CN1261281A - 肽甲状旁腺激素类似物 - Google Patents
肽甲状旁腺激素类似物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1261281A CN1261281A CN98806651A CN98806651A CN1261281A CN 1261281 A CN1261281 A CN 1261281A CN 98806651 A CN98806651 A CN 98806651A CN 98806651 A CN98806651 A CN 98806651A CN 1261281 A CN1261281 A CN 1261281A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nle
- seq
- hpth
- ring
- lys
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title description 24
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 486
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 128
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- OXZNHYPGOAWYLT-FISSOZIDSA-N ostabolin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1N=CN=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(C)C)C1C=NC=N1 OXZNHYPGOAWYLT-FISSOZIDSA-N 0.000 claims description 357
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 319
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 254
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 253
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 251
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 112
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 96
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 91
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 83
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 83
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 80
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 76
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 68
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 65
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 49
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 49
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 43
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 43
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WPWUFUBLGADILS-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 14
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims description 13
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 13
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N parathyroid hormone (1-34)amide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CN=CN1 RRBCHMCWWOHRQL-UMXFMPSGSA-N 0.000 claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 6
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 6
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N His-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CN=CN1 LNCFUHAPNTYMJB-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 abstract description 10
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 abstract description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 429
- CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CBPJQFCAFFNICX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 215
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 200
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 200
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 157
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 101
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 90
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 90
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 83
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 78
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-(tritylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJYAFJQCGPUXJY-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 73
- QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C(C(C)=C1C)=C(C)C2=C1OC(C)(C)CC2 QTWZCODKTSUZJN-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 72
- OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OTKXCALUHMPIGM-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 69
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 69
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 66
- WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-oxo-5-(tritylamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)CC(=O)NC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WDGICUODAOGOMO-DHUJRADRSA-N 0.000 description 64
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 64
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 64
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 64
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 62
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 62
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 62
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 REITVGIIZHFVGU-IBGZPJMESA-N 0.000 description 60
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 56
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 55
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KSDTXRUIZMTBNV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 42
- 239000002585 base Substances 0.000 description 41
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 41
- OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-(prop-2-enoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OCC=C)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 OJBNDXHENJDCBA-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 39
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 VCFCFPNRQDANPN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 38
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 37
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 37
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 36
- ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-SANMLTNESA-N 0.000 description 34
- QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N (2s,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QXVFEIPAZSXRGM-DJJJIMSYSA-N 0.000 description 34
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 33
- QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QWXZOFZKSQXPDC-NSHDSACASA-N 0.000 description 31
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 30
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 29
- -1 His Chemical compound 0.000 description 28
- 108010004034 stable plasma protein solution Proteins 0.000 description 28
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 26
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 25
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 24
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 24
- 229940122985 Peptide agonist Drugs 0.000 description 24
- 125000000899 L-alpha-glutamyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 23
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 22
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 22
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 20
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 19
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 19
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 19
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 13
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 11
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 7
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- RXLIOYNXBHZZBI-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-(prop-2-enoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCNC(=O)OCC=C)C(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 RXLIOYNXBHZZBI-NRFANRHFSA-N 0.000 description 4
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 4
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006461 Parathyroid Hormone Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010058828 Parathyroid Hormone Receptors Proteins 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 3
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 3
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- KQZMZNLKVKGMJS-XOBRGWDASA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 KQZMZNLKVKGMJS-XOBRGWDASA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 2
- 101710123753 Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 2
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 2
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 108700000288 parathyroid hormone (1-28) Proteins 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 2
- 108010048734 sclerotin Proteins 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- CSMYOORPUGPKAP-IBGZPJMESA-N (2r)-3-(acetamidomethylsulfanyl)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CSCNC(=O)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 CSMYOORPUGPKAP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 DVBUCBXGDWWXNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N (3R,4R,5S,6R)-3-amino-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-2,4,5-triol Chemical compound CC1(O)[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO FEOHYDSNGHIXOM-WLDMJGECSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-BYPYZUCNSA-N (S)-3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 JHTPBGFVWWSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical compound CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 3-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O XABCFXXGZPWJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 3-aminoisobutyric acid Chemical compound NCC(C)C(O)=O QCHPKSFMDHPSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)C Chemical compound C[Si](C)C DCERHCFNWRGHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical class OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-BYPYZUCNSA-N N-ethyl-L-asparagine Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N N-ethylglycine Chemical compound CC[NH2+]CC([O-])=O YPIGGYHFMKJNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002710 Neurophysins Human genes 0.000 description 1
- 108010018674 Neurophysins Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMCXUWOCJBEBES-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-phosphanylethanamine Chemical compound CCN(P)CC HMCXUWOCJBEBES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/635—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及hPTH(1—34)及hPTHrP(1—34)的环状和无环类似物,涉及包含这些肽化合物的药物组合物以及治疗与体内钙调节相关的疾病的方法。
Description
技术领域
本发明涉及化合物和其用途，包含该化合物的药物组合物以及它们在治疗能通过对甲状旁腺激素受体的激动剂或拮抗剂活性来调节的生理疾病中的用途。更具体地说，本发明涉及肽甲状旁腺激素类似物和肽甲状旁腺激素相关的蛋白类似物。发明背景
人甲状旁腺激素(hPTH)为钙体内稳态的主要调节物，是一个84个氨基酸的蛋白质。甲状旁腺激素相关蛋白(hPTHrP)为与hPTH具有N末端同源性的139-171个氨基酸的蛋白质。hPTH和hPTHrP的N末端片段，尤其是由氨基酸1-34组成的那些保留了亲代激素的全部生物学活性。
hPTH(1-34)具有下面的氨基酸序列：Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe.(SEQ ID NO：1)
hPTHrP具有下面的氨基酸序列：Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-lle-Gln-Asp-Leu-Arg-Arg-Arg-Phe-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala.(SEQ ID NO：2)
hPTH的生物学活性反映在第二信使系统的活化中：G-蛋白偶联的腺苷酸环化酶(AC)活性和G-蛋白偶联和未偶联蛋白激酶C(PKC)活性。就人和卵巢切除的大鼠中的骨形成而言，N末端片段hPTH(1-34)OH和hPTH(1-34)NH2已分别被证实是合成代谢的。已证实骨生长的这种增加与腺苷酸环化酶活性的刺激偶联。这些N末端片段的类似物对于治疗与骨细胞钙调节相关的生理疾病具有显著的治疗功效：包括低血钙；骨质疏松；骨质减少；和与骨质疏松和骨质减少相关的疾病，如甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退和库欣综合症；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质减少；和骨折和骨再折术恢复。
还已证实从hPTH(1-34)的N末端缺失多达6个氨基酸残基明显降低得到的类似物刺激腺苷酸环化酶的能力，同时对受体结合几乎没有影响。因此，在N末端平截高达6个氨基酸残基的hPTH(1-34)类似物抑制PTH的作用，可用于治疗特征为PTH过量的疾病，如甲状旁腺过量亢进和与甲状旁腺功能减退相关的高血钙危象、恶性高血钙疾病、肾衰竭和高血压。
hPTH(1-27)-(1-34)的无环类似物公开在美国专利号4,086,196中。hPTH(1-34)和hPTHrP(1-34)的无环类似物公开在美国专利号5,589,452中。[Nle8，Nle18，Tyr34或Phe34]hPTH(1-34)公开在美国专利号4,656,250。[Nle8，Nle18，Tyr34]hPTH(1-34)和其N末端平截衍生物公开在美国专利号4,771,124和4,423,037。PTH(1-34)的其它无环类似物公开美国专利号5,723,577和5,434,246，WO97/02834，EPA561412-A1EPA747817-A2，WO-94/02510，WO9603437和WO9511988-A1。hPTH(1-28)NH2至hPTH(1-31)NH2和[Leu27]hPTH(1-28)NH2至[Leu27]hPTH(1-33)NH2的类似物描述在美国专利号5,556,940。包括PTH的N末端平截类似物的PTH受体的无环拮抗剂公开在美国专利号5,446,130，5,229,489，4,771,124和4,423,037。
公开了hPTH和hPTHrP的单环和双环类似物。环(Lys26-Asp30)[Leu27]hPTH(1-34)NH2和环(Lys27-Asp30)hPTH(1-34)NH2公开在美国专利号5,556,940。Barbier等(药物化学杂志1997，40，1373)描述了环(Lys26-Asp30)[Leu27]hPTH(1-31)NH2、环(Glu22-Lys26)[Leu27]hPTH(1-31)NH2和环(Lys27-Asp30)hPTH(1-31)NH2。hPTH(1-34)或hPTHrP(1-34)的单环和双环衍生物公开在专利文件WO96/40193、DE19508672-A2和A.Bisello等，生物化学1997，36，3293中。M.Chorev等，生物化学1991，30，5698公开了一种PTH受体的可能的拮抗剂，环(Lys13-Asp17)hPTH(7-34)NH2。且Kanmera等，“肽化学1993：Okada，Y.，编：蛋白质研究基础，Osaka，1994，321-324”描述了hPTHrP的一系列含酰胺的类似物。发明概述
本发明涉及式I的环肽化合物
X-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y
I或其药物可接受的盐或前药，其中(a) R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(c) R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(d) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(e) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，(f) R1a-A6-A7-A8-A9-，(g) R1a-A7-A8-A9-，(h) R1a-A8-A9-，(i) R1a-A9-，和(j) R1a-；Y选自(a) -R3，(b) -A28-R3，(c) -A28-A29-R3，(d) -A28-A29-A30-R3，(e) -A28-A29-A30-A31-R3，(f) -A28-A29-A30-A31-A32-R3，(g) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-R3，和(h) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3；R1a为H、烷基、芳烷基或-COR2；R1b为R1a或式R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3为式A35-OR4或A35-NR4R5；R4和R5独立地为H或低级烷基；R6和R9独立地为H或烷基；R7为烷基；R8为H、烷基或COR2；R10为H或卤素；R11为烷基或芳烷基；m为1，2或3；n为3或4；A0不存在或为1-6个氨基酸残基的肽；A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A2为Ala、Val或Gly或其等同的氨基酸；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A4为Glu、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A5为Ile、His、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A7为Ala、Leu、Gly或其等同的氨基酸；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A9为His、Ala、D-Pro或Gly或其等同的氨基酸；A10为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A11为Ala、Gly、Leu或Lys或其等同的氨基酸；A12为Ala或Gly或其等同的氨基酸；A13为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A14为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、His、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A15为Ala、Gly、Ile、D-Pro或Leu或其等同的氨基酸；A16为Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln或其等同的氨基酸；A17为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A18为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Leu、Lys、Orn、Nle、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A19为Arg或Glu或其等同的氨基酸；A20为Arg或其等同的氨基酸；A21为Arg、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Lys、Orn、Ser、Thr、Val、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A22为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、Phe、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A23为Leu、Pbe或Trp或其等同的氨基酸；A24为Leu或其等同的氨基酸；A25为Arg、Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、D-Pro、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A26为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A27为Leu或Lys或其等同的氨基酸；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gln、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A30为Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A31为Ile或Leu或Val或其等同的氨基酸；A32为His或其等同的氨基酸；A33为Asn或Thr或其等同的氨基酸；A34为Ala或Phe或其等同的氨基酸；A35不存在或为1-4个氨基酸的肽；和至少一个下面的氨基酸残基对的侧链经酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键形成一个键，这些氨基酸残基对为A10与A14，A13与A17，A14与A18，A17与A21，A18与A22，A21与A25，A25与A29和A26与A30，并且下面各个氨基酸残基的侧链最多导致形成一个键，这些氨基酸残基为A10、A13、A14、A17、A18、A21、A22、A25、A26、A29和A30；前提是当下面的氨基酸残基对A13与A17或A26与A30的侧链经酰胺键、二硫键或羊毛硫氨酸键形成一个键时，至少一个下面的氨基酸残基对A10与A14，A14与A18，A17与A21，A18与A22，A21与A25和A25与A29也经酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接。
另一方面，本发明涉及式II的肽化合物
X-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y
II或其药物可接受的盐或前体药物，其中
(a) R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(c) R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(d) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(e) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，(f) R1a-A6-A7-A8-A9-，(g) R1a-A7-A8-A9-，(h) R1a-A8-A9-，(i) R1a-A9-，和(j) R1a-；Y选自(a) -R3，(b) -A28-R3，(c) -A28-A29-R3，(d) -A28-A29-A30-R3，(e) -A28-A29-A30-A31-R3，(f) -A28-A29-A30-A31-A32-R3，(g) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-R3，和(h) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3；R1a为H、烷基、芳烷基或-COR2；R1b为R1a或式
R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3为式A35-OR4或A35-NR4R5；R4和R5独立地为H或低级烷基；R6和R9独立地为H或烷基；R7为烷基；R8为H、烷基或COR2；R10为H或卤素；R11为烷基或芳烷基；A0不存在或为1-6个氨基酸残基的肽；A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A2为Ala、Val或Gly或其等同的氨基酸；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A4为Glu、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A5为Ile、His、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A7为Ala、Leu、Gly或其等同的氨基酸；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A9为His、Ala、Gly、D-Pro或其等同的氨基酸；A10为Ala、Asn、Gly、Asp、或D-Pro或其等同的氨基酸；A11为Ala、Gly、Leu或Lys或其等同的氨基酸；A12为Ala或Gly或其等同的氨基酸；A13为Ala、Gly、Lys或其等同的氨基酸；A14为Ala、His、Asp、Gly、Lys、Ser、D-Pro、或其等同的氨基酸；A15为Ala、Gly、Ile、D-Pro或Leu或其等同的氨基酸；A16 Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln或其等同的氨基酸；A17为Ala、Asp、Gly、Lys、Ser、D-Pro、或其等同的氨基酸；A18为Lys、或其等同的氨基酸；A19为Arg或Glu或其等同的氨基酸；A20为Arg或其等同的氨基酸；A21为Arg、Asp、Lys、Val、或其等同的氨基酸；A22为Asp、Glu、Lys、Orn、或其等同的氨基酸；A23为Leu、Phe或Trp或其等同的氨基酸；A24为Leu或其等同的氨基酸；A25为Arg、Asp、Glu、His、Lys、或其等同的氨基酸；A26为His、Lys、或其等同的氨基酸；A27为Leu或Lys或其等同的氨基酸；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala、Asp、Glu、Gln、或其等同的氨基酸；A30为Asp、Glu、Lys、或其等同的氨基酸；A31为Ile或Leu或Val或其等同的氨基酸；A32为His或其等同的氨基酸；A33为Asn或Thr或其等同的氨基酸；A34为Ala或Phe或其等同的氨基酸；A35不存在或为1-4个氨基酸的肽。
本发明的肽化合物具有有用的特性，更具体地说为药物学特性。它们尤其可用于治疗伴随或不伴随刺激腺苷酸环化酶活性而能被可与甲状旁腺激素受体结合的化合物来调节的疾病。本发明因此还涉及肽化合物的药物用途和包含肽化合物的药物组合物。发明的详细描述
如上面以及整个说明书所使用的，除非另有说明，下面的术语将被理解具有下面的含义。术语的定义
“病人”包括人和其它哺乳动物。
“烷基”指链中具有约1-约20个碳原子的直链或支链脂族烃基团。支链指一个或多个低级烷基基团与线性烷基链相连。“低级烷基”指在可为直链或支链的链中具有约1-4个碳原子。烷基基团实例为甲基、乙基、正丙基和异丙基、正、仲、异和叔丁基等。
“链烯基”指包含碳-碳双键的脂族烃基基团，其可为在链中具有约2-约20个碳原子的直链或支链。“低级链烯基”指在可为直链或支链的链中具有约2-4个碳原子。作为实例的链烯基基团包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“炔基”指包含碳-碳三键的脂族烃基基团，其可为在链中具有约2-约20个碳原子的直链或支链。“低级炔基”指在可为直链或支链的链中具有约2-4个碳原子。作为实例的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、3-甲基丁-2-炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基和癸烯基。
“亚烷基”指通过除去两个氢原子的来自直链或支链饱和烃的二价基团，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、2，2-二甲基亚丙基等。
“芳烷基”指经亚烷基与母体分子部分相连的芳基。优选的芳烷基包含低级烷基部分。代表性的芳烷基包括苄基、2-苯乙基、萘甲基等。优选的芳烷基为苄基。
“芳基”指6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳香单环或多环体系。芳基任选被一个或多个选自烷基、羟基、卤素或卤代烷基的取代基取代。代表性的芳基基团包括苯基和萘基。
“氨基酸”指如本文所定义的选自天然和非天然氨基酸的氨基酸。取决于侧链的取代基，氨基酸可为中性、带正电或带负电。“中性氨基酸”指包含不带电荷的侧链取代基的氨基酸。作为实例的中性氨基酸包括丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸。“带正电的氨基酸”指在生理pH下侧链取代基带正电的氨基酸。作为实例的带正电的氨基酸包括赖氨酸、精氨酸和组氨酸。“带负电的氨基酸”指在生理pH下侧链取代基带净负电的氨基酸。作为实例的带负电的氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。优选的氨基酸为α-氨基酸。最优选的氨基酸为在α-碳原子上具有L-立体化学的α-氨基酸。
“天然氨基酸”指选自丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸和组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸。
“非天然氨基酸”指没有核酸密码子的氨基酸。非天然氨基酸的实例包括例如天然α-氨基酸的D-异构体，如上述的D-脯氨酸(D-P，D-Pro)；Aib(氨基丁酸)、bAib(3-氨基异丁酸)、Nva(正缬氨酸)、β-Ala、Aad(2-氨基己二酸)、bAad(3-氨基己二酸)、Abu(2-氨基丁酸)、Gaba(γ-氨基丁酸)、Acp(6-氨基己酸)、Dbu(2，4-二氨基丁酸)、α-氨基庚二酸、TMSA(三甲基硅基-Ala)、alle(别异亮氨酸)、Nle(正亮氨酸)、叔亮氨酸、Cit(瓜氨酸)、Orn(鸟氨酸，O)、Dpm(2，2’-二氨基庚二酸)、Dpr(2，3-二-氨基丙酸)、α-或β-Nal、Cha(环己基-Ala)、羟基脯氨酸、Sar(肌氨酸)等；环状氨基酸；Nα-烷基化的氨基酸，如MeGly(Nα-甲基甘氨酸)、EtGly(Nα-乙基甘氨酸)和EtAsn(Nα-乙基天冬酰胺)；和α碳原子具有两个侧链取代基的氨基酸。
“肽”和“多肽”指单体为经酰胺键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。本发明优选的肽化合物为包含α-氨基酸的那些。“肽化合物”指包含如上定义的肽的化合物。
“氨基酸残基”指掺入到本发明肽化合物中的各个氨基酸单元。
本文使用的天然和非天然氨基酸和其残基的名称遵循由IUPAC委员会关于有机化学命名法建议的和IUPA-IUB委员会如在“α-氨基酸命名法(推荐，1974)”生物化学，14(2)，(1975)中提出的命名规则。鉴于用于本发明说明书和所附权利要求中的氨基酸和其残基的命名和缩写不同于所述的那些，不同的名称和缩写将使所述内容变得清楚。
“等同的氨基酸”指在根据本发明的肽化合物中可取代另一个氨基酸而没有任何显著的功能丧失的氨基酸。在进行这些改变中，根据侧链取代基的相对相似性进行类似氨基酸的取代，例如考虑如本文所描述的大小、电荷、亲水性、hydropathicity和疏水性。当使用下表各种氨基酸时，术语“或其等同的氨基酸”指包括在表中的各种氨基酸的等同物。
