UA62967C2

UA62967C2 - Peptide analogs of parathyroid hormons

Info

Publication number: UA62967C2
Application number: UA99126574A
Authority: UA
Original assignee: Aventis Pharm Prod Inc
Priority date: 1997-05-14
Filing date: 1998-05-13
Publication date: 2004-01-15
Also published as: ZA984077B; US20020132973A1; BG103957A; BR9808786A; CA2290443A1; AP9901686A0; AU746461B2; EP0986395A4; US6472505B1; EA002819B1; SK151599A3; EP0986395A1; NO995568D0; EA199901025A1; CN1261281A; HUP0003349A2; IL132901A0; OA11216A; JP2001517957A; HUP0003349A3

Description

Даний винахід стосується сполук та їх одержання, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та їх використання для лікування фізіологічних станів, які можуть бути модульовані під дією агоністичної чи антагоністичної активності, спрямованої на рецептори паратиреоїдного гормону. Більш конкретно, даний винахід стосується пептидних аналогів паратиреоїдного гормону та білкових аналогів, споріднених з пептидним паратиреоїдним гормоном.

Паратиреоїдний гормон людини (ПРТН) є білком, що складається з 84 амінокислот, який є головним регулятором гомеостазу кальцію.

Білок, споріднений паратиреоїдному гормону (ПРТНГР), є білком, що складається з 139-171 амінокислот і має М-кінцеву гомологію з ПРТН. М-

Кінцеві фрагменти ПРТН та ПРТНІР, зокрема, фрагменти, що складаються з амінокислот 1-34, зберігають повну біологічну активність вихідного гормону.

ПРТН(1-34) має таку амінокислотну послідовність:

Зег-МаІ-Зег-С1Ш-Пе-с1Іп-Ї ен-Меї-Нів-Авп-їЇ еи-С1у-І ув-Нів-І ен-Авп-5е1т-

Меї-сіи-Агод-МаІ-Спи- Тгтр-Геи-Аго-ГГ уз-І увз-Г еи-Сс1Пп-Авр-Ма!І-Нібз-Авп-Рнпе (ЗЕО ІО Мо: 1).

НРТНІР має таку амінокислотну послідовність:

АІа-МаІ-Зег-Спш-Нів-С1п-І ец-Геш-Нівз-Авр-Ї ув-Спу-І увз-Зег-Пе-СїІп-Авр-

Геи-Ага-Агд-Агд-РПе-РНе-Г ецш-Нів-Нів-І еи-Пе-АІа-Спи-Пе-Нів-Тиі-АІїа (ЗЕО

ІО Мо: 2).

Біологічна активність ИЙРТН полягає у активації двох систем вторинного месенджера: зв'язаної з Сі-білком активності аденілілциклази (АС) та зв'язаної і незв'язаної з Сі-білком активності протеїнкінази С (РКС). Було продемонстровано, що М-кінцеві фрагменти

ПРТН(І-34)ОН та пРТН(1-31)МН? мають анаболічну активність, спрямовану на формування кісток у людини та у оваріоектомизованих щурів, відповідно. Було також продемонстровано, що це збільшення росту кістки зв'язано із стимуляцією аденілілциклазної активності.

Аналоги цих М-кінцевих фрагментів мають значну терапевтичну активність, яка може бути використана для лікування фізіологічних станів, зв'язаних з регуляцією кальцію у клітинах кістки, включаючи: гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію, і розлади, зв'язані з остеопорозом та остеопенією, такі як гіперпаратиреоз, гіпопаратиреоз та синдром Кушинга; для лікування остеопенії, індукованої глюкокортикоїдами та імунодепресантами; і для зрощування кістки після перелому та після повторного перелому.

Було також встановлено, що делеція з М-кінця ПРТН(1-34) упритул до 6 амінокислотних залишків значно знижує здатність одержаного аналога стимулювати аденілілциклазу, але при цьому чинить незначний вплив на зв'язування з рецептором. Таким чином, аналоги ПР'ТН(1-34), скорочені зі свого М-кінця на упритул до 6 амінокислотних залишків, інгібують дію РТН і можуть бути використані для лікування розладів, що характеризуються надлишком РтТН, таких як гіперпаратиреоз та гіперкальціємічний криз, пов'язаний З гіперпаратиреозом, гіперкальціємія при злоякісних пухлинах, ниркова недостатність та гіпертензія.

Ациклічні аналоги ПРТН(1-27)-(1-34) описані у патенті США Мо 4086196. Ациклічні аналоги ПРТН(1-34) та ПРТНІР(1-34) описані у патенті США Мо 5589452. |МІє?, Міе"б, Тут" чи Рез ПРТН(1-34) описані у патенті США Мо 4656250. |МІе?, Міє"8, ТутЯ| АРТН(1-34) та їх М-усічені похідні описані у патентах США МоМо 4771124 та 4423037. Інші ациклічні аналоги РТН(1-34) описані у патентах США МоМео 5723577 та 5434246,

МО 97/02834, ЕРА 561412-А1, ЕРА 747817А2, МО 94/02510, МО 96/03437 та МО 95/11988-А1. Аналоги НРТН(1-28)МНо-ПРТН(1-31)МН» та

ІСегЛиРТН(1-28)МНег-І(ГейЛиРТН(1-33)МНг описані у патенті США Мо 5556940. Ациклічні антагоністи рецептора РТН, включаючи усічені з М- кінця аналоги РТН, описані у патентах США МоМо 5446130, 5229489, 4771124 та 4423037.

Були описані циклічні та біциклічні аналоги БРТН та РРТНГР.

Цикло(І уз26-АвраоЇ енгЛДиРТН(1-343МН» і Цикло(І ув27-

АврзоЇ ецгЛАРТН(1-34)МНа описані у опатенті США Мо 5556940.

Цикло(І уз25-АзрзоЇ ецгЛиРТН(1-31)МН», цикло(С1Ш22-

Гуз25) ецгЛиРТН(1-31)МН» та цикло(І уз27-АзріО)ПРТН(1-31)МН» описані

Ватієг єї аї., У. Мед. Снет., 1997, 40, 1373. Моноциклічні та біциклічні похідні ПРТН(1-34) чи ПРТНГР(1-34) описані у патентних документах МО 96/40193, ОЕ 19508672-А1 та А.Візеїо вї а!., Ббіоспетівгу, 1997, 36, 3293.

Цикло(І уз"З-Авр'ЛАРТНГР(7-34)МН», сильний антагоніст рецептора РТН, описаний М.Спогем еї а!., Віоспетівігу, 1991, 30, 5698. Також, Каптега та ін. описали ряд амід-вмісних аналогів ПРТНІР, Реріїде Спетівігу, 1993: ОКада У. єд.; Ргоївїп Незвагсй Роипааїййоп, ОзакКа 1994, 321 -324.

Даний винахід стосується циклічної пептидної сполуки формули І:

Х-Ато0-А11-А12-А13-Азт4-А15-А16-А17-Ат8-Ат19-Аго-

Агі-Аг2-Аг3-Ага-Аг5-Агв-Агт- У (І) або її фармацевтично прийнятної солі чи пролікарському попереднику: де (а) Ата-Ао-Аї-А2-Аз-Аг-Ав5-Ав-А?-Ав-Ав-, (Б) Ата-А2-Аз-Ай-А5-Ав-А?;-Ав-Ав-, (с) Віа-Аз-Аг-Ав-Ав-А?-Ав-Аов-, (а) Ата-А-А5-Ав-А?;-Ав-Ав-, (є) Віа-Аб-Ав-А?-Ав-Ав-, (І) Ата-Ав-А?-Ав-Ав-, (9) Азта-А?-Ав-Ав-, (п) Аза-Ав-Ав-, (І) Аза-Ав-, та () Аа;

У обирають з групи, яка складається 3: (а) -Вз, (5) -Агв-Нз, (с) -Агв-Аге-Нз, (9) -Агв-Аго-Азо-Нз, (є) -Агв-Аге-Азо-Азі-Нз, (1) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2- з, (9) -Агв-Аге-Азо-Азі-Аз2-Азз- Нз, (п) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2-Азз-Аза- з,

Віа представляє Н, алкіл, аралкіл або -СОВ»;

Ать представляє На або групу формули:

Кк; їшж о 5 о ші І канва Ши н К» Н Бе В

Вг представляє алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл;

Вз представляє групу формули Аз5-ОВа чи Аз5-МАаВб5;

Ва та В5 незалежно представляють Н чи нижчий алкіл;

Вв та В» незалежно представляють Н чи алкіл;

В? представляє алкіл;

Вз представляє Н, алкіл чи СОН»;

В:іо представляє Н чи галоген;

Ви: представляє алкіл чи аралкіл; т дорівнює 1, 2 чи 3; п дорівнює З чи 4;

Або є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків;

А представляє Зеїг, Аа, (Су чи О-Рю, або еквівалентну амінокислоту;

Аг представляє Аа, Ма! чи СіІу, або еквівалентну амінокислоту;

Аз представляє Аа, бег, (у чи О-Рто, або еквівалентну амінокислоту;

Аг представляє Спи, Аа, чи Сіу, або еквівалентну амінокислоту;

АБ представляє Ііє, Нів, Аа чи Сіу, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє Аа, Сіп, Сіу чи О-Рт, або еквівалентну амінокислоту;

А; представляє Аа, І єи чи Сіу, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє ей, Міє, Сіу чи О-Ргто, або еквівалентну амінокислоту;

Аз представляє Ніх5, Аа, О-Рго чи Сіу, або еквівалентну амінокислоту;

Аго представляє АПа, Авп, Авр, Суз, гомо-Сувз, Спи, Сіу, Гув, Опт, 5ег,

Тит, б-Рго, -МНСН(СНг)тМНг)СО- чи -МНСОСН(СНаг) оС О2НІ-СО-;

А:1 представляє Аа, СУ, І єи чи І уз, або еквівалентну амінокислоту;

А12 представляє Аїйа чи Сіу, або еквівалентну амінокислоту;

Аз представляє Аїа, Авп, Авр, Суз, гомо-Сувз, Спи, Сіу, Гув, Опт, 5ег,

Тит, -МНСН(СНаг)пМНг)СО- чи -МНОН(СНаг)аСО2НІ-СО-;

А:4 представляє Аїа, Авп, Авр, Суз, гомо-Сув, Сім, СПУ, Нів, І ув, От, зег, Тиг, О-Рго, -МНСН(СНг)тМНг)СО- чи -«МНСНАСН"СОО-СО-;

Ат5 представляє Аа, Стіу, Пє, О-Ргто чи Ге, або еквівалентну амінокислоту;

Атє представляє Авп, Аа, Сіу, Ю-Рго чи Сіп, або еквівалентну амінокислоту;

А17 представляє АїПа, Авп, Авр, Суб, гомо-Сув, СИПм, СПУ, Гув, От, ет,

Тит, б-Рго, -МНСН(СНг)тМНг)СО- чи -МНСН(СНагз С ОНІСО-;

Аїв представляє Авр, Сув, гомо-Сув, Спи, Нів, І еи, Гуз, От, Міє, Зег,

Ти, -МНСН(СНа)пМНг)СО- чи -МНОН(СНазоМНгДСО- ;

А: представляє Агу чи Си, або еквівалентну амінокислоту;

Аго представляє Агу або еквівалентну амінокислоту;

Агі представляє Агу Авр, Сув5, гомо-Сувз, Сім, Г ув, От, Зег, ТНг, Маї, -

МНеН(СНг)пМНг)СО- чи -МНОН((СНег)пСО»НІ-СО-;

Аг2 представляє Авр, Суб, гомо-Сув, СИМ, Нів, І ув, От, Ре, зег, ТНг, -МНОН(СНг)пМНг)СО- чи -МНОН((СНег)пСО»НІ-СО-;

Агз представляє І еи, Рнеє чи Тгр, або еквівалентну амінокислоту;

Ага представляє І єм, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє Аг9, А5р, Суз, гомо-Сув, Спи, Ніб, Гуз, От, О-Рго, зег, Тиг, -МНСН(СНг)тМНг)СО- чи -МНОНІ(СНг)аСО2НІ-СО-;

Ав представляє Авр, Суб, гомо-Сув, СМ, Нів, Гуз, Огп, 5ег, ТНг, -

МНеН(СНг)пМНг)СО- чи -МНОН((СНег)пСО»НІ-СО-;

А27 представляє І еи чи Гуз, або еквівалентну амінокислоту;

Агв представляє Не чи І єи, або еквівалентну амінокислоту;

Агд представляє АПа, Авр, Сув5, гомо-Сув, Си, (іп, Гуз, От, Зег, ТНг, -МНеН(СНг)пМНг)СО- чи -МНОН((СНег)пСО»НІ-СО-;

Азо представляє Авзр, Суб, гомо-Сувз, Сі, СІуУ, Гуз, От, 5ег, ТНг, -

МНеН(СНг)пМНг)СО- чи -МНОН((СНег)пСО»НІ-СО-;

Азії представляє Іс, І єи чи Маї, або еквівалентну амінокислоту;

Азг представляє Нів, або еквівалентну амінокислоту;

Азз представляє Авп чи ТПг, або еквівалентну амінокислоту;

Аза представляє Аїа чи Ріє, або еквівалентну амінокислоту;

Аз є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот, і бокові ланцюги, принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків Ачо та Ана, Аїз та Ач7, Аза та Ав, А:7 та А», Ав та Аг», Аг: та Аг»,

Аг та А29. і Агв та Азо зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного з таких амінокислотних залишків Ано, Аїз, Ача, Ач7, Ав,

Агі, Аг2, Аг, Агв, Аго та Азо бере участь, більшою частиною, в утворенні одного містка; за умови, що коли бокові ланцюги таких пар амінокислотних залишків А!:з та А:7 чи Агзб та Азо зв'язані за допомогою амідного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків

Ао та Ача, Аза та Ав, Аї7 та Агі, Азв та Аг», Агі та Агв і А та Аго також зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку.

За іншим своїм аспектом, даний винахід стосується пептидної сполуки формули І:

Х-Ато-Ан1-А12-А13-Ат4-А15-Ат6-А17-Атв-Ат9-

Аго-Аг1-Аг22-Аг23-Ага-Аг5-Аг6-Аг7- У (Ії) або її фармацевтично прийнятної солі чи пролікарському попереднику: (а) Ніа-Ао-Аг-А?-Аз-Ал-Ав-Ав-А;-Ав-Ав-, (Б) Ата-А2-Аз-Ай-А5-Ав-А?;-Ав-Ав-, (с) Віа-Аз-Аг-Ав-Ав-А?-Ав-Аов-, (а) Ата-А-А5-Ав-А?;-Ав-Ав-, (є) Віа-Аб-Ав-А?-Ав-Ав-, (І) Ата-Ав-А?-Ав-Ав-, (9) Азта-А?-Ав-Ав-, (п) Аза-Ав-Ав-, (І) Аза-Ав-, та () Аа;

У обирають з групи, яка складається з: (а) -Вз, (5) -Агв-Нз, (с) -Агв-Аге-Нз, (9) -Агв-Аго-Азо-Нз, (є) -Агв-Аге-Азо-Азі-Нз, (1) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2- з, (9) -Агв-Аге-Азо-Азі-Аз2-Азз- Нз,

(п) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2-Азз-Аза- з,

Віа представляє Н, алкіл, аралкіл або -СОВ»;

Аь представляє На або групу формули:

Кк, т, о Кк, о вики або ву - В, Нове Ви

В? представляє алкіл;

Вз представляє Н, алкіл чи СОН»;

В:іо представляє Н чи галоген;

Ви: представляє алкіл чи аралкіл;

Ас є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків;

Аз представляє Аа, 5бег, (Сіу чи О-Рто, або еквівалентну амінокислоту;

А; представляє Си, Аа, чи СІу, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє Аа, (Сзіп, Стіу чи О-Рто, або еквівалентну амінокислоту;

Аз представляє Ніз, Аа, Сіу чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту;

Аго представляє АЇа, Авп, Спу, І ув, Ав5р, чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту;

А: представляє Аа, Су, І єи чи І уз, або еквівалентну амінокислоту;

Аї2 представляє Аа чи Су, або еквівалентну амінокислоту;

Аз представляє Аа, Сіу чи І ув, або еквівалентну амінокислоту;

Ат представляє Аа, СИу, Ніб5, 5Зег, Авр, ув чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту;

Аї5 представляє АїЇа, СПУ, Не, О-Рго чи Іеєи, або еквівалентну амінокислоту;

Атє представляє Авп, Аа, СШІу, О-Рго чи Сіп, або еквівалентну амінокислоту;

А17 представляє Аа, Ар, Спу, Зег, Гуз чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє І уз або еквівалентну амінокислоту;

А» представляє Агу чи Сім, або еквівалентну амінокислоту;

Агі представляє Аг, І уз, Авр чи Маї, або еквівалентну амінокислоту;

Аг представляє Авзр, 1уб5, От чи Сім, або еквівалентну амінокислоту;

Агз представляє І єи, РНе чи Тгр, або еквівалентну амінокислоту;

Ага представляє І єси, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє Аг9, Ні5, А5р, уз чи Сі, або еквівалентну амінокислоту;

Ав представляє І уз чи Ні, або еквівалентну амінокислоту;

Аг представляє Іі єи чи І уз, або еквівалентну амінокислоту;

Аго представляє Аа, Авр, Сім чи Сіп, або еквівалентну амінокислоту;

Азо представляє Азр, І уз чи С1іи, або еквівалентну амінокислоту;

Азі представляє Не, І єи чи Маї, або еквівалентну амінокислоту;

Азг представляє Ні, або еквівалентну амінокислоту;

Аз є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот.

Пептидні сполуки даного винаходу мають цінні властивості, а більш конкретно, фармацевтичні властивості. Вони є особливо цінними для лікування патологічних станів, які можуть бути піддані модулюванню під дією сполук, що зв'язуються з рецепторами паратиреоїдних гормонів із супутньою стимуляцією аденілілциклазної активності, або без вказаної стимуляції. Тому даний винахід також стосується фармацевтичного використання пептидних сполук та фармацевтичних композицій, що містять ці пептидні сполуки.

Слід зазначити, що коли це не оговорено окремо, то нижчевказані терміни, що використовуються вище та в усьому опису, мають такі значення.

Термін «пацієнт» стосується як людини, так і інших ссавців.

Термін «алкіл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою чи розгалуженою і має від біля 1 до біля 20 атомів у ланцюгу. Термін «розгалужений» означає, що одна чи кілька нижчих алкільних груп зв'язані з лінійним алкільним ланцюгом. Термін «нижчий алкіл» означає ланцюг, що має біля 1-4 атомів карбону, який може бути прямим чи розгалуженим. Прикладами алкільних груп є метил, етил, н- та ізопропіл, н-, втор-, ізо- та трет-бутил і т.п.

Термін «алкеніл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить карбон-карбоновий подвійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою, що має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу. Термін «нижчий алкеніл» означає групу, що має біля 2-4 атомів карбону у ланцюгу, яка може бути прямою чи розгалуженою.

Прикладами алкенільних груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл,

З-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутиніл і деценіл.

Термін «алкеніл» означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить карбон-карбоновий потрійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою, що має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу. Термін «нижчий алкініл» означає групу, що має біля 2-4 атомів карбону у ланцюгу, яка може бути прямою чи розгалуженою.

Прикладами алкенільних груп є етініл, пропініл, н-бутиніл, З-метилбут-2- ініл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл та дециніл.

Термін «алкілен» означає двовалентну групу, одержану з насиченого вуглеводню з прямим чи розгалуженим ланцюгом шляхом видалення двох атомів гідрогену, наприклад, метилен, 1,2-етилен, 1,1- етилен, 1,3-пропілен, 2,2-диметилпропілен і т.п.

Термін «аралкіл» означає арильну групу, зв'язану з основною молекулярною частиною за допомогою алкілену. Кращі аралкіли містять нижчу алкільну групу. Характерними аралкільними групами є бензил, 2- фенетил, нафталінметил і т.п. Кращою аралкільною групою є бензил.

Термін «арил» означає ароматичну моноциклічну чи поліциклічну кільцеву систему, що має від 6 до біля 14 атомів карбону, краще від біля б до біля 10 атомів карбону. Арил необов'язково заміщений одним чи кількома замісниками, обраними з алкілу, гідрокси, галогену та галогеналкілу. Характерними арильними групами є феніл та нафтил.

Термін «амінокислота» означає амінокислоту, обрану з групи, що складається з природних та неприродних амінокислот, визначених у даному описі. Амінокислоти можуть бути нейтральними, позитивними чи негативними у залежності від замісників, що присутні у боковому ланцюгу. Термін «нейтральна амінокислота» означає амінокислоту, що містить незаряджені замісники у боковому ланцюгу. Прикладами нейтральних амінокислот є аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, серин, треонін та цистеїн.

Термін «позитивна амінокислота» означає амінокислоту, у якій замісники у боковому ланцюгу є позитивно зарядженими при фізіологічному рН. Прикладами позитивних амінокислот є лізин, аргінін та гістидин. Термін «негативна амінокислота» означає амінокислоту, у якій замісники у боковому ланцюгу несуть сумарний негативний заряд при фізіологічному рН. Прикладами негативних амінокислот є аспарагінова кислота та глутамінова кислота. Кращими амінокислотами є ос-амінокислоти. Найкращими амінокислотами є а-амінокислоти, що мають І -стереохімічну структуру у о-карбону.

Термін «природна амінокислота» означає с-амінокислоту, обрану з групи, що складається з аланіну, валіну, лейцину, ізолейцину, проліну, фенілаланіну, триптофану, метіоніну, гліцину, серину, треоніну, цистеїну, аспарагіну, глутаміну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти.

Термін «неприродна амінокислота» означає амінокислоту, для якої не існує нуклеїновокислотного кодону. Прикладами неприродних амінокислот є, наприклад, О-ізомери природних с-амінокислот, таких як

О-пролін (0-Р, О-Рго), вказаних вище; Аїр (аміномасляна кислота); БАїЇр (З-аміноїзомасляна кислота); Мма (норвалін); р-Аїа, Аай (2- аміноадипінова кислота); рАай (З-аміноадипінова кислота); АбБи (2- аміномасляна кислота); Сара (у-аміномасляна кислота); Аср (6- амінокапронова кислота); Юри (2,4-діаміномасляна кислота); ос- амінопімелінова кислота; ТМ5А (триметилсиліл-АІа); аййе (ало- ізолейцин); Міє (норлейцин); трет-І еи; Сії (цитрулін); От (Орнітин, 0);

Орт (2,2'-діамінопімелінова кислота); Орг (2,3-діамінопропіонова кислота); о- чи Др-МаІЇ, Сна (циклогексил-Аіа); гідроксипролін, ваг (саркозин) і т.п.; циклічні амінокислоти, такі як Местпу (Ме-метилгліцин),

ЕїСту (Ме-етилгліцин) та ЕТА5бп (М-етиласпарагін); та амінокислоти, у яких о-карбон має два замісники у боковому ланцюгу.

Терміни «пептид» та «поліпептид» означають полімер, у якому мономерами є амінокислотні залишки, зв'язані разом за допомогою амідних зв'язків. Кращими пептидними сполуками даного винаходу є сполуки, що включають а-амінокислоти. Термін «пептидна сполука» означає сполуку, що містить пептид, визначений у даному опису.

Термін «амінокислотний залишок» означає окремі амінокислотні ланки, включені до пептиди их сполук даного винаходу.

Назви природних та неприродних амінокислот та їх залишків, що використовуються у даному опису, відповідають назвам, прийнятим

Комісією ІЮПАК з Номенклатури органічної хімії та Комісією ІЮПАК-ШВ з Біохімічної номенклатури, описаної у «Номенклатурі о-амінокислот»

І«Мотепсіайте ої о-Атіпо Асід5е (Несоттепаайоп5, 1974)»,

Віоспетівігу, 14(2), (1975)). Ті назви та абревіатури амінокислот та їх залишків, що використовуються у даній заявці та у формулі винаходу, що додається, які за своїми назвами та абревіатурами у якомусь ступеню відрізняються від вказаних амінокислот чи їх залишків, будуть пояснені нижче.

Термін «еквівалентна амінокислота» означає амінокислоту, яка може замінювати іншу амінокислоту у пептидних сполуках даного винаходу без якої-небудь помітної втрати їх функції. При здійсненні таких змін, заміщення подібних амінокислот проводять, виходячи з відносної подібності замісників бокового ланцюга, наприклад, виходячи з розміру, заряду, гідрофільності, гідропатичності та гідрофобності, як вказано у даному опису. Вираз «або еквівалентна амінокислота», що використовується у відповідному переліку окремих амінокислот, означає амінокислоту, еквіваленту кожній окремій амінокислоті, включеній до даного переліку.

Як детально описано у патенті США Мо 4554101, який вводиться до даного опису за допомогою посилання, амінокислотним залишкам були присвоєні нижченаведені значення гідрофільності: Агу (--3,0); Г ув (--3,0);

Авр (3,0); Спи (-3,0); 5ег (0,3); А5п (0,2); Сіп (0,2); Спу (0); Рго (-0,5);

ТАг (-0,4)3; Аїа (-0,5); Нів (-0,5); Сув (-1,03; Меї (-1,3); Ма! (-1,5); І еи (-1,8);

Пе (-1,68); Туг (2,3); Рпе (-2,5); та Тер (-3,4). При цьому слід відзначити, що амінокислотний залишок може бути замінений іншим амінокислотним залишком, що має аналогічне значення гідрофільності (наприклад, у межах значень 2,0), з одержанням біологічно еквівалентного поліпептиду.

Аналогічним чином можуть бути зроблені заміни, виходячи з подібності гідропатичного індексу. Кожному амінокислотному залишки був присвоєний гідропатичний індекс, виходячи з його гідрофобності та зарядових характеристик. Такими величинами гідропатичних індексів є

Не (14,5); Ма! (44,2); Ї еи (43,8); Рпе (2,8); Сув (2,5); Меї (--1,9); Аа (4-1,8); Спу (0,43; Тк (-0,7); Бег (-0,8); Тгр (-0,9У; Тут (-1,3)3; Рго (-1,6); Нів (- 3,2); Сім (-3,5); іп (-3,5); Авр (-3,5); Авп (-3,5); І уз (-3,9) та Ага (-4,5).

При здійсненні заміни на основі гідропатичного індексу кращими є значення у межах 2,0.

У пептидних сполуках даного винаходу складноефірний, амідний, дисульфідний чи лантіоніновий зв'язок, за допомогою якого зв'язуються два амінокислотних залишки, утворюється між функціональними групами бокового ланцюга. Таким чином, амід є зв'язком, утвореним між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку та аміногрупою бокового ланцюга основного амінокислотного залишку. Кращими кислотними амінокислотними залишками є Авр, Си, -МНОН((СНг)ЗСО2НІ-СО- та -МНОН(СНг)аСО»НІ-СО-; причому найкращим є Азр. Кращими основними амінокислотними залишками є

Ні5, Гуз, От, -МНОН(СНаМНг)СО- та -МНОН(СНг) 26 СО2Н-СО-; причому найкращим є Гув.

Складноефірні зв'язки утворюються між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку, описаного вище, та гідроксильною групою бокового ланцюга амінокислотного залишку, такого як бег, ТНг, Туг і т.п; причому особлива перевага надається 5ег та ТНг.

Дисульфіди утворюються з амінокислотних залишків, що містять сульфгідрильні групи бокового ланцюга. Для утворення дисульфідних зв'язків особливо кращим є Суб. Лантіонінові містки утворюються за допомогою десульфуризації відповідного дисульфіду.

Число атомів у містку, одержаному з амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку, утвореного як описано вище, варіюється у залежності від довжини бокового ланцюга та типу зв'язку (тобто амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку). Цей місток краще містить від 4 до 12 атомів, ще краще від 6 до атомів. Найкраще число атомів, що містяться у містку, складає 7; причому цей місток краще включає амідний зв'язок між функціональними групами бокового ланцюга залишків І уз та Авр.

Характерною пептидною сполукою даного винаходу є, наприклад, цикло(К"8-022А",Міе8,К78,022 І "ЛАиРТН(1-31)МН», де зв'язані амінокислотні залишки вказані у круглих дужках після «цикло», а заміщені амінокислоти з природної послідовності узяті до квадратних дужок. ИПРТН позначає паратиреоїдний гормон людини, а пРТНІР позначає білок, споріднений паратиреоїдному гормону людини. Цифри у других круглих дужках стосуються числа амінокислотних залишків у пептидній сполуці, починаючи з М-кінця (тобто перші 31 амінокислоти

ПРТН).

У тому випадку, коли пептидна сполука даного винаходу заміщена основною частиною, утворюються кислотно-адитивні солі, які є просто більш зручною формою для застосування; і на практиці, використання сольової форми, по суті, є рівноцінним до використання вільної основної форми. Кислотами, які можуть бути використані для одержання кислотно-адитивних солей, є краще кислоти, які утворюють, при їх взаємодії з вільною основою, фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, аніони яких є нетоксичними при їх використанні у фармацевтичних дозах, таких, при яких сприятливий ефект, властивий вільній основі, не знижується внаслідок побічних ефектів, що приписуються цим аніонам.

Хоч фармацевтично прийнятні солі зазначених основних сполук є кращими, однак усі кислотно-адитивні солі можуть бути використані як джерело вільної основи, навіть коли саме ця сіль, рег 56, є потрібною лише як проміжний продукт, як, наприклад, у тому випадку, коли цю сіль одержують лише з метою очистки та ідентифікації, або коли її використовують як проміжну сполуку при одержанні фармацевтично прийнятної солі шляхом іонообмінної реакції. Фармацевтично прийнятними солями, що входять до обсягу даного винаходу, є солі, похідні від таких кислот: мінеральних кислот, таких як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та сульфамінова кислота; і органічних кислот, таких як оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамінова кислота, хінна кислота і т.п. Відповідними кислотно-адитивними солями є такі солі: гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид та гідробромід, сульфат, фосфат, нітрат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, малонат, оксалат, саліцилат, пропіонат, сукцинат, фумарат, малеат, метилен-біс- р-гідроксинафтоати, гентизати, мезилати, ізетіонати та ди-п- толуоїлтартратметансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п- толуолсульфонат, циклогексилсульфамат та хінат, відповідно.

Згідно з іншим аспектом даного винаходу, кислотно-адитивні солі пептидних сполук даного винаходу одержують шляхом реакції вільної основи з відповідною кислотою шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Наприклад, кислотно-адитивні солі пептидних сполук даного винаходу одержують чи то шляхом розчинення вільної основи у водному чи водно-спиртовому розчині або у інших придатних розчинниках, що містять відповідну кислоту, з виділенням солі шляхом випарювання розчину, чи то за допомогою реакції вільної основи та кислоти у органічному розчиннику, причому у цьому випадку сіль виділяють безпосередньо, або ж вона може бути одержана шляхом концентрування розчину.

Кращими кислотно-адитивними солями є трифторацетат, ацетат та гідрохлорид. Особливо кращими є ацетатні та тетрагідрохлоридні солі.

Пептидні сполуки даного винаходу можуть бути продуковані з солей шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Наприклад, вихідні пептидні сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їх кислотно- адитивних солей шляхом обробки лугом, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію чи водним розчином аміаку.

У тому випадку, коли пептидна сполука даного винаходу заміщена кислотною частиною, то можуть бути утворені основно-адитивні солі, які є просто більш зручною формою для використання; і на практиці використання сольової форми, по суті, є рівноцінним використанню вільної кислотної форми. Основами, які можуть бути використані для одержання основно-адитивної солі, є, краще, основи, які утворюють при їх взаємодії з вільною кислотою фармацевтично прийнятні солі, тобто солі, катіони яких є нетоксичними для організму тварини при використанні їх у фармацевтичних дозах, таких, при яких сприятливий ефект, властивий вільній кислоті, не знижується внаслідок побічних ефектів, що приписуються цим катіонам. Фармацевтично прийнятними солями, включаючи, наприклад, солі лужних та лужноземельних металів, що входять до обсягу даного винаходу, є солі, похідні від таких основ: гідриду натрію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду кальцію, гідроксиду алюмінію, гідроксиду літію, гідроксиду магнію, гідроксиду цинку, аміаку, триметиламіаку, триетиламіаку, етилендіаміну, н-метилглюкаміну, лізину, аргініну, орнітину, холіну, М.М'- дибензилетилендіаміну, хлорпрокаїну, діетаноламіну, прокаїну, н- бензилфенетиламіну, діетиламіну, піперазину, трис(гідроксиметил)- амінометану, гідроксиду тетраметиламонію і т.п.

Металеві солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути одержані за допомогою взаємодії гідриду, гідроксиду, карбонату чи аналогічної реакційноздатної сполуки обраного металу у водному чи органічному розчиннику з вільною кислотною формою пептидної сполуки. Водний розчинник, що використовується, може бути водою, або він може бути сумішшю води з органічним розчинником, краще спиртом, таким як метанол чи етанол; кетоном, таким як ацетон; аліфатичним ефіром, таким як тетрагідрофуран; або складним ефіром, таким як етилацетат. Такі реакції звичайно проводять при кімнатній температурі, але за бажанням їх можна проводити і при нагріванні.

Амінові солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути одержані шляхом взаємодії аміну у водному чи органічному розчиннику з вільною кислотною формою пептидної сполуки. Придатними водними розчинниками є вода та суміші води із спиртами, такими як метанол чи етанол; ефірами, такими як тетрагідрофуран; нітрилами, такими як ацетонітрил; або кетонами, такими як ацетон. Аналогічним способом можуть бути одержані солі амінокислот.

