磷酸化一种被称为富含肉豆蔻酰化的丙氨酸的C激酶底物(MARCKS)的蛋白质，随后该蛋白质从质膜迁移出来进入上皮细胞的细胞质。磷酸化的MARCKS蛋白质在细胞质中由蛋白质磷酸酶2A(PP2A)去磷酸化，由此恢复其结合膜的能力。MARCKS可与肌动蛋白和肌球蛋白缔合，从而可以调节含有粘蛋白的微粒向细胞外围的运动。因此，在dNTP-P2Y2受体结合之后发生了一系列生化事件，其最终导致粘蛋白的分泌，粘蛋白是粘液的一种组分，是一种糖蛋白。粘蛋白在雌性生殖道产生天然的润滑和保湿作用。
根据本发明，本发明的肽和其它化合物可以活化P2Y2受体，从而增加粘液的产生。而且，本发明的肽和其它化合物还可以调节P2Y2受体的活性，从而减少粘液的产生或滞留。
本发明的肽
本发明的肽可以结合P2Y2或P2Y1受体。上述肽可以活化或抑制P2Y2或P2Y1受体的活性。具有不同序列的肽的混合物也被用于本发明的组合物和方法中。通常，以能最优化活化或抑制P2Y2或P2Y1受体的方式配制和使用肽序列、肽变体和肽混合物。因此，本发明肽的组合物和制剂可以改变，由此可获得所需的粘液分泌、粘度和/或滞留。
肽激动剂的大小可以变化。通常，单个氨基酸太小以至于不能调节粘液的产生。但是，由大约两个氨基酸构成的肽已经大得足以提供最佳的调节P2Y2或P2Y1受体。因此，由大约两个或更多氨基酸构成的肽通常足够长用于调节P2Y2或P2Y1受体。但是总长度不是至关紧要的，大约三个氨基酸或长于大约三个氨基酸的肽是合乎需要的。其它合乎需要的肽长于三个氨基酸。
对于肽的大小没有具体的上限。但是，通常制造较短的肽比制造较长的肽便宜。因此，本发明的肽激动剂一般短于约100个氨基酸。合乎需要的肽调节剂常短于约50个氨基酸。
本发明的许多代表性的肽调节剂的序列列于表1中。
表1：P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的例子
  序列   SEQ ID
  YARGDHWPFST   NO：1
  SVRGTRITCHDTSARELFSHFVAY   NO：2
  LYYSFRSLDLSCHTLNAINMAYKITR   NO：3
  AAADLEPWNSTINCTWELDELCYKCRFNEDFKYVL   NO：4
  Ala-Ala-Ala-Ala-Glu   NO：5
  Ala-Gly-Ala-Ala   NO：6
  Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala   NO：7
  Gly-Gly-Ser-Ala   NO：8
  Gly-Gly-Gly   NO：9
  Gly-Gly-Gly-Ala   NO：10
  Gly-Gly-His-Gly   NO：11
  Gly-Ala-Ala-D-Ala-L-Ala   NO：12
  Gly-Gly-Ala-Gly   NO：13
  Gly-Ala-Ala   NO：14
  Ser-Glu-Gly   NO：15
  Gly-Gly-Glu-Ala   NO：16
  Glu-His-Gly   NO：17
  Gly-Ala-Asn   NO：18
  Ala-Ala-Ala-L-Pro   NO：19
  D-Ala-Ala-Ala-Ala   NO：20
  His-Gly-Gly   NO：21
  D-Glu-Glu   NO：22
  Gly-Gly-His-Ala   NO：23
  Lys-Gly-Glu   NO：24
  D-Glu-D-Glu   NO：25
  Gly-Pro-Ala   NO：26
  Ala-Ala-Tyr   NO：27
  Glu-Glu-Asp-OH   NO：28
  Gly-Gly-beta-Ala-Gly   NO：29
  Asp-Ala-Ser-Gly-Glu   NO：30
  Glu-Glu-Gln   NO：31
  Ala-Ala-Pro-Ala   NO：32
  Gly-Gly-Tyr-Ala   NO：33
  Trp-Gly-Gly-Tyr   NO：34
表1中所列的每个序列以及具有象式I-IV中序列的肽被用作肽调节剂。上述肽可具有一个或多个氨基酸取代、缺失、插入或其它修饰，只要该肽变体可以调节粘液分泌或结合P2Y2或P2Y1受体。
分离的肽的氨基酸残基可以是遗传编码的L-氨基酸、天然存在的非遗传编码的L-氨基酸、合成的L-氨基酸或任何上述氨基酸的D-对映体。本文所使用的二十种遗传编码的L-氨基酸和常见非编码的氨基酸的氨基酸表示法是常规的并且如表2中所示。
                      表2
  氨基酸   一个字母符号   常见缩写
  丙氨酸   A   Ala
  精氨酸   R   Arg
  天冬酰胺   N   Asn
  天冬氨酸   D   Asp
  半胱氨酸   C   Cys
  谷氨酰胺   Q   Gln
  谷氨酸   E   Glu
  甘氨酸   G   Gly
  组氨酸   H   His
  异亮氨酸   I   Ile
  亮氨酸   L   Leu
  赖氨酸   K   Lys
  蛋氨酸   M   Met
  苯丙氨酸   F   Phe
  脯氨酸   P   Pro
  丝氨酸   S   Ser
  苏氨酸   T   Thr
  色氨酸   W   Trp
  酪氨酸   Y   Tyr
  缬氨酸   V   Val
  β-丙氨酸   bAla
  2，3-二氨基丙酸   Dpr
  a-氨基异丁酸   Aib
  N-甲基甘氨酸(肌氨酸)   MeGly
  鸟氨酸   Orn
  瓜氨酸   Cit
  叔丁基丙氨酸   t-BuA
  叔丁基甘氨酸   t-BuG
  N-甲基异亮氨酸   MeIle
  苯基甘氨酸   Phg
  环己基丙氨酸   Cha
  正亮氨酸   Nle
  萘基丙氨酸   Nal
  吡啶基丙氨酸
  3-苯并噻吩基丙氨酸
  4-氯苯丙氨酸   Phe(4-Cl)
  2-氟苯丙氨酸   Phe(2-F)
  3-氟苯丙氨酸   Phe(3-F)
  4-氟苯丙氨酸   Phe(4-F)
  青霉胺   Pen
  1，2，3，4-四氢-异喹啉3-羧酸   Tic
  β-2-噻吩基丙氨酸   Thi
  蛋氨酸亚砜   MSO
  高精氨酸   hArg
  N-乙酰基赖氨酸   AcLys
  2，4-二氨基丁酸   Dbu
  ？-氨基苯丙氨酸   Phe(pNH2)
  N-甲基缬氨酸   MeVal
  高半胱氨酸   HCys
  高丝氨酸   HSer
  ？-氨基己酸   Aha
  ？-氨基戊酸   Ava
  2，3-二氨基丁酸   Dab
包括在本发明范围内的肽可以有一个或多个氨基酸被具有相似化学和/或物理性质的氨基酸所替代，只要这些变体肽保留有调节粘液分泌或结合一个或多个P2Y2或P2Y1受体的能力。修饰的肽的例子包括列于下表3中的肽。
              表3：修饰的肽
  序列   SEQ ID：
  甘氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺   NO：35
  S-亚硝基谷胱甘肽   NO：36