如被本文引作参考的美国专利号4,554,101所详细描述的，氨基酸残基被确定具有下面的亲水性值：Arg(+3.0)；Lys(+3.0)；Asp(+3.0)；Glu(+3.0)；Ser(+0.3)；Asn(+0.2)；Gln(+0.2)；Gly(0)；Pro(-0.5)；Thr(-0.4)；Ala(-0.5)；His(-0.5)；Cys(-1.0)；Met(-1.3)；Val(-1.5)；Leu(-1.8)；Ile(-1.8)；Tyr(-2.3)；Phe(-2.5)和Trp(-3.4)。应理解一个氨基酸残基可取代具有类似亲水性值的另一个(例如在+或-2.0的值之间)，并且仍获得生物学等同的多肽。
用类似的方法，可根据亲水性指数的相似性进行取代。根据其疏水性和电荷特性各氨基酸被确定了一个亲水性值。那些亲水性指数为：Ile(+4.5)；Val(+4.2)；Leu(+3.8)；Phe(+2.8)；Cys(+2.5)；Met(+1.9)；Ala(+1.8)；Gly(-0.4)；Thr(-0.7)；Ser(-0.8)；Trp(-0.9)；Tyr(-1.3)；Pro(-1.6)；His(-3.2)；Glu(-3.5)；Gln(-3.5)；Asp(-3.5)；Asn(-3.5)；Lys(-3.9)和Arg(-4.5)。在根据亲水性值进行取代中，优选+或-2.0之间的值。
在本发明的肽化合物中，连接两个氨基酸残基的酯键、酰胺键、二硫键或羊毛硫氨酸键在侧链官能团之间形成。因此，酰胺键在酸性氨基酸残基的侧链羧基基团与碱性氨基酸残基的侧链氨基基团之间形成。优选的酸性氨基酸残基包括Asp、Glu、-NHCH[(CH2)3CO2H]CO-和-NHCH[(CH2)4CO2H]CO-，Asp是最优选的。优选的碱性氨基酸残基包括His、Lys、Orn、-NHCH(CH2NH2)CO-和-NHCH[(CH2)2NH2]CO-，Lys是最优选的。
酯键在如上所述的酸性氨基酸残基的侧链羧基与如Ser、Thr、Tyr等的氨基酸残基的侧链羟基基团之间形成，并且尤其优选Thr。
从包含侧链巯基基团的氨基酸残基形成二硫键。Cys尤其优选用于形成二硫键。通过相应的二硫化物脱硫形成羊毛硫氨酸键。
从如上所述所形成的酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键产生的键中的原子数将取决于侧链的长度和键的类型(即酰胺、酯、二硫化物或羊毛硫氨酸)。键优选包含4-12个原子，较优选6-10个原子。键中包含的进一步优选的原子数为7，该键优选包含Lys与Asp残基的侧链官能团之间的酰胺键。
本发明代表性的肽化合物指例如环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2，相连的氨基酸残基位于“环”后面括号中，取代的天然序列的氨基酸放置在括号中。hPTH代表人甲状旁腺激素，hPTHrP代表人甲状旁腺激素相关蛋白。第二个括号中的数字指从N末端开始氨基酸残基在肽化合物中的数目(即hPTH开始的31个氨基酸)。
在本发明肽化合物被碱性部分取代时，形成酸加成盐并简单地为更方便的使用形式；并且在实践中，盐形式的使用特有地等于游离碱形式的使用。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时产生药物可接受盐的那些，即在盐的药物剂量时其阴离子对病人无毒性的盐，这样游离碱固有的有利效果不受可归因于阴离子的副作用的影响。虽然优选所述碱性化合物的药物可接受的盐，但所有酸加成盐可用作游离碱形式的来源，甚至尤其是特定的盐被希望仅作为中间产物，如当仅由于纯化和鉴定的目的形成盐时，或当它被用作通过离子交换法制备药物可接受盐中的中间体时。本发明范围内的药物可接受的盐为从下面酸产生的那些：无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸，如乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。相应的酸加成盐包括下面：氢卤化物，例如氢氯化物和氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐和二对甲苯酰酒石酰甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐等。
根据本发明的另一个特征，本发明肽化合物的酸加成盐借助于应用或修改已知方法，通过将游离碱与适宜酸反应制备。例如，本发明肽化合物的酸加成盐通过下面方法制备：将游离碱溶解在水溶液或水-醇溶液或其它适宜的包含适宜酸的溶剂中，并通过蒸发溶液分离盐，或者通过将游离碱和酸在有机溶剂中反应，在这种情况下，直接分离盐或可通过浓缩溶液而获得。
优选的酸加成盐为三氟乙酸盐、乙酸盐和盐酸盐。尤其优选乙酸盐和四盐酸盐。
本发明的肽化合物可借助于应用或修改已知方法从盐再生。例如，本发明的母体肽化合物可从其酸加成盐通过用碱，如碳酸氢钠溶液或氨水溶液处理再生。
当本发明的肽化合物被酸性成分取代时，可形成碱加成盐，并且简单地为更方便的使用形式：在实践中，盐形式的使用特有地等于游离碱形式的使用。可用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时产生药物可接受盐的那些，即在盐的药物剂量时其阳离子对病人无毒性的盐，这样游离碱固有的有利效果不受可归因于阳离子的副作用的影响。药物可接受的盐包括例如碱金属和碱土金属盐，本发明范围内的为来自下面碱的那些：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、三甲基氨、三乙基氨、亚乙基二胺、正甲基葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基亚乙二胺、氯普鲁卡因、正苄基苯乙胺、二乙醇胺、普鲁卡因、正苄基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲基铵等。
本发明肽化合物的金属盐可通过将所选择的金属的氢化物、氢氧化物、碳酸盐或类似的活性化合物的水溶液或有机溶液与肽化合物的游离酸形式接触而获得。采用的含水溶剂可为水或它可为水与有机溶剂的混合物，其中有机溶剂优选的醇为甲醇或乙醇，酮为如丙酮，脂族醚为如四氢呋喃，或优选的酯为如乙酸乙酯。这些反应通常在室温下进行，但如果需要，它们可加热进行。
本发明肽化合物的胺盐可通过将胺的水溶液或有机溶液与肽化合物的游离酸形式接触而获得。适宜的含水溶剂包括水和有机溶剂的混合物，其中有机溶剂中的醇为甲醇或乙醇，醚为如四氢呋喃，腈为如乙腈或酮为如丙酮。可类似地制备氨基酸盐。
本发明肽化合物的碱加成盐可通过使用或改进已知方法从盐再生。例如，本发明的母体肽化合物可通过用酸，如盐酸处理从其碱加成盐再生。
除了本身还可用作活性化合物外，本发明肽化合物的盐可用于纯化肽化合物的目的，例如通过本领域普通技术人员熟知的技术，利用盐与母体化合物、副产物和/或起始物之间溶解性的不同。
“药物可接受的酯”指在体内水解的酯，包括在人体内容易分解释放母体肽化合物或其盐的那些。适宜的酯基团包括，例如来自药物可接受脂族羧酸，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些，其中各烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个的碳原子。特定的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
“前体药物”指在体内被迅速转换，如通过在血液中水解产生母体肽化合物的化合物。“药物可接受前体药物”指那些化合物，即在合理的医学标准范围内适宜于在病人中的药物用途而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等，并有效地用于预期的用途的那些，包括本发明肽化合物的药物可接受的酯以及可能的两性离子形式。根据本发明的药物可接受的前体药物描述在被本文引作参考的T.Higuchi和V.Stella，作为新的送递系统的前体药物，A.C.S.论文集卷14和Edward B.Roche编药物设计中的生物可逆载体，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中。
“溶剂化物”指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合作用。该物理缔合作用包括各种程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在一些情况下，溶剂化物能被分离，例如当一种或多种溶剂分子被掺入至结晶固体的晶格中。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”为其中溶剂分子为H2O的溶剂化物。
本发明肽化合物除肽化合物骨架的手性中心外可包含不对称中心。这些不对称中心可独立地为R或S构型。一些式I的肽化合物可能显示几何异构体，这对于本领域技术人员也是显而易见的。几何异构体包括具有链烯基部分的本发明肽化合物的顺式和反式形式。本发明包括各种几何异构体和立体异构体和其混合物。
可通过使用或改进已知方法从其混合物中分离这些异构体，例如色谱技术和重结晶技术，或从其适宜的中间体的异构体中单独制备它们，例如通过使用或改进本文描述的方法。优选的实施方案
设想落在本发明范围内的肽化合物包括，但不局限于：环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：4)环(K18-D22)[A1.2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：5)环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：6)环(K18-D22)[A1.4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：7)环(K18-D22)[A1.5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：8)环(K18-D22)[A1.6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：9)环(K18-D22)[A1.7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：10)环(K18-D22)[A1.9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：11)环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)环(K18-D22)[A1.11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：13)环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)环(K18-D22)[A1.15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：17)环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ lD NO：19)环(K18-D22)[G1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：20)环(K18-D22)[A1，G2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：21)环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)环(K18-D22)[A1，G4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：23)环(K18-D22)[A1，G5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：24)环(K18-D22)[A1，G6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：25)环(K18-D22)[A1，G7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：26)环(K18-D22)[A1，G8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：27)环(K18-D22)[A1，G9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：28)环(K18-D22)[A1，G10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：29)环(K18-D22)[A1，G11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：30)环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)环(K18-D22)[A1，G14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：32)环(K18-D22)[A1，G15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：33)环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)环(K18-D22)[A1，D-P3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：37)环(K18-D22)[A1，D-P6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：38)环(K18-D22)[A1，D-P7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：39)环(K18-D22)[A1，D-P9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：40)环(K18-D22)[A1，D-P10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：41)环(K18-D22)[A1，D-P14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：42)环(K18-D22)[A1，D-P15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：43)环(K18-D22)[A1，D-P16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：44)环(K18-D22)[A1，D-P17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：45)环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)环(O18-D22)[A1，Nle8，O18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：48)环(D18-O22)[A1，Nle8，D18，O22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：49)环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO：53)环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO：54)环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-27)NH2(SEQ ID NO：55)环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(10-31)NH2(SEQ ID NO：56)环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(9-31)NH2(SEQ ID NO：57)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(8-31)NH2(SEQ ID NO：58)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-31)NH2(SEQ ID NO：59)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(6-31)NH2(SEQ ID NO：60)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(5-31)NH2(SEQ ID NO：61)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(4-31)NH2(SEQ ID NO：62)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(3-31)NH2(SEQ ID NO：63)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(2-31)NH2(SEQ ID NO：64)环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：65)环(K10-D14)[A1，Nle8.18，K10，D14，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：66)环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)环(K17-D21)[A1，Nle8.18，K17，D21，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：68)环(K21-D25)[A1，Nle8.18，K21，D25，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：69)环(K25-D29)[A1，Nle8.18，K25，D29，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：70)环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)环(K18-D22)[K18.26.30，D22，L23.28.31，E25.29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：72)二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：75)环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(7-34)NH2(SEQ ID NO：77)二环(K13-D17，K18-D22)[Nle8，K，D17.22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：78)二环(K18-D22，K26-D30)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：79)三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)或其药物可接受的盐或前体药物。
优选的式2的环肽化合物具有上面的式I的结构，其中一对氨基酸残基的侧链形成的键不与另一对氨基酸残基的侧链之间形成的键重叠。
更优选的式3的环肽化合物具有上面的式2的结构，其中A10为Ala、Asn、Asp、Gly或Lys；A13为Ala、Gly或Lys；A14为Ala、Asp、Gly、His、Lys或Ser；A17为Ala、Asp、Gly、Lys或Ser；A18为Asp、Leu、Lys、Orn或Nle；A21为Arg、Asp、Lys或Val；A22为Asp、Glu、Lys、Orn或Phe；A25为Arg、Asp、Glu、His或Lys；A26为His或Lys；A29为Ala、Asp、Glu或Gln；A30为Asp、Glu或Lys，和下面氨基酸残基对的至少一对的侧链经酰胺键形成键：A10与A14、A13与A17、A14与A18、A17与A21、A18与A22、A21与A25、A25与A29和A26与A30等，以及下面各对氨基酸残基的侧链最多导致形成单个和不重叠的键：A10、A13、A14、A17、A18、A21、A22、A25、A26、A29和A30；前提是(a)当氨基酸残基对A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成一个键时，至少下面一对氨基酸残基对的侧链也通过酰胺键形成键：A18与A22、A21与A25和A25与A29；(b)当下面的氨基酸残基对A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成一个键时，至少下面一对氨基酸残基对的侧链也通过酰胺键形成键：A10与A14、A14与A18、A17与A21、A18与A22和A21与A25；(c)当下面的氨基酸残基对A13与A17以及A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成一个键时，下面氨基酸残基对之一的侧链也通过酰胺键形成键：A18与A22以及A21与A25。
另一个更优选的式4的环肽化合物具有上面式3的结构，其中R1a为H，Y为NH2。
本发明的一些环肽化合物具有对甲状旁腺激素受体的激动剂活性，因此可用于治疗与骨细胞钙调节相关的生理疾病，包括低血钙；骨质疏松；骨质减少；和与骨质疏松和骨质减少相关的疾病，如甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退和库欣综合症；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质减少；和骨折和骨再折术恢复。
一个优选的式5的环肽激动剂具有上面式4的结构，其中X为：(a) R1a-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-或(c) R1a-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
一个更优选的式6的环肽激动剂具有上面式5的结构，其中A1为Ala、Gly或D-Pro；A8为Nle，A27为Leu。
另一个更优选的式7的环肽激动剂具有上面式6的结构，其中(i)A10与A14的侧链通过酰胺键连接形成键；(ii)A14与A18的侧链通过酰胺键连接形成键；(iii)A17和A21的侧链通过酰胺键连接形成键；(iv)A18和A22的侧链通过酰胺键连接形成键；(v)A21与A25的侧链通过酰胺键连接形成键；(vi)A25与A29的侧链通过酰胺键连接形成键；
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(i)的结构，其中A10为Asp或Lys；A13为Lys；A14为Asp或Lys；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Arg或Val；A22为Glu或Phe；A25为Arg或Lys；A26为Lys或His；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A10与A14的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(ii)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为Asp或Lys；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Arg或Val；A22为Glu或Phe；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A14与A18的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(iii)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Lys；A18为Nle；A21为Asp或Lys；A22为Glu或Phe；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A17与A21的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(iv)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Asp、Lys或Orn；A21为Arg或Val；A22为Asp、Glu、Lys或Orn；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(v)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Asp或Lys；A22为Glu或Phe；A25为Asp或Lys；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A21与A25的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(vi)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Arg或Val；A22为Glu或Phe；A25为Asp或Lys；A26为His或Lys；A29为Asp或Lys；A30为Asp或Glu；A25与A29的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的式8的环肽激动剂化合物具有上面式6的结构，其中(vii)A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键，A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键；(Viii)A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键，A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(vii)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys或Asp；A14为His或Ser；A17为Lys或Asp；A18为Lys或Asp；A21为Val或Arg；A22为Glu、Lys或Asp；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键，A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的环肽激动剂具有上面的式(viii)的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Lys或Asp；A18为Lys或Asp；A21为Val或Arg；A22为Glu、Lys或Asp；A25为Arg或His；A26为Lys或Asp；A29为Ala或Gln；A30为Lys或Asp；A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键，A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的式9的环肽激动剂具有上面的式6的结构，其中A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键，A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键，A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的式10的环肽激动剂化合物具有上面式9的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys或Asp；A14为His或Ser；A17为Lys或Asp；A18为Lys或Asp；A21为Val或Arg；A22为Glu、Lys或Asp；A25为Arg或His；A26为Lys或Asp；A29为Ala或Gln；A30为Lys或Asp。
本发明更优选的环肽激动剂化合物包括环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)；环(K18-D22)[A1.2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：5)；环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ lD NO：6)；环(K18-D22)[A1.4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：7)；环(K18-D22)[A1.5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：8)；环(K18-D22)[A1.6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：9)；环(K18-D22)[A1.7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：10)；环(K18-D22)[A1.9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：11)；环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)；环(K18-D22)[A1.11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：13)；环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)；环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)；环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)；环(K18-D22)[A1.15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：17)；环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)；环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)；环(K18-D22)[G1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：20)；环(K18-D22)[A1，G2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：21)；环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)；环(K18-D22)[A1，G4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：23)；环(K18-D22)[A1，G5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：24)；环(K18-D22)[A1，G6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：25)；环(K18-D22)[A1，G7，Nle8，K18，D23，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：26)；环(K18-D22)[A1，G8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：27)；环(K18-D22)[A1，G9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：28)；环(K18-D22)[A1，G10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：29)；环(K18-D22)[A1，G11.Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：30)；环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)；环(K18-D22)[A1，G14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：32)；环(K18-D22)[A1，G15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：33)；环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)；环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)；环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)；环(K18-D22)[A1，D-P3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：37)；环(K18-D22)[A1，D-P6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：38)；环(K18-D22)[A1，D-P7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：39)；环(K18-D22)[A1，D-P9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：40)；环(K18-D22)[A1，D-P10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：41)；环(K18-D22)[A1，D-P14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：42)；环(K18-D22)[A1，D-P15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：43)；环(K18-D22)[A1，D-P16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：44)；环(K18-D22)[A1，D-P17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：45)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)；环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)；环(O18-D22)[A1，Nle8，O18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：48)；环(D18-O22)[A1，Nle8，D18，O22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：49)；环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)；环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO：53)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO：54)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-27)NH2(SEQ ID NO：55)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(3-31)NH2(SEQ ID NO：63)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(2-31)NH2(SEQ ID NO：64)；环(K10-D14)[A1，Nle8.18，K10，D14，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：66)；环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)；环(K17-D21)[A1，Nle8.18，K17，D21，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：68)；环(K21-D25)[A1，Nle8.18，K21，D25，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：69)；环(K25-D29)[A1，Nle8.18，K25，D29，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：70)；环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)；环(K18-D22)[K18.26.30，D22，L23.28.31，E25.29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：72)；二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)；二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K12，D22，L27 ]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)；
三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)；或其药物可接受的盐或前体药物。
更优选的环肽激动剂化合物包括：环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)；环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：6)；环(K18-D22)[A1.6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：9)；环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)；环(K18-D22)[A1.11，Nle8，K18，D22、L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：13)；环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)；环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)；环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)；环(K18-D22)[A1.15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：17)；环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)；环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)；环(K18-D22)[G1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：20)；环(K18-D22)[A1，G2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：21)；环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ 1D NO：22)；环(K18-D22)[A1，G10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：29)；环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)；环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)；环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)；环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)；环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)；环(O18-D22)[A1，Nle8，O18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：48)；环(D18-O22)[A1，Nle8，D18，O22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：49)；环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)；环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO：53)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO：54)；环(K10-D14)[A1，Nle8.18，K10，D14，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：66)；环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)；
环(K17-D21)[A1，Nle8.18， K17，D21，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：68)；
环(K21-D25)[A1，Nle8.18，K21，D25，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：69)；
环(K25-D29)[A1，Nle8.18 K25，D29，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：70)；
环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)；
环(K18-D22)[K18.26.30，D22，L23.28.31，E25.29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：72)；
二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)；