Основно-адитивні солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути одержані з солей шляхом застосування чи адаптації відомих методів. Так, наприклад, вихідні пептидні сполуки даного винаходу можуть бути одержані з їх основно-адитивних солей шляхом обробки кислотою, наприклад, хлористоводневою кислотою.

При тому, що ці сполуки, як такі, можуть бути використані як активні сполуки, солі пептидних сполук даного винаходу можуть бути також використані для очистки пептидних сполук, наприклад, виходячи з відмінностей між розчинністю солей та вихідних пептидних сполук, побічних продуктів та/або вихідних матеріалів, із застосуванням техніки, добре відомої фахівцям.

Термін «фармацевтично прийнятний складний ефір» означає складні ефіри, які гідролізуються іп мімо і легко розщеплюються в організмі людини, внаслідок чого вивільняється вихідна пептидна сполука або її сіль. Придатними складноефірними групами є групи, які, наприклад, походять від фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, зокрема, алканової, алкенової, циклоалканової та алкандіонової кислот, у яких кожна алкільна чи алкенільна частина має краще не більше 6 атомів карбону. Прикладами конкретних складних ефірів є форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати та етилсукцинати.

Термін «пролікарська сполука» означає сполуку, яка швидко трансформується іп мімо з одержанням основної пептидної сполуки, наприклад, шляхом гідролізу у крові. Термін «фармацевтично прийнятна пролікарська сполука» означає сполуку, яка за загальновизнаними медичними показниками є придатною для фармацевтичного застосування на пацієнті і не викликає при цьому небажаної токсичної дії, подразнення, алергічної реакції і т.п., а також є ефективним для цільового застосування, включаючи фармацевтично прийнятну складноефірну форму та цвітерйонну форму, якщо вона можлива, пептидних сполук даного винаходу. Фармацевтично прийнятні пролікарські попередники, згідно даному винаходу, описані Т.Нідисні 8

М.-1еМйа, Рго-дгидбе аз Моме! ОеїЇїмегу БЗувієтве, МоІ.14 ої Ше А.0.5.

Зутровішт бегпєв5, та Едуага В. Восне, ей., Віогемегзіріе Сатівг5 іп

Огид5 Оезідп, Атегісап Рпаптасеціїса! Аззосіайоп апа Регдатоп Ргевзв, 1987, обидві ці роботи вводяться до даного опису за посиланням.

Термін «сольват» означає фізичну асоціацію сполуки даного винаходу з однією чи кількома молекулами розчинника. Ця фізична асоціація включає різні ступені іонного та ковалентного зв'язування, включаючи водневі зв'язки. У деяких випадках сольват може бути виділений, наприклад, у випадку, коли одна чи кілька молекул розчинника включені до кристалічної решітки кристалічного твердого тіла. Термін «сольват» включає до себе як сольвати у вигляді розчину, так і сольвати, що виділяються. Типовими сольватами є етанолати, метанолати і т.п. Термін «гідрат» означає сольват, де молекулой(ами) розчинника є Нго.

Пептидні сполуки даного винаходу у своєму скелеті можуть, окрім хіральних центрів, містить асиметричні центри. Ці асиметричні центри можуть незалежно бути чи то у В-, чи то у 5-конфігурації. Для кожного фахівця зрозуміло, що деякі пептидні сполуки формули | можуть виявляти геометричну ізомерію. Геометричні ізомери можуть включати цис- та транс-форми пептидних сполук даного винаходу, що мають алкенільні радикали. Даний винахід стосується окремих геометричних ізомерів та стереоізомерів, а також їх сумішей.

Такі ізомери можуть бути виділені з їх сумішей шляхом застосування чи адаптації відомих методів, наприклад, з використанням хроматографічних методів чи методів перекристалізації, чи то вони можуть бути окремо одержані з відповідних ізомерів їх проміжних сполук, наприклад, шляхом застосування чи адаптації відомих методів.

Пептидними сполуками, що розглядаються, які входять до обсягу даного винаходу є, без обмеження ними, такі сполуки: цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІО МО:3)

ІА",Міє?,К"8,022 1 "ЛАИРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:4) цикло(К"8-П22)ГАТ2, Ме8, Кв. 022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:5) цикло(К"8-П22)ГАТз, Ме, Кв. 022 І «ЛИРТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:6) цикло(К"8-П22)ГАТя Ме8, Кв. 022 І «ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:7) цикло(К"8-П22)ДАТ5, Ме, Кв. 022 І «ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:8) цикло(К"8-022ІАТ6 Ме, К8022 І "«ЛИРТН(1-31)МН»: (5ЕО ІО МО:9) цикло(К"8-022)|А"7,Ме8,К18,022 І ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:10) цикло(К"8-022)|А"З, Ме8,К18,022 І ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:11) цикло(К"8-022)|д"19 Мез,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:12) цикло(К"8-022)|ЇА"11, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:13) цикло(К"8-022)|А"12, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:14) цикло(К"8-022)ГАТз Ме8, Кв. 022 І «ЛИ РТН(1-31)МН»г (5ЕО ІЮ МО:15) цикло(К"8-П22)ГАТ и Мез8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:16) цикло(К"8-П22)ГАТ 5, Ме8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:17) цикло(К"8-022)ГАТ6 Мев8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН»г (5ЕО ІЮ МО:18) цикло(К"8-П22)ГАТ 17 Ме8, Кв. 022 І «ЛИ РТН(1-31)МН»г (5ЕО ІЮ МО:19) цикло(К"8-022)((3, Ме, К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МНг (5ЕО О МО:20) цикло(К"8-022(А! (32, Ме? К78,022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 1 МО:21) цикло(К"8-022)|А", (3, Ме? К78,022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 1О МО:22) цикло(К"8-П22)ГАТ (и Ме8,К8022 І "ЛА РТН(1-31)МН»г (5ЕО ІЮ МО:23) цикло(К"8-022)ГАТ (5, Ме8,К8.022 І "ЛА РТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:24) цикло(К"8-022)ГАТ (6, Ме8,К8.022 І "ЛАРТН(1-31)МН»г (5ЕО ІЮ МО:25) цикло(К"8-022)|А" (7, Ме, К8 022 І "ДАРТН(1-31)МН: (5ЕО ІО МО:26) цикло(К"8-022)|д" (818022 І "ДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:27) цикло(К"8-022)|А", (9, Ме? К8022 І "ЛАРТН(1-31)МН»(5ЕО ІО МО:28) цикло(К"8-022)|Д" (19 Мез, Кк 022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:29) цикло(К"8-022)|ЇАТ (1, Ме8,К8 022 І "ДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:30) цикло(К"8-022)|А" (13 Ме8,К8022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:31)

цикло(К"8-022)|А" (315 Ме8,К8 022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:З32) цикло(К"8-022)|А" (315, МІе8,К8022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:33) цикло(К"8-022)|А" (16 Ме8,К8022І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:34) цикло(К"8-022)|А" (17, МІез,К8 022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:З35) цикло(К"8-022)|О-Р',Міе8,К8,022. І "Ли РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:З6) цикло(К"8-022)ГАТ,0-РЗ, Ме, К8.022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:37) цикло(К"8-022ГАТ,0-Р Ме, К8.022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:38) цикло(К"8-П22ГАТ,0-Р7. Ме, К8,022 І "ЛАРТН(1-31)МН»(ЗЕО І МО:39) цикло(К"8-022)ГАТ,0-РУ, Ме, К8.022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:40) цикло(К"8-П22ГАТ,О-РТО Міе8,К8,022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО І МО:41) цикло(К"8-П22ГАТ,О-РЯ Ме, К8022 І "ЛАРТН(1-31)МН(ЗЕО І МО:42) цикло(К"8-022)|ЇА",О-Р»,Ме8,К8,022 І "ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:43) цикло(К"8-022)|ЇА",О-Р'Є Ме8,К"8,022 І "ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО 44) цикло(К"8-022)|ЇА",О-Р",Міе8,К"8,022 І "ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:45) цикло(К"8-022)|А", Ме? К78,022.І "ЛИРТН(1-34У3МН» (5ЕО ІЮ МО:46) цикло(К"8-022)|А", Міе?,018,К22 | "Ли РТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:47) цикло(018-022ДА", Ме8,О8,022 І "«ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:48) цикло(018-022ДА", Міе8,018,022 І "ЛА РТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:49) цикло(К"8-Е22УГДА!, Міе8, КВ Е22 І "ДИРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:50) цикло(О0'8-Е22 ДА", Міеб,О18, 22 І "ДИРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:51) цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(1Т-30)МН» (ЗЕО ІЮ МО:52) цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(1-29)МН» (ЗЕО ІО МО:53) цикло(К"8-022)|А", Ме? К78,022.І "ЛИРТН(1-28)МН» (5ЕО ІО МО:54) цикло(К"8-022)|А", Ме? К78,022.І "ЛИРТН(1-27)МН» (5ЕО І МО:55) цикло(К"8-022)|К8,022 І "ЛиРТН(10-31)МН» (5ЕО 10 МО:56) цикло(К"8-022)|К78,022.І "ЛАРТН(З-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:57) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛИРТН(8-31)МН» (5ЕО І МО:58) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛДиРТН(7-31)МН» (5ЕО І МО:59) цикло(К"8-022)|Міе8,К8,022 І "ЛАиРТН(В-31)МН» (5ЕО ІО МО:60) цикло(К"8-022)|Міе8,К8,022 І "ЛАиРТН(Б-31)МН» (5ЕО ІО МО:61) цикло(К"8-022)|Міе8,К8,022 І "ЛАиРТН(4-31)МН» (5ЕО ІО МО:62) цикло(К"8-022)|Міе8,К8,022 І "ЛАиРТН(З3-31)МН» (5ЕО ІО МО:63) цикло(К"8-022)|Міе8,К8,022 І "ЛиРТН(2-31)МН» (5ЕО ІО МО:64) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛиРТН(7-34)МН» (5ЕО І МО:65) цикло(К"9-022)|А", Міе8,К79,022.І "ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:66) цикло(К"7-022)|ЇА", Міе8,К7и018.1 гЛИРТНІ(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:67) цикло(К"7-021)ГА", Міеби8 К17,021 1 ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:68) цикло(К21-025)|А", Міеб18 Кг!.0251 "ЛА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:69) цикло(К25-029)|А" Міеб18 К25, 029 | "«ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:70) цикло(К"8-022)(К78, О24РТН(Т-343УМН» (ЗЕО ІЮ МО:71) цикло(К"8-022)(К 826,30 Гу22 | 2528,31 Е25291АРТН(1-343МН» (ЗЕО ІЮ МО:72) біцикло(К"3-017,К18-022ГДА!, Міе8, 01722. К18 | "ЛАРТН(1-31)МН: (5ЕО 1

МО:73) біцикло(К"8-022,К26-ДЗоУГА!, Міе8,К8,022І "ЛИиРТН(1І-31)МН» (5ЕБЕО І

МО:74) біцикло(К"3-017,к718-022)ЇА",Міе8, 01722 К18 І "ЛАиРТН(1-34)МН: (5ЕО 1

МО:75) цикло(К"8-022)|К"8, 0221 РТНгГР(7-343МН» (5ЕО 10 МО:77) біцикло(К"3-017,К718-022)|МІеЗ,К,01722 | "ЛАРТН(Ї-34)МН: (50 (0

МО:78) біцикло(К"8-022, К26-Г330)(МІе8,К8,022І гЛиРТН(7-343МН» (ЗЕО ІО

МО:79) трицикло(К"3-017,К18-0322, К26-ДЗо ГАТТ, Мев8, Кв р1722 | "«ДАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські сполуки.

Краща циклічна пептидна сполука формули 2 має вищевказану формулу !, де місток, утворений з бокових ланцюгів однієї пари амінокислотних залишків, не перекривається з містком, утвореним між боковими ланцюгами іншої пари амінокислотних залишків.

Ще краща пептидна сполука формули З має формулу 2, де Ачо представляє Аїа, Авп, Авр, Спу чи Гуз; Аїз представляє Аа, Спу чи ГГ ув;

Аа представляє Аа, Авр, Спу, Нів, Гу чи 5ег; Аї7 представляє Аа, Авр,

СУ, Гуз чи Зег; Атв представляє Авр, Гей, Губ, От чи Міє; Аг» представляє Агу, Азвр, Гуз чи Маї!; Аг2 представляє Азр, Сі, Г ув, От чи

Ріе; Аг представляє Аг, Авр, Сім, Нів чи Гуз; А представляє Нів чи

Гуз; А? представляє Аа, Авр, Спи чи Сп; Азо представляє Авр, Си чи

Гуз; бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків, Ато та Ана, Аїз та Ач7, Аза та Ав, А17 та Аг, Аїв та Аг», Ам та Аг»,

АБ та Аго, і Ав та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного з таких амінокислотних залишків Ано, Аз, Ача, Аї7, Аїв, Аг, Аг», Аг5, Агв, Аго та Азо бере участь, головним чином в утворенні містка, що є єдиним та таким, що не перекривається; за умови, що: (а) якщо бокові ланцюги пари амінокислотних залишків А:з та Аї:7 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків Ав та

Аг2, Агі та Агв, І Аз та Аго, також зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (б) якщо бокові ланцюги пари амінокислотних залишків Агов та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А:о та

Аза, Аза та Ав, Аї7 та Аг», Ачїв та А22. і А»і та А», також зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (с) якщо бокові ланцюги таких пар амінокислотних залишків А!їз та

Аї7 і Ав та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги однієї з таких пар амінокислотних залишків Ав та А», і Аг2і та Аг», також зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка;

Інша краща пептидна сполука формули 4 має формулу 3, вказану вище, де На представляє Н, а У представляє МН».

Деякі циклічні пептидні сполуки даного винаходу мають агоністичну активність щодо рецептора паратиреоїдного гормону, а тому вони можуть бути використані для лікування фізіологічних станів, асоційованих з регуляцією вмісту кальцію у клітинах кістки, включаючи гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію; і розлади, асоційовані з остеопорозом та остеопенією, такі як гіперпаратиреоз, гіпопаратиреоз та синдром Кушинга; остеопенію, індуковану глюкокортикоїдами та імунодепресантами; і для зрощування переломів та повторних переломів кістки.

Кращі циклічні пептидні сполуки-агоністи формули 5 мають формулу 4, вказану вище, де Х представляє (а) Ніа-Ао-Аг-А»-Аз-Ад-Ав-Ав-А;-Ав-Азв-, (р) Ата-А2-Аз-Аг-Ав-Ав-А?-Ав-Ав-, або (с) Ата-Аз-Ай-АБ-Ав-А?-Ав-Ав-,

Ще краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули б має формулу 5, вказану вище, де А представляє Аа, Сбіу чи О-Рго; А5 представляє Міє, і Аг27 представляє І! єи.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 7 має формулу 6, вказану вище, де (ї) бокові ланцюги Ао та А:а4 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (ії) бокові ланцюги Аа та Аїзв зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (ії) бокові ланцюги А!7 та Агі зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (м) бокові ланцюги Ав та Агг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (у) бокові ланцюги Аг: та Ах» зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; (мі) бокові ланцюги Аг» та Аго зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (і), вказану вище, де Ачго представляє Авр чи ув; Аз представляє І ув, Ач14 представляє Авр чи Гуз, Аї7 представляє Авр чи 5ег, Аїів представляє

Міє, Агі представляє Ага чи МаїЇ, Аг2 представляє Супі чи Ре, Аг5 представляє Ага чи Ні, Аг представляє Гуз чи Ні, Аго представляє Аїа чи Сіп; і Азо представляє Авр чи Си; а бокові ланцюги Ао та А:а4 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (ії), вказану вище, де Ато представляє Азп чи Авр; Аїз представляє І ув, Ачї4 представляє Авр чи Гуз, Аї7 представляє Авр чи 5ег, Аїів представляє

Міє, Агі представляє Ага чи МаїЇ, Аг2 представляє Суіи чи РНе, Аг5 представляє Агу чи Нів, Аг представляє Нізв чи І уз, Аг представляє Аїа чи Сіп; і Азо представляє Авр чи Си; а бокові ланцюги Аа та Ав зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (її), вказану вище, де Ато представляє Авп чи Авр; Аїз представляє І ув, Ачт4 представляє Нів чи 5ег, Аї7 представляє Авр чи Гуз, Аїів представляє

Міє, Агі представляє Авзр чи Гуз, Аг» представляє Сиіи чи Ре, Аг представляє Агу чи Нів, Аг представляє Нізв чи І уз, Аго представляє Аїа чи Сп; ії Азо представляє Авр чи Сім; а бокові ланцюги А!:7 та Аг: зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (ім), вказану вище, де Ато представляє Авп чи Авр; Аїз представляє І ув, Ачт4 представляє Нів чи 5ег, Аї7 представляє Авр чи 5ег, Аїів представляє

Ар, Гуз чи От, Агі представляє Агу чи Маї, Аг22 представляє Авр, Си,

Гув5 чи От, Аг5 представляє Ага чи Нів, Агє представляє Нів чи Гув, Аго представляє Аа чи іп; і Азо представляє Авр чи Си; а бокові ланцюги

Аїв та Агг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (м), вказану вище, де Ато представляє Авп чи Авр; Аїз представляє І ув, Ачт4 представляє Нів чи 5ег, Аї7 представляє Авр чи 5ег, Аїів представляє

Міє, Агі представляє Авзр чи Гуз, Аг» представляє Сиіи чи Ре, Аг представляє Авр чи Гуз, Ав представляє Ні чи Гуз, Аірд представляє

Аа чи адіп; і Азо представляє Авр чи Сі; а бокові ланцюги Агі та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (мі), вказану вище, де Ато представляє Авп чи Авр; Аїз представляє І ув, Ачт4 представляє Нів чи 5ег, Аї7 представляє Авр чи 5ег, Аїів представляє

Міє, Агі представляє Ага чи МаїЇ, Аг2 представляє Суіи чи РНе, Аг5 представляє Авр чи Гуз, Агв представляє Нів чи Гуз, Аг27 представляє

Азр чи Гу; і Азо представляє Авр чи Си; а бокові ланцюги Ав та Агое зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 8 має формулу б, вказану вище, де (мії) бокові ланцюги А!з та А:7 зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги А:тв та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка; або (мії) бокові ланцюги Ав та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги Агє та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (мії), вказану вище, де Ачто представляє Авп чи Авр; А:з представляє І ув чи

Ар, Ат представляє Ні чи 5бег, Аї7 представляє ув чи Авр, Ав представляє І ув чи Авр, Агі представляє Маї чи Аго, Аг» представляє

Сім, Гуз чи Авр, Аг представляє Агу чи Ні, Ав представляє Нізв чи І ув,

А" представляє Аа чи Сіп; і Азо представляє А5р чи Сі; а бокові ланцюги А:з та А:7 зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги Ав та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст має формулу (мії), вказану вище, де Ато представляє Авп чи Авр; Аїз представляє І ув, Ачт4 представляє Нів чи 5ег, Аї7 представляє 5ег чи Авр, Агїв представляє

Гуз чи Авр, Аг представляє Маї чи Ага, Агг представляє Си, І уз чи Авр,

Аг5 представляє Агу чи Нів, Агв представляє І уз чи Авр, Аго представляє

Аа чи асп; і Азо представляє І уз чи Ар; а бокові ланцюги А:в та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку і бокові ланцюги Агов та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 9 має формулу б, вказану вище, де бокові ланцюги А:з та А!:7 зв'язані за допомогою амідного зв'язку; бокові ланцюги Атв та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку; і бокові ланцюги Агє та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-агоніст формули 10 має формулу 9, вказану вище, де Ато представляє Абп чи Авр; Аіз представляє І ув чи Авр, Ат представляє Нібв чи 5ег, Аї7 представляє

Гуз чи Азр, Азв представляє І ув чи Авр, Агі представляє Маї чи Аго, Аг2 представляє (іш, ув чи Авр, А» представляє Аг чи Нів, Ав представляє І уз чи Авр, Аго представляє АїЇа чи Сп; і Азо представляє

Гуз чи Азр.

Кращими циклічними пептидними сполуками-агоністами даного винаходу є: цикло(К"8-022)|А", Міе8,К78,022 І "ЛИРТНІ(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:З)

ІА", Ме?,К8,022 І гТАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:4) цикло(К"8-О22)|дт2, Мей, Ка, 022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО 5) цикло(К"8-р22)|Атз,Ме?, Ка, О22 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:6) цикло(К"8-р22)|дтя Ме?,К8,О22 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:7) цикло(К"8-р22)|Ат5, Ме?, Ка, 022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:8) цикло(К"8-О22ГА", Міев,Кте, 0221 гЛПРТН(1-31)МН». (ЗЕО 10 МО:9) цикло(К"8-О22)|Ат7,Ме?,К18, 022 І гЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:10) цикло(К"8-О22)|(Ате, Ме?,Кт8, 022 І гЛАРТНІ(1-31)МН». (5ЕО 1О МО:11) цикло(К"8-О22)|дтто, Ме, К8, 022 І гПРТН(1-31)МН» (5ЕО 1 МО:12) цикло(К"8-О22)|Атт, Ме, Кв, О22 І гПРТН(1-31)МН»г (ЗЕО 1 МО:13) цикло(К"8-О22)|Ати2, Ме, Кв, 022 І гПРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО О МО:14) цикло(К"8-р22)|Атиз, Ме, Кв, 022 І гЛПРТНІ(1-31)МН»г (ЗЕО О МО:15) цикло(К"8-р22)Гдтиа Ме, Кв, 022 І гПРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО 16) цикло(К"8-р22)Гдти5, Ме, Кв, 022 І гПРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО-17) цикло(К"8-р22)|дтив, Ме, Кв, 022 І гЛПРТН(1-31)МН»г (5ЕО ОО МО:18) цикло(К"8-р22)|Ати7, Ме, Кв, 022 І гЛПРТН(1-31)МН»г (ЗЕО О МО:19) цикло(К"8-О22)(е, Міев,К8, 0221 гЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:20) цикло(К"8-О22ГА! (2, Міев, Кв, О22 І г7|ПРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:21) цикло(К"8-О22)|АТ,а3, Міве,К8,022 І ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:22) цикло(К"8-О22)|А", 2, Міев,К8, 0221 гЛАРТН(І-31)МН». (ЗЕО 10 МО:23) цикло(К"8-О22)|А",а5,Мів8,Кт8, 0221 гЛПРТН(Т-31)МН» (ЗЕО 10 МО:24) цикло(К"8-О22)ГА", 26, Міев,К8, 0221 гЛАРТНІ(І-31)МН». (ЗЕО 10 МО:25) цикло(К"8-р22)ГАт,а7,Міе?,Кт8, 221 гЛАРТНІ(І-31)МН». (ЗЕО 10 МО:26) цикло(К"8-р22)|(АТ,а8,Кв, 0221 27|ПРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:27) цикло(К"8-р223ГА", 29, Міе?,Кк18, 022.1 гЛАРТНІ(Т-31)МН»(5ЕО 10 МО:28) цикло(К"8-р22)|дт, ато Ме?,к18,022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:29) цикло(К"8-р2г)|(Ат, а" Ме?,кт8,022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:30) цикло(К"8-р22)ГАт, аз Ме?,кт8,022 І 2ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:31) цикло(К"8-О22)|Ат, 14 Мее,К18,022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:32) цикло(К"8-О22)|Ат, 15, Мее,К18,022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:33) цикло(К"8-О22)|Ат, 16, Мее,К18,022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:34) цикло(К"8-О22)|Ат, 17, Мее,К18,022 І гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:35) цикло(К"8-022)(О-Р",Міев,К18,022 1 гЛАРТН(1-37)МН» (ЗЕО 10 МО:36) цикло(К"8-р223ГА",О-РЗ,МІе?,К18,022 1 гЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:37) цикло(К"8-р223ГАт,О-Ре,МІе?,К18,022 І 2ЛАРТН(Т-31)МН» (ЗЕО 10 МО:38) цикло(К"8-р223ГА",О-Р7,Міе?,К18,022 І 2гЛАРТНІ(1-31)МНУ(5ЕО 10 МО:39) цикло(К"8-р223ГАт,О-РУ,МІе?,К18,022 І 2гЛАРТН(Т-31)МН» (ЗЕО 10 МО:40) цикло(К"8-р22)|Ат,О-РО Ме?,Кт8,022 І 2ЛАРТН(І-31)МН» (ЗЕО 10 МО:41) цикло(К"8-р223ГАт,О-Ря Ме?,К8,022 І ЛАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО 10 МО:42) цикло(К"8-О22)(А",О-Р5,МІе?,К18,022 І 2ЛАРТН(І-31)МН» (ЗЕО 10 МО:43) цикло(К"8-р22)|(А",О-Р6,МІе?,К18,022 І 2ЛАРТН(І-31)МН» (ЗЕО 10 МО:44) цикло(К"8-р22)|А",О-Р"7,МІе?,К18,022 І 2ЛАРТН(І-31)МН» (ЗЕО 10 МО:45) цикло(К"8-О22)|А",Міве,К8, 0221 гЛПРТН(І-ЗА)МН» (ЗЕО 10 МО:46) цикло(К"8-О22)|А",Міве,0718,К22 І ЛА РТН(Т-31)МН» (ЗЕО 10 МО:47) цикло(078-О22)|А! Мів8,078,022.1 2УпРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:48) цикло(078-О22)|А! Мів8,018,022. 1 ЛП РТН(1-31)МН» (ЗЕО І МО:49) цикло(К"8-Е22)|А!, Ме, Кв, Е22 І 2ЛАРТН(І-31)МН» (ЗЕО 10 МО:50) цикло(О78-Е22)|А!,Ме?,О18,Е22 І 2ЯПРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:51) цикло(К"8-р22)ГА",Мів?,К8, 022.1 гЛПРТН(Т-30)МН» (ЗЕО 10 МО:52) цикло(К"8-р22)ГА", Мів?,К8, 0221 гЛПРТН(Т-29)МН» (ЗЕО 10 МО:53) цикло(К"8-р22)ГА", Мів?,К8, 0221 2ЛПРТН(І-28)МН» (ЗЕО 10 МО:54) цикло(К"8-О22)|А", Міве,К8, 0221 гЛПРТН(І-27)МН» (ЗЕО 10 МО:55) цикло(К"8-О223(Ктв, 0221 27пРТН(10-31)МН» (5ЕО І МО:56) цикло(К"8-р22)(Ктв,О22 1 г7пРТН(9-31)МН» (5ЕО 10 МО:57) цикло(К"8-О22)(Міев,кт8,022. 1 гЛПРТН(В-31)МН» (ЗЕО 10 МО:58) цикло(К"8-О22)(Міев,кт8,022 1 гЛПРТН(7-31)МН» (ЗЕО І МО:59) цикло(К"8-О22)(Міев,к8,022 1 2ЛПРТН(В-31)МН» (ЗЕО І МО:60) цикло(К"8-О22)(Міев,к8,022 1 2ЛПРТН(Б-31)МН» (ЗЕО І МО:61) цикло(К"8-О22)(Міев,к8,022 1 2ЛПРТН(А-31)МН» (ЗЕО І МО:62) цикло(К"8-О22)(Міев,кт8,022 1 гЛПРТН(3-31)МН» (ЗЕО І МО:63) цикло(К"8-О22)(Міев,кт8,022 1 гЛПРТН(2-31)МН» (ЗЕО І МО:64) цикло(К"8-О22)(Міев,кт8,022 1 гЛПРТН(7-34)МН» (ЗЕО І МО:65) цикло(К"9-р2г)ГА!, Мів?,К9, 0221 гЛПРТН(Т-31)МН» (ЗЕО 10 МО:66) цикло(К"1-О22)ГА", Мів?,Ктя, 0181 2ЯЛПРТН(Т-31)МН» (ЗЕО 10 МО:67) цикло(К"7-02ГА", Мівви8,Кт, 021 1 27ПРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:68) цикло(К21-О25)|А", Мівви8, Кг, 025 І гПРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:69) цикло(К25-О29)|Ат, Мівб8,К25, Д29 І г7ПРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:70) цикло(К"8-р223(ктв,Огг1пРТН(Т-3МН» (ЗЕО 10 МО:71)

цикло(К"8-022)|(К18,26,30 Гуг2 | 25,28,31 Е2529ІАРТН(1-34)МН» (5ЕО ІО МО:72) біцикло(К"3-017,к718-022)ЇА",Міе8, 01722 К18 | "ДАРТН(1-31)МН: (5ЕО 1

МО:73) біцикло(К"8-022,К26-Г330) АТ, Міе8,К78,022 І "Ли РТН(1-31)МН» (5ЕБЕО

МО:74) трицикло(К"3-017,К18-0322, К26-ДЗо ГАТТ, Мев8, Кв р1722 | "«ДАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники.

Ще кращими циклічними пептидними сполуками-агоністами є: цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІО МО:3) цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(Т-34)МН» (ЗЕО ІЮ МО:46) цикло(К"8-022)|ЇА"З, Мез,К8,022 І ДИ РТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:6) цикло(К"8-022)|А"5 Мез,К8,022 І ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:9) цикло(К"8-022)|д"19 Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО 2) цикло(К"8-022)|ЇА"1, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:13) цикло(К"8-022)|А"12, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО 14) цикло(К"8-022)ГАТ з Мев8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:15) цикло(К"8-П22)ГАТ и Мез8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:16) цикло(К"8-П22)ГАТ 5, Ме8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:17) цикло(К"8-П22)Г(АТ 6 Мев8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:18) цикло(К"8-П22)ГАТ 17 Ме8,К8.022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:19) цикло(К"8-022)(Си, Ме8,К8.022 І "«ДиРТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:20) цикло(К"8-022)|А", (2, Ме, К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:21) цикло(К"8-022)|ЇА", (3, Ме? К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:22) цикло(К"8-022)|Д" (19 Мез, Кк 022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:29) цикло(К"8-022)|А" (13 Ме8,К8022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:31) цикло(К"8-022)|А" (16 Ме8,К8022І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:34) цикло(К"8-022)|А" (17, МІез,К8 022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:З35) цикло(К"8-022)(О0-Р',Ме8,К"8.022 І "Ли РТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:З36) цикло(018-К22)ГА", Міе?,018.К22І "Ли РТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:47) цикло(018-022ДА", Ме8,О8,022 І "«ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:48) цикло(018-022ДА", Міе8,018,022 І "ЛА РТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:49) цикло(К"8-Е22УГДА!, Міе8, КВ Е22 І "ДИРТН(1-31)МН» (ЗЕО 10 МО:50) цикло(О'8-Е22)ДА", Міеб, 018 Е22 І "«ДАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:51) цикло(К"8-022)|А", Міе?,018,К22 | "Ли РТН(1-30)МН» (5ЕО ІЮ МО:52) цикло(К"8-022)|А", Ме? К78,022.І "ЛИРТН(1-29)МН» (5ЕО ІО МО:53) цикло(К"8-022)|А", Міе?,018,К22 | "Ли РТН(1-28)МН» (5ЕО ІО МО:54) цикло(К"9-р1 ГА", Міеби8 Ко, ДГ гДАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:66) цикло(К"и7-р8)ГА", Міе8, Ки 018.1 гЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:67) цикло(К"7-02 ГА", Міеби18 К7021 І "ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:68) цикло(К21-025)ГА", Міеб18 Кг 025 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:69) цикло(К25-029)ГА", Міеб18 К25 029 | «ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:70) цикло(К"8-022)(К78, 0241 РТНЕР(1-З34У0МН» (ЗЕО ІЮ МО:71) цикло(К"8-022)(К 826,30 Гу22 | 2528,31 Е25291АРТНІР(ІТ-34)МН? (5ЕО (Ір

МО:72) біцикло(К"3-017,к718-022)ЇА",Міе8, 01722 К18 | "ДАРТН(1-31)МН: (5ЕО 1

МО:74) трицикло(К"3-017,К78-022,К26-Д3о ГА! Ме8, КВ 01722 | «ПАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники.

Ще кращими циклічними пептидними сполуками-агоністами є: цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІО МО:3) цикло(К"8-022)ДА", Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(Т-34)МН» (ЗЕО ІЮ МО:46) цикло(К"8-П22)(АТ то Мев8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:12) цикло(К"8-022)|А"12, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО 14) цикло(К"8-022)|АТ3, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО 15) цикло(К"8-022)|Д"12 Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:16) цикло(К"8-П22)Г(АТ 6 Мев8, Кв. 022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:18) цикло(К"8-П22)ГАТ 17 Ме8,К8.022 І ЛИ РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:19) цикло(К"8-022)ГАТ (5, Ме8,К8022 І "ЛА РТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:22) цикло(К"8-022)|А" (13 Ме8,К8022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І МО:31) цикло(К"8-022)|А" (16 Ме8,К8022І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:34) цикло(К"8-022)|А" (17, МІез,К8 022 І "ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:З35) цикло(К"8-022)|О-Р',Міе8,К8,022. І "Ли РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:З6) цикло(018-К22)|А", Міе?,018,К22 | "Ли РТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:47) цикло(К"8-Е22)ГЇА", МіеЗ, КВ Е22 І "ДАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:50)

цикло(О'8-Е22)ДА", Міеб, 018 Е22 І "«ДАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 МО:51) цикло(К"8-022)|А", Ме? К78,022.І "ЛИРТН(1-30)МН» (5ЕО ІЮ МО:52) цикло(К"и7-р8)ГА", Міе8, Ки 018.1 гЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО ІЮ МО:67) цикло(К"8-022)|К"8, 0221 РТНГР(1-343МН» (5ЕО 10 МО:71) біцикло(К"3-0717,к18-022ГДА" Ме, 01722, К18.| «ЛИ РТН(1-31)МНг (5ЕО 10

МО:74) трицикло(К'"З-017,К18-022,К26-ДЗ0УГА!, Міе8,К1801722 | "ПАРТН(1-31)МН: (ЗЕО ІЮ МО:80) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники.

