SA110310492B1 - بيبتيدات خاصة بمستقبلات الميلانو كورتين - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بيبتيدات حلقية cyclic peptides خاصة بمستقبلات melanocortin لها الصيغة (I)(I) أو ملح مقبول صيدلانيًا منها، حيث R1، وR2، وR3، وR4a، وR4b، وR4C، وR5، وx وy كما هو محدد في الوصف الكامل. تعد هذه المركبات مفيدة بشكل خاص في طرق علاج الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال، البول السكري diabetes ) والأمراض ذات الصلة بتناول الطعام food intake related و/أو توازن الطاقة energy balance والأمراض ذات الصلة بوزن الجسم body weight related diseases ، و/أو الاضطرابات disorders و/أو الحالات بما في ذلك البدانة obesity والوزن المفرط overweight والأمراض diseases و/أو الاضطرابات disorders و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة conditions associated with obesity و/أو الوزن المفرط overweight ، مثل البول السكري diabetes من النوع 2 ومتلازمة الأيض metabolic syndrome .

Description

بيبتيدات خاصة بمستقبلات الميلانو كورتين ‎Melanocortin receptor-specific peptides‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع ب يتعلق ‎١‏ لاختراع الحالي بش عام بيبتبدات حلقية ‎cyclic peptides‏ خاصة بمستقبلات ‎melanocortin‏ التي ‎(Se‏ استخدامها في علاج أمراض ‎Led ag‏ مستقبلات ‎melanocortin‏ ‏وأعراضها وحالاتها ومتلازماتهاء وبشكل خاص الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض © الطاقة ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ البول السكري ‎diabetes‏ )؛ الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food‏ ‎intake related‏ و أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض ذات الصلة بوزن الجسم ‎body‏ ‎weight related diseases‏ « الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات بما في ذلك البدانة ‎obesity‏ ‏والوزن المفرط ‎overweight‏ والأمراض ‎diseases‏ و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions associated with obesity‏ و/أو الوزن المفرط ‎overweight‏ ؛ مثل ‎Vo‏ البول السكري ‎diabetes‏ من النوع ؟ ومتلازمة الأيض ‎metabolic‏ ‏تشير الدراسة التالية إلى عدد المنشورات التي قام بها المؤلف (المؤلفين) وعام النشرء وأنه بسبب تواريخ النشر الحديثة فإن بعض المنشورات لا يتم اعتباراها كفن سابق بالنسبة للاختراع الحالي. يتم تقديم تلك دراسة لمثل هذه المنشورات الواردة هنا لتوفير خلفية تقنية كاملة أكثر ولاينبغي اعتبار ذلك إقرار منى بأن ‎Jie‏ تلك المنشورات تعد فن سابق لأغراض تحديد أهلية براءة الاختراع. ‎yo‏ ‏تم التعرف على مجموعة من أنوا ع مستقبلات ‎melanocortin‏ وأنوا ع فرعية ‎led‏ تتضمن مستقبلات

ا ‎melanocortin-1 receptors (MCI1-R)‏ يتم التعبير ‎Lie‏ وراثيًا في الخلايا الميلانينية البشرية العادية وخلايا الميلانوما؛ ومستقبلات ‎melanocortin-2 receptors (MC2-R)‏ الخاصة ب ‎ACTH‏ ‎(adrenocorticotropin)‏ التي يتم التعبير عنها ‎Wh‏ في خلايا الغدة الكظرية؛ ومستقبلات ‎melanocortin-3 and melanocortin-4 receptors (MC3-R and MC4-R)‏ التي يتم التعبير عنها ‎Eh, ©‏ بشكل أساسي في الخلايا الموجودة تحت سرير المخ؛ ووسط المخ وعنق المخ؛ ومستقبلات (6ا-1105) ‎emelanocortin-5S receptors‏ التي يتم التعبير عنها وراثيًا في نطاق واسع في الأنسجة الخارجية. ومن المقترح أن 1401-8 مرتبطة بالشعر والصبغ الجلدي والالتهاب الجلدي؛ ومن المعتقد أن 1402-8 يتوسط توليد ‎associated‏ ¢ كما أنه من المقترح أن 1403-8 مرتبطة بالالتقاء الخلوي للطاقة؛ وتناول الطعام؛ والالتهاب الجلدي؛ ومن المعتقد أيضنًا أن 1404-8 تتحكم في سلوك ‎٠‏ التغذية والالتقاء الخلوي للطاقة؛ والوظائف الجنسية (على سبيل المثال؛ وظيفة الانتصاب ‎erectile‏ ‎(function‏ ؛» و من المقترح أن تكون المستقبلات ‎MCS-R‏ متضمنة في نظام الغدة الخارجية الإفراز ‎exocrine gland system‏ . تم إنجاز عمل رائع في تحديد بنية مستقبلات ‎melanocortin‏ ؛ تتضمن كل من سلاسل الحمض النووي التي تشفر المستقبلات وسلاسل ‎amino acid‏ التي تنشئ المستقبلات. ويعد 1404-18 عبارة ‎٠‏ عن مستقبل عبر الغشاء-ا مقترن بالبروتين ‎G‏ حيث من المعتقد أنه يتم التعبير عنه وراثيًا بشكل أساسي في المخ ‎brain‏ ‏تم توضيح تعطيل نشاط ‎MC4-R‏ نتيجة لمرض البدانة ‎Hadley, 1999, Ann N'Y Acad ( obesity‏ 885:1-1 .أ56). يعد البروتين المتعلق بالأغوط ‎Agouti-related protein (AgRP)‏ عبارة عن مركب داخلي المنشأً حيث من المقترح كونه عامل مضاد ‎MC J antagonist‏ أو عامل مساعد ‎To‏ عكسي ‎inverse agonist‏ على 1104-8. ومن المعتقد أن ©-الهرمون المنبه للخلايا ‎melanocyte‏ ‎١ ١‏

MCA-R ‏العامل المساعد الأساسي الداخلي المنشأ د‎ (a-MSH) ‏الموضوعة خارجيًا متضمنة في التحكم‎ MOAR ‏كما أنه من المقترح أيضنًا أن تكون المستقبلات‎ ‏في الالتقاء الخلوي للطاقة؛ وقد تم تناول دور إرسال إشارات 8404-1 في العصب المبهم وعلاقة‎ : ‏ومرض السكر من خلال‎ obesity ‏ذلك بعلاج مرض البدانة‎ .Gautron et al.

The Journal of Comparative Neurology, 518:6-24 (2010) ©

من المعتقد أن 5 ذات التخصص النوعي للمستقبلات ‎peptides s MC4-R‏ ذات التخصسص النوعي للمستقبلات 2403-8 بشكل ثانوي تعد مفيدة في تنظيم الالتقاء الخلوي للطاقة في الثدييات؛ بما في ذلك الاستخدام كعوامل لخفض معدل تناول الطعام وخفض نسبة زيادة وزن الجسم. ومن المعتقد أن ‎Jel) peptides‏ المساعد 1404-8 تعد مفيدة لمعالجة الخال الوظيفي الجنسي الذي

‎٠‏ يتضمن خلل وظيفة الانتصاب ‎erectile function‏ في ‎«Sal‏ ولخفض معدل تناول الطعام وخفض نسبة زيادة وزن الجسم؛ ‎Jie‏ علاج مرض البدانة ‎obesity‏ يمكن ‎Lay‏ استخدام مثل هذه ‎peptides‏ ‏لخفض استهلاك ‎ethanol‏ التطوعي؛ وعلاج ‎led)‏ المخدرات؛ وما شابه. كما يمكن ‎Wad‏ استخدام 65م العامل المساعد ‎«MC4-R‏ بالإضافة إلى ‎Jalal peptides‏ المساعد 0103-8 في معالجة أمراض الصدمة الدورية ‎treatment of circulatory shock‏ ؛ ونقص التروية ‎ischemia‏ «

‎٠‏ والصدمة النزفية ‎hemorrhagic shock‏ » والأمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ والأمراض ذات الصلة وأعراضها وحالاتها ومتلازمتها. على النقيض؛ من المعتقد أن ‎peptides‏ العامل المضاد ‎MC4-R‏ 223 مفيدة للمساعدة في زيادة الوزن على سبيل المثال للاستخدام معالجة الدنف ‎cachexia‏ والساركوبنيا ‎sarcopenia‏ و ‎wasting syndrome‏ أو المرض ‎disease‏ ؛ وفقد الشهية ‎.anorexia‏

‏١ص‏ علاوة على ذلك؛ يمكن استخدام ‎Jie‏ تلك ‎peptides‏ لعلاج الاكتئاب ‎depression‏ والاضطرابات

‎disorders‏ ذات الصلة. ‎(Wikberg et al.

Nature Reviews, Drug Discovery. 7. 307, (2008‏ ؛ ‎Adan et al, British J.‏ ‎Nogueiras et al, J.

Clin., Invest., 117(11): 3475-3488 ¢(Pharm.. 149, 815-827 (2006‏ ‎Giuliani et al. ¢( Maaser et al, Ann.

N.Y.

Acad.

Sci., 1072, 123-134 (2006 ¢((2007‏ ‎Balbani, Expert Opin.

Ther.

Patents, 17(3), ¢(British J.

Pharm., 150, 595-603 (2007 5‏ ‎and Navarro et al, Alcohol.

Clin.

Exp.

Res., 29(6), 949-957 (2005) «(287-297 (2007‏ تشتمل 5م الخاصة بمستقبلات ‎melanocortin‏ على ‎peptides‏ ناظرة ‎-MSH‏ حلقية ‎Jie‏ ‎Ac-Nle-cyclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH»‏ (هوية متتالية رقم: ‎)١‏ (انظر براءات الاختراع الأمريكية أرقام وى 4 5 450 تلحلاف2 ) ‎U.S.

Patent Nos. 5,674,839 and‏ ‎Ac-Nle-cyclo(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH 5 ))5,576,290 ٠‏ (هوية متتالية رقم: ؟) (انظر براءات الاختراع الأمريكية أرقام ‎TeOVAATA‏ و ‎U.S.

Patent Nos. ( TV3£cEAS‏ ‎and 6,794,489‏ 6,579,968)).. تتضمن تلك ‎peptides s peptides‏ أخرى خاصة بمستقبلات ‎melanocortin‏ بشكل عام متوالية المركزية ل ‎a-MSH‏ طبيعية ‎His®-Phe’-Arg®- Trp’ sl‏ (هوية متتالية رقم: ¥(« أو محاكي لها أو تنوعات منهاء تتضمن إبدال ‎D-Phe‏ ل ‎.Phe’‏ تم الكشف عن ‎peptides ٠‏ الأخرى أو المركبات المشابهة لذ ‎peptides‏ المؤكد كونها ذات تخصص نوعي لمستقبل ‎melanocortin‏ واحد او أكثر براءات الاختراع الأمريكية أرقام ماقف روحكدف عمدت 21185476 رااخ فاكقت ‎CTT Vos‏ ركلاضكنهقت ومتنناثقتت والاكثقت رتتل لاطت روتلتكلفكئت روماتكخ لا كلتل ‎Ve)‏ وفي البراءات التي تم النشر عنها بالولايات المتحدة الأمريكية بأرقام نشر ‎CoAT ey‏ ‎Yo‏ و7١١٠/‏ 784 و7١٠/١‏ 7ف و١٠‏ "يراب ‎١١٠١ [YY‏ و ‎Yyeyv‏

‎ot‏ ركفي د و ‎NTA Yee‏ و قن ا إتالانت روم ‎YTAVAI‏ و أ 7ه ‎YY YAN/Y cel gene‏ و ‎YAYYVYY/Y ee‏ م وف ا و ب ؟ركملاه بو كي 87/7) اب و لخت للق كب رت ‎CoTATAV/Y‏ ‏وفي براءات الاختراع الدولية أرقام خلج الات ركذ لاقنت رو ‎OTT‏ 5 اممف ‎Fodor [ees ©‏ .انلف ر الى رد ال اناف رود اكاك رونا كمف ‎AVAREE PERCE STE FE IPRA RAR TERN OAETY[eY 5 Aart‏ تكك و ‎ETN YE‏ ار قب ‎ea YY Yee een FTAT‏ رقب تالالا و ‎co Yavav/y. =‏ 4 0 + امف ‎«1g c+ Te‏ ل و6٠‏ ا و ‎[YT‏ ل و١٠‏ لمعم ‎Ce ATAE[Y Vg EN AR VAR‏ ‎٠‏ ولا ‎cos AV‏ و/اه 854/756 »> وعلى الرغم من الفوائد العلمية والصيدلانية الشديدة في الخاصة بمستقبلات ‎melanocortin‏ ؛ والثابتة من خلال مقالات عديدة في الكتب العلمية وبراءات الاختراع العديدة والبراءات الصادرة ‎Bednarek et al, Expert ¢(Nozawa et al, Expert Opin.

Ther.

Patents 18(4):403-427 (2008‏ ‎Todorovic et al, Peptides, 26, 2026-2036 ¢(Opin.

Ther.

Patents 14(3):327-336 (2004‏ ‎and Ujjainwalla et al, Current Topics in Med.

Chem., 7, 1068-1084 (2007) ¢ ((2005 Vo‏ إلا إنه لم تتم الموافقة على ‎peptides‏ الخاصة بمستقبلات 706180020110 كعقار لأي عرض علاجي. بالفعل» لا توجد أية تقارير عن استخدام ‎peptides‏ الخاصة بمستقبلات ‎melanocortin‏ ‏لأي عرض ‎ade‏ ذات التجارب الإكلينية من الطور 11 الماضية المتقدمة. لا يزال هناك ‎dala‏ ‏ماسة وشديدة لاستخدام ‎peptides‏ الخاصة بمستقبلات 006180000:110 في التطبيقات الصيدلانية. ‎Ye‏ على عكس هذه الخلفية التقنية تم تحقيق الاختراع الحالي. ‎١ ١‏

_— \ _— الوصف العام للاختراع بناءً على ما ‎Bee‏ فإن الغرض من الاختراع الحالي هو توفير مركبات جديدة مفيدة في علاج الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المستجيبة للتغيير؛ ويتضمن تنشيط؛ ل ‎MC4-R‏ و/أو 1003-8 بشكل خاص في علاج الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال؛ البول السكري ‎diabetes‏ 1 و/أو الأمراض ذات الصلة بتتاول الطعام ‎food intake related‏ و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ذات الصلة بوزن الجسم؛ بما في ذلك البدانة ‎obesity‏ والوزن المفرط ‎overweight‏ والأمراض ‎diseases‏ و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions associated with obesity‏ و/أو الوزن المفرط ‎overweight‏ ؛ ‎Jie‏ البول السكري ‎eo diabetes ٠‏ النوع ¥ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ . في إحدى الجوانب؛ يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد حلقي ‎cyclic peptide‏ له الصيغة البنائية (1): ‎NH‏ ‎HN‏ ‏0 ‏يواهلا ا ‎N‏ ‎o H‏ ‎NH‏ 0 ب ‎~N ZR;‏ ‎Rs . HN Rs‏ ب 9 1 7 ل ‎NH‏ 0 ‎N‏ ‎Rea Ric 0 6‏ ‎Rao‏ ‎NH‏ ‎n=‏ ‎NH,‏ )0 بما في ‎ally‏ كافة مركبات المتشاكلات؟ ‎enantiomers, stereoisomers or diastereoisomers sl‏ منها ‎48K‏ مركبات ‎«SLE‏ أى ‎lie enantiomers, stereoisomers or diastereoisomers‏ أو ‎١ 6١‏

انيم ‎A‏ — ملح مقبول صيدلانيًا لأي مما سبق؛ حيث: عبارة عن ‎-NH-C(=0)-‏ أو ‎¢-C(=0)-NH-‏ ‎R,‏ عبارة عن ‎-H‏ أو ‎«CH‏ وفي حالة يكون يع عبارة عن صور -110©- مع ‎Als Ry‏ ‎pyrrolidine‏ » حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع 011-؛ © بق عبارة عن -7(د11©)- عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHa‏ والا يتم اختيار ‎Ry‏ من ‎SER‏ ف د دآ كد 2 تع ‎i‏ ‎I!‏ ال ض ‎NH, | 1 i I‏ . ] اريزا ين ~~ | 2 2 أو | ‎J Ton,‏ إ ؛ أو ‎ee‏ ‏ ‎Aon‏ ل 0 ‎Aye ren‏ ض اهيل 37 ] 3 ! ال 0 0 ‎hs, ATs‏ 1 ‎z OH i . CH, i 7 AN‏ \ ) ‎١‏ 0 0 ¢ أو و ‘ أو ‎NH‏ ‎“Thy 2 | Te |‏ | 2 اا ارا ا اس« و ‎CH, R, |‏ ‎A)‏ مل 0 ‎Ae)‏ ‎i‏ { | 6 أو و ؛ أو ‎AT |‏ ‎v= |‏ يتم اختيار كل من ‎Raps Rup‏ وب بشكل مستقل من ‎٠ hydrogen‏ أو ‎halo‏ ¢ أو ‎(C1-Cio)‏ ‎alkyl-halo‏ « أى (و6-©6) ‎sl « alkyl-trihalo (C1-Cyo) sf » alkyl-dihalo‏ (و0-) ‎alkyl‏ « ‎YYLY‏

أن ‎«alkoxy (C1-Ciq)‏ أو ‎alkylthio (C,-Cyq)‏ « أو ‎nitrile sl « nitro sl » aryloxy sl » aryl‏ ‎sulfonamide ٠»‏ « أو ‎amino » amino‏ به استبدال أحادي؛ أو ‎amino‏ به استبدال ثتائيء أو ‎hydroxy‏ ؛ أو ‎carboxy‏ + أو ‎alkoxy-carbonyl‏ ¢ بشرط أن يكون واحد على الأقل من وبع ‎Ryp s‏ وي ليس ‎hydrogen‏ ¢ 8 مك عبارة عن 011- أو ‎¢-N(Rea) (Rob)‏ كل من يمع ‎Rays‏ عبارة عن 11 أو سلسلة ‎alkyl‏ خطية أو متفرعة أو حلقية من ,6 إلى ,© بشكل ‎Ja‏ ¢ ‎le Ry‏ عن ‎-H‏ أو ‎~C(=0)-NH,‏ ‏تكون ‎SEW‏ كل حالة من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ ‎٠‏ وتكون ‎x‏ من ‎١‏ إلى 0 وتكون ‎١ Gey‏ إلى 0 وتكون 2 في كل حالة من ‎١‏ إلى © بشكل مستقل؛ في جاتب ‎«al‏ يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد حلقي ‎cyclic peptide‏ له الصيغة (1) والذي يكون من الصيغة (11): ‎7١ ١‏

ا -— ‎NH‏ ‎HN-4‏ ‎N 0‏ ‎CH,‏ لا با ‎H‏ ‏مر ‎H‏ 4ه ‎O NH‏ 0 2 م ‎NR, NL‏ حلب ‎R,‏ ‎R, Ty HN Rs‏ ‎re 0‏ ‎N‏ ‏0 هب 0 ’ ’ ‎Re NH‏ ‎n=‏ ‎NH,‏ )01 أو ملح مقبول صبدلانيًا منه؛ حيث: ‎R,‏ عبارة عن ‎¢-C(=0)-NH- sl -NH-C(=0)-‏ في جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد حلقي ‎cyclic peptide‏ له الصيغة !؛ بشكل خاص © من الصيغة ([1) حيث ‎Ry‏ عبارة عن -1011-(0-)0-؛ و« عبارة عن ؟ ولا عبارة عن ؟. في جانب آخرء؛ يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد حلقي ‎cyclic peptide‏ له الصيغة (1)؛ بشكل خاص من الصيغة (01؛ ‎Cus‏ ,18 عبارة عن -(0-)1011-0-؛ و« عبارة عن ؟ ولا عبارة عن ؟. في جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي ‎cyclic peptide‏ 4 الصيغة )1( وبشكل خاص من الصيغة (11)؛ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 11- أو ‎CHo-‏ « وفي ‎Als‏ يكون ‎Ry‏ عبارة عن صور ‎CHa‏ مع ‎٠‏ بع حلقة ‎pyrrolidine‏ » حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع ‎“OH‏ ‏يع[ عبارة عن ‎~(CHa)—‏ عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎-CHa-‏ والا تكون ‎Ry‏ عبارة عن : ‎١‏ 7

- ١١ ‏ااا تيت‎

NH

‏و01 6 أو‎ | Lo) | AT ‏ربصا‎

CUT, she - es

T | 0 0 cH, ‏الملل‎ Ee | ‏هوا‎ ‎Sl ye Cc °° ; ‏و‎ ‏أب‎ ‎ alan or | “hr Ve ‏ا‎ ‎eZ. - ‏إلى‎ ١ ‏إلى © بشكل مستقل» ويتم اختيار 7 في كل حالة من‎ ٠ ‏كل حالة من‎ Sw ‏حيث يتم اختيار‎ ‏كل مستقل.‎ io ‏بشكل خاص‎ of ‏الصيغة‎ 41 cyclic peptide ‏فى جانب آخرء يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد حلقي‎ ‏من‎ Ry ‏ويتم اختيار‎ cH ‏عبارة عن‎ Ry ‏من الصيغة )11( أو (111)؛ حيث‎ ‏محص‎ NH, Ny NH, . 0 ‏أو‎ 0 8 ‏الصيغة 1 بشكل خاص من الصيغة‎ 4) cyclic peptide ‏فى جانب آخرء؛ يتعلق الاختراع الحالي‎ dala Ge ‏يشكلان‎ Ry Ros «(CHz)o— ‏عبارة عن‎ Ris CHa ‏عبارة عن‎ Ry Cua (ID) ‏ليس بها استبدال.‎ pyrrolidine ‏بشكل خاص الصيغة (11)؛‎ oJ ‏له الصيغة‎ cyclic peptide ‏فى جاتب آخرء يتعلق الاختراع الحالي‎ : ‏و0ي_من التالي‎ Raps Rag ‏حيث يتم اختيار واحد على الأقل من‎ ٠ ١ ١

ا 0 ‎Ser dee deer |‏ : ‎ —O0—CH, | |‏ ! ‎H —CH | i‏ ‎she 3 | i !‏ ا ات ع | ‎on,‏ ‎a OE‏ < ¢ ‎A‏ ‏| | أو : ‎AL‏ ‏إ ‎Lo‏ ‎NO, | Ry‏ أو | ابلس أو في جانب آخر؛ يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد حلقي ‎Ad cyclic peptide‏ الصيغةا ؛ بشكل خاص الصيغة )11( أو )111( ‎٠»‏ حيث تكون يب في الوضع ؛ وعبارة عن 011- وكل من ‎RiCs Rap‏ عبارة عن ‎H‏ ‏في جانب ‎al‏ يتعلق الاختراع الحالي ‎cyclic peptide‏ له الصيغة (1)؛ بشكل خاص الصيغة ‎(II)‏ ‏أو (111)؛ حيث تكون يي في الوضع ؛ وعبارة عن ©- وكل من ‎Rap‏ وعبع عبارة عن 11. وفقًا للاختراع الحالي عبارة عن ‎Glad‏ من مستقبل ‎melanocortin‏ واحد او أكثرء بشكل ‎ala‏ لجائن من 0404-8 بشكل خاص أكثر عوامل مساعدة (بما في ذلك العوامل المساعدة الجزئية والعوامل المساعدية الكلية) من 1404-8#. يتضمن التعبير 'لجائن" كما هو مستخدم هنا ‎peptides)»‏ المرتبطة بالموقع النشط بالإضافة إلى ‎peptides‏ المرتبطة بموقع متفارخ واحد او أكثر لأي ‎Jai‏ من المستقبلات المذكورة.

سج

ومن ثم يمكن استخدام ‎peptides‏ الاختراع الحالي كدواء؛ بشكل خاص لعلاج الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الأمرض و/أو الحالات المستجيبة لتغيير ‎MC3-R‏ و/أو ‎(MC4-R‏ بشكل خاص الاضطرابات ‎disorders‏ الأمراض أو الحالات المستجيبة لتنشيط 8104-8. بشكل خاص الاضطرابات أو الأمراض أو الحالات المستجيبة لتنشيط ‎MCA-R‏ 3 صورة أكثر دقة؛ من المعتقد

© أن ‎peptides‏ الاختراع الحالي تقوم بخفض نسبة تناول الطعام و/أو تقليل وزن الجسم و/أو خفض نسبة زيادة وزن الجسم؛ ولذلك فمن المعتقد أنها ستكون مفيدة في علاج الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة ‎Jo)‏ سبيل ‎(JOA‏ البول السكري ‎diabetes‏ )ء و/أو الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food intake related‏ و أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ذات الصلة بوزن الجسم؛ بما في ذلك disorders ‏و/أو الاضطرابات‎ diseases ‏والأمراض‎ overweight ‏والوزن المفرط‎ obesity ‏البدانة‎ ٠ ‏و/أو الوزن المفرط‎ conditions associated with obesity ‏و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة‎ metabolic syndrome ‏من النوع ¥ ومتلازمة الأيض‎ diabetes ‏مثل البول السكري‎ « overweight ‏في حالة المريض المحتاج لذلك. يمكن أن يكون المريض بشر أو حيوان؛ وبشكل خاص في‎ ٠ ‏البشر.‎

‎VO‏ يمكن أن تتميز ‎peptides‏ الاختراع الحالي بخصائص مميزة بالمقارنة مع ‎peptides‏ الفن السابق»؛ بشكل خاص الفعالية المحسنة و/أو الانتقائية المحسنة. يمكن لهذه المزايا توفير خصائص مناظرة مفيدة عند استخدامها. على سبيل ‎JB‏ عند الاستخدام كعوامل ‎AY ana‏ حيث يمكن استخدام ‎peptides‏ الاختراع الحالي كجرعة إكلينيكية يومية منخفضة؛ يمكن أن يكون لها مدى تفاعل أطول و/أو آثار جانبية محسنة.

في جانب آخر من جوانب الاختراع الحالي؛ يتم توفير طريقة لعلاج الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الأمرض و/أو الحالات المستجيبة لتغيير 8103-8 و/أو 1404-8 على سبيل المثال الاضطرابات ‎disorders‏ أو الأمراض أو الحالات المستجيبة لتنشيط ‎MOAR‏ بشكل خاص الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال؛ البول السكري ‎diabetes‏ )ء و/أو © الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food intake related‏ و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض و/أو الاضطرابات و/أو الحالات ذات الصلة بوزن الجسم؛ بما في ذلك البدانة ‎obesity‏ ‏والوزن المفرط ‎overweight‏ والأمراض ‎diseases‏ و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions associated with obesity‏ و/أو الوزن المفرط ‎Jie » overweight‏ البول السكري 65 من النوع ¥ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ » من خلال إعطاء ‎Ye‏ مقدار فعال على نحو علاجي من ‎peptide‏ الاختراع الحالي للمريض المحتاج لذلك. : وفًا لأحد الجوانب الإضافية للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير طريقة لخفض نسبة تناول الطعام و/أو تقليل وزن الجسم و/أو خفض نسبة زيادة وزن الجسم عن طريق إعطاء مقدار فعال في صورة دوائية من ‎peptide‏ الاختراع الحالي ‎ap‏ على سبيل المثال بشرء؛ في حاجة لذلك. وفقًا ‎ila)‏ إضافي آخر من جوانب الاختراع ‎Mall‏ حيث يتم توفير طريقة لمنع إعادة زيادة وزن الجسم بعد فقدان الوزن الزائد عن طريق إعطاء مقدار فعال في صورة دوائية من ‎peptide‏ الاختراع الحالي لفردء على سبيل المثال بشرء؛ في حاجة لذلك. في جانب إضافي آخرء يوفر الاختراع الحالي استخدام ‎peptide‏ له الصيغة 1 في تحضير دواء لعلاج المرض و/أو الاضطراب و/أو الحالة المستجيبة لتنشيط 0404-8 بشكل خاص بشكل خاص الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال؛ البول ‎٠‏ السكري ‎diabetes‏ )؛ و/أو الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food intake related‏ و أو توازن ‎١7 ١‏ ye ‏و /أو الحالات ذات الصلة بوزن‎ disorders ‏والأمراض و/أو الاضطرابات‎ energy balance ‏الطاقة‎ ‏و/أو‎ diseases ‏والأمراض‎ overweight ‏والوزن المفرط‎ obesity ‏في ذلك البدانة‎ le canal conditions associated with obesity ‏و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة‎ disorders ‏الاضطرابات‎ ‏النوع " ومتلازمة الأيض‎ eo diabetes ‏البول السكري‎ Jie « overweight ‏و/أو الوزن المفرط‎ . metabolic syndrome © ‏الخاصة بمستقبلات‎ peptides ‏في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي مركب صيدلي أساسه‎ ‏فيها مستقبلات 11801000 وأعراضها‎ agus ‏للاستخدام في علاج أمراض‎ melanocortin ‏و/أو الأمراض و/أو الحالات و/أو‎ disorders ‏وحالاتها ومتلازماتهاء؛ بشكل خاص الاضطرابات‎ ‏ويتضمن المركب‎ MOAR ‏على سبيل المثال تنشيط‎ (MC4-R ‏المستجيبة لتغيير‎ ale Yl ‏له الصيغة 1 ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا.‎ peptide ٠ ‏أساسها خاص بمستقبلات‎ peptide ‏في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي مركب صيدلي‎ peptide ‏حيث يكون‎ (WW ana ‏له الصيغة 1 ومادة حاملة مقبولة‎ peptide ‏يتضمن‎ melanocortin ‏عبارة عن لجين 1004-8 اختياري؛ للاستخدام في علاج الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي‎ ‏الأمراض ذات الصلة بتناول‎ diabetes ‏للطاقة وأيض الطاقة على سبيل المثال؛ البول السكري‎ ‏والأمراض ذات الصلة بوزن‎ energy balance ‏و/أو توازن الطاقة‎ food intake related ‏الطعام‎ ٠ ‏و/أو الحالات بما في ذلك‎ disorders ‏الاضطرابات‎ » body weight related diseases ‏الجسم‎ ‏و/أو الاضطرابات و/أو الحالات‎ diseases ‏والأمراض‎ overweight ‏والوزن المفرط‎ obesity ‏البدانة‎ ‏مثل البول‎ overweight ‏و/أو الوزن المفرط‎ conditions associated with obesity ‏المرتبطة بالبدانة‎ . metabolic syndrome ‏من النوع ¥ ومتلازمة الأيض‎ diabetes ‏السكري‎ ‏تكون خاصة ل 1404-8 وتكون إما عوامل مساعدة جزئية أو عوامل‎ peptides ‏في جانب آخرء‎ ٠ 77 5١

0 2 —

مساعدة كلية في ‎.MC4-R‏ بشكل ‎(ald‏ يوفر الاختراع الحالي ‎peptides‏ تكون خاصة ل ‎MC4-R‏ ‏وتكون ‎alse‏ مساعدة جزئية في ‎MC4A-R‏ ‏في جانب ‎A)‏ يوفر الاختراع الحالي بيبتيد ‎MC4-R cyclic peptide Ala‏ خاص يكون ‎Vid‏ ‏طوال مدى جرعة كبيرة.

© سوف يتم ذكر جوانب ‎(al‏ وسمات ‎das‏ مع عرض نطاق إضافي لإمكانية استخدام الاختراع الحالي بشكل جزئي في الوصف التفصيلي؛ وسوف يظهر بشكل ‎Sia‏ للماهرين في هذا الفن عقب فحص التالي أو يمكن معرفته من خلال ممارسة الاختراع. يمكن إدراك جوانب الاختراع وتحقيقها عن طريق وسائل مختلفة وعمليات دمج والمشار إليها في عناصر الحماية الملحقة بشكل خاص . الوصف التفصيلي :

‎٠‏ التعريفات قبل متابعة وصف الاختراع؛ تم تحديد بعض التعبيرات كما هو وارد أدناه. في المتواليات المذكورة لذ ‎peptides‏ وفقًا للاختراع الحالي؛ يكون لبقايا ‎amino acid‏ معناها التقليدي كما هو موجود في ‎Chapter 2400 of the Manual of Patent Examining Procedure,‏ ‎Ed‏ "8. ومن ثم ‎CB‏ التعبير "دام" هو ‎"Asp’ 5 « asparagine s "Asn « alanine‏ هو حمض

‎"Arg's » aspartic ٠‏ هر ‎"Cys s « arginine‏ هو ‎"Gly's « cysteine‏ هو ‎Gln"; « glycine‏ هو ‎ 'Glu'y « glutamine‏ حمض ‎'His'y » glutamic‏ هو ‎isoleucine sa ‘lle’ ¢ histidine‏ « ‎'Leu's‏ هو ‎"Met's + lysine sa ‘Lys"s «< leucine‏ هو ‎Phe's + methionine‏ هو ‎"Pro" 5 « phenylalanine‏ هو ‎proline‏ + و9" هو ‎Thr" « serine‏ هو ‎Trp’ 5 « Threonine‏ هو ‎"Tyr's « tryptophan‏ هر ‎tyrosine‏ و78" هو ‎Ley ¢ valine‏ إلى ذلك. ومن المفهوم أن

‎yey

— \ ‏ا‎ — amino ‏قبل الكود المكون من ثلاثة حروف 0 قبل اسم‎ DS Da ‏المصوغات 07 يثم تعيينهاا من‎ ‏غير المتضمنة فيما‎ amino acid ‏بفايا‎ . D-phenylalanine ‏هو‎ D-Phe ‏؛ على سبيل المثال‎ acid ‏سبق يكون لها التعريفات التالية:‎ ‏تتأ كانتت ل نا الا‎ لاتتتنلا١|[اناررزرزلؤارت«رسمسمم«و‎ ‏الاسم الشائع | الاختصار‎ 0 | am ino acid ‏بنية سلسلة جانبية أو‎

Cit | citrulline 0 0

NN N AN NH, ] eT Se !

I Da | iaminobutyric aci | Sn, - Dab(Acetyl) + © 2-amino. 4- 1 ْ acetylaminobutyric acid | Ig CH, : i ——————— ee

Dap | diaminoproprionic acid | Sm, ‏سس‎ a ‏ب‎ ‎| Hyp | hydroxyproline | oH

Lon "OY 0

Met(O) | methionine sulfoxide | Q

PN CH,

Te ‏ب‎ 5

Met(O-) methionine sulfone NY

TCH, ~~

Nle norleucine a 3

Nva norvaline CH,

Orn ornithine A NW 2

Phe(2-CF3) 2-trifluoromethyl 8 " phenylalanine ~&

YYev

- VA — i ‏الاسم الشائع | الاختصار‎ | amino acid ‏بنية سلسلة جانبية أو‎ ِْ —_— eT

Phe(2-C(=0)- | 2-carbamoyl-phenylalanine | Oy

N H 2) | | SINE ; ‏ل‎ ١ ‏رجا‎ i ! lo —

Phe(2-Me) | 2-methyl phenylalanine | CH,

A

' hh

Phe(2-CN) | ~ 2-cyano phenylalanine | 2 ١ ‏ذ‎ ry ‏الح ض‎ _

Phe(2-Cl) ١ 2-chloro phenylalanine | Cl + ‏ض‎ | 3 ‏سا ص ا‎ :

Phe(2,4-diCl) | 2, 4-dichloro phenylalanine | 0 ©.

Ng

Phe(2,4-diMe) | 2, 4-dimethyl phenylalanine | ) CH,

CH,

Phe(2-F) | 2-flouro phenylalanine F oN ><

Phe(2-NO,) 2-nitro phenylalanine NO,

Phe(3-CF3) 3-triflouromethyl Fe phenylalanine re ١ ١

‏الاسم الشائع | الاختصار‎ ١ amino acid ‏بنية سلسلة جانبية‎ ١ ‏ا ركسا‎ TT TT TE

Phe(3-C(=0)- 3-carbamoyl-phenylalanine | PN =

CNH) | - ‏ا‎ ‏ض‎ | So ‏ض‎ ‏ا‎ ‎| Phe(3-CN) | 3-cyano phenylalanine | SSS 1

So

Phe(3-Cl) 3-chloro phenylalanine T CC ‏ض ذ‎ ~

Phe(3.4-diCl) | 3.4-dichloro phenylalanine | Po ١

Cl —_

Phe(3-F) ١ 3-1000 phenylalanine | 2 F ‏ل‎ !