  谷胱甘肽-单异丙基酯(还原的)   NO：37
  L-胱氨酰-胱氨酸   NO：38
  Ac-His-His-Gly-His   NO：39
  Gly-Ala-NH2   NO：40
  Ac-甘氨酰-L-谷氨酰胺   NO：41
  甲氧羰基-Phe-Gly   NO：42
  3-5-二碘-D-Tyr-Ala-Gly-Gly   NO：43
可以相互替代的氨基酸通常属于类似的种类或子类。如本领域技术人员已知的，主要根据氨基酸侧链的特性，氨基酸可以分为三大类：亲水氨基酸、疏水氨基酸和半胱氨酸状氨基酸。上述大类可以进一步分为子类。亲水氨基酸包括具有酸性、碱性或极性侧链的氨基酸，疏水氨基酸包括具有芳香或非极性侧链的氨基酸。非极性氨基酸可以进一步细分为包括脂肪族氨基酸。本文所使用的氨基酸分类的定义如下：
“疏水氨基酸”是指在生理pH下不带有电荷并且被水溶液排斥的侧链的氨基酸。遗传编码的疏水氨基酸的例子包括Ile、Leu和Val。非遗传编码的疏水氨基酸的例子包括t-BuA。
“芳香氨基酸”是指具有含有至少一个具有共轭p-电子体系(芳香基团)的环的侧链的疏水氨基酸。该芳香基团还可以被诸如烷基、烯基、炔基、羟基、磺酰基、硝基和氨基等的取代基所取代。遗传编码的芳香氨基酸的例子包括苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。常遇到的非遗传编码的芳香氨基酸包括苯基甘氨酸、2-萘基丙氨酸、β-2-噻吩基丙氨酸、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、4-氯苯丙氨酸、2-氟苯丙氨酸、3-氟苯丙氨酸和4-氟苯丙氨酸。
“非极性氨基酸”是指具有生理pH下通常不带有电荷且是非极性的侧链的疏水氨基酸。遗传编码的非极性氨基酸的例子包括甘氨酸、脯氨酸和蛋氨酸。非遗传编码的非极性氨基酸的例子包括Cha。
“脂肪族氨基酸”是指具有饱和或不饱和直链、支链的或环状的烃侧链的非极性氨基酸。遗传编码的脂肪族氨基酸的例子包括Ala、Leu、Val和Ile。非遗传编码的脂肪族氨基酸的例子包括Nle。
“亲水氨基酸”是指具有被水溶液吸引的侧链的氨基酸。遗传编码的亲水氨基酸的例子包括Ser和Lys。非遗传编码的亲水氨基酸的例子包括Cit和hCys。
“酸性氨基酸”是指具有pk值小于7的侧链的亲水氨基酸。由于氢离子的失去，通常酸性氨基酸在生理pH下具有带负电荷的侧链。遗传编码的酸性氨基酸的例子包括天冬氨酸(天冬氨酸盐)和谷氨酸(谷氨酸盐)。
“碱性氨基酸”是指具有pk值大于7的侧链的亲水氨基酸。由于与水合氢离子结合，通常碱性氨基酸在生理pH下具有带正电荷的侧链。遗传编码的碱性氨基酸的例子包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。非遗传编码的碱性氨基酸的例子包括非环状氨基酸鸟氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸和高精氨酸。
“极性氨基酸”是指侧链在生理pH下不具有电荷、并且侧链具有包含由两个原子共享一对电子并且其中一个原子更紧密地持有所述电子的键的亲水氨基酸。遗传编码的极性氨基酸的例子包括天冬酰胺和谷氨酰胺。非遗传编码的极性氨基酸的例子包括瓜氨酸、N-乙酰赖氨酸和蛋氨酸亚砜。
“半胱氨酸类氨基酸”是指侧链能与其它氨基酸残基的侧链形成共价键例如二硫键的氨基酸。通常，半胱氨酸类氨基酸一般具有含有至少一个硫醇(SH)基的侧链。遗传编码的半胱氨酸类氨基酸的例子包括半胱氨酸。非遗传编码的半胱氨酸类氨基酸的例子包括高半胱氨酸和青霉胺。
本领域熟练技术人员会理解的是，上述分类不是绝对的。许多氨基酸表现出多种特性，由此可包括在多种类别中。例如，酪氨酸同时具有芳香环和极性羟基。因此，酪氨酸具有双重性质，可被包括在芳香类和极性类中。类似地，除了能形成二硫键之外，半胱氨酸还具有非极性特性。因此，虽然没有严格地分为疏水或非极性氨基酸，在许多情况下半胱氨酸可用于向肽提供疏水性。
非遗传编码的并且可在本发明的肽、肽类似物和衍生物中存在的或被氨基酸取代的某些常见氨基酸包括，但不限于β-丙氨酸(β-Ala)和ω-氨基酸如3-氨基丙酸(Dap)、2，3-二氨基丙酸(Dpr)、4-氨基丁酸等；a-氨基异丁酸(Aib)；e-氨基己酸(Aha)；d-氨基戊酸(Ava)；甲基甘氨酸(MeGly)；鸟氨酸(Orn)；瓜氨酸(Cit)，叔丁基丙氨酸(t-BuA)；叔丁基甘氨酸(t-BuG)；N-甲基异亮氨酸(MeIle)；苯基甘氨酸(Phg)；环己基丙氨酸(Cha)；正亮氨酸(NIe)；2-萘基丙氨酸(2-Nal)；4-氯苯丙氨酸(Phe(4-Cl))；2-氟苯丙氨酸(Phe(2-F))；3-氟苯丙氨酸(Phe(3-F))；4-氟苯丙氨酸(Phe(4-F))；青霉胺(Pen)；1，2，3，4-四氢-异喹啉3-羧酸(Tic)；β-2-噻吩基丙氨酸(Thi)；蛋氨酸亚砜(MSO)；高精氨酸(hArg)；N-乙酰基赖氨酸(AcLys)；2，3-二氨基丁酸(Dab)；2，3-二氨基丁酸(Dbu)；p-氨基苯丙氨酸(Phe(pNH2))；N-甲基缬氨酸(MeVal)；高半胱氨酸(hCys)和高丝氨酸(hSer)。这些氨基酸均落入上述定义的分类中。
上述遗传编码的和非遗传编码的氨基酸的分类总结于下表4中。应理解的是表4仅用于说明目的，并不旨在穷举可包含于本文所述肽和肽类似物中的氨基酸残基。用于制备本文所述肽和肽类似物的其它氨基酸残基可以在Fasman，1989年，CRC Practical Handbook ofBiochemistry and Molecular Biology，CRC Press，Inc.中找到，该参考文献引入本文。本文没有具体提到的氨基酸可以根据其已知的行为和/或化学和/或物理特性与具体鉴定的氨基酸的比较，便利地分类到上述种类中。
                             表4
  种类   遗传编码   非遗传编码
  疏水
  芳香   F，Y，W   Phg，Nal，Thi，Tic，Phe(4-Cl)，Phe(2-F)，Phe(3-F)，Phe(4-F)，吡啶基Ala，苯并噻吩基Ala
  非极性   M，G，P
  脂肪族   A，V，L，I   t-BuA，t-BuG，MeIle，Nle，MeVal，Cha，bAla，MeGly，Aib
  亲水
  酸性   D，E
  碱性   H，K，R   Dpr，Orn，hArg，Phe(p-NH2)，DBU，A2 BU
  极性   Q，N，S，T，Y   Cit，AcLys，MSO，hSer
  半胱氨酸类   C   Pen，hCys，β-甲基Cys
本发明的肽可以有任何氨基酸被任何类似分类的氨基酸所取代，从而产生变体肽，只要所述肽变体保留有调节粘液产生或结合一个或多个P2Y2或P2Y1受体的能力。本发明的肽还可以有一个或多个氨基酸被不同的带电荷氨基酸所替代，产生肽衍生物，该衍生物除了能结合一个或多个P2Y2或P2Y1受体之外，还具有所需的性质，如增强的稳定性、增强的粘液分泌或增强的P2Y2或P2Y1受体活化作用。
因此各种可结合P2Y2或P2Y1受体的肽包括SEQ ID NO：44-47中的任何一条肽。
下面提供的SEQ ID NO：44包括下列肽：