Іншою ще кращою циклічною пептидною сполукою-агоністом є біцикло(К"3-077,К26-Д30ГАТ, Мевтв 217 "ЛА РТН(1-31)МНа (5ЕО 10 МО:79) або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

Деякі циклічні пептидні сполуки даного винаходу інгібують дію РТН.

Такі циклічні пептидні сполуки-антагоністи можуть бути використані для лікування розладів, що характеризуються надлишком РТН, таких як гіперпаратиреоз ії гіперкальціємічний криз, асоційований з гіперпаратиреозом, гіперкальціємія при злоякісних пухлинах, ниркова недостатність і гіпертонія.

Краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 10 має формулу 6, вказану вище, де Х представляє (а) Ата-Аг-А5-Ав-А?;-Ав-Ав-, (Б) Ата-А«-А5-Ав-А;-Ав-Ав-, (с) Ніа-Ав-А?-Ав-Ав-, (9) Азта-А?-Ав-Ав-, (е) Ата-Ав-Ав-, (І) Аза-А»-, та (9) А;

Краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 11 має формулу 10, вказану вище, де Ав представляє Міє, а Аг7 представляє

І еи.

Інша краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 12 має формулу 11, вказану вище, де бокові ланцюги Ав та А» зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

Інша краща циклічна пептидна сполука-антагоніст формули 13 має формулу 12, вказану вище, де Ато представляє Абп чи Авр; Аіз представляє І уз, Ат. представляє Нів чи 5ег, Аї7 представляє Авр чи

Зег, Аїів представляє Авр, І уз чи От, Агі представляє Агу чи Маї, Аг2 представляє Авр, Сі, Гуз чи Огп, Аг представляє Аг чи Нів, Агв представляє Ні чи Гу, Аго представляє Аа чи сіп; і Азо представляє

Авр чи Си.

Кращими циклічними пептидними сполуками-антагоністами є: цикло(К"8-022)(К8,022. І "ЛАРТН(10-31)МН» (ЗЕО 10 МО:56) цикло(К"8-022)(К8,022. І "ЛАРТН(З-31)МН» (ЗЕО ІЮ МО:57) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛИРТН(8-31)МН» (5ЕО І МО:58) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛДиРТН(7-31)МН» (5ЕО І МО:59) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛИРТН(6-31)МН» (5ЕО І МО:60) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛДИРТН(Б-31)МН» (5ЕО І МО:61) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛДиРТН(4-31)МН» (5ЕО І МО:62) цикло(К"8-022)|МІез,К8,022 І гЛиРТН(7-34)МН» (5ЕО І МО:65) та цикло(К"8-022)|(К78, 0241 РТНеР(7-З4У0МН» (ЗЕО ІЮ МО:77) або їх фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники.

Деякі ациклічні пептидні сполуки даного винаходу мають агоністичну активність щодо рецептора паратиреоїдного гормону, а тому вони можуть бути використані для лікування фізіологічних станів, асоційованих з регуляцією вмісту кальцію у кісткових клітинах, включаючи гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію та розлади, асоційовані з остеопорозом та остеопенією, такі як гіперпаратиреоз, гіпопаратиреоз та синдром Кушинга; остеопенію, індуковану глюкокортикоїдами та імунодепресантами; і для зрощування кістки при переломі кістки та повторному переломі кістки.

Кращою ациклічною пептидною сполукою-агоністом формули 14 є пептидна сполука формули ІІ, де К:а представляє Н, а У представляє

МН».

Краща ациклічна пептидна сполука-агоніст формули 15 має формулу 14, вказану вище, де Х представляє: (а) Ніа-Ао-Аг-А»-Аз-Ад-Ав-Ав-А;-Ав-Азв-,

(р) Ата-А2-Аз-Аг-Ав-Ав-А?-Ав-Ав-, або (с) Ата-Аз-Ад-Аб-Ав-А?;-Ав-Ав-,

Інша краща ациклічна пептидна сполука-агоніст формули 16 має формулу 15, вказану вище, де А: представляє 5ег, Аа, Сіу чи О-Рго; А? представляє АїПа, Ма! чи Сіу, Аз представляє Аа, бег, Сіу чи О-Рго, Ах представляє Сі, Аа чи Сіу, А5 представляє Пе, Ні5, АІа чи Спу, Ад представляє Аа, Сіп, СІу чи О-Рго, А? представляє Аа, І єи чи СПу, Ав представляє І ей, Міе, СІу чи О-Рго, А» представляє Ні, АІа, Сіу чи О-

Рго, Аго представляє Аа, Авп, СПу, Авзр чи О-Рго; Атї представляє Аа,

Спу, Гей чи Гуз, Аї2 представляє Аїа чи Спу; Аіз представляє Аа, Спіу чи

Гуз; Аї4 представляє Аа, СІуУ, Ні, Зег чи О-Рго; Аї5 представляє Аїа,

СПУ, Пе чи О-Рго; Аїє представляє Авп, Аа, Сіу, Ю-Рго чи аДіп; Аї7 представляє АїЇа, Авр, СПу, Зег чи О-Рго; Атїв представляє Гуз; Ат» представляє Ага чи С1іи; Аго представляє Агу; Агі представляє Ага чи

Маї; Аг22 представляє Авр, Гув, От чи Си; Агз представляє І еи, Ре чи

Тр; Аг« представляє І ви; Аг5 представляє Агу чи Нів; Агє представляє

Гуз чи Нів; А» представляє І єи чи І уз; Агв представляє Не чи І єи або його еквівалентну амінокислоту; А" представляє Аа чи Сп; і Азо представляє Авзр чи (Си; Азі представляє Не, Їеи чи Маї; Азг2 представляє Нів; Азз представляє Авп чи Ти; і Аза представляє Аа чи

РНе.

Інша краща пептидна сполука-агоніст формули 17 має формулу 16, вказану вище, де А-і представляє Аа, Сіу чи Ю-Рго; Ав представляє Міє,

Аг» представляє А5вр, і Аг? представляє І єи.

Інша краща ациклічна пептидна сполука-агоніст формули 18 має формулу 17, вказану вище, де Х представляє ВіазА:-Аг-Аз-Ад-А5-Ав-А?7-

Ав-Ав-.

Ще кращою ациклічною пептидною сполукою-агоністом є

ІА",Міе?,К8,022 І "«ДАР'ТН(1-31)МН»: (ЗЕО І МО:4) або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

Слід відзначити, що до даного винаходу входять усі відповідні комбінації кращих аспектів даного винаходу, описаних у цій заявці.

Пептидні сполуки даного винаходу можуть бути синтезовані будь- якими методами, відомими фахівцям у галузі пептидного синтезу. У випадку твердофазового синтезу, опис багатьох методів можна знайти у

У.М.5іемжан 4. 9У.0.Моипо, бої Рназе Реріїде Зупіпезів, М/.Н.Егеетап Со. (Зап Егапсізсо), 1963 та ).Меїєеппоїег, Ноптопаї! Ргоїєїн5 апа Рерійаевз, моі.2, р.Аб, Асадетіс Ргев55 (Мем/ МогКк), 1973. Опис класичного синтезу у розчині див. С1.5сПгодег апа К.І ирКе, Те Рерійдев, моі!.1, Асадетіс Ргез5 (Мем Хо), 1965.

Загалом, ці методи передбачають послідовне приєднання однієї чи кількох амінокислот чи відповідним чином захищених амінокислот до пептидного ланцюга, що росте. Звичайно, аміно чи то карбоксильну групу першої амінокислоти захищають придатною захисною групою.

Захищена чи дериватизована амінокислота може бути потім чи приєднана до інертного твердого носія. Чи то використана у розчині шляхом приєднання наступної амінокислоти у послідовності, що має комплементарну (аміно- чи карбоксильну) групу, придатним чином захищену, за умов, придатних для утворення амідного зв'язку. Потім захисну групу відщеплюють від цього тільки-но приєднаного амінокислотного залишку, після чого приєднують наступну амінокислоту (відповідним чином захищену) і т.д. Після приєднання усіх потрібних амінокислот у відповідній послідовності будь-які захисні групи, що залишились (і будь-який твердий носій) видаляють послідовно чи одночасно з одержанням кінцевої пептидної сполуки. За допомогою простої модифікації цієї загальної методики можна приєднати до ланцюга, що зростає, більш ніж одну амінокислоту за раз, наприклад, шляхом зв'язування (за умов, що не приводять до рацемізації хірального центра) захищеного трипептиду з відповідним чином захищеним дипептидом з утворенням, після деблокування, пентапептиду і т.д.

Кращим методом одержання пептидних сполук даного винаходу є твердофазовий пептидний синтез.

У цьому найкращому методі функціональну альфа-аміногрупу захищають групою, чутливою до кислоти чи основи. Такі захисні групи повинні мати стабільність до умов утворення пептидного зв'язку, але при цьому вони повинні бути такими, що легко видаляються без порушення пептидного ланцюга, що зростає, або без рацемізації яких-

небудь хіральних центрів, які він містить. Придатними захисними групами Є 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Гтос), трет- бутилоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Сбз), біфенілізопропілоксикарбоніл, трет-амілоксикарбоніл, ізоборнілоксикарбоніл, (а,а)-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбоніл, о-нітрофенілсульфеніл, 2-ціано-трет-бутилоксикарбоніл і т.п. Кращою захисною групою є 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Етос).

Особливо кращими захисними групами бокового ланцюга для аміногруп бокового ланцюга для лізину та аргініну є: 2,2,5,7,8- пентаметилхроман-б-сульфоніл |(ртс), нітро, п-толуолсульфоніл, 4- метоксибензолсульфоніл, Ср7, Вос, АйЙПос (алілоксикарбоніл) та адамантилоксикарбоніл; для тирозину: бензил, о- бромбензилоксикарбоніл, 2,6-дихлорбензил, ізопропіл, трет-бутил (ї-

Ви), циклогексил, циклопентил і ацетил (Ас); для серину: трет-бутил, бензил та тетрагідропіраніл; для гістидину: тритил, бензил, Сбр7, п- толуолсульфоніл та 2,4-динітрофеніл; для триптофану: форміл та Вое; для аспарагіну та глутаміну: Ти (тритил); для аспарагінової кислоти та глутамінової кислоти: О-І-Ви та ОАПУЇ.

Циклічні пептидні сполуки даного винаходу краще одержують методом з використанням фрагмента, де фрагмент потрібної повної пептидної сполуки, що містить амідний, складноефірний, дисульфідний чи лантіоніновий місток (циклічний пептидний фрагмент) одержують окремо і очищають, а потім приєднують до амінокислоти, зв'язаної з полімером, або к пептидній частині повної пептидної сполуки. Циклічний пептидний фрагмент одержують класичним методом синтезу у розчині чи методом твердофазового пептидного синтезу, описаного у даній заявці. Потім синтез повної пептидної сполуки здійснюють шляхом послідовного приєднання решти амінокислотних залишків до циклічного пептиду, зв'язаного з полімером; шляхом приєднання додаткових циклічних чи ациклічних пептидних фрагментів до циклічного пептиду, зв'язаного з полімером; чи шляхом комбінації вищевказаних методів.

Одержання циклічних пептидних аналогів БРТІН методом з використанням фрагментів описано у заявці США реєстр.Мо 60/081897, поданій 15 квітня 1998, яка вводиться до даного опису за допомогою посилання.

Пептиди даного винаходу, де Віс представляє "2 М вини збо вух

Н Кк, МН Кк, в, одержують методом, описаним у роботі В.УМавеіСснії єї а!., Тезгапедгоп

Ген, 6(10), 1151-1156 (1996), яка вводиться до даного опису за допомогою посилання.

Для додаткової ілюстрації одержання нових пептидів даного винаходу служать нижченаведені необмежувальні приклади.

Загальні методи

Пептидні сполуки одержують у відповідності до технології синтезу білків на синтезаторі для автоматичного твердофазового синтезу пептидів (Ргоїєїп Тесппоіодієв, Іпс., РОЗ Ашіотаїеа 5оїій Ріазе Реріїде

Зупіпезігег) із застосуванням стандартної методики твердофазового пептидного синтезу (ТФПС) з використанням Етос. Етос-захищені амінокислоти, закуплені чи у Адуапсей Спет. Теси. (І оцівзміне, КМ, ОА),

Васпет (Тотапсе, СА, ОБА) або у бепп СНетісаіє Ас (Рівєї!ваон,

Зм/ії2епапа), перелічені нижче: Етос-Аіа-ОН, Етос-Агуд(Ртс)-ОН, Етос-

АвпІТИПрОнН, Етос-Азр(О1Ви)-ОН, Етос-Азр(ОАПу!), Етос-Сув(Аст)-ОН,

Етос-Субз(ТИ)-ОН, Етос-СІШЩОЇВи)ОН, Етос-СІШОАПуО-ОН, Етос- сіп(ТИи)-ОН, Етос-Спу-ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН, Етос-ІІе-ОН, Гтос-І еи-ОН,

Етос-ІГ уз(АПос)-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-ОгпАїПосрОН, Етос-РНе-

ОН, Гтос-5еціВи)-ОН, Етос-ТикцІВи)-ОН, Етос-Ттр(Вос)-ОН та Етос- ма!-ОН.

Амінокислотний аналіз здійснювали у відповідності до ВАСНЕМ

Віозсіепсе, Кіпуд ої Ргив5іа, РА і результати аналізу представлені як: амінокислотний залишок: знайдена величина (очікувана величина).

Аналіз послідовностей здійснювали на мікрохімічній установці у

Етогу Опімегейу ЗспооЇ! ої Медісіпе, АМапіа, СА.

Одержання амідного містка

Циклічні пептидні сполуки з амідним місточковим зв'язком одержували шляхом утворення амідного зв'язку між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку та аміногрупою бокового ланцюга основного амінокислотного залишку у присутності активуючого агента, описаного вище. Кращими кислотними амінокислотними залишками є Авр, сій, -МНОСН((СНг)з3СО»НІСО- та -

МНеНгСНг)СО»нІ|СО-; причому найкращим є Авр. Кращими основними амінокислотними залишками є Ні, Гуз, От, МНОН(СНеМНг)СО- та -

МНОН(СНг)аМНеСО; причому найкращим є Гуз.

У тих випадках, коли пептидний попередник циклічної пептидної сполуки містить більш одного кислотного чи основного амінокислотного залишку, захисні групи для додаткових кислотних чи основних амінокислот обирають так, щоб амінокислоти, що циклізуються, могли бути селективно деблоковані. Краще, щоб потрібні кислотні чи основні амінокислотні залишки були деблоковані одночасно. До того, крім стабільності до реагентів, що використовуються для деблокування обраних основних та кислотних амінокислотних залишків, захисні групи на решті амінокислотних залишків обирають так, щоб вони були стабільними до умов циклізації, що використовуються.

Термін «ортогональність», що використовується по відношенню до захисних груп на боковому ланцюгу, стосується випадку, описаного у даній заявці, де на молекулі є захисні групи двох чи більше класів, причому групи кожного класу найбільш оптимально видаляються при специфічних умовах, залишаючись при цьому стабільними до умов, що використовуються для видалення захисних груп іншого класу. Таким чином, можна видалити усі захисні групи одного класу, але при цьому усі інші групи залишаться невидаленими.

Кращими захисними групами, що мають потрібну ортогональність, є: для кислотного амінокислотного залишку, що циклізується: аліл; для основного амінокислотного залишку, що циклізується: алілоксикарбоніл (аПйос); для будь-яких додаткових кислотних амінокислотних залишків: трет-бутил (ІВи); і для будь-яких додаткових основних амінокислотних залишків: трет-бутилоксикарбоніл (Вос).

Алільну та алілоксикарбонільну захисні групи видаляють одночасно шляхом обробки паладієм, краще тетракис(трифенілфосфін)паладієм(0). Потім утворення амідного містка здійснюють, як описано у даній заявці для утворення амідного зв'язку.

Одержання складноефірного містка

Циклічні пептидні сполуки із складноефірним місточковим зв'язком одержують шляхом утворення складноефірного зв'язку між карбоксильною групою бокового ланцюга кислотного амінокислотного залишку та гідроксильною групою бокового ланцюга гідроксилвмісного амінокислотного залишку. Кращими кислотними амінокислотними залишками є Азр, сім, -МНОН(СНг)зСОнІ|СО- та -

МНОеН(СНг)ІСО»Н|СО-; причому найкращим є Авзр. Кращими амінокислотними залишками, що містять гідроксильну групу бокового ланцюга, є 5ег, ТНг, ТНг і т.д. При цьому особливо кращими є 5ег та ТНг.

Утворення складноефірного зв'язку здійснюють з використанням методів та реагентів, описаних вище для утворення амідного містка.

Одержання дисульфідного містка

Циклічні пептидні сполуки з дисульфідним місточковим зв'язком одержують шляхом утворення дисульфідного зв'язку між амінокислотними залишками, що містять сульфгідрильні групи бокового ланцюга, з яких особливо кращим є Субз. Кращими захисними групами для сульфгідрильних залишків бокового ланцюга є тритил (Ті) та ацетамідометил (Аст). Обробка повністю захищеного пептидного попередника для циклічної пептидної сполуки з дисульфідним містком окисником, наприклад, трифторацетатом талію (Т(СЕзСО2г)з| У диметилформаміді (ДМФ), призводить до селективного видалення захисної групи ТИ чи Аст та до одночасного утворення дисульфідного зв'язку.

Одержання лантіонінового містка

Лантіонін-вмісні варіанти вищевказаних аналогів з дисульфідним містком одержують з дисульфіду методом десульфуризації, описаним

Нагр 4 СіІеазоп (У. Огу. Спет., 1971, 36, 73-80). Після оксидативного видалення Суб(Тг) чи Суб(Аст) (або гомо-цис-похідних| та утворення дисульфідного містка цей пептид обробляють трис(діетиламіно)фосфіном у придатному розчиннику. Після рекомендованих промивань решту захисних груп бокового ланцюга видаляють, як описано вище. Потім неочищену пептидну сполуку очищають за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії.

ПРИКЛАД 1.

Цикло(К"8-022ГА",Мез,К8,022 І "ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:3)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

Метод А

Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, Іа ЩдоПа, СА, ОА) (0,7 5г, 0,41ммоль) завантажували в реакційну посудину та залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). Потім М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину в ДМФ (15мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (15мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Етос-МаІ-ОН (0,34г, 1,0ммоль) та НВТИ (0,38Гг, 1)ммоль) в 0.4М М-метилморфоліні (МММ)ДМФ (5мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (15мл).

Процедуру деблокування/приєднання повторювали з використанням таких амінокислотних залишків: Етос-Азр(ОїЇВи)-ОН, Етос-СіІп(Ти)-ОН,

Етос-Гец-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Ага(Рітс)-ОН,

Етос-Іеш-ОН, Гтос-Тгр(Вос)-ОН, ЕРтос-Азр(ОАПУ)-ОН, Етос-Ма!І-ОН,

Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-СІЩщОїВи)ОН та ЕРтос-І уєтАПосуУ-ОН. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (5Омл), п'ять разів ТГФ (50Омл) та п'ять разів діетиловим ефіром (5Омл). Після сушіння на повітрі, цю смолу суспендували в атмосфері азоту в суміші хлороформу/оцтової кислоти/КІММ (37:27) (40мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(О) (2,8г, 2,А4ммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,595 діізопропілетиламіну/ДдмФ (100мл), сумішшю 0,595 діетилдитіокарбонату натрію" ДМФ (100мл) та ДМФ (200мл). Реакцію циклізації між боковими ланцюгами Їуз'ї та Авзре здійснювали протягом 2 годин з використанням НВТИ (0,26г, 0,62ммоль), НОВТ (0,08г, 0,62ммоль) та

МММ (0,14мл, 1,2З3ммоль) в безводному ДМФ (20мл); після чого здійснювали стадію циклізації вдруге. Розчинник вилучали та смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (О0мл) і сушили на повітрі.

Частину зв'язаного зі смолою пептиду (0,46г, близько 0,1ммоль) повертали в автоматичний синтезатор та приєднували решту сімнадцять амінокислотних залишків, як описано раніше, в такому порядку: Етос-5еціВи)-ОН, Етос-АзпСТИБОН, Етос-Гец-ОН, Етос-

Ніб(«ТАИ)-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Сіу-ОН, Етос-ГеШш-ОН, Етос-

А5зп(ТЩ-ОН, Етос-Ніб(ТИ)-ОН, Етос-Міе-ОН, Етос-Гец-ОН, Етос-

Сіп(Ти)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-сСіщОїВи)-ОН, Етос-5зеціВи)-ОН, Етос-

Маі-ОН та Етос-Аіа-ОН. М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (15мл). Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 1їОмл ТЕА, що містить воду (О,5мл), тіоанізол (0,5мл), фенол (0,75г) та етандитіол (0,25мл). Через 2години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (бОмл) при 0"С, в результаті чого осаджувався неочищений пептид. Смолу промивали ТЕА (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (ЗОмл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (50мл), та ліофілізували досуха.

Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії з використанням ВЕРХ- системи Раїпіп, обладнаної напівпрепаративною колонкою 1" з С18

ОММАМАХ-60А. Рухому фазу ініціювали водою (0,195 ТЕА) та витримували протягом 30 хвилин до досягнення суміші 6095 АСМ (0,089

ТЕАУВОТп (0,195 ТЕА). Чисті фракції, що елююються приблизно через 23 хвилини, об'єднували та ліофілізували з одержанням 40мг очищеного пептиду.

ІЗ-МО: 3634 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 3,86(4); Зеп 1,85(2), СИС:

4,00(4); Спу: 0,98(1); АІа: 0,97(1); Ма!: 2,86(3); Не: 0,95(1); ей: 6,49(6);

Мів: 0,911); Сув: 2,75(3); Нів: 2,06(2); Ага: 2,09(2); Тгр: не визначено (1).

Положення амідного містка підтверджувалось розщепленням за

Едманом та картуванням шляхом гідролізу трипсином.

Метод В

Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, Іа ЧЩоїа, СА, ОА) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували до реакційної посудину та залишали на 1Охвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). Потім М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину в ДМФ (17мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (17мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Етос-МаІ-ОН (0,34г, 1,0ммоль) та НВТИ (0,38Гг, 10ммоль)») в 04М М-метилморфоліні (МММ)ДМФ (8мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (17мл).

Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-СІЩОїВи)-ОН, Етос-І ув(АПос)-ОН, Етос- зЗепіВи)-ОН, Етос-Авзп(ТИп)-ОН та ЕРтос-І еи-ОН. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (5Омл), п'ять разів ТГФ (5Омл) та п'ять разів діетиловим ефіром (5Омл). Після сушіння на повітрі, цю смолу суспендували в атмосфері азоту в суміші хлороформу/оцтової кислоти/ММІМ (37:2:1) (40мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (1,0г, О,8бммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.

Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,595 дізопропілетиламіну/дМФ (100мл), сумішшю 0,595 діетилдитіокарбонату натрію ДМФ (100мл) та ДМФ (200мл).

Реакцію циклізації між боковими ланцюгами Гуз та Авр"? здійснювали протягом 2 годин з використанням НВТИ (0,23г, 0,б2ммоль), НОВТ (0,08г, О0,б2ммоль) та МММ (0,1Змл, 1,2З3ммоль) в безводному ДМФ (2О0мл); після чого здійснювали стадію циклізації вдруге. Розчинник вилучали та смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл), а потім сушили на повітрі.

Зв'язаний зі смолою пептид (близько 2,2г) повертали до автоматичного синтезатора та приєднували решту чотирнадцять амінокислотних залишків, як описано раніше, в такому порядку: Етос-

Ніб(Тп)-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Сіу-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-

Маі-ОН та Етос-Аіа-ОН. М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,Омл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Смолу промивали

ТЕА (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували.

Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,196 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 261мг продукту, який, як було показано за допомогою мас- спектроскопії та ВЕРХ-аналізу, був ідентичним аутентичному зразку, одержаному Методом А. Крім того, як показав іп міго-аналіз на САМР з використанням клітин НО 17,2/8 (див. вище), продукт, одержаний

Методом В, був ідентичним продукту, одержаному Методом А.

Метод С

Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, Іа ЧЩоїа, СА, ОА) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували в реакційну посудину та залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). Потім М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину в ДМФ (17мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (17мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Етос-МаІ-ОН (0,34г, 1,0ммоль) та НВТИ (0,38Гг, 10ммоль)») в 04М М-метилморфоліні (МММ)ДМФ (8мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (17мл).

Етос-Іец-ОН, Етос-Тгтр(Вос)-ОН, Етос-Азр(ОАПШУ|)-ОН, ЕРтос-Ма!-ОН,

Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-СІЩОїВи)-ОН, Етос-І ув(АПос)-ОН, Етос- зЗецпіВи)-ОН, Етос-Азп(ТиИ)-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Ніз(Тт)-ОН, Етос-

Гуз(Вос)-ОН, Етос-Сіу-ОН, Етос-Гец-ОН, Етос-Авп(ТИп)-ОН, Етос-

Нів(Ти)-ОН, Етос-Міє-ОН, Етос-І еи-ОН, Етос-СіІп(Ти)-ОН, Етос-Пе-ОН,

Етос-СІшщОїВи)-ОН, Етос-5еціВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН та Етос-АїІа-ОН.

Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (5Омл), п'ять разів ТГФ (5Омл) та п'ять разів діетиловим ефіром (50Омл). Після сушіння на повітрі цю смолу суспендували в атмосфері азоту в розчині хлороформу/оцтової кислоти/мІММ (37:27) (40мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (1,Ог,

О,вбммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,595 діізопропілетиламіну/ДдмФ (100мл), сумішшю 0,595 діетилдитіокарбонату натрію ДМФ (100мл) та ДМФ (200мл). Реакція циклізації між боковими ланцюгами Гувз'ї та Авр?? здійснювали протягом 2 годин з використанням НВТИ (0,23г, 0,6б2ммоль), НОВТ (0,08г, 0,6б2ммоль) та

МММ (0,1Змл, 1,2З3ммоль) в безводному ДМФ (20мл); після чого здійснювали стадію циклізації вдруге. Розчинник вилучали та смолу послідовно промивали ДМФ (100Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл), а потім сушили на повітрі.

М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину в ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40Омл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (1бО0мл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Смолу промивали ТЕА (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії, як описано раніше, з одержанням очищеного пептиду, який, як було показано за допомогою мас-спектроскопії та

ВЕРХ-аналізу, був ідентичним аутентичному зразку, одержаному

Методами А та В. Крім того, як показав іп мійо-аналіз на САМР з використанням клітин НО 17,2/8 (див. вище), продукт, одержаний

Методом С, був ідентичним продукту, одержаному Методами А та В.

Метод Ю

Синтез цільової сполуки на основі фрагментів описано в заявці США реєст. Мо 60/081897, що вводиться до цього опису за посиланням.

ПРИКЛАД 2.

ІА",Міє?,К"8,022 І "ЛИРТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ Мо 4)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1п-І еи-Міе-Ніз-Авп-Ї еи-Спу-І уз-Нів-Ї ен-Авп-5е1т-

І уз-СИПи-Ага-Ма!І-Азр-Ттр-Ї еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-с1Іп-Азр-Ма!-амід.

Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, Іа ЧЩоМПа, СА, ОА) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували в реакційну посудину та залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). Потім М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину в ДМФ (17мл). Цю смолу шість разів промивали ДМФ (17мл), а потім протягом 20 хвилин обробляли розчином, що містить Етос-МаІ-ОН (0,34г, 1,0ммоль) та НВТИ (0,38Гг, 1,0 ммоль) в 0,4М М-метилморфоліні (МММ)/ДМФ (8мл). Після приєднання першої амінокислоти, смолу тричі промивали ДМФ (17мл). Процедуру деблокування/приєднання повторювали з використанням таких амінокислотних залишків: Етос-Азр(ОїВи)-ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-

Гец-ОН, Етос-І ец-ОН, ЕРтос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Агу(Ртс)-ОН, Етос-

Геи-ОН, ЕРтос-Ттр(Вос)-ОН, Етос-А5р(ОАПМ)-ОН, ЕГРтос-МаІ-ОН, Гтос-

Ага(Ртс)-ОН, Етос-СІЩщОїВи)-ОН, Етос-І уз(АПос)-ОН, Етос-5еціІВи)-

ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Нів(Ти)-ОН, Етос-ї ув(Вос)-

ОН, ЕГтос-СІу-ОН, Етос-І еШ-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-Ніз(Тт)-ОН,

Етос-Міє-ОН, тос-Геш-ОН, Етос-Сіп(Т)-ОН, Етос-Пе-ОН, ЕГтос-

СІЩОЇВи)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН та ЕРтос-Аіа-ОН. Потім пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату та промивали п'ять разів ДМФ (5Омл), п'ять разів ТГФ (50Омл) та п'ять разів діетиловим ефіром (5Омл). Після сушіння на повітрі частину смоли (1,5г, 0,25ммоль) суспендували в атмосфері азоту в розчині хлороформу/оцтової кислоти/"ІММ (37:21) (20мл). Потім додавали тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,5г, 0,4Зммоль) та гетерогенну суміш злегка помішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.

Одержаний гомогенний розчин фільтрували та смолу послідовно промивали сумішшю 0,595 діізопропілетиламіну/ДмФ (100 мл), сумішшю 0,595 діетилдитіокарбонату натрію ДМФ (200мл), ДМФ (200мл), ТГФ (00мл), діетиловим ефіром (1ООмл) та сушили на повітрі.

М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину в ДМФ (20мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим еф/ром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 20мл ТЕА, що містить воду (1,Омл), тіоанізол (1,О0мл), фенол (1,5г) та етандитіол (0,5мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (1бО0мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Смолу промивали ТЕА (2мл), яку додавали до пептидної суміші. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 75мг кінцевого очищеного пептиду.

ІЗ-МО: 3652 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абвп: 4,00(4); Бе 1,78(2), СІ: 3,92(4); Спу: 0,95(1); Ага: 0,95(1); Ма!: 3,03(3); Пе: 0,90(1);Ї ей: 6,36(6); Міє: 0,90(1); Гув: 3,06(3); Нів: 2,01(2); Ага: 2,04(2); Тгтр: не визначено (1).

Первинну послідовність пептиду підтверджували розщепленням за

Едманом.

ПРИКЛАДИ 3-18

Частину зв'язаного зі смолою пептиду, попередньо одержаного

Методом А та який закінчується К'8-Ю022-амідним містком (0,46г, -0,ммоль), рівномірно розподіляли по 17 тримілілітрових лунках 96- лункового блоку в апараті Адмапсед Спет. Тесп 496 МВ5. В кожній лунці М-кінцеву захисну групу Етос вилучали з використанням розчину 2096 піперидину/ДМФ (0,5мл). Була використана програма синтезу, яка дозволяла незалежно одержувати всі сімнадцять аналогів РТН, де І1- аланін був систематично заміщений в кожному з сімнадцяти М-кінцевих положень з використанням стандартних умов Етос-приєднання (О,бммоль Етос-амінокислоти на стадії приєднання; потрійне приєднання на один залишок). Після завершення програми синтезу аналоги РТН деблокували та вилучали зі смоли з використанням

Реагенту К (1,0мл/лунка) протягом двох годин. Потім розчин для відщеплення окремо додавали до дієтилового ефіру (8мл) при кімнатній температурі. Потім, одержані гетерогенні суміші осадженого пептиду в діетиловому ефірі центрифугували та супернатант декантували з неочищених пептидів. Тверді пептиди послідовно промивали п'ятьма частинами діетилового ефіру (8мл), а потім сушили в вакуумі. Білі тверді речовини розчиняли в воді (2мл), яка містить 0,195 2 ТРЕА, заморожували та ліофілізували.

Пептиди зважували, аналізували за допомогою мас-спектроскопії методом іонного напилення та аналізували на їх здатність стимулювати утворення САМР в клітинах НОЗ5 17,2/8 описаним методом (див. нижче).

ПРИКЛАД 3.

Цикло(К"8-022ГДА"2, Ме? К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:5) Аїа-

АІа-Зег-С1Ш-Пе-Сс1п- ей-Міе-Нібз-Авп-Ї еи-Спу-І увз-Нів-І еи-Авп-5ег-(І ув-С1и-

Агд-Ма!І-Азр)-Ттр-ІГ еи-Ага-Г ув-І еи-Геи-Сс1Іп-Авр-Ма!І-амід

ІБ-М5-3605 (М...)

ПРИКЛАД 4.

Цикло(К"8-022ДА"З, Ме? К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО МО:6)

АІа-Ма!І-АІа-Спи-Пе-С1й-Ї ей-Мів-Нів-Авп-І еи-С1у-І ув-Нів-І еи-Авп-5етг- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-361 7(М-)

ПРИКЛАД 5.

Цикло(К"8-022 ГА" Міе8,К8,022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:7)

АІа-Ма!І-Зег-АІа-Пе-С1п-Ї ей-Мів-Нів-Авп-І еи-С1у-І ув-Нів-І еи-Авп-5етг- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3575 (М.ю)

ПРИКЛАД 6.