二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)；
三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27 ]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)；或其药物可接受的盐或前体药物。
更优选的环肽激动剂化合物包括：
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)；
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)；
环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)；
环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)；
环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)；
环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)；
环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)；
环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)；
环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)；
环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)；
环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)；
环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)；
环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)；
环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)；
环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)；
环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)；
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)；
环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)；
环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)；
二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)；
二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)；
三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)；或其药物可接受的盐或前体药物。
另一个更优选的环肽激动剂化合物为双环(K13-D17，K26-D30)[A1，Nle8，D17，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：79)或其药物可接受的盐或前体药物。
本发明的一些环肽化合物抑制PTH的作用。这些环肽拮抗剂化合物可用于治疗特征在于PTH过量的疾病，如甲状旁腺机能亢进、甲状旁腺机能亢进相关的高血钙危象、恶性高血钙、肾衰竭和高血压。
一个优选的式10的环肽拮抗剂化合物具有上面式6的结构，其中X为： (a) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(b) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，
(c) R1a-A6-A7-A8-A9-，
(d) R1a-A7-A8-A9-，
(e) R1a-A8-A9-，
(f) R1b-A9-，
(g) R1b-；
一个优选的式11的环肽拮抗剂化合物具有上面式10的结构，其中A8为Nle，A27为Leu。
一个优选的式12的环肽拮抗剂化合物具有上面式11的结构，其中A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键。
另一个更优选的式13的环肽拮抗剂化合物具有上面的式12的结构，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Asp、Lys或Orn；A21为Arg或Val；A22为Asp、Glu、Lys或Orn；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu。
更优选的环肽拮抗剂化合物包括：
环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(10-31)NH2(SEQ ID NO：56)；
环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(9-31)NH2(SEQ ID NO：57)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(8-31)NH2(SEQ ID NO：58)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-31)NH2(SEQ ID NO：59)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(6-31)NH2(SEQ ID NO：60)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(5-31)NH2(SEQ ID NO：61)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(4-31)NH2(SEQ ID NO：62)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：65)；和
环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(7-34)NH2(SEQ ID NO：77)；或其药物可接受的盐或前体药物。
本发明的一些无环肽化合物还具有对甲状旁腺激素受体的激动剂活性，因此可用于治疗与骨细胞钙调节相关的生理疾病，包括低血钙；骨质疏松；骨质减少；和与骨质疏松和骨质减少相关的疾病，如甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退和库欣综合症；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质减少；和骨折和骨再折术恢复。
一个优选的式14的无环肽激动剂化合物为式II的肽化合物，其中R1a为H，Y为NH2。
一个更优选的式15的无环肽激动剂化合物具有上面式14的结构，其中X为(a) R1a-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-或(c) R1a-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
另一个更优选的式16的无环肽激动剂化合物具有上面式15的结构，其中A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro；A2为Ala、Val或Gly；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro；A4为Glu、Ala或Gly；A5为Ile、His、Ala或Gly；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro；A7为Ala、Leu、Gly；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro；A9为His、Ala、或Gly、D-Pro；A10为Ala、Asn、Gly、Asp或D-Pro；A11为Ala、Gly、Leu或Lys；A12为Ala或Gly；A13为Ala、Gly或Lys；A14为Ala、Gly、His、Ser或D-Pro；A15为Ala、Gly、Ile或D-Pro；A16为Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln；A17为Ala、Asp、Gly、Ser或D-Pro；A18为Lys；A19为Arg或Glu；A20为Arg；A21为Arg或Val；A22为Asp、Lys、Orn或Glu；A23为Leu、Phe或Trp；A24为Leu；A25为Arg或His；A26为Lys或His；A27为Leu或Lys；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A31为Ile或Leu或Val；A32为His；A33为Ash或Thr；A34为Ala或Phe。
另一个优选的式17的无环肽激动剂化合物具有上面式16的结构，其中A1为Ala、Gly或D-Pro；A8为Nle，A22为Asp，A27为Leu。
一个更优选的式18的无环肽激动剂化合物具有上面式17的结构，其中X为R1a-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-。
另一个更优选的无环肽激动剂化合物为[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：4)或其药物可接受的盐或前体药物。
应理解本发明包括本文涉及的本发明优选方面的所有适宜的组合。肽化合物的合成
本发明的肽化合物可通过肽合成领域的普通技术人员熟知的任何方法合成。对于固相肽合成，在J.M.Stewart和J.D.Young，固相肽合成，W.H.Freeman Co.(San Francisco)，1963和J.Meienhofer，激素蛋白质和肽，卷2，P.46，Academic Press(纽约)，1973中可找到许多方法的总结。对于传统的溶液合成，参见G.Schroder和K.Lupke，肽，卷1，Academic Press(纽约)，1965。
通常，这些方法包括向伸长的肽链中顺序地加入一种或多种氨基酸或适宜保护的氨基酸。通常，第一个氨基酸的氨基或羧基通过适宜的保护基团保护。在适宜形成酰胺键的条件下，保护或衍生的氨基酸可与惰性固体载体相连或通过加入序列中的下一个氨基酸而用于溶液中，该氨基酸具有经适宜保护的(氨基或羧基)基团。接着从该新加入的氨基酸残基中除去保护基团，加入下一个氨基酸(经适宜保护的)等等，如此进行下去。在所有的所需氨基酸以适当的顺序相连后，顺序或同时除去所有剩余的保护基团(和所有固体载体)以产生最终的肽化合物。通过简单地修改这种常用的方法，可同时向伸长的链中加入多种氨基酸，例如(在不外消旋手性中心的条件下)通过将保护的三肽与适当保护的二肽偶联以在去保护后形成五肽等等，如此进行下去。
优选的制备本发明肽化合物的方法包括固相肽合成法。
在该尤其优选的方法中，通过酸或碱敏感基团保护α-氨基官能团。这些保护基团应具有对肽键形成的条件稳定的特性，同时可被容易除去而不破坏伸长的肽链或其中包含的任何手性中心的外消旋。适宜的保护基团为9-芴基甲基氧羰基(Fmoc)、叔丁基氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、二苯基异丙基氧羰基、叔戊基氧羰基、异冰片基氧羰基、(α，α)二甲基-3，5-二甲氧基苄基氧羰基、o-硝基苯基亚磺酰基、2-氰基-叔丁基氧羰基等。优选9-芴基甲基氧羰基(Fmoc)保护基团。
尤其优选的侧链保护基，对于赖氨基和精氨酸的侧链氨基基团为：2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基(pmc)、硝基、对甲苯磺酰基、4-甲氧基苯基磺酰基、Cbz、Boc、Alloc(烯丙基氧羰基)和金刚烷基氧羰基；对于酪氨酸：苄基、o-溴苄基氧羰基、2，6-二氯苄基、异丙基、叔丁基(t-Bu)、环己基、环戊基和乙酰基(Ac)；对于丝氨酸：叔丁基、苄基和四氢吡喃基；对于组氨酸：三苯甲游基、苄基、Cbz、对甲苯磺酰基和2，4-二硝基苯基；对于色氨酸：甲酰基和Boc；对于天冬酰胺和谷氨酰胺：Trt(三苯甲游基)；对于天冬氨酸和谷氨酸：O-t-Bu和氧烯丙基。
优选使用基于片段的方法制备本发明的环肽化合物，其中该方法中分别制备包含酰胺、酯、二硫化物或羊毛硫氨酸键(环肽片段)的所需的完整肽化合物的片段，并在偶联至树脂结合氨基酸或完整肽化合物的肽部分之前纯化。使用如本文描述的传统的溶液相合成法或固相肽合成法制备环肽化合物。接着通过将其余的氨基酸残基顺序地加入至树脂结合环肽中完成完整肽的合成；通过向树脂结合环肽加入环或无环肽片段；或通过任何上述方法。使用基于片段的方法制备环肽hPTH类似物描述在被本文引作参考的于1998年4月15日提出的美国专利系列号60/081897中。
使用由被本文引作参考的R.Waelchli等，四面体通讯，6(10)，1151-1156(1996)描述的方法制备其中R1c为
的本发明的肽。
下面非限制性实施例将进一步说明本发明新肽的制备。一般方法：
使用标准Fmoc固相肽合成(SPPS)法在Protein Tecnologies，Inc.PS3自动固相肽合成仪上制备肽化合物。Fmoc保护的氨基酸购自Advanced ChemTech(Louisville，Ky，美国)，Bachem(Torrance，CA，美国)或Senn Chemicals AG(Dielsdorf，瑞士)并列于下面：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Orn(Alloc)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH和Fmoc-Val-OH。
通过BACHEM Bios cience，King of Prussia，PA进行氨基酸分析，并报道为氨基酸残基：获得值(预期值)。
在Emory University School Medicine，Atlanta，GA，MicrochemicalFacility进行序列分析。酰胺键的制备
通过在如上所述的活化剂存在下，通过在酸性氨基酸残基的侧链羧基与碱性氨基酸残基的侧链氨基之间形成酰胺键制备酰胺键环肽化合物。优选的酸性氨基酸残基包括Asp、Glu、-NHCH[(CH2)3CO2H]CO-和-NHCH[(CH2)4CO2H]CO-，最优选Asp。优选的碱性氨基酸残基包括His、Lys、Orn、-NHCH(CH2NH2)CO-和NHCH[(CH2)2NH2)]CO-，最优选Lys。
在环肽化合物的肽前体包含多于一个的酸性或碱性氨基酸残基的情况下，选择其它酸性或碱性氨基酸的保护基团，这样待环化的氨基酸可被选择性地去保护。优选地，同时将所需的酸性或碱性氨基酸残基去保护。而且，除开对被用来去保护所选碱性和酸性氨基酸残基的试剂稳定外，选择对所用的环化条件稳定的剩余氨基酸残基上的保护基。
当用于指侧链保护基时，术语“正交性”指如本文所述的具有两类或多类分子上的保护基，每一类在特定的条件下被最佳地除去，而同时保持对用来除去其它类保护基的条件稳定的情况。因此，可除去一类保护基的所有保护基，而保持所有其它的保护基完整。
优选的具有所需正交性的保护基为：对于待环化的酸性氨基酸残基：烯丙基；对于待环化的碱性氨基酸残基：烯丙基氧羰基(alloc)；对于任何其它酸性氨基酸残基：叔丁基(tBu)；和对于任何其它碱性氨基酸残基：叔丁基氧羰基(Boc)。
通过用钯，优选四(三苯基膦)钯(0)处理同时除去烯丙基和烯苯基氧羰基保护基。接着如本文对酰胺键形成所描述的完成酰胺键的形成。酯键的制备
通过在酸性氨基酸残基的侧链羧基与含有羟基的氨基酸残基的侧链羟基之间形成酰胺键制备酯键环肽化合物。优选的酸性氨基酸残基包括Asp、Glu、-NHCH[(CH2)3CO2H]CO-和-NHCH[(CH2)4CO2H]CO-，最优选Asp。包含侧链羟基基团的优选的氨基酸残基包括Ser、Thr、Tyr等，尤其优选Ser和Thr。使用如上对酰胺键的形成所描述的方法和试剂完成酯键的形成。二硫键的形成
通过在包含侧链巯基基团的氨基酸残基之间形成二硫键制备二硫键连接的环肽化合物，其中尤其优选Cys。优选的侧链二硫键残基的保护基为三苯甲游基(Trt)和乙酰胺基甲基(Acm)。用氧化剂，例如三氟乙酸铊[Tl(CF3CO2)3]的二甲基甲酰胺(DMF)溶液处理完全保护的肽前体为二硫键连接的环肽化合物，实现对Trt或Acm保护基的选择性去除并同时形成二硫键。羊毛硫氨酸键的制备
使用由Harp和Gleason(有机化学杂志，1971，36，73-80)所述的方法，从二硫化物制备上述二硫键类似物的基于羊毛硫氨酸的变异体。在氧化去除Cys(Trt)或Cys(Acm)[或同型半胱氨酸衍生物]和形成二硫键后，在适宜溶剂中将肽用三(二乙基氨基)膦处理。在推荐的洗涤后，如上所述除去剩余的侧链保护基。接着使用反相液相色谱纯化粗肽化合物。实施例1环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH (1-31)NH2(SEQ ID NO：3)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺方法A：
将Rink Amide MBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.75g，0.41mmol)加至反应容器中，使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用20％哌啶的DMF溶液(15ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂用DMF(15ml)洗涤6次，接着用包含Fmoc-Val-OH(0.34g，1.0mmol)和HBTU(0.38g，1.0mmol)的0.4M N-甲基吗啉(NMM)/DMF溶液(5ml)处理20多分钟。第一个氨基酸偶联后，将树脂用DMF(15ml)洗涤三次。使用下面的氨基酸残基重复去保护/偶联步骤：Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH。接着从设备中除去树脂结合的肽，并用DMF(50ml)洗涤5次，用THF(50ml)洗涤5次并用二乙基醚(50ml)洗涤5次。空气干燥后，氮气氛下将树脂悬浮在氯仿/乙酸/NMM(37∶2∶1)(40ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(2.8g，2.4mmol)，室温下将不均匀混合物轻轻搅拌2小时。过滤产生的均匀溶液，将树脂顺序用0.5％二异丙基乙基胺/DMF(100ml)，0.5％二乙基二硫代碳酸钠/DMF(100ml)和DMF(200ml)洗涤。使用HBTU(0.26g，0.62mmol)、HOBT(0.08g，0.62mmol)和NMM(0.14ml，1.23mmol)的无水DMF溶液(20ml)将Lys18和Asp22侧链之间的环化进行2小时以上；接着将环化步骤再进行一次。除去溶剂并将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。
将该树脂结合肽的一部分(0.46g，约0.1mmol)放回自动合成仪中，如前面描述的以下面的顺序加入剩余的17种氨基酸残基：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(TBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。使用20％哌啶的DMF溶液(15ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽从设备中除去，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(0.5ml)、苯硫基甲烷(0.5ml)、苯酚(0.75g)和乙二硫醇(0.25ml)的10ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(60ml)中，完成粗肽的沉淀。将树脂用被加入至肽混合物中的TFA(2ml)洗涤。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(30ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(50ml)的水中，冷冻干燥。
使用装备有DYNAMAX-60A半制备1”C18柱的Rainin HPLC系统经反相高效液相色谱纯化粗肽。流动相开始用水(0.1％TFA)，经30分钟梯度至60％ACN(0.08℃TFA)/水(0.1％TFA)。混合在约23分钟洗脱的纯级分并冷冻干燥产生40mg纯肽。IS-MS：3634(M+)。氨基酸分析：Asp/Asn：3.86(4)；Ser：1.85(2)；Glu/Gln：4.00(4)；Gly：0.98(1)；Ala：0.97(1)；Val：2.86(3)；Ile：0.95(1)；Leu：6.49(6)；Nle：0.91(1)；Lys：2.75(3)；His：2.06(2)；Arg：2.09(2)；Trp：未测(1)通过Edman降解和胰蛋白酶消化图谱证实酰胺键的位置。方法B：
将Rink Amide MBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.75g，0.41mmol)加至反应容器中，使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂用DMF(17ml)洗涤6次，接着用包含Fmoc-Val-OH(0.34g，1.0mmol)和HBTU(0.38g，1.0mmol)的0.4M N-甲基吗啉(NMM)/DMF溶液(8ml)处理20多分钟。第一个氨基酸偶联后，将树脂用DMF(17ml)洗涤三次。使用下面的氨基酸残基重复去保护/偶联步骤：Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。接着从设备中除去树脂结合的肽并用DMF(50ml)洗涤5次，用THF(50ml)洗涤5次并用二乙基醚(50ml)洗涤5次。空气干燥后，氮气氛下将树脂悬浮在氯仿/乙酸/NMM(37∶2∶1)(40ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.0g，0.86mmol)，室温下将不均匀混合物轻轻搅拌2小时。过滤产生的均匀溶液，将树脂顺序用0.5％二异丙基乙基胺/DMF(100ml)，0.5％二乙基二硫代碳酸钠/DMF(100ml)和DMF(200ml)洗涤。使用HBTU(0.23g，0.62mmol)、HOBT(0.08g，0.62mmol)和NMM(0.13ml，1.23mmol)的无水DMF溶液(20ml)将Lys18和Asp22侧链之间的环化进行2小时；接着将环化步骤再进行一次。除去溶剂并将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。
将树脂结合肽(约2.2g)放回自动合成仪中，如前面描述的，以下面的顺序加入剩余的14种氨基酸残基：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽从设备中除去，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将树脂用被加入至肽混合物中的TFA(2ml)洗涤。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(30ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生261mg物质，该物质通过质谱法和HPLC分析被证实与方法A制备的可信样品相同。此外，通过经ROS 17.2/8细胞cAMP检测的体外分析(参见上文)，方法B提供的物质与方法A制备的物质相同。方法C：
将Rink Amide MBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.75g，0.41mmol)加至反应容器中，使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂用DMF(8ml)洗涤6次，接着用包含Fmoc-Val-OH(0.34g，1.0mmol)和HBTU(0.38g，1.0mmol)的0.4M N-甲基吗啉(NMM)/DMF溶液(8ml)处理20多分钟。第一个氨基酸偶联后，将树脂用DMF(17ml)洗涤三次。使用下面的氨基酸残基重复去保护/偶联步骤：Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。接着从设备中除去树脂结合的肽并用DMF(50ml)洗涤5次，用THF(50ml)洗涤5次并用二乙基醚(50ml)洗涤5次。空气干燥后，氮气氛下将树脂悬浮在氯仿/乙酸/NMM(37∶2∶1)(40ml)中。加入四(三苯基膦)钯(0)(1.0g，0.86mmol)，室温下将不均匀混合物轻轻搅拌2小时。过滤产生的均匀溶液，将树脂顺序用0.5％二异丙基乙基胺/DMF(100ml)，0.5％二乙基二硫代碳酸钠/DMF(100ml)和DMF(200ml)洗涤。使用HBTU(0.23g，0.62mmol)、HOBT(0.08g，0.62mmol)和NMM(0.13ml，1.23mmol)的无水DMF溶液(20ml)将Lys18和Asp22侧链之间的环化进行2小时；接着将环化步骤再进行一次。除去溶剂并将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。
使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将树脂用被加入至肽混合物中的TFA(2ml)洗涤。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生纯肽，纯肽通过质谱法和HPLC分析被证实与方法A和B制备的可信样品相同。此外，通过经ROS 17.2/8细胞cAMP检测的体外分析(见上文)，方法C提供的物质与方法A和B制备的物质相同。方法D：
标题化合物的基于片段的合成描述在1998年4月15日提出的被本文引作参考的美国专利号60/081897中。实施例2[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：4)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Lys-Glu-Arg-Val-Asp-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
将Rink Amide MBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.75g1，0.41mmol)加至反应容器中，使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂用DMF(17ml)洗涤6次，接着用包含Fmoc-Val-OH(0.34g，1.0mmol)和HBTU(0.38g，1.0mmol)的0.4M N-甲基吗啉(NMM)/DMF溶液(8ml)处理20多分钟。第一个氨基酸偶联后，将树脂用DMF(17ml)洗涤三次。使用下面的氨基酸残基重复去保护/偶联步骤：Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Va-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。接着从设备中除去树脂结合的肽并用DMF(50ml)洗涤5次，用THF(50ml)洗涤5次并用二乙基醚(50ml)洗涤5次。空气干燥后，氮气氛下将部分树脂(1.5g，～0.25mmol)悬浮在氯仿/乙酸/NMM(37∶2∶1)(40ml)中。加入四(三苯基膦)钯(O)(0.5g，～0.43mmol)，室温下将不均匀混合物轻轻搅拌2小时。过滤产生的均匀溶液，将树脂顺序用0.5％二异丙基乙基胺/DMF(100ml)，0.5％二乙基二硫代碳酸钠/DMF(200ml)、DMF(200ml)、THF(100ml)、二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。
使用20％哌啶的DMF溶液(20ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(1.0ml)、苯硫基甲烷(1.0ml)、苯酚(1.5g)和乙二硫醇(0.5ml)的20ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将树脂用被加入至肽混合物中的TFA(2ml)洗涤。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生75mg最终纯化的肽。IS-MS：3652(M+)。氨基酸分析：Asp/Asn：4.00(4)；Ser：1.78(2)；Glu/Gln：3.92(4)；Gly：0.95(1)；Ala：0.95(1)；Val：3.03(3)；Ile：0.90(1)；Leu：6.36(6)；Nle：0.90(1)；Lys：3.06(3)；His：2.01(2)；Arg：2.04(2)；Trp：未测(1)通过Edman降解证实肽的一级序列。实施例3-18
将前面使用方法A制备的用K18-D22酰胺键(0.46g，～0.1mmol)终止的树脂结合肽的一部分平均分配于Advanced ChemTech 496 MBS仪器的96孔的17个3ml孔中。在各孔中，使用20％哌啶/DMF溶液(0.5ml)除去N末端Fmoc保护基团。采用使用标准Fmoc偶联条件(0.5mmolFmoc-氨基酸/每个偶联步骤；3次偶联/残基)，允许独立制备所有17种PTH类似物的合成程序，其中PTH类似物在17种的每一种的N末端位置L-丙氨酸被合成取代。程序化的合成完成后，在两小时期间，将PTH类似物去保护并使用试剂K(1.0ml/孔)从树脂上除去。接着室温下将裂解溶液分别加至二乙基醚(8ml)中。接着离心所得沉淀肽的二乙基醚的不均匀混合物，并从粗肽中滗析掉上清液。将固体肽顺序用5份二乙基醚(8ml)洗涤，接着真空干燥。将白色固体溶解在包含0.1％TFA的水中(2ml)，并冷冻干燥。
将肽称重，离子喷雾质谱分析，并使用描述的方法(见下文)分析其刺激ROS 17.2/8细胞中的cAMP的形成的能力。实施例3
环(K18-D22)[A1.2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：5)Ala-Ala-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺IS-MS＝3605(M+).实施例4
环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：6)Ala-Val-Ala-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例5环(K18-D22)[A1.4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：7)Ala-Val-Ser-Ala-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3575(M+).实施例6
环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：8)Ala-Val-Ser-Glu-Ala-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝359l(M+).实施例7环(K18-D22)[A1.6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：9)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Ala-Leu-Nle-His-Ash-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3576(M+).实施例8环(K18-D22)[A1.7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：10)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Ala-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3591(M+).实施例9环(K18-D22)[A18，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：81)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Ala-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val.酰胺
IS-MS＝3591(M+).实施例10环(K18-D22)[A1.9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：11)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-Ala-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3567(M+).实施例11环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Ala-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3590(M+).实施例12环(K18-D22)[A1.11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(-31)NH2(SEQ ID NO：13)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Ala-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3591(M+).实施例13环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Ala-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3647(M+).实施例14环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Ala-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3576(M+).实施例15环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-Ala-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3567(M+).实施例16环(K18-D22)[A1.15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：17)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Ala-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3591(M+).实施例17环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Ala-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3590(M+).实施例18环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ala-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例19-34
将前面使用方法A制备的用K18-D22酰胺键(0.46g，～0.1mmol)终止的树脂结合肽的一部分平均分配于Advanced ChemTech 496 MBS仪器的96孔的17个3ml孔中。在各孔中，使用20％哌啶/DMF溶液(0.5ml)除去N末端Fmoc保护基团。采用使用标准Fmoc偶联条件(0.5mmolFmoc氨基酸/偶联步骤；3次偶联/残基)，允许独立制备所有17种PTH类似物的合成程序，其中PTH类似物在17种的每一种的N末端位置L-丙氨酸被合成取代。程序化的合成完成后，在两小时期间，将PTH类似物去保护并使用试剂K(1.0ml/孔)从树脂上除去。接着室温下将裂解溶液分别加至二乙基醚(8ml)中。接着离心得到的沉淀肽的二乙基醚的不均匀混合物，并从粗肽中滗析掉上清液。将固体肽顺序用5份二乙基醚(8ml)洗涤，接着真空干燥。将白色固体溶解在包含0.1％TFA的水中(2ml)，并冷冻干燥。
将肽称重，离子喷雾质谱分析，并使用描述的方法(见下文)分析其刺激ROS 17.2/8细胞中的cAMP的形成的能力。实施例19
环(K18-D22)[G1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：20)Gly-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3619(M+).实施例20
环(K18-D22)[A1，G2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：21)Ala-Gly-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3591(M+).实施例21
环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)Ala-Val-Gly-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3603(M+).实施例22
环(K18-D22)[A1，G4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：23)Ala-Val-Ser-Gly-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3561(M+).实施例23环(K18-D22)[A1，G5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：24)Ala-Val-Ser-Glu-Gly-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val amide
IS-MS＝3577(M+).实施例24环(K18-D22)[A1，G6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：25)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gly-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3562(M+).实施例25
环(K18-D22)[A1，G7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：26)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Gly-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3577(M+).实施例26
环(K18-D22)[A1，G8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：27)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Gly-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3577(M+).实施例27
环(K18-D22)[A1，G9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：28)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-Gly-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3553(M+).实施例28环(K18-D22)[A1，G10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：29)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Gly-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3576(M+).实施例29环(K18-D22)[A1，G11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：30)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Gly-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3577(M+).实施例30
环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Gly-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3562(M+).实施例31
环(K18-D22)[A1，G14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：32)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-Gly-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3553(M+).实施例32
环(K18-D22)[A1，G15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：33)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Gly-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3577(M+).实施例33
环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Gly-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3576(M+).实施例34
环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Gly-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3603(M+).实施例35-51