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6 Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11
其中
Xaa1是芳香或极性氨基酸；
Xaa2是脂肪族氨基酸；
Xaa3、Xaa6各自是碱性氨基酸；
Xaa4、Xaa8各自是非极性氨基酸；
Xaa5是酸性氨基酸；
Xaa7和Xaa9各自是芳香氨基酸；和
Xaa10和Xaa11各自是极性氨基酸；
其中所述肽能结合P2Y2或P2Y1受体。上述结合可增加P2Y2受体活性和/或增加粘液产生。
下面提供的SEQ ID NO：45是指具有下述结构的肽：
Xaa12 Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-
    Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Xaa28-Xaa29-
      Xaa30-Xaa31-Xaa32-Xaa33-Xaa34-Xaa35
Xaa12、Xaa16、Xaa19、Xaa23、Xaa24和Xaa30各自是极性氨基酸；
Xaa13、Xaa18、Xaa25、Xaa28、Xaa33和Xaa34各自是脂肪族氨基酸；
Xaa14、Xaa17、Xaa21、Xaa26和Xaa31各自是碱性氨基酸；
Xaa15是非极性氨基酸；
Xaa20是半胱氨酸类氨基酸；
Xaa22和Xaa27各自是酸性氨基酸；
Xaa29和Xaa32各自是芳香氨基酸；和
Xaa35是芳香或极性氨基酸；
其中所述肽能结合P2Y2或P2Y1受体。上述结合可增加P2Y2受体活性和/或增加粘液产生。
下面提供的SEQ ID NO：46是指具有下述结构的肽：
Xaa36 Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-
    Xaa47-Xaa48-Xaa49-Xaa50-Xaa51-Xaa52-Xaa53-Xaa54-Xaa55-
        Xaa56-Xaa57-Xaa58-Xaa59-Xaa60-Xaa61
Xaa36、Xaa43、Xaa45、Xaa49、Xaa50、Xaa52、Xaa53、Xaa56和Xaa59各自是脂肪族氨基酸；
Xaa37、Xaa38和Xaa57各自是芳香或极性氨基酸；
Xaa39、Xaa42、Xaa46、Xaa49、Xaa51、Xaa54和Xaa60各自是极性氨基酸；
Xaa40是芳香氨基酸；
Xaa41、Xaa48、Xaa58和Xaa61各自是碱性氨基酸；
Xaa44是酸性氨基酸；
Xaa47是半胱氨酸类氨基酸；和
Xaa55是非极性氨基酸；
其中所述肽能结合P2Y2或P2Y1受体。上述结合可增加P2Y2受体活性和/或增加粘液产生。
下面提供的SEQ ID NO：47是指具有下述结构的肽：
Xaa62Xaa63-Xaa6-Xaa65-Xaa66-Xaa67-Xaa68-Xaa69-Xaa70-Xaa71-Xaa72-
    Xaa73-Xaa74-Xaa75-Xaa76-Xaa77-Xaa78-Xaa79-Xaa80-Xaa81-
        Xaa82-Xaax-Xaa84-Xaa85-Xaa86-Xaa87-Xaa88-
            Xaa89-Xaa90-Xaa91-Xaa92-Xaa93-
              Xaa94-Xaa95-Xaa96
Xaa62、Xaa63、Xaa64、Xaa66、Xaa73、Xaa79、Xaa82、Xaa95和Xaa96各自是脂肪族氨基酸；
Xaa65、Xaa67、Xaa78、Xaa80、Xaa81、Xaa90和Xaa91各自是酸性氨基酸；
Xaa68是非极性氨基酸；
Xaa69、Xaa77、Xaa88和Xaa92各自是芳香氨基酸；
Xaa70、Xaa71、Xaa72、Xaa74、Xaa76和Xaa89各自是极性氨基酸；
Xaa75、Xaa83和Xaa86各自是半胱氨酸类氨基酸；
Xaa84和Xaa94各自是芳香或极性氨基酸；
Xaa85、Xaa87和Xaa93各自是碱性氨基酸；
其中所述肽能结合P2Y2或P2Y1受体。上述结合可增加P2Y2受体活性和/或增加粘液产生。
能结合P2Y2受体的化合物
能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物具有合适的大小和疏水性或电荷分布以最优化地占据P2Y2或P2Y1受体位点。为了确认一种化合物是否能结合P2Y2或P2Y1受体位点，可以绘制P2Y2或P2Y1受体位点内原子的坐标、疏水性和电荷，并可以进行计算机检索以确认测试化合物是否可合适地相互作用或结合到该大小、疏水性或电荷的位点中。例如，可使用程序组LigandFit(来自MSI，Inc.)筛选能结合P2Y2或P2Y1受体的测试化合物。本领域普通技术人员可获得的P2Y2或P2Y1受体位点的晶体结构可以用作P2Y2或P2Y1受体位点的蛋白质原子坐标的来源。当使用复合了腺苷三磷酸(PDB编码1DDD)的小鸡P2Y1嘌呤受体作为蛋白质原子坐标的来源时，一次上述检索获得了大约二百个化合物。
能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物的例子包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷-1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、龙胆二糖(β-龙胆二糖，即6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖，可购自Sigma化学公司)、环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、单-2-丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的酯、4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、二乙基-反式-1-2-环丙烷二羧酸酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹啉-4-碳酰肼、或DL-黎豆氨酸(也称为L-5，5’-亚甲基双(半胱氨酸)L-黎豆氨酸，CAS 498-59-9)。
使用方法
本发明涉及治疗或预防具有粘膜表面的器官中干燥或粘膜堆积。本发明的肽和化合物可以结合P2Y2和/或P2Y1嘌呤能受体。上述化合物和肽用于患慢性阻塞性肺病如慢性支气管炎、原发性纤毛运动障碍、囊性纤维化的哺乳动物如人类的治疗，以及预防肺炎。此外，由于它们通常能清除滞留的粘液分泌物，因而本发明的化合物还用于哺乳动物的窦炎、中耳炎和鼻泪管阻塞的治疗。另外，本发明的化合物用于治疗患有干眼病、雌性哺乳动物中的阴道和/或生殖问题、阴道干燥和视网膜剥离的哺乳动物。
虽然本发明的化合物主要涉及人类患者的治疗，但是它们还可用于其它哺乳动物患者的治疗，例如用于兽医目的的狗和猫的治疗。因此，本文所使用的术语“哺乳动物”是指动物，通常为温血动物。哺乳动物包括牛、水牛、羊、山羊、猪、马、狗、猫、鼠、兔、小鼠和人类。还包括其它的家畜、驯养的动物和捕获的动物。