Цикло(К"8-022ГДА", Ме? К8,022 І «ЛПАРТН(1-31)МН» (5ЕО 0 МО:8)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-АІа-Сс1п-І ей-Міе-Нібз-Авп-Ї еи-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3591 (М)

ПРИКЛАД 7.

Цикло(К"8-022 ГА" Ме? К"8.022 І "ЛАРТН(1-31)МН»: (5ЕО ІО Мо:9)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-АїІа-І еи-Мів-Нів-Авп-І еи-С1у-І ув-Нів-І еи-Авп-5етг- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3576 (М)

ПРИКЛАД 8.

Цикло(К"8-022А" 7, Ме? К8,022 І "«ДАРТН(1-31)МН»г (5ЕО 0 Мо:10)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-АІа-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-Спу-Ї уз-НОв-Ї ен-Авп-5е1т- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3591 (М)

ПРИКЛАД 9.

Цикло(К"8-022ЦДА"В КВ 022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:81)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1п-І еи-АІа-Нібз-Авп-Ї еи-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3591 (М)

ПРИКЛАД 10.

Цикло(К"8-022ДА"Я, Ме? К8,022 І "«ДАРТН(1-31)МН»г (5ЕО 0 Мо:11)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1п-Ї еш-Міе-АІа-Авп-ЇІ ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3567 (М...)

ПРИКЛАД 11.

Цикло(К"8-022УГДА о Міе8,К78022 І "ЛАиРТН(1-31)МН»: (5ЕО ІО Мо: 12)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1п-Ї еш-Міє-Нів-АїІа-Ї еи-Спу-Г увз-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3590 (М...)

ПРИКЛАД 12.

Цикло(К"8-022ЦДАТ ТТ, Міе8,К8022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО Мо:13)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Ніз-Азп-АЇІа-С1у-Ї уз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3591 (М)

ПРИКЛАД 13. цикло(К"8-022)|А"12, Ме8,К8,022 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:14)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1п-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-І еи-Аїа-І уз-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-Сіш-Аго-Ма!І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3647 (М...)

ПРИКЛАД 14.

Цикло(К"8-022ЦДАТ з Міе8,К78022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:15)

АІа-МаІ-Зег-Сс1пи-Пе-С1Іп-Ї еи-Міе-Ніз-Авп-І еи-Спіу-АЇа-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3576 (Мк)

ПРИКЛАД 15.

Цикло(К"8-022ГДА я Міеб8,К8022 І "ЛАиРТНІ(1-31)МН: (5ЕО ІО Мо:16)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І уз-АІа-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3567 (М...)

ПРИКЛАД 16.

Цикло(К"8-022)(А" 5, Меб,К8,22 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:17)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І уз-Ніз-АІа-А5п-5е1г- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3591 (М)

ПРИКЛАД 17.

Цикло(К"8-022)(А" 16, Ме? К8,22 І "«ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо: 18)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Аіа-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3590 (М...)

ПРИКЛАД 18.

Цикло(К"8-022ЦДА 7 Міе8,К8022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:19)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Г ей-Міе-Нів-Авп-І еи-Спу-Г уб-Нів-І еш-Авп-Аїа- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-361 7(М-)

ПРИКЛАДИ 19-34

Методом А та який закінчується К'8-022-амідним містком (0,46г, -0,ммоль), рівномірно розподіляли по 17 тримілілітрових лунках 96- лункового блоку в апараті Адмапсед Спет. Тесп 496 МВ5. В кожній лунці М-кінцеву захисну групу Етос вилучали з використанням розчину 2096 піперидину/ДМФ (0,5мл). Була використана програма синтезу, яка дозволяла незалежно одержувати всі сімнадцять аналогів РТН, де гліцин був систематично заміщений в кожному з сімнадцяти М-кінцевих положень з використанням стандартних умов Етос-приєднання (О,бммоль Етос-амінокислоти на стадії приєднання; потрійне приєднання на один залишок). Після завершення програми синтезу аналоги РТН деблокували та вилучали зі смоли з використанням

Реагенту К (1,0мл/лунка) протягом двох годин. Потім розчин для відщеплення окремо додавали до дієтилового ефіру (8мл) при кімнатній температурі. Потім одержані гетерогенні суміші осадженого пептиду в діетиловому ефірі центрифугували та супернатант декантували з неочищених пептидів. Тверді пептиди послідовно промивали п'ятьма частинами діетилового ефіру (дмл), а потім сушили в вакуумі. Білу тверду речовину розчиняли в воді (2мл), яка містить 0,195 2 ТРЕА, заморожували та ліофілізували.

ПРИКЛАД 19.

Цикло(К"8-022((, Ме? К8,022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:20)

Спу-МаІ-Зег-Спши-Пе-С1й-Ї ей-Міе-Нібз-Авп-Ї еи-С1пу-І увз-Нів-Ї еи-Авп-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3619 (М-ю)

ПРИКЛАД 20.

Цикло(К"8-022 ГА! (32, Ме? К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:21)

АІа-Спу-5ег-Спи-Пе-Сс1п-Геш-Міе-Нібз-Авп-І еи-Спу-Г увз-Нів-І еп-Авп-5е!т- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3591 (М)

ПРИКЛАД 21.

Цикло(К"8-022А" (3, Ме, К8,022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:22)

АІа-МаІ-Сспіту-Спи-Пе-с1п-І еш-Міе-Нібз-Авп-Ї еи-С1пу-І увз-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3603 (М)

ПРИКЛАД 22.

Цикло(К"8-022А" (7, Ме, К8,022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:23)

АІа-МаІ-Зег-Спу-Пе-Сс1п-Ї еи-Міе-Нібз-Авп-Ї еи-С1пу-І увз-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3561 (М-)

ПРИКЛАД 23.

Цикло(К"8-022ЦДА!, (5, Міе8,К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:24)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Спу-С1п-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-Спу-Ї увз-Нів-Ї ен-Авп-5е/г- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3577 (М)

ПРИКЛАД 24.

Цикло(К"8-022 ГА! (36 Міе8,К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:25)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-Спіу- еш-Ме-Нув-Авп-І ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3562 (М...)

ПРИКЛАД 25.

Цикло(К"8-022А", (2, Ме, К8,022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:26)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-Сс1Іп-спту-Міе-Нів-Авп-Ї еи-Спу-Ї ув-Нів-Ї ен-Авп-5е1т- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3577 (М)

ПРИКЛАД 26.

Цикло(К"8-022А", (8, Ме, К8,022 І "«ЛИРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:27)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Г еш-Спу-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3577 (М)

ПРИКЛАД 27.

Цикло(К"8-022 ГА! (9, Міе8,К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:28)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міве-СТу-Авп-Ї ей-Спу-І уз-Нів-Ї ен-Авп-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3553 (М...)

ПРИКЛАД 28.

Цикло(К"8-022 ДА" (19, Ме? К8, 022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:29)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1п-Ї еш-Міє-Нів-І увз-І еи-Спу-І ув-Нів-Ї ен-Авп-5е1т- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3576 (М...)

ПРИКЛАД 29. цикло(К"8-П22ГАТ т Ме, Кв 022 І "ЛАРТН(1-31)МН» (З5ЕО 10 МО:30)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Ніз-Авп-Сту-спу-І ув-Нів-Ї ен-Авп-5е1т- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3577 (М)

ПРИКЛАД 30.

Цикло(К"8-022 ДА" (15, Ме? К8, 022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:31)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-Спту-спу-Нів-І еи-Авп-5ег- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3562 (М...)

ПРИКЛАД 31.

Цикло(К"8-022 ДА" (12, Ме? К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:32)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Спу-Ї ен-Авп-5етг- (Гуз-СИІш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3553 (М...)

ПРИКЛАД 32.

Цикло(К"8-022ЦДА! (15, Міе8,К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО ІО Мо:33)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Мівє-НОув-Авп-І ей-Спу-Ї уз-Нів-Спіу-Авп-5етг- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3577 (М)

ПРИКЛАД 33.

Цикло(К"8-022ДА", (15 Ме? К8,022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:34)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-ІЇ еи-СтТу-5ет- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3576 (М...)

ПРИКЛАД 34.

Цикло(К"8-022ЦДА! (17 Міе8,К8022 І "ЛАРТНІ(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:З35)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-С1у- (Гуз-СИіш-Аго-Ма1І-Авр)- Ттр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3603 (М)

ПРИКЛАДИ 35-51.

Методом А та який закінчується К'8-022-амідним містком (0,46г, -

О,Тммоль), рівномірно розподіляли по 17 тримілілітрових лунках 96- лункового блоку в апараті Адмапсед Спет. Тесп 496 МВ5. В кожній лунці М-кінцеву захисну групу Етос вилучали з використанням розчину 2096 піперидину/ДМФ (0,5мл). Була використана програма синтезу, яка дозволяла незалежно одержувати всі сімнадцять аналогів РТН, де 0- пролін був систематично заміщений в кожному з сімнадцяти М-кінцевих положень з використанням стандартних умов Етос-приєднання (О,бммоль Етос-амінокислоти на стадії приєднання; потрійне приєднання на один залишок). Після завершення програми синтезу аналоги РТН деблокували та вилучали зі смоли з використанням

Реагенту К (11,0мл/лунка) протягом двох годин. Потім розчин для відщеплення окремо додавали до дієтилового ефіру (8мл) при кімнатній температурі. Потім одержані гетерогенні суміші осадженого пептиду в діетиловому ефірі центрифугували та супернатант декантували з неочищених пептидів. Тверді пептиди послідовно промивали п'ятьма частинами діетилового ефіру (8мл), а потім сушили в вакуумі. Білі тверді речовини розчиняли в воді (2мл), яка містить 0,195 2 ТРЕА, заморожували та ліофілізували.

ПРИКЛАД 35.

Цикло(К"8-022О-Р',Міе?,К8.022 І "Ли РТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:З6)

О-Рго-МаІ-Зег-С1и-Пе-С1п-Геш-Міе-Нів-Авп-І еи-Спу-Гув-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3659 (М к)

ПРИКЛАД 36.

Цикло(К"8-022 ГА", О-Р2, Ме, К8,022, І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО І Мо:82)

АІа-О-Рго-Зег-Спи-Пе-с1п-Геш-Міє-Нібз-Авп-І еи-Стпу-Гув-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3631 (М)

ПРИКЛАД 37.

Цикло(К"8-022ДА",О-РУ, Ме? К8,022 І "ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:37)

АІа-МаІ-О-Рго-Спи-Пе-с1п- еи-Міе-Нібз-Авп-І еи-С1пу-І увз-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3643 (М...)

ПРИКЛАД 38.

Цикло(К"8-022 ГА", О-Р", Ме, К8,022, І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО Мо:83)

АІа-МаІ-зег-О-Рго-ІПе-с1Пп- еи-Міе-Нібз-Авп-І еи-С1пу-І увз-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3601 (М)

ПРИКЛАД 39.

Цикло(К"8-022ДА",О-Р5, Ме? К18,022 І "ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:84)

АІа-МаІ-Зег-СІш-О-Рго-СіІп-І ейш-Мівє-Нібз-Авп-ЇІ еи-Спу-Г ув-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Сіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3617(М-)

ПРИКЛАД 40.

Цикло(К"8-022 ГА", О-Р5, Ме, К8,022, І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО Мо:З8)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-О-Рго-ІГ еи-Міе-Нібз-Авп-І еи-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3602 (М)

ПРИКЛАД 41.

Цикло(К"8-022ДА",О-Р7, Ме? К8,022 І "ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:39)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СІп-О-Рго-Міє-Нібз-Авп-І еи-Спу-Гувз-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3617(М-)

ПРИКЛАД 42.

Цикло(К"8-022ДА",О-РУ, Ме? К18,022 І "ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:85)

АІа-МаІ-Зег-С1и-Пе-СПп-Геш-О-Рго-Нівз-Авп-І еи-С1пу-І ув-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Сіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3617(М-)

ПРИКЛАД 43.

Цикло(К"8-022 ДА", О-РУ, Ме, К8,022, І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО Мо:40)

АІа-МаІ-Зег-С1и-Пе-СПп-Гей-Міе-О-Рго-Авп-І еи-Спу-Гув-Нів-Г еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3593 (М)

ПРИКЛАД 44.

Цикло(К"8-022ЦДА",О-Р'О, Ме8,К8,022 | "ЛИРТН(1-31)МНг (5ЕО ІО

Мо:41)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Гей-Міе-Нів-О-Рго-І еш-Спу-Г ув-Нів-Г еи-Авп- зЗег-(І уз-Сіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3616 (Мк)

ПРИКЛАД 45.

Цикло(К"8-022ГДА",О-Р, Ме, К8022 | "ДАРТН(1-31)МН» /(5ЕО ІО

Мо:86)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Геш-Міе-Нів-Авп-О-Рго-Сту-Гув-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3617(М-)

ПРИКЛАД 46.

Цикло(К"8-022 ГА", О-Р2, Ме, К8,022| гДИРТН(1-31)МН» /(5ЕО ІО

Мо:87)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-С1Пп-Г еш-Міе-Нів-Авп-І еш-О-Рго-І ув-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3673 (М...)

ПРИКЛАД 47.

Цикло(К"8-022ЦДА", О-Р'"З,Ме8,К8,022 | "ЛИРТН(1-31)МНг (5ЕО ІО

МО:88)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Г ей-Міе-Нів-Авп-І еш-Спу-О-Рго-Нів-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3602 (М)

ПРИКЛАД 48.

Цикло(К"8-022ДА", О-РЯ, Ме, К8022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО

Мо:42)

АІа-МаІ-Зег-С1и-Пе-С1Пп-Г ей-Міе-Нів-Авп-І еш-Спу-Г ув-О-Рго-І еи-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3593 (М...)

ПРИКЛАД 49.

Цикло(К"8-022ЦДА!,О-Р'», Ме? К8,022 І "ЛАиРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО

Мо:43)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-С1Пп-Г еш-Міе-Нів-Авп-І еи-С1у-Г ув-Ніб-О-Рго-Авп- зЗег-(І уз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3617(М-)

ПРИКЛАД 50.

Цикло(К"8-022ЦДА",О-Р'б Ме8,К8,022 І "ЛАиРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО

Мо:44)

АІа-МаІ-Зег-С1и-Пе-СПп-Г ей-Міе-Нв-Авп-І еи-С1у-Г увз-Нів-І ей-О-Рго- зЗег-(І уз-Сіи-Аго-Ма1І-Авр)-Тгр-І еи-Ага-І уз-І еш- еи-С1Пп-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3616 (Мк)

ПРИКЛАД 51.

Цикло(К"8-022 ДА", О-Р7, Ме, К8022 І "«ЛАРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІО

Мо:45)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Г ей-Міе-Нів-Авп-І еи-Спу-Г уб-Нів-Геи-Авп-О-

Рго-(Гуз-Спи-Аго-Ма!І-Авр)-Ттр-І еи-Ага-Г увз-І еш-І еи-С1п-Авр-Ма!-амід

ІБ-М5-3643 (М...)

ПРИКЛАД 52.

Цикло(К"8-022ЦДА!", Міе8,К8,022 І "«ДИРТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:46)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-Спіи-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї ей-С1Пп-Авр-Ма!І-Ніз-Азп-РНе- амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА ВіпкК (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Ртос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-Рпе-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-

Нів(ТИ)-ОН, ЕРтос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОїІВи)-ОН, Етос-СІп(ТИ)-ОН, Етос-

Гец-ОН, Етос-І еш-ОН, Етос-Гув(Вос)-ОН, ГРтос-Ага(Рітс)-ОН, Етос-

Геи-ОН, ГЕтос-Ттр(Вос)-ОН, Етос-А5р(ОАПМ)-ОН, ЕГРтос-МаІ-ОН, Гтос-

Агд(Рітс)-ОН, Етос-СіІщІВи)-ОН, ЕРтос-Г уз(АПос)-ОН, Етос-ЗепіВи)-ОН,

Етос-Азп(ТИ)-ОН і ЕРтос-еш-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків ГУув(АПос) та Азр(ОАПУї) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур обробляння амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-Нібз(Тп)-ОН,

Етос-Гуз(Вос)-ОН, Етос-СІуУ-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-Авп(Ти)-ОН,

Етос-Нів(Тт)-ОН, Гтос-Міе-ОН, Етос-Гецш-ОН, Етос-СІп(Тт)-ОН, Гтос-

Пе-ОН, Етос-СішщОїВи)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН і Етос-Аїа-

ОН. Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДІМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (О0О0мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,Омл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160Омл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 320мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-М: 4032 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абп: 5,00(5); Бе 1,63(2), СІ: 3,81(4); Спу: 0,90(1); АІа: 0,85(1); Ма!: 2,71(3); Пе: 0,84(1); І ви: 6,35(6); Ме: 0,771); Ре: 1,071); Гу: 2,90(3); Ніб: 2,80(3); Ага: 1,96(2); Тер: не визначено (1).

ПРИКЛАД 53.

Цикло(0'8-К22ЦДА!,Міе8, 018, К22 | "Ли РТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:47)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Азр-Ссіи-Агд-Маї!-І уз)- Тгр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї ей-С1п-Авр-Ма!-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Ртос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОїВи)-ОН, Етос-

Сіп(ТИ)-ОН, Етос-ГеШ-ОН, Етос-ІеШ-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-

Ага(Ртс)-ОН, Етос-Гец-ОН, Ртос-Тр(Вос)-ОН, Етос-І ув(АПос)-ОН,

Етос-Ма!-ОН, Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-СІшщ(ОїВи)-ОН, Етос-

Азр(ОАНУ)-ОН, Етос-бЗепціВи)-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-І еи-ОН,

Етос-Нів(ТИ)-ОН, | Ртос-І ув(Вос)-ОН, Етос-СІуУ-ОН, /Етос-І еи-ОН,

Етос-Азп(Ти)-ОН, Етос-Нівз(Тт)-ОН, Етос-Міє-ОН, Етос-І еи-ОН, Етос- сіІптіО-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-сСіщОїВи)-ОН, Етос-зеціВи)-ОН, Етос- мМмаІ-ОнН ї Гтос-Аіа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків ІУув(АПос) та Авр(ОАїйШу)) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40Омл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (1бО0мл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 252мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3634 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абп: 3,97(4); Бе 1,88(2), СІ: 3,95(4); Счпу: 1,00(1); Ага: 0,99(1); Ма!: 2,91(3); Пе: 0,87(1);Ї ем: 6,57(6); Міє: 0,680(1); Гув: 2,90(3); Нів: 2,12(2); Ага: 2,05(2); Тгр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 54.

Цикло(078-022)|А", Міе?,078,022 І "«ЛДАРТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:48)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (От-а1н-Агд-МаІ-Авр)-Ттр-І еи-Ага-Г ув-І ец-І еи-Сс1ПІп-Авр-Маї!-амід.

Ага(Ртс)-ОН, Етос-ІеШ-ОН, Етос-Тгтр(Вос)-ОН, Етос-Азр(ОАЇПМІ)-ОН,

Етос-МаІ-ОН, Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-СішщОїВи)-ОН, Етос-Огпп(АПос)-

ОН, Етос-5еціВи)-ОН, Етос-Азп(ТиИ)-ОН, Етос-ІГеш-ОН, Етос-Нів(ТпИ)-

ОН, ГЕтос-І уз(Вос)-ОН, Етос-СІу-ОН, Етос-Гецш-ОН, Етос-Азп(ТИт)-ОН,

Етос-Нів(ТИ)-ОН, Гтос-Міе-ОН, Етос-Гецш-ОН, Етос-СІп(Тт)-ОН, Гтос-

Пе-ОН, Етос-Сішщ(ОїВи)-ОН, Етос-5зецІВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН і Етос-АїЇа-

ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Огп(Аїос) та Азр(ОАПУЇ) З наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40Омл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (1бО0мл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 251мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3620 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абвп: 4,00(4); Бе 1,76(2), СІ: 3,98(4); Спу: 0,98(1); Аа: 0,95(1); Ма!: 2,94(3); Пе: 0,88(1); І еи: 6,52(6); Мів: 0,84(1); Гу: 2,03(2); Нів: 1,94(2); Ага: 2,01(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 55.

Цикло(0'8-022)ДА", Міе?,018.022. І "ДА РТН(1-31)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:49)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-Сіш-Аго-МаІ-Огп)- Ттр-І еи-Ага-їІ уз-І еи-Ї ей-С1Іп-Авр-Маї!-амід.

Ага(Ртс)-ОН, Етос-Гец-ОН, Етос-Ттр(Вос)-ОН, Етос-Огп(АїПос)-ОН,

Етос-Азп(Ти)-ОН, Етос-Нівз(Тт)-ОН, Етос-Міє-ОН, Етос-І еи-ОН, Етос-

Сіп(Ти)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-сСіщОїВи)-ОН, Етос-5зеціВи)-ОН, Етос- мМмаІ-ОнН ї Гтос-Аіа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Огп(АПос) та Авр(ОАПу!) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100 мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутил метиловий ефір (1бО0мл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 414мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3620 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абвп: 4,00(4); Бе 1,81(2), СІ: 3,93(4); Спу: 0,99(1); Ага: 0,971); Ма!: 2,67(3); Пе: 0,87(1); І ем: 6,39(6); Міє: 0,79(1); Гу: 1,98(2); Нів: 1,97(2); Ага: 1,97(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 56.

Цикло(К"8-Е22)|(А", Ме? К8,Е22 І "«ЛДиР'ТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:50)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-Спіш-Аго-Ма1І-с1и)- Гер-І еи-Аго-І уз-І ец-Ї еи-с1Іп-Авр-Ма!-амід.

Ага(Ртс)-ОН, ЕРтос-Геш-ОН, Етос-Тгтр(Вос)-ОНе Етос-СІЩОАПМ)-ОН,

Етос-МаІ-ОН, Етос-Агу(Рітс)-ОН, Етос-СсСіщОїВи)-ОН, Етос-І уз(АПос)-

ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І уз(АїПос) та СсІЩОАПуІ) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2090 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,Омл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 95мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3648 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абп: 3,00(3); Бе 1,70(2), сш: 4,75(5); Спу: 0,93(1); Ага: 0,89(1); Ма!: 2,80(3); Пе: 0,89(1); І ей: 6,16(6); Міє: 0,87(1); Гув: 2,99(3); Нів: 1,86(2); Ага: 1,90(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 57.

Цикло (078-Е22)ГА", Ме? 018 Е22 І "ДА РТН(1-31)МН» (5ЕО ІО Мо:51)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (От-а1н-Агд-Ма!І-Сти)- Ттр-І еи-Аго-Г уб-І еш- еи-С1Пп-Авр-Маї!-амід.

Ага(Ртс)-ОН, ЕРтос-Геш-ОН, Етос-Тгтр(Вос)-ОН, Етос-СішОАПУуО-ОН,

ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для РосіІ-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Огп(АПос) та СІШОАПУї) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2090 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 237мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3634 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абп: 3,09(3); Бе 1,74(2), СІ: 5,02(5); Спу: 0,971); Аа: 0,93(1); Ма!: 2,95(3); Пе: 0,88(1); І еи: 6,44(6); Мів: 0,85(1); Г ув: 2,06(2); Нів: 1,89(2); Ага: 1,98(2); Тгр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 58.

Ціано(К'8-022)ДА", Міеб,К"8,022 І "ЛАРТН(1-30)МН» (ЗЕО ІО Мо:52)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-Сіш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-Ї ец-Ї еи-С1п-Авр-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу(ТФІПС) на основі ЕГтос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-Азр(ОїВи)-ОН, Етос-СіІ(Ти)-ОН,

Гуз(Вос)-ОН, Етос-СІуУ-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-Азп(Т-ОН, Етос-

Етос-СІшщОїЇВи)-ОН, Етос-зепіВи)-ОН, Етос-Ма-ОН їі Етос-АїІа-ОН.

Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І уз(АПос) та Азр(ОАЇПуї) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2090 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 5Змг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3534 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абвп: 4,00(4); БЗег 1,71(2), СсІшШ(и: 3,89(4); Спу: 0,93(1); Ага: 0,921); Ма!: 1,87(2); Пе: 0,90(1);ї ем: 6,46(6); Міє: 0,82(1); Гуз: 2,89(3); Нів: 2,01(2); Ага: 2,03(2); Гр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 59.

Цикло(К"8-022А", Ме? К"8,022 І "«ЛАРТН(1-29)МН» (5ЕО І Мо:53)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СИПи-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-ГІ увз-Ї ец-Ї еи-С1п-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Ртос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-І еШ-ОН, Етос-

Гец-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Ага(Рітс)-ОН, Етос-І еШ-ОН, Етос-

Ттр(Вос)-ОН, Етос-Азр(ОАПУ)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Аг9-(Ртс)-ОН,

Етос-СІШЩОїЇВи)-ОН, /Етос-І ув(АПос)-ОН, Етос-5еціВщш)-ОН, Етос-

Азп(Тт-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-

СІу-ОН, Етос-ІГеш-ОН, Етос-Авзп(ТИ)-ОН, Етос-Ніз(Тт)-ОН, Етос-Мів-

ОН, Етос-Іеш-ОН, Етос-Сіп(Тт)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СІЩОїВи)-ОН,

Етос-5епіВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН і ЕГтос-АІа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАНПу)) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією

«боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20905 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 100мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3419 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абвп: 2,85(3); Бе 1,79(2), СІ: 3,98(4); Счпу: 1,00(1); Ага: 0,98(1); Ма!: 2,00(2); Пе: 0,93(1); І ем: 6,47(6); Міє: 0,97(1); Гув: 2,99(3); Нів: 2,09(2); Ага: 1,99(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 60.

Цикло(К"8-022)(А", Ме? К8,022 І "«ЛАРТН(1-28)МН» (5ЕО ІО Мо:54)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СпПШ-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-ГІ ув-Ї ец-Ї ей-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Ртос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-ІеШ-ОН, Етос-ІеШ-ОН, Етос-

Гув(Вос)-ОН, Гтос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-Іеш-ОН, Етос-Тгр(Вос)-ОН,

Етос-Азр(ОАЇІМІ)-ОН, Етос-Ма!І-ОН, Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-

СІЩОЇВи)-ОН, Етос-І ув(АйПос)-ОН, Етос-зепіВи)-ОН, Етос-Азп(Тп)-ОН,

Етос-Гец-ОН, Етос-Ніб(Тт)-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, | Етос-Спу-ОН,

Етос-Іеш-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-Нів(Ти)-ОН, Етос-Міе-ОН, Етос-

Гецш-ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СіщОїВи)-ОН, Гтос- зЗепіВи)-ОН, Етос-Ма-ОН і ЕРтос-АіІа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАНПу)) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20905 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 40 мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,Омл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (160мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500 об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням 51мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3291 (Ма).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абвп: 2,81(3); БЗег 1,71(2), СіІшШ(и: 2,86(3); СПу: 0,971); Аа: 1,00(1); Ма!: 1,99(2); Пе: 0,911); Ге: 6,30(6);

Мде: 0,92(1); Гу: 2,88(3); Нів: 2,09(2); Агу: 1,93(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 61. ціано(К"8-022)ГА", Ме? К78,022 І "«ЛАРТН(1-27)МН» (5ЕО 10 Мо:55)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-СіІш-Аго-Ма!І-Авр)- Тгтр-І еи-Аго-І увз-І ей-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5 ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Ртос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-І ец-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-

ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків ГГ уз(АПос) та Азр(ОАЇуї) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2090 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,Омл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутил метиловий ефір (160мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням б5мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-М: 3178 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 2,74(3); Зеп 1,75(2), Сі: 2,88(3); Спу: 0,95(1); Ага: 1,001); Ма!: 1,94(2); Пе: 0,93(1);Ї ей: 5,16(5); Міє: 0,881); Гув: 2,84(3); Нів: 2,01(2); Ага: 1,93(2); Тгр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 62.

Ціано(К'8-022)|К78,022 І "Ли РТН(10-31)МН» (5ЕО І Мо:56)

Авп-І еи-Спу-Гув-Нів- еш-Авп-5ег-(І ув-С1ПТи-Агуд-Ма!-Авр)- Ттр-І еи-Аго-

Гув-І еи-Геи-С1Іп-А5р-Ма!-амід.

ОН, Ртос-5епціВи)-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН і Етос-ІеШ-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАНПу)) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-Ніб(Тт)-ОН, | Гтос-Гув(Вос)-ОН, /Етос-СІу-ОН,

Етос-ІГец-ОН та ГРтос-Авзп(ТиИ)-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (-5О0мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу

Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2090 піперидину/ДІ МФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1Омл) та діетиловим ефіром (1Омл).

Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тіоанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше. Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (в8мл) при 0О"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували.

Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (ІОмл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,196 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

ІЗ-МО: 2642 (Ма).

ПРИКЛАД 63.

Цикло(К"8-022)(К18,022. І "ЛДАРТН(З-31)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:57)

Нібз-Авп-І еи-С1у-Г увз-Нів-Геи-Авп-Зег-(Г убз-Спіи-Аго-МаїІ-Авр)- Ттр-І еи-

Ага9-Гуз-ІГец-І еш-СіІп-Авр-Ма!-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА ВіпкК (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп ТесПппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Ртос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОїВи)-ОН, Етос-

Етос-І ец-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-Нів(ТиИ)-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (-50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1Омл) та діетиловим ефіром (ІОмл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тіоанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше.

Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (вмл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (1Омл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

ІЗ-МО: 2780 (М).

ПРИКЛАД 64.

Цікло(К'8-022У(МІе8,К8022. І "ЛДИРТН(8-31)МН» (ЗЕО ІО Мо:58)

Міе-Ніз-Авп-І еи-С1пу-І увз-Нівз-І еи-Авп-5ег-(І уз-Сіи-Аго-МаІ-Авр)-Тгр-

І еи-Ага-Гув-І еи-Геи-С1п-Авр-Ма!-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА ВіпкК (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, 5Ку потім підєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп Тесппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Етос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-МаІ-ОН, Етос-

А5р(ОЇВи)-ОН, Етос-Сіп(Тт)-ОН, Етос-І еШ-ОН, Етос-ГеШш-ОН, Етос-

СІЩОЇВи)-ОН, Етос-І уз(АйПос)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-Азп(ТиИ)-ОН і Етос-І ец-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для РесІ-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Уув(АМйос) та Абр(ОАПу) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-Ніз(ТИ)-ОН, Етос-

ГузіВосО-ОН, Етос-СіІу-ОН, Етос-ГеШ-ОН, Етос-Авзп(ТИ)-ОН, Етос-

Ніб«ТИ)-ОН ї Етос-Міе-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (-50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20905 піперидину/ДІ МФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1Омл) та діетиловим ефіром (1Омл).

ІЗ-МО: 2892 (М).

ПРИКЛАД 65.

Цикло(К"8-022)| Ме, К8,022 І «ДАРТН(7-31)МН» (5ЕО 10 Мо:59)

Ї еи-Мів-Нів-Авп-Ї еи-Спу-І увз-Нів-ІЇ ен-Авп-5ег-(І уз-С1и-Агд-Ма!І-Авр)-

Ттр-Геи-Ага-Г увз-І ецш-І еи-СИПп-Авр-Ма!-амід.

Етос-Гец-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-Ніб(ТИ)-ОН, Етос-Міе-ОН і

Етос-І еи-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (-50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (мл).

Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (ТОмл), ТГФ (10 мл) та діетиловим ефіром (1Омл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тіоанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше. Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (вмл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі «(1Омл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,196 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

ІБ-МО: 3006 (Мк).

ПРИКЛАД 66.

Цикло(К"8-022)| Ме, К8,022 І "«ПАРТН(В-31)МН» (5ЕО 10 Мо:60)

Сіп-Геш-Міє-Нібз-Авп-І еи-Спу-І увб-Нів-І еи-Авп-Зег-(І ув-С1и-Агу-Маї!-

Авзр)-Ттр-І еи-Аго-І ув-І еи-Геи-Сс1п-Ав5р-Ма!ї-аміїй.

СіпТИО-ОН, Етос-ГеШ-ОН, Етос-Гец-ОН, Ртос-І ув(Вос)-ОН, Етос-

Гец-ОН ї ЕГтос-Сіп(Тп)-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (-50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20905 піперидину/ДІ МФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1Омл) та діетиловим ефіром (1Омл).

Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (1Омл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,196 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

ІЗ-МО: 3135 (М).

ПРИКЛАД 67.

Цикло(К"8-022У|МІе8,К8,022 І "ЛАРТН(Б-31)МН» (ЗЕО І Мо:61)

Ме-СіПп-І еш-Міве-Нівз-Авп-І еи-Сспу-Г ув-Нів-І еи-Авп-5етг-(Г убз-С1и-Агд-

Маї!І-Авр)-Ттр-І еи-Ага-І уз-І ец-І еи-С1п-Авр-Ма!-амід.

Етос-МаІ-ОН, Етос-Ага(Рітс)-ОН, Етос-СО)Ц(ОїВи)-ОН, Етос-І уз(АПос)-

Гец-ОН, Етос-Сіп(Тп)-ОН ії Бтос-Не-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (у50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1Омл) та діетиловим ефіром (ІОмл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тіоанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше.

ІЗ-МО: 3247 (М в).

ПРИКЛАД 68.

Цикло(К"8-022У|МІе8,К8,022 І "ЛАР'ТН(4-31)МН» (5ЕО ІО Мо:62) сіи-Пе-Сс1ійп-Геи-Міе-Нібз-Авп-І еи-Спу-І увз-Нів-І еи-Авп-Зеці уз-СпПи-Агд-

Маї!І-Авр)-Ттр-І еи-Ага-І уз-І ец-І еи-Сііп-Азр-Ма!-амід.