Phe(3,4,5-triF) | 3,4,5-trifluoro phenylalanine F ‏م‎

Phe(3,4-diF) 3.4-difluoro phenylalanine | Xr ١

Na

Phe(3.5-diF) 3,5-difluoro phenylalanine F

F

Phe(3-Me) 3-methyl phenylalanine rT

Phe(3-NO») 3-nitro phenylalanine OY NO,

Phe(3,4-diOMe) | 3,4-dimethoxy phenylalanine O<ch 3 “TX 0 CH,

Phe(4-C(=0)- 4-carbamoyl-phenylalanine

NH) - ‏مالحا‎ ‎NH, ‎YY¢y

- YY. — ‏الاسم الشائع | الاختصار‎ ْ amino acid ‏بنية سلسلة جانبية أو‎

Phe(d-Me) | d-methyl phenylalanine ) | 7 a ‏يجا‎ cH

A EE i —

Phe(4-CF3) | 4-trifluoromethyl | IN ْ 1 ١ phenylalanine - ‏لها‎ F / ‏ع<‎

F

‏ااال‎ ‎Phe(4-CN) | 4-cyano phenylalanine | 2 “CL ‏ازا‎

N

Phe(4-Cl) | 4-chloro phenylalanine 7] ‏ذ‎ TQ, of ‏وأ ااا الل‎

Phe(4-F) | 4-fluoro phenylalanine | = “XL ‏ع‎

Phe(4-NH,) | 4-amino phenylalanine aha li 1 ‏يك‎ N H, i —_ > ‏بكس .5ىا[## ا‎

Phe(4-NO; 4-nitro phenylalanine (4-NO2) | pheny | <<

XN NO,

Phe(4-Ph) | 4-phenyl phenylalanine | =

J

‏ؤ‎ : Phe(4-OMe) | 4-methoxy phenylalanine 2 ,

Aon,

Phe(4-tBu) | 4-tert butyl phenylalanine - ‏بل‎ CH ‏د‎ ‎CH ‎| H,C 3

Ser(Bzl) O-benzyl-serine “NG 0 ١ ١

١ج‏ - ‎Ag |‏ سلسلة جانبية أو ‎aminoacid‏ الاسم الشائع | الاختصار 0 ‎O-bengylthreonine # CH, 7‏ | 0 ‎ey‏ | ذ © ‎I‏ يتضمن التعبير " ‎acyl‏ ' مجموعة ‎(R(C=0)-‏ حيث ‎R‏ عبارة عن مجموعة عضوية؛ ‎alkyl Jie‏ ¢ ‎aryl sl‏ » أو ‎aryl‏ غير متجانس؟ ‎carbocyclyl sl‏ أو ‎heterocyclyl‏ . ومن ثم؛ عندما تتم الإشارة ‎Led‏ يلي إلى ‎acyl de sane‏ بها استبدال؛ فإن ذلك يعني أن المجموعة العضوية ‎(R)‏ المذكورة قد تم © استبدالها. مثالا على ذلك هو أن مجموعة ‎acetyl CH3-C(=0)-‏ تم الإشارة ‎led)‏ هنا ب ‎JAC‏ ‏يكون ‎peptide‏ أو النتصف أليفاتي عبارة عن ‎peptide‏ 'معالج ب ‎Lexie "acyl‏ يتم ربط ‎alkyl‏ أو ‎alkyl de gens‏ بها استبدال كما هو موضح أعلاه من خلال مجموعة ‎carbonyl‏ واحدة أو أكثر ‎We A{=(c=0)-}‏ ما تتم معالجة ‎peptide‏ بأل 8071 في الطرف-]1. يتضمن التعبير ‎alkane’‏ هيدروكربونات مشبعة خطية أو متفرعة. تشتمل أمثلة مجموعات ‎alkane‏ ‎٠‏ الخطية على ‎٠» propane 5 ¢ ethane s « methane‏ وما شابه. تشتمل أمثلة ‎alkane Cle gene‏ المتفرعة أو التي بها استبدال على : ‎methylbutane or dimethylbutane, methylpentane, dimethylpentane or trimethylpentane‏ « وما شابه. بشكل ‎ale‏ يمكن أن تكون أي مجموعة ‎alkyl‏ عبارة عن مجموعة استبدال ‎alkane‏ - يتضمن التعبير ©2180 " هيدروكربونات غير مشبعة تتضمن رابط واحد أو أكثر من روابط ‎٠‏ كربون-كربون المزدوجة. تشتمل أمثلة لمجموعات ‎alkene‏ تلك على ‎Ls propenes ethylene‏ شابه. يتضمن التعبير ‎alkenyl’‏ " جذر هيدروكربون خطي أحادي التكافؤ لذرات كربون يبلغ عددها من ؟ ‎7١ 5١‏

— ا ‎Y‏ — إلى + ذرات أو جذر هيدروكربون متفرع أحادي التكافؤ لذرات كربون يبلغ عددها من ؟ إلى 6+ ذرات تشتمل على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل؛ وتتضمن أمثلته ‎ethylene‏ ¢ و ‎2-propenyl‏ وما شابه. يتضمن التعبير ‎alkyl’‏ مجموعة هيدروكربون أليفاتية ‎aliphatic hydrocarbon‏ مشبعة بسلسلة © مستقيمة أو متفرعة. المقصود ب ‎alkyl‏ 0 أن ‎alkyl‏ به ذرات كربون يتراوح عددها بين ‎١‏ و١٠‏ ذرات. تتضمن الأمثلة غير المحدودة لمتل جذور : ‎alkyl radicals include methyl. ethyl. propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiary butyl.‏ ‎pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl‏ « وما شابه. يتضمن التعبير "ع(1»0لة " جذر هيدروكربون خطي أحادي التكافوؤ ‎linear monovalent‏ ‎hydrocarbon radical ٠‏ كربون يبلغ عددها من * إلى + ذرات أو جذر هيدروكربون متفرع أحادي التكافؤ لذرات كربون يبلغ عددها من © إلى + ذرات تشتمل على رابطة ثلاثية واحدة على الأقل؛ وتتضمن أمثلته ‎Les butynes propene s « ethyne‏ شابه. يتضمن ‎angled)‏ " جذر هيدروكربون عطري أحادي الحلقة أو ثنائي الحلقة لذرات حلقية ‎monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon radical‏ يبلغ عددها من + إلى ‎٠١‏ ذرة؛ ويكون ‎Ve‏ بها استبدال بشكل خياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ‎alkyl‏ + أو ‎halo‏ ‎alkyl‏ « أو ‎cycloalkyl‏ ؛ أو ‎alkoxy‏ « أو ‎alkylthio‏ « أو ‎halo‏ « أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎acyl‏ ¢ أو ‎cyano‏ ‏» أو ‎amino‏ « أو ‎amino‏ به استبدال أحادي؛ أو ‎amino‏ 4 استبدال ثنائي؛ أو ‎hydroxy‏ ¢ أو ‎carbonyl — alkoxy sl ¢ carboxy‏ . كما يتضمن التعبير "1ع ” ‎Lad‏ أنظمة حلقية عطرية ثنائية الحلقة حيث حلقة واحدة تكون عطرية وحلقة واحدة تكون غير عطرية (تتضمن الحلقات

المشبعة أو الحلقات المشبعة بشكل جزئي). في أنظمة الحلقة العطرية ‎ASE‏ الحلقة؛ من الشائع وجود ذرتا كربون أو أكثر في حلقة لحلقتين متجاورتين (الحلقات عبارة عن "حلقات مدمجة). تشتمل أمثلة مجموعة ‎aryl‏ على -2 ‎phenyl, biphenyl. indanyl, naphthyl, I-naphthyl, and‏ ‎naphthyl‏ ¢ ومشتقات منه وما شابه. © يتضمن التعبير ‎aralkyl"‏ " جذر = ‎RR?‏ حيث تكون ‎RY‏ عبارة عن مجموعة ‎alkyl) alkylene‏ ثنائي التكافو) ‎R%,‏ عبارة عن مجموعة ‎aryl‏ كما هو محدد أعلاه. تشتمل أمثلة مجموعات ‎aralkyl‏ على ‎benzyl‏ » و ‎phenylethyl‏ « و ‎3-(3-chlorophenyl)-2-methylpentyl‏ « وما شابه. يتضمن التعبير "أليفاتي” مركبات ذات سلاسل هيدروكربون ‎alkanes, alkenes, alkynes Jie‏ و مشتقات منها . ‎٠‏ يتضمن التعبير ‎amide’‏ " كما هو مستخدم ‎(Lia‏ مركبات بها ‎nitrogen‏ ثلاتني التكافؤ ‎dale‏ ‏بمجموعة ‎carbonyl‏ ¢ تحديذًا ‎-C(=0)-NH,‏ (تحديدًا ‎amide‏ أولي ‎primary amide‏ ) و ‎~C(=0)-‏ ‎dus —C(=0)-NR(Ry, s NHR.‏ تمثل كل ‎Re‏ ومع ‎Ac gana‏ عضوية بصورة مستقلة. عندما تتم الإشارة فيما يلي إلى مجموعة ‎amide‏ بها استبدال؛ فهذا يعني أنه قد تم استبدال مجموعة عضوية واحدة على الأقل ‎(Ras Ro)‏ تشتمل ‎amides ali‏ على ‎methylamide, ethylamide,‏ ‎propylamide | ٠‏ « وما شابه. يتضمن التعبير ‎“NH, " amine’‏ (تحديذًا مجموعة ‎amino‏ )؛ 5 ‎-NHR,‏ ومقاي11- حيث تمثل كل من يك وما مجموعة عضوية بصورةٌ مستقلة. ‎a Laie‏ | لإشارة فيما يلي إلى مجموعة ‎amide‏ بها استبدال؛ فهذا يعني أنه قد تم استبدال مجموعة عضوية واحدة على الأقل ‎(Ros Ra)‏ ‎xf]‏ يتضمن التعبير "010716 ” المجموعة الوظيفية ‎.-C=N‏ يُقصد بالتعبير ‎halogen’‏ " (أو ‎halo’‏ "( أن ‎١ 6١‏

يتضمن إدراج ذرات ‎halogen‏ في ‎fluorine, chlorine, bromine and iodine‏ يتضمن التعبير ‎alkyl ” alkyl-halo’‏ به استبدال مع ذرة ‎halogen‏ واحدة؛ على سبيل المثال ]1[©-. يتضمن التعبير ‎alkyl ” alkyl-dihalo’‏ به استبدال مع ذرتين ‎halogen‏ واحدة؛ على سبيل المثال ‎CHF,‏ يتضمن التعبير "1810-انوالة * ‎alkyl‏ .به استبدال مع ثلاثة ذرات ‎.-CF; Jie ¢ halogen ©‏ يتضمن التعبير ‎alkyl -S- " alkylthio’‏ حيث ‎LS alkyl‏ هو موضح أعلاه. تشتمل ‎ALY‏ غير المقيدة ‎alkylthio‏ و0- على : ‎-methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, and n-butylthio‏ يُقصد بالتعبير ‎nitrogen’‏ " أن يتضمن ‎~NOy‏ ‎٠‏ يقصد بالتعبير ‎hydroxy’‏ أن يتضمن 011-. يتضمن التعبير ‎alkyl -0- " alkoxy’‏ حيث ‎alkyl‏ كما هو محدد أعلاه. يتضمن ‎Ci- alkoxy‏ ‎alkyl ©‏ به ذرات كربون ‎aly‏ عددها من ‎١‏ إلى ‎٠‏ ذرات كربون. تشتمل ‎AB‏ غير المقيدة لل ‎alkoxy‏ 0-0 على : ‎methoxy, ethoxy, n-propyloxy, iso-propyloxy, and 2-methyl-1-propyloxy‏ ‎١٠‏ يتضمن التعبير ‎aryl Cos aryl -0- " aryloxy"‏ كما هو محدد أعلاه. يتضمن التعبير ‎carbonyl alkoxy’‏ " 0-8-(0-)0-؛ حيث ‎R‏ عبارة عن ‎alkyl‏ كما هو محدد أعلاه. تشتمل الأمثلة غير المقيدة ل ‎carbonyl alkoxy‏ 0-0 على :

— Yo —

-methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isopropoxy-carbonyl and isopentoxycarbonyl

—C(=0)OH " carboxy" ‏يتضمن التعبير‎

=O 1 oxo" i" 2 . . Sy

يتضمن التعبير ‎sulfonamide”‏ | مجموعة ‎sulfonyl‏ موصلة بمجموعة ‎«amine‏ تحديدًا - ‎¢S(=0),NH, ©‏ و ‎—S(=0RNRGR, 5 «~S(=0),NHR,‏ حيث تمتل كل من ‎Ros Ry‏ مجموعة

عضوية بصورة مستقلة. عندماً نتم الإشارة فيما يلي إلى مجموعة ‎sulfonamide‏ بها استبيدال» فهذا

ٍْ يعني أنه قد تم استبدال مجموعة عضوية واحدة على الأقل ‎(Ros Ra)‏

ُقصد بالتعبير ‎CLS‏ كتركيبة صيدلانية؛ أنه يتضمن منتج يشتمل على مكون فعال (مكونات

فعالة) ‎٠‏ ومكون خامل (مكونات خاملة) التي تنشء المادة الحاملة؛ بالإضافة إلى أي منتج ينتج ‎٠‏ بصورة مباشرة أو بصورة غير مباشرة عن الدمج أو التعقيد أو ‎dial‏ لأي من مكونين أو أكثرء أو

عن فصل مكون واحد أو أكثرء أو عن أنواع أخرى من التفاعلات أو التفاعلات البينية لمكون

واحد أو أكثر. وفقًا لذلك؛ تتضمن التركيبات الصيدلانية المستخدمة في الاختراع الحالي أي تركيبة

تم عملها من خلال مزج مكون فعال ومادة حاملة واحدة أو أكثر مقبولة صيدلانيًا.

يكون المقصود من تعبير ”عامل مساعد" لمستقبل ‎melanocortin‏ أن يكون مادة خارجية ‎Lael‏ أو ‎sale 5‏ عقار أو مركب؛ بما في ذلك مركب ‎peptides (Jie‏ الخاصة بالاختراع الحالي؛ ‎sally‏ يمكن

أن يتفاعل مع مستقبل ‎melanocortin‏ ويبداً استجابة دوائية؛ بما في ذلك ولكن ليس على سبيل

الحصر تنشيط إنزيم ‎adenyl cyclase‏ ¢ المميز لمستقبل ‎٠ melanocortin‏

ويكون المقصود من ‎"a-MSH‏ أن يمثل ‎peptide Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-‏

‎Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ؛) ونظائر وصور متجانسة منهاء بما في ذلك

‎7١ 5

- YT -

ولكن لا يقتصر على ‎NDP-o-MSH‏ ويكون المقصود من ” ‎NDP-a-MSH‏ أن ‎peptide Jie:‏

‎vAc-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH‏ (هوية متتالية رقم:

‏3 ( ونظائر وصور متجانسة منها .

‏ويكون المقصود من ‎ECs)’‏ أن يعني التركيز المولاري لعامل مساعد يشتمل على عامل مساعد 0 جزئي أنتج 250 7 من الاستجابة القصوى الممكنة لذلك العامل المساعد. على سبيل المثال؛ إن

‏مركب الاختبار الذي يحدث عند تركيز ‎VY‏ نانو مولار 56 7 من أقصى استجابة ممكنة لذلك

‏المركب وثقا لما تم تحديده في تجربة ‎cAMP‏ في نظام تعبير عن خلية ‎MC4-R‏ يكون له ‎ECso‏

‏تبلغ ‎VY‏ نانو مولار. ما لم يتم تحديد خلاف ذلك؛ يكون التركيز المولاري المرتبط بتحديد قيمة

‎: ‏بالنانو مولار لكل لتر (نانو مولار).‎ ECs

‎٠‏ ويكون المقصود بالتعبير ‎Ki‏ نانو ‎se‏ ثابت انفصال مثبط التوازن الذي يمثل التركيز المولاري لمركب منافس يرتبط بنصف مواضع الارتباط لمستقبل عند توازن في عدم وجود مركب ترابطي إشعاعي أو مركبات منافسة أخرى. وبوجه ‎ale‏ تكون القيمة العددية ل ‎Ki‏ مرتبطة بالعكس بألفة المركب للمستقبل» بحيث إذا كانت ‎Ki‏ منخفضة؛ تكون الألفة عالية. ويمكن تحديد ‎Ki‏ باستخدام معادلة :

‎Cheng and Prusoff (Cheng ‏إلا‎ Prusoff W.

H., Biochem.

Pharmacol. 22: 30991 08, ١١

‏.)1973 ‏يمكن التعبير عن 161 من ‎Cua‏ المستقبلات المحددة؛ (على سبيل المثال» ‎MC3-RiMC1-R‏ «¢ 4©4-8ل/أو1465-8. ) ومركبات ترابطية محددة ‎le)‏ سبيل ‎a-MSH «Jia‏ أو ‎NDP-o-‏ ‎(MSH‏

‎١ 5١

0 ويكون المقصود من التعبير ‎hat‏ النسبة المئوية للتخفيف أو تقليل ارتباط المستقبل في تجربة تثبيط تنافسية مقارنة بمقياس معروف. وبالتالي؛ يكون المقصود من التعبير 'تثبيط عند تركيز ‎١‏ ‏ميكرو مولار ‎"(NDP-a-MSH)‏ النسبة المئوية للنقص في ارتباط 1100-0-81511 بواسطة إضافة كمية محددة من المركب المطلوب اختباره؛ ‎١ Jie‏ ميكرو مولار من مركب ‎LEY‏ مثل تحت © ظروف التجربة الموصوفة ‎Led‏ بعد. على سبيل ‎(JUD‏ مركب الاختبار الذي لا يثبط ارتباط 000-011 يتسم بصفر 7 تثبيطء ومركب الاختبار الذي يثبط ارتباط ‎NDP-a-MSH‏ تماماً يكون له ‎٠٠١‏ 7 نمطياً؛ وفقاً لما تم وصفه فيما بعد؛ يتم استخدام تجربة إشعاعية لاختبار تثبيط تنافسي» مثلا باستخدام 1100-0-1/511 مرمز ب ‎dP‏ أو تجربة تألق فلوري خالب لانثانيد. مثلاً باستخدام 80-8007-0-14511. ومع ذلك؛ تكون الطرق الأخرى لاختبار التثبيط معروفة؛ بما في ‎٠‏ ذلك استخدام أنظمة المرمز أو البطاقة الأخرى غير النظائر المشعة؛ وبصفة عامة يمكن استخدام أي طريقة معروفة في الفن لاختبار التثبيط التنافسي في هذا الاختراع. وبالتالي يمكن أن نلاحظ أن "التثبيط" يعد أحد الإجراءات لتحديد ما إذا كان مركب الاختبار يخفف من ارتباط 0-1511 في مستقبلات ‎melanocortin‏ . ويكون المقصود من التعبير "ألفة الارتباط" قدرة أحد المركبات أو العقاقير على الارتباط في هدفه ‎Ve‏ البيولوجي؛ المعبر عنه هنا ب ‎Ki‏ (نانو مولار). ويكون المقصود من التعبير "النشاط الذاتي” أقصى تحفيز (نشاط وظيفي) قابل للتحقيق بواسطة مركب في مستقبل ‎melanocortin‏ محدد يعبر عن نظام ‎Jie dda‏ أقصى تحفيز لإنزيم ‎adenyl‏ ‏ععواء». يتم تعيين أقصى تحفيز يتم تحقيقه بواسطة 11511-» أو 1100-0-14511 كنشاط ذاتي يبلغ ‎١‏ (أو ‎(Zee‏ ومركب قادر على تحفيز نتصف أقصى نشاط لذلك الخاص ب #181511 أو ‎NDP-‏ ‎"٠‏ 108212» يتم تعيينه بأنه يتسم بنشاط ذاتي يبلغ ‎١.5‏ (أو 560 7). يتسم المركب الخاص بهذا ‎١‏ 7

- YA الاختراع الذي يكون تحت ظروف التجرية الموصوفة في الطلب الحالي بنشاط ذاتي يبلغ ‎Ve) ov‏ 7) أو أعلى ويتم تصنيفه بأنه مساعد؛ والمركب الذي يتسم بالنشاط الذاتي الذي يتراوح بين ‎CY‏ ‎Ve) Vs )7 ٠١(‏ 7) يتم تصنيفه على أنه مساعد جزئي؛ والمركب الذي يتسم بنشاط ذاتي دون ‎٠١( ١‏ 7) يتم تصنيفه على أنه غير نشط أو لا يتسم بنشاط ذاتي. وفي أحد الجوانب؛ يمكن أن © تتميز ‎peptides‏ الحلقية من الاختراع الحالي بصفة عامة بأنها مساعد ‎Jha‏ عند ‎MC4-R‏ ‏بالنسبة ل ‎o-MSH‏ أو ‎NDP-a-MSH‏ بصفة ‎dele‏ يكون "النشاط الوظيفي" إجراء لإرسال إشارة مستقبل؛ أو قياس تغيير في إرسال إشارة مرتبطة بمستقبل؛ ‎Jie‏ مستقبل ‎melanocortin‏ « وعلى وجه الخصوصضص ‎MC4-R‏ أو ‎(hMC4-R‏ عند التنشيط بواسطة مركب. ‎ai‏ مستقبلات ‎melanocortin‏ تحويل الإشارة من خلال تنشيط بروتينات 6 ترايمرية غير متجانسة. وفي أحد ‎٠‏ الجوانب»؛ ترسل مستقبلات ‎melanocortin‏ إشارة من خلال ‎«Gog‏ والتي تحفز إنتاج ‎cAMP‏ بواسطة إنزيم ‎adenyl cyclase‏ يل. وبالتالي» يعد تحديد تحفيز إنزيم ‎Jie «Jz adenyl cyclase‏ تحديد أقصى تحفيز لإنزيم ‎«Jy adenyl cyclase‏ أحد الإجراءات الخاصة بالنشاط الوظيفيء ويكون الإجراء الرئيسي المحدد بمثال في الطلب. ومع ذلك؛ ينبغي أن يكون مفهوما أنه ‎(Sa‏ استخدام إجراءات بديلة للنشاط الوظيفي في تطبيق هذا الاختراع» وتكون متوقعة تحديدا ومدرجة في نطاق مجال هذا ‎٠‏ الاختراع. وبالتالي؛ في أحد الأمثلة يمكن قياس ‎calcium‏ الحر بين الخلاياء ‎Jie‏ ما ورد بواسطة : ‏وباستخدام الطريق التي تم الكشف عنها في‎

Mountjoy K.G. et al., Melanocortin receptor-medicated mobilization of intracellular

Kassack M.U. et sl «free calcium in HEK293 cells. Physiol Genomics 5:11-19, 2001 al., Functional screening of G protein-coupled receptors by measuring intracellular -calcium with a fluorescence microplate reader. Biomol Screening 7:233-246, 2002 AR

Yyey

‎Y 3 —‏ ل من الممكن كذلك أن يتم قياس التنشيط بواسطة قياس إنتاج : ‎inositol triphosphate or diacylglycerol from phosphatidylinositol 4,5-biphosphate‏ مثلا باستخدام التجارب الإشعاعية. ويتمثل قياس آخر كذلك للنشاط الوظيفي في إدخال المستقبل؛ الناتج عن تنشيط المسارات التنظيمية؛ مثلا باستخدام الطرق التي تم الكشف عنها في : ‎Nickolls S.A. et al., Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and ©‏ ‎Pharm Exper‏ ل ‎nonpeptide agonists: evidence for ligand specific conformational states.‏ ‎Therapeutics 313:1281-1288, 2005‏ ومع ذلك يتمتل قياس آخر للنشاط الوظيفي في تبادل؛ ومعدل ‎nucleotides «Jali‏ المرتبطة بتنشيط مستقبل بروتين 6؛ ‎Jie‏ تبادل ‎(guanosine triphosphase) GDP‏ ل ‎GTP‏ (جوانوسين تراي ‎٠‏ فوسفاز) على وحدة فرعية » لبروتين ©؛ والذي يمكن قياسه بأي عدد من الوسائل؛ بما في ذلك التجارب الإشعاعية باستخدام ‎guanosine 5'-(y-[>°S]thio)-triphosphate‏ » 85 لما تم الكشف عنه في : ‎Manning D.R., Measures of efficacy using G proteins as endpoints: differential‏ ‎engagement of G proteins through single receptors.

Mol Pharmacol 62:451-452, 2002‏ 8 تم ابتكار العديد من التجارب المتنوعة التي أساسها الجين لقياس تنشيط بروتينات مقترنة ب 6؛ مثل تلك التي تم الكشف عنها في ‎Chen W. et al, A colorimetric assay‏ من : ‎measuring activation of Gs- and Gq-coupled signaling pathways.

Arnal Biochem‏ ‎Kent T.C. et al., Development of a generic dual-reporter gene assay‏ ;1995 ,226:349-354 ‎yey‏

الا ‎¢for screening G-protein-coupled 66601015 Biomol Screening, 5:437-446., 5‏ أو ‎Kotarsky K. et al., Improved receptor gene assays used to identify ligands acting on‏ ‎orphan seven-transmembrane receptors.

Pharmacology & Toxicology 93:249-258, 2003‏ تم اختبار تجربة قياس السعر الحراري الخاصة ب ‎Chen et al‏ لاستخدامها في قياس تنشيط © مستقبل ‎melanocortin‏ ؛ وفقا لما تم الكشف عنه في : ‎Hruby V.J. et al., Cyclic lactam a-melanocortin analogues of Ac-Nle'-cyclo[Asp’,D-‏ ‎g-melanocyte-stimulating hormone-(4-10)-NH, with bulky aromatic amino‏ ل" ‎Phe’ Lys‏ ‎acids at position 7 shows high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin‏ ‎receptors.

J Med Chem 38:3454-3461, 19935.‏ ‎٠‏ بصفة عامة؛ يمكن قياس النشاط الوظيفي بواسطة أية طريقة؛ بما في ذلك الطرق الخاصة بتحديد تنشيط و/ أو إرسال إشارة لمستقبل مقترن ب 0؛ وتشتمل أيضا على طرق يمكن ابتكارها أو ‎EY‏ ‏عنها ‎Lad‏ بعد. تتوقع التعبيرات 'يعالج؛ وامعالجة" و'علاج؛ بحسب استخدامها في الطلب الحالي؛ تأثير يمكن أن يحدث أثناء معاناة المريض من مرض؛ أو اضطراب ‎disorders‏ و/ أو حالة معينة؛ مما يقلل من حدة المرض» الاضطراب و/ أو الحالة. علاوة على ما سبق؛ يكون المقصود من ‎Ne‏ التعبيرات ‎Jala‏ و'معالجة" ‎Jade’‏ بحسب استخدامها في الطلب الحالي أن تنطوي على المعالجة الدوائية (العلاجية)؛ الوقائية (الواقية)؛ والمسيطرة على المرض والمسكنة للأمراض؛ الاضطرابات ‎disorders‏ و/ أو الحالات المشار إليها. كما هو مستخدم هنا ¢ التعبير ‎laid‏ فعال في صورة دوائية” (بما في ذلك " مقدار فعال ‎(Ladle‏ ‏يعني مقدار من ‎peptide‏ وفقا للاختراع يكون كافيا لحفز تأثير علاجي أو بيولوجي مطلوب.

‎١ -‏ كما شو مستخدم ‎oa‏ التعبير 'مقدار فعال على نحو ‎EE‏ يعني الكمية من من ‎peptide‏ ‏الاختراع الحالي التي من شأنها أن تثير استجابة بيولوجية أو طبية في الثديي الذي يجري علاجه بواسطة طبيب معالج أو إكلينيكي ‎AT‏ ‏كما هو مستخدم هنا ؛ التعبير 'فعال وقائياً” 0 'واقي” يعني كمية من ‎peptide‏ الاختراع الحالي من © شأنها أن تقي أو تثبط الإصابة أو تخفف من إصابة دي بحالة طبية يحاول الطبيب المعالج أو ‎Sad)‏ آخر الوقاية منهاء أو تثبيطهاء أو التغفيف منها قبل أن يبدا المريض في المعاناة من المرض أو الاضطراب المحدد. يشتمل التعبير 'مرض السكر" على مرض السكر من النوع ‎١٠١‏ والذي يُعد مرض سكر معتمد على لإنسولين ‎lad‏ لما ‎an‏ تشخيصه ‎lad‏ للمعايير المنشورة في تقرير : ‎Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes ٠‏ ‎Mellitus (Diabetes Care, Vol. 24, Supp. 1, January 2001)‏ والذي به يكون مستوى الجلوكوز في البلازما أثناء الصيام أكبر من أو يساوي ‎١776‏ مليجرام لكل ديسيلتر والذي يكون السبب الرئيسي المؤدي إليه هو تدمير خلية بيتا البنكرياسية؛. ومرض السكر من النوع 0“ الذي يُعد مرض سكر غير معتمد على ا لإنسولين ‎[ep‏ لما ‎a‏ تشخيصه وفقا للمعايير ‎Ye‏ المنشورة في تقرير : ‎Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes‏ ‎Mellitus‏ ‏والذي به يكون مستوى الجلوكوز في البلازما أثناء الصيام أكبر من أو يساوي ‎١77‏ مليجرام لكل ديسيلتر؛ ومرض السكر المتعلق بالمناعة الذاتية الكامنة عند الكبار ‎.(LADA)‏ ‎١ 5١‏

+ - يشير التعبير “متلازمة الأيض ‎١ metabolic syndrome‏ إلى اضطرابات في عملية الأيض ‎«metabolic‏ على نحو خاص اضطرابات تنظيم الجلوكوز والدهون؛ بما في ذلك مقاومة الإنسولين ‎insulin resistance‏ وخلل امتصاص الإنسولين بواسطة خلايا بيتا في البنكرياسء ويمكن أن تشتمل علاوة عل ذلك على حالات وظروف ‎Jie‏ مرض البدانة ‎obesity‏ في المعدة؛ خلل وجود © الشحميات في ‎ad)‏ ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ عدم تحمل الجلوكيز ‎glucose intolerance‏ أو حالة مساعدة التخثرء و ما قد ينتج عنه على نحو إضافي من اضطرابات مثل فرط شحميات الدم ‎hyperlipidemia‏ « مرض البدانة وعدا مرض البول السكري ‎diabetes‏ ؛ مقاومة الإنسولين ‎insulin resistance‏ ¢ عدم تحمل الجلوكون ‎glucose intolerance‏ « فرط نقص السكر في الدم ‎hyperglycemia‏ » و ارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ . ‎٠‏ ؟. المؤشرات الإكلينيكية والاستخدام يمكن استخدام كلا من التركيبات و الطرق التي تم الكشف عنها في الطلب الحالي في التطبيقات الطبية و تربية الحيوانات أو التطبيقات البيطرية. نمطياًء يتم استخدام الطرق في الحيوانات؛ كما يمكن استخدامها أيضاً في الثدبيات الأخرى. يهدف التعبير “مريض” إلى الإشارة إلى فرد من الثديياتء و كما يمكن استخدامه عبر طيات المواصفة وفي عناصر الحماية. تشتمل التطبيقات ‎٠‏ الأولية من الاختراع الحالي على المرضى من البشرء كما يمكن تطبيق الاختراع الحالي على الحيوانات المعملية؛ حيوانات المزرعة؛ الحديقة؛ ‎dd) shall‏ الحيوانات ‎dal)‏ الحيوانات المخصصة للرياضة أو الحيوانات الأخرى. تشتمل المؤشرات الإكلينيكية والاستخدامات المحددة على ما يلي: مرض البدانة ‎obesity‏ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ ذات الصلة : قد تم اكتشاف أن 5 للصيغة )1(¢ و بشكل خاص الصيغة )1( أو (111) تكون لجائن ‎Ye‏ للمستقبل 4. بشكل ‎(pals‏ من المعتقد أن 5 للصيغة )1(« تعد مفيدة في علاج

الم _ الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المستجيبة لتغيير وظيفة 0404-8 في صورة أكثر دقة تنشيط ‎(MC4-R‏ تحديدًا الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات التي قد تستفاد من العامل المساعد (بما في ذلك العامل المساعد الكلي أو العامل المساعد الجزئي) في ‎(MC4-R‏ وتتضمن الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة؛ ‎sie)‏ مرض © _ البول السكري 5 ؛ بشكل خاص مرض البول السكري من النوع ؟؛ وخلل وجود الشحميات في الدم؛ ومرض الكبد الد هني؛ ومرض فرط كوليستيرول الدم؛ ومرض فرط ثلاثي جليسيريد الدم؛ ومرض فرط حمض يوريك الدم؛ وضعف تحمل الجلوكوز؛ وخلل نسبة الجلوكوز أثناء الصياء؛ ومتلازمة مقاومة الإنسولين ‎insulin resistance‏ ¢ و متلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ (« و/أو الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ذات الصلة بتناول الطعام (على سبيل ‎٠‏ المثال؛ فرط الأكل؛ والأكل بشراهة؛ والنهام؛ والأكل القهري) و/أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض ذات الصلة بوزن الجسم ‎body weight related diseases‏ ¢ في صورة أكثر دقة.؛ ‎Jie‏ ‏تلك الأمراض والاضطرابات ‎disorders‏ والحا لات يتم وصفها بفرط وزن الجسم و/أو فرط تناول الطعام. من المعتقد أن ‎peptides‏ للصيغة )1( وبشكل خاص الصيغة )11( أو )1( تعد مفيدة لعلاج ‎٠‏ الأمراض و/أو الاضطرابات و/أو الحالات المتعلقة بوزن الجسم الممثلة في وزن الجسم الزائد.؛ ‎Loy‏ ‏في ذلك مرض البدانة ‎obesity‏ أو الوزن المفرط ‎overweight‏ (من خلال زيادة نسبة فقد الوزنء و/أو الحفاظ على نسبة فقد الوزن و/أو منع زيادة الوزن؛ بما في ذلك الأدوية التي تحث على زيادة وزن الجسم أو زيادة وزن الجسم بعد الانقطاع عن التدخين)؛ و الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions associated with obesity‏ و/أو الوزن ‎Ye‏ المفرط ‎١ overweight‏ على سبيل المثال مقاومة الإنسولين ‎insulin resistance‏ ¢ وضعف تحمل الجلوكوز ؛ ومرض البول السكري 5 من النوع ؟؛ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ ‎١ 5‏

يج ؛ وخلل وجود الشحميات في الدم (بما في ذلك فرط شحميات الدم ‎hyperlipidemia‏ )؛ وارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ ؛ واضطرايات القلب ‎heart disorders‏ (على سبيل المثال مرض القلب المتعلق بالشريان التاجي ‎coronary heart disease‏ ؛ واحتشاء عضلة القلب ‎myocardial‏ ‎infarction‏ )؛ والاضطرابات القلبية الوعائية ‎cardiovascular disorders‏ ؛ ومرض الكبد الدهني © غير الكحولي ‎non-alcoholic fatty liver disease‏ (بما في ذلك التهاب ‎ash‏ الدهني غير الكحولي ‎non-alcoholic steatohepatitis‏ )؛ واضطرابات المفاصل ‎joint disorders‏ (بما في ذلك الفصال العظمي الثانوي ‎secondary osteoarthritis‏ )؛ والجزر المعدي الهريئي ‎gastroesophageal‏ ‎reflux‏ ¢ وانقطاع النفس النومي ‎sleep apnea‏ ؛ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ؛ والصدمة ‎stroke‏ ؛ وأمراض الأوعية الغليظة والأوعية الدقيقة ‎macro and micro vascular diseases‏ ¢ ‎٠‏ والتنكس الذهني ‎steatosis‏ (على سبيل المثال في الكبد ‎¢(liver‏ والحصوات الصفراوية ‎stones‏ القع ؛ واضطرابات المرارة ‎.gallbladder disorders‏ من المعتقد ‎Wal‏ بشكل خاص أن 65م للصيغة (1)؛ و بشكل خاص الصيغة )1( أو (111)؛ تعد مفيدة لعلاج مرض البدانة ‎obesity‏ و مرض البول السكري 5 من النوع ؟؛ وفي صورة أكثر دقة مرض البدانة. . overweight ‏والوزن المفرط‎ obesity ‏ينبغي إدراك أن هناك تعريفات مقبولة طبيًا لمرض البدانة‎ ٠ ‏يمكن تحديد المريض إما من خلال قياس مؤشر كتلة الحسم (8141)؛ والذي يتم حسابه من خلال‎ ‏و جرام على الارتفاع بالمتر المربع ومقارنة النتيجة بالتعريفات. التصنيفات‎ alkyl ‏قسمة الوزن ب‎ ‏في البشرء تم اتخاذها من خلال لوحة الخبراء على التعريف‎ BMI ‏الموصي بها بالنسبة لمؤشر‎ ‏ومرض البدانة في البالغين ؛ وتم التصديق عليها من‎ overweight ‏والتقييم ومعالجة الوزن المفرط‎

Sa] ‏كجم‎ VA > ‏منظمات رائدة في التخصص الصحيء وهي كالتالي: الوزن المنخفض يكون‎ Ye ١ ‏ف‎

والوزن العادي يتراوح من ‎١865‏ إلى 405 ؟ كجم ‎«af‏ والوزن المفرط ‎overweight‏ يتراوح من ‎Ye‏ ‏إلى ‎YAS‏ كجم ‎af‏ ومرض البدانة (الفئة رقم ‎)١‏ يتراوح من ‎٠‏ ؟ إلى ‎TEA‏ كجم ‎a‏ ومرض البدانة (الفئة رقم ؟) يتراوح من 5 إلى ‎TRE‏ كجم ‎af‏ ومرض البدانة المفرطة (الفئة رقم ؟) > كجم ‎Pal‏

‎Practical Guide to the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and ©‏ ‎Obesity in Adults, The North American Association for the Study of Obesity (NAASO)‏ ‎and the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) 2000.‏ يمكن استخدام تعديلات لهذا التصنيف لمجموعات عرقية معينة وللأطفال. الطريقة الأخرى البديلة لقياس الوزن المفرض ومرض البدانة هو من خلال قياس محيط الخصر. توجد عدة تصنيفات ‎٠‏ مقترحة وتباينات في أجزاء الخصر ‎DLE)‏ إلى المجموعة العرقية. على سبيل ‎(JU‏ طبقًا للتصنيف المأخوذ عن الاتحاد الدولي لأمراض البول السكري ‎diabetes‏ ؛ يعد الرجال ذوي محيط خصر أعلى من 54 سم (جزء الخصر الخاص بالجنس القوقازي ‎(cut off for europids‏ والنساء ذوات محيط خصر أعلى من ‎A‏ سم (جزء الخصر الخاص بالجنس القوقازي) معرضين لخطورة عالية من أمراض البول السكري وخلل وجود الشحميات في الدم ‎dyslipidemia‏ « وارتفاع ضغط ‎٠‏ الدم ‎hypertension‏ والأمراض القلبية الوعائية بسبب تجاوز الدهون البطنية ‎cardiovascular‏ ‎because of excess abdominal fat‏ 1568565ل. يستند تصنيف آخر على توصيات من لوحة معالجة البالغين 111 حيث أجزاء الخصر الموصى بها تبلغ ‎٠١7‏ سم للرجال و48 سم للنساء. ورغم ذلك؛ فإنه يمكن ‎Lay‏ استخدام ‎peptides‏ للصيغة (1) لخفض الوزن المفرط ‎overweight‏ ‏المشخص ذاتيًا ولتقليل خطورة التعرض للبدانة بسبب نمط الحياة و/أو الاعتبارات الجينية و/أو

‎٠٠‏ مجموعة الصفات الوراثية و/أو العوامل الأخرى. ‎١ ١‏

Coen ‏عقب إعطائها‎ (I) ‏للصيغة )1( و بشكل خاص الصيغة )11( أو‎ peptides ‏من المعتقد أن‎ ‏في ذلك الرجل؛ سوف تنخفض نسبة تناول الطعام و/أو يقل وزن الجسم و/أو تنخفض‎ Les 6 ‏لحيوان‎ ‏نسبة زيادة وزن الجسم في هذا الحيوان.‎ ‏و بشكل خاص الصيغة (11) أو‎ ol) ‏للصيغة‎ peptides ‏نظرية؛ من المعتقد أن‎ Al ‏دون التقيد‎ metabolic ‏تعمل من خلال تغيير الشهية و/أو الشبع؛ء و/ أو زيادة معدل الأيض‎ (IID) © .carbohydrates ‏خفض نسبة تناول و/أو التوق إلى الدهون و/ أى‎ l/s » syndrome ‏و بشكل خاص‎ ofl) ‏التي لها الصغة‎ peptides ‏أن‎ Wad ‏دون التقيد بأية نظرية؛ من المعتقد‎ ‏الصيغة (11) أو (011»؛ تعمل من خلال تقوية تحمل الجلوكوز و/أو خفض مقاومة الإنسولين‎

Cad sade ‏لذلك فمن المعتقد أن 5 الصيغة )1( يمكن أن تكون‎ . insulin resistance ‏من النوع ؟ في الأفراد ذوي الوزن المنخفض والأفراد ذوي‎ diabetes ‏العلاج مرض البول السكري‎ ٠ ‏الوزن العادي بالإضافة إلى الأفراد ذوي الوزن الزائد والأفراد البدينة.‎ ‏منع تلف العضو أو النسيج‎ )١( ‏الاختراع الحالي مفيدة للتالي‎ peptides ‏كما يمكن أن تصبح‎ ‏سبيل المثال‎ Je) vessel occlusion ‏الحادث بواسطة نقص انسياب الدم بسبب انسداد الأوعية‎ ‏أو‎ ¢ trauma ‏أو رضح‎ « haemorrhage ‏أو بسبب نزيف‎ ‘ (thrombosis ‏الحادث بسبيب تكون جلطة‎ cardiogenic Lidl ‏أو صدمة قلبية‎ ¢ haemorrhagic shock ‏أو صدمة نزيفية‎ «surgery ‏جراحة‎ ٠

Jia ‏أو (؟) علاج‎ septic shock ‏أو صدمة إنتانية‎ toxic shock ‏أو صدمة سمية‎ + shock ‏؛ على سبيل المثال‎ male and female sexual dysfunctions ‏الوظائف الجنسية الذكورية والأنثوية‎ ‏لدى الذكور أو خلل وظيفة التهيج الجنسي لدى الإناث‎ erectile function ‏خلل وظيفة الانتصاب‎ .female sexual arousal dysfunction vv

وفقا لأحد الجوانب الإضافية للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎peptide‏ له الصيغة ‎ofl)‏ و بشكل

خاص الصيغة (11) أو ‎(I)‏ للاستخدام كدواء كما هو محدد بشكل مسبق. في جانب آخرء يوفر الاختراع الحالي استخدام ‎peptide‏ له الصيغة (1)؛ و بشكل خاص الصيغة ‎in SD‏ لعلاج الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المستجيبة لتغيير © #-404؛ على سبيل المثال الأمراض و/أو الاضطرابات و/أو الحالات المستجيبة لتنشيط ‎MC4-‏ ‏بشكل خاص الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل ‎JE‏ ‏البول السكري ‎diabetes‏ )؛ الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food intake related‏ ذا الصلة و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض ذات الصلة ‎(Hs‏ الجسم ‎body weight related‏ ‎«diseases‏ الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ‎Ley‏ في ذلك البدانة ‎obesity‏ والوزن المفرط ‎overweight ٠‏ والأمراض ‎diseases‏ و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions associated with obesity‏ و/أو الوزن المفرط ‎overweight‏ مثل البول السكري

. metabolic syndrome ‏من النوع ¥ ومتلازمة الأيض‎ diabetes

في جانب إضافي؛ يوفر الاختراع الحالي استخدام ‎peptide‏ له الصيغة ‎ol)‏ و بشكل خاص الصيغة )11( أو (011» في تحضير دواء لعلاج الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو ‎cy) ٠‏ المستجيبة لتغيير ‎(MCA-R‏ على سبيل المثال المستجيبة لتنشيط ‎MOAR‏ بشكل خاص الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة ‎Je)‏ سبيل ‎(JE‏ البول السكري ‎diabetes‏ )؛ الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food intake related‏ ذا الصلة و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض ذات الصلة بوزن الجسم ‎body weight related diseases‏ « الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات بما في ذلك البدانة ‎obesity‏ والوزن المفرط ‎overweight‏ ‎٠‏ والأمراض ‎diseases‏ و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions‏ ‎7١ ١‏

ار -

‎associated with obesity‏ و/أو الوزن المفرط ‎Jie «overweight‏ البول السكري ‎diabetes‏ من

‏النوع ¥ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ . تعد ‎peptides‏ الاختراع الحالي أكثر انتقائية على نحو مميز (تحديدًا ألفة أعلى و/أو نوعية أعلى) بالنسبة ل 1404-8 و/ أو ‎MC3-R‏ عن 1101-8 ‎MC2-R5‏ و 0405-8 بشكل خاص ‎MCI-R‏ ‏© بشكل ‎(pals‏ تعد ‎peptides‏ الاختراع الحالي أكثر انتقائية بالنسبة ل 1004-8 عن أي من 1103-8 و1401-8. تعد ‎peptides‏ الاختراع الحالي مناسبة بمقدار ؟ أضعاف على الأقل؛ وعلى ‎any‏ ‏الخصوص ‎٠١‏ أضعاف؛ وبشكل خاص أكثر ‎Veo‏ ضعف» وأكثر انتقائية بالنسبة ل 8104-8 عن

‏أي من 2401-8 و ‎.MC5-R 5 MC3-R 5 ¢MC2-R‏ بعض ‎peptides‏ الاختراع الحالي تكون أكثر من ‎٠٠١‏ ضعف؛ على سبيل المثال ما يقرب من ‎comm ١56 ٠‏ وأكثر انتقائية بالنسبة ل ‎MC4-R‏ عن ‎MCI-R‏ كما هو محدد في تجربة ربط المستقبل الموضحة في ‎.7,١‏ وقد تمت ملاحظة أنه يمكن يؤثر نمط الانتقائية في سلامة الكائن ‎al)‏ والآثار الجانبية الحادثة نتيجة إعطاء ‎peptides‏ عقب علاج الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة؛ الأمراض ذات الصلة بتناول الطعام ‎food intake related‏ و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ذات الصلة بوزن الجسم؛ يكون من المرغوب تقليل أو إزالة الآثار الجانبية غير المرغوب فيها التي يمكن أن ‎ad‏ عن تنشيط 0004-8 على سبيل المثال الآثار الجانبية الجنسية؛ بما في ذلك

‏انتصاب القضيب؛ وآثار ضغط الدم.