这个方法包括向哺乳动物给药有效量的能调节粘液分泌或能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物或肽激动剂。
哺乳动物的治疗是包括调节粘液水平以增强或减少哺乳动物中粘液的产生。在一些实施方案中，上述治疗包括减轻或减少哺乳动物的囊性纤维化、肺炎、阴道干燥、或慢性阻塞性肺病如慢性支气管炎或原发性纤毛运动障碍的症状。因此，治疗可包括减轻或减少哺乳动物中与粘液分泌相关的多个问题。
在一个实施方案中，该方法增加了阴道或子宫颈上皮细胞粘液的分泌。在另一个实施方案中，该方法涉及活化阴道或子宫颈细胞中的P2Y2或P2Y1受体。上述方法可预防或治疗哺乳动物的阴道干燥、或者维持或增强哺乳动物的阴道粘液的正常保护功能。
治疗包括向哺乳动物给药有效量的本发明的化合物或肽。所述的肽和/或化合物可以以含有其它成分的组合物的形式给药。
雌性生殖系统
作为内部生殖器的活性看门者，子宫颈在生殖中起着关键的作用。下述功能可归因于阴道/子宫颈粘液和其在生殖中的作用：1)精液在子宫颈孔过滤且允许精子由相对不利的阴道环境进入子宫；2)精子在子宫颈管道中受到滋养并受到支持和准备而用于获能；3)储存精子并随后释放以便与排卵配合。Katz，D.F.Human CervicalMucous：Research Update.Am.J.Obstet.Gynecol.1991：165：1984-6。
在雌激素影响下，子宫颈粘液变得稀薄且不粘，当涂布到载波片上时观测到蕨样变图案。Katz，D.F.Human Cervical Mucous：ResearchUpdate.Am.J.Obstet.Gynecol.1991：165：1984-6。雌激素改变子宫颈粘液的实际机制还了解得不清楚。但是参见Nicosia S V.Physiology of the Cervical Mucus.Sem.In ReproductiveEndocrinology.1986；4：313-321。子宫颈粘液是粘液细胞分泌的粘蛋白和毛细管渗出的渗出物的混合物，其包括水(85-98％)、电解质、血清和局部衍生的蛋白质。粘蛋白是造成粘液流变性质的原因，但是包含小于1的体积％。显然地，在周期中期，雌激素刺激该基质细胞，其随后刺激粘液细胞。这期间产生的粘液含有较高的含水量，这解释了部分的流变变化如蕨样变。
在月经周期的排卵前和排卵阶段，在雌激素影响下，人子宫颈以大约600毫克粘液/天的比率分泌大量的、清澈且稀薄的粘液。在孕激素影响下，该比率下降到20-60mg/天并且粘液变浓稠而粘着。Moghissi，KS.The function of the cervix infertility.Fert.Steril.1972年23：295-306。
体外给药作为避孕产品的孕激素，以相似的方式改变子宫颈粘液的粘度。例如，D-炔诺孕酮埋植剂(Norplant，含有植入物的左旋甲基炔诺酮)在插入的三天之内改变子宫颈粘液并且该作用被认为是导致避孕作用的关键因素之一。Dunson TR等人，Timing on onset ofcontraceptive effectiveness in Norplant implant users.Part I.Changes in cervical mucus.Fert.Steril.1998：69：258-66.。另一种仅是孕激素的产品-甲羟孕酮避孕针(Depo-Provera)显示出类似的发现。Petta CA等人，Timing of onset of contraceptive effectivenessin Depo-Provera users：Part I.Changes in cervical mucus.FertilSteril.1998：69：252-7。显然，子宫颈粘液的变化可具有避孕作用，因为黄体酮的分泌与生育力的显著下降和生育窗口的关闭有关。
组合物
给药本发明的组合物以改善粘膜表面的健康，刺激润滑液体的分泌和/或减少通常具有粘膜表面的器官中粘性液体的滞留。本发明的组合物包含有效量的本发明化合物或肽以及药学上可接受的载体。还可以给药化合物和/或肽的混合物。
为了获得预期的效果，该组合物可以以单次或分次剂量给药，例如至少约0.001μg至约100-200mg肽或化合物/公斤体重、约0.01μg至约30-50mg肽或化合物/公斤体重、约1.0μg至约10-20mg肽或化合物/公斤体重或者10μg至约1.0-10mg肽或化合物/公斤体重，虽然其它剂量可提供有益的结果。给药量可根据各种因素改变，包括但不限于疾病、重量、身体状况、健康、哺乳动物的年龄，和要达到的是生殖的预防还是阴道干燥的治疗。上述因素可由临床医师使用本领域可获得的动物模型或其它的测试系统容易地确定。
根据本发明的治疗剂可以以单剂量、多剂量、连续或间歇的方式给药，这例如取决于接受者的生理情况、出于治疗性还是预防性的给药、和熟练的医师已知的其它因素。本发明组合物的给药可以在预先选定的一段时期内基本上连续给药或者是以一系列的间隔给药。通常打算局部给药。
通过以适当的浓度组合活性成分而制备所述组合物。可任选地加入本领域普通技术人员选择的其它活性或非活性剂。包括在单位剂量内的指定活性剂的绝对重量可大范围地变化。例如，可以给药大约0.001μg至约50mg、或约0.01μg至约10mg或约0.1μg至约1mg的至少一种本发明的肽和化合物。另外，单位剂量可以改变为约0.001μg至约1000μg、约0.01μg至约750μg、约0.1μg至约1mg、约1.0μg至约750μg、约2.5μg至约600μg、约5.0μg至约500μg、约7.5μg至约400μg的至少一种本发明的肽或化合物。
同样，本发明组合物的日剂量可以改变。例如，上述日剂量可以在约0.001mg/天-约50mg/天、约0.01mg/天-约25mg/天、约0.1mg/天-约12mg/天、约0.1mg/天-约8mg/天、约0.1mg/天-约4mg/天、约0.1mg/天-约2mg/天的至少一种本发明肽或化合物的范围内。
因此，包含本发明的治疗组合物的一种或多种适宜的单位剂型可以通过各种途径给药，包括口服、肠胃外(包括皮下注射、静脉注射、肌内注射和腹腔内注射)、直肠、皮肤、透皮、胸内、肺内、阴道内的和鼻内(呼吸的)途径。治疗组合物还可以制成缓释型(例如，使用微胶囊法，参见WO 94/07529和美国专利U.S.4,962,091)。适当地，该制剂可以便利地以分离的单元剂型存在，并且可通过药学领域已知的任何方法制备。上述方法可包括下述步骤：用液体载体、固体基质、半固体载体、磨碎的固体载体或其组合混合所述治疗剂，并且如果必要的话，随后将该产品引入或成形到所需的输送系统中。
当本发明的治疗组合物被制成用于阴道内给药时，它们通常与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合，形成药物制剂或单位剂型。对于阴道内给药，该组合物可以以溶液、悬浮液、乳剂、粉末、颗粒制剂的形式存在、或存在于天然或合成聚合物或树脂中。活性组合物还可以以丸剂或膏剂的形式存在。阴道内给药的本发明肽或化合物还可以被制成缓释型，例如所述肽或化合物可被包衣、微胶囊化、或者放置于持续输送的设备中。在上述制剂中总的活性成分占该制剂的0.1-99.9重量％。