ОН, Ртос-5епціВи)-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН і Етос-ІеШ-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАПу!) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-Ніб(Тт)-ОН, | Гтос-Гув(Вос)-ОН, /Етос-СІу-ОН,

Гец-ОН, Етос-Сіп(Тп)-ОН, Етос-Пе-ОН і Етос-СсСіщЩОїВи)-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (-50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1О0мл) та діетиловим ефіром (1Омл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тісанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше. Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (8мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (1Омл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

ІЗ-МО: 3377 (М).

ПРИКЛАД 69.

Зег-С1Ши-Пе-Сс1п-Ї ей-Міе-Нібз-Авп-Ї еи-С1пу-І увз-Нів-І еи-Авп-5ег-(І уз-С1и-

Агд-Ма!І-Азр)-Ттр-І еи-Ага-Г ув-І еи-Геи-Сс1Іп-Авр-Ма!-амід.

Гец-ОН, Етос-аІп(Тп)-ОН, Етос-Не-ОН, Етос-СсіЩщОїЇВи)-ОН їі Гтос- зЗепіВи)-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (х50мг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (мл).

Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (ІОмл) та діетиловим ефіром (1Омл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тіоанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше. Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (вмл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (1Омл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,196 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

ІЗ-МО: 3463 (Ме).

ПРИКЛАД 70.

Цикло(К"8-022)| Ме, К8,022 І «ПАРТН(2-31)МН» (5ЕО 10 Мо:64)

Ма!І-Зег-сС1и-Пе-С1п-Геш-Міе-Нів-Авп-І еи-Спу-І уб-Нів-Геи-Авп-5еи-(І ув-

сіи-Ага-Ма!І-Авр)-Тгр-І еи-Аго-Г уз-ІГ еш-І ей-СіІп-Авр-Ма!-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували до реакційної посудини, яку потім приєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп Тесппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Етос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-МаІ-ОН, Етос-

СІЩОЇВи)-ОН, Етос-І уз(АйПос)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-Азп(ТиИ)-ОН і Етос-І ец-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків Уув(АМйос) та Абр(ОАПу) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-Ніз(ТИ)-ОН, Етос-

Ніб(«ТИ)-ОН, ГРтос-Міе-ОН, ЕРтос-Геш-ОН, ГРтос-СіІп(Тп)-ОН, Етос-ППе-

ОН, Ртос-СішщОїЇВи)ОН, Етос-ЗепціВи)ОН і Етос-МаІ-ОН. Потім частину цього зв'язаного зі смолою пептиду (у5Омг) вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (Імл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (1Омл), ТГФ (1О0мл) та діетиловим ефіром (1Омл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 2мл ТЕА, що містить воду, тісанізол, фенол та етандитіол в кількостях, указаних раніше. Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (8мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500 об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (1Омл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100 мл), та ліофілізували досуха.

ІЗ-МО: 3564 (М).

ПРИКЛАД 71.

Цикло(К"8-022)| Ме, К8,022 І «ПАРТН(7-34)МН» (5ЕО 10 Мо:65)

Ттр-Геи-Ага-Г увз-І ецш-І еи-СИПп-Авр-Ма!І-Ніб-Азп-РНе-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували до реакційної посудини, яку потім приєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп Тесппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Етос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-Рпе-ОН, Етос-

Азп(ТИ)-ОН, Етос-Ніз(«Тт)-ОН, Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОЇВи)-ОН, Етос-

ОН, Етос-5епціВи)-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН і Етос-ІеШ-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАПу) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-Ніб(Тт)-ОН, | Гтос-Гув(Вос)-ОН, /Етос-СІу-ОН,

Їец-ОН. Потім неочищений пептид відщеплювали від смоли та деблокували з використанням 4О0мл ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,Омл) та етандитіол (1,0мл), та осаджували шляхом додання суміші для реакції відщеплення в холодний трет- бутилметиловий ефір. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії.

ПРИКЛАД 72.

Цикло(К"9-О19ГА", Мезтв Кто ДТ 2ЛАРТН(1-31) МН» (5ЕО 10 Мо:6б)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Г ей-Міве-Нів-(Гувз-Геи-Спу-Г ув-Авр)-І еи-Авп-

зЗег-Міе-СІи-Агуд-МаІ-Спи- Ттр-Геи-Аг9-І уз-І еи-Гей-С1Іп-Авр-Маї!-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод С). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували до реакційної посудини, яку потім приєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп Тесппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Етос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-МаІ-ОН, Етос-

Етос-сСІщОїВи)-ОН, Гтос-МаІ-ОН, Гтос-Агу(Рітс)-ОН, Гтос-СсіІщОЇВи)-

ОН, Етос-Міе-ОН, ЕРтос-5еціВи)-ОН, Етос-Авзп(ТИ)-ОН, Етос-І ец-ОН,

Етос-Авр(оАЇПМ)-ОН, Птос-Гуз(Вос)-ОН, ітос-СІуУ-ОН, Етос-І еи-ОН,

Етос-Гуз(АПос)-ОН, Етос-Ніз(ТИ)-ОН, Етос-Міє-ОН, Етос-І еи-ОН,

Етос-Сіп(Т)-ОН, Етос-іе-ОН, Етос-СІшщОїВи)-ОН, Етос-5зеціІВи)-ОН,

Етос-ма!І-ОН їі Гтос-АІіа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків ІГУув(АПос) та Авр(ОАЇйШу) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (1бО0мл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 85 мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІБ-МО: 3626 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: З3,00(3); Зеп 1,69(2), СИС: 4,91(5); Счпу: 0,94(1); Аа: 0,91(1); Ма!: 2,86(3); Не: 0,94(1); Гей: 6,33(6);

Мів: 1,94(2); Гув: 2,90(3); Нів: 0,99(1); Аго: 1,96(2); Тер: не визначено (1).

ПРИКЛАД 73.

Цикло(К"-О8ДГА", Міе8, Ки, 018.1 "ЛДИРТН(1-317)МН» (ЗЕО ІЮ Мо:67)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-(І увз-І еи-Авп-5ег-

Авр)-аІш-Аго-МаІ-Спи- Тгр-І еи-Ага-їІ уз-І еш-Ї еи-СПп-Авр-Маї!-амід.

ОН, ЕРтос-Авр(ОАПМ)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-Авзп(ТИ)-ОН, Етос-

Гец-ОН, Етос-і уз(АїПос)-ОН, Етос-ІГ ув(Вос)-ОН, Етос-СІу-ОН, Етос-

Геи-ОН, Етос-Авзп(ТИ)-ОН, Етос-Нібз(ТИ)-ОН, Етос-Міе-ОН, Етос-їі еи-

ОН, Етос-Сіп(Тт)-ОН, Етос-ІПе-ОН, Етос-СішщОїВи)-ОН, Етос-5епіВи)-

ОН, Етос-МаІ-ОН і ЕРтос-АіІа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І ув(АПос) та А5р(ОАПУЇ) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу ЕГтос вилучали протягом 5 хвилин 3 використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл).

Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100Омл), ТГФ (ОО0мл) та діетиловим ефіром (10О0мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,0Омл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (1бО0мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,195 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 57мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3627 (Ма).

Амінокислотний аналіз: Авр/Аб5п: 4,00(4); Бе 1,69(2), СІ: 4,86(5); Спу: 0,94(1); Ага: 0,98(1); Ма!: 2,82(3); Пе: 0,90(1);Ї ем: 6,35(6); Міє: 0,87(1); Гуз: 2,89(3); Нів: 1,001); Ага: 1,91(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 74.

Цикло(К""-02 ГА", Ме8-18. К17,021 І "ЛА РТН(1-31)МН» (5ЕО 10 Мо:68)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Гей-Міе-Нів-Авп-І еи-Спу-Г уб-Нів-І еи-Авп-(Гув-

Мів-Спи-Ага-Авр)-Сти- Тгр-І еи-Ага-їІ уз-І ец-Ї еи-С1Іп-Авр-Маї!-амід.

Етос-СІШОЇВи)-ОН, Етос-Азр(ОАПУ)-ОН, Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-

СІШЩОЇВиИ)-ОН, Етос-Міе-ОН, Етос-І ув(АПос))-ОН, Етос-Азп(Тп)-ОН,

Етос-Гец-ОН, Етос-Ніб(Тт)-ОН, Етос-І уз(Вос)-ОН, Етос-Спу-ОН,

Етос-Гец-ОН, Етос-Азп(Т1)-ОН, Етос-Ніз(ТЩ-ОН, | Етос-Міе-ОН,

Етос-Гец-ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СіщОїВи)-ОН,

Етос-5епіВи)-ОН, Етос-Ма!І-ОН і Гтос-Аіа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАПу) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20905 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 13бмг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІБ-М5: 3689 (Ме).

Амінокислотний аналіз: Азр/Авп: 4,00(4); бБег 0,83(1), СИи/СІи: 4,84(5);

Спу: 0,93(1); Ага: 0,96(1); Ма!: 1,93(2); Пе: 0,84(1); І еи: 6,32(6); Мів: 1,80(2);

Гуз: 2,87(3); Нів: 1,95(2); Ага: 2,04(2); Тр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 75.

Цикло(К2"-025)(А", Меб 18 К2г1,025.І «ЛАРТН(1-31)МН» (5ЕО І Мо:69)

Міе-СПи-Аго-(Гув-Спи- Тгр-І еи-Авр)-Г ув-І еи-Геи-Сс1п-Авр-Ма!-амід.

Гув(Вос)-ОН, Етос-Азр(ОАПУ)-ОН, Етос-Іеш-ОН, Етос-Тгр(Вос)-ОН,

Етос-СІШщОїЇВиШ)-ОН, Етос-І уз(АПос)-ОН, Етос-Агу(Рітс)-ОН, Етос-

СІШЩОВиИ)ОН, о Етос-Міє-ОН, | Етос-5епіВш)-ОН, Етос-Азп(Ти)-ОН,

Етос-Гец-ОН, Етос-Сіп(Т1)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СіщОїВи)-ОН,

Етос-5епіВи)-ОН, Етос-Ма!І-ОН і Гтос-Аіа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАНПу)) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 20905 піперидину/ДІ МФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 131 мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3620 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 4,00(4); Зеп 1,71(2), СіІшШи: 4,84(5); Спу: 0,96(1); Ага: 0,971); Ма!: 2,07(2); Пе: 0,92(1); І еи: 6,226); Міє: 1,90(2); Г ув: 2,90(3); Нів: 1,97(2); Аг: 0,971); Тгтр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 76.

Цикло(К25-029)А", Меб 18 К25, 029 | "«ПАРТН(1-31)МН» (5ЕО 0 Мо:70)

Міе-СПи-Агд-Ма!І-Спи- Тгтр-І еи-(Г увз-Г увз-І ец-Геи-Авр)-Азр-Ма!-амід.

Азр(ОЇВи)-ОН, Етос-Азр(ОАМІ)-ОН, Етос-І ец-ОН, ЕГтос-І еи-ОН, Етос-

Гув(Вос)-ОН, Етос-І уз(АйПос)-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-Тгр(Вос)-ОН,

Етос-Ніб(ТИ)-ОН, Етос-ІГ уз(Вос)-ОН, Етос-СІіу-ОН, Етос-І еи-ОН,

Етос-Авп(ТИ)-ОН, Етос-Ніз(ТИ1)-ОН, Етос-Міє-ОН, Етос-І еи-ОН,

Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СІШОїВи)-ОН, Етос-зепіВи)-ОН,

Етос-ма!І-ОН і Гтос-АІіа-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків ІУув(АПос) та Авр(ОАїйШу)) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». М-кінцеву захисну групу Гтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40Омл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,Омл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бути л метиловий ефір (16бОмл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500 об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім частину неочищеного пептиду очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 134мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3591 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 4,11(4); Зег 1,69(2), СІш/СІп: 3,89(4); Спу: 0,97(1); Ага: 1,001); Ма!: 3,12(3); Пе: 0,92(1); І ем: 6,45(6); Міє: 1,85(2); Г ув: 3,02(3); Нів: 1,99(2); Аг: 0,98(1); Тгр: не визначено (1).

ПРИКЛАД 77.

Цикло(К"8-022)(К18,022|пРТНГР(1-342)БІН» (ЗЕО ІЮ Мо:71)

АІа-МаІ-Зег-Сспи-Нів-С1п-І ецш-І еш-Нів-Авр-Г увз-С1пу-І увз-зег-Пе-СїІп-Авр- (Гуз-Аго-Агу-Агу-Авр)-Рпе-ї еи-Нів-Нів-І еи-Пе-АІа-С1и-Пе-Нів- ТНг-АІа-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА Віпк (0,5ммоль) завантажували до реакційної посудини, яку потім приєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп Тесппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Етос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-Аіа-ОН, Етос- ТИпІВи)-

ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СсСіщОїВи)-ОН, Гтос-Аїа-ОН,

Етос-Пе-ОН, Гтос-Гецш-ОН, Етос-Нів(ТиИ)-ОН, Етос-Нів(Тт)-ОН, Гтос-

Геи-ОН, Етос-Рпе-ОН, ГРтос-Азр(ОАПУ))-ОН, Етос-Агд(Ртс)-ОН,Етос-

Ага(Ртс)-ОН, Етос-Ага(Рітс)-ОН, Етос-І уз(АПос)-ОН, Етос-Авр(ОЇВи)-

ОН, Етос-СіІп(Ти)-ОН, ЕРтос-ІПІе-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І ув(АПос) та А5р(ОАПУЇ) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-5ецпіВи)-

ОН, Гтос-Гув(Вос)-ОН, Етос-СІуУ-ОН, Етос-І ув(Вос)-ОН, Етос-

А5р(ОїВи)-ОН, Етос-Ніз(ТЩ-ОН, Етос-ІеШ-ОН, Етос-ІеШ-ОН, Етос- сіп(ТиИ)-ОН, Ртос-Нібз(ТИ)-ОН, Етос-СсІЩщОїВи)-ОН, Гтос-5епіІВи)-ОН,

Етос-ма!І-ОН і ЕГтос-АЇІа-ОН. Потім зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та М-кінцеву захисну групу ЕГтос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100 мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40Омл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет- бутилметиловий ефір (1бО0мл) при ОС, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази та одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 110мг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІБ-М5: 3980 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 3,11(3); ТАг: 1,05(1), Бе: 1,78(2),

СИш/Сіп: 3,93(4); СЧІу: 0,98(1); Аа: 3,12(3); Ма!: 1,00(1); Ме: 2,73(3); І еи: 4,00(4); ув: 2,863); Ре: 1,13(1); Нів:4,93(5); Аго: 3,12(3).

ПРИКЛАД 78. цикло(К"8-022)(К 826,30 Гу22 | 2528,31 Е25291АРТНІР(ІТ-34)МН? (5ЕО (Ір

Мо:72)

АІа-МаІ-Зег-Спш-Нів-С1п-І ец-Геш-Ніз-Авр-Ї ув-Спу-І увз-Зег-Пе-С1Іп-Авр- (Гуз-Аго-Аго-Аго-Авр)-І ецш-Ї еи-с1Ш-І ув-Ї еш-Ї ей-Сс1ш-І ув-Ї еш-Нів- Тиг-АйЇа- амід.

ОН, Гтос-Ніз(ТФОН, Етос-І ец-ОН, Етос-І ув(Вос)-ОН, Етос-СіщОїВи)-

ОН, Етос-Гец-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-ІГуз(Вос)-ОН, Етос-СсСіІшщОїВи)-

ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Азр(ОАПУ)-ОН, Етос-Агу(Рітв5)-

ОН, Гтос-Ага(Ріт5)-ОН, Етос-Агд(Рітв)-ОН, Етос-І уз(АНос)-ОН, Етос-

Азр(ОЇВи)-ОН, Етос-СіІп(Ти)-ОН і ЕРтос-ІПе-ОН. Потім, як описано вище,

пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра- опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І!Ууз(АїПос) та А5р(ОАПу) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-ЗепіВи)-ОН, Етос-Гуз(Вос)-ОН, Етос-С1Іу-ОН,

Етос-ІГуз(Вос)-ОН, Етос-Азр(ОїВи)-ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН, Етос-ї еи-

ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-СіІп(Ти)-ОН, Етос-Ніз(Тт)-ОН, Етос-Сіп(ОїВи)-

ОН, ЕГтос-5епіВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН ї ГРтос-Аіа-ОН. Потім зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та кінцеву захисну групу Етос вилучали з використанням 2095 піперидину/ДМФ (20мл). Неочищений пептид відщеплювали від смоли та деблокували з використанням 40мл

ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл) та осаджували доданням суміші для відщеплення до холодного трет-бутилметилового ефіру.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії з одержанням Зімг кінцевого очищеного пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІБ-МО: 3986 (Мк).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 2,60(3); ТАиг: 1,26(1), Бе: 1,61(2),

СИш/СІп: 5,02(5); СЧу: 0,96(1); Аа: 2,37(2); Ма!: 0,96(1); Пе: 0,81(1); Гец: 7,71(7); Гу: 5,175); Нів:3,17(3); Аг: 2,37(3).

ПРИКЛАД 79.

Цикло(К"3-017,к18-022ГА", Міе8,01722, К18 І "«ДАРТН(1-31)МН? (5ЕО 10

Мо:73)

АІа-МаІ-Зег-Спи-Пе-СПп-Г ей-Міе-Нів-Авп-І ей-Спу-(І увз-Нів-І еи-Авп-

Авр)-(Гуз-Сіи-Аго-МаІ-Авр)-Ттр-І еи-Аго-І уз-І еш- еи-С1п-Авр-Ма!-амід.

Частину зв'язаного зі смолою пептиду, що закінчується 022-К8- амідним містком (приблизно 0,5ммоль), повертали до автоматичного пептидного синтезатора та М-кінцеву захисну групу Етос вилучали, як описано раніше. З використанням стандартних процедур приєднання

НВТО послідовно приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-

Азр(ОАНУ)-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН і

Етос-І уз(АПос)-ОН. Потім смолу вилучали з апарату та послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (10Омл), а потім сушили на повітрі. Захисні групи АПу! та АПос вилучали в умовах

Ра-каталізатора, як описано раніше, а реакцію циклізації між залишками

Авр'" та КЗ здійснювали в два цикли з використанням НВТИ (284мгГ),

НОВІ (101мг) та МММ (165мл) в ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл).

Смолу повертали в апарат та синтез завершували після приєднання таких амінокислот: Етос-СіуУ-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-Азп(ТиИ)-ОН,

ОН. М-кінцеву захисну групу Етос вилучали протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (17мл). Зв'язаний зі смолою пептид вилучали з апарату та послідовно промивали ДМФ (ІООмл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (10О0мл). Висушену на повітрі смолу суспендували в 40мл ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутил метиловий ефір (1б0мл) при 0"С, в результаті чого осідав неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 13Змг кінцевого пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3643 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 4,83(5); Зеп 0,97(1); Сі: 3,98(4); Спу: 0,97(1); Ага: 0,96(1); Ма!: 3,14(3); Пе: 0,88(1); І ем: 6,47(6); Міє: 0,80(1); Гув: 2,91(3); Нів: 2,03(2); Агу: 2,07(2); Ттр: не визначеної(1).

Положення амідних містків підтверджували за допомогою розщеплення за Едманом.

ПРИКЛАД 80.

Біцикло(К"8-022 К26-259)ГА", Ме, К78,022 | "ЛиРТН(1-31)Ми2 (5ЕБЕО

Мо:74)

АІа-МаІ-Зег-Сс1и-Пе-С1іп-Ї еш-Міє-Нівз-Авп-Ї ей-С1у-І увз-Нів-І еи-Авп-5е!г- (Гуз-Сіш-Аго-Ма1І-Авр)- Тгтр-І еи-Аг9-(Г увз-І ец-Ї еи-Сс1Іп-Авр)-Маї!-амід.

Названу сполуку одержували способом, описаним вище. Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, І а доПа, СА, ОА) (0,80г, 0,45ммоль) завантажували до реакційної посудини і залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). З використанням стандартних процедур приєднання НВТИ послідовно приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОАЇПМІ)-ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-

Гец-ОН, Етос-Геи-ОН, Етос-Гув(АйПос)-ОН, Етос-Агд(Ртс)-ОН, Етос-

Гец-ОН ї Етос-Тгтр(Вос)-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (100Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100 мл), а потім сушили на повітрі. Захисні групи АПуї! та АПос видаляли за умов Ра-каталізу, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Аврз2 та Кг здійснювали у два цикли з використанням НВТУ (284мг), НОВІ (101мг) та МММ (16б5мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (ОО0мл). Смолу повертали до апарату і синтез завершували після приєднання таких амінокислот: Етос-Азр(АПМІ)-ОН, Етос-Ма!І-ОН, Етос-

Етос-Міє-ОН, Гтос-Геш-ОН, Етос-Сіп(Тп)-ОН, ЕРтос-ІПе-ОН, ЕГтос-

СІЩОЇВи)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-МаІ-ОН та ЕРтос-Аіа-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (100Омл), ТГФ (ООмл) та діеєтиловим ефіром (10Омл) і сушили на повітрі. Захисні групи

АПУ! та АПос видаляли за умов Ра-каталізу, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Авр? та К'З здійснювали у два цикли з використанням НВТИ (284мг), НОВІ (101мг) та МММ (165мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). М-кінцеву захисну групу Гтос видаляли протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (25мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (ІООмл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (10О0мл). Висушену на повітрі смолу суспендували у 40мл ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (120мл) при ОС, в результаті чого осаджувався неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували.

Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в діетиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази і одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,196 ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 90 мг кінцевого пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3615 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 3,79(4); Бе 1,84(2); Сі: 3,84(4); Счпу: 1,19(1); Ага: 1,001); Ма!: 2,82(3); Пе: 0,89(1); І ей: 6,16(6); Міє: 0,74(1); Гув: 2,73(3); Нів: 1,94(2); Ага: 1,93(2); Тр: не визначеної).

Положення амідних містків підтверджували розщепленням за Едманом.

ПРИКЛАД 81.

Біцикло(К"3-017,К18-Др22)ДА!, Міе8, 01722, К18 | "ПИРТН(1-343МН:г (5ЕО 10

МО:75)

Авр)-Гуз-Спи-Агд-Ма!І-Авр)-Ттр-Г еи-Аго-І ув-І еи-Геи-С1п-Авр-Ма!-Нібз-Авп-

РНе-амід.

Частину раніше одержаного зв'язаного зі смолою пептиду, що починається з РІПе і закінчується Авр -Г уз -амідним містком (0,46г, приблизно 1,0ммоль), повертали до автоматичного пептидного синтезатора і М-кінцеву захисну групу Етос видаляли, як описано раніше. З використанням стандартних процедур приєднання. НВТИ послідовно приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-Авзр(ОАППУІ)-

ОН, Рютос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-ГеШ-ОН, Етос-Ніб(Т1)-ОН та Етос-

Гуз(АїПос)-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали

ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл) і сушили на повітрі. Захисні групи АПу! та АПос видаляли, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Гувз'?з та Авр'" здійснювали у два цикли з використанням НВТИО, НОВІ та МММ. Після промивання та осушення смолу повертали до апарату і синтез завершували шляхом приєднання таких амінокислот у вказаному порядку: Етос-Сіу-ОН,

Етос-Іеш-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН) Гтос-Нівз(ТиИ)-ОН, ЕГтос-Міе-ОН, Гтос-

Гец-ОН, Етос-СІп(ТпО)-ОН, Етос-ПІе-ОН, Етос-СіщОїВи)-ОН, ГЕтос-

ЗепіВи)-ОН, Етос-Ма-ОН та Етос-АіІа- ОН. Неочищений пептид відщеплювали від смоли і деблокували з використанням 40мл ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл), осаджували шляхом додання суміші для розщеплювання до холодного трет-бутилметанового ефіру. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії.

ПРИКЛАД 82.

Біцикло(К"3-017,К26-059)ГА", Мебит8 017 | 2ЛиРТН(1-31)МН» (5БЕО (І

МО:76)

АІа-МаІ-Зег-Стпій-Пе-СПп-Геш-Міе-Нів-Авп-І ей-Спу-(І увз-Нів-І еи-Авп-

Авр)-Міе-СПи-Ага-МаІ-Спи- Ттр-І еи-Аго-(Гув-І еи-Геи-С1п-Авр)-Ма!-амід.

Названу сполуку одержували способом, описаним вище. Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, І а доПа, СА, ОА) (0,80г, 0,45ммоль) завантажували до реакційної посудини і залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (10 мл). З використанням стандартних процедур приєднання НВТИ послідовно приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОАЇПМІ)-ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-

Гец-ОН ї Етос-Тгтр(Вос)-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (10Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (О0мл), а потім сушили на повітрі. Захисні групи АПуї! та АПос видаляли за умов Ра-каталізу, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Аврз2 та Кг здійснювали у два цикли з використанням НВТУ (284мг), НОВІ (101мг) та МММ (16б5мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (О0О0мл). Смолу повертали до апарату і синтез завершували після приєднання таких амінокислот: Етос-сСіІШщОїВи)-ОН, Етос-Ма!І-ОН, ЕГтос-

Ага(Ртс)-ОН, Етос-Сіцшщ(ОїВи)-ОН, Етос-Ме-ОН, Етос-Азр(ОАЇПМІ)-ОН,

Етос-Азп(Ти)-ОН, Етос-Іеш-ОН, Етос-Ніз(Тт)-ОН, Етос-І уз(АПос)-ОН,

Етос-СПу-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Азп(Т1)-ОН, Етос-Нів(Ти)-ОН, Етос-

Міе-ОН, Гтос-ІГеш-ОН, Етос-СІп(Тп)-ОН, Етос-Пе-ОН, Етос-СІЩОїВи)-

ОН, Ртос-5епціВи)-ОН, Етос-Ма-ОН та Етос-Аіа-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (10Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (1О0Омл) і сушили на повітрі. І знов захисні групи

АПУ! та АПос видаляли за умов Ра-каталізу, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Авр2 та КЗ знов здійснювали у два цикли з використанням НВТИ (284мг), НОВІ (101мг) та МММ (165мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100 мл). М-кінцеву захисну групу Етос видаляли протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (25мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (ІОбмл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Осушену на повітрі смолу суспендували у 40мл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,Омл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,О0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-бутилметиловий ефір (120мл) при 0"С, в результаті чого осаджувався неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 22мг кінцевого пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3642 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Абп: 4,00(4); Бе 0,99(1); СІ: 4,95(5); Спу: 0,96(1); Ага: 0,95(1); Ма!: 3,05(3); Пе: 0,92(1); І ем: 6,40(6); Міє: 1,78(2); Гув: 1,81(2); Нів: 2,17(2); Агу: 2,03(2); Тур: не визначеної)..

ПРИКЛАД 83.

Цикло(К"8-022)|(К"8,022|йРТНгР(7-34)МН» (5ЕО 10 МО:77)

Ї ен-І ей-Нівз-Авр-Ї уз-С1у-І ув-5ег-Пе-СИПп-Авр-(І уз-Агуд-Ага-Ага-Авр)-

РНе-І еи-Нів-Нів-І еи-Пе-АЇІа-С1и-ІПе-Нів- ТНг-АІа-амід.

Пептид одержували способом, аналогічним описаному раніше (Метод В). Амідну смолу МВНА ВіпкК (0,5ммоль) завантажували в реакційну посудину, яку потім приєднували до автоматичного пептидного синтезатора (Ргоїєїп Тесппоіодіеє РОЗ). Методом твердофазного пептидного синтезу (ТФПС) на основі Етос послідовно приєднували нижченаведені амінокислоти: Етос-Аіа-ОН, Етос- ТИпІВи)-

ОН, Гтос-Нів(ТиИ)-ОН, ГРтос-ІІе-ОН, Етос-СіщОїВи)-ОН, Гтос-Аїа-ОН,

Етос-Пе-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Нів(ТИ7)-ОН, Етос-Нібз(ТИ)-ОН, Гтос-

Геи-ОН, Гтос-Рпе-ОН, Етос-Азр(ОАПУМІ)-ОН, Етос-Агу(Р тс)-ОН, Етос-

ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН та ЕРтос-ІПе-ОН. Потім, як описано вище, пептид, зв'язаний зі смолою, вилучали з апарату для Ра-опосередкованого деблокування бокового ланцюга залишків І ув(АПос) та А5р(ОАПУЇ) з наступною внутрішньомолекулярною циклізацією «боковий ланцюг - боковий ланцюг». Після описаних процедур оброблення амідвмісний зв'язаний зі смолою пептид повертали в синтезатор для завершення синтезу та послідовно приєднували такі амінокислоти: Етос-5ецпіВи)-

А5р(ОїВиШ)-ОН, 0 Етос-Ніб(Т-ОН, Бтос-їеШ-ОН ої | Етос-І ец-ОН.

Неочищений пептид відщеплювали від смоли і деблокували з використанням 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл), і осаджували шляхом додання суміші для відщдеплювання до холодного трет-бутилметилового ефіру.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії

ПРИКЛАД 84.

Біцикло(К"3-017,К18-022)|МІе8 К,01722 | "ЛиРТН(УЯ-34УМН: (5ЕБЕО (Ір

МО:78) Геш-Міе-Нівз-Авп-І еи-С1пу-(Гувз-Нів-І еп-Авп-Авр)-(Губз-С1и-Ага-Маї!-

Авр)-Ттр-Г еи-Аго-І ув-І еи-Г еи-С1п-Авр-Ма!-Ніб-Авзп-РНе-амід.

Частину зв'язаного зі смолою пептиду, що закінчується І увз'б-Аврег- амідним містком, одержаного, як описано у Прикладі 23, повертали до автоматичного пептидного синтезатора і М-кінцеву захисну групу ЕГтос видаляли, як описано раніше. З використанням стандартних процедур приєднання НВТИ послідовно приєднували такі амінокислотні залишки:

Етос-Азр(ОАПМ)-ОН, Етос-Азп(Т-ОН, Етос-Гец-ОН, Етос-Нів(Тп)-

ОН та Гтос-І ув(АїПос)-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (100Омл), ТГФ (100мл) та діеєтиловим ефіром (100мл) і сушили на повітрі. Захисні групи АПУ! та АПос видаляли, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Гуз та Авр!" здійснювали у два цикли з використанням НВТИ, НОВІ та МММ. Після промивання та осушення смолу повертали до апарату і синтез завершували шляхом приєднання таких амінокислот у вказаному порядку: Етос-Сіу-ОН,

І еи-ОН. Неочищений пептид відщеплювали від смоли і деблокували з використанням 40мл ТЕА, що містить воду (2,Омл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,0мл), і осаджували шляхом додання суміші для розщеплювання до холодного трет-бутилметанового ефіру.

Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії.

ПРИКЛАД 85.

Біцикло(К"8-022,К26-Г330)|Міе8, К8022 | гЛАРТН(Ї-34)МН? /(5ЕО ІО

МО:79)

Тер-Геи-Ага-(Гув-І еш-І еш-СіІп-Авр)-МаІ-Ніз-А5п-РНе-амід.

Названу сполуку одержували способом, описаним вище. Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, І а доПа, СА, О5А) (0,75г, 0,41ммоль) завантажували до реакційної посудини і залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). З використанням стандартних процедур приєднання НВТИ послідовно приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-Рпе-ОН, Етос-Азп(ТИ)-ОН, Етос-Нів(ТИ)-ОН, Етос-Маї!-

ОН, ЕРтос-Азр(ОАПУ)-ОН, Етос-СІп(ТиИ)-ОН, Етос-ІГецш-ОН, Етос-ї єи-

ОН та Етос-І узТАІПосу-ОН. Потім смолу видаляли з апарату, послідовно промивали ДМФ (100Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл) і сушили на повітрі. Захисні групи АПУ! та АПос видаляли, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками І увз25 та Аврао здійснювали у два цикли з використанням НВТИ, НОВІ та МММ. Після промивання та осушення смолу повертали до апарату і з використанням вищеописаних умов приєднання приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-

Етос-МаІ-ОН, Етос-Агу(Ртс)-ОН, Етос-СіШщОЇВиШ)-ОН ота /Етос-

ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл) і сушили на повітрі. Захисні групи АПу! та АПос видаляли, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Іуз'ї та Авзр? здійснювали у два цикли з використанням НВТО,НОВІ та МММ. Після промивання та осушення смолу повертали до апарату і синтез завершували шляхом приєднання таких амінокислотних залишків у вказаному порядку: Етос- зЗецпіВи)-ОН, Етос-Азп(ТиИ)-ОН, Етос-І ец-ОН, Етос-Ніз(Тт)-ОН, Етос-

ГузІВосуУ-ОН, Етос-Сіу-ОН, Етос-Геш-ОН, Етос-АвзпіТіО-ОН, Етос-

Ніб(Т1)-ОН, 0 Етос-Міє-ОН, Етос-іец-ОН. Неочищений пептид відщеплювали від смоли і деблокували з використанням 40 мл ТЕА, що містить воду (2,0мл), тіоанізол (2,0мл), фенол (3,0г) та етандитіол (1,Омл), і осаджували шляхом додання суміші для розщеплювання до холодного трет-бутилметанового ефіру. Потім неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової рідинної хроматографії.

ПРИКЛАД 86.

Трицикло(К"3-077,К18-022, К26-30) ГА! Ме, Кт 01722 | "«ПАРТН(1-37)МН» (ЗЕО ІЮ МО:80)

Авр)-(Гуз-Сіи-Агоа-Ма!І-Авр)-Тгр-І еи-Агао-(Г ув-І ецш- еи-Сс1Іп-Авр)-Ма!-амід.