‏من المعتقد أن 65 الاختراع الحالي تعد مفيدة لعلاج الأمرارض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال» البول السكري ‎diabetes‏ )؛ الأمراض ذات الصلة بتناول ‎٠‏ - الطعام ‎food intake related‏ ذا الصلة و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ والأمراض ذات ‎١‏ 7 ove ‏و/أو الحالات بما‎ disorders ‏الاضطرابات‎ « body weight related diseases ‏الصلة بوزن الجسم‎ ‏الاضطرابات‎ Sls diseases ‏والأمراض‎ overweight ‏والوزن المفرط‎ obesity ‏في ذلك البدانة‎ ‏و /أو الوزن‎ conditions associated with obesity ‏و /أو الحالات المرتبطة بالبدانة‎ disorders metabolic ‏من النوع ؟ ومتلازمة الأيض‎ diabetes ‏البول السكري‎ Jie + overweight ‏المفرط‎ ‏؛ دون التسبب في حدوث آثار قلبية وعائية عكسية كبيرة؛ بما في ذلك الزيادة البالغة‎ syndrome © .blood pressure effects ‏في ضغط الدم‎ ‏من المعتقد أن 5 الاختراع الحالي تعد مفيدة لعلاج الأمراض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي‎ ‏الأمراض ذات الصلة بتناول‎ of diabetes ‏للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال؛ البول السكري‎ ‏والأمراض ذات‎ energy balance ‏الصلة و/ أو توازن الطاقة‎ 13 food intake related ‏الطعام‎ ‏و/أو الحالات بما‎ disorders ‏الاضطرابات‎ » body weight related diseases ‏الصلة بوزن الجسم‎ ٠ ‏الاضطرابات‎ ff diseases ‏والأمراض‎ overweight ‏والوزن المفرط‎ obesity ‏في ذلك البدانة‎ ‏و/أو الوزن‎ conditions associated with obesity ‏و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة‎ disorders metabolic ‏البول السكري 85 من النوع ؟ ومتلازمة الأيض‎ Jie ‏؛‎ overweight ‏المفرط‎ ‎MC4-R ‏دون التسبب في حدوث آثار جنسية غير مرغوبة ملحوظة تنتج عن تنشيط‎ ¢ syndrome .penile erection ‏مثل انتصاب القضيب‎ © ‏وبشكل خاص الصيغة )1( أو (111)» تتميز بسمة دوائية‎ of ‏الصيغة‎ peptides ‏من المعتقد أن‎ metabolic syndrome ‏السمة السمية؛ والخواص الأيض‎ Jie ‏مرضية» وخواص صيدلانية حيوية ؛‎ ‏ية والخواص الحركية الدوائية؛ وقابلية الذوبان» والنفاذية.‎ ‏من المعروف أن تحديد الخواص الصيدلانية الحيوية الملائمة يكون من خلال معرفة الشخص‎ ‏الماهر في المجال.‎ Ye

لما نظرية دمج لبعض الأعراض : يمكن أن يتم استخدام ‎peptides‏ والتركيبات والطرق الخاصة بالاختراع الحالي لعلاج أي من الأمراض أو الأعراض أو الحالات أو المتلازمات المذكورة ‎Bl‏ أو أي مرض أو عرض أو ‎Da‏ ‏أو متلازمة يتسبب مستقبل ‎«lez melanocortin‏ عن طريق الإعطاء بالدمج مع مركب نشط آخر © .على نحو دوائي واحد أو أكثر. يمكن أن يكون إعطاء التركيبة المدمجة هذا من خلال جرعة واحدة تتضمن كل من ‎peptide‏ الاختراع ‎Jal‏ ومركب نشط آخر على نحو دوائي؛ ‎Jie‏ هذه الجرعة تتضمن قرص أو كبسولة أو رشاش أو مسحوق للاستنشاق أو سائل قابل للحقن أو ما شابه ذلك. على نحو ‎cin‏ يمكن أن يكون إعطاء التركيبة المدمجة من خلال ‎elas)‏ جرعتين مختلفتين» حيث تتضمن ‎gaa)‏ الجرعتين 56 الاختراع الحالي؛ وتتضمن الجرعة الأخرى مركب نشط ‎Al‏ ‎Ve‏ على نحو دوائي. في هذا المثال يمكن أن تكون الجرعات متشابهة أو مختلفة. دون قصد التقيد بنظريات الدمج؛ يوضح التالي بعض نظريات الدمج التي يمكن تطبيقها. نظرية دمج لمرض البدانة ‎obesity‏ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ ذات الصلة : يمكن أن يتم دمج ‎peptide‏ واحد أو أكثر من ‎peptides‏ الاختراع الحالي مع عامل نشط آخر على نحو صيدلاني واحد أو أكثر والذي يكون مفيدًا في علاج الاضطرابات ‎disorders‏ المختلفة ذات ‎١5‏ الصلة بالوزن والتغذية؛ ‎Jie‏ مرض البدانة ‎obesity‏ و/ أو الوزن المفرط ‎overweight‏ « وبشكل خاص العقاقير المضادة لمرض البدانة ‎obesity‏ التي تؤثر في إهدار الطاقة؛ وتحلل السكرء واستحداث ‎Sal‏ وتحلل استحداث السكرء وتحلل الشحم؛ وتكون الشحم؛ وامتصاص الدهون؛ وتخزين الدهون؛ وتبرز الدهون؛ وآليات الجوع و/أو الشبع و/أو الاشتياق إلى الأشياء؛ واضطراب الشهية والشعور بدافع؛ وتناول الطعام؛ أو اضطراب الحركة المعدية المعوية. العقاقير التي تخفض ‎Ye‏ نسبة التغذية بالطاقة تتضمن بشكل جزئي عوامل دوائية متنوعة؛ وتتم الإشارة إليها باسم عقاقير بيع م

١ ‏فاقدة للشهية؛ والتي يتم استخدامها كمساعدات للعلاج في برامج تقليل الوزن.‎ ‏الموضح أدناه؛‎ obesity ‏يمكن أن يتراوح إجمالي جرعة عوامل أو أدوية التحكم في مرض البدانة‎ ‏إلى 0066 مللي جم‎ ١0٠ ‏واحد أو أكثر من‎ peptide ‏بشكل عام؛ عندما يتم استخدامها بالدمج مع‎ ١ ‏مللي جم / يوم؛ والأكثر تفضيلاً أن يتراوح من‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ١ ‏ومن الأفضل أن يتراوح من‎ cas / ‏مللي جم / يوم في جرعة مفردة أو في جرعات مقسمة من ؟ إلى ؛ جرعات. رغم ذلك؛‎ Tee ‏إلى‎ 8

Jie ‏يتم تحديد الجرعة الموجودة بواسطة الطبيب الحاضر وتكون مستقلة عن مثل تلك العوامل‎ ‏فعالية المركب الذي يتم إعطاؤه؛ والعمرء والوزن؛ وحالة المريض؛ واستجابة المريض.‎ ‏الاختراع الحالي مع مادة ناشطة (مواد‎ peptides ‏واحد أو أكثر من‎ peptide ‏يمكن أن يتم دمج‎ diabetes ‏ناشطة) على نحو دوائي واحدة او أكثر التي تكون مفيدة في علاج أمراض البول السكري‎ ‏ء على سبيل المثال العقاقير الأخرى المضادة للبول السكري.‎ ٠ ‏واحد أو أكثر من 8600065 الاختراع الحالي على نحو‎ peptide ‏علاوة على ذلك يمكن أن يتم دمج‎ ‏بديل مع مادة ناشطة (مواد ناشطة) على نحو دوائي واحدة او أكثر التي تكون مفيدة في علاج‎ ‏و/أو‎ obesity ‏و/أو الحالات المرتبطة بمرض البدانة‎ disorders ‏الأمراض» و/أو الاضطرابات‎ ‏؛ وضعف‎ insulin resistance ‏؛ على سبيل المثال مقاومة الإنسولين‎ overweight ‏الوزن المفرط‎ ‏من النوع 7؛ وخلل وجود الشحميات في الدم (بما‎ diabetes ‏تحمل الجلوكوز؛ ومرض البول السكري‎ 5 ‏؛ واضطرابات‎ hypertension ‏)؛ ارتفاع ضغط الدم‎ hyperlipidemia ‏في ذلك فرط شحميات الدم‎ coronary heart ‏(على سبيل المثال مرض القلب المتعلق بالشريان التاجي‎ heart disorders al ‏)؛ والاضطرابات_القلبية الوعائية‎ myocardial infarction ‏واحتشاء عضلة القلب‎ ¢ disease non-alcoholic fatty liver ‏ومرض الكبد الدهني غير الكحولي‎ ¢ cardiovascular disorders ¢( non-alcoholic steatohepatitis ‏(بما في ذلك التهاب الكبد الدهني غير الكحولي‎ disease Y ١ 6١

اج واضطرابات المفاصل ‎joint disorders‏ (بما في ‎wy‏ فصال عظمي ثانوي ‎secondary‏ ‎¢(osteoarthritis‏ وجزر_ معدي هريثي ‎reflux‏ 885008500188601 ¢ وانقطاع النفس النومي ‎sleep‏ ‎apnea‏ ¢ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ¢ وضربة الشمس ‎stroke‏ ؛ وأمراض الأوعية الغليظة والأوعية الدقيقة ‎macro and micro vascular diseases‏ ؛ والتنكس الذهني 5 (على © سبيل المثال ‏ في الكبد ‎¢(liver‏ والحصوات الصفراوية ‎gall stones‏ ؛ واضطرابات المرارة ‎.gallbladder disorders‏ وفقاً لجانب آخر من جوانب الاختراع؛ تم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء مقدار فعال دوائياً من ‎peptide‏ وفقاً للاختراع؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ اختيارياً مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياًء مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتتابع أو المنفصل لواحد أو أكثر العوامل التالية ‎٠‏ المنتقاة من: - الإنسولين ونظائرو ‎insulin analogues‏ ¢ - مدرات للإنسولين ‎La ¢ insulin secretagogues‏ في ذلك مركبات ‎Jie) sulphonylureas‏ ‎(glipizide‏ ومنظمات للجلوكوز الغذائي ‎Gla)‏ عليها أحياناً 'مدرات قصيرة المفعول")؛ ‎Jie‏ ‏مركبات ‎repaglinide (is) meglitinides‏ و ‎¢(nateglinide‏ ‏1° - عوامل ‎Alas‏ لنشاط الإنكريتين ‎agents that improve incretin action‏ ¢ على سبيل المثال ‎«(vildagliptin, saxagliptin, and sitagliptin Ji) dipeptidyl peptidase IV (DPP-4) aii‏ وعوامل ‎glucagon 4x peptide-1 (GLP-1)‏ مساعدة ‎¢(exenatide Jie) (GLP-1)‏ ‎ale -‏ محميسة للإنسولين؛ بما في ذلك عوامل مستقبلات ينشطها مكاثر بيروكسيات جاما مساعدة ‎Jie ((PPARY)‏ مركبات ‎thiazolidinediones‏ (مثل ‎«(pioglitazone and rosiglitazone‏ ‎٠‏ وعوامل مع أي توليفة من نشاط ‎PPAR‏ ألفاء وجاما ودلتا ؛ - عوامل ‎Ades‏ لتوازن الجلوكوز في ‎cash‏ على سبيل المثال مركبات ‎Jie) biguanides‏

: ‏مبطات‎ o metformin fructose 1.6-bisphosphatase, glycogen phopsphorylase, glycogen synthase kinase, and ¢ glucokinase activators alpha- Clade Jie + ‏مصممة لتقليل/إبطاء امتصاص الجلوكوز من الأمعاء‎ lee - ¢( miglitol and acarbose fic) glucosidase © ¢(pramlintide ‏(مثل‎ amylin ‏نظائر‎ Jie glucagon ‏عوامل مضادة لتأثيرات أو مقللة لإفرازات‎ - ‏مثبطات ناقل جلوكوز ؟‎ Jie AJ ‏عوامل مانعة لإعادة امتصاص الجلوكوز عن طريق‎ - 'ّ ¢(dapaglifiozin Ji) (SGLT-2) sodium ‏معتمدة على‎ aldose ‏مثبطات‎ Jie ‏الأمد؛‎ Josh ‏عوامل مصممة لمعالجة مضاعفات زيادة سكر الدم‎ - ‏)؛ وعوامل تُشستخدم لمعالجة المضاعفات المرتبطة‎ epalrestat and ranirestat ‏(مثل‎ reductase ٠ ¢ complications related to micro-angiopathies ‏باعتلالات الأوعية الدقيقة‎ ‏(مركبات‎ HMG-CoA reductase ‏عوامل مضادة لخلل وجود الشحميات في الدم؛ مثل متبطات‎ - ‏وعوامل أخرى خافضة للكوليستيرول ؛ عوامل 008180 مساعدة‎ ) rosuvastatin Jie ¢ statins

Jie) ‏عوامل محتجزة للحمض الصفراوي‎ ¢(gemfibrozil and fenofibrate Jie ¢ fibrates ‏(مركبات‎ ‏مركبات‎ Jie) cholesterol absorption ‏مثبطات امتصاص الكوليستيرول‎ ¢(cholestyramine ٠5 ‏مثبطات صناعية)؛ مثبطات للبروتينات‎ (phytosterols ‏(مركبات‎ plant sterols ‏الاستيرول النباتية‎ ‏؛ مثبطات للجهاز الناقل للحمض الصفراوي اللفائفي‎ ester transfer protein (CETP) aul ‏مما سبق‎ SUaignicotinic acid (niacin) ‏؛ راتنجات رابطة للحمض الصفراوي ؛‎ (IBAT ‏(مثبطات‎ ‏؛ وأحماض أوميجا -؟ دهنية؛‎ probucol ‏مثل‎ ans) ‏؛ مضادات‎

مه

- عوامل مضادة لارتفاع ضغط الدم ‎hypertension‏ + بما في ذلك عوامل مضادة للمستقبلات الأدرينية؛. ‎Jie‏ موانع ‎Jie) Ga‏ 800101:ة)؛ موانع ألفا ‎Jie)‏ 00820500)؛ وموانع ألفا/بيتا مختلطة ‎¢(labetalol Ji)‏ عوامل مساعدة للمستقبلات الأدرينية؛ بما في ذلك عوامل ألفا-؟ مساعدة (مثل 06ما)؛_مثبطات إنزيمات تحويل ‎(ACE) angiotensin‏ (مثل ‎alge «(lisinopril‏ قنوات ‎Jie ¢ calcium channel blockers calcium ©‏ مركبات ‎«(nifedipine Sie) dihydropyridines‏ ‎verapamil Ji) phenylalkylamines LS ye‏ ¢ ومركبات ‎Jie) benzothiazepines‏ ‎¢(diltiazem‏ عوامل مضادة لمستقبلات 11 ‎angiotensin‏ عوامل مضادة لمستقبلات ‎aldosterone‏ ‎eplerenone fi)‏ )؛ عقاقير أدرينية مركزية المفعول؛ ‎Jie‏ عوامل ألفا مركزية مساعدة ‎Ji)‏

: ¢( furosemide Jie) ‏)؛ وعوامل مدرة للبول‎ clonidine ‏منشطات تحلل الفبرين‎ Jie ‏في ذلك العوامل المضادة للتخثر.‎ Ly all ‏معذلات إيقاف‎ - ٠ ‏عوامل‎ Jie ‏؛ مضادات جلط؛‎ Vila ‏مضادة ؛ مثبطات عامل‎ thrombin ‏؛ عوامل‎ fibrinolysis ‏ونظائر منها منخفضة الوزن الجزيئي؛ مثبطات‎ heparin ‏)؛‎ warfarin ‏المضادة (مثل‎ vitamin ‏ا‎ ‎Jie ‏للصفائح الدموية؛‎ alias ‏عوامل‎ ¢(argatroban (fis) ‏مباشرة‎ thrombin ‏ومتبطات‎ Xa ‏عامل‎ ‎adenosine diphosphate (ADP) ‏مستقبلات‎ adic «(aspirin ‏(مثل‎ cyclooxygenase ‏مقبطات‎ ‏متبطات 118/118 سكرية‎ ¢(cilostazol Jis) phosphodiesterase ‏مثبطات‎ «(clopidogrel (fis) ٠

بروتينية (مثل ‎«(tirofiban‏ ومثبطات إعادة امتصاص ‎adenosine‏ (مثل ‎¢(dipyridamole‏

- عوامل مضادة لمرض البدانة ‎Jie cobesity‏ مثبط شهية (مثل ‎ephedrine‏ )؛ بما في ذلك العوامل النورأدرينية ‎(phentermine fis) noradrenergic agents‏ وعوامل 0100©:8:6©والمفعول ‎sibutramine Ji)‏ (« مثبطات ‎axe «(orlistat Jie) pancreatic lipase‏ بروتينات ناقلة

لاج ¢ _ للجسيمات الدقيقة ‎diacyl glycerolacyltransferase (DGAT) Slade (( MTP)‏ « وعوامل مضادة لمستقبلات ‎¢(rimonabant Jie) (cannabinoid (CBI)‏ - عوامل ‎Ale‏ لسلوك التغذية؛ متل أو معدّلات مستقبلات. 0« ومعدذلات الهرمون المركّز للميلانين ‎melanin-concentrating hormone (MCH) modulators‏ ؟ © - معدّلات مستقبلات ‎peptide‏ شبيهة ‎(GLP-1) glucagon-1‏ ¢ - معدّلات مستقبلات ‎peptide‏ عصبية ‎NPY/(NPY) Y‏ - معد لات ‎dehydrogenase kinase (PDK)‏ ¢ ‎CY dna -‏ مستقبلات صتصمادنو؛ ا - معذّلات مستقبلات ‎¢leptin/leptin‏ ‎٠‏ - معدذلات مستقبلات ‎cghrelin/ghrelin‏ أو - عوامل ‎Ade‏ لانتقال ‎Jie + monoamine‏ مثبطات إعادة ‎serotonin aba‏ الانتقائية ‎«(fluoxetine (fis) (SSRI)‏ مثبطات ‎ale)‏ امتصاص ‎((NARI) noradrenaline‏ مثبطات ‎sale)‏ ‏امتصاص ‎alse « (SNRI) noradrenaline-serotonin‏ إعادة امتصاص ‎Jie) triple monoamine‏ ‎o(tesofensine‏ ومشبطات ‎monoamine oxidase (MAOI)‏ (مثل ‎(toloxatone and amiflamine‏ ‎Vo‏ ‏أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياًء أو ذوابة من هذا الملح أو عقار أولي منه؛ اختيارياً مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا لكائن تديبي؛ وليكن ‎Bla)‏ بحاجة لمثل هذا الدواء العلاجي.

وفقاً لجانب آخر إضافي من جوانب الاختراع الحالي؛ تم توفير علاج مشترك يشتمل على إعطاء مقدار فعال صيدلانياً من مركب وفقاً للاختراع؛ أو ملح منه مقبول صيدلانيًا؛ اختيارياً مع مادة حاملة مقبولة صيدلانيًا؛ مع الإعطاء المتزامن؛ أو المتتابع أو المنفصل لأغذية ذات سعرات حرارية منخفضة ‎(LCD)‏ أو منخفضة ‎(VLCD) laa‏ - طرق التحضير: بصفة عامة؛ يمكن تخليق ‎peptide‏ الاختراع الحالي بواسطة التخليق في الطور الصلب وتنقيتها وفقاً للطرق المعروفة في المجال. يمكن استخدام أي من الإجراءات المعروفة جيداً باستخدام عدة ‎lal)‏ وكواشف لتحضير ‎peptides‏ الاختراع الحالي. يمكن وبسهولة تخليق ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية عن طريق الإجراءات التقليدية لتكوين ‎٠‏ رابطة ‎peptide‏ بين ‎«amino acids‏ وتتضمن هذه الإجراءات ‎dads‏ على سبيل المثال. أي إجراء في طور المحلول يسمح بالتكتيف بين مجموعة ‎alpha amino‏ الحرة ب ‎amino acid‏ أو كمية متبقية منه بها ‎carboxyl de sane‏ خاصة بها ومجموعات أخرى متفاعلة تمت حمايتها ومجموعة ‎carboxyl‏ الأولية الحرة ب ‎amino acid‏ آخر أو كمية متبقية منه بها مجموعة ‎amino‏ خاصة بها أو ومجموعات أخرى متفاعلة تمت حمايتها. وفي إجراء تقليدي مفضل؛ ‎(Say‏ تخليق ‎peptides‏ ‎١‏ الاختراع الحالي الحلقية بواسطة التخليق في الطور الصلب وتنقيتها وفقاً لطرق معروفة في المجال. يمكن استخدام أي عدد من الإجراءات المعروفة ‎Jus‏ والتي تستخدم عدة راتنجات وكواشف لتحضير ‎peptides‏ الاختراع الحالي. يمكن تخليق ‎peptides‏ الحلقية عن طريق إجراء عملية تتم ‎led‏ إضافة ‎amino acid JS‏ الترتيب المطلوب مرة واحدة على التوالي إلى ‎amino acid‏ آخر أو كمية متبقية منه أو عن ‎Gob‏ ‎To‏ إجراء يتم فيه أولاً تخليق شظايا ‎peptide‏ مع متوالية ‎amino acid‏ المطلوبة؛ وذلك بصورة تقليدية؛ ‎Yvey‏ iv ‏الناتج للحصول‎ peptide ‏المطلوب. تتم بعد ذلك إعادة تدوير‎ peptide ‏ثم تكثيفها للحصول على‎ ‏الوارد بالاختراع.‎ cyclic peptide ‏على البيبتيد الحلقي‎ ‏في الطور الصلب معروف جيداً وتمت ممارسته في المجال. وفي مثل هذه‎ peptides ‏وتخليق‎ ‏المطلوبة‎ amino acid ‏الاختراع الحالي بصورة متتابعة بدمج بقايا‎ peptides ‏الطرق؛ يمكن تخليق‎ ‏المتزايد وفقاً للمبادئ العامة لطرق التخليق في الصور الصلب. وقد‎ peptide ‏واحدة في سلسلة‎ Se © ‏تخليق في الطور‎ Merrifield, RB. ‏تم الكشف عن هذه الطرق في عدة مراجع؛ بما في ذلك‎ : ‏الصلب‎ ‎(Nobel lecture). Angew Chem 24:799-810 (1985) and Barany et al., The Peptides,

Analysis, : ‏تخليق‎ ٠

Biology, Vol. 2, Gross, E. and Meienhofer, J., Eds. Academic Press 1-284 (1980)

Old amino acid ‏؛ تتم حماية مجموعات عدة بقايا‎ peptides ‏وفي عملية التخليق الكيميائية لل‎ ‏سلاسل جانبية متفاعلة باستخدام مجموعات حماية مناسبة؛ تحول دون حدوث تفاعل كيميائي عند‎ alpha amino ‏ذلك الموقع إلى أن يتم نزع مجموعة الحماية. ومن المعروف أيضاً حماية مجموعة‎ ‏متبقية أو شظية منه على الرغم من أن الكمية الكلية تتفاعل عند مجموعة‎ amino acid ‏لكمية‎ VO ‏عند‎ JB ‏الحامية للسماح بإجراء تفاعل‎ alpha amino ‏؛ متبوعة بالنزع الانتقائي لمجموعة‎ carboxyl ‏ذلك الموقع. وقد تم الكشف عن مجموعات حامية محددة والتعرف عليها في طرق التخليق في‎ ‏بواسطة‎ alpha amino ‏حماية مجموعات‎ (Say ‏الطور الصلب وطرق التخليق في طور المحلول.‎ : ‏مثل‎ ¢ urethane ‏مجموعة حامية مناسبة؛ بما في ذلك مجموعة حامية من نوع‎ ١ ١ ee $ A —

: Jie ‏بها استبدال»‎ benzyloxycearbonyl (2) and substituted benzyloxycarbonyl p-chlorobenzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, p-bromobenzyloxycarbonyl, p- biphenyl-isopropoxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) and p- methoxybenzyloxycarbonyl (Moz)

© ومجموعات أليفاتية حامية من نوع ‎urethane‏ « مثل: ‎t-butyloxycarbonyl! (Boc), diisopropylmethoxycarbonyl, isopropoxycarbony!, and‏ ‎allyloxycarbonyl (Alloc).‏ وتفضل مجموعات ‎Fmoc‏ لحماية مجموعات ‎alpha amino‏ . يمكن حماية مجموعات ‎guanidino‏ بواسطة مجموعة حامية مناسبة؛ مثل : ‎nitro, p-toluenesulfonyl (Tos), Z, pentamethylchromanesulfonyl (Pmc), Ve‏ ‎adamantyloxycarbonyl, pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl (Pbf) and Boc.‏ وتعد ‎Pme s Boe.

Pbf‏ هما المجموعتان الحاميتان المفضلتان ل ‎Arg‏ ‏تم تحضير ‎peptides‏ الاختراع الحالي الموصوفة في هذه الوثيقة عن ‎Sub‏ التخليق في الطور الصلب؛ وليكن بواسطة جهاز تخليق بيبتيد ‎Symphony Multiplex Peptide Synthesizer (SWE‏ ‎Instrument Company/Protein Technologies Inc) ©‏ «لدنهع)؛_ باستخدام الوحدات البرمجية النمطية التي تم التزويد يها من قبل الشركة المصنعة وباتباع البروتوكولات الواردة في دليل الشركة المصنعة. يتم بدء التخليق في الطور الصلب من نهاية الطرف © ‎peptide‏ وذلك بإقران حمض ‎alpha‏ ‎١ 6١‏

0 براتنج مناسب. يتم تحضير هذه المادة البادئة بتوصيل ‎amino acid‏ محمي ‎alpha aminoz‏ عن طريق رابطة ‎amide‏ ب : ‎4’-dimethoxylphenyl-aminomethyl-phenoxy (Rink Amide) resin. a 4-(2°, 4:-‏ ,2°(-4 ‎dimethoxylphenyl-aminomethyl)-phenoxyacetamido-norleucyl-MBHA resin, an amino-‏ ‎xanthen-3-yloxy-merifiel resin (Sieber Amide) resin °‏ أو بواسطة رابطة ‎ester‏ ب : ‎p-benzyloxybenzyl alcohol (Wang) resin, a 2-chlorotrityl chloride resin‏ 0 عن طريق وسائل أخرى معروفة جيداً في المجال. والعوامل الحاملة لراتنجات ‎Fmoc-Linker-BHA‏ متوفرة تجارياً ويتم استخدامه بصفة عامة حينما يكون ذلك مناسباً. يتم حمل ‎resin‏ من خلال حلقات ‎٠‏ متكررة حسب الحاجة لإضافة ‎amino acids‏ بصورة متتابعة. ويتم نزع مجموعات ‎alpha amino‏ ‎Fmoc‏ الحامية في ظروف قاعدية. ويمكن استخدام 16610106 ‎diethylamine « piperazine‏ « أى ‎¢+=Y+) morpholine‏ تءاب ) في ‎IN N-dimethylformamide (DMF)‏ الغرض. وبعد نزع مجموعة ‎alpha amino‏ الحامية؛ يتم إقران ‎amino acids‏ المحمية التالية تدريجياً في الترتيب المطلوب للحصول على مركب وسيطء ‎peptide-resin‏ محمي ‎٠‏ والكواشف المنشطة ‎٠‏ المستخدمة لإقران ‎A amino acids‏ تخليق ‎peptides‏ في الطور الصلب معروفة جيداً في المجال. وبعد تخليق ‎(peptide‏ في حالة الرغبة في ذلك يمكن نزع المجموعات الحامية ذات السلاسل الجانبية عمودياً باستخدام الطرق المعروفة جيداً في المجال؛ وذلك لاشتقاق ‎peptide‏ ‎Sale‏ ما تستخدم المجموعات العمودية الحامية حسبما يكون مناسباً. على سبيل ‎JE‏ تحتوي ‎peptides‏ الاختراع الحالي على عدة ‎amino acids‏ مع سلسلة جانبية تحتوي على مجموعة amino acids ‏مع‎ Allyl-Alloc ‏وفي أحد الجوانب»؛ يتم استخدام مخطط تفاعل حماية‎ ١ amino ‏من خلال سلاسلها الجانبية؛ والمجموعات العمودية الحامية؛ التي يمكن‎ Lactam ‏المكونة لجسر‎ ‏أخرى مع سلاسل جانبية‎ amino acids ‏شطرها في ظروف تفاعل مختلفة؛ والتي يمكن استخدامها ل‎ amino acids Fmoc-Orn(Alloc)- ‏هكذاء على سبيل المثالء تشير‎ . amino ‏تحتوي على مجموعة‎

Lactam ‏للمواضع المكونة لجسر‎ (glutamic acid 5-allyl ester ‏إلى‎ Fmoe-Glu(OAll)-OH 5s OH © ‏الأخرى التي بها سلاسل‎ amino ‏فور تكوين المجموعات الحلقية؛ على الرغم من أن أحماض‎

Fmoc- ‏تضم مجموعة حامية مختلفة أو عمودية؛ وليكن مع‎ amino ‏جانبية تحتوي على مجموعة‎ ‏ذلك. يمكن‎ als ‏أو ما‎ Fmoc-Dab(Pbf)-OH ‏أو‎ «Fmoc-Lys(Pbf)-OH ‏أو‎ «Arg(Pbf)-OH 4-( 140/0150 ‏وعلى نحو مشابه استخدام مجموعات حامية أخرى ؛ على سبيل المثال لا الحصر؛‎ ‏فور تكوين‎ Lactam ‏_سلاسل جانبية مكونة لجسر‎ ae (methyltrityl/ 2-phenylisopropyl ٠ ‏المجموعات الحلقية؛ أو مع المجموعات العمودية الحامية المستخدمة لمواضع أخرى لا يمكن‎

MWOPp ‏شطرها في ظروف مناسبة لشطر‎ ‏يمكن وبصورة منتقاة تعديل المجموعات المتفاعلة في 060008 إما أثناء تخليقها في الطور الصلب‎ ‏لإجراء تعديلات عند الطرف‎ peptides ‏على سبيل المثال؛ يمكن تعديل‎ . resin ‏أو بعد نزعها من‎ resin ‏؛ على راتنج على الرغم من ذلك؛ أو يمكن نزعها من هذا‎ acetylation ‏مثل المعالجة ب‎ (NYO ‏أولئك المتمرسون في مجال‎ Tam ‏باستخدام كاشف تشطرء ثم تعديلها. على نحو مشابه؛ يعرف‎ ‏ويحدّد اختيار التعديلات التي سيتم‎ . amino acids ‏طرق تعديل السلاسل الجانبية‎ peptides ‏تخليق‎ ‏حسب الخواص المطلوبة في‎ dia peptide ‏إجراؤها على المجموعات المتفاعلة الواقعة على‎ -peptide ‏وذلك‎ N ‏الاختراع الحالي؛ في أحد النماذج؛ يتم تعديل المجموعة عند الطرف‎ peptides ‏في‎ ٠ ١ ١

— اج بإدخال مجموعة ‎acetylation‏ عند ‎Nhl‏ وفي أحد الجوانب؛ تُستخدم طريقة؛ حيث بعد نزع المجموعة الحامية عند الطرف ‎oN‏ يتفاعل ‎peptide‏ المرتبط ب ‎resin‏ مع ‎acetic anhydride‏ ‎DMF‏ في وجود قاعدة عضوية؛ ‎pyridine Jie‏ . يمكن استخدام طرق أخرى للمعالجة ب ‎acetyl‏ ‏عند الطرف ‎N‏ معروفة في المجال ؛ بما في ذلك المعالجة ب ‎acetyl‏ في طور المحلول. © _يمكن تحويل ‎peptide‏ في أحد النماذج؛ إلى حلقات قبل انشطاره من ‎peptide resin‏ ولتكوين حلقات من خلال شقوق ذات سلاسل جانبية؛ يتم نزع الحماية من السلاسل الجانبية المطلوبة؛ وتعليق ‎(A peptide‏ مذيب مناسب واضافة عامل إقران حلقي. تتضمن المذيبات المناسبة؛ على سبيل المثال ‎dichloromethane (DCM) or 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP) «DMF‏ وتتضمن كواشف الإقران الحلقية المناسبة؛ على سبيل المثال : ‎2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU ), 2-(1H- Ve‏ ‎benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU),‏ ‎benzotriazole- 1 -yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphate (BOP),‏ ‎benzotriazole-1-yl-oxy-tris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorophosphate (PyBOP), 2-‏ ‎(7-aza-1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TATU), 2-‏ ‎(2-0x0-1(2H)-pyridyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or N,N'- \o‏ ‎dicyclohexylcarbodiimide/1-hydroxybenzotriazole (DCCI/HOBL).‏ يتم بدء الإقران بصورة تقليدية باستخدام قاعدة مناسبة؛ مثل : ‎N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), sym-collidine or N-methylmorpholine‏ ‎(NMM).‏ ‎Ye‏ يمكن بعد ذلك شطر ‎peptides‏ المحولة إلى حلقات من الطور الصلب؛ باستخدام أي كاشف ‎١ 5١‏

الاج مناسبة؛ ‎Jie‏ عستصتةالرطاء .في ‎DCM‏ أو عدة توليفات من العواملء؛ ‎trifluoroacetic acid Jie‏ ‎ele (TFA), tri-isopropylsilane (TIS), dimethoxybenezene (DMB).‏ وما شابه. يتم تجفيف 056 الخام الناتج وشطر مجموعات حماية السلسلة الجانبية ‎amino acid‏ الناتج» إن وجدت؛ باستخدام أي كاشف مناسب؛ ‎TFA Jie‏ في وجود ‎TIS, 2-mercaptopethane (ME), and/or tele‏ ‎ab. 1 2-ethanedithiol (EDT) ©‏ ترسيب المنتج النهائي بإضافة إيثر بارد وتجميعه بالترشيح. تتم التنقية النهائية عن طريق الكروماتوجراف السائل ‎Je‏ الأداء في الطور العكسي ‎(RP-HPLC)‏ ‏باستخدام عمود مناسب؛ ‎Jie‏ عمود ‎(Cp‏ أو طرق فصل أو تنقية ‎coal‏ حيث يمكن استخدام ‎Jie‏ ‏هذه الطرق المعتمدة على الحجم أو شحنة ‎peptide‏ وفور تنقية 0001108 يمكن تمييزه بعدة طرق؛ ‎(Jia‏ الكروماتوجراف السائل عالي الأداء ‎«(HPLC)‏ تحليل ‎amino acid‏ ؛ قياس الطيف الكتلي؛ وما ‎٠‏ شابه. فيما يتعلق ‎peptides‏ الاختراع الحالي التي بها مشتق ‎amide‏ 40 استبدال عند الطرف © أو مجموعة ل<- ‎«alkyl‏ يمكن مواصلة التخليق عن طريق التخليق في الطور الصلب الذي يتم بدؤه من نهاية الطرف © لذ ‎peptide‏ وذلك بإقران حمض ‎alpha amino‏ محمي براتنج مناسب. وقد ؤصفت في المجال طرق مثل هذه لتحضير مشتقات ‎amide‏ بها استبدال على الطور الصلب. - انظرء؛ على سبيل المثال: ‎Barn D.R. et al., Synthesis of an array of amides by aluminum chloride assisted‏ ‎cleavage on resin bound esters.

Tetrahedron Letters, 37:3213-3216 (1996)‏ ¢ و ‎DeGrado‏ ‎W.F. and Kaiser E.T., Solid-phase synthesis of protected peptides on a polymer bound‏ ‎oxime: Preparation of segments comprising the sequences of a cytotoxic 26-peptide‏ ‎analogue.

J.

Org.