术语“药学上可接受的”是指与制剂的其它成分兼容的并且对接受者无害的载体、稀释剂、赋形剂、和/或盐。
含有本发明的治疗组合物的药物制剂可以通过使用已知并且易得的成分由本领域已知的方法制备。例如，该组合物可以与常见的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，被制成片剂、胶囊、洗剂、悬浮液、粉末、气溶胶、乳膏等。适合于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体的例子包括缓冲液、以及填充剂和膨胀剂例如淀粉、纤维素、糖、甘露醇、和硅衍生物。粘合剂还可以包括例如羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、褐藻酸盐、明胶、和聚乙烯-吡咯烷酮。保湿剂可以包括例如甘油、崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠。延迟溶解的试剂还可以包括例如石蜡。还可以包括吸收促进剂例如季铵化合物。可以包括表面活性剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯。可以加入诸如高岭土和斑脱土的吸附载体。还可以包括润滑剂例如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和固体聚乙二醇。还可以加入防腐剂。本发明的组合物还可以含有增稠剂例如纤维素和/或纤维素衍生物。他们还可以含有树胶例如黄原胶、瓜尔胶或碳胶(carbo gum)或阿拉伯树胶，或者聚乙二醇、有机皂土和蒙脱石等。
本发明的治疗组合物还可被制成乳剂、悬浮液、含水或无水溶液或分散剂、或者便利于阴道内给药的乳剂、悬浮液或油膏剂形式。活性组合物和其它成分可以在含油或含水赋形剂中形成悬浮液、溶液或乳剂，并且可含有配制剂(formulatory)如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，在使用之前，活性组合物和其它成分可以呈粉末形式，其是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的，用于与合适的赋形剂如无菌、无热原的水配制。
这些制剂可含有本领域已知的药学上可接受的载体、赋形剂和辅料。例如，可使用一种或多种生理上可接受的有机溶剂来制备溶液，除了水之外，所述有机溶剂选自诸如下述的溶剂：丙酮、乙醇、异丙醇、乙二醇醚如以名称“Dowanol”出售的产品、多元醇和聚乙二醇、短链酸的C1-C4烷基酯、乳酸乙酯或乳酸异丙酯、脂肪酸甘油三酯如以名称“Miglyol”销售的产品、豆蔻酸异丙酯、动物油、矿物油、植物油和聚硅氧烷。
如果必要的话，可加入选自抗氧化剂、表面活性剂、其它防腐剂、成膜剂、角质软化剂或comedolytic剂、芳香剂、调味剂和颜料的辅料。还可以加入诸如叔丁基氢醌、丁基化的羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯和a-生育酚及其衍生物的抗氧化剂。
另外，该组合物十分适于制成如缓释剂型等的制剂。如此制造该制剂，使得它们可以在一定时期内释放肽和其它活性成分到粘膜的表面内或上。包衣、包膜、和保护基质可以由聚合物如聚交酯-羟乙酸盐、脂质体、微乳剂、微粒、纳米颗粒或蜡制得。
对于阴道内给药，可以按照本领域已知的方式配制治疗剂用于直接施用于阴道区域。主要适于阴道应用的剂型例如呈乳剂、凝胶、分散体、微乳液、增浓到或多或少程度的洗剂、渗透的衬垫、软膏、气溶胶型(如喷雾剂或泡沫)、乳膏、膏剂、胶状物、喷雾剂和气雾剂的形式。另外，该组合物可制成粘合聚合物如聚丙烯酸酯或丙烯酸酯/醋酸乙烯基酯共聚物的一部分。
软膏和乳膏例如可以用加入了合适的增稠和/或凝胶剂的含水或含油基配制。洗剂可以用含水或含油基配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。液体喷雾剂便利地从密封包装中释放出来，例如通过特定形状的容器或涂药器。该活性组合物还可以通过离子电渗疗法传送，例如如美国专利4,140,122、4,383,529或4,051,842中所公开的。制剂中存在的本发明治疗剂的百分比重量取决于各种因素，但通常为制剂总重量的0.01％-95％，一般为0.1-85重量％。
本发明的药物制剂可包括作为任选成分的药学上可接受的载体、稀释剂、增溶剂或乳化剂、和本领域可获得类型的盐。上述物质的例子包括生理盐水溶液如生理上缓冲的盐水溶液和水。用于本发明药物制剂中的载体和/或稀释剂的具体的非限制性例子包括水和生理上可接受的缓冲盐水溶液如pH7.0-8.0的磷酸盐缓冲盐水溶液。
此外，活性成分还可以与其它治疗剂例如抗菌剂、抗真菌剂、抗酵母剂等组合使用于所述病症或一些其它病症。
本发明还涉及用于控制生殖和/或阴道干燥的包装组合物，其提供于试剂盒或其它容器中。所述试剂盒或容器装有治疗有效量的用于控制生殖和/或阴道干燥的组合物，和用于促进生殖健康、控制繁殖和/或预防阴道干燥的组合物的使用说明书。该组合物包括治疗有效量的本发明化合物或肽，以致于控制生殖健康、阴道干燥或繁殖。
下述实施例意在进一步说明本发明的某些方面，并不是意在对其进行限定。
          实施例1：鉴定P2Y2或P2Y1受体配体
自动分子对接复合了腺苷三磷酸(PDB编码1DDD)的小鸡P2Y1嘌呤受体的晶体结构是蛋白质原子坐标的来源。在对接计算之前，编辑坐标文件以除去所有的水分子和抑制剂。使用程序组LigandFit(来自MSI，Inc.)进行对接。在存在ATP的区域构造35×35×35A的检索方格。格点间隔0.2A。小分子库(可获得的化学品数据库2000.1版中的300,000个化合物)的所有可旋转二面角被允许可以自由移动并且分子通过蒙特卡洛(Monte Carlo)构型检索进行对接。对接运行是由全静电学引导的。允许每个分子的对接运动保存多达1000种可能的解法，然后其被自动分组。根据小于或等于0.3A的均方根(rms)偏差来定义组。然后根据计算的解法的分子间能量给所述组计分。将单个最高分的解法储存于磁盘。使用组合量子力学的分子力学途径让10,000个得分最高的独特的化合物再对接入方格区域，这使得氨基酸侧链的移动在配体的3A内。图1中显示了最终的得分函数。
进一步分析了最高分的200个化合物。新颖的P2Y2嘌呤受体结合化合物以及它们各自的对接分数(分数越高越好)列于表5、6和7中。鉴定了三类化合物：肽、修饰的肽和小的有机分子。
          表5：高分数肽P2Y2受体结合剂
          469.90    Ala-Ala-Ala-Ala-Glu
          435.58    Ala-Gly-Ala-Ala
          404.15    Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala-D-Ala
          388.85    Gly-Gly-Ser-Ala
          387.59    Gly-Gly-Gly
          377.31    Gly-Gly-Gly-Ala
          356.19    Gly-Gly-His-Gly
          350.80    Gly-Ala-Ala-D-Ala-L-Ala