将前面使用方法A制备的用K18-D22酰胺键(0.46g，～0.1mmol)终止的树脂结合肽的一部分平均分配于Advanced ChemTech 496 MBS仪器的96孔的17个3ml孔中。在各孔中，使用20％哌啶/DMF溶液(0.Sml)除去N末端Fmoc保护基团。采用使用标准Fmoc偶联条件(0.5mmolFmoc氨基酸/偶联步骤；3次偶联/残基)，允许独立制备所有17种PTH类似物的合成程序，其中PTH类似物在17种的每一种的N末端位置L-丙氨酸被合成取代。程序化的合成完成后，在两小时期间，将PTH类似物去保护并使用试剂K(1.0ml/孔)从树脂上除去。接着室温下将裂解溶液分别加至二乙基醚(8ml)中。接着离心所得的沉淀肽的二乙基醚的不均匀混合物，并从粗肽中滗析掉上清液。将固体肽顺序用5份二乙基醚(8ml)洗涤，接着真空干燥。将白色固体溶解在包含0.1％TFA的水中(2ml)，并冷冻干燥。
将肽称重，离子喷雾质谱分析，并使用描述的方法(见下文)分析其刺激ROS 17.2/8细胞中的cAMP的形成的能力。实施例35
环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)D-Pro-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3659(M+).实施例36
环(K18-D22)[A1，D-P2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：82)Ala-D-Pro-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3631(M+).实施例37环(K18-D22)[A1，D-P3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：37)Ala-Val-D-Pro-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3643(M+).实施例38环(K18-D22)[A1，D-P4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：83)Ala-Val-Ser-D-Pro-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3601(M+).实施例39环(K18-D22)[A1，D-P5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：84)Ala-Val-Ser-Glu-D-Pro-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例40
环(K18-D22)[A1，D-P6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：38)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-D-Pro-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3602(M+).实施例41
环(K18-D22)[A1，D-P7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：39)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-D-Pro-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例42
环(K18-D22)[A1，D-P8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：85)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-D-Pro-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例43环(K18-D22)[A1，D-P9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：40)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-D-Pro-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3593(M+).实施例44
环(K18-D22)[A1，D-P10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：41)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-D-Pro-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3616(M+).实施例45环(K18-D22)[A1，D-P11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：86)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-D-Pro-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例46环(K18-D22)[A1，D-P12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：87)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-D-Pro-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val amide
IS-MS＝3673(M+).实施例47环(K18-D22)[A1，D-P13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：88)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-D-Pro-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3602(M+).实施例48环(K18-D22)[A1，D-P14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：42)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-D-Pro-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3593 (M+).实施例49环(K18-D22)[A1，D-P15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：43)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-D-Pro-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3617(M+).实施例50
环(K18-D22)[A1，D-P16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：44)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-D-Pro-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3616(M+).实施例51环(K18-D22)[A1，D-P17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：45)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-D-Pro-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
IS-MS＝3643(M+)实施例52环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS-致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链去保护，和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生320mg最终纯化的肽。IS-MS：4032(M+)。氨基酸分析：Asp/Asn：5.00(5)；Ser：1.63(2)；Glu/Gln：3.81(4)；Gly：0.90(1)；Ala：0.85(1)；Val：2.71(3)；Ile：0.84(1)；Leu：6.35(6)；Nle：0.77(1)；Phe：1.07(1)；Lys：2.90(3)；His：2.80(3)；Arg：1.96(2)；Trp：未测(1)实施例53环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Asp-Glu-Arg-Val-Lys)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH。Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生252mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3634(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：3.97(4)；Ser：1.88(2)；Glu/Gln：3.95(4)；Gly：1.00(1)；Ala：0.99(1)；Val：2.91(3)；Ile：0.87(1)；Leu：6.57(6)；Nle：0.80(1)；Lys：2.90(3)；His：2.12(2)；Arg：2.05(2)；Trp：未测(1)实施例54
环(O18-D22)[A1，Nle8，O18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：48)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Orn-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Orn(Alloc)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH。Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Orn(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生251mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3620(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.00(4)；Ser：1.76(2)；Glu/Gln：3.98(4)；Gly：0.98(1)；Ala：0.95(1)；Val：2.94(3)；Ile：0.88(1)；Leu：6.52(6)；Nle：0.84(1)；Lys：2.03(2)；His：1.94(2)；Arg：2.01(2)；Trp：未测(1)实施例55
环(D18-O22)[A1，Nle8，D18，O22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：49)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Asp-Glu-Arg-Val-Orn)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Orn(Alloc)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH。Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Orn(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生414mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3620(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.00(4)；Ser：1.81(2)；Glu/Gln：3.93(4)；Gly：0.99(1)；Ala：0.97(1)；Val：2.67(3)；Ile：0.87(1)；Leu：6.39(6)；Nle：0.79(1)；Lys：1.98(2)；His：1.97(2)；Arg：1.97(2)；Trp未测(1)实施例56
环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Glu)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH。Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Glu(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生95mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3648(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：3.00(3)；Ser：1.70(2)；Glu/Gln：4.75(5)；Gly：0.93(1)；Ala：0.89(1)；Val：2.80(3)；Ile：0.89(1)；Leu：6.16(6)；Nle：0.87(1)；Lys：2.99(3)；His：1.86(2)；Arg：1.90(2)；Trp：未测(1)实施例57环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Orn-Glu-Arg-Val-Glu)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Orn(Alloc)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH。Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Orn(Alloc)和Glu(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生237mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3634(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：3.09(3)；Ser：1.74(2)；Glu/Gln：5.02(5)；Gly：0.97(1)；Ala：0.93(1)；Val：2.95(3)；Ile：0.88(1)；Leu：6.44(6)；Nle：0.85(1)；Lys：2.06(2)；His：1.89(2)；Arg：1.98(2)；Trp：未测(1)实施例58
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp酰胺
以与前面描述的类似的方法制备肽(方法C)。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH。Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生53mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3534(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.00(4)；Ser：1.71(2)；Glu/Gln：3.89(4)；Gly：0.93(1)；Ala：0.92(1)；Val：1.87(2)；Ile：0.90(1)；Leu：6.46(6)；Nle：0.82(1)；Lys：2.89(3)；His：2.01(2)；Arg：2.03(2)；Trp：未测(1)实施例59
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO：53)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln酰胺
以与前面描述的类似的方法制备肽(方法C)。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生100mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3419(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：2.85(3)；Ser：1.73(2)；Glu/Gln：3.98(4)；Gly：1.00(1)；Ala：0.98(1)；Val：2.00(2)；Ile：0.93(1)；Leu：6.47(6)；Nle：0.97(1)；Lys：2.99(3)；His：2.09(2)；Arg：1.99(2)；Trp：未测(1)实施例60
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO：54)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(Alloyl)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(氧烯丙基)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生51mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3291(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：2.81(3)；Ser：1.71(2)；Glu/Gln：2.86(3)；Gly：0.97(1)；Ala：1.00(1)；Val：1.93(2)；Ile：0.91(1)；Leu：6.30(6)；Nle：0.92(1)；Lys：2.88(3)；His：2.03(2)；Arg：1.93(2)；Trp：未测(1)实施例61
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-27)NH2(SEQ ID NO：55)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生65mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3178(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：2.74(3)；Ser：1.75(2)；Glu/Gln：2.88(3)；Gly：0.95(1)；Ala：1.00(1)；Val：1.94(2)；Ile：0.93(1)；Leu：5.16(5)；Nle：0.88(1)；Lys：2.84(3)；His：2.01(2)；Arg：1.93(2)；Trp：未测(1)实施例62
环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(10-31)NH2(SEQ ID NO：56)Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：2642(M+)。实施例63
环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(9-31)NH2(SEQ ID NO：57)His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：2780(M+)。实施例64
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(8-31)NH2(SEQ ID NO：58)Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法制备肽(方法B)。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Nle-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：2892(M+)。实施例65
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-31)NH2(SEQ ID NO：59)Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val.酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH和Fmoc-Leu-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：3006(M+)。实施例66
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(6-31)NH2(SEQ ID NO：60)Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Gln(Trt)-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：3135(M+)。实施例67
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(5-31)NH2(SEQ ID NO：61)Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Ile-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：3247(M+)。实施例68
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(4-31)NH2(SEQ ID NO：62)Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10m1)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：3377(M+)。实施例69
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(3-31)NH2(SEQ ID NO：63)Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Va-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Fmoc-Ser(tBu)-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：3463(M+)。实施例70
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(2-31)NH2(SEQ ID NO：64)Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH，Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。将树脂结合肽的一部分(～50mg)从仪器中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(1ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(10ml)，THF(10ml)和二乙基醚(10ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含前面描述比例的水、苯硫基甲烷、苯酚和乙二硫醇的2ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(8ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(10ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(10ml)的水中，冷冻干燥。IS-MS：3564(M+)。实施例71
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：65)Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink Amide MBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Leu-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH。将粗肽从树脂中裂解下来，使用包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0ml)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA去保护，通过将裂解混合物加入冷叔丁基甲基醚(8ml)中进行沉淀。通过反相液相色谱纯化粗肽。实施例72
环(K10-D14)[A1，Nle8.18，K10，D14，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：66)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-(Lys-Leu-Gly-Lys-Asp)-Leu-Asn-Ser-Nle-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生85mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3626(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：3.00(3)；Ser：1.69(2)；Glu/Gln：4.91(5)；Gly：0.94(1)；Ala：0.91(1)；Val：2.86(3)；Ile：0.94(1)；Leu：6.33(6)；Nle：1.94(2)；Lys：2.90(3)；His：0.99(1)；Arg：1.96(2)；Trp：未测(1)实施例73
环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-(Lys-Leu-Asn-Ser-Asp)-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生85mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3626(M+)。氨基酸分析：Amino Acid Analysis：Asp/Asn：4.00(4)；Ser：1.69(2)；Glu/Gln：4.86(5)；Gly：0.94(1)；Ala：0.98(1)；Val：2.82(3)；Ile：0.90(1)；Leu：6.35(6)；Nle：0.87(1)；Lys：2.89(3)；His：1.00(1)；Arg：1.91(2)；Trp：未测(1)实施例74
环(K17-D21)[A1，Nle8.18，K17，D21，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：68)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-(Lys-Nle-Glu-Arg-Asp)-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-LeR-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生136mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3689(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.00(4)；Ser：0.83(1)；Glu/Gln：4.84(5)；Gly：0.93(1)；Ala：0.96(1)；Val：1.93(2)；Ile：0.84(1)；Leu：6.32(6)；Nle：1.80(2)；Lys：2.87(3)；His：1.95(2)；Arg：2.04(2)；Trp：未测(1)实施例75
环(K21-D25)[A1，Nle8.18，K21，D25，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：69)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Nle-Glu-Arg-(Lys-Glu-Trp-Leu-Asp)-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Arg(Pme)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His((Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生131mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3620(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.00(4)：Ser：1.71(2)；Glu/Gln：4.84(5)；Gly：0.96(1)；Ala：0.97(1)；Val：2.07(2)；Ile：0.92(1)；Leu：6.22(6)：Nle：1.90(2)；Lys：2.90(3)；His：1.97(2)；Arg：0.97(1)；Trp：未测(1)实施例76
环(K25-D29)[A1，Nle8.18，K25，D29，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：70)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Nle-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-(Lys-Lys-Leu-Leu-Asp)-Asp-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法C)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His((Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生134mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3591(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.11(4)；Ser：1.69(2)；Glu/Gln：3.89(4)；Gly：0.97(1)；Ala：1.00(1)；Val：3.12(3)；Ile：0.92(1)；Leu：6.45(6)；Nle：1.85(2)；Lys：3.02(3)；His：1.99(2)；Arg：0.98(1)；Trp：未测(1)实施例77
环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-(Lys-Arg-Arg-Arg-Asp)-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Ile-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val和Fmoc-Ala-OH。使用20％哌啶的DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生110mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3980(M+)。氨基酸分析：Asp/Asn：3.11(3)；Thr：1.05(1)；Ser：1.78(2)；Glu/Gln：3.93(4)；Gly：0.98(1)；Ala：3.12(3)；Val：1.00(1)；Ile：2.73(3)；Leu：4.00(4)；Lys：2.86(3)；Phe：1.13(1)；His：4.93(5)；Arg：3.12(3)实施例78
环(K18-D22)[K18.26.30，D22，L23.28.31，E25.29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：72)Ala-Val-Ser-Glu-His-Gln-Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-(Lys-Arg-Arg-Arg-Asp)-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-Leu-Glu-Lys-Leu-His-Thr-Ala酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Ile-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val和Fmoc-Ala-OH。将树脂结合肽从设备中移出，并使用20％哌啶的DMF溶液(20ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将粗肽从树脂中裂解并使用包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA去保护。通过将裂解混合物加入冷的叔丁基甲基醚中沉淀。
接着通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生31mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3986(M+)。氨基酸分析：Asp/Asn：2.60(3)；Thr：1.26(1)；Ser：1.61(2)；Glu/Gln：5.02(5)；Gly：0.96(1)；Ala：2.37(2)；Val：0.96(1)；Ile：0.81(1)；Leu：7.71(7)；Lys：5.17(5)；His：3.17(3)；Arg：2.37(3).实施例79
二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-(Lys-His-Leu-Asn-Asp)-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val酰胺
将一部分用D22-K18酰胺键终止的前面制备的树脂结合肽(约0.5mmol)放回至自动肽合成仪中，如上所述除去N末端Fmoc保护基团。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH。将树脂从仪器中除去并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，接着空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Asp17与K13之间的环化。将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将树脂放回至仪器中，在加入下面氨基酸后完成合成：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。使用20％哌啶/DMF溶液(17ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽从设备中除去并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生13mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3643(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.83(5)；Ser：0.97(1)；Glu/Gln：3.98(4)；Gly：0.97(1)；Ala：0.96(1)；Val：3.14(3)；Ile：0.88(1)；Leu：6.47(6)；Nle：0.80(1)；Lys：2.91(3)；His：2.03(2)；Arg：2.07(2)；Trp：未测(1)酰胺键的位置通过Edman降解确定。实施例80
二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-(Lys-Leu-Leu-Gln-Asp)-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法制备标题化合物。将Rink AmideMBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.80g，0.45mmol)加至反应容器中并使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Trp(Boc)-OH。将树脂从仪器中除去并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，接着空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Asp22与K18之间的环化。将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。使用20％哌啶/DMF溶液(25ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(120ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生90mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3615(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：3.79(4)；Ser：1.84(2)；Glu/Gln：3.84(4)；Gly：1.19(1)；Ala：1.00(1)；Val：2.82(3)；Ile：0.89(1)；Leu：6.16(6)；Nle：0.74(1)；Lys：2.73(3)；His：1.94(2)；Arg：1.93(2)；Trp：未测(1)酰胺键的位置通过Edman降解确定。实施例81
二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：75)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-(Lys-His-Leu-Asn-Asp)-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe酰胺
将一部分以Phe34开始以Asp22-Lys18酰胺键终止的前面制备的树脂结合肽(0.46g，约1.0mmol)放回至自动肽合成仪中，如上所述除去N末端Fmoc保护基团。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH。将树脂从仪器中除去，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。如上所述除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU、HOBt和NMM在两个循环中完成残基Lys13与Asp17之间的环化。洗涤和干燥后，将树脂放回仪器中，通过按所示顺序加入下面的氨基酸完成合成：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。将粗肽从树脂中裂解，使用包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA去保护。通过将裂解混合物加入冷叔丁基甲基醚(160ml)中沉淀，粗肽通过反相液相色谱纯化。实施例82
二环(K13-D17，K26-D30)[A1，Nle8.18，D17，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：76)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-(Lys-His-Leu-Asn-Asp)-Nle-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-(Lys-Leu-Leu-Gln-Asp)-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法制备标题化合物。将Rink AmideMBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.80g，0.45mmol)加至反应容器中并使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Trp(Boc)-OH。将树脂从仪器中除去并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，接着空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Asp30与K26之间的环化。将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将树脂放回至仪器中，在加入下面氨基酸后完成合成：Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。将树脂结合肽从设备中除去，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Asp22与K18之间的环化。将树脂顺序用DMF(100ml)、THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。使用20％哌啶/DMF溶液(25ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(160ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化一部分粗肽以产生22mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3642(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.00(4)；Ser：0.99(1)；Glu/Gln：4.95(5)；Gly：0.96(1)；Ala：0.95(1)；Val：3.05(3)；Ile：0.92(1)；Leu：6.40(6)；Nle：1.78(2)；Lys：1.81(2)；His：2.17(2)：Arg；2.03(2)；Trp：未测(1)酰胺键的位置通过Edman降解确定。实施例83