Chem., 47:3258-326 1 (1982). AR‏ يمكن تحضير هذه المادة البادئة بتوصيل ‎amino acid‏ <>< ب ‎alpha amino‏ برابطة ‎p- <ester‏ ‎Yyey‏

الاجم ‎benzyloxybenzyl alcohol (Wang) resin‏ أو برابطة ‎amide‏ : ‎4°-dimethoxylphenyl-aminomethyl-phenoxy (Rink Amide)‏ ,4-27 بواسطة طرق معروفة جيداً. يتم تكوين سلسلة ‎ae peptide‏ المتوالية المطلوبة ‎amino acids‏ . وقبل الانشطار» يتم تكوين ‎peptide‏ حلقات على الطور الصلب. ‎peptides shi Se‏ التي تستخدم ‎p-‏ ‎benzyloxybenzyl alcohol (Wang) 5‏ من ‎resin‏ بواسطة ‎aluminum chloride‏ في ‎«DCM‏ ‏وشطر ‎peptides‏ التي تستخدم راتنج ‎Rink Amide‏ بواسطة خليط من ‎TIS 5 «TFA‏ والماء. على الرغم من وصف التخليق بصفة أساسية بالإشارة إلى كيمياء ©1000 في الطور الصلب؛ من المفهوم أنه يمكن استخدام طرق كيميائية وتخليقية أخرى لتكوين ‎peptides‏ الاختراع الحلقية. على سبيل المثال لا الحصرء الطرق التي تستخدم كيمياء ‎(Boe‏ وكيمياء المحاليل» وطرق كيميائية ‎٠‏ وتخليقية أخرى. ‎:٠8‏ صورة ملح من ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية من المفهوم؛ كما هو مستخدم ‎la‏ أن كافة الإحالات إلى ‎peptides‏ وفقاً للاختراع؛ بما في ذلك صيغة أو اسم كيميائي معين؛ يقصد بها أنها تتضمن كافة صورها المقبولة صيدلانياً. وذوابات؛ ‎«hydrate‏ عديدات أشكال بلورية؛ عقاقير أولية» نواتج أيض» أيزومرات ‎Alp‏ وأيزومرات صنوية ‎YO‏ مما سبق. يمكن تكوين ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية في صورة أي ملح مقبول صيدلانياً. يشير التعبير "أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى الأملاح التي يتم تحضيرها من قواعد أو أحماض غير سامة مقبولة صيدلانياً؛. بما في ذلك القواعد العضوية أو غير العضوية والأحماض العضوية أو غير العضوية (انظر ‎“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use”, P.

H.

Stahl, ٠‏ ‎Wermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002 ٠‏ .0 .2). تشتمل الأملاح المشتقة من قواعد غير عضوية على : ‎١ 5١‏

— o ¢ — aluminum, ammonium. calcium, copper. ferric, ferrous, lithium. magnesium, manganic salts, manganous, potassium, sodium, zinc . ‏بصفة خاصة أملاح‎ a 3 ‏وما شابه. ونه تفضأ‎ ‏لأملاح المشتقة‎ ١ ‏تتضمن‎ ammonium, calcium, lithium, magnesium, potassium, and sodium tertiary amines ‏وثاني؛ و‎ ¢ Js ‏أملاح من مركبات‎ Wana ‏من قواعد غضوية غير سامة مقبولة‎ 2 ‏التى بها استبدال والتى تكون طبيعية‎ amine ‏بها استبدال » بما في ذلك مركبات‎ amine ‏ومركبات‎ ‘ : ‏حلقية؛ وراتتجات تبادل أيونى قاعدية؛ متل‎ amine ‏الحدوث؛ مركبات‎ arginine, betaine, caffeine, choline, N,N'-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2- diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethyl- morpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, ٠ isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine ‏يمكن‎ (Lac ‏الوارد بالاختراع الحالي‎ cyclic peptide ‏وما شابه. وعندما يكون البيبتيد الحلقي‎ ‏بما في ذلك أحماض‎ ‘ Ly Avan ‏من أحماض غير سامة مقبولة‎ uaa ‏تحضير أملاح إضافة‎ \o : ‏عضوية وغير عضوية. وتتضمن هذه الأحماض‎ acetic, benzenesulfonic, benzoic, camphorsulfonic, carboxylic, citric, ethanesulfonic, formic, fumaric, gluconic, glutamic, hydrobromic, hydrochloric, isethionic, lactic, maleic, malic, mandelic, methanesulfonic, malonic, mucic, nitric, pamoic, pantothenic,

phosphoric, propionic, succinic. sulfuric, tartaric, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid. ‏الاختراع الحالي في مذيب مناسب ل‎ peptides ‏وما شابه. يتم تحضير أملاح إضافة حمض من‎ : ‏زائدة من حمض» مثل‎ dS peptide hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, trifluoroacetic (TFA), citric, 5 tartaric, maleic, succinic or methanesulfonic acid. ‏بصفة خاصة.‎ 3240 TFA 5 ammonium acetate « acetate ‏وتكون صور أملاح‎ ‏الاختراع الحالي شقاً حمضياً؛ وقد تتضمن الأملاح المناسبة المقبولة‎ peptides ‏وحينما تتضمن‎ ‏أو أملاحاً قلوية فلزية أرضية؛‎ «potassium ‏أو‎ sodium ‏أملاح‎ Jie ‏دوائياً أملاحاً قلوية فلزية.‎ ‏بالصيغة )1( قد‎ diss peptides ‏ومن المفهوم أيضاً أن‎ . magnesium ‏أو‎ calcium ‏أملاح‎ Ja ‏د‎ ‏الحر أو ذوابات من ملح من المركب؛‎ peptide ‏في ذلك ذوابات من‎ Le ‏توجد في صور مذابة؛‎ ‏بالإضافة إلى الصور غير المذابة.‎ ‏يُستخدم التعبير 'ذوابة” لوصف مركب جزيئي يشتمل على مركب الاختراع وواحد أو أكثر من‎ " hydrate’ ‏يتم استخدام التعبير‎ . ethanol ‏على سبيل المثال؛‎ AY aa ‏جزيئات المذيبات المقبولة‎ ‏حينما يكون المذيب المستخدم ماءً. ومن المفهوم أن كافة عديدات الأشكال البلورية؛ بما في ذلك‎ VO ‏المطالب بحمايتها في‎ peptides ‏أخلاط من عديدات أشكال بلورية مختلفة؛ واقعة ضمن نطاق‎ ‏عناصر الحماية.‎ ‏؟: التركيبات الصيدلانية‎ -5 ‏بخص‎

يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تتضمن واحداً أو أكثر من ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية ومادة حاملة مقبولة صيدلانيًا. وعند صياغة مركب الاختراع مع ‎Alda‏ مقبولة صيدلانيًاء؛ فإنه قد يوجد في التركيبة الصيدلانية بتركيز يتراوح من ‎٠.١‏ إلى 5.55 أ وليكن من ‎8.٠‏ إلى 58 7 من وزن إجمالي التركيبة. ويكون ذو المهارة في المجال على دراية باختيار المادة الحاملة؛ إذ يتوقف ذلك على سبيل ‎(JED‏ على أسلوب الإعطاء» وصورة الجرعة؛ والخواص الفيزيائية للمركب النشط» ‎Jie‏ القابلية للذوبان والثبات. يتعلق التعبير ‎"Alls sol‏ كما هو مستخدم هنا بمكون غير فعال علاجياً. قد تكون صورة الجرعة نظاماً ‎lla‏ أو نصف صلب أو سائلاً. وقد تكون الصيغة ذات مفعول فوري و/ أو ‎Jane‏ بما في ذلك الصيغة ذات المفعول المؤخر؛ والمستدام؛ والمتقطع؛ والمتحكم فيه؛ والمستهدف والمبرمج. ‎٠‏ وقد تكون المادة الحاملة صيغةً سائلة؛ ويفضل أن تكون محلولاً مائياً منظماً متساوي التوتر. كما تتضمن المواد الحاملة المقبولة صيدلانياً سواغات؛ مثل المواد المخففة؛ والمواد الحاملة وما شابه؛ ومواد الإضافة؛ ‎Jie‏ العوامل المثبتة؛ والحافظة؛ والعوامل المذيبة؛ والمحاليل المنظمة وما شابه؛ وفقاً لما سيوصف فيما بعد. يمكن صياغة تركيبات ‎peptides‏ الحلقية الواردة بالاختراع الحالي أو تركيبها في تركيبات ‎٠‏ صيدلانية تتضمن واحداً على الأقل من ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية مع واحدة أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة ‎LY ana‏ بما في ذلك السواغات. مثل المواد المخففة؛ والمواد الحاملة وما شابه؛ وومواد الإضافة؛ مثل العوامل المثبتة؛ والحافظة؛ والعوامل المذيبة؛ والمحاليل المنظمة وما ‎cals‏ حسب الرغبة. وتشتمل سواغات الصيغ على : ‎polyvinylpyrrolidone, gelatin, hydroxy propyl cellulose (HPC), acacia, polyethylene‏ ‎glycol, mannitol, sodium chloride and sodium citrate.

AR‏ ‎١ 6‏

لاوا ‎Led‏ يتعلق بالصيغ التي تعطى حقناً أو الصيغ السائلة ‎(AV‏ يفضل استخدام ماء يحتوي على الأقل على واحد أو أكثر من المكونات المنظمة؛ ويمكن استخدام عوامل مثبتة؛ وحافظة ومذيبة. فيما يتعلق بصيغ الإعطاء الصلبة؛ يمكن استخدام أي مجموعة من عوامل التغليظ» أو مواد الملء؛ أو التكتيل أو مواد الإضافة الحاملة؛ ‎Jie‏ النشاء السكريات؛ مشتقات ‎cellulose‏ الأحماض الدهنية © وما شابه. ‎lad‏ يتعلق بصيغ الإعطاء الموضعية؛ يمكن استخدام أي مجموعة من الكريمات؛ والمراهم؛ والجلات؛ والغسولات وما شابه. ‎Lad‏ يتعلق بمعظم الصيغ الصيدلانية؛ ‎Bid‏ المكونات غير الفعالة الجزء الأكبر من المستحضر؛ حسب الوزن أو الحجم. ‎lads‏ يتعلق بالصيغ الصيدلانية؛ من المتوقع أنه يمكن استخدام أي مجموعة من الصيغ التي تتسم بمفعول مقاس؛ أو الصيغ بطيئة أو مستدامة المفعول ومواد ‎(ALLY)‏ بحيث ‎Say‏ صياغة الجرعة لإعطاء ‎peptide‏ ‎٠‏ الاختراع الحالي على مدار فترة زمنية معينة. وبصفة عامة؛ تتباين الكمية الحقيقية من ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية المعطاة لمريض بين نطاقات كبيرة إلى حد ماء ‎ply‏ على أسلوب الإعطاء؛ والصيغة المستخدمة؛ والاستجابة المطلوبة. وفي الاستخدامات ‎Aaland)‏ يمكن دمج ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية كمكون فعال مخلوطة مع مادة ‎Alls‏ صيدلانية وفقاً لتقنيات التركيب الصيدلانية التقليدية. ويمكن أن تأخذ المادة الحاملة ‎٠5‏ عدة صورء بناءً على صورة المستحضر المطلوبة للإعطاء؛ وليكن عبر الفم؛ أو بالحقن (بما في ذلك داخل الوريد)؛ عبر الإحليل؛ أو المهبل؛ أو الأنف؛ أو الخدء أو تحت اللسان؛ أو ما شابه ذلك. وفي تحضير تركيبات لصور الإعطاء عبر الفم؛ يمكن استخدام أي من الأوساط الصيدلانية ‎salina)‏ على سبيل المثال؛ ‎cole‏ مركبات جليكول؛ زيوت كحولات؛ عوامل مكسبة للنكهة؛ عوامل حافظة؛ عوامل مكسبة للون وما شابه في حالة المستحضرات السائلة التي تعطى عبر ‎all‏ على ‎Yo‏ سبيل المثال؛ معلقات؛ إلكسيرات ومحاليل ؛ أو مواد حاملة ‎Jie‏ النشاء السكريات» ‎cellulose‏ ‏ف

0 البلووي الدقيق؛ المواد المخففة؛ عوامل التحبيب؛ المزلقات؛ المواد الرابطة؛ عوامل التفتيت وما شابه؛ في حالة المستحضرات الصلبة التي تعطى عبر الفم؛ على سبيل المثال؛ مساحيق؛ كبسولات صلبة ورخوة وأقراص. نظراً لسهولة الإعطاء؛ تمثل الأقراص والكبسولات صور وحدات جرعات مفيدة تعطى عبر الفم. © وفي حالة ‎Al‏ يمكن تغليف الأقراص بواسطة التقنيات القياسية المائية وغير المائية. وتكون كمية ‎peptide‏ الفعال في هذه التركيبات المفيدة ‎ladle‏ بحيث يتم الحصول على جرعة فعالة. وفي صورة وحدة جرعة ‎coal‏ يمكن استخدام التركيبات التي توضع تحت اللسان؛ ‎Jie‏ رقاقات؛ براشيم؛ أقراص أو ما شابه ذلك. يمكن أيضاً أن تحتوي ‎(Gali‏ والحبوب؛ والكبسولات؛ وما شابه على مادة رابطة ‎Jie‏ البوفيدون؛ ‎٠‏ صمغ الكثيراء» الصمغ العربي؛ نشا الذرة أو الجلاتين ؛ مخففات ؛ مواد مالئة ‎cellulose Jie‏ البلووي الدقيق ؛ سواغات ‎calcium SWS phosphate Jie‏ ؛ عامل مفتت مثل نشا الذرة؛ نشا البطاطا أو ‎alginic acid‏ ¢ عوامل حافظة ؛ عوامل مكسبة للون ؛ مزلق ‎Jie‏ ستيارات ‎magnesium‏ ؛ وعامل تحلية ‎sucrose Jie‏ ؛ لاكتوز أو سكاريد. وعندما تكون صورة وحدة الجرعة ‎Sle‏ عن كبسولة؛ فإنها قد تحتوي؛ بالإضاقة إلى المواد من النوع سالف ‎leo SA‏ مادة حاملة ‎VO‏ سائلة ‎Jie‏ الحمض الدهني. يمكن استخدام عدة مواد أخرى كأغلفة أو لتعديل الصورة الفيزيائية لوحدة الجرعة. على سبيل المثال؛ يمكن تغليف الأقراص بشيلاك؛ أو سكر أو كليهما. يمكن أن يحتوي الشراب أو الإلكسير؛ بالإضافة إلى المكون الفعال» على ‎sucrose‏ كعامل تحلية؛ أو ‎Jie‏ ‏ومركبات 210071082605 كعوامل حافظة؛ صبغ وعامل مكسب للنكهة ‎Jie‏ الكرز أو نكهة البرتقال. ‎Yo‏ وإذا تمت صياغة ‎peptide‏ لإعطائه عبر الفم؛ يفضل صياغته وتحضيره بصورة معينة بحيث يكون

- 29 -~ مغلفاً في مادة حامية لا تذوب إلا في الأمعاء. ويفضل بصورة أكبر ألا يتم إطلاقها إلا بعد أن يخترق القرص أو الكبسولة المعدة؛ واختيارياً بعد أن يخترق جزءًا من الأمعاء الدقيقة. وفي سياق هذا الطلب؛ من المفهوم أن التعبير 'مادة أو غلاف معوي” يشير إلى غلاف أو مادة تمر سليمة إلى حد ما من خلال المعدة؛ لكنها تتفتت بعد مرورها من خلال المعدة لإطلاق مادة العقار الفعالة. 58 وتتضمن المواد التي يمكن استخدامها :

cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethyl-ethylcellulose succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate. polyvinyl acetate phthalate, and methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer. ‏ويساعد التغليف المعوي المستخدم على إذابة صورة الجرعة بصفة أساسية عند مكان خارج‎ ‏المعدة؛ ويمكن انتقاؤه؛ بحيث يذوب الغلاف المعوي عند رقم الهيدروجيني 011 لا يقل عن حوالي‎ ٠

0.0 ويفضل أن يتراوح من حوالي ‎١.7‏ إلى حوالي ‎cA‏ ‏يمكن استخدام أي مجموعة من المواد المحمسّنة للنفاذية؛ لزيادة الامتصاص في الأمعاء فور ذوبان الغلاف المعوي. وفي أحد الجوانب؛ تؤدي المواد المحسّنة للنفاذية إلى زيادة نظم الانتقال المجاورة أو العابرة للخلايا. تتضمن المواد التمثيلية المحسّنة للنفاذية؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ مواد ‎calcium ©‏ خالبة؛ أملاح صفراوية (مثل ‎o(sodium cholate‏ وأحماض دهنية. وفي بعض النماذج؛ تثم أيضاً إضافة ‎peptides‏ أو ‎polypeptides‏ تعمل كركائز لإنزيمات ‎proteases‏ المعوية. يمكن أيضاً إعطاء ‎peptides‏ الحلقية حقناً. يمكن تحضير محاليل أو معلقات هذه ‎peptides‏ الفعالة؛ على سبيل المثال؛ في ماء مخلوطة على سبيل المثال» ب 106110105©6ل010-<1137010. يمكن أيضاً تحضير مشتتات في ‎glycerol‏ « مركبات ‎polyethylene glycols‏ سائلة وأخلاط منهما في زيوت. ‎Yo‏ يمكنء وبشكل اختياري؛ أن تحتوي المستحضرات على مادة حافظة للحيلولة دون نمو الكائنات

الحية الدقيقة. تتضمن الصور الصيدلانية المناسبة للحقن محاليل أو مشتتات مائية معقمة ومساحيق معقمة للمسحتضرات الجاهزة للمحاليل أو المشتتات المعقمة القابلة للحقن. وفي كافة الحالات» يجب أن تكون الصورة معقمة وسائلة بحيث يمكن إعطاؤها بواسطة سرنجة. ويجب أن تكون الصورة ثابتة 8 في ظروف التصنيع والتخزين ويجب حفظها من تأثير الكائنات الحية الدقيقة الملوث؛ مثل البكتيريا والفطريات. يمكن أن تكون ‎sald)‏ الحاملة ‎Lode‏ أو وسط تشتيت يحتوي؛ على سبيل المثال» على ‎polyol » ethanol «cle‏ « على سبيل المثال ‎polyethylene si polyethylene glycol « glycerol‏ ‎glycols‏ سائل؛ ‎BAT‏ مناسبة منهاء وزيوت نباتية. يمكن استخدام ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية للعلاج؛ وذلك بإعطائها عبر الأنف؛ ‎aay‏ ب ‎٠‏ «الإعطاء عبر الأنف” أي ‎Syma‏ من صور إعطاء أي من ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية داخل الأنف. ويمكن أن تكون ‎peptides‏ في محلول مائي؛ ‎Jie‏ محلول يتضمن محلولاً ملحياً مركثاًء ‎citrate‏ سواغات أو عوامل حافظة شائعة أخرى. قد تكون ‎peptides‏ أيضاً في صيغة جافة أو مسحوق. وعندما تكون ‎peptides‏ الحلقية في محلول ‎(Sle‏ فإنه يمكن؛ وبصورة مناسبة؛ تنظيمها بواسطة ‎YO‏ محلول ملحي مركز؛ ‎acetate + citrate » phosphate » acetate‏ أو عوامل منظمة ‎gal‏ تكون عند أي رقم الهيدروجيني ‎pH‏ مقبول فسيولوجياً» كأن يتراوح من حوالي ؛ إلى حوالي 7 يمكن استخدام توليفة من العوامل المنظمة؛ ‎Jie‏ محلول ملحي مركز ‎oie‏ ب ‎phosphate‏ « محلول ملحي مركز ومحلول ‎acetate‏ منظّم؛ وما شابه. وفي حالة المحلول الملحي المركز؛ يمكن استخدام 1.0 ‎J.‏ منه. وفي ‎citrate 5 «phosphates » acetate Alla‏ » وما ‎asl‏ يمكن استخدام محلول يبلغ ‎ov‏ ‎Je ٠‏ مولار. بالإضافة إلى العوامل المنظمة؛ يمكن استخدام مادة حافظة مناسبة؛ لمنع أو للحد من

— 3 3 — نمو البكتيريا والميكروبات الأخرى. تتضمن إحدى تلك المواد الحافظة التى يمكن استخدامها ‎٠5.٠‏

‎benzalkonium chloride 7‏ . في نموذج ‎con‏ يمكن إعطاء ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية في الرئة مباشرة؛ أي يمكن إعطاؤها داخل الرئة بواسطة رذاذة مقننة الجرعات؛ وهي وسيلة تسمح بالإعطاء الذاتي لبلعة ‎die‏ ‏© .من ‎peptide‏ الاختراع الحالي عندما يشغّلها مريض أثناء الاستنشاق. يمكن استخدام أي من مجموعة التقنيات المختلفة لعمل جسيمات دقيقة مسحوقة جافة؛ بما في ذلك على سبيل المثال لا

‏الحصر السحن الدقيق؛ والتجفيف بالرش والأيروسول سريع التجمد؛ متبوعة بالتجفيف بالتجميد.

‏يمكن إعطاء ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية للعلاج عن طريق حقن صيغة مستدامة المفعول.

‏وبصفة عامة؛ يمكن استخدام أي عدد من البوليمرات القابلة للحقن والقابلة للتفتيت البيولوجي في ‎٠‏ صيغة مستدامة المفعول وقابلة للحقن. وبدلاً من ذلك؛ يمكن استخدام صيغ أخرى مستدامة

‏المفعول؛ ‎Ly‏ في ذلك الصيغ التي تسمح بالحقن تحت الجلد؛ وقد تتضمن هذه الصيغ الأخرى

‏واحدة أو أكثر من الكريات التي تكون بحجم النانو/الميكرو؛ الجسيمات الدهنية؛ المستحلبات ‎Jie)‏

‏مستحلبات ما ‎(Cui ie‏ جلات ¢ أملاح أو معلقات غير قابلة للذوبان في ‎Su‏

‏يمكن أن تكون الصيغة بصورة معينة بحيث يلزم الحقن ‎hag‏ أو إسبوعياً» أو شهرياً أو بصورة ‎No‏ منتظمة ‎(opal‏ بناءً على تركيز البيبتيد الحلقي ‎cyclic peptide‏ وكميته؛ ومعدل الإطلاق المستدام

‏للمواد المستخدمة؛ وعوامل أخرى يعرفها أولئك المتمرسون في المجال.

‏٠-؟:‏ مسارات الإعطاء

‏إذا تم إعطاء تركيبة؛ ‎Ly‏ في ذلك واحد أو أكثر ‎peptides‏ الاختراع الحالي؛ فإنه يتم إعطاؤها

‏بالحقن داخل ‎cay‏ أو تحت الجلد؛ داخل العضل» داخل الغشاء البروتوني أو وسائل أخرى

‏وض

— ادا —

معروفة في المجال - يمكن صياغة ‎peptides‏ الاختراع الحالي عن طريق أي وسيلة معروفة في المجال؛ بما في ذلك على سبيل المثال > الحصر ¢ أقراص 3 كبسولات ¢ أدوية تجمع بين شكل القرصض والكبسولة؛ معلقات؛ مساحيق؛ مستحضرات مجففة بالتجميدء تحاميل» نقط توضع في العين؛ رقعات توضع

© على ‎cals)‏ صيغ ذوابة تعطى عبر الفم 6 رشاشات 6 أيروسولات وما ‎ali‏ ¢ ويمكن خلطها وصيا غتها مع محاليل منظمة مواد رابطة؛ سوا ‎cle‏ عوامل مثبتة؛ مضادات أكسدة وعوامل أخرى معروفة في المجال. وبصفة ‎dele‏ يمكن استخدام أي مسار إعطاء يتم من خلاله إدخال ‎peptides‏ ‏الاختراع إلى طبقة بشرة خلايا. وعليه؛ فإن وسائل الإعطاء قد تتضمن الإعطاء من خلال الأغشية المخاطية؛ الإعطاء عبر الخد؛ أو الإعطاء عبر الفم؛ الإعطاء عبر البشرة؛ الإعطاء بالاستنشاق؛

‎Ve‏ الإعطاء داخل الأنف؛ الإعطاء عبر الإحليل؛ الإعطاء المهبلي؛ وما شابه. 5-؛ مقدار فعال علاجياً ‎ddan‏ عامة؛ تتباين الكمية الفعلية للالبيبتيد الحلقي ‎peptide‏ عناععر»_الوارد_بالاختراع الحالي المعطى لمريض بين نطاق كبيرة إلى حد ما ‎pl‏ على أسلوب الإعطاء؛ المريض (بما في ذلك وزنه؛ ونوعه؛ وحالته الصحية ونظام الغذائي)؛ الصيغة المستخدمة؛ والاستجابة المطلوبة. ‎NO‏ يتم إعطاء جرعة العلاج؛ عن ‎Gob‏ أي من الوسائل السابقة أو الوسائل الأخرى المعروفة في المجال؛ بكمية كافية لإحداث التأثير العلاجي المطلوب. وتكون ‎peptides‏ الاختراع الحالي الحلقية شديدة الفاعلية. على سبيل المثال. يمكن إعطاء البيبتيد الحلقي ‎cyclic peptide‏ (كجرعة واحدة أو كجرعات يومية مقسمة) عند حوالي يت ف )© مع ‎ee‏ فق ‎٠٠.١‏ أو 5 ميكرو جرام/كجم من وزن الجسم؛ ‎sli‏ على ‎peptide‏ ‎١ 5١‏

اا — المحدد؛ والاستجابة العلاجية المطلوبة؛ ومسار الإعطاء؛ الصيغة وعوامل أخرى يعرفها أولئك المتمرسون في المجال . ‎peptides +=‏ الاختراع الحالي. في إحدى الجوانب؛ يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد ‎cyclic peptide (Als‏ له الصيغة البنائية (1): ‎NH‏ ‎ind :‏ ‎N‏ ‏روا سلا ‎he‏ ‎N‏ ‎H‏ 0 ‎O NH‏ 7 ل ) ‎R, ~~ Ad‏ ‎Ry TH‏ أ ‎N‏ ‎R, BY HN Rs‏ نل 0 9 ‎NH H‏ 0 : ‎N =‏ ‎Ri. 0 0 SU‏ = ويك $7 ‎R‏ ‎4b NH‏ كيم ‎N H, fo‏ )0 بما في ذلك؛ كافة مركبات المتشاكلات؟ ‎enantiomers, stereoisomers or diastereoisomers sl‏ منهاء أو ملح مقبول صيد ‎oy‏ لأي مما سبق»؛ حيث: ‎R,‏ عبارة عن ‎¢-C(=0)-NH- sl -NH-C(=0)-‏ ‎٠‏ يع ‎Ble‏ عن ‎-H‏ أو ‎«CH‏ وفي حالة يكون ‎Ry‏ عبارة عن صور ‎CH‏ مع ‎Ry‏ حلقة ‎pyrrolidine‏ » حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع ‎¢-OH‏ ‎١ ١‏

: ‏يتم اختيار بحا من‎ Ws ‏عبارة عن -:011-؛‎ Ry ‏و عبارة عن -(:01)- د عندما تكون‎ ‏ل‎ ‎i PE

A | CER \ Jw CH, | | — ‏ميم‎ NH, ’ ١ ‏ا‎ ‎ً ES SS 0" I ‏آم‎

A Sn ER A on o 1 oT ! { \ c | A __—CH,

RL oe, | TIE 0 H | > 3 ٍ 0 0 i 2 ٍ eee ‏ا‎ ‏ل ا أ ااا‎ w 2 | w i 1

CH, | 0 0 CH, —_— ‏قا الا ل‎ : | CH, R;

Aro) LL ° At J or

TT

‏حصو‎ NH ‏لت‎ (Ci-Cyo) ‏أو‎ ١ halo ‏أو‎ » hydrogen ‏وب بشكل مستقل من‎ Raps «Rus ‏يتم اختيار كل من‎ « alkyl (C-Ci0) sl « alkyl-trihalo ‏أى (ورع-6)‎ « alkyl-dihalo ‏(و©-ر)‎ i « alkyl-halo ‏أو‎ ¢« nitrogen ‏أو‎ « aryloxy ‏أو‎ 6 aryl ‏أو‎ ¢ alkylthio (C1-Cio) 0 ‏؛‎ alkoxy )--0( ‏أو‎ © ‏به استبدال‎ amino ‏به استبدال أحادي؛ أو‎ amino ‏أو‎ » amino ‏أو‎ » sulfonamide nitrile ‏من‎ J ‏؛ بشرط أن يكون واحد على‎ alkoxy-carbonyl ‏أو‎ ٠» carboxy ‏أى‎ « hydroxy sl ‏ثنائي؛‎ ‎¢ hydrogen ‏ليس‎ R4C 5 Rap 5 «Rug ¢-N(Rea)(Reb) ‏عبارة عن 1- أو‎ Rs ‏خطية أو متفرعة أو حلقية من ,© إلى ,© بشكل‎ alkyl ‏عبارة عن 11 أو سلسلة‎ Reps ‏كل من يها‎ ٠ ١ ١

¢ la a «C(=0)-NH» ‏أو‎ “H ‏عبارة عن‎ Rs 1 ren KK x : ‏إلى ا‎ ٠ ‏في كل حالة من‎ Ww ‏تكون‎ ‏إلى ©؛‎ ١ ‏وتكون «_من‎ ‏إلى 5؛‎ ١ ‏من‎ y ‏وتكون‎ 0 ‏إلى 5 بشكل مستقل؛‎ ١ ‏وتكون 7 في كل حالة من‎ ‏له الصيغة )1( والذي يكون‎ cyclic peptide Als ‏يتعلق الاختراع الحالي ببيبتيد‎ AT ‏في جانب‎ : ‏من الصيغة(11)‎

NH

‏رد‎ °

H J ‏لا‎ CH, oN o={ H 0, NH

Ro IL 0

N Vx Ri 4

R, ‏ل‎ HN Rs

NH 7 4 © H NL JN

H : fd ‏ياس‎ 9

Re n= 00) NH, ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ٠ ‏له الصيغة )1( والذي يكون من الصيغة‎ cyclic peptide ‏يتعلق الاختراع الحالي ب‎ «AT ‏في جانب‎ :(11) ١ ١

NH

HN

‏جحلا‎ ©

H ‏لا‎ CH, —N ‏بهو‎ H

Oo NH

Ry SG R X 0 ‏الملا كم‎ 0 R, 8 ‏م ل‎ 0 "NH H

N ld ‏ب‎ ‎md ‎: XN \ | / 1

Res NH

HN=N (111) NH

His-Phe- ‏يتضمن متوالية لبية مشتقة من‎ heptapeptide ‏في أحد جوانب» يوفر الاختراع الحالي‎ ‏ويكون‎ Arg ‏في الموضع الأول عبارة عن‎ amino acid ‏وحيث يكون‎ ola ‏داخل الجزء‎ Arg-Trp ‏خارج الجزء الحلقي.‎ © ‏تساهم بشكل كبير في النشاط المنخفض ل‎ Arg ‏دون الالتزام بأية نظرية؛ فمن المعتقد أن بقايا‎

MCI1-R ‏به‎ D-Phe ‏للصيغة 1 على‎ peptides ‏بالإضافة إلى ذلك؛ تشتمل المتوالية اللبية الموجودة في‎ ‏استبدال.‎ ‎Ye ‏دون التقيد بأية نظرية؛ فمن المعتقد أنه يمكن خفض النشاط الحقيقي في حين الحفاظ على الفعالية‎ ‏به استبدال في 0600088 وفقًا للاختراع الحالي.‎ D-Phe ‏إلى حد كبير من خلال استخدام‎ ١ 5١

‎hy 7 —‏ _ يمكن أن تتم مقارنة ‎peptide‏ المطلق عليه اسم 1 ‎Ref EX‏ (يتضمن ‎D-Phe‏ ليس به استبدال) في الجدول رقم ‎١‏ بمثال وا أو أكثر بدءًا من رقم ‎١‏ إلى 5؛ ومن رقم 5 إلى ‎١١‏ ورقم ‎١١7‏ ورقم 16 ورقم ‎TV‏ ‏يمكن ملاحظة أن الجدول ركم ‎dag‏ يتضمر: قيم فعالة. © الجدول رقم ‎١‏ ‏ا ا لح ا ‎٠ |‏ تاتوجرام/ مل 0 | + ‎i‏ ‎Doxycycline |‏ ا ‎EEE‏ ‏| النشاط | 0ط نانو | بكلنانو ‎vy co un |‏ الحقيقي )7( | ‎CMe | se‏ ‎i‏ ل ا ل ا ات ال ا ‎TT‏ ا لالت — ‎Ref Ex 1 | Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe- qo. 5 vy. qs |‏ ‎Arg-Trp-Om)-NH, | | | |‏ الا —_— —_— ‎ee‏ ‎Ref Ex 2 | Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe- or ay |‏ ل | ‎Arg-Trp-Ormn)-OH‏ ‏في نموذج مفضل إضافي للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎peptides‏ وفقًا للصيغة (1)؛ وبشكل خاص الصيغة ‎(I)‏ أو (111)؛ حيث يتم اختيار كل من ‎RUC Runs Rup‏ بشكل مستقل من ‎halo sl « hydrogen‏ « أى (ف0ص) ‎alkyl-halo‏ » أى ‎alkyl-dihalo (Ci-Cio)‏ « أو (00-) ‎alkyl-trihalo ٠‏ ¢ أو (0-00) ‎alkyl‏ © أو (00-) ‎alkoxy‏ + أو ‎aryl sl ¢ alkylthio (C1-C1o)‏ ‎amino s » sulfonamide « nitrile sl » nitrogen sl ¢ aryloxy 0‏ » أو ‎amino‏ به استبدال أحادي؛ 0 ‎amino‏ .به استبدال ثنائي؛ ‎carboxy s ¢ hydroxy sl‏ ¢ أى ‎alkoxy-carbonyl‏ « بشرط أن يكون واحد على الأقل من ‎Raa‏ ووم 5 ‎RiC‏ ليس ‎hydrogen‏ . في نموذج مفضل إضافي للاختراع الحالي؛ ‏ حيث يتم توفير ‎peptides‏ وفقًا للصيغة ‎oI)‏ وبشكل ‎VO‏ خاص الصيغة )11( أو (111)؛ حيث يتم اختيار واحد على الأقل من ‎RCs Raps Rup‏ بشكل

مستقل من ‎hydrogen‏ « أو ملقط » أو (0-0) ‎alkyl-halo‏ + أو (ل0) ‎alkyl-dihalo‏ + أو ‎sl « alkyl-trihalo (C-Cy)‏ (بعسر) ‎alkyl‏ « أى ‎alkoxy (C-Cy)‏ « أى ‎«nitrile «nitro‏ أو ‎amino‏ ¢ أو ‎hydroxy‏ « بشرط أن يكون واحد على الأقل من ‎Raps «Ruz‏ وبا ليس ‎hydrogen‏ ‏في نموذج مفضل إضافي للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎B85 peptides‏ للصيغة ‎ol)‏ وبشكل © اخاص الصيغة )11( أو (11ل)؛ حيث يتم اختيار واحد أو أكثر من ‎Raps Ray‏ وب بشكل مستقل من التالي ‎TOR‏ ] لطع © | ‎fluoro.‏ ‏”يليه ‏ار الا | ‎CH,‏ 0 ‎CH, | — ( | ed F |‏ ‎Sr CL‏ يع | ان ‎NH, —NO,‏ — في نموذج مفضل إضافي للاختراع ‎Jal‏ حيث يتم توفير ‎peptides‏ 5 للصيغة ‎ol)‏ وبشكل خاص الصيغة )1( أو (111)» حيث يتم اختيار واحد على الأقل من ‎Raps Rua‏ وي بشكل ‎Vo‏ مستقل من ‎hydrogen‏ » أو ‎halo‏ « أو (ت-ه) ‎alkyl-halo‏ » أو ‎alkyl-dihalo (C1-Cy)‏ © أو ‎alkyl (C1-Cy) sf ¢ alkyl-trihalo (C;-Cy)‏ « أو (ي-ر©) ‎alkoxy‏ » أو ‎nitro‏ » أو ‎nitrile‏ » أو ‎amino‏ » أو ‎hydroxy‏ » بشرط أن يكون واحد على الأقل من ‎RyC 5 Rap 5 «Rua‏ ليس ‎hydrogen‏ ‏في نموذج مفضل إضافي للاختراع ‎Jal‏ حيث يتم توفير ‎peptides‏ وفَقَا للصيغة )1( وبشكل خاص الصيغة (11) أو (111) ‎Cua‏ يتم اختيار واحد أو أكثر من ‎Raps Rug‏ و0ي8 بشكل مستقل ‎7١ 5‏

من التالى : ل | ‎flioro, | chloro,‏ ‎i‏ ‎i | le‏ أ | ‎———CH, —0—CH,‏ ‎Tee‏ ‎CH, | F | ——NH, !‏ : | 2 َ ‎CH, | F | |‏ ‎CH, | tL |‏ ملل ءلمٍمبأ#باااأاا”“دداب]] = ; ‎ow,‏ ‏| | إ: يك ‎NO, or‏ في نموذ ‎z‏ مفضل إضافي للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎peptides‏ وفقًا للصيغة )1( 64و بشكل ‎ala‏ الصيغة )1( أو (111)؛ حيث يتم اختيار ممع من التالي إ: ‎fluoro, | chloro, —OH‏ ‎——CH, —O0—CH,‏ ‎CH, F —NH, |‏ به ا > ‎CH, Fo |‏ = _ ‎NO, or | FON : !‏ و كل من ‎RyC Rap‏ عبارة عن 11. في نموذج مفضل إضافي للاختراع الحالي ؛ حيث يتم توفير ‎peptides‏ وفقًا للصيغة ‎ol)‏ و بشكل خاص الصيغة )11( أو )111( حيث يتم اختيار مم من 0288- أو ‎oF‏ و كل من وبع وعي8 عبارة عن 1]. ‎Va‏ في نموذج خاص من النتماذج المفضلة للاختراع الحالي؛ ‎Cua‏ يثم توفير ‎peptides‏ وفقًا الصيغة ‎١ 5١‏

0 ()؛ و بشكل خاص الصيغة (1) أو ‎(1D)‏ حيث تكون يبعا في الوضع 4 وعبارة عن 028- وكل من ‎Ray‏ و0بع عبارة عن 11. في نموذج ‎ald‏ آخر من النماذج المفضلة للاختراع الحاليء؛ حيث يتم توفير ‎Gy peptides‏ للصيغة (1)؛ بشكل خاص الصيغة (!1) أو ‎oI)‏ حيث تكون ‎Ry‏ في الوضع 4 وعبارة ‎Foe‏ ‏© وكل من ‎Rap‏ وعمع عبارة عن ‎H‏ ‏تشتمل ‎peptides‏ المتضمنة داخل الصيغة )1( على عنصر غير متناظر واحد أو أكثر ‎Jie‏ المراكز الفراغية والمحاور الفراغية وما شابه؛ يمكن أن توجد ‎peptides‏ المتضمنة داخل الصيغة (1) في صور أيزومرات تجاسمية. بالنسبة لكل من ‎peptides‏ الموصوفة بشكل خاص والموصوفة بشكل عام؛ بما في ذلك ‎peptides‏ المتضمنة داخل الصيغة )1( فإن المراد أن تتم تغطية كافة صور ‎٠‏ الأيزومرات في كافة المراكز كيرالية والمراكز الأيزومرية الأخرى. بما في ذلك المتشاكلات ومزدوجة التجاسميات فيما يلي. يتضمن كل ‎peptide‏ من ‎peptides‏ الاختراع الحالي ‎She‏ كيرالية متعددة؛ ويمكن استخدامها كمخلوط عنقودي أو كخايط غني ‎(GSLs‏ بالإضافة إلى استخدام ‎peptides‏ ‏الاختراع الحالي في مستحضرات نقية تشاكلية. سوف يتم اصطناع ‎peptides‏ الاختراع الحالي بشكل تقليدي باستخدام مواد كاشفة نقية على نحو عديم ‎OBEN‏ على سبيل ‎JE‏ 1- أو 0- ‎aminoacid 5‏ محددة؛ باستخدام مواد ‎Joli‏ وظروف وطرق حيث يتم الحفاظ على النقاء التشاكلي؛ لكن من المحتمل ومن المتوقع أنه يمكن عمل مخلوطات عنقودية. يمكن فصل ‎Jie‏ تلك المخلوطات العنقودية بشكل خياري باستخدام أساليب معروفة جيذًا ويمكن استخدام متشاكل فردي فقط. في بعض الحالات وتحت الظروف المحددة لدرجة الحرارة والمذيبات والرقم الهيدروجيني 11م حيث يمكن وجود ‎peptides‏ في صور _ صنوية؛ ويمكن تضمين كل صورة صنوية داخل هذا ‎Ye‏ الاختراع الحالي سواءًا كان موجود على نحو متوازن أو بشكل سائد في صورة واحدة. ومن ثم يمكن