          346.42    Gly-Gly-Ala-Gly
          337.57    Gly-Ala-Ala
          335.16    Ser-Glu-Gly
          334.61    Gly-Gly-Glu-Ala
          334.25    Glu-His-Gly
          322.22    Gly-Ala-Asn
          321.67    Ala-Ala-Ala-L-Pro
          319.96    D-Ala-Ala-Ala-Ala
          318.61    His-Gly-Gly
          316.89    D-Glu-Glu
          316.24    Gly-Gly-His-Ala
          310.20    Lys-Gly-Glu
          310.17    D-Glu-D-Glu
          309.56    Gly-Pro-Ala
          307.96    Ala-Ala-Tyr
          295.31    Glu-Glu-Asp-OH
          294.34    Gly-Gly-beta-Ala-Gly
          294.05    Asp-Ala-Ser-Gly-Glu
          291.13    Glu-Glu-Gln
          290.16    Ala-Ala-Pro-Ala
          285.22    Gly-Gly-Tyr-Ala
          277.15    Trp-Gly-Gly-Tyr
其中除了用“D”表示的之外，所有的氨基酸为L构型。
表6：高分数的修饰的肽类P2Y2受体结合剂
330.41    甘氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺
328.74    S-亚硝基谷胱甘肽
322.64    谷胱甘肽-单异丙基酯(还原的)
304.85    L-胱氨酰-胱氨酸
290.92    Ac-His-His-Gly-His
289.21    Gly-Ala-NH2
286.07    Ac-甘氨酰-L-谷氨酰胺
272.55    甲氧羰基-Phe-Gly
261.04    3-5-二碘-D-Tyr-Ala-Gly-Gly
其中Ac＝乙酰化的N-末端，NH2是酰胺化的C-末端
       表7：高分数的小分子P2Y2受体结合剂
298.94  P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、
287.52  1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷-
        1-2-二羧酸酯、
283.81  5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、
283.14  龙胆二糖、
280.22  环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、
279.52  单-2-丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、
279.27  2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-
        1-基-酯
279.24  三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、
275.24  2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-
        苯基丙烷、
274.86  2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-
        酯、
274.49  单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、
261.23  半乳糖基-二甘油酯、
257.37  3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、
257.34  N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、
255.96  2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯
250.34  二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、
249.60  2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-
        苄基酯、
248.56  2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半
        乳糖、
247.48  2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、
232.18  2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、
231.82  3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲
        酸、
231.67  2-二氮杂-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的
        酯、
231.54  4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲
        酸-苄基酯、
228.17  二乙基-反式-1-2-环丙烷二羧酸酯、
227.97  2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、
219.17  1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、
213.32  甲基-2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸
        酯、
211.61  N+4-2-羟基-4-氧基-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹
        啉-4-碳酰肼
205.54  DL-黎豆氨酸
虽然单独结合引入参考，但是所有的出版物和专利均被结合引入作为参考。本发明不限于给出和描述的精确细节，因为应理解为在保持在此声明所限定的本发明的精神和范围之内，可以做出许多变化和改进。
                    序列表
<110>Villanueva，Julie M.