环(K18-D22)[K18、D22]hPTHrP(7-34)NH2(SEQ ID NO：77)Leu-Leu-His-Asp-Lys-Gly-Lys-Ser-Ile-Gln-Asp-(Lys-Arg-Arg-Arg-Asp)-Phe-Leu-His-His-Leu-Ile-Ala-Glu-Ile-His-Thr-Ala酰胺
以与前面描述的类似的方法(方法B)制备肽。将Rink AmideMBHA树脂(0.5mmol)放置于反应容器中，接着将反应容器与ProteinTechnologies PS3自动肽合成仪相连。以与Fmoc基SPPS一致的方式顺序地加入下面氨基酸：Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、FmOc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH和Fmoc-Ile-OH。如前所述，接着将树脂结合的肽从仪器中除去，以用于Lys(Alloc)和Asp(氧烯丙基)残基的Pd介导的侧链的去保护和接着的分子内侧链与侧链的环化。描述的处理过程后，将包含酰胺的树脂结合肽放回至仪器中以完成合成；顺序加入下面的氨基酸：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Leu-OH。将粗肽从树脂中裂解，使用包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA去保护，通过将裂解混合物加入冷的叔丁基甲基醚中沉淀。接着通过反相液相色谱纯化粗肽。实施例84
二环(K13-D17，K18-D22)[Nle8，K13，D17.22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：78)Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-(Lys-His-Leu-Asn-Asp)-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe酰胺
将一部分以Lys18-Asp22酰胺键终止的实施例23制备的树脂结合肽放回至自动肽合成仪中，如上所述除去N末端Fmoc保护基团。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Asp(OAlly)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH。将树脂从仪器中除去并顺序DMF(100ml)，用THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，接着空气干燥。如上所述除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU、HOBt和NMM在两个循环中完成残基Lys13与Asp17之间的环化。洗涤和干燥后，将树脂放回仪器中，通过以所述顺序加入下面的氨基酸完成合成：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Leu-OH。将粗肽从树脂中裂解，使用包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA去保护，通过将裂解混合物加入冷的叔丁基甲基醚中沉淀。接着通过反相液相色谱纯化粗肽。实施例85
二环(K18-D22，K26-D30)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：79)Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-Lys-His-Leu-Asn-Ser-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-(Lys-Leu-Leu-Gln-Asp)-Val-His-Asn-Phe酰胺
以与前面描述的类似的方法制备标题化合物。将Rink AmideMBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，USA)(0.75g，0.41mmol)加至反应容器中并使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH。将树脂从仪器中除去，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。如上所述除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU、HOBt和NMM在两个循环中完成残基Lys26与Asp30之间的环化。将树脂放回至仪器中，在加入下面氨基酸后完成合成：Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH和Fmoc-Lys(Alloc)-OH。将树脂从设备中除去并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。如上所述除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU、HOBt和NMM在两个循环中完成残基Lys18与Asp22之间的环化。洗涤和干燥后，将树脂放回仪器中，通过以所述顺序加入下面氨基酸完成合成：Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH和Fmoc-Leu-OH。将粗肽从树脂中裂解，使用包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA去保护，通过将裂解混合物加入冷的叔丁基甲基醚中沉淀。接着通过反相液相色谱纯化粗肽。实施例86
三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)Ala-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Nle-His-Asn-Leu-Gly-(Lys-His-Leu-Asn-Asp)-(Lys-Glu-Arg-Val-Asp)-Trp-Leu-Arg-(Lys-Leu-Leu-Gln-Asp)-Val酰胺
以与前面描述的类似的方法制备标题化合物。将Rink AmideMBHA树脂(Nova Biochem，La Jolla，CA，美国)(0.80g，0.45mmol)加至反应容器中并使用DMF(10ml)膨胀10分钟。使用标准HBTU偶联方法顺序加入下面的氨基酸残基：Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Alloc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Leu-OH和Fmoc-Trp(Boc)-OH。将树脂从仪器中除去，顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Asp30与K26之间的环化。将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将树脂放回至仪器中，在加入下面氨基酸后完成合成：Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-0H、Fmoc-Lys(Alloc)-OH。将树脂从设备中除去，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，接着空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Lys18与Asp22之间的环化。接着将树脂顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将树脂放回仪器中，通过以所述顺序加入下面氨基酸完成合成：Fmoc-Asp(氧烯丙基)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Nle-OH和Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH和Fmoc-Ala-OH。再将树脂从仪器中再次移出，并顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤，空气干燥。如上所述借助于Pd催化剂除去烯丙基和Alloc保护基团，使用HBTU(284mg)、HOBt(101mg)和NMM(165ml)的DMF溶液(20ml)在两个循环中完成残基Asp17与K13之间的环化。树脂再顺序用DMF(100ml)、THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。使用20％哌啶/DMF溶液(25ml)将N末端Fmoc保护基团除去5分钟。将树脂结合肽顺序用DMF(100ml)，THF(100ml)和二乙基醚(100ml)洗涤。将空气干燥的树脂悬浮于包含水(2.0ml)、苯硫基甲烷(2.0ml)、苯酚(3.0g)和乙二硫醇(1.0ml)的40ml TFA中。2小时后，0℃下，将TFA溶液过滤至叔丁基甲基醚(120ml)中，完成粗肽的沉淀。将肽混合物以2500转/分离心5分钟并滗析。将粗的白色固体重新悬浮于二乙基醚(120ml)中，离心，滗析。将此洗涤过程重复4次，真空干燥产生的肽，溶解于包含0.1％TFA(100ml)的水中，冷冻干燥。
如上所述通过反相高效液相色谱纯化粗肽以产生16mg最终纯化的为白色固体的肽。IS-MS：3625(M+)。氨基酸分析：
Asp/Asn：4.88(5)；Ser：0.95(1)；Glu/Gln：4.00(4)；Gly：1.01(1)；Ala：0.97(1)；Val：2.93(3)；Ile：0.93(1)；Leu：6.41(6)；Nle：0.84(1)；Lys：2.73(3)；His：2.28(2)；Arg：2.07(2)；Trp：未测(1)药物组合物
式I的肽和化合物显示有用的药物学活性并因此被掺入至药物组合物中，用于治疗患有某些医学疾病的病人。
更具体地说，本发明范围内的一些肽化合物可与PTH受体结合，并刺激腺苷酸环化酶活性。提高的腺苷酸环化酶活性与正向骨生长相关，因此例如本发明的肽化合物可用于治疗生理性疾病，包括低血钙；骨质疏松、骨质稀少以及与骨质疏松和骨质过少相关的疾病，如甲状腺机能亢进和库欣综合症；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质过少；和骨折和再骨折修复。
此外，式I的一些肽化合物可与PTH受体结合，但不刺激腺苷酸环化酶活性。这些肽化合物可用于治疗特征在于PTH过量的疾病，包括甲状腺机能亢进和甲状腺机能亢进相关的高血钙危象、恶性高血钙、肾衰竭和高血压。
本发明治疗方法的具体实例为治疗骨质疏松。
本文涉及的治疗方法应理解为包括预防性治疗以及已确定疾病的治疗。
本发明还提供包含本发明肽化合物与一种或多种无毒药物可接受载体一起配制的药物组合物。本发明的药物组合物可经口服、肺内、透粘膜、眼内、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、栓剂或滴剂)、透真皮、离子电渗疗法、颊内或作为口和鼻喷雾剂。肺内和皮下送递为尤其优选的送递本发明肽化合物的方法。
如本文所采用的术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和灌注。
用于胃肠外注射的本发明的药物组合物包含药物可接受的无菌水溶液或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及在使用前重新配制成无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉剂。适宜的含水和无水载体或稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，和其适宜的混合物、植物油(如橄榄油)，和可注射的有机酯，如油酸乙酯。适当的流动性可通过例如使用包覆材料，如卵磷脂通过在分散剂的情况下维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来获得。
这些组合物还可包含佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸苯酚酯等确保预防微生物的作用。可能还希望包含等渗剂，如糖类、氯化钠等。可注射药物形式的延时吸收可通过包含延迟吸收的物质，如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下，为了延长药物的效果，希望延缓从皮下或肌肉内的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来完成。该悬浮液可包含其它赋形剂，如海藻糖。药物吸收的速率取决于其溶解速率，其溶解反过来可能取决于晶体的大小和晶体的形式。另外，胃肠外给药的药物形式的延缓吸收可通过将药物溶解或悬浮于油状载体中来完成。
通过在生物可降解聚合物，如聚交酯-聚乙二醇酯中形成药物的微胶囊体来制备可注射的贮存形式。取决于药物与聚合物的比例以及采用的具体聚合物的特性，可控制药物释放的速率。其它可生物降解的聚合物包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮存可注射制剂还可通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体中或微乳状液中制备。
可注射制剂可通过例如经细菌截留滤器过滤，或通过掺入可在使用前即溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的杀菌剂来灭菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉和颗粒剂。为这些固体剂型时，将活性肽化合物与至少一种惰性，药物可接受赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或补充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧基甲基纤维素、硅酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉，f)吸收促进剂，如季铵盐化合物，g)保湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，如高岭土和蒙脱土，和i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可用作使用这些赋形剂，如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬充填的明胶胶囊剂的填充剂。
可使用涂层和壳，如肠衣和药物制剂领域熟知的其它涂层制备固体剂型的片剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂。它们可任选包含遮光剂，并还可为仅或优选在肠道某些部位，任选地以延缓的方式释放活性成分的组合物。可使用的植入组合物的实例包括聚合物和蜡。
活性肽化合物还可为微胶囊形式，如果适宜包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药物可接受乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆和酏剂。除开活性化合物，液体剂型可包含本领域通常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、加溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生蛋白油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。
除开惰性稀释剂，口服组合物还可包含佐剂，如保温剂、乳化剂和悬浮剂，增甜剂、调味剂和香味剂。
除开活性化合物，悬浮剂可包含悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇羧酸酯、微晶体纤维素、甲基氢氧化铝、膨润土、琼脂-琼脂和西黄蓍胶和其混合物。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为可通过将本发明的活性化合物与适宜的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备的栓剂，其中适宜的无刺激性的赋形剂或载体为例如可可油、聚乙二醇或在室温下为固体，但在体温下为液体，从而在直肠或阴道内熔化并释放活性肽化合物的栓剂蜡。
为了送递至颊或舌下粘膜，通常使用如下所述的口服剂型，如锭剂、片剂或胶囊剂。另外，如本文引作参考的美国专利号4,940,587描述的，制剂可与粘合剂，如羟基丙基纤维素一起用于口粘膜。该制剂使得能用于控制药物缓释至口腔中并透过颊粘膜。
本发明的化合物还可以脂质体的形式给药。如本领域所已知的，脂质体通常来自磷脂或其它脂类物质。通过分散于含水介质中的单或多片状水合液晶形成脂质体。可使用能形成脂质体的任何无毒的生理可接受和可代谢的脂类。脂质体形式的本发明的组合物除本发明的肽化合物外，可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类为天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
现有技术已知形成脂质体的方法，参见例如Prescott编，细胞生物学方法，卷XIV，Academic Press，纽约，N.Y.(1976)，33页。
用于局部给药本发明肽化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。在无菌条件下将活性肽化合物与药物可接受载体和任何需要的防腐剂、缓冲液或可能需要的推进剂混合。眼药，如眼膏、粉剂和溶液剂也1被设想在本发明的范围内。
本发明的肽化合物可借助于离子电渗疗法透皮送递。通常，离子电渗疗法指在电场作用下离子溶质通过生物膜的转移。离子电渗疗法药物送递具有绕过使得施用肽的肠途径相对无效的胃肠道和肝“首次通过”作用的能力。
通常，离子电渗疗法包括至少两个电极、电源和至少一个包含待送递肽化合物的容器。该容器可为适宜于在离子电渗疗法单元和皮肤之间产生接触的任何形式的材料。适宜的材料包括泡沫、明胶和基质。
离子电渗疗法用的明胶可为karaya树胶、其它多糖凝胶或能携带离子的类似的亲水性含水凝胶。代表性的凝胶包括聚乙烯醇、聚甲基吡咯烷酮、甲基纤维素、聚丙烯酰胺、polyhemas、polyhema衍生物等。选择的基质应具有无刺激的特性，以避免刺激病人的皮肤或组织；适宜的导电性以获得与皮肤或组织的良好的电接触；和起肽化合物载体介质作用的能力。
离子电渗送递肽化合物的其它方法包括包含肽化合物以及可再用或可再填充离子电渗装置的膜片。肽的离子电渗递送的描述在美国专利号5,494,679中。WO95/11988-A1讨论了hPTH类似物的离子电渗送递。
另一种透皮送递的方法为PowderJect Pharmaceuticals(MagdalenCentre，Oxford Science Park，Oxford OX4 4GA，英国)开发的无针头系统，其中用一股氦气送递药物通过皮肤或口腔粘膜。尤其是，在约3毫秒中将药物粉末加速至约750米/秒，从而使得粉末通过或围绕在皮肤细胞周围并进入病人的全身性循环。
肽化合物的肺内或鼻内送递优选通过使用计量剂量的吸入装置(MDI)对病人的细支气管或鼻道施用气雾剂来完成。在用于MDI中时，将肽化合物溶于或悬浮于生理惰性气雾剂推进剂中。可用于MDI中的推进剂包括含氯氟烃CFC，如CFC-11(三氟氯甲烷)、CFC-12(二氯二氟甲烷)和CFC-114(二氯四氟乙烷)和无氯氟烃(NCFC)，包括卤化的烷烃，如HCFC-123(1，1，1-三氟-2，2-二氯乙烷)、HCFC-124(1，1，1，2-四氟氯乙烷)、HCFC-141b、HCFC-225、HFC-125、FC-C51-12(全氟二甲基环丁烷)、DYMEL A(二甲基乙醚)和DYMEL 152a(1，1-二氟乙烷)。
肽化合物可溶于推进剂中，或可为悬滴或细的固体颗粒的分散液的形式。气雾剂组合物还可包含另外的共溶剂、表面活性剂、赋形剂和增香剂或味道遮掩剂。
需要表面活性剂来防止吸入器的容器中医学活性肽化合物的聚集作用(例如为“结团”或重结晶的形式)，以便于在气雾剂给药时的均匀剂量施用，并通过具有有利的可呼吸级分(即颗粒大小分布，这样大部分送递到达吸收发生的肺泡，因此产生高的肺沉积功效)的气雾剂喷雾送递。现有技术熟知可用于在CFC推进剂中配制气雾剂的表面活性剂。代表性的表面活性剂包括油酸、脱水山梨糖醇三油酸酯和各种长链甘油二酯和磷脂。
卤化的烷烃推进剂，如HFC-134a和HFC-227ea比传统的CFC推进剂的极性大大减小，并且许多通常在已知MDI制剂中使用的表面活性剂已被发现为不混溶或不溶的，因此与这些新的非CFC推进剂不相容。
美国专利5,225,183公开了包含表面活性剂HFC-134a和具有比HFC-134a更高极性的辅助剂或共溶剂的制剂。具有比HFC-134a更高极性的代表性的佐剂或共溶剂包括醇，如乙醇、异丙醇和丙二醇；烃，如丙烷、丁烷、异丁烷、戊烷、异戊烷和新戊烷；和其它推进剂，如Propellant 11，12，114，113和142b。佐剂被要求提供具有可与基于CFC推进剂的那些相类似的特性的推进剂系统，因此使得能使用传统的表面活性剂。HFC-134a与其它溶剂或推进剂的混合公开在美国专利5,190,029中，其中其它溶剂或推进剂包括二甲基乙醚；氟烃，如全氟丙烷、全氟丁烷和全氟戊烷；和氢氯氟烃，如HCFC-123。
另一种解决HFC-134a与许多表面活性剂的不相容性的方法为，用其它表面活性剂取代传统用于CFC气雾剂中的那些。极性表面活性剂的使用，如聚乙二醇、二甘醇单乙基醚、聚氧乙烯(20)山梨糖醇一油酸酯、丙氧基化的聚乙二醇和聚氧乙烯(4)月桂醚公开在美国专利5,492,688中，此处引入作为参考。被本文引作参考的美国专利号5,182,097公开了如果油酸被用作表面活性剂，则HFC-134a可被用作唯一的推进剂。被本文引作参考的美国专利号5,182,097公开了使用氟化的表面活性剂使得HFC-134a可作为唯一的推进剂。PCT申请号WO91/11173公开了氟化的表面活性剂与常规的表面活性剂或其它佐剂，如poloxamers或聚乙二醇的混合物使得能使用氢氟烃推进剂。已被用来与卤化的烷烃推进剂一起制备气雾剂制剂的非常规赋形剂包括保护性的胶体，参见PCT申请号WO95/15151和生育酚，参见PCT申请号WO95/24892。
通过将任何表面活性剂、赋形剂和增香剂或味道遮掩剂与已研磨或用其它方法降低至所需颗粒大小的肽化合物混合，并将混合物置于适宜的气雾剂容器或小瓶中来制备悬浮的气雾剂制剂。密封容器后，加入气雾剂推进剂，并搅拌系统至各成分充分混合。在一些情况下，可能需要在密封系统中湿磨肽化合物，如在与液相气雾剂推进剂混合的同时允许肽化合物被研磨的温度和压力条件下。预期对于任何特定的肽化合物、推进剂和赋形剂的混合，可容易地确定加入成分的理想的顺序以及混合它们的条件。
除开借助于计量剂量吸入器的送递，其它肺送递系统包括干粉和适宜于雾化的液体溶液或悬浮液。含水和不含水基溶液或分散液还可借助于气管滴入法给药。
干粉制剂通常包含颗粒大小在用于肺的肺泡区中沉积的优选的范围内的干燥的肽化合物，其通常为冷冻干燥形式的。颗粒大小优选为约0.5μm-5μm。可通过本领域熟知的各种方法制备为优选大小范围的颗粒，包括喷射研磨、喷雾干燥、溶剂沉淀等。用常规的借助于病人的呼吸的干粉吸入器(DPI)或借助于外界能源将粉剂分散至气雾剂云雾中来对病人施用干粉。肽化合物可与药物可接受的干燥的填充剂粉末混合。优选的干燥的填充剂粉末包括蔗糖、乳糖、海藻糖、人血清白蛋白(HSA)和甘氨酸。其它适宜的干燥的填充剂粉末包括纤维素、葡聚糖、麦芽三糖、果胶、柠檬酸钠、抗坏血酸钠、甘露糖醇等。
用于雾化的液体肽化合物制剂可采用弱酸性(pH4-6)缓冲液，包括乙酸盐、抗坏血酸盐和柠檬酸盐。这些缓冲液可起抗氧化剂的作用，或可加入其它药物可接受的抗氧化剂以保护所有游离的甲硫氨酸免于氧化。可加入其它试剂以增强或保持化学稳定性，包括螯合剂、蛋白酶抑制剂、等渗调节剂、惰性气体等。
可通过气管内滴注施用肽化合物的水溶液或悬浮液。含水载体选自纯水、基本上纯的水或与如盐、离子等其它赋形剂或如上所述的通常用于水基系统的其它赋形剂混合的水。液体制剂为溶液基分散液或在溶剂或(如醇或甘油与水的)共溶剂中的溶液的形式。无水溶液包括可含有一些水，但不占主要百分数的水组成并且为本领域技术人员已知为有效和安全的送递载体的那些醇或甘醇基的体系。
可改变本发明药物组合物中的活性成分的实际剂量水平以获得对于特定的病人、组合物和给药方式能有效实现所需治疗反应的活性肽化合物的量。选择的剂量水平将取决于具体肽化合物的活性、给药途径和治疗的疾病的严重性以及治疗病人的状况，以前的医疗史。然而，本领域技术人员熟知肽化合物的起始剂量为比获得希望的治疗效果低的剂量，并逐渐增加剂量直至达到希望的效果。
通常，对于皮下给药，有效的剂量水平约0.5μg-约1500μg，较优选约0.5μg-约1000μg，最优选约1μg-约200μg的剂量。对于肺内送递，优选约0.5μg-约1000μg，最优选约1μg-约5000μg的剂量水平。在尤其优选的方面，对哺乳动物病人每天给药一次约1μg-约5000μg的本发明的肽化合物，优选经皮下或肺内。体外和体内检测方法
本发明范围内的化合物在本领域接受并认为与人和其它哺乳动物中的药物活性相关的文献描述的试验中显示显著的药物活性。下面的体内或体外药物试验对于鉴定本发明化合物是典型的。1.ROS 17/2.8细胞中的腺苷酸环化酶的刺激
如下使用ROS 17/2.8细胞中的cAMP的检测测定本发明化合物借助于占据PTH受体从而刺激腺苷酸环化酶的能力：将ROS 17/2.8细胞以1×105细胞/孔接种在24孔平板中。3-5天后，吸去培养基并用0.5ml包含Ham’sF12培养基、2mM IBMX、1mg/ml BSA、35mM HEPES和20μg/ml抗坏血酸的cAMP分析缓冲液替代。通过37℃下将细胞保温30分钟将细胞用分析缓冲液平衡。吸去cAMP缓冲液。以各种浓度将PTH类似物稀释于分析缓冲液中并加入至各孔中。接着将细胞在37℃下保温20分钟。保温后，通过加入1％Triton溶解细胞。使用cAMPScintillation Proximity Assay筛选系统(Amersham，Arlington Heights，IL)测定总cAMP，使用Wallac微量滴定平板闪烁计数器计数样品。数据代表重复样品+/-SD的平均cAMP值。EC50值定义为引发一半最大刺激所需的浓度，并使用4-参数匹配公式计算。2.ROS 17/2.8细胞中与PTH受体的结合
使用如下所述的PTH受体结合试验测定本发明化合物与PTH对PTH受体的结合的竞争：
如对cAMP试验所描述的平板接种并制备ROS 17/2.8细胞。3-5天后，吸去培养基，将细胞用1ml结合缓冲液[50mM Tris-HCl(pH7.7)，100mM NaCl，2mMCaCl2，5mMKCl，0.5％HI FCS，5％HI马血清]洗涤两次。在存在和不存在未标记的PTH类似物时，将细胞用100pM125I-[Nle8，18，Tyr34]hPTH(1-34)NH2(Amersham，Arlington Heights，IL)保温。22℃下保温2小时后，通过吸去缓冲液并用冷的分析缓冲液溶液将细胞洗涤三次来终止结合。通过加入0.1N NaOH回收细胞结合的放射活性，使用Packardγ计数器计数。从不包含未标记肽化合物的孔确定总的特异性结合。数据代表重复样品+/-SD的总的结合的平均百分数。使用4-参数匹配公式计算竞争性结合的IC50值。3.小鼠和大鼠颅盖细胞培养物中对腺苷酸环化酶的刺激
如下确定小鼠和大鼠颅盖细胞培养物对本发明化合物的cAMP应答：
从胎大鼠颅盖(妊娠第19-20天)或新生儿小鼠颅盖(1-2日龄)分离成骨细胞。分离额骨和顶骨，清洗骨和疏松结缔组织并用剪刀绞碎。接着将绞碎的颅盖骨用含有胰蛋白酶(0.5％)和EDTA(0.53mM)的I型胶原蛋白酶(0.1％)消化20分钟。收集来自消化4-7的释放的细胞，洗涤除去胶原蛋白酶。以1×105/ml的浓度将细胞接种在24孔平板的含有10％FBS的a-MEM中。通过37℃下将细胞保温30分钟将细胞用分析缓冲液平衡。吸去cAMP缓冲液。将各种浓度的PTH类似物稀释于分析缓冲液中并加入至各孔中。接着将细胞在37℃下保温20分钟。保温后，通过加入1％Triton溶解细胞。使用cAMP ScintillationProximity Assay筛选系统(Amersham，Arlington Heights，IL)测定总cAMP，使用Wallac微量滴定平板闪烁计数器计数样品。数据代表重复样品+/-SD的平均cAMP值。EC50值定义为引发一半最大刺激所需的浓度，并使用4-参数匹配公式计算。4.对大鼠中的cAMP产生的刺激
使用氯胺酮(70mg/kg)/甲苯噻嗪(6mg/kg)混合物麻醉雌性HarlanSprague-Dawley大鼠。通过所需的途径(例如静脉内、皮下或气管内)施用测试的肽化合物的磷酸缓冲盐溶液(1ml/Kg)。1小时后，借助于尿道导管或人工通过轻轻对膀胱区施加压力来收集尿液。还通过心脏穿刺收集血样。如Jaffe(Jaffe，M.，Hoppe Seylers Z.Physiol.Chem.，1886，10，391)所描述的，使用放射免疫法(Incstar，Stillwater，MN)检测尿样的cAMP水平。还测定了血清和尿中的肌酸酐，肌酸酐水平被用来表达作为肾小球滤过功能的cAMP水平。5.大鼠中骨效果的测定
将预备的育种雌性大鼠(Sprague-Dawley，8-10月龄)进行两侧卵巢切除。卵巢切除后两个月，开始用代表性的肽化合物处理。制备肽化合物的包含2％热灭活的大鼠血清的等渗磷酸缓冲盐溶液。动物每天接受皮下注射(5天/周)达4周。末次处理后，通过双重能量X-射线吸光测定法(DEXA)测定全部身体骨的矿物质密度以确定合成反应的程度。6.PTH拮抗剂活性的体外测定
通过如被本文引作参考的美国专利申请号5,446,130所描述的方法，使用培养的小鼠成骨细胞MC3T3-E1测定cAMP的输出量，确定本发明化合物的拮抗剂活性。7.PTH拮抗剂活性的体内测定
如被本文引作参考的美国专利申请号4,423,037所描述的方法，使用本领域熟知作为有效测定PTH活性的标准方法，通过测定尿磷酸盐和cAMP确定本发明化合物作为PTH拮抗剂的体内有效性。
序列表(1)一般信息：(1)申请人：(i)姓名：Condon，Stephen M.
Morize.Isabelle(ii)发明名称：肽甲状旁腺激素类似物(iii)序列数目：88(iv)通讯地址：
(A)地址：Rhone-Poulenc Rorer Inc.
(B)街道：500 Arcola Road，Mailstop 3C43
(C)城市：Collegeville
(D)州：PA
(E)国家：美国
(F)ZIP：19426(v)计算机可读形式：
(A)介质类型：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release #1.0，Version #1.30(vi)本申请数据：
(A)申请号：
(B)申请日：
(C)分类号：(vii)优先申请数据：
(A)申请号：US60/046,472
(B)申请日：1997年5月14日(viii)代理人/代理信息：
(A)姓名：Martin Esq.，Michael B.
(B)登记号：37，521
(C)参考/记录号：A2678B-WO(ix)通讯信息：
(A)电话：(610)454-2793
(B)电传：(610)454-3808(2)SEQ ID NO：1：信息：(i)序列特征：
(A)长度：34个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(xi)序列描述：SEQ ID NO：1：Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn1 5 10 15Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30Asn Phe(2)SEQ ID NO：2：信息：(i)序列特征：
(A)长度：34个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(xi)序列描述：SEQ ID NO：2：Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln1 5 10 15
Asp Leu Arg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30
Thr Ala(2)SEQ ID NO：3：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：3：
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 5
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：4：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该序列具有酰胺C-末端(即CHNH2)而非羧基C-末端(即COOH)”。
(xi)序列描述：SEQ ID NO：4：
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：5：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：5
Ala Ala Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：6：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：6
Ala Val Ala Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：7：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：7
Ala Val Ser Ala Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：8：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：8
Ala Val Ser Glu Ala Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：9：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：9
Ala Val Ser Glu Ile Ala Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：10：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：10
Ala Val Ser Glu Ile Gln Ala Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：11：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：31(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：11Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa Ala Asn Leu Gly Lys His Leu Asn1 5 10 15Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：12：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：12
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Ala Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：13：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：13
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Ala Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：14：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：14
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Ala Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：15：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：15
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Ala His Leu Ash
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：16：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：16
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys Ala Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：17：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：17
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Ala Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：18：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：18
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Ala
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：19：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：19
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ala Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：20：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：20
Gly Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：21：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：21
Ala Gly Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：22：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：22
Ala Val Gly Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：23：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle” (ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：23
Ala Val Ser Giy Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：24：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nie”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：24
Ala Val Ser Glu Gly Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：25：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：25
Ala Val Ser Glu Ile Gly Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：26：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：26
Ala Val Ser Glu Ile Gln Gly Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：27：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：27
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Gly His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：28：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：28
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa Gly Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：29：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：29
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Gly Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：30：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：30
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Gly Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：31：信息： (i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：S
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：31
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Gly His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu GLn Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：32：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：32