- yy ‏له الصيغة )1( والذي يكون في صورةٍ نشطة بشكل‎ peptide ‏الحصول على متشاكل مفرد ل‎ ‏خياري؛ بواسطة الاصطناع غير المتمائل؛ الاصطناع من مواد تشكيل نقية بشكل خياري؛ أو من‎ ‏خلال حل الراسيمات.‎ ‏لها‎ peptides ‏و(111) عبارة عن صور أيزومرات تجاسمية خاصة ل‎ (I) ‏ذات الصيغ‎ peptides ‏تعد‎ ‏الصيغة (1)؛ لكن يجب عدم تقييد نطاق الاختراع الحالي بصور الأيزومرات التجاسمية المتضمنة‎ © .)111( ‏من خلال الصيغ )11( و‎ ‏الحالية؛‎ peptides ‏كما يهدف الاختراع علاوة على ذلك إلى الاشتمال على العقاقير الأولية من‎ metabolic syndrome ‏التي تخضع عتد الإعطاء إلى التحول الكيميائي بواسطة عمليات الأيض‎ ‏ستكون العقاقير الأولية المذكورة عبارة‎ dele ‏عقاقيرية نشطة. بصفة‎ peptides ‏قبل التحول إلى‎ ‏للتحول على نحو فعلي في الكائن‎ ALE ‏التي تكون‎ Aa peptides ‏عن مشتقات وظيفية من‎ Ve ‏له الصيغة )1( العقاقير الأولية هي أي المركبات المرثبطة بروابط أحادية‎ peptide ‏الحي إلى‎ ‏الأصل النشط له الصيغة (1) في الكائن الحي.‎ peptide ‏التكافؤ. والتي تعمل على إطلاق عقار‎ ‏على سبيل المثال؛‎ ٠ ‏يتم وصف الإجراءات التقليدية لاختيار وتحضير مشتقات عقار أولي مناسبة‎ ‏تشتمل الأمثلة النمطية من‎ .1985 «Elsevier ced. 11. Bundgaard "Design of Prodrugs" ‏في‎ ‏_العقاقير الأولية التي تشتمل على مجموعات حماية معرضة بيولوجياً على شق وظيفي؛ مثلا‎ 00 ‏وهكذا على سبيل المثال وبدون‎ . amino ‏أو وظائف‎ ١ carboxy ¢ hydroxyl ‏بواسطة أسترة‎ ‏الصيغة (1) حيث يتم استخدام صورة إستر عقار‎ peptides ‏حصر؛ يشتمل عقار أولي على‎

Cua Jie ‏أقل من مجموعة # لها الصيغة (1)؛‎ alkyl citrate) «JE ‏على سبيل‎ Die ‏أولي؛‎ ‎alkyl ‏ذرةٍ كربون في شق‎ 8-١ ‏أقل قد تشتمل على من‎ alkyl citrate) ‏تكون 011- « وحيث‎ R ‏وبصفة عامة؛‎ «alkyl ‏ذرة كربون في شق آر‎ ١١ -7 ‏التي تشتمل على من‎ aralkyl esters ‏أو‎ ٠٠ ‏بت‎ a ‏اللا د‎ ‏إليهاء نزع‎ amine ‏إضافة‎ Esl ‏تشتمل العقاقير الأولية على المركبات التي يمكن أكسدتها»‎ ‏القابلة للتحلل بالماء؛ إزالة الماء؛‎ «hydroxyl ‏نزع‎ ¢ hydroxyl Alay ‏القابلة‎ (leis amine ‏أو‎ phosphorylated ‏إضافة‎ « deacylated ‏إزالة‎ « acylated ‏إضافة‎ « alkyl ‏نزع‎ « alkyl ‏إضافة‎ ‏أصلي نشط له الصيغة )1( الكائن الحي. يمكن‎ peptide ‏لإنتاج عقار‎ dephosphorylated ‏إزالة‎ ‎peptide ‏لها الصيغة 1 كي يمكن تحسين عمر النصف لذ‎ peptides ‏إجراء تعديلات محددة في‎ © : ‏انظر‎ ‎recent <Polymer-drug conjugation’ F. M. Veronese (2007) and G. Pasuta

Progress in Polymer Science 32 (8-9): 933-961 "general strategies and achievements ‏التي تطابق تلك المشار إليها في الصيغة )1( ولكن‎ peptides ‏كما يشتمل الاختراع الحالي على‎ ‏مع حقيقة استبدال واحدة أو أكثر من الذرات المبينة في الصيغة )1( بذرة تحتوي على كتلة ذرية أو‎ ٠ ‏رقم كتلي يختلف عن الكتلة الذرية أو الرقم الكتلي الموجود عادة في الطبيعة. تشتمل أمثلة النظائر‎ nitrogen ‏كربون؛‎ « hydrogen ‏الاختراع الحالي على النظائر من‎ peptides ‏التي يمكن دمجها في‎ ‏من‎ peptides ‏على التوالي. تقع‎ TO ‏و‎ Bo (PN Me PC PH PH Jie © oxygen ‏رو‎ ‏المذكورة التي تشتمل على‎ peptides ‏الاختراع الحالي و أملاح مقبولة صيدلانياً أو المذيبات من‎ ‏النظائر المذكورة سابقاً و/أو النظائر الأخرى من الذرات الأخرى ضمن نطاق هذا الاختراع. يمكن‎ Ye ‏المرقمة نظائرياً من الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال تلك التي يتم دمج‎ peptides ‏استخدام بعض‎ ‏النظائر المشعة مثل 311 و ©" فيهاء في عدد متنوع من التجارب؛ مثل في العقار و/ أو تجارب‎ ‏توزيع نسيج الركيزة.‎ hydrogen ‏استبدال واحدة أو أكثر من ذرات‎ Jie ‏يمكن ان _يوفر الاستبدال بالنظائر الأثقل؛‎

‎VY _‏ — ّ ‎Like «deuterium (2H)‏ عقاقيرية في بعض الحالات؛ تشتمل على زيادة ثبات الأيض ‎metabolic‏ ‎syndrome‏ . يمكن تحضير ‎peptides‏ المرقمة نظائرياً لها الصيغفة (1) بصفة عامة باستبدال مادة كاشفة مرقمة تظائرياً بمادة كاشفة غير مرقمة نظائرياً. في أحد النماذج المفضلة لذ ‎peptides‏ وفقًا للصيغة ‎oI)‏ و بشكل خاص الصيغة (11) أو (111)؛ © حيث ‎Ry‏ عبارة عن -4011-(0-)0-؛ و عبارة عن ؟ ‎ys‏ عبارة عن . في نموذج آخر من النماذج المفضلة لل ‎a peptides‏ للصيغة (1)؛ و بشكل ‎alld‏ الصيغة 01 أو (011» حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎-C(=0)NH-‏ و« ‎Ble‏ عن ‎vs)‏ عبارة عن 4. في نموذج آخر من النماذج المفضلة لذ ‎peptides‏ وفقًا للصيغة ‎ol)‏ و بشكل خاص الصيغة )11( أو (111)» حيث ‎Ry‏ عبارة عن -(0-)2011-0-؛ ‎xs‏ عبارة عن “ ‎ys‏ عبارة عن ؟. ‎Ye‏ في نموذج ‎af Al‏ من النماذج المفضلة لل ‎a peptides‏ للصيغة ‎(I)‏ و بشكل خاص الصيغة ‎(1D)‏ أو ‎(1D)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎NH-C(=0)‏ و« ‎Ble‏ عن © ‎She ys‏ عن ‎.١‏ ‏في نموذج خاص من النماذج المفضلة لذ ‎peptides‏ وفقًا للصيغة (!)؛ و بشكل خاص الصيغة ‎(I)‏ ‏أو (01» حيث ‎Ry‏ عبارة عن -1011-(0-)0-؛ و« عبارة عن ؟ ولا عبارة عن » أو ‎Ry‏ عبارة عن ‎-NH-C(=0)-‏ و« عبارة عن ؟ ‎ys‏ عبارة عن ؟ على نحو بديل. ‎٠‏ في صورة أكثر دقة؛ ‎Ry‏ عبارة عن -1414-(0-)0-؛ و« عبارة عن ؟ ‎vs‏ عبارة عن 3. وعلى نحو مفاجيء وبصورة غير متوقعة ثم اكتشاف أن ‎a peptides‏ للاختراع الحالي لها جسر ‎Lactam‏ حيث يتم وضع رابطة ‎amide‏ بواسطة السلسلة الجانبية ل ‎Glu‏ (في الطرف-11 للجزء الحلقي) والسلسلة الجانبية ل ‎Om‏ (في الطرف-0 للجزء الحلقي) يقوم بتوفير فعالية محسنة كما هو ينبت

— ¢ لا _— محدد من خلال اط . بشكل خاص في نظام ‎hMC4-R‏ ذا الكثافة المنخفضة الموضحة أدناى بالمقارنة مع ‎peptides‏ ‏حيث يتم وضع رابطة ‎amide‏ بواسطة السلاسل الجانبية ‎Asp‏ و8#داء وبكن تكون متطابقة على خلاف ذلك. © يأتي هذا الكشف مخالقًا للتوكيدات الورادة في الفن السابق بأن اتجاه الموقع لرابطة 800108 في جسر ‎Lactam‏ لل ‎peptides‏ الخاصة بمستقبل 20618002801110 يكون له أهمية قليلة في عملية الت : 0 | 1 ولا يتفاعل مع ‎١‏ > ات : ‎See, for example, Bednarek MA et al., Potent and selective peptide agonists of a-‏ ‎melanotropin action at human melanocortin receptor 4: their synthesis and biological‏ ‎evaluation in vitro.

Biochem.

Biophys.

Res.

Comm. 286:641-645 (2001). Ve‏ في أحد النماذج المفضلة لذ ‎peptides‏ وفقًا للصيغة ‎(I)‏ وبشكل خاص من الصيغة )1( أو ‎«(11D)‏ ‏حيث ‎Ry‏ عبارة عن 11- أو ‎Ala (Ay «CHy-‏ يكون ‎Ble Ro‏ عن صور -:011- مع ‎Ry‏ حلقة ‎pyrrolidine‏ ؛ حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع 011-؛ ‎Rs‏ عبارة عن ‎~(CHz)—‏ عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن -110©- ‎Ys‏ يتم اختيار ‎Ry‏ من : ‎Vo‏ ‎١ ١‏

‎Mo —‏ — ‎CNH TTT TTT TT 1‏ ات ‎nT 7 | ST nm‏ اناا نان سا الا ب" ا ا ا الا ان ‎AT N H, | | |‏ | ْ ‎١ 7 | \‏ ٍ ‎Ae BE Re‏ ْ ٍ ان ‎a |‏ | 0 ‎hor |‏ | اللي لا 000 ا 2 ‎TIENT TN, ٠‏ ; ’ ‎ES EE Ere‏ ‎ATs | Re 00‏ 0 و ص | ‎se,‏ — ‎CH; i |‏ ’ إٍْ 3 . ‎EE ey‏ ‎he ee) |‏ ‎NH, | | | |‏ ‎Vz | | | |‏ ‎CH, | : |‏ 000 0 ! | : ‎i | —‏ ‎CH | Ry |‏ امس 77 ‎I‏ ‎TT‏ ا ل ض ض الا حيث يتم اختيار في كل ‎Alla‏ من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ ويتم اختيار 2 في كل حالة من ‎١‏ إلى © بشكل مستقل. في أحد النماذج المفضلة لذ ‎peptides‏ 85 للصيغة (1!)؛ وبشكل خاص الصيغة ‎(1D)‏ أو (11)؛ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 11- أو ‎CHa‏ « وفي حالة يكون ‎Ry‏ عبارة عن صور ‎“CH‏ مع م حلقة ‎pyrrolidine‏ ؛ حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع 011-؛ © وخا عبارة عن ‎~(CHy)o-‏ عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن -0110-؛ وإلا يتم اختيار ‎Ry‏ من :

- سب َس ااا - ا أن ا — ‎Tr, | I |‏ ‎NH , |‏ لل ‎AT CH 3 | ’ | AT N‏ ‎i‏ اا ا اد 1 ‎AT | A _—CH |‏ | 1 0 ‎١ OH \ 5 >‏ ًٍ 1 \ ‎Ng |‏ كن | © 0 ‎A N ~ TCH‏ ‎APSA.

SS SE MUA‏ ‎AT OH NH 2 | AT — CH 3 |‏ ‎I‏ الا \ | ‎Iw | | 1 Zz‏ , | , ‎CH, | 0 | CH, |‏ ‎a —-— > a]‏ ‎H, R,‏ ٍ ] \ ‎RT‏ مس ‎Aro)‏ ‎or |‏ ض _ | ب ؤ ‎AT NH | |‏ : : ب ‎N‏ . _ _ سب ‎ee‏ ‏حيث يتم اختيار » في كل حالة من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ ويتم اختيار > في كل حالة من ‎١‏ إلى © بشكل مستقل .في أحد النماذ ‎z‏ المفضلة لل ‎peptides‏ وفقًا للصيغة )1( ‎٠‏ وبشكل خاص الصيغة )11( أو ((01» حيث ‎le Ry‏ عن ‎H‏ ‏في أحد النماذج المفضلة لذ ‎peptides‏ وفقًا للصيغة (1)؛ وبشكل خاص الصيغة (11) أو (0111» حيث ‎R, 6‏ عبارة عن ‎-H‏ أو ملزنات, وفي حالة يكون دخا عبارة عن صور -جتز0)- مع اا حلقة ‎pyrrolidine‏ ¢ حلقة ‎le pyrrolidine‏ استبدال بشكل خياري مع 011-؛ ‎Rs‏ عبارة عن ‎Laie —~(CHa)‏ تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎«-CHy-‏ والا يتم اختيار ‎Ry‏ من ‎CH‏ ‏3 0 0 ‎OH OH CH, 3‏

صر ‎CH,‏ بح م0 ‎A) 4‏ 0 7 8 ~~ ‎OH‏ با ~~ ‎CH,‏ ‎SINAN ~A NH,‏ ‎“NH‏ ‏{ ‏1 ٍ بو /__ 1 ‎NH,‏ ‎Ae ~~ NH,‏ ‎J 1 NT NH, NT NH,‏ ‎CH 1 NH‏ 1 2 مخ ‎SN Nr CH, I~‏ ‎SX 1 1‏ ‎NH‏ .0800 : 0 © دون التقيد بأية نظرية؛ دون التقيد بأية نظرية؛ من المعتقد أن استبدال ‎amino acide His‏ عطري»؛ بشكل خاص غير القطبية؛ ‎amino acid‏ أليفاتي صغير»؛ ‎Pro Jie‏ أو علف أو ‎amino‏ ‎acid‏ قطبي مشحون أو غير مشحون»؛ ‎Asps Lys Je‏ روصا ردصي يساهم في تخفيف أثار ضغط الدم. ومن ثم يمكن على سبيل المثال أن يتم استبدال وضع ‎His‏ في المتوالية اللبية ب ‎(Dab‏ ‏أو ‎Dab‏ (أسيتيل)؛ أو ‎Ser‏ أو ‎«(O)Met‏ أو ‎«Thr Jf «(Oz)Met‏ أو ‎Hyp‏ أو ‎«Gln‏ أو 0+ أو ‎٠‏ علش أو ‎«Asn‏ أو ‎«Cit‏ أو ‎«Orn‏ أو ‎«Dap‏ أو ‎«Lys‏ أو ‎٠» Arg sl‏ وبشكل خاص ‎Pro‏ أو ‎Asn‏ أو ‎.Gln‏ ‏ومن ثم ¢ في نموذج مفضل إضافي للاختراع الحالي ¢ ‎a Cus‏ توفير ‎peptides‏ للصيغة )0 ¢ بشكل خاص من الصيغة ‎(I)‏ أو ((01؛ ‎Ry us‏ عبارة عن 11- أو -112©-» وفي حالة يكون ‎Ry‏ عبارة عن صور ‎-CHa-‏ مع ‎Rs‏ حلقة ‎pyrrolidine‏ ؛ حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع - ‎Ry tOH Vo‏ عبارة عن ‎(CHa)‏ عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎-CHo-‏ والا يتم اختيار ‎Ry‏ من :

‎VY A —‏ _ ‎SN‏ ل ‎TTT Tr‏ ]| سه ) ‎١ ٍْ‏ | 2 27 \ ! \ ‎i‏ 1 ل ! . ‎١ 1 i‏ ‎A CH, | : 1 I N ay NH, |‏ 0" ! | | ! ل ااا اا تسم لس سد : 0 | 0 ٍ أ إٍْ ا : 3 ‎A OH |‏ َْ لا | 1 ‎TEN AL CH, LEER‏ رسي 1 ‎I Ce PR‏ ‎Le mR‏ ‎OH |‏ | [ ‎No | |‏ كن | ‎Airs‏ ال ‎Tren) Co‏ 0 ! 0 سس ا اس ‎Ao |‏ ‎NH, | w : |‏ ‎TE | | |‏ ‎k | | | |‏ ‎CH, : 00 |‏ | 0 ‎or | ’‏ ‎A a‏ حيث يتم اختيار ‎Ww‏ في كل حالة من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ ويتم اختيار ‎z‏ في كل حالة من ‎١‏ إلى © بشكل مستقل. في نموذج مفضل إضافي للاختراع الحالي »“حيث يثم توفير ‎peptides‏ للصيغة )1( ‎Ji‏ خاص من الصيغة ‎(II) San‏ حيث مع عبارة عن 11- أو ‎CHa‏ وفي ‎Alla‏ يكون ‎Ry‏ عبارة عن 2 صور -.011- مع ما حلقة ‎pyrrolidine‏ ء حلقة ‎pyrrolidine‏ استبدال بشكل خياري مع 011-؛ ‎Ras‏ عبارة عن و(02)- عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎-CHa-‏ والا يثم اختيار ‎Ry‏ من : ‎١ 5‏

لل ا ‎Tne, | | |‏ — ‎LL‏ \ . ‎NTT UNH, |‏ اسه | ِْ 76 ‎A SS ES‏ ‎١ J CH. |‏ ‎Ah OH | se to‏ | 0 ‎i pe | | 0 0 |‏ ‎TT N 0 H, | |‏ — ‎Lo | |‏ ب ‎A OH NH, | CH, |‏ ‎Ey Th |‏ ‎i‏ | 1 ‎CH, | 0 or | CH, 0‏ حيث يتم اختيار ‎Aw‏ كل حالة من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ ويتم اختيار 2 في كل حالة من ‎١‏ إلى © بشكل مستقل. في نموذج خاص من النماذج المفضلة للاختراع الحالي؛ ‎a Cus‏ توفير ‎peptides‏ للصيغة )1(« بشكل خاص من الصيغة ‎(ID)‏ أو (011» حيث ‎Ry‏ عبارة عن 11- أو ‎CHa‏ وفي ‎Ala‏ يكون ‎Ry‏ ‏© عبارة عن صور ‎-CHa-‏ مع يخا حلقة ‎pyrrolidine‏ « حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع 011-؛ ‎Ry‏ عبارة عن ‎(CHa )o—‏ عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن -:11©-؛ والا يتم اختيار ‎Ry‏ من: 6 7

— وهل 00 الله ا ا اا ا ا ٍْ 1 ‎CH, ِْ A | \ | |‏ — ‎z N H 2 | AT N TT NH.‏ / | ٍْ 1 ‎H ©!‏ . ‎١ ٍ ١ si‏ ا د نان الج ل لاس الابما مالم 0 — سس ال ب ‎ple en | he‏ ‎oe EE FE ———‏ ‎H \ 0 H‏ \ ْ 0 ‎i | _— C 3 | ] |‏ ‎As, | UT | 0 |‏ ٍِ 0 0 0 | , ‎chs or |‏ ااي 1 ‎AT NH 2 | | |‏ 1 أ | | ‎Ii‏ ‎oo | |‏ 0 ل ‎SS I‏ حيث يتم اختيار في كل حالة من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ بشكز خاص من ‎٠‏ إلى ؟؛ على سبيل المثال ‎٠‏ ؛ . ‎Als‏ اختيار 7 في كل حالة من ‎١‏ إلى ‎o‏ بشكل مستقلء يشكل خاص من ‎١‏ إلى 0 في نموذج خاص إضافي من النماذج المفضلة للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎peptides‏ للصيغة © (1)؛ بشكل خاص من الصيغة )1( أو (111)؛ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 1ل أو -ياا©-» وفي ‎Alla‏ يكون ‎Ry‏ عبارة عن صور ‎-CHo-‏ مع ‎Ry‏ حلقة ‎pyrrolidine‏ » حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع ‎¢-OH‏ ‎Rss‏ عبارة عن -«(مت0)- عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن -011-؛ والا ‎a‏ اختيار ‎Ry‏ من : ‎١ ١‏

‎AY -‏ - ببس ‎I T rr‏ — ‎ow | I‏ ‎i 3 / | . | i‏ ‎١ ْ A NH, | A NE NH. |‏ ‎SE ES SLES‏ ‎ACH, |‏ ‎OH Za |‏ ا | 5 ‎N Bis CH‏ بل — ‎i OH |‏ ‎NH, |‏ رح 2 | ‎Ah‏ ‎H | | |‏ & ا ل ساق ااا حيث يتم اختيار » في كل حالة من ‎٠‏ إلى © بشكل مستقل؛ بشكل خاص من ‎٠‏ إلى ؛ على سبيل المثال ‎٠‏ ؛ ويتم اختيار 2 في كل حالة من ‎١‏ إلى © بشكل مستقل؛ بشكل خاص من ‎١‏ إلى 4. في نماذج مفضلة إضافية لل ‎peptides‏ وفقًا للصيغة )1( بشكل خاص من الصيغة ‎(I)‏ أو ‎(ID)‏ ‏© حيث ‎Ry‏ عبارة عن 11 أو ‎CHa‏ وفي ‎Alls‏ يكون ‎Ro‏ عبارة عن صور -0110- مع ‎dda Ry‏ ‎pyrrolidine‏ « حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع 011-؛ ويتم اختيار ‎Ry‏ من : ‎CH,‏ ‎NH‏ ‎~—CH,‏ اللا< ‎OH‏ ردايم + 7 ‎SN‏ ‎NH,‏ 26 ‎NTN NH, SINT NH,‏ . 0 ‎H H‏ ‎NH,‏ مح ‎NH,‏ حك ‎CH, SN N‏ د ‎NL N‏ ‎NH or 0 ٍ \‏ : 0 ‎~o _CH,‏ ‎2S‏ ‏0 0 ‎Yvey‏

‎A Y —_‏ _— في نموذج مفضل آخر للاختراع الحالي ‎٠‏ حيث يتم توفير ‎peptides‏ للصيغة (1)؛ بشكل خاص من الصيغة )11( ((11)» حيث ‎Ro‏ عبارة عن ‎١!‏ ويتم اختياؤ ‎Ry‏ من التالي ‎NH, ahi NH,‏ د ححا ‎or‏ 0 : 0

‏في نموذج مفضل ‎AT‏ للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎peptides‏ للصيغة )1( بشكل خاص من

‏© الصيغة ‎(ID)‏ أو (111» حيث ‎Ro‏ عبارة عن 11 ويتم اختياؤ ‎Ry‏ من التالي ‎NTN NH, SST NH, or NH IN N H, :‏

‏في نموذج مفضل آخر للاختراع الحالي ؛ حيث يتم توفير ‎peptides‏ للصيغة )1( ‎٠‏ بشكل خاص من

‏الصيغة )11( أو ‎Ry Cus (1H)‏ عبارة عن ‎Ry «CHa‏ عبارة عن ‎Ry 5 Ras (CHa)‏ يشكلان

‎Gee‏ حلقة ‎pyrrolidine‏ ليس بها استبدال.

‎٠‏ في نموذج مفضل آخر أيضنًا للاختراع الحالي ‎٠‏ حيث يتم توفير ‎peptides‏ للصيغة ‎oI)‏ وبشكل خاص من الصيغة (11) أو ‎«(11D‏ حيث عبارة عن ‎«CHa‏ ويم عبارة عن ‎Rss Ros (CHa)‏ يشكلان ‎pyrrolidine dala Ge‏ بها استبدال ب 011-. في نموذج مفضل ‎Ala)‏ لل ‎peptides‏ وفقًا للصيغة (!)؛ وبشكل خاص من الصيغة ‎(I)‏ أو (111)» حيث ‎she Rs‏ عن ‎NH‏ أو 011-. في نموذج مفضل خاص لل ‎peptides‏ وفقًا للصيغة ()؛ وبشكل خاص من الصيغة )11( أو ‎(I)‏

‎~NH; ‏حيث يع عبارة عن‎ ٠ ‏يمكن دمج نموذج مفضل واحد أو أكثر من المذكورين أعلاه لتوفير نماذج خاصة إضافية لل‎ ‏للاختراع الحالي.‎ 85 peptides

‎١ 5

‎A Xr —‏ _ ومن ‎cal‏ في نموذج خاص من النماذج المفضلة للاختراع الحالي؛ حيث يتم توفير ‎@E peptides‏ للصيغة (1)؛ بشكل خاص الصيغة (1) أو (111)؛ حيث ا عبارة عن -1011-(0-)0-؛ و« عبارة عن ؟ ‎vs‏ عبارة عن ؟؛ ‎Ros‏ عبارة عن 11 أو ‎Alls As «CHa‏ يكون ‎Ro‏ عبارة عن صور ‎CH‏ مع ‎Ry‏ حلقة ‎pyrrolidine ©‏ ؛ حلقة ‎pyrrolidine‏ بها استبدال بشكل خياري مع 011-؛ ‎Ras‏ عبارة عن -0112(0)- عندما تكون ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHa‏ والا يتم اختيار ‎Ry‏ من ‎NH |‏ رآ ‎١1١!‏ الا 0 ‎~——CH |‏ ‎CH, Am, | Ay w, |‏ ‎i ’ i‏ ! : وما ااا ال ‎A OH ATs 3‏ | ال لل 7 و6 ‎TNT‏ ‏| : 0 0 ا : ‎H‏ 0 ‎er fT‏ ‎NH, | |‏ ات ‎AT OH‏ ام ‎TE‏ ‎CH or | 0 ; | |‏ ويتم اختيار ‎Sw‏ كل حالة من ‎٠‏ إلى 0 بشكل مستقل؛ ويتم اختيار # في كل حالة من ‎١‏ إلى 6 ‎J‏ بشكز 1 مستقل ؟؛و يتم اختيار واحدة 0 أكثر من ‎Raps ‘Rua‏ و ناما بشكل مستقل من : ‎١ 6‏

— A ¢ _

TT ‏ا الاسم‎ choo ‏الا‎ ‎| ‏ا‎ ——cH, TT —O0—CH, T 2 ‏ان‎ ‎| CH, F + ‏ل‎ on, | ‏هه‎ F

CH, Fo ‏ااا‎ INS SE —NO, | PES 2 or | 8 | ‏ب‎ ~OH ‏أو‎ “NH; ‏عبارة عن‎ Res بعض ‎peptides‏ الاختراع الحالي المعينة تكون واحدة او أكثر من التالي: م -((01-م 1 ون -(010-02-0-01)2-01)و إن عن م (هوية متتالية رقم: 7)؛ 0 © أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية منتالية رقم: 7١)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(4-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎(A‏ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(2,4-diCl)-Arg-Trp-Om)-NH, 0‏ (هوية متتالية رقم: 4)؛ ‏أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(3,4-diCl)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية ‎Ale‏ رقم: ١٠)؛‏ ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(3-CN)-Arg-Trp-Om)-Ni: 0‏ (هوية متتالية رقم: ١٠)؛‏ ‎؛)١١ ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NHo ‏أو‎ ٠ (VY ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Tyr-Arg-Trp-Orn)-NH ‏أو‎ ‎؛)١‎ 6 ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orm)-NHz ‏أو‎ ‎7١ ١

‎Cae -‏ أو متلل-(01-در وخ -(3-17)ء1--طو0-ا))و/ى-وضه خخ (هوية متثالية رقم: ‎(V2‏ ‏أو مت -(0-م: 1ع رم -(-610-02-0-06)4)و/ بوهم (هوية متتالية رقم: ١١)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(2-CN)-Arg-Trp-Om)-NHa‏ (هوية متتالية رقم: ‎(VV‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(2-CFs)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية منتالية رقم: ‎((VA‏ ‏© أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(3-CFs)-Arg-Trp-Om)-NH:‏ (هوية متتالية رقم: 6١)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(4-Me)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ١٠)؛‏ ‎Ac-Arg-¢yclo(Glu-Dab-D-Phe(4-OMe)-Arg-Trp-Om)-NH> |‏ (هوية منتالية رقم: ١7)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(3.5-diF)-Arg-Trp-Orn)-NH.‏ (هوية ‎Ale‏ رقم: ‎(TY‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Om)-NH;‏ (هوية متتالية رقم: "3)؛ ‎٠‏ أو مل -(017 -م 1 -ينخ-(ع17-0116)3-17/1-طط10-102 0 )و /مه-ع نه هر (هوية متتالية رقم: ‎(YE‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(4-CFs)-Arg-Trp-Omn)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ١3)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(2.4-diMe)-Arg-Trp-Orn)-NHz‏ (هوية منتالية رقم: 17)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(2-NO,)-Arg-Trp-Orn-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎(VV‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(3-NO2)-Arg-Trp-Orn)-NH;‏ (هوية متتالية رقم: 18)؛ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(4-NO)-Arg-Trp-Orn)-NH;‏ (هوية متتالية رقم: 36)؛

جم - أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(3.4-diOMe)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎(v ٠‏ أو ‎Ac-Arg-crclo(Glu-Dab-D-Phe(3.4-diF)-Arg-Trp-Orn)-NH:‏ (هوية متتالية رقم: ‎(YY‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(3,4,5-triF)-Arg-Trp-Ormn)-NH.‏ (هوية متتالية رقم: 37)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(4-NH.)-Arg-Trp-Ormn)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎(TY‏ ‏© أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Dab-D-Phe(4-tBu)-Arg-Trp-Omn)-NHs‏ (هوية متتالية رقم: 5 3)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Ser-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-NHo‏ (هوية ‎Allie‏ رقم: ‎f(T‏ ‏أن ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Thr-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH;‏ (هوية منتالية رقم: ‎٠ (TY‏ ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Hyp-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-NHz |‏ (هوية متتالية رقم: ‎(VA‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية ‎Ade‏ رقم: 34)؛ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Ser-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: 0 6)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Thr-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH |‏ (هوية منتالية رقم: ١6)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Hyp-D-Phe(3-CD-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: 47 )؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH, |‏ (هوية متتالية رقم: 47)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NHa |‏ (هوية منتالية رقم: 44 )؛ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Hyp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: 46 )؛ بي م

‎CA -‏ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Ala-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NH |‏ (هوية متتالية رقم: £7( ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NH, 0‏ (هوية متتالية رقم: ‎((£A‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Thr-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orm)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: £9( أ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Ser-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Omn)-NH,‏ (هوية ‎Ade‏ رقم: ٠5)؛‏ 2 أي 116ل ((1-0-ويه-(01-610-0-01:6)4-20)د/م نب -وره» هه (هوية متتالية رقم: 51)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Om-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-OH |‏ (هوية متتالية رقم: 4 5)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Om-D-Phe(3-CD)-Arg-Trp-Orn)-OH‏ (هوية متتالية رقم: 0)؛ ‎٠‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cvelo(Glu-Dab(Acetyl)-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎١‏ 0( ¢ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Ser-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Om)-NH;‏ (هوية ‎Allie‏ رقم: 67)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Orn)-NH, |‏ (هوية متتالية رقم: 4 3)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Hyp-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH, 0‏ (هوية متتالية رقم: 66)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dap-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH, 0‏ (هوية متتالية رقم: ‎f(T‏ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Dap-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH, |‏ (هوية متتالية رقم: ‎(TV‏ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Hyp-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية منتالية رقم: 14)؛ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Ser-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH, |‏ (هوية ‎Allie‏ رقم: ١٠أ)؛‏ و

AA

¢ (Vv ١ ‏(هوية مثتالية رقم:‎ Ac-Arg-cvelo(Glu-Pro-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Om)-NH: ‏أو‎ ‎(VY ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-crelo(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH, (VT ‏(هوية منتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Met(02)-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH; ‏أو‎ ‎؛)٠‎ 4 ‏رقم:‎ Ale ‏أو مت -(110-010 دوم -(0-10-16)4-1 0-4[ 6)م/ءن-عره-ه هم (هوية‎ ¢(VA ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH, ‏أو‎ © ‏4)؛‎ ١ ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(3,5-diF)-Arg-Trp-Orn)-NHo ‏أو‎ ‎CoA] ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NHa ‏أو‎ ‏ض‎ (qe ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH ‏أو‎ ‏(هوية متتالية رقم: 41)؛‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-OH ‏أو‎ ‎(AY ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Dab-D-Phe(3-OMe)-Arg-Trp-Orn)-NHa ‏أو‎ ٠ (AF ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyelo(Glu-Pro-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Omn)-NH; ‏أو‎ ‎(AY ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyelo(Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH; ‏أو‎ ‎؛)٠٠١ ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(3,4,5-triF)-Arg-Trp-Orn)-NH, ‏أو‎ ‎¢(V oY ‏رقم:‎ Ale ‏(هوية‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(3,4,5-triF)-Arg-Trp-Orn)-NH; ‏أو‎ ‎؛)٠١‎ 4 ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Glu-Arg-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH; ‏أو‎ ٠ ١ 5

أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Lys-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH-‏ (هوية متتالية رقم: 0 ‎(Vr‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Om-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orm)-NH:‏ (هوية ‎Adie‏ رقم: ‎(Vo‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Pro-D-Phe(d-F)-Arg-Trp-Om)-OH‏ (هوية ‎Ale‏ رقم: ١١٠)؛‏ ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NHo 0‏ (هوية منتالية رقم: ١١١)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH‏ (هوية متتالية رقم: ‎(IVY‏ ‏أو ‎Ac-Arg-eyclo(Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Omn)-NHa‏ (هوية متتالية رقم: ١١1)؛‏ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH 0‏ (هوية متتالية رقم: ١١١)؛.‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Om)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ١١١)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية منتالية رقم: 4 ‎¢(V)‏ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cvclo(Glu-Asn-D-Phe(2-CF;)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية منتالية رقم: ١١١)؛‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا من أي مما سبق. يتعلق الاختراع الحالي؛ بشكل خاص؛ بالتأني: ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎(EA‏ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH, Jf‏ (هوية متتالية رقم: 4 7١)؛‏ ‎٠‏ أر ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-OH‏ (هوية ‎Allie‏ رقم: ‎٠0‏ )؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا من أي مما سبق. ‎Yyey‏

كما يتعلق ‎١!‏ لاختراع الحالي؛ بشكل ‎pals‏ بالتالي: ‎Ac-Arg-cvelo(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Ormn)-NH.‏ (هوية متثالية رقم: ١5)؛‏ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orm)-OH‏ (هوية متتالية رقم: 31)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH;‏ (هوية ‎Allie‏ رقم: ‎(AV‏ ‏© أو ملح مقبول صيدلانيًا من أي مما سبق. يتعلق الاختراع الحالي ‎Lad‏ » بشكل ‎ala‏ بالتالي: أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH:‏ (هوية متتالية رقم: 4 4)؛ ‎Ac-Arg-cyelo(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH; 0‏ (هوية ‎Allie‏ رقم: ‎(VY‏ ‏أو ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-OH‏ (هوية متتالية رقم: ١٠٠)؛‏ ‎٠‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا من أم. مما سبق. بعض ‎peptides‏ الاختراع الحالي الخاصة الإضافية هي كالتالي: ‎Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Glu)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: © 7)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: 776)؛ أو ‎Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(3-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: 7١)؛‏ ‎٠‏ أو ‎Ac-Arg-cyelo(Om-Asn-D-Phe(2-Me)- Arg-Trp-Glu)}-NH;‏ (هوية متتالية رقم: 749)؛

- ay (A ٠ ‏(هوية متثالية ركثم:‎ Ac-Arg-cyelo(Om-Asn-D-Phe(3.4-diF)-Arg-Trp-Glu)-NHa ‏أو‎ ‎¢ (AY ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(3,5-diF)-Arg-Trp-Glu)-NH, ‏أو‎ ‏(هوية متتالية رقم: 37)؛‎ Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH: ‏أو‎ ‏رقم: 4)؛‎ Allie ‏(هوية‎ Ac-Arg-cyelo(Om-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH; 0 ؛)٠١١ ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(3.4.5-triF)-Arg-Trp-Glu)}NH, ‏أى‎ 8

أى ‎Ac-Arg-cyelo(Om-Gln-D-Phe(3,4,5-triF)-Arg-Trp-Glu)}-NH,‏ (هوية منتالية رقم: ‎oT‏ )(( أ ‎Ac-Arg-cyelo(Orn-Pro-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH,‏ (هوية ‎BEARERS‏ ‎Ac-Arg-cyelo(Om-Gln-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH; |‏ (هوية متتالية رقم: ‎(VV‏ ‏أى ‎Ac-Arg-cyclo(Om-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Glu)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ١١١)؛‏

((VVA ‏(هوية متتالية رقم:‎ Ac-Arg-cyclo(Om-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Glu)}-NH ‏أو‎ ٠ ((VY + ‏وريه( 001-010-0-016)2-217)م1ادت-ودم-ه هه (هوية متتالية رقم:‎ 10-0102117 ‏(هوية متتالية رقم: 77١)؛ أو‎ Ac-Arg-cyelo(Om-Asn-D-Phe(2-CF;)-Arg-Trp-Glu)-NHa ‏ملح مقبول صيدلانيًا من أي مما سبق.‎ ‏الخاصة.‎ peptides ١٠-7

١ ١

تم تخليق ‎peptides‏ التي لها البنيات التالية بواسطة الطرق العامة الموصوفة ‎Lad‏ سبق؛ ‎Led‏ عدا حيث .يتم تحديد ‎MCI-R Ki af‏ و ‎Ki‏ 104-8_المبينة لكل ‎peptide‏ في تجارب الارتباط التنافسية باستخدام 2000-0-81511-[”"1] وفقاً لما تم وصفه في ‎١-١7‏ فيما يلي. تم تحضير جميع في صورة ملح حمض ‎(TFA‏ فيما عدا بالنسبة لذ ‎peptides‏ من ‎AEN)‏ ىك 2 5 ‎CTY‏ ‏© والتي تم تحضيرها في صورة ملح ‎acetate‏ . ويتم فيما يلي توضيح تخليق بعض من ‎peptides‏ المحددة من الاختراع. وتم تحضير هذه 5م باستخدام تخليق ‎peptide‏ في طور صلب بواسطة وسيلة التخليق ‎Symphony‏ ‎Multiplex Peptide Synthesizer‏ من ‎(Rainin Instrument Company/Protein Technologies‏ ‎Inc)‏ ووسيلة تخليق ‎peptide‏ الآلية.