Цільову сполуку одержували способом, описаним вище. Амідну смолу МВНА Віпк (Мома Віоспет, І а доПа, СА, О5А) (0,80г, 0,45ммоль) завантажували до реакційної посудини і залишали на 10 хвилин для набухання з використанням ДМФ (1Омл). З використанням стандартних процедур приєднання НВТИ послідовно приєднували такі амінокислотні залишки: Етос-МаІ-ОН, Етос-Азр(ОАЇПМІ)-ОН, Етос-Сіп(ТИ)-ОН, Етос-

Гец-ОН ї Етос-Тгтр(Вос)-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (10Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100 мл), а потім сушили на повітрі. Захисні групи АПУ! та АПос видаляли за умов Ра-каталізу, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Аврзо та К?Є здійснювали у два цикли з використанням НВТИ (284мг), НОВІ (101мг) та МММ (16б5мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Смолу повертали до апарату і синтез продовжували шляхом приєднання таких амінокислот: Етос-А5зр(ОАПУ|)-ОН, Етос-маІ-ОнН,

Етос-Агд(Рітс)-ОН, Етос-СІШ(ОїВи)-ОН, Етос-І ув(АПос)-ОН. Потім смолу видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (ІОО0мл) та діетиловим ефіром (10О0мл) та сушили на повітрі. | знов захисні групи АПУ! та АПос видаляли за умов Ра-каталізу, як описано раніше, і реакцію циклізації між залишками Авр'ї та КК? знов здійснювали у два цикли з використанням НВТИ (284мг), НОВІ (101мг) та МММ (16б5мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (ІОбмл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Смолу повертали до апарату і синтез завершували шляхом приєднання таких амінокислот: Етос-А5р(ОАПУ)-ОН, Етос-А5зп(Тт)-ОН, Гтос-І ец-ОН,

Етос-Нів(ТИ)-ОН, | Етос-І ув(АПос)-ОН, Етос-СІу-ОН, Етос-І е0-ОН,

Сіп(Тп)-ОН, Етос-ІПе-ОН, Етос-СІщОїВи)-ОН, Етос-5епіВи)-ОН, Етос-

МмаІ-ОН та Етос-Аіа-ОН. Смолу знов видаляли з апарату і послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (10Омл) і сушили на повітрі. Захисні групи АПУ! та АПос видаляли, як описано раніше, за умов Ра-каталізу, і реакцію циклізації між залишками Авр'" та

КЗ здійснювали у два цикли з використанням НВТИО (284мг), НОВІ (10їмг) та МММ (1б5мл) у ДМФ (20мл). Потім смолу послідовно промивали ДМФ (10Омл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (10Омл). М- кінцеву захисну групу тос видаляли протягом 5 хвилин з використанням розчину 2095 піперидину/ДМФ (25мл). Зв'язаний зі смолою пептид послідовно промивали ДМФ (100мл), ТГФ (100мл) та діетиловим ефіром (100мл). Осушену на повітрі смолу суспендували у 40Омл ТЕА, що містить воду (2,О0мл), тіоанізол (2,О0мл), фенол (3,0Ог) та етандитіол (1,0мл). Через 2 години розчин ТЕА фільтрували в трет-

бутилметиловий ефір (120мл) при 0"С, в результаті чого осаджувався неочищений пептид. Цю пептидну суміш центрифугували при 2500об/хв протягом 5 хвилин та декантували. Неочищену білу тверду речовину ресуспендували в дієтиловому ефірі (120мл), центрифугували та декантували. Цю процедуру промивання повторювали чотири рази і одержаний пептид сушили в вакуумі, розчиняли в воді, яка містить 0,190

ТЕА (100мл), та ліофілізували досуха.

Неочищений пептид очищали за допомогою обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії як описано раніше, з одержанням 16 мг кінцевого пептиду у вигляді білої твердої речовини.

ІЗ-МО: 3625 (М).

Амінокислотний аналіз: Авр/Авп: 4,88(5); Зеп 0,95(1); СсИш/(и: 4,00(4)3; Су: 1,01(1); Ага: 0,971); Ма!: 2,93(3); Пе: 0,93(1); І ем: 6,41(6); Міє: 0,84(1); Гу: 2,73(3); Нів: 2,28(2); Ага: 2,07(2); Пр: не визначеної(1).

Фармацевтичні композиції

Пептидні сполуки формули | мають фармакологічну активність, а тому вони можуть бути введені до фармацевтичних композицій та використані для лікування пацієнтів, що страждають на певні патологічні стани.

Більш конкретно, деякі пептидні сполуки, що входять до обсягу даного винаходу, зв'язуються з рецепторами РТН і стимулюють аденілілциклазну активність. Підвищена аденілілциклазна активність асоціюється з позитивним ростом кістки, а тому, наприклад, пептидні сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування фізіологічних станів, включаючи гіпокальціємію, остеопороз, остеопенію та розлади, асоційовані з остеопорозом та остеопенією, таких як гіперпаратиреоз і синдром Кушинга; остеопенію, індуковану глюкокортикоїдами та імунодепресантами; і для зрощування кісток після перелому та після повторного перелому.

Крім того, деякі пептидні сполуки формули ! зв'язуються з рецепторами РТН, але не стимулюють аденілілциклазної активності. Ці пептидні сполуки можуть бути використані для лікування патологічних станів, що характеризуються надлишком РТН, включаючи гіперпаратиреоз та гіперкальціємічний криз, зв'язаний З гіперпаратиреозом, гіперкальціємію при злоякісних пухлинах, ниркову недостатність та гіпертензію.

Конкретним варіантом здійснення терапевтичних методів даного винаходу є лікування остеопорозу.

При цьому слід відзначити, що під лікуванням слід розуміти як профілактичну терапію, так і лікування стійких хворобливих станів.

Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять пептидні сполуки даного винаходу у поєднанні з одним чи кількома нетоксичними фармацевтично прийнятними носіями.

Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути введені людині та іншим тваринам перорально, внутрішньолегенево, крізь слизову, офтальмічно, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньочеревинно, місцево (у вигляді порошку, мазі чи крапель), черезшкірно, іонофоретично, трансбукально чи шляхом інгаляції через ротову порожнину чи носові ходи. Особливо кращим методом введення пептидних сполук даного винаходу є внутрішньолегеневе та підшеірне введення.

Термін «парентеральне» введення, що використовується у даному опису, означає введення, яке включає внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньочеревинну, внутрішньогрудинну, підшкірну та внутрішньосуглобову ін'єкцію чи інфузію.

Фармацевтичні композиції даного винаходу для парентеральної ін'єкції включають фармацевтично прийнятні стерильні водні чи безводні розчини, дисперсії, суспензії чи емульсії, а також стерильні порошки для виготовлення стерильних розчинів чи дисперсій, що ін'єціруються, безпосередньо перед їх використанням. Прикладами придатних водних та неводних носі/в, розріджувачів, розчинників чи наповнювачів є вода, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т.п.) та їх придатні суміші, рослинні олії (такі як оливкова олія), та органічні складні ефіри, що ін'єціруються, такі як етилолеат. Властива їм плинність може підтримуватись, наприклад, шляхом використання матеріалів для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання потрібного розміру часток у випадку дисперсій та шляхом використання поверхнево-активних речовин.

Ці композиції можуть також містить ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгувальні агенти та диспергувальні агенти.

Попередження дії мікроорганізмів може бути забезпечене шляхом включення до композиції різних антибактеріальних та протигрибкових агентів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т.п. Може також виявитись бажаним використання ізотонічних агентів, таких як цукри, хлорид натрію і т.п. Пролонгована абсорбція фармацевтичної форми, що ін'єцірується, може бути забезпечена шляхом включення до неї агентів, уповільнюючих абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію та желатин.

У деяких випадках для подовження дії лікарського засобу бажано уповільнити абсорбцію ціого лікарського засобу при підшкірній чи внутрішньом'язовій ін'єкції Це може бути здійснено шляхом використання рідкої суспензії кристалічної чи аморфної речовини з поганою розчинністю у воді. Ця суспензія може містити додаткові наповнювачі, такі як трегалоза. Швидкість абсорбції лікарського засобу залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від розміру та форми кристалів. Альтернативно, уповільнена абсорбція форми лікарського засобу, введеної парентерально, забезпечується шляхом розчинення чи суспендування цього лікарського засобу у масляному носії.

Депо-форми, що ін'єціруються, можуть бути виготовлені шляхом формування матриць для мікроіїнкапсулювання лікарського засобу у біологічно розкладувані полімери, такі як поліактидполігліколід. У залежності від відношення лікарського засобу до полімеру та природи полімеру, що конкретно використовується, швидкість вивільнення лікарського засобу може регулюватись. Прикладами інших біологічно розкладуваних полімерів є полі(ортоефіри) та полі(ортоангідриди).

Депо-композиції, що ін'єціруються, також получають шляхом включення лікарського засобу до ліпосом чи до мікроемульсій, які є сумісними з тканинами організму.

Ці композиції, що ін'єціруються, можуть бути простерилізовані, наприклад, шляхом фільтрації крізь бактерицидний фільтр, чи то шляхом введення стерилізуючих агентів у вигляді стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені чи дисперговані у стерильній воді або у іншому стерильному середовищі, що ін'єцірується, безпосередньо перед їх використанням.

Твердими разовими лікарськими формами для перорального введення є капсули, таблетки, пілюлі, порошки та гранули. У таких твердих разових лікарських формах активна пептидна сполука змішана, принаймні, з одним інертним фармацевтично прийнятним наповнювачем чи носієм, таким як цитрат натрію чи дикальційфосфат та/або (а) з наповнювачами чи домішками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота; б) зв'язуючими речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілліролідон, сахароза та аравійська камедь; с) зволожувачами, такими як гліцерин; 4) дезинтегруючими агентами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль чи крохмаль з тапіоки, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію; є) агентами, що уповільнюють розчинення, такими як парафін; ї) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки четвертинного амонію; 9) змочувальними агентами, такими як, наприклад, цетиловий спирт та моностеарат гліцерину; п) абсорбентами, такими як каолінова та бентонітова глина; і ї) замаслювані, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетилен гліколі, лаурилсульфат натрію та їх суміші. У випадку капсул, таблеток та пілюль разова лікарська форма може також містити забуферюючі агенти.

Тверді композиції аналогічного типу можуть також застосовуватись як наповнювачі у м'яких та твердих желатинових капсулах з використанням таких носіїв, як лактоза чи молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколі і т.п.

Тверді дозовані лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль та гранул можуть бути одержані з покриттям та оболонками, такими як ентеросолюбільне покриття та інші покриття, добре відомі у фармацевтичній практиці. Вони можуть, але необов'язково, містити замутнюючі агенти, а також можуть бути композиціями, у яких активний інгредієнт(и) вивільняється(ются) лише, або краще, у певній області кишкового тракту, необов'язково з відстроченою дією. Прикладами інкапсулюючих композицій, які можуть бути використані, є полімерні речовини та воски.

Активні пептидні сполуки можуть бути також виготовлені у мікроіїнкапсульованій формі, якщо це потрібно, з використанням одного чи кількох з вищевказаних наповнювачів.

Рідкими разовими лікарськими формами для перорального введення є фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Крім активних сполук ці рідкі разові лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються у фармацевтичній практиці, такі як, наприклад, вода чи інші розчинники, солюбілізувальні агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (зокрема, олія з насіння бавовника, арахісова олія, кукурудзяна олія, олія із зародків насіння, оликова олія, рицинова олія та кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі та складні ефіри жирних кислот і сорбітану та їх суміші.

Крім інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть також містити ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгувальні та суспендувальні агенти, підсолоджуючи агенти, запашні та ароматизуючі агенти.

Суспензії, крім активних сполук, можуть містити суспендувальні агенти, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, складні ефіри поліоксіетиленсорбіту та сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар, трагакант та їх суміші.

Композиції для ректального чи вагінального введення є, краще, супозиторіями, які можуть бути одержані шляхом змішування пептидних сполук даного винаходу з придатними неподразнюючими наповнювачами чи носіями, такими як какаова олія, поліетиленгліколь чи віск для супозиторіїв, який є твердим при кімнатній температурі і рідейим при температурі тіла, а тому при введенні до прямої кишки чи до піхви він розплавлюється і вивільняє активну пептидну сполуку.

Для доставки крізь щічну чи під'язикову мембрани звичайно використовуються пероральні дозовані лікарські форми, такі як пастилки, таблетки чи капсули, описані вище. Альтернативно, ця лікарська композиція може бути введена крізь слизову рота з використанням адгезиву, такого як гідроксипропілцелюлоза, як описано у патенті США Мо 4940587, який вводиться до даного опису за допомогою посилання. Ця композиція забезпечує регульоване вивільнення лікарського засобу до ротової порожнини і крізь слизову оболонку щоки.

Сполуки даного винаходу можуть бути також введені у формі ліпосом. Як відомо фахівцям, ліпосоми звичайно складаються з фосфоліпідів чи інших ліпідних речовин. Ліпосоми утворюються моно- чи мультиламелярними гідратованими рідкими кристалами, які диспергуються у водному середовищі. Може бути використаний будь- який нетоксичний фізіологічно ліпід, прийнятний та такий, що бере участь у метаболізмі, здатний утворювати ліпосоми. Композиції даного винаходу у формі ліпосом можуть містити, крім пептидної сполуки даного винаходу, стабілізатори, консерванти, наповнювачі і т.п.

Кращими ліпідами є фосфоліпіди і фосфатиділхоліни (лецитини), як природні, так і синтетичні.

Методи формування ліпосом відомі фахівцям. Див., наприклад,

Ргезсоїй, Еда., Меїпосз іп Сеї! Віоіоду, Моїште ХІМ, Асадетіс Ргев55, Мем

УОгК, М.М. (1976), р.33З і т.д.

Дозованими лікарськими формами для місцевого застосування пептидної сполуки даного винаходу є порошки, спреї, мазі та аерозолі.

Активну пептидну сполуку змішують за стерильних умов з фармацевтично прийнятним носієм ота будь-якими потрібними консервантами, буферами чи розпилюючими речовинами, які можуть виявитись необхідними. До обсягу даного винаходу також входять офтальмологічні композиції, очні мазі, порошки та розчини.

Пептидні сполуки даного винаходу можуть бути введені черезшкірно за допомогою іонофорезу. У загальних рисах, іонофорез полягає у транспорті дисоційованих розчинених речовин крізь біологічні мембрани під дією електричного поля. Доставка лікарського засобу методом іонофорезу дозволяє уникнути ефектів «першого проходження» через шлунково-кишковий тракт та печінку, які роблять такий ентеральний шлях введення пептидів відносно неефективним.

В основному, пристрій для іонофорезу включає принаймні два електроди, джерело електроенергії та принаймні один резервуар, який містить пептидну сполуку, потрібну для доставки. Цей резервуар може бути з будь-якого матеріалу, мати будь-яку форму, придатну для здійснення контакту між пристроєм для іонофорезу та шкірою.

Придатними матеріалами є піни, гелі та матриці.

Іонофоретичними гелями можуть бути камедь карайї, інші полісахаридні гелі чи аналогічні гідрофільні водні гелі, здатні переносити йони. Характерними гелями є ополівініловий спирт, поліметилпіролдідин, метилцелюлоза, поліакриламід, полігеми, похідні полігемів і т.п. Обрана матриця повинна мати неподразнюючими властивостями, для запобігання подразнення шкіри чи тканини пацієнта; придатною провідністю, для одержання доброго електричного контакту зі шкірою чи тканиною пацієнта; і здатністю діяти як середовище-носій для пептидної сполуки.

Іншими засобами для іонофоретичної доставки пептидних сполук є пластир, що містить пептидну сполуку, а також іонофоретичні пристрої для багатократного застосування чи іонофоретичний пристрій із змінними елементами. Іонофоретична доставка пептидів описана у патенті США Мо 5494679. Іонофоретична доставка аналогів ИПРТН обговорюється у М/О 95/11988-А1.

Іншими засобами черезшкірної доставки є система без використання голок, розроблена Ромаеєгуесі РнаптасеціїсаІє (Мадааїєп

Сепіге, Охіога 5сієпсе Рак, Охіога 0Х4 4СсА, ШК), у якій для доставки лікарських засобів крізь шкіру чи слизову рота використовується газоподібний гелій. Зокрема, порошкоподібні лікарські засоби прискорюються до приблизно 750м/сек протягом приблизно З мілісекунд, що дозволяє їм проходити до клітин чи до області навколо клітин шкіри та до системи кровообігу пацієнта.

Внутрішньолегеневу чи інтраназальну доставку пептидної сполуки, краще, здійснюють шляхом введення аерозолю до бронхів чи до носових проходів пацієнта з використанням інгалятора з дозувальною шкалою (МОЇ). Для використання у такому інгаляторі пептидну сполуку розчиняють чи суспендують у фізіологічно інертному аерозольному пропеленті. Пропелентами, які використовують у МОЇ, є хлорфлюорвуглеці (СЕС), такі як СЕС-11 (трифлюорхлорметан), СЕС-12 (дихлордифлюорметан), СЕС-114 (дихлортетрафлюоретан) та нехлорфлюорвуглеці (МСЕС), включаючи галогеновані алкани, такі як

НСРОС-123 (1,1,1-трифлюор-2,2-дихлоретан), НСЕС-124 (1,1,1,2- тетрафлюорхлоретан), НОСЕС-НІіЮ, НОСЕС-225, НОСРОС-125, ЕС-С51-12 (перфлюордиметилциклобутан), ОММЕЇ А (диметиловий ефір) та

ОУМЕЇГ 152а (1,1-дифторетан).

Пепсидна сполука може бути розчинена у пропеленті, чи то вона може мати форму суспензії краплинок чи тонкої дисперсії твердих частинок. Аерозольна композиція може також містити додаткові співрозчинники, поверхнево-активні речовини, наповнювачі та запашні речовини чи агенти, що маскують смак.

Поверхнево-активні речовини потрібні для попередження агрегації (наприклад, у формі «грудок» чи кристалізації) лікарсько активної пептидної сполуки у резервуарі інгаляторра для полегшення рівномірної подачі дози після аерозольного введення і для забезпечення вивільнення аерозольного спрею, що має потрібну вдихувану фракцію (тобто такий розподіл частинок за розміром, при якому до альвеол, де відбувається абсорбція, поступає більша частина фракції, що вивільняється, в результаті чого досягається високий рівень осадження цієї фракції у легенях). Поверхнево-активні речовини, що використовуються для одержання аерозолів на основі розпилюючих речовин СЕС, добре відомі фахівцям. Характерними поверхнево- активними речовинами є олеїнова кислота, сорбітантриолеат та різні довголанцюгові дигліцериди та фосфоліпіди.

Галогеновані алканові пропеленти, такі як НЕС-134а та НЕС-227в6а є, в основному, менш полярними, ніж традиційні пропеленти СЕС, і було встановлено, що багато які поверхнево-активні речовини, що звичайно використовуються у відомих МОЇІ-композиціях, не змішуються з цими новими не-СЕС-пропелентами або не розчиняються у них, а тому є несумісними з ними.

У патенті США Мо 5225183 описана композиція, що містить НЕС-

134а, поверхнево-активний агент, і ад'ювант чи співрозчинник, який має більш високу полярність, ніж НЕС-134а. Характерними ад'ювантами чи співрозчинниками, які мають більш високу полярність, ніж НЕС-134а, є спирти, такі як етанол, ізопропанол та пропіленгліколь; вуглеводні, такі як пропан, бутан, ізобутан, пентан, ізопентан і неопентан; та інші пропеленти, такі як Пропеленти 11, 12, 114, 113 та 142р. Пропеленти необхідні для одержання системи пропелентів, які мають властивості, порівняними з властивостями пропелентів, одержаних на основі СЕС- пропелентів, а тому вони дозволяють використовувати традиційні поверхнево-активні речовини. Суміші НЕС-134а з іншими розчинниками чи пропелентами, включаючи диметиловий нфір, флюорвуглеці, такі як перфлюорпропан, перфлюорбутан та перфлюорпентан; і хлорфлюорвуглеводні, такі як НСЕС-123, описані у патенті США Мо 5190029.

Іншим способом вирішення проблеми несумісності НЕС-134а з багатьма поверхнево-активними речовинами є заміна поверхнево- активних речовин, що традиційно використовуються у СЕС-аерозолях, іншими поверхнево-активними речовинами. Використання полярних поверхнево-активних речовин, таких як поліетиленгліколь, моноетиловий ефір діетиленгліколю, сорбітанмоноолеат поліоксіетилену(20), пропоксилований полієтиленгліколь та лауриловий ефір поліоксіетилену(4), описано у патенті США Мо 5492688, який вводиться до даного опису за посиланням. У патенті США Мо 5182097, який вводиться до даного опису за посиланням, вказується, що НЕС- 134а може бути використаний як єдиний пропелент у тому випадку, коли як поверхнево-активна речовина використовується олеїнова кислота. У патенті США Мо 5182097, який вводиться до даного опису за посиланням, вказується, що використання фторованих поверхнево- активних речовин дозволяє використовувати НЕС-134а як єдиний пропелент. У заявці РСТ МУО 91/11173 вказується, що суміші фторованих поверхнево-активних речовин з придатними поверхнево- активними речовинами чи іншими ад'ювантами, такими як полоксамери чи поліетиленгліколі, дозволяють використовувати флюорвуглеводневі пропеленти. Нестандартними наповнювачами, які були використані для одержання аерозольних композицій з галогенованими алкановими пропелентами, є захисні колоїди, див. заявку РСТ Мо МО 95/15151, і токоферол, див. заявку РСТ Ме М/О 95/24892.

Аерозольні композиції у вигляді суспензій одержують шляхом об'єднання яких-небудь поверхнево-активних речовин, наповнювачів та ароматизаторів, або агентів, що маскують смак, з пептидною сполукою, яка може бути розмелена чи яким-небудь іншим способом подрібнена з одержанням частинок потрібного розміру, і поміщення цієї суміші до придатного аерозольного контейнера чи балону. Після герметизації контейнера вводять аерозольний пропелент, і цю суміш перемішують до повного змішування інгредієнтів. У деяких випадках може виявитись необхідним мокрий помел пептидної сполуки у замкнутій системі, наприклад, за умов нагрівання та підвищеного тиску, які дозволяють подрібнювати пептидну сполуки при змішуванні її з рідким аерозольним пропелентом. Припускається, що для будь-якої конкретної комбінації пептидної сполуки, пропелента та наповнювачів можуть бути легко встановлені ідеальний порядок додавання інгредієнтів та умови, за яких вони мають бути об'єднані.

Крім доставки з використанням інгалятора з дозувальною шкалою, іншими системами внутрішньолегеневої доставки є сухі порошки та рідкі розчини чи суспензії, придатні для аерозольного введення. Водні та безводні розчини чи дисперсії можуть бути також введені шляхом інстиляції через трахею.

Композиції у вигляді сухих порошків звичайно містять пептидну сполуку у сухій, звичайно у ліофілізованій формі з розміром частинок у межах, кращих для осадження у альвеолярній області легень. Кращий розмір частинок становить від біля О0,5мкм до 5мкм. Частинки, розміри яких знаходяться у кращому діапазоні, можуть бути одержані різними способами, добре відомими фахівцям, включаючи сушіння у струминному млині, сушіння розпилюванням, осадження розчинником і т.п. Сухі порошки вводять пацієнту у стандартних інгаляторах для сухих порошків (ОРІ), у яких передбачено використання дихального апарата для пацієнта чи пневматичного пристрою, у якому передбачається використання зовнішнього джерела для диспергування порошку у аерозольній хмарі. Пептидна сполука може бути об'єднана з фармацевтично прийнятним сухим порошком-наповнювачем. Кращими сухими порошками-наповнювачами є сахароза, лактоза, трегалоза, сироваточний альбумін людини (НБА) і гліцин. Іншими придатними сухими порошками-наповнювачами Є целобіоза, декстрани, мальтотриоза, пектин, цитрат натрію, аскорбат натрію, маніт і т.п.

Рідкі композиції пептидних сполук для розпилювання можуть бути використані у трохи підкисленій (буферами рН 4-6) формі, включаючи ацетат, аскорбат та цитрат. Ці буфери можуть діяти як антиоксиданти, або можуть бути додані інші фармацевтично прийнятні антиоксиданти для захисту вільних метионінів від окиснення. Для посилення чи підтримки хімічної стабільності можуть бути додані інші агенти, включаючи хелатоутворюючі агенти, інгібітори протеази, ізотонічні модифікатори, інертні гази і т.п.

Водні розчини чи суспензії пептидної сполуки можуть бути введені шляхом інстиляції через трахею. Водний носій обирають з чистої води, в основному чистої води чи води, об'єднаної з іншими наповнювачами, такими як солі, іони чи інші наповнювачі, описані вище, які звичайно використовуються у водних системах. Рідкі композиції виготовляють у вигляді дисперсій на основі розчинів чи у вигляді розчинів у розчинниках чи співрозчинниках, таких як спирти чи гліколі з водою. Безводними розчинами є системи на основі спиртів чи гліколів, які можуть містити деяку кількість води, але які не містять великої кількості води і які відомі фахівцям як ефективні та безпечні носії для доставки лікарського засобу.

Конкретні рівні доз активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях даного винаходу можуть варіюватись у залежності від одержаної кількості активної пептидної сполуки(сполук), яка є ефективним для досягнення потрібного терапевтичного ефекту для конкретного пацієнта, та від складу і способу введення. Обраний рівень дози буде залежати від активності конкретної пептидної сполуки, способу введення, тяжкості стану пацієнта, якого піддано лікуванню, і стану здоров'я та історії хвороби даного пацієнта. Однак слід відзначити, що фахівець повинен почати з дози пептидної сполуки на рівні який є нижче необхідного для досягнення потрібного терапевтичного ефекту, і поступово збільшувати цю дозу доти, доки не буде досягнутий потрібний ефект.

В основному, дози для підшкірного введення краще становлять від біля 0,5мкг до біля 1500мкг, ще краще від біля 0,5мкг до біля 100Омкг, а найкраще від біля імкг до біля 200мкг. Для внутрішньолегеневої доставки рівні доз краще складають від біля 0,5мкг до біля 1000Омкг, а найкраще від біля 1мкг до біля 500Омкг. За особливо кращим аспектом даного винаходу пептидну сполуку даного винаходу вводять пацієнту- ссавцю, краще підшкірно чи внутрішньолегенево, у дозі від біля 1 до біля 500Омкг один раз на день.

Іп міо та іп мімо тест-процедури

Сполуки, що входять до обсягу даного винаходу, виявляють помітну фармакологічну активність у тестах, описаних у літературі, які відомі фахівцям і які, як було встановлено, корелюють з фармакологічною активністю в організмі людини та інших ссавців. Для характеризації сполуки даного винаходу типовими є такі фармакологічні іп міто- та іп мімо-тести. 1. Стимуляція аденілатциклази у клітинах ВО5 17/2.8.

Здатність сполук даного винаходу стимулювати аденілатциклазу (АС) шляхом зв'язування з рецептором РТН вимірювали за допомогою аналізу на ЦАМФ у клітинах НО5 17/2.8 таким чином: клітини НО5 17/2.8 поміщали до 24-лункових планшетів при щільності 1х109 клітин на лунку. Через 3-5 днів культуральне середовище відсмоктували і заміняли 0,5мл буфера для аналізу на ЦАМФ, який містив середовище

Хемса БЕ12, 2мММ ІВМХ, їмг/мл В5БА, 35МмМ НЕРЕ5 та 20Омкг/мл аскорбінової кислоти. Клітини урівноважували у аналітичному буфері при кількох концентраціях і додавали до лунок. Потім клітини інкубували протягом 20 хвилин при 37"С. Після інкубування клітини солюбілізували шляхом додавання 195 Тритону. Загальну кількість ЦАМФ вимірювали з використанням системи скринінгу на основі сцинтиляційного аналізу (Зсіпійайоп Ргохітйу Авзау) (АтегеПпат, Апіпдіоп Ніеоднів, І), ії зразки підраховували за допомогою сцинтиляційного лічильника У/аЇйас для титраційних мікропланшетів. Дані виражали як середні величини цАМФ для зразків-дублікатів ж сер.кв.пох. Величини ЕСв5о визначали як концентрацію, необхідну для досягнення напівмаксимальної стимуляції, і обчислювали з використанням емпіричного рівняння з 4 параметрами. 2. Зв'язування з рецептором РТН у клітинах КО5 17/2.8

Конкуренцію сполук даного винаходу з РТН за зв'язування з рецептором РТН вимірювали з використанням аналізу на зв'язування з рецептором РТН, описаного нижче.

Клітини НО5 17/2.8 засівали і наготовлювали як описано для аналізу на цАМФ. Через 3-5 днів культуральне середовище відсмоктували і клітини двічі промивали їмл буфера для зв'язування (Х0мММ Трис-НСЇІ (рН 7,7), 100мММ Масі, 2мМ Сасі», 5мМ КСІ, 0,595 НІБС5, 595 термоінактивованої кінської сироватки). Ці клітини інкубували з 100пМ 125І-ІМІеби8, ТузЧАРТН(1-34)МНе: (Атегзпат, Апіпдіоп Нієднів, І), як у присутності, так і за відсутністю неміченого аналога РТН. Після інкубування протягом 2 годин при 22"С, реакцію зв'язування завершували шляхом відсмоктування буфера та трикратного промивання клітин у охолодженому буферному розчині для аналізу на зв'язування. Асоційовану з клітинами радіоактивність регенерували шляхом додання 0,1 Маон і підраховували з використанням бета- лічильника РасКагі. Загальне специфічне зв'язування визначали для лунок, які не містили неміченої пептидної сполуки. Одержані дані виражали як середній відсоток від загального зв'язування для зразків- дублікатів - сер.кв.пох. Величини ІСво для конкурентного зв'язування обчислювали з використанням емпіричного рівняння з 4 параметрами.

З. Стимуляція аденілатциклази у культурах клітин черепного склепіння мишей та щурів.

ЦАМФ-відповідь у клітинних культурах черепного склепіння мишей та щурів на сполуки даного винаходу визначали таким чином.

Остеобластні клітини виділяли з фетального черепного склепіння щура (на 19-20 день вагітності) або з черепного склепіння новонароджених мишей (у віці 1-2 дня). Парієтальну та фронтальну кістки видаляли, очищали її від окісної тканини та рихлої волокнистої з'єднувальної тканини, і подрібнювали ножицями.

Потім подрібнену тканину черепного склепіння послідовно розщеплювали протягом 20 хвилин у розчині колагенази типу 1 (0,195) з трипсином (0,595) та ЕОТА (0,53мМ). Клітини, вивільнені в результаті гідролізу 4-7, об'єднували і промивали розчином, що не містить колагенази. (Ці клітини засівали до 24-лункових планшетів при концентрації 1х105/мл до середовища а-МЕМ, що містить 1095 ЕВ5.

Клітини урівноважували у аналітичному буфері шляхом їх інкубування протягом 30 хвилин при 37"С. Потім цАМФ-буфер відсмоктували.

Пептидні сполуки РТН розводили у аналітичному буфері при різних концентраціях і додавали до лунок. Потім клітини інкубували протягом хвилин при 37"С. Після інкубування клітини солюбілізували шляхом додання 195 Тритону. Загальну кількість цАМФ вимірювали з використанням системи скринінгу на основі сцинтиляційного аналізу (Зсіпійайоп Ргохітйу Авзау) (АтегеПпат, Апіпдіоп Ніеоднів, І), ії зразки підраховували за допомогою сцинтиляційного лічильника У/аЇйас для титраційних мікропланшетів. Дані виражали як середні величини цАМФ для зразків-дублікатів ж сер.кв.пох. Величини ЕС5о визначали як концентрацію, необхідну для досягнення напівмаксимальної стимуляції, і обчислювали з використанням емпіричного рівняння з 4 параметрами. 4. Стимуляція продукування цАМФ у щурів.

Самок щурів Напйап о бргадиє-Оамієу (штам (ІГемів), 200г) анестизували за допомогою суміші кетаміну (7Омг/кг)/ксилазину (бмг/кг).

Потім пептидні сполуки, що тестуються, вводили потрібним способом (наприклад, внутрішньовенно, підшкірно чи через трахею) до забуференого фосфатом фізіологічного розчину-носію (мл/кг). Через 1 годину сечу збирали чи то за допомогою сечовідного катетера, чи то вручну шляхом легкого надавлювання в області сечового міхура. Також брали проби крові шляхом пункції в області серця. Зразки сечі аналізували на рівні ЦАМФ з використанням радіоіїмуноаналізу (Іпсвіаг,

ЗШмаег, ММ), як описано дайе (Чайе, М., Норре Зеуїєгв 7. Рпузіо).