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys Gly Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：33：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：33
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Gly Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：34：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：34
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Gly
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：35：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：35
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Gly Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：36：言息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征： (A)名称关键词：肽
(B)位置：1
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位于位置1的Xaa是D-脯氨酸”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：36
Xaa Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：37：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关 (ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：3
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置3的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：37
Ala Val Xaa Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：38：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：6
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置6的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：38Ala Val Ser Glu Ile Xaa Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：39：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：7
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置7的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：39
Ala Val Ser Glu Ile Gln Xaa Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：40：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：9
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置9的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：40
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa Xaa Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：41：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：10
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置10的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：41
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Xaa Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：42：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：-10
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：-4
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置4的Xaa为D-Pro”。 (ix)特征：
(A)名称/关键词：蛋白质
(B)位置：1..5
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接，该序列具有酰胺C-末端(即CONH2)，而非羧基C-末端(即COOH)”。
(xi)序列描述：SEQ ID NO：42
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys Xaa Leu Asn
-15 -10 -5
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
1 5 10(2)SEQ ID NO：43：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：15
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置15的Xaa为D-Pro”。 (ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：43
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Xaa Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：44：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：16
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置16的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：44
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Xaa
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：45：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：17
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置17的Xaa为D-Pro”。
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：45
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Xaa Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：46：信息：(i)序列特征：
(A)长度：34个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：34
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：46
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe(2)SEQ ID NO：47：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：47
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Asp Glu Arg Val Lys Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：48：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18
(D)其它信息：/产物＝“Orn”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：48
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：49：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：22
(D)其它信息：/产物＝“Orn”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Orn的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：49
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Asp Glu Arg Val Xaa Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：50：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Glu的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：50
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：51：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：1
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：11
(D)其它信息：/产物＝“Orn”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：11..15
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Orn和位置22的Glu的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：24
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：51
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
-5 1 5
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
10 15 20(2)SEQ ID NO：52：信息：(i)序列特征：
(A)长度：30个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Orn和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：30
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：52
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp
20 25 30(2)SEQ ID NO：53：信息：(i)序列特征：
(A)长度：29个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Orn和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：29
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：53
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln
20 25(2)SEQ ID NO：54：信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：28
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：54
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu
20 25(2)SEQ ID NO：55：信息：(i)序列特征：
(A)长度：27个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关 (ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：27
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：55
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu
20 25(2)SEQ ID NO：56：信息：(i)序列特征：
(A)长度：22个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：9..13
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置9的Lys和位置13的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：56
Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg
1 5 10 15
Lys Leu Leu Gln Asp Val
20(2)SEQ ID NO：57：信息：(i)序列特征：
(A)长度：23个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：10..14
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置10的Lys和位置14的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：23
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：57
His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu
1 5 10 15
Arg Lys Leu Leu GLn Asp Val
20(2)SEQ ID NO：58：信息：(i)序列特征：
(A)长度：24个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：1
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：11..15
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置11的Lys和位置15的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：24
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：58
Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp
1 5 10 15
Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20(2)SEQ ID NO：59：信息：(i)序列特征：
(A)长度：25个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：2
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：12..16
/提示＝“位置12的Lys和位置16的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：25
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：59
Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val Asp
1 5 10 15
Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25(2)SEQ ID NO：60：信息：(i)序列特征：
(A)长度：26个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：3
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：13..17
/提示＝“位置13的Lys和位置17的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：26
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：60
Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val
1 5 10 15
Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25(2)SEQ ID NO：61：信息：(i)序列特征：
(A)长度：27个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：4
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：14..18
/提示＝“位置14的Lys和位置18的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：27
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：61
Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg
1 5 10 15
Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25(2)SEQ ID NO：62：信息： (i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：5
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：15..19
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置15的Lys和位置19的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：28
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：62
Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu
1 5 10 15
Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25(2)SEQ ID NO：63：信息：(i)序列特征：
(A)长度：29个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：6
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：16..20
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置16的Lys和位置20的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：29
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：63Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys1 5 10 15Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25(2)SEQ ID NO：64：信息：(i)序列特征：
(A)长度：30个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：7
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：17..21
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置17的Lys和位置21的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：30
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：64
Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser
1 5 10 15
Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：65：信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：2
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：12..16
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置12的Lys和位置16的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：28
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：65
Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val Asp
1 5 10 15
Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe
20 25(2)SEQ ID NO：66：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：10..14
/提示＝“位置10的Lys和位置14的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：66
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Lys Leu Gly Lys Asp Leu Asn
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：67：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：14..18
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置14的Lys和位置18的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：67
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys Lys Leu Asn
1 5 10 15
Ser Asp Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：68：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端 (ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：17..21
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置17的Lys和位置21的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：68
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Lys Xaa Glu Arg Asp Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：69：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：21..25
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置21的Lys和位置25的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：69
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Lys Glu Trp Leu Asp Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：70：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：25..29
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置25的Lys和位置29的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：70
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Lys Lys Leu Leu Asp Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：71：信息：(i)序列特征：
(A)长度：34个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：34
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：71
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Lys Arg Arg Arg Asp Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His
20 25 30(2)SEQ ID NO：72：信息：(i)序列特征：
(A)长度：34个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：34
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：72
Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln
1 5 10 15
Asp Lys Arg Arg Arg Asp Leu Leu Glu Lys Leu Leu Glu Lys Leu His
20 25 30
Thr Ala(2)SEQ ID NO：73：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：13..17
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置13的Lys和位置17的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：73
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Asp Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：74：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：26..30
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置26的Lys和位置30的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：74
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：75：信息：(i)序列特征：
(A)长度：34个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：13..17
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置13的Lys和位置17的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：34
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：75
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Asp Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe(2)SEQ ID NO：76：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：13..17
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置13的Lys和位置17的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：26..30
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置26的Lys和位置30的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：76
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Asp Xaa Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：77：信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：12..16
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置12的Lys和位置16的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：28
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：77
Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser Ile Gln Asp Lys Arg Arg Arg Asp
1 5 10 15
Phe Leu His His Leu Ile Ala Glu Ile His Thr Ala
20 25(2)SEQ ID NO：78：信息：(i)序列特征：
(A)长度：28个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关
(ii)分子类型：肽
(v)片段类型：N-末端
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：2
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：7..11
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置7的Lys和位置11的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：12..16
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置12的Lys和位置16的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：28
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：78
Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Asp Lys Glu Arg Val Asp
1 5 10 15
Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe
20 25(2)SEQ ID NO：79：信息：(i)序列特征：(A)长度：28个氨基酸(B)类型：氨基酸(C)链型：(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：2(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：12..16(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“位置12的Lys和位置16的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：20..24(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“位置20的Lys和位置24的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：28(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：79
Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn Ser Lys Glu Arg Val Asp
1 5 10 15
Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val His Asn Phe
20 25(2)SEQ ID NO：80：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：13..17
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置13的Lys和位置17的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：26..30
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置26的Lys和位置30的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：80
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Asp Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：81：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：81
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Ala His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：82：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：2
(D)其它信息：/产物＝“其它”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：82
Ala Xaa Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：83：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：4
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝位置4的Xaa为D-Pro。
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：83
Ala Val Ser Xaa Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：84：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：5
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝位置5的Xaa为D-Pro。
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：84
Ala Val Ser Glu Xaa Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：85：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“位置8的Xaa为D-Pro”。
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：85
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：86：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：11
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置11的Xaa为D-Pro”。
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：86
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Xaa Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：87：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8
(D)其它信息：/产物＝“Nle”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：12
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“位置12的Xaa为D-Pro”。
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：18..22
/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”
(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：31
(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”
(xi)序列描述：SEQ ID NO：87
Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Xaa Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30(2)SEQ ID NO：88：信息：(i)序列特征：
(A)长度：31个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(C)链型：
(D)拓扑学：无关(ii)分子类型：肽(v)片段类型：N-末端(ix)特征：
(A)名称/关键词：肽
(B)位置：8 (D)其它信息：/产物＝“Nle”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：13(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“位置13的Xaa为D-Pro”。(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：18..22(D)其它信息：/产物＝“其它”/提示＝“位置18的Lys和位置22的Asp的侧链通过酰胺键连接”(ix)特征：(A)名称/关键词：肽(B)位置：31(D)其它信息：/产物＝“其它”
/提示＝“该C-末端氨基酸为酰胺，即CONH2”(xi)序列描述：SEQ ID NO：88Ala Val Ser Glu Ile Gln Leu Xaa His Asn Leu Gly Xaa His Leu Asn1 5 10 15Ser Lys Glu Arg Val Asp Trp Leu Arg Lys Leu Leu Gln Asp Val
20 25 30
Claims (73)
1.如下式的环肽化合物
X-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y或其药物可接受的盐或前体药物，其中(a) R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(c) R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(d) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(e) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，(f) R1a-A6-A7-A8-A9-，(g) R1a-A7-A8-A9-，(h) R1a-A8-A9-，(i) R1a-A9-，和(j) R1a-；Y选自(a) -R3，(b) -A28-R3，(c) -A28-A29-R3，(d) -A28-A29-A30-R3，(e) -A28-A29-A30-A31-R3，(f) -A28-A29-A30-A31-A32-R3，(g) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-R3，和(h) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3；R1a为H、烷基、芳烷基或-COR2；R1b为R1a或式