Orn ‏اقتران‎ :١ ‏الخطوة رقم‎ ٠

ChemPep «ax / ‏؛ مول‎ 4 9-Fmoc-Aminoxanthen-3-yloxy-polystyrene resin ‏ثم نفخ‎

Fmoc ‏دقائق. وبعد ذلك؛ تم نزع الحماية عن‎ ٠١ ‏لمدة‎ DMF ‏مل من‎ © X ‏في ؟‎ 2 ‏دقائق.‎ ٠١ ‏لمدة‎ DMF ‏في‎ piperidine LY ‏مل من‎ 5 xX ‏باستخدام‎ ‏ملي مولار من‎ ٠٠١ ‏ثانية من‎ Te ‏لمدة‎ DMF ‏مل من‎ © XT 2 resin Jue ‏وتم بعد ذلك‎ ‎DMF 2 Fmoc-Om(Alloc)-OH ٠‏ وتمت إضافة © مل من ‎Yoo‏ ملي مولار من ‎HBTU‏ يحتوي على 5066 ملي مولار من ‎NMM‏ في ‎DMF‏ وبعد ‎١‏ دقيقة تم غسل ‎XY resin‏ © مل من ‎DMF‏ لمدة ‎١‏ ثانية. الخطوة رقم ؟: اقتران 6 ‎amino acid‏ تالية ‎(AA)‏

ثم ‎Nl‏ نفخ ‎resin‏ من الخطوة الأولى في ؟ 7 © مل من ‎DMF‏ لمدة ‎Ye‏ ثانية؛ وتم نزع الحماية عن ‎Fmoe‏ باستخدام ‎XY‏ © مل من ‎piperidine 7 ٠١‏ في ‎DMF‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق وتم بعد ذلك غسل ‎resin‏ باستخدام ‎XT‏ © مل من ‎DMF‏ لمدة ‎Ye‏ ثانية. وتمت إضافة © مل من ‎5٠060‏ ملي مولار من محلول ‎Fmoc-AA-OH‏ وتمت إضافة © مل من ‎٠٠١‏ ملي مولار من ‎HBTU‏ يحتوي © على 466 ملي مولار من 108424 في ‎DMF‏ وبعد ‎Ve‏ دقيقة تم غسل ‎XY resin‏ © مل من ‎DMF‏ لمدة ‎١‏ ثانية. تم تكرار هذه الخطوة لكل ‎(AA) amino acid‏ الخطوة رقم ‎oF‏ المعالجة با لأسيتيل ‎Acetylation‏ ‏تم نزع الحماية عن ‎Fmoe‏ باستخدام ؟ ‎x‏ #8 مل من ‎piperidine 7 ٠١‏ في ‎DMF‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ .وتم بعد ذلك غسل ‎resin‏ باستخدام ‎XT‏ © مل من ‎DMF‏ لمدة ‎Ye‏ ثانية. وبعد ذلك؛ تمت إضافة © مل من ‎Lov‏ من محلول 0/0141:م وبعد ‎Vo‏ دقيقة تم ‎peptide resin Ju‏ ب ‎XY‏ © مل من ‎DMF‏ لمدة ‎Ye‏ ثانية و7 © مل من ‎DCM‏ لمدة ‎٠0‏ ثانية. الخطوة رقم 4 : نزع الحماية عن ‎Allyl/Alloc‏ ‏تم خلط ‎peptide resin‏ )7,+ ملي مول) مع ‎(Oakwood Chemical, 2513600( phenylsilane‏ ‎ein ٠ ) ‘eo‏ متساوي) فى ‎٠١‏ مل من ‎DCM‏ وتمت إثارة فقاعات فيه ب ‎nitro‏ لمدة 0 دقائق. تمت إضافة ‎Tetrakis(triphenylphosphine)-palladium(0)‏ من -#46 ‎(Strem Chemicals, Inc.,‏ ‎+,Y) 2150)‏ جزء متساوي) وتم تقليب الخليط ب ‎nitro‏ لمدة ساعة. وتم تكرار الإجراء مرة واحدة لمدة ساعة ولوقت إضافي ‎7١‏ دقيقة باستخدام مواد تفاعل جديدة. وتم ‎peptide resin Jug‏ المعالج بعد ذلك ب ‎TX DCM‏ و01 ‎FX‏ ‎١ ١‏

الخطوة رقم 2: تكوين ‎Lactam‏

تم تشكيل حلقة ‎Lactam‏ على ‎peptide resin‏ باستخدام ‎١( TBTU‏ جزء متساوي) و ‎ethyldiisopropylamine (DIEA)‏ (؛ جزء متساوي) في ‎٠١‏ مل ‎DMF‏ لمدة ساعة. ويمكن الحاجة إلى اقتران ثان إذا تمت ملاحظة أن اختبار ‎Kaiser Ninhydrin‏ موجب.

© الخطوة رقم 11 انشطار ‎peptide‏ sodium diethyldithio-carbamate 7 © ‏مل من‎ ٠٠ ‏ملي مول) مع‎ +7) peptide resin ‏دقيقة وبعد ذلك تم غسلها ب‎ ٠١ ‏لمدة‎ DMF ‏في‎ trihydrate (NaCS;NEt, Aldrich, #228680) ‏“”؟.‎ diethyl ether s YX DMF 5 ¥ X DCM

تم بعد ذلك تقليب ‎resin‏ )07+ ملي ‎(Use‏ في ‎YO‏ مل من ‎TFA/TIS/H20‏ )40 : 5: © حجم/

‎٠‏ حجم / حجم) لمدة 1,0 ساعة. وتم ترشيح ‎resin‏ وتم تركيز ناتج الترشيح إلى حوالي ‎٠١‏ مل في الحجم وتمت إضافة حوالي ‎١6١0‏ مل من ‎diethyl ether‏ بارد (مبرد مسبقا إلى حوالي صفر درجة مئوية). ثم تدويم الخايط وبعذ ذلك ثم وضصعه في مبرد (حوالي - ¢ درجة مثوية) لمدة سا ‎ic‏ ‘ وثم تعريضه للطرد المركزي لمدة © دقائق عند ‎YA‏ دورة في الدقيقة؛ وتم صفق طبقة ‎ether‏ .

‎٠5‏ تم غسل ‎peptide‏ ب 50 مل من ‎HL diethyl ether‏ (مبرد مسبقا إلى حوالي صفر درجة مئوية)؛ ‎ag‏ تدويمه ‘ وثم تعريضه للطرد المركزي لمدة 2 دقائق عند 66 دورةٌ في الدقيقة ‘ ‎as‏ صفق طبقة ‎ether‏ . تمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في ‎5٠0‏ / من ‎ACOH/HL0‏ وتم تخزينها عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.

‎١١7 5١

تم تركيز محلول ‎peptide‏ الخام للحصول على ‎peptide‏ الخام الصلب لتنقية ‎HPLC‏ ‏بعد ‎(HPLC Aa‏ تم تحويل ‎TFA peptide‏ إلى ملح ‎peptide acetate‏ باستخدام تبادل الأيون ‎x)‏ ‎٠‏ جزء). ‎OSs‏ راتتج التبادل الأنيون المستخدم ‎Dowex SBR LC NG, OH-form‏ من ‎Cat# 14036-U)‏ ,50026160 ). 0 المثال رقم ‎p67‏ ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-GlIn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH,‏ (هوية متتالية رقم: ‎)5١‏ ‏الإجراء الموصوف أعلاه تم اتباعه في تحضير ‎peptide‏ المذكور في العنوان. ‎amino acids‏ التي تمت إضافتها في الخطوة رقم ‎oF‏ من أجل أن يتم ‎del‏ كانت عبارة عن ‎«Fmoc-Trp(Boc)-OH‏ و ‎«Fmoc-Arg(Pbf)-OH‏ و ‎Fmoc-Pro-OH 5 « Fmoc-D-Phe(4-F)-OH‏ « ‎Fmoc-Glu(OAI)-OH 5 ٠‏ « و ‎.Fmoc-Arg(Pbf)-OH‏ ‏تم تنقية ‎peptide‏ الناتج من خلال ‎(column: Atlantis dC18 OBD™ 19 x 100 mm ) HPLC‏ ‎(5h, Waters part # 186001367 (‏ باستخدام ‎٠١‏ من ‎MeOH/H,0‏ يتضمن ‎٠١٠‏ / من ‎TFA‏ ‏(مذيب 1( و50 7 من ‎MeOHHZO‏ يتضمن ‎<٠‏ 7 من ‎TFA‏ (مذيب ب). تم استخدام نسبة متدرجة من م إلى ‎ya‏ من المذيب ب لمدة © دقائق ومن ‎VARY‏ إلى م من المذيب ب لمدة ‎٠٠ \o‏ دقيقة. بلغ نتاج ‎Jove peptide‏ المثال رقم 19: ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH;‏ (هوية متتالية رقم: ‎(VY‏ ‎١ ١‏

الإجراء الموصوف أعلاه تم اتباعه في تحضير ‎peptide‏ المذكور في العنوان؛ باستثناء أنه قد تم استخدام ‎Vo‏ مللي لتر من ‎sodium diethyldithio-carbamate trihydrate To‏ في ‎«DMF‏ ‏و١١مللي‏ لتر من 11/7115/11:0 و50 مللي لتر + ‎٠١‏ مللي لتر من ‎diethyl ether‏ في الخطوة رقم ‎.١‏ علاوة على ذلك؛ تم تركيز نواتج الترشيح إلى © مللي لتر. ‎amino acids ©‏ التي تمت إضافتها في الخطوة رقم ‎oF‏ من أجل أن يتم اقترانهاء كانت عبارة عن ‎<Fmoc-Trp(Boc)-OH‏ و ‎«Fmoc-Arg(Pbf)-OH‏ و ‎Fmoc-Pro-OH 5 « Fmoc-D-Phe(4-F)-OH‏ « و ‎Fmoc-Glu(OAIll)-OH‏ « و ‎.Fmoc-Arg(Pbf)-OH‏ ‏تم تنقية ‎peptide‏ الناتج من خلال ‎(column: Atlantis dC18 OBD™ 19 x 100 mm ) HPLC‏ ‎(Sp, Waters part # 186001367 )‏ باستخدام ‎٠١‏ 7 من 116011/1:0 يتضمن ‎+o)‏ 7 من ‎TFA‏ ‎٠‏ (مذيب أ) و60 7 من 148011/11:0 يتضمن ‎١٠‏ 7 من ‎TFA‏ (مذيب ب). تم استخدام نسبة متدرجة من م إلى ‎LN‏ من المذيب ب لمدة © دقائق ومن م إلى 6 من المذيب ب لمدة ‎Vo‏ دقيقة. بلغ نتاج ‎JT peptide‏ ‎MC4- | 1/1)01-‏ ‎RKi | RKi‏ (ثانو (نانو متوالية ‎amino acid‏ البنية رقم مولار) | مولار) ‎Yyeyv‏

— ب" 3 —

MC4- | MCI- ‏لكلا‎ | RKi ‏البنية | ركم‎ | amino acid ‏ض (ثانو | (ثانو | متوالية‎ he ‏احر)‎ ‎| Cw Sno ‏ك0‎ NH ] i

Co ‏انيه‎ SEE

Yr 0 Code : ‏يمضه‎ 1 9 cyclo(Glu-Dab- 4 i. | D-Phe(2-Cl)- ١ | 2 _ J ? Arg-Trp-Orn)- | 1 | ١ ‏حص‎ ‏ض‎ \ 7 5 0 ~~ NH NH 2 3 (7 ‏إٍ | | (هوية متتالية رقم:‎

NH wll Co ٠ | 2 ;

A

‏سس‎

TTT Ox CH, | TT

CT | ol wy | Co 07 "NHLo ] H,N .. NH 0 ‏إٍْ‎ ١ ~~ r َ 07 NH HN | | \ 0 ‏ض مم ملم‎

JH ( : cyclo(Glu-Dab-

Ce) ‏ا‎ =~ wi | D-Phe3-C)-

Yo ! Arg-Trp-Om)- | Ye.NH,3 | "بHN CH (V ‏(هوية متتالية رقم:‎

I

١ 6١

— 2 A —_— i ‏كد‎ ‎| | MC4- MCl- ‏لكلل‎ | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | )0 | متوالية‎ (ee | ‏علار)‎ ‏ما‎ eT ‏سس‎ ‎| LW ‏بارج‎ any a NH

Co 1 ~~ 0 ‏لمعه‎ ‎| | HN . 0 L &

Mr ANH | cvelo(Glu-Dab-

A ‏مل‎ 0 0-064-0(- or HH na | Arg-Trp-Orn)- | ‏6ك | نخد‎ fe TET - 4 ‏اهبحا‎ \ 7 © ese © § ( | ْ, 7

NH

N=

NH,

TL

Ac-Arg- ‏ض‎ | cyclo(Glu-Dab- .

Ox CH, D-Phe(2.4-diCl)- ow X | Arg-Trp-Ormn)-

ANTON CNH

2 > 1 ‏لهرية متقالية رقب ة)‎

HN. NH ©

I 5 07 “NH ‏يم‎ 7 | | as. | 5 cl 1 ‏ا" | | ملا مطل‎ — ‏جا‎ : ‏بح‎ Te ‏اسم‎ cl /

NH

HN=( 0 i | MC4- | MCI-

RKi | RKi

CS | ‏البنية‎ | amino acid ‏(نانو | (نانو | منوالية‎ ْ | | IP - ‏سس‎ (De (se

Ac-Arg- cvelo(Glu-Dab- ‏م‎ Oy Ot D-Phe(3.4-diCl)- ‏ل‎ a, NH | Arg-Trp-Om)- ‏لام‎ N 2 | NH,

NH : . ‏صل‎ bids) 0 ‏ا‎ ٍ ١ ْ 1 i i !

HN _ ~~. NH 0 | ( Ve o 2 | 07 pin HN | | $00 | Yo.

CT a TT = ‏ا ٍ سا‎ | ْ: ‏بس < 0 +-اه‎ ! > cl

NH \ 7 . 1 ‏إٍْ‎ {

I —

Co] ِ ‏إٍِ‎ ee rh

HN NT I

07 NH 1 os ~~ Ac-Arg- lo(Glu-Dab-

HN ~~. _NH 0 ‏كر‎ . or 0 D-Phe(3-CN)- 07 NH HN Arg-Trp-Om)- a | 1 0 ‏مط‎ NH, N H, vy $y

CO Th pp ‏عنس‎١1١ ً« 0 ‏ذ ا‎

NH

N=

— Naa — — ‏مس7‎ ‎| | | | MC4- MCl-

RKi | RKi + ‏البنية رتم‎ | amino acid ‏(ثانو | 4 | متوالية‎

LU Oh

Cwm | Co

H Sy

OH

07 | | EE. ‏ليه‎ 1 | AcArg

HNL 0 | cyclo(Glu-Dab- 2 ‏لاص‎ #1

TI | D-Phe(4-CN)-

CL ‏تحن بيبخ‎ ammpom- ‏ا الى‎ 0 ‏م0‎ | NH, BA : + 0 ‏ب‎ A | ‏(هوية متتالية رقم:‎ ‏اي ا ا‎ "

N NH

‏ا‎ N=

NH, a

Ac-Arg- eyelo(Glu-Dab-

D-Tyr-Arg-Trp-

NH yor | Orn)-NH, ay | ‏ض | (هوية متتالية رقم:‎ ‏ذ شك‎ or Co ‏ا« يه‎

HN. NH 0

A | ey HN ’ yo yo

HC ‏تت امل‎ rH

CW

NH i HN=(

NH,

BE

\ AE AY

سأ ‎١١.١‏ ل ‎Tr To] TTT :‏ حا ل ‎Tr‏ ‎MC4- MCI‏ ‎RKi | RKi |‏ )54 | )54 | متوالية ‎amino acid‏ | البنية | رقم ْ ‎(Yee‏ | مولار) ‎ARR ES SS SEL‏ ‎ow Ny | | | |‏ ‎Cee |‏ ‎Po | A‏ ‎i‏ | | إٍْ 1 ‎A . A . 1 ِ | | |‏ | حب 0 ‎HN. NH | cyclo(Glu-Dab- | | |‏ ‎PY O | D-Phe(2-F)-Arg- | |‏ os oo WT Tip OmINHy | ve | oa

Ck | ‏ا "مل‎ ١ === \ ; ‏ية متثالية رقم:‎ ١ ‏إٍْ‎ ‎| | J = ‏(هوية متتالية رقم ؛‎ \_/ ) 5 ‏الم‎ os ‏ب ذ‎ 0 0 EE 1

NH

HN =(

NH, ! Ce !

Ac-Arg- cyclo(Glu-Dab-

D-Phe(3-F)-Arg:

N 5 Oxy Ct: Trp-Ormn)-NH, ‏رقم: لأ اصح ضير‎ Allie ‏(هوية‎ 07 NH (he

H oe NA

HN. NH 0 ve | oo NH 0 | ١ | Y ‏ض‎ ‎| | | fio hb oo ok CN Pw / 0 ‏ا‎ ‎| HN =(

NH !

HE EEE yey

—- VY = rr TT rT Co

MC4- ١ MCI-

RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(نانو متوالية‎ | 5) ! j , ‏مولار) | مبلار)‎ ‏اللا اادآد[د[دلا ا ل لل ما __ لم لمداداد 7ودوظض‎ ‏اس ا‎ | EE 0 ‏ذ سحي‎ |] 0” 1 j os ~~ NN 0 AcAr i

HN. NH 0 cyclo(Glu-Dab-

A 0 | D-Phe(4-F)-Arg- i. | 07 TNH ] ] "WN 0 Trp-Orn)-NH- Yo. | 6 / 1 ‏بة متثاليبة رقم: با‎ 0 ‏با‎ — Nit ie 0 ‏(هود‎ / —

A Ls Co

NH — ! HN = 8 | ‏سم‎ ‎: ———— ‏لا‎ ‎| | Ac-Arg- aelo(Glu-Dab-

D-Phe(2-CN)-

Arg-Trp-Omn)-

NH ‏دارج‎ NH; ay ‏(هوية متتالية رقم:‎ 07 NH 1 (Vv ‏حب‎ N

HN. NH 0

PY 0) 07 NH HN "7 | £0 veo a | ‏محم‎ , : © 4 WH )

HN

NH

2

Yyey

دا ‎١‏ ا jv ‏ل ل‎ rrr 1 ‏ا ل ا ا ل‎ I oT ١١ 9 !' | MC4- | MCl-

RKi | RKi ‏نج‎ 5 ; 2 3 Ji i 1 I 4 J 0 | “ta He‏ض البنية | رقم‎ amino acid ‏(نانو | )50 | متوالية‎ © | | ‏ملار)‎ | (oe 0x. rT om | 1 ey | EE 07 NH 1 os ‏مك‎ N | Ac-Arg-

HN... NH 0 | cyelo(Glu-Dab- o | D-Phe(2-CFs)- 2 Arg-Trp-Om)- 07 NH HN 7 rg-Trp-Om)

VY FoF elo = 0 ‏ية متتالية رقم: َ ص‎ ‏ب‎ ٍْ © = : ( 7 = YA wo ‏بم كا‎

HN =( a NH,

Ac-Arg- cyclo(Glu-Dab-D-Phe(3-CF3)- ١

Arg-Trp-Orn)-

NH “SN CH, N H, .. | ْ wy 7 Ae ‏(هوية‎ 07 NH 1 | (4 ‏ايه‎ N ٍ ‏احا‎ NH 0 0 ve ‏مركو‎ HN | qo a ‏امزلم‎

F ‏ا ٍ د‎

F © ‏باص لا ثم‎ / 0 ‏ض‎

HN =

NH, ١ 5١

— \ ‏و‎ ¢ _ ‏ساس مي لح م اس ا سا م حي ل ل ال ل‎ I ‏ل‎ i

MC4- | MCI ‏لكل‎ | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(نانو | (ثانو | متوالية‎

Cy i | | | ‏مولار) | مولار)‎

EE ‏لال لللاالللللل بال ف #77اماا“اا©قد<5<ظ[ظ[ظ#ت لاا 7 ا ل‎

NH No | | | :

Ni

ANTON cgi i

I. Pw 0 os NN eww 00000 ! : cyclo(Glu-Dab-

HN... NH 0 ‏ع‎

TT L | D-Phe(4-Me)- ‏بوك‎ NF Arg-Trp-Ormn)- | Veo vo ‏طم‎ Lot | Ne ‏سا / ب‎ 4 | Eo Mee 3 7 0 5 ‏ب‎ — NH | : ‏هويهة مدنا لية ركم‎ )

Cr ‏الح‎ ‎| | : ‏ا‎

NH

HN =( oo Nw, | ‏تت‎ ‎—_— ‏سح جص صض‎

Ac-Arg- . cyclo(Glu-Dab-

D-Phe(4-OMe)- | 00-0

Co ‏لفسا د‎ ‏له بج ا ا‎

Il 5

EELS a CEL oo ‏لحل‎ 0 0 ‏سك ليه‎

HN. NH 0

PN NH HN © ! oye | ‏محل د‎ NH, | | You | Vo. ‏ب‎ ' i : :

Th ‏احا‎ A i

Heo /

NH

‏حلام‎

NH,

EEE a. 0

اج ‎١.‏ ا ‎MC4- MCI |‏ | | 0 اط ‎R Ki | RKi |‏ ‎SU)‏ ْ (نانو | متوالية ‎amino acid‏ ! البنية رقم 0 ‎ee‏ ‎Ac-Arg- | |‏ ‎cyelo(Glu-Dab- | | |‏ ‎D-Phe(3.5-diF)- | | |‏ ‎Arg Trp-Om)- | | |‏ ‎NH» | | |‏ | بارج ‎NH‏ (هوية متتالية رمد | ‎ny‏ ‎Se Te‏ ‎oN | | | |‏ © الاي ا ‎Co‏ | بل _ ‎oo‏ ‎i" 07 NH HN | \ | ] |‏ ‎Ho | | |‏ / ‎CQ ye a.‏ ال ‎r ! \ / | | | |‏ ‎NH | | | |‏ ‎n=‏ ‎NH, | | | |‏ ‎Co‏ | تت ‎Co‏ ‏ ‎OY |‏ اس ‎ay |‏ ‎NH |‏ 0 ‎Ac-Arg- | |‏ ارح ‎HN 5 0 cyclo(Glu-Dab- | |‏ ‎D-Phe(2-Me)- | |‏ 0 © > ‎‘A | O07 NH HN Arg-Trp-Orn)- 5. | ] |‏ ‎NH, NH, | "‏ مط_! 1 0 ‎Ea) |‏ رقت بي 7 1 ‎YY‏ ( ‎NH‏ ‎HN==(‏ ‎NH,‏ ‎77١ ١‏

— ١١.

MCd- | MCI

RKi | RKi ‏البنية‎ | amino acid ‏(نانو | (ثانو | متوالية‎ ْ ‏ض‎ | (ie | ‏ملار)‎ ‏ا اا ا ااا ا ل‎

Ac-Arg- evelo(Glu-Dab-

D-Phe(3-Me)-

NH ‏بارج‎ | Are pom }- | ‏ض‎ he ET oF ‏ا | (هوية متالية رق‎ ‏سك ليه‎ 1 | (Ye

HN ”.. NH 0 ~~ 7 4 va | 07 NH iNT | cL i H ‏ا - ا بج‎ ‏مزل إل ا‎ I

CeO 5 ‏ا مص‎ j ‏ب‎ ! | I

NH oo n= | IEE

NH,

I

Ac-Arg-

Ox CH, cyclo(Glu-Dab-

Jy Y D-Phe(4-CF)-

HN NTS NT

NN I Arg-Trp-Orn)- 0 NH ‏ل‎ N H-

N Ce ve ~~" ‏(هوية متتالية رقم:‎ ‏اس لفو‎ NH 0 (ro

Co 1 0 . | 07 NH HN ‏م‎ i

LRM a 9 ‏ا ثم‎ ww ‏حل‎ ‎| FF NH

HN=(

NH,

Yyev

0 — ‏ض‎ 1464-1461

RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | (ثانو :ٍ متوالية‎ ١ ‏ا‎ Ce he

Cr ‏اا ض‎ wy | ‏ل‎ 0” NH . | ]

N

‏حب إٍ‎ Ac-Arg-

HN ‏اا‎ NH I | cyclo(Glu-Dab-

Tr ‏ا‎ D-Phe2d-

YA | OP NH HN ! diMe)-Arg-Trp- | ‏م‎

To en lo] ‏نام‎ i =o NH, | Orn)-NH, ) ; : Ie ve \ co ‏ب‎ A ‏(هوية متتالية رقم: | ب‎

HC ! — | 0 1 © w ‏نما‎ A oo = IE

N H,

T= LL

Ac-Arg- cyclo(Glu-Dab-

D-Phe(2-NOo)- 0 CH, Are-Trp-Orn- !

I : pe ‘ Ni, : نصح بي(هوية متتالية رقم: ‎ow‏ ْم |" ~= ؤ 0 ‎NH‏ مح

YY 07 "NH HN © . © ‏ب‎ : 7 “NH 2

NH

0

NH, 77١ 5١

- ١١ ‏متسس سس سس سالا يلب‎ ِْ | | MC4- MCI

RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | متوالية‎ | 5) - Ce ‏اهلار)‎ ‎| OCH, | I 00 Sy | | | ! i ‏احص صن‎ NH | | | ! ? ! ; ‏أ‎

TA | A 1 ‏ا اا‎ ~~" N \ | Ac-Arg- ٍ ْ

HN NH 0 | cyelo(Glu-Dab- | ١ r 5 | D-Phe(3-NO,)- a. oP ‏لحن‎ AgTipome fmt Ne 3 oN © Lan Se | ‏(هوية متتالية رقم‎ ‏ا‎ | ( YA ‏ا‎ ‎ٍْ wl | A

NH, ’

Ac-Arg- cyclo(Glu-Dab-

D-Phe(4-NO»)- a Seton on YU NH;

HN a : ‏(هوية متتالية رقم‎ 07 "NH 1 | (Ya ~~

HN. _~.. NH 0 a. x .

Y¢ | 0 NH HY $0 | - 0 ‏مطل‎ NH, | | . — : 9" ‏نم‎ 2 NH i

ON /

NH

HN=(

NH,

ٍ | 4-461 ‏ان ا ض‎ ‏البنية | رقم‎ ٍ amino acid ‏(نانو متوالية‎ | 5b)

Ne ‏مولار) | مولار)‎ ‏ا خا ااا ٍ اا ساس ل‎ —] “ew |]

D-Phe(3.4- . | diOMe)-Arg- 1 ‏بارج‎ | Trp-Omn)-NH» oe NH Ce ne

NTN I | ‏(هوية متتالية رقم:‎

Tre

N

~~ Co

Ce Ty EE p> 0 ‏ا‎ i 0 | 07 “NH wT | | ‏ل" | وس‎

N {=o 2

HC ‏حر‎ — oo) 5) 5 Tm IE ) = ‏ا‎ NH ‏ض ِ ا‎ ‏محلا‎

NH,

I

‏ض‎

Cw Ont \

HNN oP nn 1 ‏دصحي‎ N | Ac-Arg-

HN. NH 0 i cyclo(Glu-Dab- o | D-Phe(3.4-diF)- ‘ | 07 NH HN 1 | Arg-Trp-Orn)- ’ 1 ‏مطل‎ NH, | NH, | :(هوية متتالية رقم : | ‎F 0 7 0 : = NH‏ / Co

NH

HN=(

NH,

J

— ‏.وح حك‎ —

RE MC | MCT j ً | RKi | RKi ‏البنية 0 رقم‎ | amino acid ‏(نانو | (نانو | متوالية‎ ِْ ; ‏دحا ل _ ل ان أن ا‎

Cm | ‏د بم‎

NS AN | | | ً ‏ا‎ |? H | | 1 i ‏اله‎ | IEE 0 ‏ض‎ 8 | Ac-Arg-

WT | cyelo(Glu-Dab- x 5: D-Phe(3.4.5-

CL ‏اله تفص 0 بوك‎ aE TRA ‏اا‎ ‏احا جه ا‎ meme ‏أ‎ | | :

A EA / ‏ا‎ EE oo i. | IE.

Ne —t ‏ااا اب‎ —

Ac-Arg- . cyclo(Glu-Dab-

D-Phe(4-NHy)-

Arg-Trp-Orn)- ‏الل ا ا‎ ro A

HN N 2 | ‏(هوية متتالية رقم:‎ ١ ‏ض‎ ْ 07 NH YY co ~ ‏ب‎ A ii 0 in | 07 “NH HN © 1 ‏مطل‎ NH, | £/ - : 3 0 ‏ا‎ ZN

Cow 5 ‏ض‎ 0

NH

N=

NH,

Yyeyv

- فا -

MC4- | MCI- 0 Co Co RKi | RKi ‏البنية ض رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | متوالية‎ | Er ee ‏اس‎ ‎Te He

NS AN

‏يم‎ ‏مض‎ 1 0 ' Ac-Arg-

HN. NH 0 | cyclo(Glu-Dab-

I | D-Phe(4-Ph)- 07 NH HN Arg-Trp-Orn)- ¥ 1 | N ! ‏فت‎ i - _. i =o ‏و‎ NH: ‏اسار تاي َ ها‎ ١ ٍ § " 2 Tm | ‏(هوية متتالية رقم:‎ 0 ! oe

A 0HN =( 0 | NH,ست ‎Ac-Arg- | | |‏ ‎cyclo(Glu-Dab- | | |‏ | ْم ‎D-Phe(4-tBu)- | |‏ | َ ‎NO Arg-Trp-Orn)- | | |‏ 0 ‎Lae NH, | |‏ ‎H |‏ { ذ ذ (هوية متتالية رقم: 1 ‎"NH‏ 07 ‎N ( vo‏ مك لدي 0 ‎NH 0 | |‏ انل ‎HN‏ ‎I 0 |‏ ‎ov | 0% NH HN‏ ‎H {=o NH, ¢ | - |‏Jd Y= ‏ة‎ : 0 7 “NH ue /HC CH; NH

HN=(

IE

- ١١7 ١ ‏ا ا‎ ‏ض‎ | | RKi | RKi 8 ٍ a.) | 1 acl ad) 2 of KN ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏متوالية‎ | SU) | ‏(ثانو‎ [Ae 00 ‏ب‎ | | | ٍ ' ٍ ٍْ i

IPE Co i H

ON oo TA I ‏مصعم | << بيه‎ ‏.مو‎ 0 | cyclo(Glu-Ser-D-

I 0 | Phe(2-Cl)-Arg- a or M "NOL | TrpOm)-NH: ١ A ‏ند‎ ‎| 9 ‏حر‎ 1 SP ’

INT mi

CW Tee Tw /

NH ! oo oe

I. 0 ! TT i

Ac-Arg- ‏إٍْ‎ ‎| cyclo(Glu-Thr-

D-Phe(2-CD-

Arg-Trp-Orn)- 0-0 NH

NH 3 2

BN NT I we New ow ! ‏تلفي‎ ON I ‏(هوية متتالية رقم:‎

CTA ee

N mT : 0

Ho ‏اللا‎ 0"

TY | © NH iN NH ١ | of. oc {Ho SE — ‏»ا‎ ٍ | | i

LJ) Lo Tw oo LO

NH

HN=( 02 7١ 5

— جح ل ب سس اس ا سس سات سس ا يه ‎MC4- | MCI‏ ‎CRKi | RKi |‏ )54 | (ثانو | متوالية ‎amino acid‏ | البنية | رقم ل لار | | : ‎TT | i | ) = :‏ ٍ اله 0 ااا ب ‎t—‏ ‎Sy | A‏ 0 ‎NH | |‏ ... 1 ‎A.‏ | مص م ا ‎SOT SE‏ ا ‎PHN N A c- A rg- | | |‏ ‎wo— o cyclo(Glu-Hyp- | |‏ ‎BY | D-Phe-CD- | | |‏ ‎vy | 07 "NH HN | Arg-Trp-Ormn)- | | Ler‏ ‎Tal ANH RM Ne‏/ ‏امسر تاج ٍ ٍِ ها‎ ٍ

CC ym] EER | a. / | (vA ًٍ | NH

N=

NH, _ en

Ac-Arg- cyclo(Glu-Gln-

D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-o | NH;

CH

NH 3 Ce ve (هوية متتالية رثم: ‎oh‏ 5 70# I (v4 07 "NH 4 ! 1 ‏مك لحي‎

EN NH 0

I 0 07 NH HN veo LY VYA

ARES | ‏لامر‎ : احا ب ص 0 ‎NH |‏

N=

NH, ١ 5١

—- ١١6 ْ ْ ‏ا‎ | MC-

RKi | RKi a, ‏الدنمة‎ ami id ‏متوالية‎ ١ wy 1 an ‏رثم‎ ١ aris | amino acid ‏(نانو ض (نانو | متوالية‎ ٍ ٍ ٍ (se (se r ‏تسا8ط<[‎ nas TT ‏حاب الح‎ TTT

Ac-Arg- + eyelo(Glu-Ser-D-

Phe(3-Cl)-Arg- | | !

Os CH, ْ | NH x ; Trp-Orn)-NH, ‏ا‎ el ‏سكيف ا‎ 000 07 NH H ; N ( te

Yh SE

NH o = IL ‏ض بل‎ : 0)

A 07 aa Cl { NH, ً« | = ‏ل‎ =

Ce) Ch = | Co

Co { =\

NH \_/ ‏محلا‎

NH, ! | i : : ١ ٍ Ac-Arg- | 0 cyclo(Glu-Thr- ‏دنارج ا‎ | D-Phe(3-Cl)- i 1 | 1 ‏إ‎ ٍ Arg-Trp-Orn)-

H Te a NH gp ‏رح‎ 2 H 2 N ‏مط‎ ‏ا بك‎

HC ow ~~" 1 ‏(هوية متتالية رقم‎ 0 Sd © oT o ‏ا‎ | 07 NH HN | | vA 1 N x fe

Cl 0 5 0 : 72 NH ! : NH

HN=(

NH,

Yyev

— > \ \ ب ااا ا ا ‎ee‏ ات لس سكسا ااا سكس سس سم ‎MC4- | MC1-‏ | | ْ ‎RKi |‏ | لكلا | | ! (ثانو | (ثانو | متوالية ‎amino acid‏ | البنية ‎A‏ ‎١ i | |‏ ‎(Ge | (|‏ ع 2ص ‎TTT‏ ست ا ———— ‎pr‏ ‎Ac-Arg- | | ٍ‏ ‎cyclo(Glu-Hyp- | |‏ - ‎ D-Phe(3-CD)- |‏ 1 | ; ‎Arg-Trp-Ormn)- |‏ ‎NH; j | !‏ | "م 0 ‎i Ho NH | | |‏ ‎HN" °N 4 on | | |‏ )2 منتالية رثم: | مض " ‎Os] 1 | (£Y ْ‏ ‎rand | | | |‏ ‎we] © | | | |‏ ‎o | |‏ 1 ! ض ‎Vv | © NH HN N H | Y | 6 |‏ ‎i ; 1‏ 5 ا ال ل سه الأ 1 0 ا( +- 0 ‎Co 0 IEE‏ / \ { '! | | | 8 ‎HN={ j |‏ ‎NH, | | | |‏ : ‎A‏ ‎I I‏ ‎Ac-Arg- | |‏ ‎ouch, cyclo(Glu-Gln- | |‏ “0 ‎oo NY D-Phe(3-CI)- |‏ ‎AA NH Are-Trp-O _‏ ‎HN N 2 rg-Trp-Orn) | | |‏ ‎y | NH; | | |‏ يض (هوية منتالية رقي ~~ 0 ‎A ? | (ev | |‏ | ض 0 ‎Y A | H H = N H, | ٠‏ ‎١ N N 0‏ : »د ا ‎NH |‏ سس 0 5 0 ‎Ci‏ ا ‎NH‏ ‏كلا ‎H‏ ‎NH,‏ ‏ ‎١ 5١‏

- ١١ n=

MC4- | MCL- , | | RKi | RKi ‏البنية رقم‎ amino acid ase | ‏(ثانو | (نانو‎ ١ rn ‏ملار) | | سس‎ | ie — ‏اس ااا9اا ااا ااا‎ | — TTT TT ‏ا‎ —]

Ac-Arg- cvelo(Glu-Pro- ‏ض‎ 0 D-Phe(4-CN)-

OCH, - Arg-Trp-Orn)- ow | T | NH,

RNY ima 0 ‏وض‎ a) 0 ‏ب‎ 4 2 ١AT > | ( ا | إٍْ ا 0 ا م ‎ML‏ © vq | 0 NH HN Te | 1 | Yoo. ‏مت‎ a A

Co Ch ‏احا‎ I.

Lo. = 7 { ‏ب‎

N NH ! i HN=(

NH,

Co oo ° Ac-Arg-

CH, bi ‏مح‎ cyclo(Glu-Hyp-HN ee | D-Phe(4-CN)-‏حضو‎ | Arg-Trp-Orn)- 0 SN 1 NH 2 wo ' 0 ‏ذ (هوية متتالية رقم:‎ 07 NH ? | (+2

HN

0 7 AA © ‏ب‎ : “NH 7 !N NH

HN=(

NH, ١ 5١

- ١7 ‏ض‎ | | MCd- | MCI

RK CRKi

Cs ‏البنية‎ amino acid ‏(نانو | متوالية‎ ١ ‏(ثانو‎ ‎| | | | a. a ES EE [De ‏إلار)‎ ‎| | | Ac-Arg-

Ow cH | cyclo(Glu-Ala- i 3 ow | T ~ D-Phe(4-CN)-

HN NT T | Arg-Trp-Omn)- | | ٍْ ‏طلا ا اكه ا‎ ِ | N PER ‏رقم: أ 5 << لحي‎ Allie ‏(هوية‎

H,C.. NH 0 | ‘ 8 | (7 0 0 | 07 NH HN 0 | | v | Ev. oo pn 0 Sage EE )

I | 7 i

NA

IE w= | 000

N H,

SE

LL

: Ac-Arg- TT

Ox_CH, cyclo(Glu-Val- ١ or | I D-Phe(4-CN)-

HN yr Arg-Trp-Orm)- 07 NH NH,

N : : oN ‏(هوية متتالية رقم:‎ ١ ً ‏إٍْ 0 : ا‎

Hee (¢V 07 “NH HN 8

EY NH 1 ene ) ‏مم‎ ‏هد‎ َ

Oo 0 7 “NH 7 ‏ل‎ ! | N NH

HN=(

NH,

- ١١ ‏ااا ا ا ات ااا كس ست سس ا ال ا ب‎ ْ | MC4- MCl- i | RKi | RKi ‏البنية رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | )£4 | متوالية‎ [UU

Ac-Arg- cyclo(Glu-Asn- ١ on a | D-Phe(d-CN)- 0" Yo . Arg-Trp-Orn)- i As NH i ‏ا إ لال‎

HNT ON 1 | NH,

A ‏(هوية متتالية شر‎ ١ ‏قا ا ب مس ا‎ 2 hd or ty | ’ JT HN ’ | 2 | AV. 00 fro SR 0 ‏ْم"‎ 3 a. ~ A

SLO Co

N NH ‏ا‎ i ;

CC Co

NH, !

A. -

Ac-Arg- cyclo(Glu-Thr-

NH OCH, D-Phe(4-CN)- ‏ؤ‎ CA 1 Arg-Trp-Om)-

HN" ON I | NH; { 0 NH ‏خم الي اص‎ !