Спнет., 1886, 10, 391). Виміряли також креатинін у сироватці та у сечі і ці рівні креатиніну використовували для обчислення рівнів ЦАМФ як функції клубочкової фільтрації. 5. Виміри дії на кістки щурів

Самок щурів-плідників, який не використовували за призначенням

(бргадиеє-Юаулеу, у віці 8-10 місяців), піддавали двосторонній оваріоектомії. Через два місяці після оваріоектомії цих щурів починали обробляти репрезентативною пептидною сполукою. Пептитдну сполуку одержували в ізотонічному забуференому фосфатом фізіологічному розчині, що містив 295 термоінактивованої щурячої сироватки. Тваринам вводили щоденну підшкірну ін'єкцію (5 днів на тиждень) протягом 4 тижнів. В день останньої обробки щільність мінерального компонента усіх кісток тіла тварини вимірювали за допомогою рентгенівської абсорбціометрі! на двох енергетичних рівнях (0ОЕХА) для визначення ступеню анаболічної відповіді. б. Іп мігто-виміри РТН-антагоністичної активності

Антагоністичну активність сполук даного винаходу визначали шляхом вимірювання виходу цАМФ з використанням культувованих мишачих остеобластів МСЗ3Т3-ЕЇ1Ї, як описано у патенті США Мо 5446130, який вводиться до даного опису за посиланням. 7. Іп мімо-виміри РТН-антагоністичної активності іп мімо-ефективність пептидних сполук даного винаходу як антагоністів РТН визначали шляхом вимірювання рівнів сечового фосфату та цАМФ з використанням стандартних методів, добре відомих фахівцям як надійні методи визначення РтТН-активності, описані у патенті США Мо 4423037, який вводиться до даного опису за посиланням.

Перелік послідовностей (1) Загальна інформація () Заявник Сопаоп, 5ієеєрпеп М Могіе, Ізабеїе (і) Назва винаходу Аналоги пептидних паратиреоідних гормонів (її) Число послідовностей 88 (м) Адреса для кореспонденції (А) Адресат Апопе-Рошепс Ротгег іпс (В) Вулиця 500 Агтоїа Роас, Маїївтор 3043 (С) Місто СоїПедеміе (Ф) Штат РА (Е) Країна США (Е) Поштовий індекс (2ІР) 19426 (м) Форма комп'ютерного зчитування (А) Тип носія гнучкий диск (В) Комп'ютер РО сумісна з ІВМ (С) Операційна система РО-ЮОБ/М5-0О5 (Ю) Програма Раїепіїп Неїєазе 1 0, меї5 1 30 (мі) Дані цієї заявки (А) Номер заявки (В) Дата подання (С) Класифікація (мії) Дані попередньої заявки (А) Номер заявки 5 60/046472 (В) Дата подання 14 травня 1997 (мії) Дані про повіреного/агента (А) Ім'я: Майіп Еза , Міснаєї! В (В) Реєстраційний номер 37521 (С) Номер документа/дос'є, А26788 - МО (іх) Телекомунікаційні дані (А) Телефон (610)454-2793 (В) Телефакс (610)454-3808 (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 1 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 34 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (0) Топологія не має значення (й) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (хі) Опис послідовності ХЕО ІО Мо 1

БЖ МО Зо схо їй: їй Ма НЕБО лора Ду їум жо ху йме пе АД См ха Мо пю пе 4 па їз це Ек зе ма ня об ж. Й (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 2 (ї) Характеристики послідовності (А) Довжина 34 амінокислоти

(В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (хі) Опис послідовності ХЕО ІО Мо 2 що а: Бе МУ Но сля феу о бфвй Нео АБроїув Су уз о Зеб оте ї т ен | 15.

Ши о ойероївц Агро Абу бе бе їм Мо Мо ія Пе Ав об (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо З (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (мії) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Іінший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо З яко ма 5 ОБО жо ж кб Хаао Ме о Амі із» (у 1 НЯ ір5 ля» о ре їж бе М Аби Трою йо це із це с АщР ся (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 4 (ї) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (мії) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Міє 7 (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - " Ця послідовність має С-кінцевий амід тобто СОМН» замість

С-кінцевої карбокси (тобто СООН)" (хі) Опис послідовності ХЕО ІО Мо 4

Аю ма о Ха бо 8803 ви жа БЖ А ЦО бу у Нео: Ак

Її ржо Ше йо м дер бю іс: ма бе оце фши У дер УЖ (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 5 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид

(В) Локалізація 8 (0) Інша інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ (В) Локалізація 18 22 (0) Інша інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Інша інформація /продукт - інший/ прим - Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЗЕО ІО Мо 5 вдо дю жа А: ЗМ Це оїя) Ха НО дя фщо ОК вм Ме їх ох

Зе ім о лю УЖ до Лю ї2б Акроїум іш Щи: 0» Або МЕ (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 6 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Інша інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) їмя/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Інша інформація /продукт - 'інший'/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»

Опис послідовності ЗЕО ІО Мо 6 ща ме дв бю йо бю іль Ха На мі й У їм ще ф2ю ле

Зно їж Зм Ах ми леж То іде Ах мо іяб і5» Ж: б й (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 7 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Інша інформація /продукт - "іІнший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амщним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (С) Інша інформація /продукт - "інший'/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»"

(хі) Опис послідовності ХЕО І Мо 7 а ом Шо дю 06 сл: їв Хв Ме Аж Її бю іуб НЕ ою дю їв дощ Афо Уа Ав бле рі Аеобео їхюо вчо бм о слею Ух х 2 З (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 8 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 8

Ма Ма хто шю Лю ба ів Хе НЕ лет іх с 35 Не ії5м де 1 х х 15 ко фо 0 Ар ж АБО фо ів о АФо (я без о їбб Ма джу (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 9 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ії) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 9

Авоомж Бо б» оо Же об» Хва Бхо Абе іш у дух НЕ ім аж

Бо їж с; Або Мая Ак Ля вве му фхб о їжРроїйо по Ав МУ - Рея З (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 10 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий

(їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - Мів/ (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 10 йо їж бдюоше ММ о дохо нео йде: ої у до Ме 0 дев 1 2 Ку 1 у суб б: бро дей бро ія бо їж сечо боб СМ йо не (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 11 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 11 да ма Зо 05 жо Скоби Хаа ЯВоодж їй ю імБ НЕ 125 й еще ьо ма УМ АФ Трої ма бум іюб ія ОМ бюд зх (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 12: (|) Характеристики послідовності" (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість. (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - "Міе"/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18..22 (0) Додаткова інформація: /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком", (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31

(0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 12 до мж ко дм об і ле НЕО дві ЄМ їж НЕ іш Ах ше їх М йо УЖ бо лю із Ай ци си пе рома (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 13 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 13 де м й см жо Ж ії о Хаз о Аке Ма бу їж МБ іх» ях їж фе б вро Мао Аеро бо це: 5 фу 185 Ма: с бо ха йо З (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 14 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 14 во ом Биб 0бю ес: о ї25 о хХазо Мк Мме їі Ме ж о Ня бл) дю пе ом бе Айр уя блю Тож о Вяі Цу о їло іх бю хвоя 2 Ів хх (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 15 (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення

(ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 15 дома осбмж б» бо СЖ їду Ха нео АБ їжу СМ АВ НЕО рак : 5 о в бої пе А УЖ А спа Безу Ав цв о 0иоїєю й А ух (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 16 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 16 ха ма уж їх ВО СК ої о Хох Не АшУ їз ЇХ мод щока. ї ї в НУ

Во ре о бжо дров Ак» б4» 12» дйроїую 9 їла СА: зро Ук (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 17 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком". (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид

(В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 17

Ав о Бе бу оо (о 1; о Хав Не дяк м У (я НУ й ма

Шк зу бе Ав: МУ бро ей йо ух о зви. іо С3М Авро УЖ роз. Ме Я (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 18 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 18 да Я БЖ бо о ба їдь Жва Но А їв ФК 15 НЕ ев да

Щек обу СМ йо М АЮ» ОТ їж» ЛЮ ОЦК їй я) Ж бер мя (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 19 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 19 комар дає Ж ее оба фо о Хва Но до ів: СУ це НЕО ів) дя ди фо б лю мя А Їде хо йяр фо 3же Б: й боро УЖ (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 20 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий

(їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "інший'/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" й (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 20 у я би сло бе їх хм ВМ Ам їм Ж це Бо іу дя фе сум ФМ йщ о УЖ А би зво Мо їуб о їхю 1 (йо духу мя (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 21 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 21 ба обу Буж бМ Об ЇХ: (ко Хаа Ме оба іБи Су бує НЕ |у дж 1 | З КН І й

З-о й ХО АБО МУ де рої А іже ія ів; бум дерму (І) Дані послідовності 5ЕО 10 Мо 22 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Міє"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31

(0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 22 аБо ма сю Ж: Бо бе їх Жах Не о АвИ їв бу жо Ме ої: лох ! х ву 15 їв 05 05 бл МО АВМ бу 55 Ахроїук іс оїхю їмо й М (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 23 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "інший'/ прим - Бокові ланцюги Гуз в положенні 18 і Авр в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 23 во ма с су во 0 їв: Ха БЖ А Мем Ід НЕО 1Ц8х лак жо іув С му М дю ли зе: Або ім іо ую жо Ак че (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 24 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 24 то омжо ке бу 5 23 Хля МЕ АЖ ОММ М о зїУК МЕ зум йха 1 ту ю її бо їж (ОА МЖ бю о роїв АФ із їж ів: с А У о 2 КІ (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 25 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид

(м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Гу5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 25

Во Уж о їж ОО с дви Хв Ма дж оїши Ж їж НО іш» АХ у 5 ї п кб о фу5 щи же Ма й) М» и АХ Бу фа ої55 0 боро (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 26 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 26

Мао мх бю сво доби бу Хда Ме о ях лаз СУ цу Ме дз ой

ПкЕО а Об о дюроми Ар Бо Вас обр іуб їв їжа см в Му 2 ла Ку (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 27 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - Бокові ланцюги Гуз в положенні 18 і Авр в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "іІнший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»"

(хі) Опис послідовності 5ЕО ІО Мо 27 до ар пех 0 юоЄЖЬ їу 0 НЕ Або ів М жк БО Ам 1 5 ло Е

МЕ ув З; бо шо блю Про івб Ароцк зві зе сяє Ав Ук

М х и (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 28 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ії) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 28 хо М бе бо ОО бл ів о Хна бу ля іш» Шу ме 5 що А їж зу Ол мя йо ро фби АМоцумо іже 5) ю люро ув (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 29 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт «"інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 29 во Уж об МО фш 0ЖК б) Ха 5 ОМ з 0 м НВ (АК

За жо о йАе УЖ Аеро Про їв АД 0 Її ісб5 Зю слер Ук щ хх КУ (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 30 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака

(А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Бокові ланцюги Гу5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЗХЕО ІЮО Мо 30 1 5 зв що 5

З Це М: дю мо Ав За цезо Або уж ва що Се; лях МИ (2) Дані послідовності БЕО ІЮО Мо 31 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме"/ (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим х "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 ії А5р в положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ХЕО ІО Мо 31

Мао МОЗМ бмо о см ії) Хдя Ме А щоб Фу Бк мо АХ

ШК Зуб СЯ! ме Мх о б) СМ ійб Хе бум ів схо бх; юр Ум (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 32 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (С) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/

прим - "Ця С-кшцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»:" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 32

Же щі Же бМе йо с їі сХнд Мк де ще Цю був бу шля де Ж А УЖ ме Про оїше Ваз жо буді їяЖб Зо баром (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 33 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮ Мо 33 дм мо кб би 5 пе іме Хва НЕ о Амі Їх ФМ ух Не Су де щи руч. ТЯ: Ашрош о А Мро ще ке їм 055 Емо (йо лю Ме (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 34 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 34 бе ма б бю» бо с в Ха Ме АЖ ої бу 8 Ме б пу їж 1уб бо Аж МУ АЖ Троіл йу о губ їде оїхю лу во ув (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 35 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид

(м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 35 кома В ШУ 5 ке о ме Хв Не АБО »ж су до шо вн АЖ 1 х Що Ще схро мух бю бю маш бро Тр Бу АТО ж іч 18 см о Авро Ущ хі ТЕ З (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 36 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 1 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим,- "Хаа у положенні 1 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 36

Ж мх юр МО В То хе о Хла вВжОо Аа щен Бо зле онко ів ле

Ффеа о Бжо їх» А УВ дюро пПроїзи дю фу Ру іїр5 Ж бро Ух (2) Дані послідовності БЕО І Мо 37 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація З (0) Додаткова інформація /продукт - "іІнший"/ прим - "Хаа в положенні З є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид

(В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "іІнший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮ Мо 37 двома оХвх М йо УЖ і-о. Хаа З дело їФі сф ую НЕ 1ро дра бе 0-5 бо йфФфо ма йо Жрофїш; Або фуб о ісу о (5ю ЇМ ер я (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 38 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 6 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 6 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 38

Ма м ж бно їж о Хвз (092 Жах МУ йе фїши су уко ж сб дж 1 В за ре зе фу йо Адфо МЖ о Аяро бро ів М Ж щої СЮ о Аро му (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 39 () Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 7 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 7 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака

(А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності 5ЕО ІЮО Мо 39 а Ма сб ХО бе об оХаа Ха НВО Абе це: Оу суб Нео це: АК ще бу бо АЮ МИ дер БО о АВТ бщо її б бе Ві (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 40 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 9 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 9 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 40 бо мж ще см с: їі Хва ба бі ідо ЗУ уз НЕ 23 лк

Н 5 юш її жо їж СК о А У А їв без мар їж УМ ів бЖжоО Ало мМ (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 41 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 10 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 10 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ, пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/

прим. "Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і Абвр у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака!" (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим. - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 41: дво мЖ СУМ Їж бо сл бо Хез 5 Хай їх СЮ ув бо Ме мА

Н 5 о З то Од Ах мае бЕРВО бро їм дя сухо жк 161 ХК бхро мі (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 42 (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 10 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме". (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація -4 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 14 є Ю-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 15 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком, і ця послідовність має С-кінцевий амід (тобто

СОМН») замість С-кінцевої карбокси (тобто СООН)" (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 42 хо мя ще їж, во боїв: Хай хо дез о ів (Ж був Хаа 18 АНІ -Е -Е -

Зо СМ ху МБ др ро в лю ім і (ек ос бром (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 43 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 15 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 15 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим " Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і Азр у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»"

(хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 43 вдо мМж о Мж осмос С о ї8ац Хна Не оба Їй ЗЖ Їм Но аз де

Н 5 13 ла

Шк ко Це ще ма Мао Ав Ту мо АЛІ УФ о іхю їжб м о дюдо МЕ (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 44 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 16 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 16 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Бокові ланцюги Гу у положенні 18 і Авр у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом (тобто СОМН»)" (Хі) Опис послідовності БЕО ІО Мо 44 ї 5 хо ши т т

Зо фу би А мя обро З Ме: бе офуб і2о зб Це й уж о ря ху (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 45 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 17 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Хаа у положенні 17 є О-проліном" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губ5 в положенні 18 і Авр у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮО Мо 45

Ве Уа осмж ЗМ о Єха о ео Ха Нео йде кі: су ЇуБ НК ішла

Хе 18 ОО АТ ММ дер ою мМ 0 іх цміо зм бю ойхро уд ді х зв (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 46 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 34 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 34 (0) Додаткова інформація /продукт - "іІнший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 46

Ай М хо шо Бо б бю Ха МЕ АМОЇМ ОЇЖМ 15 БЕ блю до

Ше іже б: Афо МВ АВЬ ли фе» Афеоре іх; ів (де Аво ма те 2а з дв бе (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 47 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковють (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН» (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 47 духо МЖО ВЕ КО ео б їв хва Ме вах їн (3; уко Ме о іх Аж

Фо фу сао сма МЖ о бхро Мо івч дю іб Єв: ївч СА: гро ме у 75 Б (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 48 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака

(А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 (р) Додаткова інформація /продукт - "Огп" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Огп у положенні 18 і Азр у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 48 ка ом жх ою в бя: фе Хна МЕ хо ів; ПЕ бу Ноїв:

СЕ дав Хді бу МО вже То мезо яЩроїхв 50 шо Ж бром (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 49 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт" - "Міе" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 22 (р) Додаткова інформація /продукт" - "Огп" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт" - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Азр у положенні 18 і Огп у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт" - "Інший"/ прим "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 49

Що Ууя бо бро во со їжі Узя БЖ о Ахе о ї84 ОХ лу В 151 Ах їж А СЮ Ме оМжо Хаа ро ів Ах ух їє» м: держ (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 50 () Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид

(В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт" - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і Сі у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності 5ЕО ІЮО Мо 50

Ма МЖ б Є Бе ох мі Ха Нео бр іс бу бух жо іх А 1 5 КУ 15 пе опе ож йАщо УЖ бу Тфоі85 АкроФуе Злі ци бе дво Ук (2) Дані послідовності БЕО ІЮО Мо 51 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 1 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 11 (р) Додаткова інформація /продукт - "Огп" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 11...15 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Огп у положенні 18 і Сі у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 24 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим. - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності 5ЕО ІЮО Мо 51 во Мао отхб Со бо сл ме Хев Мо Ах фЄю У хе їв ЇМО Ме їжа Хаа мо дя Ма бе бро іжж лдру бук о ія; же бе Аяро МУ (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 52 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 30 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 30 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/

прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 52 ма мя бо би оо 0 їшь Ха Не АшЖрореи ЗБ цею НЕО ву де 1 5 х М їзж Ха С АШО УА АЖ: ПТ» бе о бюроїфув ів 85 бЖ: вер (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 53 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 29 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 29 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 53

АвОЖ ст Ж б5 сп Ме Аби ЗМе о Ав іже бу ув Ве іл) дю і 8 то 15 їж Ха бо біо мя АВР Ої|ф сло Фо це їжею іх» їж (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 54 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 28 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 28 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 54 о омЖж о АЄ дО жо й: щу о Хаа Зк о Ав її бу і Б зе; ж бо ха со Му ОМ А Проїзд іо ів (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 55 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 27 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий

(їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і Аб5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 27 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 55

Адо мМЖ о БО Ха: 0 би ко Хе бо Аю бер бю фо Б їде деп 1 З т т їжи Хев оса Ар УВО Аве Броїщо Ав 5 у (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 56 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 22 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 9...13 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги ГІ уз у положенні 9 і Азр у положенні 13 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 22 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 56 дю ше Су ух НН це АЖ ХК жо 0 Лю МБО Дю бо ци му : шо В 1 - фо це ісп емо Ух (2) Дані послідовності БЕО ІЮО Мо 57 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина. 23 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 10..14 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 10 ії Аб5р у положенні 14 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 23 (0) Додаткова інформація: /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо. 57

МО АЖ (1-5 см о 1їук Ме їв й ж 55 05 вто АЮ Трої ї З її 15

Ащоіїув 186 ою ск о лкро ув, (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 58: (|) Характеристики послідовності

(А) Довжина 24 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 1 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 11 15 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губ5 у положенні 11 ії Аб5р у положенні 15 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 24 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 58

Ха Ня два їз СМ о 1у5 Ме ів» ях фуж уз б А оО УЖ АКОТ т 5 10 1 іч Айр 1 ів їв Зб би Ме (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 59 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 25 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 2 (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відмітний признак (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 12..16 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим "Бокові ланцюги Губх у положенні 12 і Аб5р у положенні 16 зв'язані амідним зв'язком" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 25 (0) Додаткова інформація /продукт - "Інший"/ прим - "Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»" (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 59 іже Хда Не АЖ: їх МУ 05 ОН хо йже БЕ 05 би о Адо УМО де ї Б її ноя (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 60 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 26 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація З (0) Додаткова інформація /продукт - "Ме" (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 13...17

(0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги у положенні 13 і Авр у положенні 17 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 26 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЗХЕО ІЮО Мо 60 ск їде о Хоз Бе о А їй бу ух НЕ їаи Ах БЖ о Це Бе АБО МЕ з З в і мар оБроїве любую бо їв ОО ба о 25 (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 61 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 27 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 4 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 14...18 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 14 і Аб5р у положенні 18 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 27 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ХЕО ІО Мо 61

Її бий ії» хаб їх Аа (ей (ЗУ їм5 Ме Їй АБа же о їуу б: бу

Уго вБо То їмо му сувої оби 0 Ав мх (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 62 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 28 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 5 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 15...19 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 15 і А5р у положенні 19 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 28 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 62 їмо бе їх жа Ве дах ідо Ж (ух БО їли я ех уко бю

Ащмо ож дер о шцЕМ. йюроїме б оз) шк лю мух (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 63

(|) Характеристики послідовності (А) Довжина 29 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 6 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 16...20 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 16 і А5р у положенні 20 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 29 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮ Мо 63

Змо сф жо б (82: Хва нео іже У Це Не орех йеб ЕКО у

Н З к 15 «ко Аке Ма Аше Троішде Ам їуво би 8 Ко йбро М й хо (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 64 (|) Характеристика послідовності (А) Довжина 30 амінокислот (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 7 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 17...21 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Гуз у положенні 17 і А5р у положенні 21 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 30 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 64

Ма оодя 0» обо би їфбб Хав МБО де фе о у і» НЕО я я іЖ 1 їх ет ту і ХЖжі йо Ма же Про їен оба Був о фо б ОМ людом т 25 х (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 65 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина: 28 амінокислот (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 2 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака:

(А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 12...16 (0) Додаткова інформація: /продукт - «інший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 12 і Аб5р у положенні 16 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 28 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 65: їж! Хва НЕ Ам жо Оу іуг Н5оїдм А БЖ ух 0 о ме М од

Трої Ах фу їв: її ся бр у НВ о йбх Бе хо їв (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 66: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 10 14 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 10 і А5р у положенні 14 зв'язані амідним зв язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 66

Лю омжЖ бо бмМмо жо с їі Хва На (уе ідо ЇЖ уж Ащ щі АЖ ! У п 15 бух ха Зо АЮ Ме Опт» Ом о А б варом жо АБро ми

М їх 3 (2) Дані послідовності БЕО І Мо 67 (|) Характеристики послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 14...18 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 14 і А5р у положенні 18 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮ Мо 67 бо мар ооБие (ЩО жо я їмо Хва Не А ін о юо іу5 їу5 Яви Аж 7 х 10 ле песо ЯЗю ща омж бо Лв ої2ю до ух о івю зо би о Адо д 2 я З (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 68 (|) Характеристика послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковють (0) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 17 21 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Гуз у положенні 17 і А5р у положенні 21 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЗЕО ІЮО Мо 68 ка мар оїха См Б СЯ ів хаб Ме й и у 5 ЖЕО фо би їув охХав щи А АБО 0 Пе ібб Ар фу ів фено (Мо АФ ув (2) Дані послідовності БЕО ІО Мо 69 (|) Характеристика послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковють (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 21...25 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 21 і А5р у положенні 25 звя зані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ХЕО ІЮО Мо 69 ба Ж ек СА ес іш Хв Ме о АЖ ій КО і» На їв де 7 5 СНУ ло

Же Хва Сб Авро рум Же бо фу ер ів ів Ск Лю Ух

З СЕ БУ

(2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 70

(|) Характеристика послідовності (А) Довжина 31 амінокислота (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (0) Топологія не має значення (й) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 8 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 18 (0) Додаткова інформація /продукт - «Міє» (їх) Відрізняюча ознака (А) їм я/ключ пептид (В) Локалізація 25...29 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 25 і А5р у положенні 29 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 31 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»» (хі) Опис послідовності ЕС ІЮ Мо 70

Ав мар їх (2) жо сб о фмю Хаз Не дж фу ХМ зуб З 1805 лк 1 5 т | п

За ойва Ка: му МЖ бе М це: бу іуб о іві іш: Ав дер мА (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 71 (|) Характеристика послідовності (А) Довжина 34 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18...22 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 34 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 71

Зх УЖ З би не й фей їв НЕ о дроту бЖ фу я ОС ! З 13 ї дяе іуо АмроАю ме б) БЕ їмо НВО НЕО юю бо дво ши Бо Не її вк (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо 72 (|) Характеристика послідовності (А) Довжина 34 амінокислоти (В) Тип амінокислотна (С) Ланцюжковість (О) Топологія не має значення (ї) Тип молекули пептид (м) Тип фрагмента М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака (А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 18 22 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим «Бокові ланцюги Губх у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком» (їх) Відрізняюча ознака

(А) ім'я/ключ пептид (В) Локалізація 34 (0) Додаткова інформація /продукт - «інший»/ прим - «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»2» (хі) Опис послідовності ЕС ІО Мо 72

Аа Мар оВег фо Ве б фб о ф5 о оЗе о АБроїубє (Ж їуз5 бвбо пе см 3 Е та чЕ

Аза іуз Аг Ат лу Азроїв їжо 0 їуз це їе б фу їж Не

Кк и У їй и за

Твоя. (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 73: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє», (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 13...17 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги ух у положенні 13 і А5р у положенні 17 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 73:

Ашо Ма їЇхж б» Че о ба і25 о Жаа Нео ва і (у б НО Це АВ 1 їх т їх вро Мо Ал мя А Проіде Ар ОЦ беноіївши сю бро ма а 2 Зі (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 74: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 26...30 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги ух у положенні 26 і Аб5р у положенні 30 зв'язані амідним зв'язком».

(їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 74:

Ав оома Зе 00 Бе ЄЖК їжу Ха Не оАри ів сх бу НВ це АК

Е! к ча їх щ- ме би вл ма деро Чо цево йю уз фах ів Зв обро мя

КД Хо М (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 75: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 34 амінокислоти (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 13... 17 (0) Додаткова інформація : /продукт - «інший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 13 і А5р у положенні 17 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 34 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 75: бро МУ їж ОЇЖе во м ів Хав МБО Або зв: СУ ЦНБ о ів дж 1 КІ і ї5

Ам іжо со йо мар Аве Твої йд обу о іш бе бе обо жо Нх хх р Я дви ре (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 76: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 13... 17 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 13 і А5р у положенні 17 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид

(В) Локалізація: 26...30 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги ух у положенні 26 і Аб5р у положенні 30 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 76: ве о ма БЖ бю б би іо о Хаа Не Арі Су Це БО. Ах 1 х к 35

А хХва ОМ о Ащо М ОЮ Проіи йброїув тя; ія б лю ма (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 77: (|) Характеристика послідовності: (А) Довжина: 28 амінокислот (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 12...16 (0) Додаткова інформація: /продукт - «інший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 12 і Аб5р у положенні 16 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 28 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 77: іш р НЕ дю фуб Су бе Зе бо сю о АЮ у о Ап крово лю 1 8 за 15

Ре ів; НЕ НЯ іш) 85 АЮ 05 ше ню їм Ав т 25 (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 78: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 28 амінокислот (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 2 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 7... 11 (0) Додаткова інформація: /продукт - «інший»/ прим. «Бокові ланцюги ух у положенні 7 і А5р у положенні 11 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 12... 16 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 12 і Аб5р у положенні 16 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація:28 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 78:

їві о Хва НЕ Аа 25 ЖК фу БО Це АБИ Або ув 0 в УЖ Аво 1 5 Бу 1 бро ве Ах був їй ер ЖИ бр УЖ Но лю бе

Ко роя (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 79: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 28 амінокислот (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 2 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 12... 16 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 12 і Аб5р у положенні 16 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 20...24 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 20 і Аб5р у положенні 24 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 28 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 79: їй Ха НЕ Ах іч Су 5 Ме оі6и Аші За ух с йду мя бло 1 У о 15

ТюЮ ви блю іуя (ех в) Об Ащо Ма НЕ два їв (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 80: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 13...17 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 13 і А5р у положенні 17 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18... 22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 26...30 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги ух у положенні 26 і Аб5р у положенні 30 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака:

(А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «інший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 80:

Ав мае 09 де їж ів ха Не Ав їж їм Нор А

З Ек Із. В ер оця сб Лу мМ одер бро Ма: Аж офуб во їв да: А У

Ко 25 Ку (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 81: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 81:

Ав о ома бе би де о ЯЖр їз дю Нео й ів; Оу у МБО фе лі

Зб оцуб б бро Мз бо бо їв: Афо Це о їшю іс Со Ар МИ м бе іо (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 82: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 2 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. - «Хаа у положенні 2 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 82: йюо Хда ба 05 бе о бжоіву Ха НЕО А їв су ую Ве оїяю дя . я іа ще

Вжшо фу мо А ОМА АяВ проіза й у фю і5 ЇЖУ Ар УЖ (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 83: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота

(В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 4 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. - «Хаа у положенні 4 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 83:

За Ма їж Хдла 5 (бої жо Не А бж бу жо НВ ої Аа 1 ї 3 1 жо цу С; Ар Ахе їж іі Му цу цер оп Мо Ак МИ во п З (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 84: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 5 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. - «Хаа у положенні 5 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 84: фа о омж ки СХ: Жлю ж ів: Хщя Бе АМроїяЯЮ Ж у НЖ ів АК

Н 5 КІ Ще їж со А М АБО прое ма бух о їкм фо (Я Ар МЕ (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 85: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення

(ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «інший»/ прим. - «Хаа у положенні 8 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18. ...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 85: а Ж ЗИ (опо Ме іа Жоз БО ляя іївм У ув НЕ ів) дю

Н 5 та Бе

Ши о іую 0Хи хе М облро Тро ів КО Зубв си іч Се люЮр уж (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 86: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 11 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. - «Хаа у положенні 11 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 86:

Ав Ма ба Жов Ой Брю Хо НЕ б каз Оу буд НВО ів деко 1 5 т в ко рев Мо ма Ар Тро ш о Аю ую їжа бяб ОО АЮ чи ри в п (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 87: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака:

(А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 12 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. - «Хаа у положенні 12 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 87: йо Ма бе Зм оо Зоб Хвао Нео АЖ ша ха |у Не 1-х в і 5 за 5

Бк оце бом Я й бр їх Ад був о івч іс бю Авроух 2 2 З (2) Дані послідовності БЕО ІЮ Мо: 88: (|) Характеристики послідовності: (А) Довжина: 31 амінокислота (В) Тип: амінокислотна (С) Ланцюжковість: (0) Топологія: не має значення (ї) Тип молекули: пептид (м) Тип фрагмента: М-кінцевий (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 8 (0) Додаткова інформація: /продукт - «Міє»/ (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 13 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. - «Хаа у положенні 13 є О-проліном» (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 18...22 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим. «Бокові ланцюги Гуз у положенні 18 і А5р у положенні 22 зв'язані амідним зв'язком». (їх) Відрізняюча ознака: (А) ім'я/ключ: пептид (В) Локалізація: 31 (0) Додаткова інформація: /продукт - «іІнший»/ прим.- «Ця С-кінцева амінокислота є амідом, тобто СОМН»». (хі) Опис послідовності ФЕО ІО Мо: 88:

Ма М їхж (З: фе 00 (61 Ха НЕО Ав їн СУ Ха НЕ ія Аж

Яе о йж со АФ М АБО Проів: др фу їз ї85 Ой аврому

І 2 КУ

Claims

1. Циклічна пептидна сполука формули: Х-Ато-А1-А12-А13-Ат4-А15-Ат16-А17-Атв-Ат9-Аго-Агі-Аг2- Агз3-Ага-Аг5-Агв-Аг- У або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник, де Х вибирають з групи, що складається 3: (а) Ніа-Ао-А:ї-А2-Аз-Ад-А5-Ав-А7-Ав-Ав-, (Б) Ата-А2-Аз-Аг-Ав-Ав-А7-Ав-Ав-, (с) Віь-Аз-Аг-Аб-Ав-А?-Ав-Ав-, (а) Ата-Аг-А5-Ав-А?;-Ав-Ав-, (є) Ача-А5-Ав-А;-Ав-Ав-, (І) Ачта-Ав-А?-Ав-Ав-, (9) Ата-А?;-Ав-Ав-, (п) Аза-Ав-Ав-, (І) АВча-Аз»-, та () Аа, У вибирають з групи, яка складається з: (а) -Вз, (Б) -Агв-Нз, (с) -Агв-Аго-Нз, (9) -Агв-Аго-Азо-Нз, (є) -Агв-Аге-Азо-Азі-Нз, (1) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2- з, (9) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2-Азз-Н9, і (п) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2-Азз-Аза- з, Віа представляє Н; аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою чи розгалуженою та має від біля 1 до біля 20 атомів карбону в ланцюгу (алкіл)у, ароматичну моноциклічну чи поліциклічну кільцеву систему, що має від 6 до біля 14 (краще від біля 6 до біля 10) атомів карбону, зв'язану з основною молекулярною частиною за допомогою двовалентної групи, одержаної з насиченого вуглеводню з прямим чи розгалуженим ланцюгом шляхом видалення двох атомів гідрогену (аралкіл); або -СОН;; Ать представляє Ка або групу формули: Кк, Кк, ІФ) Кк, о, р | В В М "м ск Нн Кк, або н Ко Кк, , Вг представляє алкіл; аліфатичну вуглеводневу групу, яка має карбон-карбоновий подвійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою та має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу (алкеніл); аліфатичну вуглеводневу групу, котра має карбон-карбоновий потрійний зв'язок і яка може бути прямою чи розгалуженою групою та має від біля 2 до біля 20 атомів карбону у ланцюгу (алкініл), ароматичну моноциклічну чи поліциклічну кільцеву систему, яка має від 6 до біля 14 (краще від біля 6 до біля 10) атомів карбону (аріл); чи аралкіл, Вз представляє групу формули Аз5-ОНВа чи Аз5-МАаВ5, Ва та В5 незалежно представляють Н; чи аліфатичну вуглеводневу групу, яка може бути прямою чи розгалуженою та має біля 1-4 атомів карбону у ланцюгу (нижчий алкіл), Вв та В» незалежно представляють Н чи алкіл, В? представляє алкіл, Взг представляє Н, алкіл чи СОН», Віо представляє Н чи галоген, Ві: представляє алкіл чи аралкіл, Або є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків, Аї представляє 5ег, АІа, СПУ чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Аг представляє Аа, Ма! чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Аз представляє Ла, Зег, Су чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Аг представляє Си, Аа, чи Су, або еквівалентну амінокислоту, А5 представляє Пе, Нів, Аа чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Ав представляє АПа, Сіп, СПУ чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, А; представляє Аа, І єи чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Ав представляє І єи, Міє, СПУ чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Аз представляє Нів, Аа, О-Рго чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Аго представляє АПа, Азп, Авр, Суб, гомо-Сув, СПИ, Спу, Г ув, От, 5ег, ТНг, О-Рго, -МНОН(СНг)птМНг)СО- чи -МНСН((СНг)аСО2НІ-СО-, А: представляє Аа, Су, І єи чи Гуз, або еквівалентну амінокислоту,

А:2 представляє Аа чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Аїз представляє Аа, Авп, Авр, Суб, гомо-Сувз, (3, СПУ, Гуз, От, Зеї, Ти -МНОН(СНг)тМНг)СО- чи - МНенН(СНг СО» НІ|-СО-, Ат: представляє Аа, Авп, Авр, Суз, гомо-Сув, (Си, (Су, Нів, ув, Опт, Зег, Ти, О-Ррюо, - МНеН(СНг)пМНг)СО- чи -МНОН(СНг) СО НІ-СО-, А:5 представляє Аа, Су, Пе, О-Рго чи І еи, або еквівалентну амінокислоту, Аїв представляє Азп, Аа, Спу, О-Рго чи Сіп, або еквівалентну амінокислоту, А17 представляє Аа, Авп, Авр, Суб, гомо-Сувз, Спи, СПУ, Гуз, От, 5ег, ТНг, О-Рго, -МНОН(СНг)пМНг)СО- чи -МНСН((СНагз С О2НІСО-, Аїв представляє Авр, Суб, гомо-Сув, С1Иим, Нів, І еи, ув, Огп, Мів, Зег, ТНг, -МНОН(СНг)пМНг)СО- чи - МНенН(СНг) СО» НІ-СО-, А представляє Агу чи Си, або еквівалентну амінокислоту, Аго представляє Агу або еквівалентну амінокислоту, Агі представляє Аго, Авр, Суб, гомо-Сув, СІМ, ув, От, зег, ТНг, Маї, -МНОН(СНг)тпіМНг)СО- чи - МНенН(СНг СО» НІ|-СО-, Аг2 представляє Авр, Суб, гомо-Сувз, СПИ, Ніб, Гуз, От, Ріє, з5ег, ТТН, -МНОН(СНег)тМНг)СО- чи - МНенН(СНг) СО» НІ-СО-, Агз представляє І єи, Ріє чи Тгр, або еквівалентну амінокислоту, Ага представляє І єи або еквівалентну амінокислоту, Аг5 представляє Аго, Азр, Суз, гомо-Сув, Спи, Нів, Г ув, От, О-Рго, Зег, Тпг, -МНОН(СнНг)тМНег)СО- чи - МНенН(СНг СО» НІ|-СО-, Агв представляє Авр, Суб, гомо-Суз, Си, Ніб, Гу5, От, зе, Ти, -МНОН(СНгег)тпМНг)СО- чи - МНенН(СНг СО» НІ|-СО-, А» представляє Іі єи чи І уз, або еквівалентну амінокислоту, Агв представляє Іе чи І єм, або еквівалентну амінокислоту, Аго представляє Аа, Азр, Суб, гомо-Сув, СИ, (зп, ув, Огп, 5ег, ТНг, -МНОН(СНг)тМНг)СО- чи - МНенН(СНг СО» НІ|-СО-, Азо представляє Авр, Суз, гомо-Суз, СЯІм, СПТу, ув, От, 5ег, Ти, -МНОН(СНег)тпМНг)СО- чи - МНенН(СНг СО» НІ|-СО-, т дорівнює 1, 2 чи 3; п дорівнює З чи 4; Азії представляє Пе, І єи чи Маї, або еквівалентну амінокислоту, Азг представляє Ні або еквівалентну амінокислоту, Азз представляє Авп чи ТПг, або еквівалентну амінокислоту, Аза представляє Аа чи Ріє, або еквівалентну амінокислоту, Аз5 є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот, і бокові ланцюги, принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків Ачо та Ана, Аз та А17, Аза та Азв, Ач:7 та Аг, Аїв та Аг», А»і та Аг, Аг» та Аго, і Агв та Азо, зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного з таких амінокислотних залишків Ао, Аїз, Аза, Ач17, Ав, Аг, Аг, Аг5, Агв, Аго та Азо бере участь, більшою частиною, в утворенні єдиного містка, за умови, що коли бокові ланцюги А:тз та Аї7 чи Ав та Азо зв'язані за допомогою амідного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків Ано та Аза, Ата4 та Азв, Ач17 та Аг, Азв та Аг», Агі та Аг і Ао5 та Аго також зв'язані за допомогою амідного, складноефірного, дисульфідного чи лантіонінового зв'язку.