R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3为式A35-ORO4或A35-NR4R5；R4和R5独立地为H或低级烷基；R6和R9独立地为H或烷基；R7为烷基；R8为H、烷基或COR2；R10为H或卤素；R11为烷基或芳烷基；m为1，2或3；n为3或4；A0不存在或为1-6个氨基酸残基的肽；A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A2为Ala、Val或Gly或其等同的氨基酸；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A4为Glu、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A5为Ile、His、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A7为Ala、Leu、Gly或其等同的氨基酸；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A9为His、Ala、D-Pro或Gly或其等同的氨基酸；A10为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A11为Ala、Gly、Leu或Lys或其等同的氨基酸；A12为Ala或Gly或其等同的氨基酸；A13为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A14为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、His、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-HCH[(CH2)nCO2H]CO-；A15为Ala、Gly、Ile、D-Pro或Leu或其等同的氨基酸；A16为Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln或其等同的氨基酸；A17为Ala、Asn、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、D-Pro、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A18为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Leu、Lys、Orn、Nle、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A19为Arg或Glu或其等同的氨基酸；A20为Arg或其等同的氨基酸；A21为Arg、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Lys、Orn、Ser、Thr、Val、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A22为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、Phe、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A23为Leu、Phe或Trp或其等同的氨基酸；A24为Leu或其等同的氨基酸；A25为Arg、Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、D-Pro、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A26为Asp、Cys、同型Cys、Glu、His、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A27为Leu或Lys或其等同的氨基酸；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala、Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gln、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A30为Asp、Cys、同型Cys、Glu、Gly、Lys、Orn、Ser、Thr、-NHCH(CH2)mNH2)CO-或-NHCH[(CH2)nCO2H]CO-；A31为Ile或Leu或Val或其等同的氨基酸；A32为His或其等同的氨基酸；A33为Asn或Thr或其等同的氨基酸；A34为Ala或Phe或其等同的氨基酸；A35不存在或为1-4个氨基酸的肽；和至少一个下面的氨基酸残基对的侧链经酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接形成键，这些氨基酸残基对为A10与A14，A13与A17，A14与A18，A17与A21，A18与A22，A21与A25，A25与A29以及A26与A30，并且下面各个氨基酸残基的侧链最多导致形成一个键，这些氨基酸残基为A10、A13、A14、A17、A18、A21、A22、A25、A26、A29和A30；前提是当下面的氨基酸残基对，A13与A17或A26与A30的侧链经酰胺键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接形成键时，至少一个下面的氨基酸残基对，A10与A14，A14与A18，A17与A21，A18与A22，A21与A25以及A25与A29也经酰胺键、酯键、二硫键或羊毛硫氨酸键连接。
2.根据权利要求1的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中一对氨基酸残基的侧链形成的键不与另一对氨基酸残基的侧链形成的键重叠。
3.根据权利要求2的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Ala、Asn、Asp、Gly或Lys；A13为Ala、Gly或Lys；A14为Ala、Asp、Gly、His、Lys或Ser；A17为Ala、Asp、Gly、Lys或Ser；A18为Asp、Leu、Lys、Orn或Nle；A21为Arg、Asp、Lys或Val；A22为Asp、Glu、Lys、Orn或Phe；A25为Arg、Asp、Glu、His或Lys；A26为His或Lys；A29为Ala、Asp、Glu或Gln；A30为Asp、Glu或Lys，和下面氨基酸残基对的至少一对的侧链经酰胺键连接形成键：A10与A14、A13与A17、A14与A18、A17与A21、A18与A22、A21与A25、A25与A29和A26与A30等，以及下面各对氨基酸残基的侧链最多导致形成单个键：A10、A13、A14、A17、A18、A21、A22、A25、A26、A29和A30；前提是(a)当A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键时，至少下面一对氨基酸残基的侧链也通过酰胺键连接形成键：A18与A22、A21与A25以及A25与A29；(b)当A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键时，至少下面一对氨基酸残基的侧链也通过酰胺键连接形成键：A10与A14、A14与A18、A17与A21、A18与A22以及A21与A25；且(c)当A13与A17以及A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键时，下面一对氨基酸残基的侧链也通过酰胺键连接形成键：A18与A22以及A21与A25。
4.根据权利要求3的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中R1a为H，Y为NH2。
5.根据权利要求4的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中
(a) R1a-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-或
(c) R1a-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
6.权利要求5的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A1为Ala、Gly或D-Pro；A8为Nle，A27为Leu。
7.权利要求6的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中(i)A10与A14的侧链通过酰胺键连接形成键；(ii)A14与A18的侧链通过酰胺键连接形成键；(iii)A17与A21的侧链通过酰胺键连接形成键；(iv)A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键；(v)A21与A25的侧链通过酰胺键连接形成键；(vi)A25与A29的侧链通过酰胺键连接形成键；
8.权利要求7的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asp或Lys；A13为Lys；A14为Asp或Lys；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Arg或Val；A22为Glu或Phe；A25为Arg或Lys；A26为Lys或His；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A10与A14的侧链通过酰胺键连接形成键。
9.根据权利要求7的肽化合物，或其药物可接受盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为Asp或Lys；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Arg或Val；A22为Glu或Phe；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A14与A18的侧链通过酰胺键连接形成键。
10.根据权利要求7的肽化合物，或其药物可接受盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Lys；A18为Nle；A21为Asp或Lys；A22为Glu或Phe；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A17与A21的侧链通过酰胺键连接形成键。
11.根据权利要求7的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Asp、Lys或Orn；A21为Arg或Val；A22为Asp、Glu、Lys或Orn；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键。
12.根据权利要求7的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Asp或Lys；A22为Glu或Phe；A25为Asp或Lys；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A21与A25的侧链通过酰胺键连接形成键。
13.根据权利要求7的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Nle；A21为Arg或Val；A22为Glu或Phe；A25为Asp或Lys；A26为His或Lys；A29为Asp或Lys；A30为Asp或Glu；A25与A29的侧链通过酰胺键连接形成键。
14.根据权利要求6的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中(i)A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键，A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键；(ii)A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键，A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键。
15.根据权利要求14的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys或Asp；A14为His或Ser；A17为Lys或Asp；A18为Lys或Asp；A21为Val或Arg；A22为Glu、Lys或Asp；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键，A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键。
16.根据权利要求14的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Ser或Asp；A18为Lys或Asp；A21为Val或Arg；A22为Glu、Lys或Asp；A25为Arg或His；A26为Lys或Asp；A29为Ala或Gln；A30为Lys或Asp；A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键，A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键。
17.根据权利要求6的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A13与A17的侧链通过酰胺键连接形成键，A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键，A26与A30的侧链通过酰胺键连接形成键。
18.根据权利要求17的肽化合物，或药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys或Asp；A14为His或Ser；A17为Lys或Asp；A18为Lys或Asp；A21为Val或Arg；A22为Glu、Lys或Asp；A25为Arg或His；A26为Lys或Asp；A29为Ala或Gln；A30为Lys或Asp。
19.根据权利要求1的肽化合物，选自环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)；环(K18-D22)[A1.2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：5)；环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：6)；环(K18-D22)[A1.4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：7)；环(K18-D22)[A1.5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：8)；环(K18-D22)[A1.6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：9)；环(K18-D22)[A1.7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：10)；环(K18-D22)[A1.9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：11)；环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)；环(K18-D22)[A1.11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：13)；环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)：环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)；环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)；环(K18-D22)[A1.15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：17)；环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)；环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)；环(K18-D22)[G1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：20)；环(K18-D22)[A1，G2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：21)；环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)；环(K18-D22)[A1，G4，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：23)；环(K18-D22)[A1，G5，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：24)；环(K18-D22)[A1，G6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：25)；环(K18-D22)[A1，G7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：26)；环(K18-D22)[A1，G8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：27)；环(K18-D22)[A1，G9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：28)；环(K18-D22)[A1，G10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：29)；环(K18-D22)[A1，G11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：30)；环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)；环(K18-D22)[A1，G14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：32)；环(K18-D22)[A1，G15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：33)；环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)；环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)；环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)；环(K18-D22)[A1，D-P3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：37)；环(K18-D22)[A1，D-P6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：38)；环(K18-D22)[A1，D-P7，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：39)；环(K18-D22)[A1，D-P9，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：40)；环(K18-D22)[A1，D-P10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：41)；环(K18-D22)[A1，D-P14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：42)；环(K18-D22)[A1，D-P15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：43)；环(K18-D22)[A1，D-P16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：44)；环(K18-D22)[A1，D-P17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：45)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)；环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)；环(O18-D22)[A1，Nle8，O18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：48)；环(D18-O22)[A1，Nle8，D18，O22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：49)；环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)；环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO：53)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO：54)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-27)NH2(SEQ ID NO：55)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(3-31)NH2(SEQ ID NO：63)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(2-31)NH2(SEQ ID NO：64)；环(K10-D14)[A1，Nle8.18，K10，D14，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：66)；环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)；环(K17-D21)[A1，Nle8.18，K17，D21，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：68)；环(K21-D25)[A1，Nle8.18 K21，D25，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：69)；环(K25-D29)[A1，Nle8.18，K25，D29，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：70)；环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)；环(K18-D22)[K18.26.30，D22，L23.28.31，E25.29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：72)；二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)；二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)；和三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)；或其药物可接受的盐或前体药物。
20.根据权利要求1的肽化合物，选自环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)；环(K18-D22)[A1.3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：6)；环(K18-D22)[A1.6，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：9)；环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)；环(K18-D22)[A1.11，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：13)；环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)；环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)；环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)；环(K18-D22)[A1.15，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：17)；环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)；环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)；环(K18-D22)[G1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：20)；环(K18-D22)[A1，G2，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：21)；环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-3])NH2(SEQ ID NO：22)；环(K18-D22)[A1，G10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：29)；环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)；环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)；环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)；环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)；环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)；环(O18-D22)[A1，Nle8，O18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：48)；环(D18-O22)[A1，Nle8，D18，O22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：49)；环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)；环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，LU]hPTH(1-29)NH2(SEQ ID NO：53)；环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-28)NH2(SEQ ID NO：54)；环(K10-D14)[A1，Nle8.18，K10，D14，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：66)；环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)；环(K17-D21)[A1，Nlc8.18，K17，D21，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：68)；
环(K21-D25)[A1，Nle8.18，K21，D25，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：69)；
环(K25-D29)[A1，Nle8.18，K25，D29，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：70)；
环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)；
环(K18-D22)[K18.26.30，D22，L23.28.31，E25，29]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：72)；
二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)；
二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)；和
三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)；或其药物可接受的盐或前体药物。
21.根据权利要求1的肽化合物，选自
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)；
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)；
环(K18-D22)[A1.10，Nle8，K18，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：12)；
环(K18-D22)[A1.12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)；
环(K18-D22)[A1.13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)；
环(K18-D22)[A1.14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)；
环(K18-D22)[A1.16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)；
环(K18-D22)[A1.17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)；
环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)；
环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)；
环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)；
环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)；
环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L23]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)；
环(D18-K22)[A1，Nle8，D18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)；
环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)；
环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)；
环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-30)NH2(SEQ ID NO：52)；
环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)；
环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)；
二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17.22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)；
二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)；和
三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17.23，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)；或其药物可接受的盐或前体药物。
22.双环(K13-D17，D26-D30)[A1，Nle8，D17，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ IDNO：79)或其药物可接受的盐或前体药物。
23.根据权利要求4的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中X为(a) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，(c) R1a-A6-A7-A8-A9-，(d) R1a-A7-A8-A9-，(e) R1a-A8-A9-，(f) R1b-A9-，和(g) R1b-；
24.根据权利要求23的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A8为Nle，A27为Leu。
25.根据权利要求24的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A18与A22的侧链通过酰胺键连接形成键。
26.根据权利要求25的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A10为Asn或Asp；A13为Lys；A14为His或Ser；A17为Asp或Ser；A18为Asp、Lys或Orn；A21为Arg或Val；A22为Asp、Glu、Lys或Orn；A25为Arg或His；A26为His或Lys；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu。
27.根据权利要求的肽化合物，选自：
环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(10-31)NH2(SEQ ID NO：56)；
环(K18-D22)[K18，D22，L27]hPTH(9-31)NH2(SEQ ID NO：57)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(8-31)NH2(SEQ ID NO：58)；
环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-31)NH2(SEQ ID NO：59)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(6-31)NH2(SEQ ID NO：60)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(5-31)NH2(SEQ ID NO：61)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(4-31)NH2(SEQ ID NO：62)；环(K18-D22)[Nle8，K18，D22，L27]hPTH(7-34)NH2(SEQ ID NO：65)；和环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(7-34)NH2(SEQ ID NO：77)；或其药物可接受的盐或前体药物。
28.一种包含权利要求1的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物和药物可接受载体的药物组合物。
29.一种在需要这种治疗的病人中治疗与钙调节相关的疾病的方法，包括对病人施用治疗有效量的根据权利要求1的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
30.一种在需要这种治疗的病人中治疗与钙调节相关的疾病的方法，包括对病人施用治疗有效量的根据权利要求5的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
31.权利要求30的方法，其中所述与体内钙调节相关的疾病选自低血钙；骨质疏松；骨质减少；甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质减少；和骨折和骨再折术。
32.一种在需要这种治疗的哺乳动物宿主中治疗骨质疏松和骨质减少的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求5的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
33.权利要求30的方法，包括脉冲式皮下或肺部内施用治疗有效量的根据权利要求1的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
34.权利要求32的方法，包括脉冲式皮下或肺内施用治疗有效量的权利要求4的肽化合物或其药物可接受的盐或前体药物。
35.一种在需要这种治疗的病人中治疗与钙调节相关的疾病的方法，包括对病人施用治疗有效量的根据权利要求23的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
36.权利要求35的方法，其中所述与体内钙调节相关的疾病选自甲状旁腺机能亢进和与甲状旁腺功能亢进相关的高血钙危象、恶性高血钙疾病、肾衰竭和高血压。
37.权利要求35的方法，包括脉冲式皮下或肺内施用治疗有效量的权利要求23的肽化合物或其药物可接受的盐或前体药物。
38.权利要求36的方法，包括脉冲式皮下或肺内施用治疗有效量的权利要求23的肽化合物或其药物可接受的盐或前体药物。
39.下式肽化合物
X-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-Y或其药物可接受的盐或前体药物，其中X选自：
(a) R1a-A0-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(c) R1b-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(d) R1a-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，
(e) R1a-A5-A6-A7-A8-A9-，
(f) R1a-A6-A7-A8-A9-，
(g) R1a-A7-A8-A9-，
(h) R1a-A8-A9-，
(i) R1a-A9-，和
(j) R1a-；
Y选自
(a) -R3，
(b) -A28-R3，
(c) -A28-A29-R3，
(d) -A28-A29-A30-R3，
(e) -A28-A29-A30-A31-R3，(f) -A28-A29-A30-A31-A32-R3，(g) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-R3，和(h) -A28-A29-A30-A31-A32-A33-A34-R3；R1a为H、烷基、芳烷基或-COR2；R1b为R1a或式R2为烷基、链烯基、炔基、芳基或芳烷基；R3为式A35-OR4或A35-NR4R5；R4和R5独立地为H或低级烷基；R6和R9独立地为H或烷基；R7为烷基；R8为H、烷基或COR2；R10为H或卤素；R11为烷基或芳烷基；A0不存在或为1-6个氨基酸残基的肽；A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A2为Ala、Val或Gly或其等同的氨基酸；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A4为Glu、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A5为Ile、His、Ala或Gly或其等同的氨基酸；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A7为Ala、Leu、Gly或其等同的氨基酸；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro或其等同的氨基酸；A9为His、Ala、D-Pro或Gly或其等同的氨基酸；A10为Ala、Asn、Asp、Gly、Lys、D-Pro、或其等同的氨基酸；A11为Ala、Gly、Leu或Lys或其等同的氨基酸；A12为Ala或Gly或其等同的氨基酸；A13为Ala、Gly、Lys、或其等同的氨基酸；A14为Ala、Asp、Gly、Lys、Ser、His、D-Pro、或其等同的氨基酸；A15为Ala、Gly、Ile、D-Pro或Leu或其等同的氨基酸；A16Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln或其等同的氨基酸；A17为Ala、Asp、Gly、Lys、Ser、D-Pro、或其等同的氨基酸；A18为Lys、或其等同的氨基酸；A19为Arg或Glu或其等同的氨基酸；A20为Arg或其等同的氨基酸；A21为Arg、Asp、Lys、Val、或其等同的氨基酸；A22为Asp、Glu、Lys、Orn、或其等同的氨基酸；A23为Leu、Phe或Trp或其等同的氨基酸；A24为Leu或其等同的氨基酸；A25为Arg、Asp、Glu、His、Lys、或其等同的氨基酸；A26为His、Lys、或其等同的氨基酸；A27为Leu或Lys或其等同的氨基酸；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala、Asp、Glu、Gln、或其等同的氨基酸；A30为Asp、Glu、Lys、或其等同的氨基酸；A31为Ile或Leu或Val或其等同的氨基酸；A32为His或其等同的氨基酸；A33为Asn或Thr或其等同的氨基酸；A34为Ala或Phe或其等同的氨基酸；A35不存在或为1-4个氨基酸的肽。
40.根据权利要求39的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中R1a为H，Y为NH2。
41.根据权利要求40的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中X为(a) R1a-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-，(b) R1a-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-或(c) R1a-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-.