H ‏(هوية متتالية رقم: ض‎

He © £4

SNH 0 | ( ‏ا‎ : Co

Ta °° NA ‏بم 0ن‎ No | CA | Vivo yous or]

RA -

N NH

‏بحلاب‎ ‎| NH,

— ١١8 _-[((4--ن ‏ا ا‎ ١ | | ‏ا‎ 4- MClI- , ‏لكاي | ا‎ | RKi ‏البنية | رقم‎ 2111100 acid ‏(نانو | (ناتو | متوالية‎ ً ‏مولار) | مولار)‎ — ry

AcArg- ie J j

OCH, | cyclo(Glu-Ser-D- on NY | Phe(d-CN)-Arg-

NTN 2 | Trp-Om)-NH, 2 ‏ا‎ 0 NH 0: ! :مقر ‏(هوية متتالية‎ 0 ‏لحي‎ N ( 5: io eM 5 A ; j | 0

Ce ‏ايا لم الك‎ ‏ا امل ] ا‎ ١ ‏الخلا‎ 9 ‏بورض ا ثم‎

RAR

Co ‏نما ا"‎

Le

NH, ee

Ac-Arg-

Ou CH cyclo(Glu-Gln- ow Sys D-Phe(4-CN)-

TE | Arg-Trp-Orn)-

NH; 07 NH :

H 5 al 0 0 N ‏(هوية متثالية رقم:‎ ١

J Pi 0 2

HN rt ( 2 ©

Coen oO" NH ‏ب 0ن‎ No | ¢ | eve

N io ’ i | 0 3 ٍ {0 7 “NH 7 ٍ

N NH n=

NH,

YYLY

EEN

! | ‏لمعي‎ MCT

CL 0 ‏الك لكل ا‎ ‏البنية ض ركم‎ | amino acid ‏(نانو | (نانو | متوالية‎

Ole ‏حلا‎ ‎| ow No a

Co ow | I 0 ~~ N | Ac-A rg-

NH 0 ‏ل‎ | ٍ

Cre I 5. | Ser(Bzl)-D- ey | 07 NH HN | Phe2-Cl)}-Arg- | _ c CH gM Tp-Om)}NHp TT 55 = ‏ا »م‎ ‏(هوية متتالية رقم: | بير 7 ا ِ ا«‎ i | ! | ( ox i , | NH

HN

= H, ‏ا‎

Ac-Arg- cyclo(Glu-Phe(3-

C(=0)-NHy)-D- ~ Phe(:CI)-D-

Phe-Arg-Trp- 0 i 0 Sy 0 000 ‏بت‎

HN ae 4 0” "NH ‏(هوية متتالية رقم:‎

H 1 ِْ o ‏الح لحي‎ | ( 8

HN AS NH ©

A ‏خخ‎ 0 ! $A | 0 NH HN | Cova | ssa 8 fm 0 | 2 ‏وح كح ا‎ \ / ) 0 NH

NH

IE

NH,

Yyev

- VY - ‏لس‎ ‏ا ا‎ 0 | MC4- | MC1-

RK | RK ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏إثانو | متوالية‎ ١ ‏(نانو‎

Lt 0 )رالوم‎ ١ (se ( ‏ودر‎ aT ! i | Ac-Arg- cyclo(Glu-Orm- 90 | D-Phe(2-Cl)- rh CAeTmoms

NTN I | OH 14 1 ‏(هوية متتالية رقم:‎ on ~ > | ( ct

S 2 i 2 | 0 |! ‏بسي كه‎ | | A | A ; H

Te ‏ذ‎ Jr Cl

Cy 9 ‏تم‎ — “7 0 oo / ] i NH n= SE

NH,

Cl EE

Ac-D-Arg- cyclo(Orn-His-

Ox CH, D-Phe(2-CI)-

Y Arg-Trp-Glu)-

Pig NH

HN TY NH, : ‏صل‎ J ‏(هوية متتالية رقم:‎ ١ ‏ض ض‎ 0 0 os

H NST NH

LL We I j 7 A Ten Cl © ‏ض سرض ب‎ ِ /

NH n=

NH, 77 5١

—_— \ Y Y —

PT oT Commer em "> ‏ا ا‎ ١ ‏ب ان"‎ ٍ | | MC4- | MC1- ‏ا‎ RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏ا (ناتو | (ثانو | متوالية‎ j ; 77 :

Po ‏موا‎ ‏اس اس الا‎

Ac-D-Arg- cyelo(Orm-His-

D-Phe(3-Cl)-

Os CH, | Are-Tro-Glu)-

NH NE Arg-Trp-Glu) any | NH, 07 NH 1 ‏رقم‎ Alle ‏(هوية‎ ee y

CO 2 ‏اا‎ ‎ER PS 0

LLL lL] es LE ‏ا‎ ‏الخ‎ oo : 0 $ 7 ONH ١

YY ) 7 ‏الل‎ \ 7 | I

NH

HN=(

NH,

Co SE oo

Ac-D-Arg-

Os CH. cyclo(Orn-His-

Cr 6 D-Phe(4-CN)-

HN YY | Arg-Trp-Glu)- 0” NH 1 NH; om ‏ذ (هوية متتالية رقم: م7‎ )ِ ‏ل اصرح يرم‎ (ev ‏حا‎ N ‏مل‎ or | 07 NH HN wo + ‏مإ‎ ‎| | © 2 ‏سر ا‎ 7 ٍ

SLE

HN==( 2 ‏ذ‎

— avy -

TT ‏لا الم بل ل '|'_'-د-|-.‎ ies ven

RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(نانو | (نانو | متوالية‎

Aa

EE ES ENE ‏اسار‎ ‎7 oo EEE ‏ؤ‎ [SR EE HE ‏ا ًا ات‎ or ‏ض‎ ‎| LA NH

EE | a.

O° NH H : N ath _0 Ac-D-Arg- .. NH cvclo(Om-His- “UT 0 | D-Phe(2-F)-Arg- 07 NH HN | Trp-Glu)-NH, | do. | vo. ov | : ِِ 0 i =o NH, | Trp-Glu) 2 | °

J |. ‏(هوية منتالية رقم:‎ $) Lo ‏سي‎ | (=A 0 LO

NH

HN = 1 :

TE

HN TY

07 NH 1 ‏ملي‎ N 0 | Ac-D-Arg- . ‏بي‎ | cyclo(Orn-His-

NS ‏قو‎ o | D-Phe(3.4-diF)- \=N Pi HN Arg-Trp-Glu)- | Yo. | v. of | 0 =o NH, | NH, oo ًّ ‏ا‎ ‎| Ce © ‏ب‎ NH | ‏(هوية منتالية رقم:‎ (es

CT ‏ض‎

NH

HN =( ! ١ 5١

- ١60 > »سات السام لاسا الب تتام ‎MC4- 1 MCI- |‏ | | ض ‎RKi | RKi |‏ ا ٍ (تانو | (نانو | متوالية ‎amino acid‏ | البنية | رقم م | | « ‎Me] (ee‏ تم ض ‎ye‏ الا ض ‎NT AN | | | |‏ ‎H ; ! |‏ 2 ا | اسح | ض ا ‎SE em‏ ‎NS NH 0 cyelo(Glu-Orn- | | |‏ ‎D-Phe(3-Cl)- | | |‏ 5 ! ال ‎Arg-Trp-Om)- | ; ‘r |‏ | صب يكوه | 03 * | : | = ض 000 0 لمم » ‎Cy‏ 0 (هوية منتالية رقم | ‎a ° as Se AN‏ ‎oo phe‏ 7 \ \ ! ‎a | | |‏ ‎HN=( | | | |‏ ‎a. " EEN‏ ‎AeA 0‏ ‎cyclo(Glu- | |‏ ‎Dab(Acetyl)-D- | |‏ ‎OCH, -CD-Aro- |‏ ‎Phe(2-Cl)-Arg | |‏ | و ‎hig‏ ال ‎Sek‏ ‎Ce |‏ ب" (هوية متتالية رقم: 1 ‎NH‏ 07 ‎N (51 | | |‏ "~~ . ‎EN NH © | | |‏

ERAT 0 A ov | 07 “NH HN | | -

A fet tT a

Co Ch em 0

Co | IE.

NH

HN=( ‏ا ريا ّم‎

Co ١ 5١

—- ١7م‎ —

MC4- | MCI

RKi | RKi

A ‏البنية‎ | amino acid ‏(نانو | (نانو | متوالية‎ i | | i ‏مولار) | مولار)‎ 0 ‏ض‎ NH Oxy Cf | | ِْ : ١ ':

YY | oo i ‏إ ص‎ oo PONE: | I oN © | AcD-Arg an Sy NE | cyclo(Orm-His- =n Pn 0 | D-Phe(4-F)-Arg- ov | 1 ‏مين من‎ Tp-Glu)}-NHz ‏اح‎ | vo

N ١١

Cr, eee . © NH . > Ge

F oo Dy | Co

HN

NH, | BE

Ac-Arg- cyelo(Glu-Ser-D-

OCH, | Phe(2-F)-Arg- i i Y Trp-Orn)-NHs 0 ‏ذ سمي‎ ِْ | H PR ‏(هوية متتالية رقم:‎ 07 ‏ب‎ : ‏لمحي‎ | ( " oN ‏ض‎

I oA | on ™ ” | | vo | 8 ‏ض ذ امل ] زم‎ — © Tw ! Co

Co 1 ‏ا‎ ‎| n=

NH, yey

EY

[ Teme RE Tm ne me «١ | ١١٠١٠ 7١ "> a ‏ا انان ان‎ rT ‏إ‎ ‎| ْ | | MC4- | MCl-

RKi ١ RKi

IT ‏البنية‎ | ami id ‏متوالية‎ | TE ‏لبنية | رقم‎ | amino acid ‏(نانو | متوالية‎ Cs) (Moe | (se ——a a —

Cw ‏مج‎ | I. ele 2 © 1 i 0 os ~~ Ac-Arg-

HN Se NH cyelo(Glu-Gin- ١

PY 0 | D-Phe(2-F)-Arg- | | ٍ ‏4ه‎ | on ‏ل‎ HN | Trp-Om)-NH, |v on ‏مم‎ 0 ً © Ali dy ‏الاك ا‎ a ‏ي‎ / | (1

NH ‏ما‎

HN=(

NH, ‏ا ل اس لا ليما‎

Ac-Arg- cyelo(Glu-Hyp-

D-Phe(4-F)-Arg-

N 1 Oy Ch | Trp-Om)-NH, | | 0

IN NT | ‏(هوية متتالية رقم:‎ 07 “NH (ie | | 4 a 1 =~] er 0 0 ‏صن خض‎ Ce 1 ‏حب‎ -ِ — 0 2 T

Ny \ © Tm

I ‏ض ثم‎

NH | ! ‏حلام‎

NH, 7١ ١

— ١ ‏7ج‎ —- ‏ض‎ )1164- MCl-

RKi | RKi 3 ‏البنية‎ : i 21d 2 ‏ال‎ 2: | ot | of. i ‏ض , ركم‎ amino acid ‏(نانو | متوالية‎ | 54) he ‏عار‎ ‎| | ! Ac-Arg- cvelo(Glu-Dap-

Cw Oxy CO | D-Phe(3-Cl)- ْ ‏ب‎ NSN NH | Arg-Trp-Orn)-

TEL ‏لل ا‎ 07 "NH ee ~~" 1 Cel Ale ‏(هوية‎ 4 ‏إٍْ ٍ ب‎ ne NH 0 ‏ض‎ (3 2 0 ْ : 11 | ‏مه‎ 0" | Cg | Yo ] ‏ا امل‎ ‏مد 4 إٍ‎ ٍ ١ ° ) 5 ‏سام‎ ¢ 0 6 NH ‏أن‎ oo " AEE + | I ‏ب‎ | A

Ac-Arg- cyclo(Glu-Dap-

Cw Oxy OH D-Phe(2-CI)- ‏ا‎ AS NH Arg-Trp-Orn)-

NTI NH, 02 NH Co oe ~"N N ‏(هوية منتالية رقم:‎ } | ov

HN NH © ™ 2 oo I 0 A

Ty | 0 NH HN | q i cl H ‏مطل‎ NH, CYA : ‏ا ٍ هد‎ { 0 7 NH !

NH

HN=(

NH, ١ 5١

- ١ Y AN —

MCs 2401-

RKi | RKi 0 ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو ً (نانو | متوالية‎ i : ! WN | ‏ل‎ i

SE ‏ا‎ — UI | Ue o- !

Ac-Arg cyclo(Glu-

Ox CH, Thr(Bzl)-D-

I ‏ا | ٍ 6 سم‎ Are

NTT Tp-Om)NHy 000 07 nH a ‏ا‎ 0 i ‏الكت‎ 0 ١ | H.C | (3 A | i : 0 ‏إٍْ‎ -

Oe | EE ‏بر“‎ 0

LOT ‏ملم‎ a. 37 ‏امم | و‎ A — 0 3 : ٍٍ ‏إ‎ ! J : | | ! ‏لايم 5 © ب‎ { 0

I i } | i

NH n= | I

NH,

I ‏ض‎ ‎| Ac-Arg- ‏برا‎ cyclo(Glu-Hyp- big NY D-Phe(2-F)-Arg-

Ty Trp-Om)-NH, 2 0 ‏ض‎ | g NH | | ‏(هوية متتالية رقم:‎ ,

SN | (x a

N

‏أ مم‎ 0 ‏ل‎ 0 0 NH HN 1¢ ! v I oY eR " 2 5 ‏ض بض‎ ) =

NH

HN=(

NH,

- AY

MC4- | MCI = | RKi | RKi + ‏البنية ض رقم‎ | amino acid ‏(نانو | (ثانو | متوالية‎ ٍ ٍ (ee ‏مولار)‎ ‏اا‎ ‎| | | Ac-Arg- ْ | ayelo(Glu-Ser-D-

Os CH | Phe(4-F)-Arg- © NH 3 © 0 ‏لمت تي‎ 000000

NTN aay ‏مض‎ | PU Ae ‏(هوية‎ ‏ا إ‎ H | Vv

N (v ‏م حي ض‎ 7

Ho NH 22 ‏ميل‎ us | 07 "NH HN 7 0 ‏ف‎ | or : NH I

AK Hot | CT

CO) Th em Co pT ‏ال‎ 00

NH

HN = | | | !

NH, :

Co a |]

Ow cH | Ac-Arg-

Bi NE i cyclo(Glu-Pro-

WNT SNS NH D-Phe(2-F)-Arg- ‏ل آلا‎ © g ay Trp-Om)-N H,

H

N 0 2 0 ْ ‏ض‎ ‎i 0 3411 | © NH HN | 1 q0

Ce A em

Ve 0 ) o - 7 “NH :

NH

HN=(

NH, bb

— AY. — 1464-1461

RK | RKi 3 i fd ‏إٍ‎ i id ‏متثوالية‎ ١ + aa 2 ‏البنية الم‎ | amino acid ‏(ثانو | (تانو | متوالية‎ ١ i ١ (se | (Us 1 TT TTT TT [1١ ١ ١١ | TTT r | Ac-Arg- i | ny - | i o -- cyclo(Glu-Pro- 00 ‏بارج‎ | D-Phe(4-F)-Arg-

NT ‏احص‎ AN © Trp-Om)-NH,

I 4 ‏يي ل‎ ‏ب ماج‎ CEE)

N

SN VY

2 ‏ض ل‎ ١

I. 7 0 A. ww | 07 “NH HN I | | . | ‏م‎ ‏للست‎ 00 3“ > 3

Gp Te ‏سد‎ A 1 1 | I

NH

; HN== ik oo | IAc-Arg-

Oxy CH cyelo(Glu-

NH 3 ١ a 84 | Met(Oy)-D-‏لا‎ I | Phe(4-F)-Arg- 07 “NH ] Trp-Orn)-NH,حم الي م اي ‎N‏(هوية متتالية رقم: ‎ads‏ 0 ,0HGS NH (rr0 ‎oP NH HN |‏ إ ‎vv‏ | اهأ ‎{=o NH, |‏ 1 | \ ‎| | 0 $ LZ NH ‎١ ‏ذ‎ ‏| ِْ إ ‎i NH ‎| >

NH, ‎yey

- اس ‎MC4- | MC1-‏ ‎RKi | RKi |‏ (نانو | (نانو | متوالية ‎amino acid‏ | البنية | رقم ‎١‏ مولار) | مولار) ! ‎Ue UE‏ ‎Ac-Arg- | | !ِ‏ ‎cyclo(Glu-Asn- | | |‏ ‎Cw Oxo | D-Phe(4-F)-Arg- | | |‏ ‎NH | Trp-Om)-NH, | |‏ ‎rT 1 aa‏ (هوية منتالية رقم | 1 07 ‎oY N 7 « ( Ve : | |‏ ‎HN ”.. _NH 0 | | | |‏ ‎Co‏ امل ‎CTT‏ ‎ge Cre‏ 0 سأك" ‎EN‏ ‎Ho I‏ — ‎“NH | |‏ 0 0 ‎SR ! I‏ ا ض 0 ا =" ) 0 ‎Ac-Arg- | | |‏ ‎on on cyclo(Om-Asn- | | |‏ ‎NH NY 3 D-Phe(4-F)-Arg- | |‏ ‎ao Trp-Glu)-NH, |‏ ‎CL Ty eee‏ ض | ‎N 0 ( ve‏ ملي 0 ‎HN.

NH |‏ ل ‎T I‏ ‎i‏ ‎NH HN | v | VV |‏ 0 | 0 ‎joe I‏ 0 ‎Jl |‏ ‎So “NH |‏ ب ذ ‎F |‏ ‎NH‏ ‎HN=(‏ ‎NH, |‏ ‎١ ١‏

الس ل ‎MC4- | MCI- |‏ | ض ض ‎RKi | RKi |‏ | ِ (نانو | (ثانو | متوالية ‎amino acid‏ البنية 0 رقم , ض ‎Cw | we‏ | ْ «ً ‎elu‏ ‎Ac-Arg- | |‏ ‎cyclo(Orn-Asn- + | |‏ - ‎D-Phe(2-F)-Arg- | |‏ | 3 ‎WH So | Trp-Glu)}-NH, |‏ ‎Hose NH | |‏ ‎CHNT ON 7 | Ce |‏ ‎a |‏ متتالية قد : 1 ‎H‏ 2 ‎NH | 5) | |‏ 0 ‎H | (v 1 | |‏ ‎N o | | |‏ ملحي ‎NH | | | |‏ احا )0 0 ‎NH HN |‏ 0 ‎CT | Carre‏ ‎F v Jor NH, | | |‏ — نأ ثم "9" { ‎NJ | |‏ ! ‎i | NH | |‏ ‎n= | | |‏ | ض ‎NH, | | |‏ ‎i | | | | |‏ ‎A |‏ ‎Ac-Arg-‏ ‎cyelo(Orn-Asn- | |‏ ‎NH Oxy Hs D-Phe(3-Me)- ١ | |‏ ‎NEN NH Arg-Trp-Glu)- |‏ 5 ا ‎LT H A NH, |‏ ب ‎yp‏ (هوية متتالية رقم: 1 "~~ ‎on‏ 0 م ا ‎HN, NH | |‏ ‎IL ; | |‏ ‎"NH HN i |‏ 07 ‎H = NH, | YY... |‏ | 7 ذ 0 , { ‎He 0 STN a,‏ / 0 ‎HN=(‏ ‎NH,‏ ‎Yyey‏

© — ْ | | MC4- | MCl-

RKi | RKi ‏البنية 0 رقم‎ | amino acid ‏(نانو | (نانو | متوالية‎

Co ‏عولار) | مولار)‎ ‏ايت‎ [Ue ‏مب اس ا‎ | 1

HN NS NH | | | ‏إٍْ‎ ‎00 | J 0” nH 1 ‏ليه‎ NH | Ac-Arg-

HN 20 2 | cyclo(Glu-Asn- j 2 ‏إ ا و‎ 8 i o D-Phe(2-Me)- ‏ا‎ TE aE SE. ne u ‏م‎ | NH = 7 ٍ EE. | i

WJ) 0 6 ‏(هوية متتالية رقم: | حا ا‎

CE © \ 7

Co 4 | I

HN=(

NH, a ETRE - | Ac-Arg- cyelo(Orn-Asn-

D-Phe(2-Me)-

Arg-Trp-Glu)-NH yo NH,

NT Ir ‏(هوية متتالية رقم:‎ © : | (vs os ~~ NA 0

HN wn, NH :

Tr ° ve | O07 NH HN | s ‏م‎ owe A ‏املع‎ ‎| ‏مل‎ 1 ‘

Gh ‏سخا‎ ==

Ee

NH

IS

I

١ 5١

0 - ا المي أ اي ااا ااا ااا ا اا سا ‎RK‏ | لكل | | ٍ (ثانو | (تانو | متوالية ‎amino acid‏ | البنية | رقم ‎TERRA ١ | Cy‏ مولار) | مولار) | ‎١‏ ‎eh | 2‏ ‎Ac-Arg- | |‏ ‎eyelo(Or-Asn- | | |‏ ‎D-Phe(3.4-diF)- | | |‏ ‎Oxy-CH: Arg-Trp-Glu)- | |‏ " | ْ ‎CooNe‏ | ا ‎ep ||‏ بة ‎ie‏ رقم: ! ‎N | ( Ae | | |‏ ‎N=0 | | | |‏ تح لحي ‎NH | | | |‏ ا # ‎HN‏ ٍ 0 5 وا | ‎va | 0 EN HN | | Coy‏ ا ا :لط ‎yo | |‏ ! = : ‎F © 0 “NH | | | |‏ / ‎F | | |‏ ‎NH | | | |‏ ض | | | ‎n=‏ ‎He | | | |‏ ‎i‏ ‎i |‏ ‎I‏ 0 ‎NH :‏ 1 ‎SC | | |‏ ‎H | Ac-Arg- | |‏ ‎Le H j cyclo(Glu-Asn-‏ ‎NH |‏ 07 ذ ‎D-Phe(3,5-diF)-‏ 0 ‎oN 5 | Arg-Trp-Orn)- |‏ ‎HN. _NH 0 | NH, |‏ ‎Tr 0 Ce | | |‏ ‎veo‏ | (هوية متتالية رقم: | ‎vn | 9 oP HN‏ ‎NH, |‏ ‎pew‏ 0 : \ ‎F 9 ¢ $ 7" "NH | | |‏ ‎F ! | |‏ ‎NH‏ ‎n=‏ ‎NH,‏ ‎yey‏

- ١ ‏اج‎ — ‏ض ض‎ | 1464-1461 ! | | | RKi | RKi 0 ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(نانو ض (نانو | متوالية‎ ١ ! i :

Ys | (Ysa _ De (he

TTT ‏كا أ‎ 0 TT 0 ‏اشع‎ : cvelo(Orm-Asn- | | 1

D-Phe(3,5-diF)-

NH ‏بارج‎ | Are: Tp-Glu) | | ‏ض‎ ‎Ee ‏ارصح‎ | EN EE ‏ا‎ : CES Ne ‏ا‎ | I ow md) 00000

N | AY ! ً ١ : 0 ( ! i

EE ‏ا | مرلض كحي ري‎ ‏ا ا لصي ا‎ ! 0 wo 9 ‏بض‎ WNT TF | | A va. poh REE

TC NE

2 $0 TNH ١

A 0 i ; eg ١

NH 7 ‏حم مط‎ | oo]

NH,

AE oo © CH Ac-D-Ar -D-Arg- 3

Ir 6 | cyelo(Asp-Gln-

HN 7 ‏ض‎ D-Phe(3,4-diF)- ‏نض‎ | Arg-Trp-Lys)- 0 ‏اسه‎ | NH,

NS NH ‏(هوية متتالية رقم:‎

TT De ‏م‎ oe {jot 0 ‏وه ا‎ Th ‏ض سا‎ 0 ٍ

NH

HN=(

NH,

EE mm CTT nm ‏|رآ زر‎ TT mm ‏ححا ل ال‎ 1 1404-2401

RKi | RKi - ‏البنية ِْ رقم‎ . amino acid ‏(ثانو | (نانو | متوالية‎

Ce

Ue he 0 Ac-D-Arg- | | !

Oe cH. avelo(Asp-Gln- a YT | D-Phe2Cl-

HNN Arg-Trp-Lys)-

Co Aw § ‏ل ا‎ 0 ‏(هوية متتالية رقم: | 8 “بحي‎ | ً ١ 1 H : :

Cd 2 | ( A ¢ 07 NH HN >] vi 1 ‏ا‎ | ٠ ‏ات‎ ‎| Can AA HL e™e CTY : | 3 5

Othe EE a. , ‏اه‎ EE

Co w | IE

N= | I

Io NH,

I I

I 1 !

Ac-D-Arg-cyclo(Asp-Gln- ١D-Phe3-C).Os CH -Trp- - hig ‏اط 3 مح‎

NH

‏ا ا‎

ST |. ‏(هوية منتالية رقم:‎ ge oo 0

As | oP HN © yas vr \ : 0 9 — ~~ NH

B

NH

OT

NH,

—_ VY 7 —_—

TTT TT 7 or 0 ‏يس" ب"‎ | Tm mmm or Tom i

MC4- | MCI - » | CRKi | RKi

CA ‏بي‎ Camino acid Allee ١ gn + ‏جم‎ i ; + ‏حو‎ 05 | I 0 ِْ | y ‏ا‎ ‏لاسا‎ Cee | ‏مولار)‎ ‏اعلا ااا اد ب‎

Ac-D-Arg- o ‏يلارج ب‎ ١ D-Phe(d-CN)-

NT ONS SNH | Arg-Trp-Lys)-

NT | | NH, + ow ‏ا‎ ‎| | 0 co N | ‏(هوية متتالية رقم:‎ ] H -

HN A Ey

I | ‏م1‎ ‎| ; 0 ‏ا‎ ١ ‏م‎ | SE HN TE | ay | Vee

Co ‏مال _ذ‎ i CT ! / \ : | i

Oo 2 ; ) ‏ؤ 7 ا‎ , ‏ب‎ ‏ا انحا سم 4 ا‎ 0 ‏ان‎ ْ« NH

Co] | Co

Ac-D-Arg- cyclo(Asp-Glin-

Os CH | D-Phe(2-F)-Arg- ١

NH 3

Fm ENE

C2 . -

FY w 0 ‏(هوية متتالية رقم:‎ | , ‏مل‎ | ( AY 0" ° 1

EN NH

PEER ‏ا‎

AY | 07 NH HN | \ | y ; 0 ‏م‎ NH, Ye | +

Corl |]

NH

HN=(

NH, ١ ١

— AY A — 1464-1461 ‏ناي ا‎ ١ RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏متوالية‎ | yy sy

Le

Ac-D-Arg- cvelo(Asp-Gln- ١ ‏ه‎ on D-Phe(4-F)-Arg-

La CTLs

LA NH | ٍْ ‏يلار‎ we a 2 N ~Y 5 |e ‏إ | ) هوية منثالية‎ ِ | 07 NH 7 ~~ - | (AA 0 0 N

I :

NTS ‏بل‎ : 0 : or | ‏بكو‎ HN | | «| on.

SRA | ‏ا لامر‎ ‏ب‎ ٍ

CO) 4 ‏ك2‎ em

A /

NU

: ‏محلا‎

NH, ‏ا‎

Ac-Arg- cyclo(Glu-Asn- 0 CH D-Phe(2-Cl)- | ! 0 ٍ I Arg-Trp-Orn)-

HN NT "© NH» 07 NH eve ~~ 1 ‏(هوية متقالية رقم:‎ 0

Ea NH 0 ‏فم(‎ ‎| © A HN ©

AS ‏ا ل‎ ‏ول | م‎ 0 ِْ ‏ب‎ x : NH

NH

HN=(

NH, ١7 ‏ف‎

- Avg

MCa- | MCI ٍ ‏ا‎ ‎| ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏متوالية‎ | AY | ‏(نانو‎ ١ ee

Ac-Arg-

On oh. | cvelo(Glu-Asn-

I x | D-Phe(4-CN)-

HAT NT Arg-Trp-Ormn)- 07 1 ‏ض‎ OH a. TU mes

YT Ne 1 | © 07 io | Cone vee ٍ ١ {f= | IE 0" ٍ | | : i c 0 © 1 ‏ا‎

A 0 ‏ا‎ | Co . | NH,

CL

A ‏فم‎ ‎n ‏ا ااا تي‎

Ac-Arg- | 0 ovelo(Glu-Gln-

D-Phe(4-CN)- nH ‏بارج‎ | Arg-Trp-Orn)- ‏ا 0 اللي‎

Pn ‏ا (هوية منتالية رقم:‎ ‏إ‎ H | i o 0 ~"N N (31

Lo 0

EN NH

Lo 0 NH HN

LAT Tata ‏لط‎ Ue "| Lo \ ّ ‏إٍْ‎ | 0 5 6 2 NH / !

N NH

HN==( " 0 ‏ذ‎ ‎ 7١ ١

— ‏.7ع‎ ‎| | | | MC4- | MCI-

RKi | RKi . ‏الدنمة‎ ْ 2 . ca i "8 ‏لبنية | رقم‎ | amino acid ‏(تانو © (ثانو متوالية‎ j | ee rere Ul ‏سر‎ i NH Oxy CH:

I. | . Ac-Arg- ١ | NT ‏الا‎ | cvelo(Glu-Dab- ‏بميض‎ | D-Phe(3-OMe)- y Arg-Trp-Om)- ‏سك ليه‎ “ | NH,

HN... NH 0 ‏ب"‎ .

CT ‏با‎ ee 07 “NH HN © (av i i ‏ملم‎ I

HC == ‏ىا‎ | | ً

AY 0 7 0 0 —¢ NH | | 7 | - i = ْ | ! ‏0ن‎

NH

HN=( ‏ا بلا ض‎ ‏ض‎ ‏إ‎ ‏تم‎ | A i ! ! Ce ‏اد‎ ‎Ox CH, + i

NH NY | Ac-Arg- aa eyelo(Glu-Pro-

D-Phe(2-C 0 N | Arg-Trp-Orn)-

C 1 ads | NH, ~ oo Co \ 0 | ‏(هوية متتالية رقم:‎ 07 NH HN 1 (av 0 aR Cl

Ta

AA | \ 7 / 0 ‏ل‎ | | oS - \_ 7

NH j i n=

NH,

- ١) ‏اتنا لل ا‎ rr ‏اننا‎ ١ 1 CTT TTT ‏ل‎ TT o TT 0

MC4- | MC1-

I | CRKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(تانو | (نانو | متوالية‎ ْ' | | | | vo | (gn ; 2 bolo ‏ا‎ Ne ‏ا‎ | (Pe 00 ‏دارج‎

H A

IR. i | oo NH] ‏“بحي‎ N | Ac-Arg- :

EA NH 7 | cyclo(Asp-Asn-

I I | D-Phe(4-CN)- 0 0 ! ‏ف‎ | om HN | Arg-Trp-Lys)- re {op =o™ ‏طلا‎ 0 2*0 \ : . © ‏براض ب‎ ١ ‏(هوية متتالية رقم:‎

Co ee ! / oo wo Co

HN=(

CC “ ‏إ ا‎ ‏ا ااا‎ _

J Sy Ac-Arg- iN NTS NH cyclo(Asp-Gln- pe 0 . D-Phe(4-CN)-

Arg-Trp-Lys)- , 0 0 N | NH, ‏ض‎ ww ‏(هوية متتالية رقم:‎ 07 NH HN 0 | (fe

I. a

LP ae] ne i. | ‏.ها‎ 77 0 3 ‏م‎ ‎| ‏م‎ 7 NH

HN=(

NH,

YYey

ٍ | 1464-1461

RKi ‏نكا‎ ‎| ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | متوالية‎ ١ ‏(ثانو‎ 1 | | ‏ملار)‎ | (Oe

Te Tem Ue

Co yo | AcArg | a.

HN Sy NH cyclo(Om-Asn- ١ 9 Py D-Phe(4-CN)- © 1 | Arg-Trp-Glu)- ox ~~ 0 | NH,

HN 7. NH

Tr | ‏(هوية متتالية رقم:‎ 0 ‏خخ‎ 0 j | 07 NH HN | (47 ‏ل‎ fre { \ : 0 5 6 ّ = NH ‏ا ؛ قا‎ 7 ‏ا‎

N NH

HN=( i NH,

Co 0 00 i 0

NH Ns Ac-Arg-

HN NH cyclo(Glu-Gln- : A D-Phe(4-F)-Arg- 1 ‏لصحيه‎ 1 Trp-Orn)-NH, a 0 ‏(هوية متتالية رقم:‎

EN. 0 0 | | ( qv 97 H Ho NH, y - "9" ‏لا ثم‎ ~~ NH

NH

‏حلا‎ ‎NH, ‎7١ 5١

١ع‎

MC4- | MCI

Co + RKi | RKi 2 ‏ارقم‎ agi! | amino acid ‏(ثانو | )54 | متوالية‎ ٍْ ‏ل لال‎ ! ‏ض‎ | | | Co a (se | ‏مولار)‎ ‏ان ا‎ Teme TT i | Ac-Arg- j

HN NAN - cvelo(Lys-Gln- ‏برض‎ | D-Phe(4-CN)-

Arg-Trp-Asp)- 9 ٠ Th | NH,

A NH

© ol EEA 0% NH HN | (3A

NA ‏ض | | مح‎ av | 0 0 EE — \ _/ \ © ‏احا م الل‎ = ‏ا‎ ( \ J

N NH

Co] = | Co

CL] | | I ‏ب‎ » A

I

Co 0 rT

NH Ns a

Co ow | I. 7 ‏محص‎ o Ac-Arg-

H cyclo(Om-Gln- : D-Phe(4-CN)- ‏سك‎ m7" | Arg-Trp-Glu)- 1 | Ne 1 a. , | ‏طلا مار‎ | " i $ ~ | ‏(هوية متتالية رقم:‎ 44

N4 ! (

NH

‏حلام‎ ‏ا‎ t

- ١+6 ! | 14064- 461-

I | ‏لكاي‎ | RKi

A ‏البنية‎ | amino acid ‏متوالية‎ | A) | ‏(نانو‎

Po i ; ‏ا‎ 1 + !

SE | ‏مولار)‎ (Ye ‏احا ها د 7 7 الهقة 7 ب ااا‎ pd | 0 AcArg

ANTON ANH + cvclo(Glu-Asn- on 2 D-Phe(34.5- : | ©" 7 H | triF)-Arg-Trp- ١ | ‏ب سمحي‎ | Om)-NH, | | ١

HNL o / 2 Sr ‏ض (هوية متتالية رقم : | 6 الا‎ 0 0 ‏ا إٍ‎ ْ ْ 07 NH HN | (Veo

H H NH, ae ‏ض‎ : Jie © | rol 0 5 8 © | i — / So ‏اذك‎

I / = A 1 1 \ | | | i

NH | | ْ

N=

NK, 0 ‏ض‎ A ‏ض‎ I ‏إ‎ ‎— ‏سس‎ ‏ري‎ TT ‏هت ان ا اناا‎ ‏مقعم 0 7 ا‎

ANT ‏الا‎ cyclo(Orn-Asn- 2 D-Phe(3,4,5- 07 NH :

H triF)-Arg-Trp- i 0 N 0 | i ~~ ‏ما‎ Glu)-NH,

HN .. NH ‏إ: بن‎ 0 TI Am) Lo 07 NH HN | 1 | | , 1 | 1 {=o NH, | | Y | -

CHS 7 i

YO Cl

NH | Cl

HN | i

- ‏هط‎ ‏»م‎ | | MCa- | MCI- ْ | | RKi | RKi ‏البنية ٍ رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | متوالية‎ ْ sb) ‏مولار)‎ | (se eel Ee se

TTT Ta on, 1 =

Co Ny | Ac-Arg- i ANT A | cyelo(Glu-Gln-

A | D-Phe(34.5- ْ | 8 0 ‏وتوم‎ ً 0 ‏دك با لجيه‎ 0- Om)-NH,

NiO Ca a 5 ‏(هرية متتالية رقي‎ 07 NH HN | (Vex

HH OH

{Jo | vel

CT 0h | Co

EEA & EE

NH

‏حير‎ 0 ! i eee

NH No | Ac-Arg- i HN SS NH cyelo(Orm-Gln-

H 2 | D-Phe(3,4,5- 0 H : | triF)-Arg-Trp- o os ~~ ‏مح‎ 0 0 1 u) -N H 2 de cena |]

HN 1 o tad) ‏(هوية متتالية‎ 07 NH HN (Vr 1 =o NH, ١ aA | 3 ‏»ل‎ ٍ | Yo. . | - oC ١ ١ ‏بك‎ Co 4 | Co 2

HN=(

NH, 0

SN I NR

— \ ‏ع‎ = — 0 " ‏و"‎ | | MC4- MC 1-

CRKi | RKi 0 ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | (نانو | متوالية‎ : | , , ‏مولار)‎ | (Vee

Te Tem

YO 0 AcArg-

HN NS NH cyclo(Glu-Arg- "Aa D-PheG-Cl)- 1 | Arg-Trp-Orn)- | ْ ow ox ~~" | NH,

A A. NH 0 | ْ ٍْ

HNN ‏(هوية متتالية رقم:‎ ١ 1 0 ‏(هوية متتالية رقم:‎ 0" NH HN | (Vos a4 | 1 ‏مط_!‎ we ‏د له‎ 1 ٍ oD Th ee ol ‏ان + طم‎ Co 1 | ‏ض‎

HN =

NH,

Co

A

0 | ‏ا ل ا‎

NH SO | Ac-Arg-

NH | aeloGlu-lys. : | D-Phe(3-CI)-

H

0 ١ 1 | Arg-Trp-Om)- oN | N H,

PN 7. 0 hin I |e ‏(هوية متتالية‎ 07 NH HN (Veo

Co 1 ‏ب | نًّ مح‎ 1 َ ٠.١. ١0 © 9 ‏ا ثم‎ 7 “NH I: - } "

HN=(

NH,

EE

NEE

١ ١

— \ ¢ V — ٍ ‏ؤ‎ MC4- | MCI- i | | RKi | RKi ‏البنية رقم‎ 2111100 acid ‏(نانو | (نائم | متوالية‎

A ‏ذ‎ Bed ‏ا‎ ‏اطلار) إلار) اد ا‎

NH Oxo | Ac-Arg-

HN NTS AN ١ wyelo(Glu-Orn- | ْ,

H ‏ال‎ | D-Phe(3-Cl)- 9 7 i Arg-Trp-Om)- ”. _NH 0 ِ ١ er us 07 NH HN © . | | ً«

H H NH | ( el

Co al A

I eS SP I ‏ثب«‎ ١٠.١٠ ٍ ={ | A ‏حال‎ ‎| \ /

NH

"= | I i NH,

I

CL | A oC Co

A oo

Co | ‏اط‎ ‏اب‎ TT ‏بمب‎ ‎| Ac-Arg-cvelo(Glu-Pro-

NH Oxy ot D-Phe(4-F)-Arg-H EN NH Trp-Om)-OH

NTN I(هوية متتالية رقم: حضو© ‏املح‎ 8 ( yoy !N ٠ i

LS TAT

0 NH HN 0 | ,

Vay | y 0 On | vo re

N N . 0 9 ‏ثم‎ Nm

IANH

HN=(

NH, 77 ١

- YEA =

MC4- MCl-

RK RK

0 ‏البنية رقم‎ | amino acid ‏(ثانو متوالية‎ ١ ‏(ثانو‎ ‎| | ‏ا , ض‎ (se | ‏مولار)‎ rm TTT TTT

Ac-Arg- - cvelo(Asp-Pro-

O~_ CH | D-Phe(4-F)-Arg- | !

NH NO | Trp-Lys)-NH,

NS ‏ل‎ ‏ا‎ 4 Ao ‏(هوية منتالية رقم‎ 07 NH ١ 0 0 ١ \ a /

CS 3 a.