2. Пептидна сполука за п. 1 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняються тим, що місток, утворений з бокових ланцюгів однієї пари амінокислотних залишків, не перекривається з містком, утвореним між боковими ланцюгами іншої пари амінокислотних залишків.

3. Пептидна сполука за п. 2 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Аїо представляє АПа, Азп, Авр, Сту чи І ув, Аїз представляє Аа, Сіу чи Гуз, А1« представляє Аа, Азр, Су, Нів, Гуз чи 5ег, А/7 представляє Аа, Авр, Спу, Гуз чи Зег, Ав представляє Авр, І еи, І ув, От чи Міє, Агі представляє Ага, Азр, Гуз чи Маї, Аг2 представляє Азр, Си, Г ув, От чи РНе, Аг5 представляє Аго, Авр, Спи, Нів чи І ув, Агв представляє Нізв чи | ув, Аго представляє Аа, Авр, Сім чи (іп, Азо представляє Авр, Сіи чи І ув, і бокові ланцюги принаймні однієї з таких пар амінокислотних залишків А:о та Ана, Аїз та Ач7, Ача та Азв, Ач:7 та Аг, Азв та Аг», А» та Аг», Ах та Аго, і Ав та Азо, зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, а боковий ланцюг кожного А"о, Азз, Ача, Ач17, Ав, Аг1, Аг», Аг, Агв, Аго та Азо бере участь більшою частиною в утворенні єдиного містка, за умови, що:

(а) якщо бокові ланцюги А!їз та А:7 зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з пар Ав та Аг», А»і та Аг, і А та Аго, також зв'язані за допомогою амідного зв'язку, (б) якщо бокові ланцюги амінокислотних залишків Агвє та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги принаймні однієї з пар А:о та Аза, Аза та Ав, Аї17 та Аг, Азв та Аг», і А2ії та Аз також зв'язані за допомогою амідного зв'язку, (с) якщо бокові ланцюги амінокислотних залишків А!з та А!7 і Агв та Азо зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, то бокові ланцюги Ачв та Аг» і Агі та А також зв'язані за допомогою амідного зв'язку.

4. Пептидна сполука за п. З чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що На представляє Н, а У представляє МН».

5. Пептидна сполука за п.4 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє (а) Ніа-Ао-А:ї-А2-Аз-Ад-А5-Ав-А7-Ав-Ав-, (р) Ата-А2-Аз-Ад-Ав-Ав-А7-Ав-Ав-, або (с) Ата-Аз-Аг-АБ-Ав-А7-Ав-Ав-.

6. Пептидна сполука за п. 5 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А: представляє Аїа, Сіу чи ЮО-Рго, Ав представляє Міє, і Аг27 представляє І еи.

7. Пептидна сполука за п. 6 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що (ї) бокові ланцюги Ао та Аа зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, (ії) бокові ланцюги Аа та Ав зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, (ії) бокові ланцюги А/7 та Аг: зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, (м) бокові ланцюги Ав та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, (у) бокові ланцюги Аг та Аг зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка, (мі) бокові ланцюги Аг та Аго зв'язані за допомогою амідного зв'язку з утворенням містка.

8. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Ач:о представляє Авр чи Гуз, Аїз представляє ГГ ув, Азт4 представляє Авр чи | ув, А17 представляє Азвр чи 5ег, Аїів представляє Міє, Агі представляє Ага чи Маї, Аг2 представляє Си чи Ріє, Аг5 представляє Агуд чи Нібв, Ав представляє І у5 чи Нібв, Аго представляє Аа чи Сп, і Азо представляє Азвр чи Сім, а бокові ланцюги Аго та Ана зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

9. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Агто представляє Авп чи А5р, Аїз представляє Гуз, Аї« представляє Авзр чи І уз, А17 представляє Азвр чи 5ег, Аів представляє Міє, Агі представляє Ага чи Маї, Аг22 представляє Сім чи РПпе, Аг5 представляє Ага чи Ніз, Аг представляє Ніб чи І уб, Аго представляє АЇїа чи Сп, ії Азо представляє Авр чи Сім, а бокові ланцюги Аа та Ав зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

10. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Ато представляє Азп чи Авр, А:з представляє І уз, Ат4 представляє Ні чи з5ег, А:7 представляє Авр чи Гуз, Аїв представляє Міє, Агі представляє Авзр чи Гуз, Аг2 представляє Си чи РПпе, Аг5 представляє Ага чи Ніз, Аг представляє Ніб чи І уб, Аго представляє АЇїа чи Сп, ії Азо представляє Азвр чи Сім, а бокові ланцюги А!1?7 та Агі зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

11. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Ато представляє Азп чи Авр, А:з представляє І уз, Ат4 представляє Ні чи з5ег, А:ї7 представляє Авр чи Зег, Аїв представляє А5р, Губ5 чи Оп, Агі представляє Агу чи Маї, Аг представляє Авзр, Сі, Гуз чи Оп, АБ представляє Агу чи Нів, Агє представляє Ні чи Гув, Аго представляє Аїа чи аСіп, і Азо представляє Ав5р чи Сім, а бокові ланцюги А!:в та Аг зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

12. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А:о представляє Авзп чи Азр, А:з представляє І уз, Аз4 представляє Нів чи 56ег, А17 представляє Авр чи 5ег, Атів представляє Міє, Агі представляє Авр чи Гуз, Агг представляє Си чи Ріє, Аг представляє Авр чи І уз, Агв представляє Ні чи Гуз, Аго представляє Аа чи Сп, ії Азо представляє Азвр чи Сім, а бокові ланцюги Агі та Аг» зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

13. Пептидна сполука за п. 7 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Ато представляє Азп чи Авр, А:з представляє І уз, Ат4 представляє Ні чи з5ег, А:7 представляє Авзр чи 5ег, Аїів представляє Міє, Аг представляє Агу чи Маї, Аг22 представляє Си чи Рпе, Аг представляє Авр чи Гуз, Агє представляє Ніб чи Гуз, Аго представляє Авбр чи Гуз, Її Азо представляє Азвр чи Сім, а бокові ланцюги Аг» та Аго зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

14. Пептидна сполука за п. 6 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що (ї) бокові ланцюги Аі!з та Аї7 зв'язані амідним зв'язком і бокові ланцюги А:в та Аг зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка, і (ії) бокові ланцюги Ав та Аг зв'язані амідним зв'язком і бокові ланцюги Агє та Азо зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

15. Пептидна сполука за п. 14 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А:о представляє Авп чи Авр, Аїз представляє І уз чи Авр, А:т4 представляє Ніб чи Зег, Аї7 представляє Гуз чи Авр, Аїв представляє Гуз чи Авр, Агі представляє Маї чи Агу, Аг2 представляє Сім, Гу5 чи Авр, Аг представляє Агу чи Нів, Аг представляє Нізв чи І уз, Аго представляє Аа чи Сп, і Азо представляє Азвр чи Сім, а бокові ланцюги Аз та А17 зв'язані амідним зв'язком і бокові ланцюги Ав та Аг» зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

16. Пептидна сполука за п. 14 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Ато представляє Азп чи Авр, А:з представляє І уз, Ат4 представляє Ні чи з5ег, А17 представляє 5ег чи Авр, Агів представляє Гуз чи Авр, Агі представляє Маї чи Аго, Агг представляє Сім, Гуз чи Азр, А представляє Агу чи Ні, Аг представляє І у5 чи Азвр, Аго представляє Аа чи Сп, і Азо представляє І уз чи Азр, а бокові ланцюги Ав та Аг: зв'язані амідним зв'язком, і бокові ланцюги Агб та Азо зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

17. Пептидна сполука за п. 6 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що бокові ланцюги Аз та А:7 зв'язані амідним зв'язком, бокові ланцюги Ав та Аг зв'язані амідним зв'язком, і бокові ланцюги Агв та Азо зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

18. Пептидна сполука за п. 17 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А:о представляє Авп чи Авр, Аїз представляє І уз чи Авр, А:т4 представляє Ніб чи Зег, Аї7 представляє Гуз чи Авр, Аїв представляє Гу5 чи Авр, Агі представляє Ма! чи Агу, Аг2 представляє Си, І уз чи Азр, Аг представляє Агу чи Нів, Агє представляє І уз чи Авр, Аго представляє Аа чи Сп, і Азо представляє І уз чи Авр.

19. Пептидна сполука за п. 4 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє (а) Ата-Аг-А5-Ав-А;-Ав-Аз, (5) Аіа-А5-Ав-А;-Ав-Ав-, (с) Ата-Ав-А;-Ав-Ав-, (а) Ата-А?;-Ав-Ав-, (є) Аа-Ав-Ав-, (І) Ать-Азв-, та (9) Вь-.

20. Пептидна сполука за п. 19 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Ав представляє Міє, а Аг7 представляє І єи.

21. Пептидна сполука за п. 24 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що бокові ланцюги Ав та Аг» зв'язані амідним зв'язком з утворенням містка.

22. Пептидна сполука за п. 21 чи її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А:о представляє Авзп чи Азр, А:з представляє І ув, Ат4 представляє Нів чи 56ег, Аї7 представляє Авр чи 5еї, Аїв представляє Авр, Гуз чи Оп, Агі представляє Агу чи Маї, Аг» представляє Авзр, Сі, Гуз чи Оп, Аг5 представляє Агу чи Нів, Агє представляє Ні чи Гув, Аго представляє Аа чи Сп, і Азо представляє Авр чи Си.

23. Пептидна сполука за п. 1, вибрана з: цикло(К"8-022ГДА", Міе8, К8, 022, | "ЛиРТН(1-31)МН»(ЗЕО І МОЗ), цикло(К"8-022ГДА!»2, Міе8, КВ, 022, | "ПРТН(1-31)МН»(ЗЕО ІЮ МО:5), цикло(К"8-022ЩДА"з, Міе8, Кв, 022, | "АРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:6), цикло(К"8-022ЩДА"я, Міе8, Кв, 022, | "ПАИРТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ МО:7), цикло(К"8-022)|А"», Міе8, КВ, 022, І "ПАРТН(1-31)МН»(5ЗЕО ІО МО:8), цикло(К"8-022)|(А"6, Міе8, К'8, 022, І "ПАРТН(1-31)МН»(5ЗЕО ІО МО:9), цикло(К"8-022)|А"7, Міе?, КВ, 022, І "«дПАРТН(1-31)МНа(5ЕО ІО МО:10), цикло(К"8-022)|ЇА"8, Міе8, КВ, 022, І "«ДПАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:11), цикло(К"8-022)|ЇА"», Міе8, КВ, 022, І "«ДПАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО-12), цикло(К"8-022)|д! о, Ме, КВ, 022, І "«ПАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІЮ МО:13), цикло(К"8-022ЩДА", Мев8, Кв, 022, | "ФИРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 714), цикло(К"8-022ГДА!2, Мев8, Кв, 022, | "ФИРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 15), цикло(К"8-022ЦДА"из, Мев8, Кв, 022, | "ФАР ТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 16), цикло(К"8-022ЦДА!я, Мев8, Кв, 022, | "ФАР ТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 17), цикло(К"8-022ЦДА!и5, Мев8, Кв, 022, | "ФАР ТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 18), цикло(К"8-022ЦДА"6, Мев8, Кв, 022, | "ФАР ТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 19), цикло(К"8-022)((", Мет, К'8, 022, | "ПиРТН(1-31)МН(5ЕО І МО:20), цикло(К"8-022)|А", (32, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО 21), цикло(К"8-022)|А", (33, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО 22), цикло(К"8-022)|А", (37, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО:23), цикло(К"8-022)|А", (35, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 24), цикло(К"8-022)|А", (36, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 25), цикло(К"8-022)|А", (37, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО 26), цикло(К"8-022)|А", (38, К18, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:27),

цикло(К"8-022)|А", (39, Міе?, КВ, 022, | "ДАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО 28), цикло(К"8-022)|А", (319, Ме8, КВ, 022, І "ДАиРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО 29), цикло(К"8-022)(А", (311, Міе8, КВ, 022, І "ДАиРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО:30), цикло(К"8-022ГДА!, (312, Ме8, Кв, 022, | "ПАРТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ МО: 31), цикло(К"8-022УГДА!, (313, Мев, Кв, 022, | "ПАРТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ МО 32), цикло(К"8-022УГДА!, (314, Мев, Кв, 022, | "ПАИРТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ МО: 33), цикло(К"8-022УГДА!, (315, Мев, Кв, 022, | "ПАИРТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ МО 34), цикло(К"8-022УГДА!, (316, Мев, Кв, 022, | "ПАРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО: 35), цикло(К"8-022ЩО-Р'", Ме8, КВ, 022, | "ПФАИРТН(1-31)МНУ(ЗЕО І МО:З6), цикло(К"8-022)|ЇА", О-РЗ, Міе?, КВ, 022, | "ЦПРТН(1-31)МН(5ЕО ІО МО:37), цикло(К"8-022)|ЇА", О-Рб, Міе?, КВ, 022, | "ЦРТН(1-31)МН(5ЕО ІО МО:З8), цикло(К"8-022)|А", О-Р", Мів?, КВ, 022, | "ЦПРТН(1-31)МН(5ЕО ІО МО:39), цикло(К"8-022)|А", О-РУ, Мів?, КВ, 022, | "ЦПРТН(1-31)МН(5ЕО ІО МО:40), цикло(К"8-022)(А", О-Р'О, Міе8, КВ, 022, | "ПИ РТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО 41), цикло(К"8-022(А", О-Р"Я, Міе?, КВ, 022, | "ПИ РТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО 42), цикло(К"8-022ЦДА!", Б-Р», Мев8, КВ, 022, | "ПАРТН(1-31)МН»(ЗЕО ІЮ МО 43), цикло(К"8-022ЦДА!", О-Р'Є, Мев8, Кв, 022, | "ФА РТН(1-31)МН»(ЗЕО ІЮ МО 44), цикло(К"8-022ЦДА!", Б-Р", Ме8, КВ, 022, | "ПАРТН(1-31)МН»(ЗЕО ІЮ МО 45), цикло(К"8-022ГДА", Міе8, К8, 022, | "ЛИРТН(1-343УМН»(ЗЕО ІЮ МО:46), цикло(К"8-К22ЦДА", Міє8, 08, Каг, І "ЛАиРТН(1-31)МН(ЗЕО ІЮ МО:47), цикло(К"8-022ГДА", Міе8, 018, 022, | "АР ТН(1-31)МНьУ(ЗЕО ІЮ МО 48), цикло(К"8-022)|А", Мед, 0718, 022, І "«ПАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:49), цикло(К"8-Е22)(А", Міе?, КВ, Е22, І "ЛДиРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:50), цикло(К"8-Е22)(А", Міе?, 018, Е22, І "ЛиРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО:51), цикло(К"8-022)|А", Міє?, КВ, 022, І "ЛИ РТН(1-30)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:52), цикло(К"8-022)|А", Міє?, КВ, 022, І "ЛИ РТН(1-29)УМНУ(ЗЕО ІО МО:53), цикло(К"8-022ГДА", Міе8, К8, 022, | "ЛИРТН(1-28)МНа(ЗЕО І МО:54), цикло(К"8-022ГДА", Міе8, К8, 022, | "ЛиРТН(1-27)МНа(ЗЕО ІО МО:55), цикло(К"8-022УМіе8, К8, 022, І "«ДИРТН(З-31)МН»(ЗЕО ІО МО:63), цикло(К"8-022УМіе8, К8, 022, І "«ДИРТН(2-31)МНа(ЗЕО ІО МО:64), цикло(К"9-212УГА", Міебив, Кто, Для, | гДЛеРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:66), цикло(К"-О8уГА!, Міе8, КТ, 08, | "ЛиРТН(1-31)МН»(ЗЕО І МО:67), цикло(К"7-027)(А", Міеби8, КТ, 021, І "ДАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:68), цикло(К2-025)|А", Міебит8, Кг, 025, І "«ПАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:69), цикло(К25-029)|А", Міебит8, Кг», 029, | "«ПФАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІЮ МО:70), цикло(К"8-022)|К8, 0274 РТНгР(1-34)МНУ(5ЕО 1 МО:71), цикло(К"8-022)(К 526,30, Гугг, | 232831, Ег529ІНРТНгГР(1-34)МНУ(ЗЕО ІО МО:72), біцикло(К"3-017, к8-022)|А", Міеб, 01722, КВ, І "Ди РТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:73), біцикло(К'8-022, К26-ДзЗоУГА", Міе8, К8, 022, | "ФИРТНІ(1-31)МНУ(ЗЕО І МО:74) , і трицикло(К"3-017, К18-022, К26-рзоЦДАТ, Міе8, КВ, 1722, | "ЕРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО:80), або її фармацевтично прийнятні солі чи пролікарські попередники.

24. Пептидна сполука за п. 1, вибрана з: цикло(К"8-022ГДА", Міе8, К8, 022, | "ЛиРТН(1-31)МН»(ЗЕО І МОЗ), цикло(К"8-022)|д! о, Ме, КВ, 022, І "«ПАРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІЮ МО 12), цикло(К"8-022)|А", (313, Міе?8, КВ, 022, І "ДАиРТН(1-31)МНУ(ЗЕО І МО:31), цикло(К"8-К22)(А", Міе?, 018, Кгг, І "«АРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:47), цикло(К"8-Е22)(А", Міе?, КВ, Е22, І "ЛДиРТН(1-31)МНУ(5ЕО ІО МО:50), цикло(К"8-022)|А", Міє?, КВ, 022, І "ЛИ РТН(1-30)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:52), цикло(К"8-022)|К8, 0274 РТНгР(1-34)МНУ(5ЕО 1 МО:71), біцикло(К"3-017, К18-022ГДА", Міе8, 01722, КВ, | "РТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:73), біцикло(К'8-022, К26-ДзЗоУГА", Міе8, К8, 022, | "ФИРТНІ(1-31)МНУ(ЗЕО І МО:74) , і трицикло(К"3-017, МКт8-0р22, МК26-рзЗофАТ, Міе8, КВ рег, | "ЛиРТН(1-31)МН»(ЗЕО ІО МО:80), або її фармацевтично прийнятні солі чи пролікарський попередник.

25. Пептидна сполука за п. 1, вибрана з: цикло(К"8-022)|К8, 22, | "ФАРТН(1О-31)МН»(ЗЕО ІО МО:56), цикло(К"8-022)(К18, 022, І "ДРТН(9-31)МНУ(ЗЕО ІЮ МО:57), цикло(К"8-022)|МІе?, К'8, 022, І "«ДАРТН(8-31)МНУ(5ЕО ІО МО:58), цикло(К"8-022)|МІе?, К'8, 022, І "«ДАРТН(7-31)МНУ(5ЕО ІО МО:59), цикло(К"8-022)|МІе?, К'8, 022, І "«ДАРТН(6-31)МНа(5ЕО І МО:60), цикло(К"8-022)|МІе?, К'8, 022, І "«ДАРТН(Б5-31)МНУ(5ЕО ІО МО:61), цикло(К"8-022)|МІе?, К'8, 022, І "«ДАРТН(4-31)МНУ(5ЕО ІЮ МО:6г), цикло(К"8-022)|МІе?, К'8, 022, І "«ДАРТН(7-34)МНа(5ЕО ІО МО:65), цикло(К"8-022)|К8, 0274 РТНгГР(7-34)МНУ(5ЕО ІЮ МО:77),

або її фармацевтично прийнятні солі чи пролікарський попередник.

26. Пептидна сполука за п. 1, яка є цикло(К'З-022)(О-Р', Міе8, КВ, 022, І "Ли РТН(1-31)МНУ(ЗЕО І МО:36), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

27. Пептидна сполука за п. 1, яка є цикло(0'8-К22ДА", Міє8, 08, Кг, | "ДАиРТН(1-31)МНУ(ЗЕО ІО МО:А7), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

28. Пептидна сполука за п. 1, яка є цикло(К'8-Е22)ДГА", Міеб,К8, Е22, | "ЛиРТН(1-31)МНУ(ЗЕО І МО:50), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

29. Пептидна сполука за п. 1, яка є ІА", Міе8, КВ. 022, | "ЛеРТН(1-31)МН»(ЗЕО МО:4), або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

30. Біциклопептидна сполука формули біцикло(К"3-017, К26-ДЗоГА!, Меби8, 017, | "ОРТН(1-34)МНУ(5ЕО ІО МО:79) або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник.

31. Пептидна сполука формули: Х-Ато-А1-А12-А13-Ат4-А15-А16-А17-Атв-Ат9-Аго-Агі1-Аг2- Агз3-Ага-Аг5-Агв-Аг- У або її фармацевтично прийнятна сіль чи пролікарський попередник, де Х вибирають з групи, що складається з: (а) Ата-Ао-Аї-А2-Аз-Аг-А5-Ав-А?-Ав-Ав-, (Б) Ата-А2-Аз-Ал-А5-Ав-А?-Ав-Ав-, (с) Ать-Аз-Аг-АБ-Ав-А?;-Ав-Ав-, (а) Ата-А«-А5-Ав-А?-Ав-Ав-, (є) Ача-А5-Ав-А;-Ав-Ав-, (І) Ата-Ав-А?;-Ав-Ав-, (9) Ата-А?;-Ав-Ав-, (п) Аза-Ав-Ав-, (І) АВча-Азв-, та ()) Аа», У обирають з групи, що складається з: (а) -Вз. (Б) -Агв-Нз, (с) -Агв-Аго-Нз, (9) -Агв-Аго-Азо-Нз, (є) -Агв-Аге-Азо-Азі-Нз, (1) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2- з, (9) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2-Азз-Нз, та (п) -Агв-Аго-Азо-Азі-Аз2-Азз-Аза- з, Віа представляє Н, алкіл, аралкіл або -СОР»; Ать представляє Ка або групу формули: в, В. 0 В; о В В М св шо Нн Кк, або н Кк, Кк, , Вг представляє алкіл, алкеніл, алкініл, арил чи аралкіл, Вз представляє групу формули Аз5-ОНа чи Аз5-МАаВ5, Ва та В5 незалежно представляють Н чи нижчий алкіл, Вв та В» незалежно представляють Н чи алкіл, В? представляє алкіл, Взг представляє Н, алкіл чи СОН», Віо представляє Н чи галоген, Ві: представляє алкіл чи аралкіл, Або є відсутнім або представляє пептид, що має від одного до шести амінокислотних залишків, Аї представляє 5ег, АІа, СПУ чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Аг представляє Аа, Ма! чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Аз представляє Ла, Зег, Су чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Аг представляє Си, Аа, чи Су, або еквівалентну амінокислоту, А5 представляє Пе, Нів, Аа чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Ав представляє АПа, Сіп, СПУ чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, А; представляє Аа, І єи чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Ав представляє І єи, Міє, СІу чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Ао представляє Нів, Аа, Спу чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, А:о представляє Аа, Авп, Су, І уз, Авр чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, А11 представляє Аа, С1у, І ей чи І ух, або еквівалентну амінокислоту, Аї2 представляє Аа чи Су, або еквівалентну амінокислоту, Аїз представляє Аа, Су чи І ух, або еквівалентну амінокислоту,

А1« представляє Аа, С1пу, Ні, Зег, Ар, І уз чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, А:5 представляє Ла, Су, Пе, О-Рго чи І ем, або еквівалентну амінокислоту, А:є представляє Авзп, Аа, Су, О-Рго чи Сп, або еквівалентну амінокислоту, А17 представляє АПа, Азр, Сіу, зе", Гуз чи О-Рго, або еквівалентну амінокислоту, Ав представляє І уз або еквівалентну амінокислоту, Аїо представляє Агу чи Сім, або еквівалентну амінокислоту, Аго представляє Агу або еквівалентну амінокислоту, Агі представляє Аг, І ув, Авр чи Маї, або еквівалентну амінокислоту, Аг2 представляє Азр, І уз, От чи Сім, або еквівалентну амінокислоту, Агз представляє І єи, РНе чи Тгр, або еквівалентну амінокислоту, Ага представляє І єи або еквівалентну амінокислоту, Аг5 представляє Аго, Ні, Авр, І уз чи Сім, або еквівалентну амінокислоту, Агв представляє І уз чи Ні, або еквівалентну амінокислоту, Аг представляє І єи чи І уз, або еквівалентну амінокислоту, Агв представляє Іе чи І єм, або еквівалентну амінокислоту, Аго представляє АПа, Азр, Сіи чи Сп, або еквівалентну амінокислоту, Азо представляє Азр, І уз чи Сім, або еквівалентну амінокислоту, Азії представляє Іе, І єи чи Маї, або еквівалентну амінокислоту, Азг представляє Ні або еквівалентну амінокислоту, Азз представляє Авп чи ТПг, або еквівалентну амінокислоту, Аза представляє Ла чи Ріє, або еквівалентну амінокислоту, і Аз є відсутнім або представляє пептид з 1-4 амінокислот.

32. Пептидна сполука за п. 31 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що На представляє Н, а М представляє МН».

33. Пептидна сполука за п. 32 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє (а) Ата-Ао-Аї-А2-Аз-Аг-А5-Ав-А?-Ав-Ав-, (р) Ата-А2-Аз-Ад-Ав-Ав-А?7-Ав-Ав-, або (с) Ата-Аз-Аг-АБ-Ав-А7-Ав-Ав-.

34. Пептидна сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Аї представляє 5ег, Аа, СПУ чи Ю-Рго, Аг представляє Аа, Маї чи Сіу, Аз представляє АПа, бег, Спу чи Ю-Рго, Аг представляє Спи, Аа чи Су, А представляє Пе, Ні, Аа чи Су, Ав представляє АПа, Сіп, СПУ чи Ю-Рго, А; представляє Аа, І єи чи Су, Ав представляє І єи, Міє, Спу чи Ю-Рго, Ао представляє Нів, Аа, Спу чи О-Рго, Аїо представляє Аа, Азп, Су, Гуз, А5р чи О-Рго, А: представляє Аа, Су, І єи чи ГГ ув, А:2 представляє Аа чи Су, Аїз представляє Аа, С1іу чи Г ув, А4 представляє Аа, Су, Нів, 5ег чи О-Рго, А:5 представляє Аа, С1пу, Пе чи О-Рго, Аїв представляє Азп, Аа, Спіу, О-Рго чи Сп, А/7 представляє Аа, Авр, Спу, б5ег чи О-Рго, Ав представляє І ув, Ато представляє Агу чи Си, Аго представляє Ага, Агі представляє Ага чи Маї, Аг представляє Авр, І ув, От чи Си, Агз представляє І ви, РНе чи Тр, Ага представляє І єи, Аг5 представляє Ага чи Нів, Агв представляє І уз чи Нів, Аг27 представляє І! єи чи І ув, Агв представляє Пе чи І ей або еквівалентну амінокислоту, Аго представляє Аа чи Сп, Азо представляє Авр чи Си, Азії представляє є, І єи чи Маї, Азг представляє Нів,

Азз представляє Авп чи ТІ, і Аза представляє Аа чи Рів.

35. Пептидна сполука за п. 34 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що А: представляє АїПа, Сіу чи О-Рго, Ав представляє Міє, Аг22 представляє Авр, і А27 представляє І єи.

36. Пептидна сполука за п. 35 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник, яка відрізняється тим, що Х представляє Віа-А:1-А2-Аз-Аг-А5-Ав-А7-Ав-Ав-.

37. Фармацевтична композиція, яка містить ефективну кількість пептидної сполуки за будь-яким з пп. 1 чи 30 або її фармацевтично прийнятну сіль чи її пролікарський попередник та фармацевтично прийнятний носій.

38. Пептидна сполука за будь-яким з пп. 1, 4, 5 чи 30 або її фармацевтично прийнятна сіль для одержання ліків для лікування хворобливих станів, зв'язаних з регуляцією кальцію.

39. Пептидна сполука за п. 38, яка відрізняється тим, що захворювання, зв'язані з регуляцією кальцію в організмі, вибирають з гіпокальціємії, остеопенії, остеопорозу, гіперпаратиреозу, гіпопаратиреозу, остеопенії, індукованої глюкокортикоїдами та імунодепресантами, і перелому кісток та повторного перелому кісток.

40. Пептидна сполука за будь-яким з пп. 4, 5 чи 30 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник для одержання ліків для лікування остеопенії та остеопорозу.

41. Пептидна сполука за п. 19 або її фармацевтично прийнятна сіль чи її пролікарський попередник для одержання ліків для лікування захворювань, пов'язаних з регуляцією кальцію.

42. Пептидна сполука за п. 41, яка відрізняється тим, що захворювання, зв'язані з регуляцією кальцію в організмі, вибирають з гіперпаратиреозу, гіперкальціємічного кризу, пов'язаного з гіперпаратиреозом, гіперкальціємії при злоякісних пухлинах, нирковій недостатності та гіпертонії.

43. Пептидна сполука за п. 33, яка відрізняється тим, що ліки призначені для періодичного підшкірного чи внутрішньолегеневого введення.