42.根据权利要求41的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，其中A1为Ser、Ala、Gly或D-Pro；A2为Ala、Val或Gly；A3为Ala、Ser、Gly或D-Pro；A4为Glu、Ala或Gly；A5为Ile、His、Ala或Gly；A6为Ala、Gln、Gly或D-Pro；A7为Ala、Leu或Gly；A8为Leu、Nle、Gly或D-Pro；A9为His、Ala、Gly或D-Pro；A10为Ala、Asn、Gly、Asp或D-Pro；A11为Ala、Gly、Leu或Lys；A12为Ala或Gly；A13为Ala、Gly或Lys；A14为Ala、Gly、His、Ser或D-Pro；A15为Ala、Gly、Ile或D-Pro；A16为Asn、Ala、Gly、D-Pro或Gln；A17为Ala、Asp、Gly、Ser或D-Pro；A18为Lys；A19为Arg或Glu；A20为Arg；A21为Arg或Val；A22为Asp、Lys、Orn或Glu；A23为Leu、Phe或Trp；A24为Leu；A25为Arg或His；A26为Lys或His；A27为Leu或Lys；A28为Ile或Leu或其等同的氨基酸；A29为Ala或Gln；A30为Asp或Glu；A31为Ile、Leu或Val；A32为His；A33为Asn或Thr；和A34为Ala或Phe。
43.根据权利要求42的肽化合物，或其药物可接受盐或前体药物，其中A1为Ala、Gly或D-Pro；A8为Nle；A22为Asp和A27为Leu。
44.根据权利要求43的肽化合物，或其药物可接受盐或前体药物，其中X为R1a-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-。
45.根据权利要求1的肽化合物，其为[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：4)，或其药物可接受的盐或前体药物。
46.一种药物组合物，包含权利要求39的肽化合物，或其药物可接受的盐或前体药物，以及药物可接受的载体。
47.一种在需要这种治疗的病人中治疗与钙调节相关的疾病的方法，包括对病人施用治疗有效量的根据权利要求39的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
48.根据权利要求47的方法，其中所述与体内钙调节相关的疾病选自低血钙；骨质疏松；骨质减少；甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺功能减退；糖皮质激素和免疫抑制诱导的骨质减少；和骨折和骨再折术。
49.一种在需要这种治疗的宿主哺乳动物中治疗骨质疏松或骨质减少的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求39的肽化合物或其药物可接受盐或前体药物。
50.权利要求47的方法，包括脉冲式皮下或肺内施用治疗有效量的权利要求40的肽化合物或其药物可接受的盐或前体药物。
51.权利要求49的方法，包括脉冲式皮下或肺内施用治疗有效量的权利要求40的肽化合物或其药物可接受的盐或前体药物。
52.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：3)，或其药物可接受的盐或前体药物。
53.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：46)，或其药物可接受的盐或前体药物。
54.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，10，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-34)NH2(SEQ ID NO：12)，或其药物可接受的盐或前体药物。
55.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，12，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：14)，或其药物可接受的盐或前体药物。
56.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：15)，或其药物可接受的盐或前体药物。
57.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，14，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：16)，或其药物可接受的盐或前体药物。
58.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：18)，或其药物可接受的盐或前体药物。
59.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：19)，或其药物可接受的盐或前体药物。
60.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，G3，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：22)，或其药物可接受的盐或前体药物。
61.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，G13，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：31)，或其药物可接受的盐或前体药物。
62.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，G16，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：34)，或其药物可接受的盐或前体药物。
63.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，G17，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：35)，或其药物可接受的盐或前体药物。
64.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[D-P1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：36)，或其药物可接受的盐或前体药物。
65.权利要求1的肽化合物，其为环(D18-K22)[A1，Nle8，K18，K22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：47)，或其药物可接受的盐或前体药物。
66.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-E22)[A1，Nle8，K18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：50)，或其药物可接受的盐或前体药物。
67.权利要求1的肽化合物，其为环(O18-E22)[A1，Nle8，O18，E22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：51)，或其药物可接受的盐或前体药物。
68.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：52)，或其药物可接受的盐或前体药物。
69.权利要求1的肽化合物，其为环(K14-D18)[A1，Nle8，K14，D18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：67)，或其药物可接受的盐或前体药物。
70.权利要求1的肽化合物，其为环(K18-D22)[K18，D22]hPTHrP(1-34)NH2(SEQ ID NO：71)，或其药物可接受的盐或前体药物。
71.权利要求1的肽化合物，其为二环(K13-D17，K18-D22)[A1，Nle8，D17，22，K18，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：73)，或其药物可接受的盐或前体药物。
72.权利要求1的肽化合物，其为二环(K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：74)，或其药物可接受的盐或前体药物。
73.权利要求1的肽化合物，其为三环(K13-D17，K18-D22，K26-D30)[A1，Nle8，K18，D17，22，L27]hPTH(1-31)NH2(SEQ ID NO：80)，或其药物可接受的盐或前体药物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4647297P | 1997-05-14 | 1997-05-14 | |
| US60/046,472 | 1997-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1261281A true CN1261281A (zh) | 2000-07-26 |
Family
ID=21943653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98806651A Pending CN1261281A (zh) | 1997-05-14 | 1998-05-13 | 肽甲状旁腺激素类似物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6472505B1 (zh) |
| EP (1) | EP0986395A4 (zh) |
| JP (1) | JP2001517957A (zh) |
| KR (1) | KR100351213B1 (zh) |
| CN (1) | CN1261281A (zh) |
| AP (1) | AP9901686A0 (zh) |
| AU (1) | AU746461B2 (zh) |
| BG (1) | BG103957A (zh) |
| BR (1) | BR9808786A (zh) |
| CA (1) | CA2290443A1 (zh) |
| EA (1) | EA002819B1 (zh) |
| HU (1) | HUP0003349A3 (zh) |
| IL (1) | IL132901A0 (zh) |
| NO (1) | NO995568L (zh) |
| OA (1) | OA11216A (zh) |
| PL (1) | PL336803A1 (zh) |
| SK (1) | SK151599A3 (zh) |
| UA (1) | UA62967C2 (zh) |
| WO (1) | WO1998051324A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA984077B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101522709B (zh) * | 2006-10-13 | 2013-03-20 | 伊莱利利公司 | 作为pth受体调节剂的聚乙二醇化的pth及其用途 |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2325572A1 (en) | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Process for the preparation of resin-bound cyclic peptides |
| US6316410B1 (en) | 1999-09-22 | 2001-11-13 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| AU2003233286A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Theratechnologies Inc. | Pth derivatives resistant to skin proteases |
| WO2004073587A2 (en) * | 2003-02-19 | 2004-09-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with parathyroid hormone receptor 1 (pthr1) |
| BRPI0412664A (pt) * | 2003-07-15 | 2006-09-26 | Ca Nat Research Council | método para tratar uma condição caracterizada por hiperproliferação de células da pele em um indivìduo em risco ou portador dessa condição e utilização de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um análogo cìclico de hormÈnio de paratireóide humano (hpth) |
| US7439226B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-10-21 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Serine protease inhibitors |
| US20060052306A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | GRAS composition for enhanced mucosal delivery of parathyroid hormone |
| JP2007537274A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-20 | ナステック ファーマスーティカル カンパニー インク． | 副甲状腺ホルモンの粘膜送達を増強するための組成物及び方法 |
| US20060127320A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-06-15 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of delivering parathyroid hormone to a human |
| US20060052305A1 (en) * | 2004-05-10 | 2006-03-09 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treating osteoporosis using intranasal parathyroid hormone |
| CA2613619A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Fulcrum Sp Ltd. | Sp1 polypeptides, modified sp1 polypeptides and uses thereof |
| US20070173447A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-07-26 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method for treating osteoporosis by intranasal delivery of teriparatide with an anti-resorptive agent |
| AU2006315132A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| US20080051332A1 (en) * | 2005-11-18 | 2008-02-28 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of modulating hematopoietic stem cells and treating hematologic diseases using intranasal parathyroid hormone |
| CN102369015A (zh) | 2009-02-02 | 2012-03-07 | 雷蒙特亚特特拉维夫大学有限公司 | 肽、包含该肽的药物组合物及其用途 |
| EP2344179A1 (en) | 2009-04-01 | 2011-07-20 | The Medical Research, Infrastructure, And Health Services Fund Of The Tel Aviv Medical Center | A method of regulating proliferation and differentiation of keratinocyes |
| WO2010116375A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Isolated peptides for regulating apoptosis |
| EP2435078A1 (en) | 2009-05-28 | 2012-04-04 | Yeda Research and Development Co. Ltd. | Methods of treating inflammation |
| MX2012001213A (es) * | 2009-07-29 | 2012-06-12 | Kai Pharmaceuticals Inc | Agentes terapeuticos para reducir los niveles de la hormona paratiroidea. |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| EP2566500B1 (en) | 2010-05-05 | 2017-04-12 | Rappaport Family Institute for Research in the Medical Sciences | Ccl1 for use in therapy |
| BR112012028949B1 (pt) * | 2010-05-13 | 2020-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | polipeptídeo análogo do hormônio paratireoideo, seu uso e método de produção, bem como ácido nucleico, vetor de expressão, célula e composição farmacêutica |
| WO2012017439A2 (en) | 2010-08-04 | 2012-02-09 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Methods of treating autoimmune diseases of the central nervous system (cns) and neurodegenerative diseases |
| WO2012131680A2 (en) | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Compositions and methods for treating inflammation |
| WO2012173694A1 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Fluidic, Inc. | Ionic liquid containing sulfonate ions |
| KR101912982B1 (ko) | 2012-03-06 | 2018-10-29 | 셀렉트 바이오테라퓨틱스 리미티드 | 세포자멸사-신호전달 내성 세포를 선택하기 위한 디바이스 및 방법, 그리고 그의 용도 |
| EP3046929B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-01-16 | Yeda Research and Development Co., Ltd. | Erk-derived peptides and uses thereof |
| WO2015114633A1 (en) | 2014-01-30 | 2015-08-06 | Yissum Research And Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Actin binding peptides and compositions comprising same for inhibiting angiogenes is and treating medical conditions associated with same |
| US20170174764A1 (en) | 2014-03-27 | 2017-06-22 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | T-cell receptor cdr3 peptides and antibodies |
| CA2977607A1 (en) | 2015-02-26 | 2016-09-01 | Jacob Schneiderman | Methods and compositions relating to leptin antagonists |
| CA2986705A1 (en) | 2015-07-16 | 2017-01-19 | Biokine Therapeutics Ltd. | A cxcr4 inhibitor and a pdi antagonist for use in treating cancer |
| WO2017122209A2 (en) | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | NF-kappaB INHIBITORS |
| IL243838A (en) | 2016-01-28 | 2017-07-31 | Sp Nano Ltd | The composition containing sp1 protein and carbon nanoparticles and its uses |
| IL243839B (en) | 2016-01-28 | 2018-01-31 | Sp Nano Ltd | Conductive wires |
| EP3464322B1 (en) | 2016-06-05 | 2023-04-05 | Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Novel molecules for the treatment of inflammation |
| WO2018037416A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Methods and compositions for treating autoimmune diseases |
| BR112019003912A2 (pt) | 2016-12-01 | 2019-05-28 | Univ Ramot | composição, método para criação de um hidrogel, matriz, hidrogel, método para indução da formação ou regeneração de um tecido neuronal, método para tratamento de uma lesão do nervo e método para prevenção ou tratamento de choque neurogênico após lesão do nervo |
| EA201992400A1 (ru) | 2017-04-07 | 2020-04-16 | Йисум Рисёч Девелопмент Кампани Оф Зэ Хибру Юниверсити Оф Джерузалем Лтд. | Композиции для ухода за волосами |
| EP3634991A1 (en) | 2017-05-23 | 2020-04-15 | Technion Research & Development Foundation Limited | Agents which inhibit gads dimerization and methods of use thereof |
| US11660270B2 (en) | 2017-07-20 | 2023-05-30 | Indiana University Research And Technology Corporation | Nanoparticle compositions |
| IL253642A0 (en) | 2017-07-24 | 2017-09-28 | Seger Rony | Combined treatment for cancer |
| IL253984A0 (en) | 2017-08-14 | 2017-09-28 | Yeda Res & Dev | Immunotherapy against aranviruses that bind through transferrin receptor 1 (tfr1 |
| WO2019106671A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Methods of preventing or treating neurogenic shock |
| SG11202013167UA (en) | 2018-07-11 | 2021-01-28 | Kahr Medical Ltd | SIRPalpha-4-1BBL VARIANT FUSION PROTEIN AND METHODS OF USE THEREOF |
| IL265486A (en) | 2019-03-19 | 2020-09-30 | Yeda Res & Dev | Bistable type ii opsins and uses thereof |
| IL266728B (en) | 2019-05-19 | 2020-11-30 | Yeda Res & Dev | Identification of recurrent mutant neopeptides |
| US20220267409A1 (en) | 2019-07-11 | 2022-08-25 | Kahr Medical Ltd. | Heterodimers and methods of use thereof |
| IL268111A (en) | 2019-07-16 | 2021-01-31 | Fainzilber Michael | Methods of treating pain |
| IL270800A (en) | 2019-11-20 | 2021-05-31 | Yeda Res & Dev | A method for treating Alzheimer's disease |
| JP2023513334A (ja) | 2020-02-09 | 2023-03-30 | エヌエルシー ファーマ リミテッド | Ｓａｒｓ－ｃｏｖ－２の迅速検出検査 |
| WO2021176457A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | Ariel Scientific Innovations Ltd. | Anti-hemorrhaging compositions |
| US20230127559A1 (en) | 2020-03-16 | 2023-04-27 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Peptide analogs and use of same in treating diseases, disorders or conditions associated with mutant p53 protein |
| IL276599A (en) | 2020-08-09 | 2022-03-01 | Yeda Res & Dev | T cell receptor unique to mage-a1 and its uses |
| IL276627A (en) | 2020-08-10 | 2022-03-01 | Yeda Res & Dev | Compositions for diagnosis and treatment of coronavirus infections |
| IL301503A (en) | 2020-09-23 | 2023-05-01 | Yeda res & development co ltd | Methods and preparations for the treatment of the disease caused by the corona virus |
| IL301970A (en) | 2020-10-07 | 2023-06-01 | Protalix Ltd | A long-acting DNase |
| CA3197108A1 (en) | 2020-11-03 | 2022-05-12 | Ilya Ruderfer | Modified uricase and uses thereof |
| CA3208982A1 (en) | 2021-02-18 | 2022-08-25 | Ravid STRAUSSMAN | Method of generating vaccines |
| IL283563A (en) | 2021-05-30 | 2022-12-01 | Yeda Res & Dev | Profiling of amps for the diagnosis, monitoring and treatment of microbiome-related diseases |
| WO2023031934A1 (en) | 2021-09-02 | 2023-03-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Agents that target the glycine arginine-rich domain of nucleolin and uses thereof |
| WO2024038462A1 (en) | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Novel bacteria-based delivery system for tace (adam17) selective biological inhibitor |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4086196A (en) * | 1975-03-28 | 1978-04-25 | Armour Pharmaceutical Company | Parathyroid hormone |
| US4423037A (en) | 1982-05-13 | 1983-12-27 | The General Hospital Corporation | Inhibitors of peptide hormone action |
| US4427827A (en) | 1982-10-20 | 1984-01-24 | Usv Pharmaceutical Corporation | Synthesis of hormone fragments |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| US4771124A (en) | 1987-05-26 | 1988-09-13 | Merck & Co., Inc. | Parathyroid hormone antagonists with simplified synthetic methodology |
| CA2040264A1 (en) | 1990-04-12 | 1991-10-13 | Tatsuhiko Kanmera | Parathyroid hormone antagonists |
| CA2087087C (en) | 1992-01-22 | 2000-07-18 | Burton H. Sage, Jr. | Molecules for iontophoretic delivery |
| US5434246A (en) | 1992-03-19 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Parathyroid hormone derivatives |
| US5814603A (en) | 1992-06-12 | 1998-09-29 | Affymax Technologies N.V. | Compounds with PTH activity |
| CA2098639A1 (en) | 1992-06-19 | 1993-12-20 | K. Anne Kronis | Bone stimulating, non-vasoactive parathyroid hormone variants |
| US5589452A (en) | 1992-07-14 | 1996-12-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Analogs of parathyroid hormone and parathyroid hormone related peptide: synthesis and use for the treatment of osteoporosis |
| AU672790B2 (en) | 1992-07-15 | 1996-10-17 | Novartis Ag | Variants of parathyroid hormone and its fragments |
| WO1994007514A1 (en) | 1992-09-29 | 1994-04-14 | Inhale Therapeutic Systems | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone |
| CA2126299C (en) | 1994-06-20 | 2000-12-12 | Gordon E. Willick | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| CO4410206A1 (es) | 1994-07-28 | 1997-01-09 | Sandoz Ag | DERIVADOS DE PTH o PTHrP, SU PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS COMPRENDEN |
| DE19508672A1 (de) * | 1995-03-10 | 1996-09-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue cyclische Parathormonfragmente, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CA2178392A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-08 | Robert W. Horst | Fail-fast, fail-functional, fault-tolerant multiprocessor system |
| US5717062A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-10 | Beth Israel Hospital Association | Cyclic analogs of PTH and PTHrP |
| US5723577A (en) | 1995-07-13 | 1998-03-03 | Biomeasure Inc. | Analogs of parathyroid hormone |
| BR9711002B1 (pt) * | 1996-08-02 | 2011-09-06 | análogo do hormÈnio da paratireóide para o tratamento de osteoporose. |
-
1998
- 1998-05-13 KR KR1019997010523A patent/KR100351213B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 SK SK1515-99A patent/SK151599A3/sk unknown
- 1998-05-13 CN CN98806651A patent/CN1261281A/zh active Pending
- 1998-05-13 EA EA199901025A patent/EA002819B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-13 EP EP98921200A patent/EP0986395A4/en not_active Withdrawn
- 1998-05-13 IL IL13290198A patent/IL132901A0/xx unknown
- 1998-05-13 PL PL98336803A patent/PL336803A1/xx unknown
- 1998-05-13 AU AU73867/98A patent/AU746461B2/en not_active Ceased
- 1998-05-13 WO PCT/US1998/009843 patent/WO1998051324A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-13 UA UA99126574A patent/UA62967C2/uk unknown
- 1998-05-13 CA CA002290443A patent/CA2290443A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-13 JP JP54953698A patent/JP2001517957A/ja not_active Ceased
- 1998-05-13 BR BR9808786-0A patent/BR9808786A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-13 HU HU0003349A patent/HUP0003349A3/hu unknown
- 1998-05-13 AP APAP/P/1999/001686A patent/AP9901686A0/en unknown
- 1998-05-14 ZA ZA984077A patent/ZA984077B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-12 US US09/228,990 patent/US6472505B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-12 OA OA9900247A patent/OA11216A/en unknown
- 1999-11-12 NO NO995568A patent/NO995568L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-12-06 BG BG103957A patent/BG103957A/bg unknown
-
2002
- 2002-03-13 US US10/097,079 patent/US20020132973A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101522709B (zh) * | 2006-10-13 | 2013-03-20 | 伊莱利利公司 | 作为pth受体调节剂的聚乙二醇化的pth及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA984077B (en) | 1998-11-24 |
| NO995568D0 (no) | 1999-11-12 |
| PL336803A1 (en) | 2000-07-17 |
| US20020132973A1 (en) | 2002-09-19 |
| HUP0003349A3 (en) | 2001-12-28 |
| KR100351213B1 (ko) | 2002-09-05 |
| IL132901A0 (en) | 2001-03-19 |
| AU7386798A (en) | 1998-12-08 |
| BG103957A (bg) | 2000-04-28 |
| JP2001517957A (ja) | 2001-10-09 |
| NO995568L (no) | 1999-12-29 |
| EP0986395A1 (en) | 2000-03-22 |
| SK151599A3 (en) | 2000-09-12 |
| KR20010012568A (ko) | 2001-02-15 |
| UA62967C2 (en) | 2004-01-15 |
| AP9901686A0 (en) | 1999-12-31 |
| EP0986395A4 (en) | 2004-12-01 |
| EA199901025A1 (ru) | 2000-06-26 |
| AU746461B2 (en) | 2002-05-02 |
| US6472505B1 (en) | 2002-10-29 |
| HUP0003349A2 (hu) | 2001-01-29 |
| BR9808786A (pt) | 2000-07-11 |
| OA11216A (en) | 2003-07-10 |
| CA2290443A1 (en) | 1998-11-19 |
| WO1998051324A1 (en) | 1998-11-19 |
| EA002819B1 (ru) | 2002-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1261281A (zh) | 肽甲状旁腺激素类似物 | |
| CN1183158C (zh) | Exendin类似物,其制备方法及含有它们的药物制剂 | |
| CN1163504C (zh) | 制备与树脂结合的环状肽的方法 | |
| CN1035256C (zh) | 新的多肽化合物的制备方法 | |
| CN1052731C (zh) | 具有生长激素释放特性的化合物 | |
| CN1159341C (zh) | 治疗由皮质甾类诱发的骨质减少的方法 | |
| CN1305897C (zh) | 新肽化合物和其制备方法及含有它们的药物组合物 | |
| CN1070500C (zh) | 甲状旁腺激素类似物和甲状旁腺激素相关肽：合成和治疗骨质疏松症的用途 | |
| CN1272114A (zh) | 苯乙胺衍生物 | |
| CN1362968A (zh) | 新的肽 | |
| CN1329620A (zh) | 胰高血糖素样肽－1的类似物 | |
| CN1176947C (zh) | 用于治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素类似物 | |
| CN1571796A (zh) | 黑皮素受体配体 | |
| CN1041951A (zh) | 新的肽酶抑制剂 | |
| CN1439021A (zh) | 甲状旁腺激素和甲状旁腺激素相关蛋白的受体的调节剂 | |
| CN1171118A (zh) | 纤连蛋白粘附抑制剂 | |
| CN101077875A (zh) | 硼酸酯和硼酸化合物,其合成和应用 | |
| CN1262688A (zh) | 整合蛋白结合肽及其应用 | |
| CN1195776C (zh) | 肥胖症的治疗 | |
| CN1723035A (zh) | 格瑞林在治疗胃切除个体营养不良中的用途 | |
| CN1065874C (zh) | 新的肽及其制备和应用 | |
| CN1293096C (zh) | 合成甲状旁腺素类似物和甲状旁腺素相关肽的方法 | |
| CN1871020A (zh) | Gh－rh的拮抗类似物(2003) | |
| CN1328568A (zh) | 肽衍生物 | |
| CN1491942A (zh) | N-[n-n-(4-（哌啶-4-基)丁酰基)-n-乙基甘氨酰基]化合物的不吸湿的稳定结晶形式 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1028333 Country of ref document: HK |