Quirk，Stephen
Kimberly-Clark Worldwide，Inc.
<120>结合P2Y2或P2Y1受体的化合物
<130>1443.029US1 KC#17607
<140>US 10/320,731
<141>2002-12-16
<160>47
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>1
Tyr Ala Arg Gly Asp His Trp Pro Phe Ser Thr
1                5                  10
<210>2
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>2
Ser Val Arg Gly Thr Arg Ile Thr Cys His Asp Thr Ser Ala Arg Glu
1               5                   10              15
Leu Phe Ser His Phe Val Ala Tyr
            20
<210>3
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>3
Leu Tyr Tyr Ser Phe Arg Ser Leu Asp Leu Ser Cys His Thr Leu Asn
1               5                   10                  15
Ala Ile Asn Met Ala Tyr Lys Ile Thr Arg
            20                  25
<210>4
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>4
Ala Ala Ala Asp Leu Glu Pro Trp Asn Ser Thr Ile Asn Cys Thr Trp
1               5                   10                  15
Glu Leu Asp Glu Leu Cys Tyr Lys Cys Arg Phe Asn Glu Asp Phe Lys
                20                   25                 30
Tyr Val Leu
        35
<210>5
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>5
Ala Ala Ala Ala Glu
1               5
<210>6
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>6
Ala Gly Ala Ala
1
<210>7
<211>6
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>(2)...(6)
<223>Xaa＝D-Ala
<400>7
Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>8
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>8
Gly Gly Ser Ala
1
<210>9
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>9
Gly Gly Gly
1
<210>10
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>10
Gly Gly Gly Ala
1
<210>11
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>11
Gly Gly His Gly
1
<210>12
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>4
<223>Xaa＝D-Ala
<400>12
Gly Ala Ala Xaa Ala
1           5
<210>13
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>13
Gly Gly Ala Gly
1
<210>14
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>14
Gly Ala Ala
1
<210>15
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>15
Ser Glu Gly
1
<210>16
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>16
Gly Gly Glu Ala
1
<210>17
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>17
Glu His Gly
1
<210>18
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>18
Gly Ala Asn
1
<210>19
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>19
Ala Ala Ala Pro
1
<210>20
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝D-Ala
<400>20
Xaa Ala Ala Ala
1
<210>21
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>21
His Gly Gly
1
<210>22
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝D-Glu
<400>22
Xaa Glu
1
<210>23
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>23
Gly Gly His Ala
1
<210>24
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>24
Lys Gly Glu
1
<210>25
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>(1)...(2)
<223>Xaa＝D-Glu
<400>25
Xaa Xaa
1
<210>26
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>26
Gly Pro Ala
1
<210>27
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>27
Ala Ala Tyr
1
<210>28
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>3
<223>Xaa＝Asp-OH
<400>28
Glu Glu Xaa
1
<210>29
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>3
<223>Xaa＝β-Ala
<400>29
Gly Gly Xaa Gly
1
<210>30
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>30
Asp Ala Ser Gly Glu
1                5
<210>31
<211>3
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>31
Glu Glu Gln
1
<210>32
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>32
Ala Ala Pro Ala
1
<210>33
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>33
Gly Gly Tyr Ala
1
<210>34
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<400>34
Trp Gly Gly Tyr
1
<210>35
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝甘氨酰-Ala
<400>35
Xaa Gln
1
<210>36
<211>1
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝S-亚硝基谷胱甘肽
<400>36
Xaa
1
<210>37
<211>1
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝谷胱甘肽-单异丙基酯(还原的)
<400>37
Xaa
1
<210>38
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝L-半胱氨酰
<400>38
Xaa Cys
1
<210>39
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝Ac-His
<400>39
Xaa His Gly His
1
<210>40
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>2
<223>Xaa＝Ala-NH2
<400>40
Gly Xaa
1
<210>41
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝Ac-甘氨酰
<400>41
Xaa Glu
1
<210>42
<211>2
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝甲氧羰基-Phe
<400>42
Xaa Gly
1
<210>43
<211>4
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的修饰肽
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝3-5-二碘-D-Tyr
<400>43
Xaa Ala Gly Gly
1
<210>44
<211>11
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>能够结合P2Y2或P2Y1受体的肽的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>3，6
<223>Xaa＝任何碱性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>4，8
<223>Xaa＝任何非极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>7，9
<223>Xaa＝任何芳香氨基酸
<220>
<221>位点
<222>10，11
<223>任何极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>1
<223>Xaa＝任何芳香或极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(2)...(2)
<223>Xaa＝任何脂肪族氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(5)...(5)
<223>Xaa＝任何酸性氨基酸
<400>44
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>45
<211>24
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>能够结合P2Y2或P2Y1受体的肽的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>1，5，8，12-13，19
<223>Xaa＝任何极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>2，7，14，17，22-23
<223>Xaa＝任何脂肪族氨基酸
<220>
<221>位点
<222>3，6，10，15，21
<223>Xaa＝任何碱性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>18，21
<223>Xaa＝任何芳香氨基酸
<220>
<221>位点
<222>11，16
<223>Xaa＝任何酸性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(4)...(4)
<223>Xaa＝任何非极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(9)...(9)
<223>Xaa＝任何半胱氨酸类氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(24)...(24)
<223>Xaa＝任何芳香或极性氨基酸
<400>45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
            20
<210>46
<211>26
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>能够结合P2Y2或P2Y1受体的肽调节剂的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>1，8，10，14-15，17-18，21，24
<223>Xaa＝任何脂肪族氨基酸
<220>
<221>位点
<222>4，7，11，14，16，19，25
<223>Xaa＝任何极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>2-3，22
<223>Xaa＝任何芳香或极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>5
<223>Xaa＝任何芳香氨基酸
<220>
<221>位点
<222>6，13，23，26
<223>Xaa＝任何碱性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(9)...(9)
<223>Xaa＝任何酸性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(12)...(12)
<223>Xaa＝任何半胱氨酸类氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(20)...(20)
<223>Xaa＝任何非极性氨基酸
<400>46
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
            20                  25
<210>47
<211>35
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>能够结合P2Y2或P2Y1受体的肽的合成实施例
<220>
<221>位点
<222>1-3，5，12，18，21，34-35
<223>Xaa＝任何脂肪族氨基酸
<220>
<221>位点
<222>4，6，17，19-20，29-30
<223>Xaa＝任何酸性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>8，16，27，31
<223>Xaa＝任何芳香氨基酸
<220>
<221>位点
<222>9-11，13，15，28
<223>Xaa＝任何极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>14，22，45
<223>Xaa＝任何半胱氨酸类氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(7)...(7)
<223>Xaa＝任何非极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(23)...(23)
<223>Xaa＝任何芳香或极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(33)...(33)
<223>Xaa＝任何芳香或极性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(24)...(24)
<223>Xaa＝任何碱性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(26)...(26)
<223>Xaa＝任何碱性氨基酸
<220>
<221>位点
<222>(32)...(32)
<223>Xaa＝任何碱性氨基酸
<400>47
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10                  15
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
            20                  25                  30
Xaa Xaa Xaa
        35

Claims (16)

1.一种药物组合物，其包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：1-43中的任何一条。
2.一种药物组合物，其包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：44。
3.一种药物组合物，其包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：45。
4.一种药物组合物，其包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：46。
5.一种药物组合物，其包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：47。
6.一种药物组合物，其包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、单-2-丙烯酰氧乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-D-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的酯、4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-环丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸甲酯、N+4-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹啉-4-碳酰肼、或DL-黎豆氨酸。
7.权利要求1-6中任意一项的组合物，其中所述组合物包括洗剂、气溶剂、乳膏、凝胶、喷雾剂、泡沫或阴道插入剂。
8.权利要求1-6中任意一项的组合物，其中所述组合物可以调节粘膜表面粘液的数量、粘度或滞留。
9.一种用于调节哺乳动物粘膜表面上的P2Y2或P2Y1受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药一种组合物，该组合物包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：1-47中的任何一条。
10.一种用于调节哺乳动物粘膜表面上的P2Y2或P2Y1受体活性的方法，其包括向所述哺乳动物给药一种组合物，该组合物包含有效量的能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、单-2-丙烯酰氧乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的酯、4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-环丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹啉-4-碳酰肼、或DL-黎豆氨酸中的任何一个。
11.一种预防或治疗哺乳动物阴道干燥的方法，所述哺乳动物需要这种预防或治疗，该方法包括向阴道腔给药有效量的组合物，该组合物包含能结合P2Y2或P2Y1受体的肽、以及用于阴道腔区域的药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：1-47中的任何一条。
12.一种预防或治疗哺乳动物阴道干燥的方法，所述哺乳动物需要这种预防或治疗，该方法包括向阴道腔给药有效量的组合物，该组合物包含能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物、以及用于阴道腔区域的药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、单-2-丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的酯、4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-环丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹啉-4-碳酰肼、或DL-黎豆氨酸中的任何一个。
13.权利要求8-11中任意一项的方法，其中所述组合物包括洗剂、乳膏、凝胶、喷雾剂、泡沫或阴道插入剂。
14.一种用于治疗哺乳动物囊性纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的组合物，该组合物包含能结合P2Y2或P2Y1受体的肽和药学上可接受的赋形剂，其中所述肽包含SEQ ID NO：1-47中的任何一条。
15.一种治疗哺乳动物囊性纤维化的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的组合物，该组合物包含能结合P2Y2或P2Y1受体的化合物和药学上可接受的赋形剂，其中所述化合物包括P-硝基苄基-氧羰氧基-琥珀酰亚胺、1-苄基-2-2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-吡咯烷1-2-二羧酸酯、5-3-甲氧基羰基-丙烯酰基-间苯二甲酸-二甲酯、6-O-β-吡喃葡萄糖基-β-D-葡萄糖、环丁烷-1-2-3-4-四羧酸-二甲酯、单-2-丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、三(三氯甲硅烷基乙基)甲基硅烷、2-5-二氧代四氢-1H-吡咯-1-基-2-苄氧羰基氨基-3-苯基丙烷、2-氯-乙基-氨基甲酸-2-5-二氧代-吡咯烷-1-基-酯、单-2-甲基丙烯酰氧基乙基-琥珀酸酯、半乳糖基-二甘油酯、3-β-羟基-5-α-雄甾-17-酮-β-葡萄糖苷、N-4-5-二甲氧基-2-硝基苄氧羰基-L-色氨酸、2-氨基-2-4-氯苯甲酰氧基亚氨基乙基-新戊酸酯、二琥珀酰亚氨基-癸二酸酯、2-2-2-三氯-1-2-甲氧基-苯基氨基-乙基-氨基甲酸-苄基酯、2-乙酰胺基-2-脱氧-6-O-β-D-吡喃半乳糖-D-吡喃半乳糖、2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丙酰氨基-乙酸乙酯、2-苄氧羰基甲基硫基-6-ho-嘧啶-4-羧酸甲酯、3-3-2-2-2-三氯-1-异丁酰氨基-乙基-硫脲基-苯甲酸、2-二偶氮-1-萘酚-5-砜与2-3-4-三羟基二苯甲酮的酯、4-5-二羟基-6-羟甲基-2-meo-4h-吡喃-3-基-氨基甲酸-苄基酯、反式-1-2-环丙烷二羧酸二乙基酯、2-烯丙氧基羰基甲基硫基-6-HO-嘧啶-4-羧酸甲酯、1-O-α-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖、甲基-2-2-4-氯苯基磺酰氨基-乙酰氨基-2-苯基乙酸酯、N+4-2-羟基-4-氧代-4-苯基丁-2-烯酰基-2-甲基喹啉-4-碳酰肼、或DL-黎豆氨酸中的任何一个。
16.权利要求13或14的方法，其中该组合物作为喷雾剂、气溶剂给药，或通过吸入器或喷雾器给药。
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