Ce ‏سه‎ we” ERE #8 ‏مطل‎ Mt

No NTO g = . 5 ‏بيرك‎ oo 0 0 ً« NH

N= hk | I

EE EH -F H

NH Oxy | Ac-Arg-

NN NH | cyclo(Asp-Pro- 1 x, 0 | D-Phe(2-F)-Arg-

LK Trp-Lys)}NH: Co

N

0 1 |. ‏(هوية متتالية رقم:‎ 0 ol 0 07 NH HN >

ERY: | F N Ho NT, wa { i \ { : 9 0 “NH ! i

NH

‏احلا‎ ‎NH, ‎Yyey

— \ ‏ع‎ 89 — n 0 ' | 1164 | MCl1- ‏لكا‎ | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏ض (ثانو | (ثانو | متوالية‎ ‏ل‎ ‎0 | ‏.م"‎ ‎| ©

IN 3 ً«

IEE ht

NTT Co

Co owe I 0 ‏إ‎ ١

SN ‏موب"‎ Ac-Arg- | | ‏ض‎ ‎| | “0 cyclo(Orn-Pro- ْ A o | D-Phe(2-F)-Arg- ٠١# | 07 "NH 1 HN 9 Trp-Glu)-NH, Ly | - i H 2

Ne J Wee | ‏(هوية متتالية رقم:‎

Cu ; o won = | i \

NH oo ol Co 00 " | SE

EE I NA

Ac-Arg- cyclo(Glu-Asp-

D-Phe(4-CN)-

Arg-Trp-Orn)-

NH ONO NH»

Ce

HNT ON I ‏(هوية متتالية رقم:‎ 07 "NH ’ ١١

N

HO 6 © NH 0

Tr 5 ‏لملا‎ ‎| en | ‏و9‎ NH HN | LEM | :

Co fe ™ Co © oS —

EER Co 0

HN=(

NH, 7١ 5١

—_— \ ‏د .وج‎

MC4- | MCI iN

RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | (نانو | متوالية‎

I ‏مولار) | مولار) | أ الس‎ — — | a

Ac-Arg- cyclo(Glu-Asp- i" Oxy CH | D-Phe(4-CN)-

NH | Arg-Trp-Om)-

NTN 1 | 011 0” NH 9 ie ‏سك ليه‎ N ted ‏(هوية متتالية‎

ON ‏ال‎ or o o ‏شم‎ 0 ar

ECT TT

COT

CN / \ y

NH

HN—=( . | NH, oo ‏اس‎

Ac-Arg-

Ox CH, | cyclo(Glu-Glu- "oo 6 D-Phe(4-CN)-

HNN TI Arg-Trp-Orn)- 0 NH 1 NH, ° os ~~" 5 ! ‏(هوية متتالية رقم:‎ or © ١١ ‏ا‎ J ee ٠١١ ١ or ( 0 ‏ا‎ | wa

J 2 | | . ! > : o SN a,

CN !

N

NH,

ْ | | MC4- | 1461-

RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid ‏(نانو | متوالية‎ ١ ‏(نانو‎ ْ«

CT

I | 1 0 ‏مولار)_)‎ (Use elo) ْ | | Ac-Arg- cyclo(Glu-Glu- ‏ب"‎ Oxy CHa | D-Phe(4-CN)- ١ CH Arg-Trp-Om)-

I oo 0

Za or : oar Tee

CT | Co ! | 1 oO

TT ‏ل‎ ‎| to | H H oH | th i 0 | IEE

Co Cr AE © ¢ ‏بيرك‎ ١ ً« \ / 0 \ / : I

CN oo 0 ‏ض‎ ©

H N=( !

NH, i | i ! ! | i

Ox CH, Ac-Arg-

I Y | cyclo(Glu-Gln-

HN Tr | D-Phe(2-Me)- 07 > NH Arg-Trp-Orn)- 0 1 a A 0 2 ‏رقم:‎ Allie ‏ض (هوية‎ ? 0 ١١٠

Veo | ‏برض‎ HN | 2 Vio

HC 1 ‏مم‎ NH, = J 0 \_/ \ 0 TU Mm ! 0

HN=(

NH

:

Ac-Arg- ١١١ | cyclo(Om-Gln- 1 Veo

D-Phe(2-Me)-

Yyey

— \o Y — ‏ات ا اا اا ااا ا اا‎

MC4- MCL

RKi | RKi ‏البنية | رقم‎ | amino acid aise | ‏(ثانو‎ ١ ‏(نانو‎ i i (se | (se ١

TTT TT Toe, TT Ame TT 7

EE ‏مح‎ Aen

NSS ANH | NH: | ٍ ‏ا‎ ٍ ّ 07 “NH | ‏(هوية متتالية رثم:‎

H | _ i | 0 ad N 0 | ( ‏خا‎ 1 1 ‏ص يرن‎ NH 5 : 0 | i 0000 ‏ند اف‎ Co ‏الحم لوص ا‎ Co ‏)ا‎ | | ٍْ

CD TY ‏اص‎ I

Co Ls Co ! NH n= | Co

NH, _— ’ | Ac-Arg- 0+0 | g

Jig NY \ cyclo(Om-Gln-

HN ‏الا اصح م‎ | D-Phe(2-CD)- 7 ] | Arg-Trp-Glu)- 0 0 ‏محا لب‎ N 0 N H 2 a ee pew i

NS NH | ‏(هوية متتالية رقم:‎

TET

‏لا‎ J

Wy | ¢ AY cl 0 ‏ا م0‎ — A : ‏سخ ١ه - ب‎ — 0 \ / i HN=(

NH, ‏رلا‎

- ١ ‏اج‎ — , | | MC4- | MCI ! ‏لكاي‎ | RKi 0 ‏البنية رقم‎ | amino acid ‏(ثانو | متوالية‎ ١ ‏(نانو‎ -_ ‏عولار) | مولار)‎ _— Oe ‏يلار‎ ‎I AeA i | ‏الثار احص يرم‎ | cyclo(Om-Asn-

PON D-Phe2-Cl)-

H ١ Arg-Trp-Glu)- oo ow ~ No EET

HN. NH | )

TT CS ‏(هوية متتالية‎ ١ 0 ‏ذخ‎ ° ٠١٠ om ‏ل"‎ ("A oY | vee

Ce ‏ما ذ‎ ١ ‏ال"‎ ‎| ‏د‎ : 0 ٍ ‏ط‎ ZN / | EE ; ‏ا‎ ‎| ‏محلا‎

NH, ‏لاا الال‎ TT TT © ry AeAw a | cyclo(G lu-G In- i ‏برض‎ D-Phe(2-CF3)- 1 | Arg-Trp-Orn)-

Co ‏ا ص‎ NH.

A NH 0 6 ‏ل(هوية متتالية رقم:‎ ١ ْ = © | | 0 ١١6 | FF HN 114 ‏دسو | م‎ tA aR

N N70 0 5 5 : 22 NH !

NH i ‏حير‎ ِْ

NH, i

Ac-Arg- cyclo(Orm-Gln-

D-Phe(2-CFs)-

Arg-Trp-Glu)-

Vio NH, | 1 Yro ‏ذ (هوية متتالية رقم:‎ ‏الم‎

عوج ‎١‏ ا ‎MC4- | MCI- |‏ | | | ٍ ‎RKi |‏ | لكاي (نانو | (نانو | ‎١ amino acid asic‏ البنية رقم ‎J‏ | | ; ; ل ‎i i BY i‏ ‎eA (Je‏ ا + ‎Cw hil‏ ‎NTT A | | + |‏ ‎CT ew Co‏ ‎A‏ ااا ‎i | il | |‏ ا ‎Ee‏ ‎O | | | |‏ _ ‎I‏ صلم ‎Cm‏ ‎"x 0 J =o a , | |‏ ‎LC) 7 A! Pw | | |‏ ‎I‏ | 3 / ; ; ! ! ا ‎NH‏ ‎HN=( | | |‏ ‎NH, | | |‏ ‎oo‏ لس ا ا اا ا ‎Oxy CHa | | | |‏ ‎NH 8 | Ac-Arg- | |‏ ‎NTN cyclo(Glu-Asn-‏ ‎PN.

D-Phe(2-CFs)- | |‏ ‎H Arg-Trp-Orn)- | |‏ ] ‎Ny \ NH, | | |‏ ليه ‎i‏ ‎HN.

NH ©‏ ‎EE‏ ‎HN 8 | 71 | 7 | YA.‏ 0ن ‎ns | FF 0 NH‏ ‎SAE |‏ بيك ‎TON‏ ‎A‏ | ٍ 0 ‎NH | | |‏ ‎oo = |‏ - 0 ‎Ac-Arg-‏ ‎cyclo(Orn-Asn-‏ ‎ny D-Phe(2-CFs)- | o | of.‏ ‎Arg-Trp-Glu)-‏ ‎i NH,‏ ‎١ ١‏

- وج ‎١‏ — سس 7 0 | ا م الس يم سيم ست يل ام حم سي ام اس مم تح م 114-1401 ! ‎R Ki | RKi |‏ (ثانو | (نانو متوالية ‎amino acid‏ | البنية | رقم مولار) ‎١‏ مولار) ل ب ااال — ااال اد ‎NH Ox, CH, | oo. . i‏ | َ سيور # ‎TE Rp‏ ‎RNIN | 1 | | |‏ ‎Co SP A‏ 1 ا ‎No‏ ا 0 ‎HN Ye NH | | |‏ ‎JA) 0 | |‏ ا ‎SE we Co‏ ‎AEE‏ نمطا ‎Ea‏ ‎I‏ | اها ل - )ب ‎Re “NH | | | |‏ \ = ٍ 5 ‎J | | |‏ م ‎i | NH | |‏ ‎HN==( | |‏ ‎IER‏ | 8 سس ‎Lo | |‏ ‎Ly‏ الاختبارات والتجارب المستخدمة في تقييم ‎peptides‏ الاختراع الحالي. ‎Sa‏ اختبار ‎peptides‏ الخاصة بمستقبلات 7161800201110 بواسطة مجموعة متنوعة من نظم التجارب والنماذج الحيوانية التى تحدد ‎(ali pV‏ الحالة الوظيفية والفاعلية. رب والنمادج الحيوائية الدي رد 4 وألفا علي ‎١-7 ©‏ تجربة تثبيط تنافسية باستخدام 171100-0-14511]. تم إجراء تجربة تثبيط تنافسية لذ ‎peptides‏ الممثلة طبقاً للاختراع باستخدام متجانسات غشائية تم تحضيرها من ‎HEK-293 WIA‏ التي تعبر عن ‎¢hMC4-R‏ أو 1403-8 أو 01405-8 الناتجة عن ‎sae‏ الارتباط الجيني؛ وخلايا ميلانينية فأرية 3-16 (تحتوي على 1401-8 داخلي المنشأ). وفي بعض الحالات؛ تم استخدام ‎WA‏ 1182-293 التي تعبر عن 1801-8 الناتج عن عودة ‎Ye‏ الارتباط الجيني. تم إجراء التجارب في أطبقا ترشيح متعدد المناخل من نوع ‎GF/B Millipore‏ ‎7١ ١‏

0 المحتوي على 56 عيناً ‎(MAFB NOBIO)‏ سابقة التغليف بؤلال مصل بقري 70.5 (الجزء 2). تم احتضان المتجانسات الغشائية ب ‎١7‏ نانو مولار (ل ‎(hMC4-R‏ 4 نانو مولار (ل1103-8 و1465-8) أو ‎0.١‏ نانو مولار (ل ‎B16 MCI-R‏ أو ‎hMCI-R‏ الفأرية) 14511--1100 1] ‎(Perkin Elmer)‏ وزيادة تركيزات ‎peptides‏ الاختبار للاختراع الحالي في محلول منظم ‎Yo‏ ملي © مولار ‎HEPES‏ (رقم الهيدروجيني ‎pH‏ 5,لا) مع ‎٠٠١‏ ملي مولار ‎NaCl‏ ؛ ؟ ملي مولار ‎«CaCly‏ ‏و ملي مولار ‎MgCl‏ و7٠‏ ملي مولان» ‎٠» phenanthroline -٠١ 6١٠‏ و 7,7 ‎Jy‏ مصل بقري. وبعد الاحتضان لمدة ‎Te‏ دقيقة عند ‎TY‏ م؛ تم ترشيح خليط التجربة وغسل الأغشية ثلاث مرات بمحلول منظم مبرد بالثلج. تم تجفيف المرشحات وعدها في عداد ‎Ls‏ للنشاط الإشعاعي المقيد. ‎aly‏ يتم قياس ارتباط غير محدد بتثبيط ارتباط 2/00-0-34511-[”17] في وجود ‎١‏ ميكرو ‎Ve‏ مولار ‎NDP-a-MSH‏ تم تحديد أقصى ارتباط نوعي ( ‎)2٠‏ باعتباره الفرق في النشاط الإشعاعي (عدة في الدقيقة) المرتبط بأغشية الخلية في غياب ووجود ‎١‏ ميكرو مولار ‎NDP-a-MSH‏ ثمت معايرة النشاط الإشعاعي ‎Sac)‏ في لدقيقة) الذي ثم الحصول عليه في وجود ‎peptides‏ الاختبار بالنسبة ل ‎٠٠١‏ 7 من الارتباط المحدد لتحديد نسبة تثبيط ارتباط 3400-0-14511-["'1]. وتم إجراء كل تجربة ثلاث مرات وتم وصف متوسط ‎all‏ حيث اعتبرت النتائج الأقل من صفر# على ‎Wl‏ ‎Ve‏ نسبة ‎Joa‏ تم قياس قيم ‎peptides Ki‏ الاختراع الحالي باستخدام برنامج ملائمة المنحنى ‎Prism®‏ ويتم تمثيل النتائج من هذه التجربة (راجع ١ر1).‏ وبالنسبة لبعض ‎cpeptides‏ يتم عرض متوسط أكثر من قيمتين. ",ا تجربة نشاط العامل المساعد ‎-Agonist Activity‏ تم اختبار تراكم ‎cAMP‏ داخل الخلية كمقياس لقدرة ‎peptides‏ الاختراع الحالي على إحداث ‎٠‏ استجابة وظيفيفة في ‎La‏ 115-293 التي تعبر عن ‎\MC4-R‏ تم فصل خلايا ‎HEK-293‏ ‎7١ 5١‏

ف المندمجة ‎sills‏ تعبر عن ‎AMCA-R‏ الناتج. عن ‎sae‏ الارتباط الجيني عن أطباق المزرعة بالاحتضان في محلول منظم لتفكيك الخلية الخالي من الإنزيم. وتم تعليق الخلايا المشتتة في محلول ‎Earle‏ الملحي المتزن المحتوي على ‎٠١‏ ملي مولار + (رقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7,8)؛ و١‏ ملي مولار ‎HEPES‏ و١‏ ملي مولار ‎glutamine‏ + و79 ‎JY)‏ و7٠‏ ملي مولار -3 ‎¢isobutyl-1-methyl-xanthine (IBMX) ©‏ ومتبط إنزيم ‎phosphodiesterase‏ . تم وضع الخلايا في أطباق ذات 96 ‎Te‏ بكثافة 0 ‎٠١ xe‏ 0 خلية في العين والاحتضان القبلي لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم تعريض الخلايا لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند ‎A TY‏ إلى ‎peptides‏ الاختراع الحالي المذابة في ‎DMSO‏ ‏(تركيز 08450 النهائي ‎)7١‏ بتركيز يتراوح من ‎9٠٠١ meno‏ نانو مولار في حجم نهائي للتجربة قدره ‎Yeo‏ ميكرو لتر. تم استخدام 1100-0-81511 كعامل مساعد مرجعي. وتم قياس مستويات ‎cAMP ٠‏ بجهاز قياس يعتمد على الخلايا ‎HTRF® cAMP‏ والذي يتم الحصول عليه من 0180160 ‎Bioassays‏ باستخدام مضاد ‎cAMP‏ مرقم ب ‎cAMP cryptate‏ مركم ب02 ؛ مع قراءة الأطباق على قارئ أطباق من نوع ‎Perkin-Elmer Victor‏ عند 178 و٠170‏ نانو مولار. تم إجراء تحليل البيانات باستخدام تحليل الارتداد غير الخطي باستخدام برنامج ‎Prism®‏ 0801-080. تمت مقارنة الكفاءة القصوى لل ‎peptides‏ اختبار الاختراع ‎Jad‏ بما حققه مساعد ‎melanocortin‏ المرجعي ‎NDP-o-MSH ١5‏ ؛ المستخدم كمقياس في هذا السياق. ؟,/ تجربة وظيفة ‎hMC4-R‏ عالية ومنخفضة الكثافة. تم استخدام ‎HEK293 Wa abi.‏ المنقول العدوى ‎ MC4-Ry led]‏ البشري ‎(Palatin‏ ‎Technologies, US, with license from the University of Michigan)‏ .وتم إدخال ‎MC4-R‏ ‏البشري في ‎HEK293‏ باستخدام جهاز ‎T-REX™‏ من ‎Invitrogen‏ ويستخدم جهاز ‎T-REX™‏ ‎Ye‏ نظام تعبير ثديي منظم ب ‎tetracycline‏ يستخدم عناصر منظمة من مشغل مقاومة ‎tetracycline‏ ‎7١ ١‏

مه - المرمز ب 10/70 ‎coli‏ £ 160). وباستخدام ا ‎T-REX™ Sea‏ يتم التعبير عن الجين المقصود؛ جين 1404-8 البشري؛ في غياب ‎tetracycline‏ أو ‎Doxycycline‏ ويتم تحفيزه في وجود ‎tetracycline‏ أو ‎Doxycycline‏ (راجع ‎-REX™ System Manual‏ ؛ الذي نشرته ‎(Invitrogen‏ . تمت زراعة خلايا ‎HEK293-T-REx-MC4-R‏ في ‎«(Gibco 11965) DMEM‏ وإمدادها ب ‎L‏ - ‎«(Gibco 25030( glutamine ©‏ و١٠72‏ مصل بقري جنيني ‎(FBS)‏ و١٠٠٠‏ ميكرو جم/ مل من ‎Zeocin (Invitrogen 46-0072)‏ و ميكرو مل )46-1120 ‎(Invitrogen 46-1120) (Invitrogen‏ في 75 ‎COs‏ و7958 رطوبة عند ‎TV‏ م. تم احتضان دوارق 7-150 للخلايا عند احتشاد 7975 بتركيزين ‎١( Doxycycline‏ نانوجم/ مل لتوفير نظام 18404-8 منخفض الكثافة و١٠‏ نانوجم/ مل لتوفير نظام ‎hMCA-R‏ مرتفع الكثافة) في 75 ‎CO,‏ عند ‎ATV‏ لمدة ‎VA VT‏ ساعة لإحداث ‎٠‏ التعبير عن ‎As MC4-R‏ يوم الاختبار؛ تم ‎Jue‏ الخلايا ‎(Gibco 14190( PBS:‏ وجمعها باستخدام محلول فصل ‎WAY‏ (13150-016 61560)؛ ثم إجراء ‎Bh‏ المركزي واعادة التعليق في محلول ‎Hanks‏ الملحي ‎(+Ca, +Mg)‏ )14025 61560)؛ و١٠‏ ملي مولار : ‎4-(2-hydroxyethyl)- 1-piperazineethanesulfonic acid (HEPES) |‏ (رقم الهيدروجيني ‎pH‏ 7.4) ‎١ «(Sigma H0887)‏ ملي مولار )25030 ‎glutamine —(Gibco‏ + و١‏ مجم/ مل ‎JY)‏ مصل ‎Vo‏ بقري ‎(Sigma A3311) (BSA)‏ و١٠‏ ملي مولار ‎3-isobutyl-1-methyl-xanthine (IBMX)‏ . ثم تم عد الخلايا وتعديل الحجم إلى ‎TV x Ye‏ خلية في المليمتر. ثم تم تشتيت الخلايا في أطباق ذات 96 ‎(BD 353916) Lie‏ في ‎١58‏ ميكرو لتر (حوالي ‎xo‏ ‎٠‏ ') خلية/ العين والاحتضان لمدة ‎٠١‏ دقائق عند ‎TY‏ م. تم تخفيف المركب المراد اختباره ب 0 إلى تركيز_نهائي ‎١ od‏ ملي مولار. وتم تحضير تخفيف متسلسل في شرائح أنبوبية ‎٠٠‏ لمجموعة ‎Lie VY‏ قابلة للإزالة من ‎polypropylene‏ (83009-682 81# 1717/18). تم سحب ‎٠١١‏ ‎١ ١‏

ميكرو لتر بالماصة من ‎١‏ ملي ‎Mae‏ من مخزون المركب في العمود الثاني على الطبق. وباستخدام وسيلة تناول سائل جانوس تم تخفيف المركب بشكل متسلسل ‎Yo) ٠١ :١‏ ميكرو لتر من المركب + 75؟ ميكرو لتر ‎(DMSO‏ إلى 5 تركيزات نهائية (تمثل التركيزات النهائية للتجربة والتي تتراوح من ‎٠١‏ * إلى ‎"٠١‏ مولار). © تمت إضافة ؟ ميكرو لتر من الهرمون المحفز لل ‎[Nle*, D-Phe’]-alpha-Melanocyte‏ « أو المركب إلى طبق به 97 ‎le‏ باستخدام نظام إنسان آلي جانوس. تم تشغيل جميع العينات مرتين (أي كل عينة في طبقين منخفض ومرتفع ‎AE‏ على الترتيب). وقد تم رج الأطباق برفق والاحتضان لمدة ‎١5‏ دقيقة عند ‎TY‏ م. تم إيقاف التفاعل بإضافة ‎١١‏ ميكرو لتر من محلول منظم ناتج التحليل لكل عين وتتم رج الأطباق لمدة ‎3٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. ‎٠‏ يقوم محفز العامل المساعد ل 404-85 بتنشيط ‎adenyl cyclase‏ ؛ الذي يكون ‎Ble‏ عن إنزيم يقوم بتحفيز التكوين ‎adenosine (= 37.5 -cyclic adenosine monophosphate (cAMP)‏ ‎.triphosphate (ATP)‏ ومن ثم؛ يعمل محفز العامل المساعد ل ‎MC4-R‏ على زيادة مستويات ‎.cAMP‏ يتم قياس مستويات ‎cAMP‏ باستحدام طاقم علاجي ‎HTRF kit‏ 2 دينامي محتوي على ‎cat# 628/4050: see manual published by CisBio) cAMP‏ 055310). تتم معايرة مستويات ‎cAMP VO‏ مقابل مجموعة المقارنة الموجودة على الطبق ‎DMSO 7 ١(‏ بالنسبة ل ‎٠‏ 7 60 | نانو مولار 11010-0-14511 بالنسبة ل ‎٠08‏ 7) ومنحنى معايرة يتراوح من ‎2٠7‏ نانو مولار إلى 4 ‎٠.٠‏ ‏نانو مولار ‎cAMP‏ (بشكل أساسي كما هو موضح في طاقم ‎HTRF‏ 019310). تتم حضانة الأطباق على جهاز رج في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة» تتم القراءة على قارئ الأطباق ‎Perkin-‏ ‎Elmer Victor‏ عند ‎١7١‏ 1705 _نانو مولار. ثم تتم محاسبة نسب ‎Fluoresence‏ كما هو موضح ‎٠‏ في طاقم ‎«CisBio HTRF‏ مع برنامج ‎GraphPad Prism‏ المستخدم في لتعيين التغيير في القيم ‎١ 5١‏

NE

‏باستخدام منتحنى استجابة للجرعة منحدر‎ cAMP ‏المقابلة لتركيزات‎ Fluoresence ‏بالنسبة المئوية‎ ‏والتنشيط بالنسبة‎ 150.0 ad ‏المحسوبة؛ ولتحديد‎ cAMP ‏بصورة متنوعة؛ بالاستناد إلى تركيزات‎ mA ‏تم عرض نتائج هذه التجربة فيما يلي (انظر‎ gs! ‏_تغيير نسبة تناول الطعام ووزن الجسم‎ 4-١ ‏المختارة التي ثم إعطائها‎ peptides ‏تم تقييم التغيير في نسبة تناول الطعام ووزن الجسم بالنسبة لل‎ © ‏من‎ Sprague-Dawley ‏عن طريق مسار حقن تحت الجلد. تم الحصول على فثران ذكور من نوع‎ ‏تم تبييت الحيوات بشكل فردي في أقراص‎ L(PAcScottdale) Hilltop Lab Animals Inc. ‏شركة‎ ‏ساعة تم‎ VY sad ‏وتم الحفاظ عليها في دورة تشغيل / إيقاف إضاءة‎ polystyrene ‏تقليدية من‎ eo / mannitol 7 YeV) ‏التحكم فيها. تم إعطاء جرعات للفئران تحت الجلد مع مادة ناقلة‎ ‏ملجم / كجم). تم تحديد‎ Ver) Baal peptides ‏أو‎ ( Tris buffer ‏.من محلول تريس منظم‎ ٠ ‏التغييرات في نسبة تناول الطعام لمدة ؛ ساعات ولمدة 4 ؟ ساعة بعد تناول الجرعة كما تم تحديد‎ ‏ساعة بعد تناول الجرعة. بالإضافة إلى أنه قد تم قياس‎ YE sad ‏التغييرات في وزن الجسم‎ ‏ساعة بعد‎ VY ‏التغييرات في نسبة تناول الطعام والتغييرات في وزن الجسم لمدة 8؛ ساعة ولمدة‎ ‏تناول الجرعة لتحديد الآثار المنعكسة بسبب التغييرات في وزن الجسم ونسبة تناول الطعم بالرجوع‎ ‏إلى المستويات الأساسية (غير الموضحة في الجدول).‎ ٠ ‏4ع س) من‎ BW) ‏س) ووزن الجسم‎ Yé—v gt 0-6 FI) ‏تم عرض تنتائج تناول الطعام‎ ‏ملجم / كجم تحت الجلد في الأمثلة رقم £7 ورقم £7 ورقم 21 مع‎ ٠0١ ‏الدراسات مع جرعة تبلغ‎ ‏الناقلة فقط على التوازي في الجدول رقم ؟ أدناه؛ وتم‎ sald) ‏استخدام مجموعات مقارنة أعطيت‎ .+ SEM (n=8-10) ‏كمتوسطات‎ lie ‏التعبير‎

‏الجدول رقم ؟‎

TT Tr ‏ا‎ ‎| .َ | a. “ | | i ‏س0‎ ‎Cid | ‏العلاج‎ desl |g FI. | Fl BW ‏تغيير‎ i | | ٍ ! | { i 1 i ‏سن (جم) ض (ملجم/كجم؛‎ 4 <٠ | ‏(جم)‎ YE <6 (eo) ‏اس‎ sc 87 ‏ا‎ iN ‏ذ‎ + ١ ١ Vehicle ١١ ٍ VA « £07 ٠ or ل١‎ + 5 ‏ل + نما إ‎ ‏م شف || فلا‎ te) « ٍ | i ١ RefEx2 | ال١١‎ EAL EEE YY EARLY. | = TA 0 iN ١ | Ex 43 | +) | ٠ | cov LAT Ao « 4 Yo. « 4+ 6 ! ‏ذ تم‎

CL | 1 - 5

Y Vehicle AL ‏.ا‎ AY TY + 77 ov £41.)

Y Ref Ex 2 CLA YY EAGT | ‏اكم حل‎ | fo EAS i

Yoo Ex 46 ١ ‏مالا + محا ا‎ | VEN + ‏اكه‎ | oo. EYAL. ‏ب‎ — eee I ‏ض‎ ‎r Vehicle Y ° SE v ! ’ Y ° cr 0 + Y ° : Y r Ref Ex 2 A EET | ١*4 ¥ Ex 67 1 A

Yyey

- ١+0

Induction of Penile Erection ‏انتصاب القضيب‎ Gua ه-“‎ ‏في الفئران الذكور‎ (PE) ‏الاختراع الحالي على حث انتصاب القضيب‎ peptides ‏تم تقييم قدرة‎

Vor ‏وزنها يتراوح من‎ Sprague-Dawley ‏مختارة. تم إبقاء فئران ذكور من نوع‎ peptides ‏باستخدام‎ ‏ساعة مع طعام وماء بنسبة كافية حسب‎ ١١ ‏جم داخل دورة تشغيل / إيقاف إضاءة لمدة‎ 7٠١ ‏إلى‎ ‎peptides ‏المراد. تم إجراء كافة الدراسات السلوكية بين الساعة 4 صباحًا و 4 مساءًا. تم إعطاء‎ © ‏فئران في جرعات مختلفة عن طريق مسار حقن تحت الجلد. وعلى‎ A ‏إلى‎ ١ ‏لمجموعات تتكون من‎ ‘pa TV ‏(طولها‎ polystyrene ‏الفور بعد تناول العلاج؛ تم وضع الفئران في أقفاص فردية من‎

High-) ‏لمراقبة السلوك؛ من خلال المراقبة بالفيديو عن بعد‎ (Yo ‏سمء وارتفاعها‎ VT ‏وعرضها‎ ‎speed Digital Video Recording System EVS-DSX-16000DVD-H with CCD cameras, ‏وتبعها تسجيلات فيديو غير مرئية لأغراض التقييم.‎ (Epic Systems Inc., St. Louis, MO, USA ٠

PE ‏تمت مراقبة الفئران لمدة ساعة واحدة؛ وتم تسجيل عدد التثاؤبات وهجمات العرس وعدد مرات‎ ‏في صناديق مدتها عشرة دقائق.‎ ‏إلى 700 ملجم / كجم تحت الجلد في‎ ٠00 ‏من الدراسات مع جرعة من‎ PE ‏تم توضيح نتائج‎ ‏في الجدول رقم ¥ أدناه؛ وتم التعبير عنها كعدد‎ Ref Ex 2 ‏مع‎ UY ‏الأمثلة رقم 5 ورقم 17 ورقم‎ ‏وعدد _الفئران/المجموعة موضحًا حالة‎ + SEM (n=7-11) ‏إجمالي لمرات 015/الفأر؛ ومتوسط‎ ١ ‏انتصاب واحدة على الأقل خلال فترة الدراسة (نسبة استجابات 7). تم استخدام مجموعات مقارنة‎ ( Tris buffer ‏من محلول تريس منظم‎ te ٠ / mannitol / 7 ( ‏أعطيت المادة الناقلة فقط‎ ‏على التوازي.‎

— TY ‏الجدول رقم ؟‎ ‏ا ا اتن ا‎ ١زاآآ‎ 1 ١ ‏ب‎ ‏عدد إجمالي لمرات 0]5/الفار | 0 الجرعة | العلاج‎ | Loca ‏نسبة‎ ْ ‏ب‎ ‏لت‎ (s.c. ‏سس | (ملجم/كجم؛‎ Ye — ‏للستت‎ ‎| | | | | - $

Vehicle | ! ١ | YVie + ‏ف‎ | \ i — ‏ا سس سس‎ : ‏ه‎ + a Veo

RefEx2 ».¥ | Vi ot Bede 0 _ | ‏ض‎ ey

Ex 43 © ‏ب‎ | RARER ln : .Y | Vo ‏م لا‎ 3 Va

Ex 46 | 1 ‏ل‎ ٠١+ 54 ‏م‎ ‎١ ١ ١ + ¢ ١ A 1 !

Ex 67 AY | EY «2 YY | AY oY ‏بن‎ | 2 Vos

YYey

م +-» نتائج التجربة الوظيفية 13404-8 للكثافة العالية والمنخفضة يتم اختبار ‎peptides‏ المأخوذة ‎JS‏ باستخدام التجربة الوظيفية 10404-8 للكثافة العالية والمنخفضة كما هو موضح في الفقرة ‎vr‏ الواردة أعلاه؛ مع النتائج الموضحة في الجدول رثم ؛ أدناه. يتضمن الجدول رقم ؛ كل من قيم النقطة المفردة والقيم المتوسطة. © الجدول رقم ؛ ‎٠ |‏ نانوجرام/ د .1 ‎Dosyeyelineds foas5‏ ) ‎CEG | CEC |‏ النشاط الحقيقي )1( ‎Oe)‏ النشاط الحيقي )1( ‎CT Uh‏ ‎ove. 951 | co | 95 |‏ المثال رقم ‎١‏ > نان | ‎Cw | se‏ ————— تت يي ا ا ‎swe‏ ‎٠٠١‏ عدر ال ‎ve‏ | المثال ‎Tob‏ ‎"١ vie.

Ve "‏ | | المثال ‎Cea‏ ‎Te‏ لي | ‎sm‏ ‎CY Ye 1‏ ا | المثال رقم 6 اا ل انان اا ‎Nem‏ ‎oo.

AV |‏ الل ‎١ tA‏ المثال رقم + ‎dud a 91 re Ad |‏ ‎ge wooo VV. qt |‏ المثال رقم ‎٠١‏ ‎AY ie q. |‏ | ا المثال رقم ‎١١‏ ‏لقا د +« ا سيب ‎an |‏ اناه ‎١ ye Ao‏ المثال رقم ‎١١‏ ‎A 4 $s qy |‏ المثال رقم ‎Ve‏ ‏ا 200 ‎wv‏ م ‎waa]‏ ‏0 ‏ذم ‎we‏ ل ‎ows‏

— \ = R=

Doxyeyclineds ‏نانوجرام/‎ ٠٠١ ١ DoxyeyelineJe ‏تانوجرام/‎ ٠

Cw T ECs TT 00 ‏المركب‎ (ee ‏النشاط الحقيقي )7( | (نانو مولار) | النشاط الحقيقي )7( (نانو‎ ٠ freee ‏ا اا ا سات السلا هه‎ SEL ‏لب ااا اا ا ا اا له اا‎ ‏ا‎ a x : ; j ud Be po TE ee

Yo. ‏المثال رقم‎ | | 2. | vo . i oy

A ‏ا‎ —

YY ‏المثال رقم‎ ِ ' A Coe i ْ ww |r Tw TTT ‏؟ة‎ ‎| ‏المثال رقم‎ ١ | | / | ‏ا‎ wean | ‏لالت ل اانا‎ ١ ‏قم ا‎ ! | ! ! co LR 5 i ‏ا ااا‎ 76 ‏المثال رقم‎ ve Vo te. 44 — ‏ا ا‎

Cove ‏المثال رقم‎ ١ ve | 7 oY 9 esd ve | wv] ‏اث‎ ‎CYT ‏المثال رقم‎ ave | Ve CNY 9

I ‏ا‎ oi HE —

TY ‏المثال رقم‎ | VY. vv CTY qv eo TT 8 ‏المثال رقم‎ ١ Ye ro oe 9 (pe 4 | ve nw [ow ‏المثال رقم 9 ؟‎ | Tv | \ ¢ i Ae | \ a 4 ‏ااا ا ااا اا‎ ١ Ye ‏المثال رقم‎ | _ Y | Yo | 5 ٍ ‏«ننطططا الاسم سسا الا ال‎ 7١ ‏ا 7 المثال رقم‎ 5 on] ST

YY ‏المثال رقم‎ ١ A re esr 9

Corr ‏المثال‎ ١ ١١١ 3 ‏د‎ IA ‏م‎ le “6 ‏المثال رقم‎ |) v4 0 qv ‏المثال رقم‎ 1 IEEE At

TT ‏لل‎ ‎. 2

NAS) 2 Lr ns

TV ‏رقم‎ Jha | _ | 1 | oo. 94 ‏للبس” اإ٠ “”ساالبلللدادادلمن دالاللح7ا7قا6ض<©(‎ ‏المثال رقم م‎ oY ry You.» qy ems | ow

Cwm | aw wma oH | Ls fee [ae] cada ١ r - oo TI

— 3 = \ لب م ‎oss‏ ‎٠١ ١‏ نانوجراد/ ‎٠١ 0 Doxveveline a‏ نانوجرام/ ‎Doxycycline Je‏ اا ا اساي نت تبط ‎IT EC |‏ ‎i ° a vay |‏ داء ‎“oo ne.‏ 7 .1 } ! النشاط الحقيقي )7( | ‎(el)‏ النشاط الحقيقي ‎(Me A) | (F)‏ ‎i} | VY | £0 AVY |‏ | المثال رقم ‎go‏ ‏نغ ‎Tae TT‏ ‎qv |‏ ا £ ‎Te‏ المثال رقم ‎CoE‏ ‏ا —— 1 ويا | ا سياس | 15 | م المثال رقم ‎sv‏ ‏لي لجا ا ا لهك ‎Cd ar |‏ 1 | المثال رقم م ‎Y | Ve oye. | ay |‏ المثال رقم £9 ‎I A oo‏ ‎CAS 94 0‏ 9 الال | المثال رقم ‎on‏ ‎NE |‏ 0 ب ‎BE i‏ - ‎pve.

YY 1 qo |‏ المثال رقم لللدسسسسستتات لك ةع ———— + — اح الس ا اسان تت —- ‎vve. | 91 Yoo 14 |‏ > المثال رقم ‎oY‏ ‏. . )3 ‎sms mel a‏ ‎٠.00 AT oe 9.‏ | المثال رقم ‎OF‏ ‏| 9 د 5 ‎ave. | ox‏ | المثال رقم ‎of‏ ‎٠ YA LA TA |‏ > المثال رقم ‎oo‏ ‎cm TT TT EY‏ ‎Yoo IA‏ 3 5 المثال رقم 57 اش | احا ‎Yo AQ | ٠ 34 \ La |‏ المثال رقم ‎ov‏ ‎Ty 0 Vo |‏ > المثال رقم 58 ‎Jd ٠ wo‏ رقم 54 ‎em ew‏ ‎AS |‏ .0 1 ِ المثال رقم ‎TY‏ ‎vy EY At‏ 1 المثال رقم 7+ ‎TV.

Ye Vov qy‏ المثال رقم 7+ ‎١ ١١ ov AL q. |‏ المثال ‎Teh‏ ‏م“ ‎to‏ ‎ea‏ ارح ‎wes | ١ mw |‏ ‎ve‏ ل ‎ho‏ ‎ye 0‏ ‎ese |‏

‎ANY —‏ - رت اي ‎١ ١‏ دام ممعم مم ‎Cl‏ ‏َ] ناتوجرام/ ملعدن21و100<76 © ‎٠‏ نانوجرام/ ملعصناعب«100 -- 0 | اط | ل ليام ‎ee ery | RET‏ رم | ‎a‏ ‎٠‏ النشاط الحقبق )1( ا ل ‎١‏ النشاط الحقيقى ‎١)‏ )3 ل | المركب النشاط الحقيقي )7( | ) انو مولار) ‏ النشاط الحقيفي 00 إثانوملار) ‎we‏ ‎١ ١ ٍ AS LAS 91 |‏ المثال رقم ‎١‏ ‎—t—‏ ااا —_ | ‎|e‏ ‎١ | to. Af i‏ | 1 | المثال رقم ‎BY‏ ‏ل لا إللاللملمملن“ ودااادواا5ظ<_<آح ‎eave AS AL ٠١١ |‏ المثال رقم لأ اا —-— ‎TT T |‏ ! ‎١ 4426200 TA one Ve |‏ المثال رقم كلا لمتتتتالل++آ[_ت ملل ننا-سضاا١ا0ص©<‏ ‎Vo ‏المثال رقم‎ ١ oe. 1 ١8400 AV

Vad ‏المثال‎ roo ov | Vro.. AS

Shed TL gm re

VY ‏المثال رقم‎ 1 | 9 | Yoo As eo —_—

GEES Ye ‏ا‎ ‎VA ‏المثال رقم‎ | ¢ | £ A 9 Ao 85 ‏المثال رقم‎ > ١١ yr te. | A 8 ‏المثال رقم‎ ١ 0 Yy gel Ao

AY ‏المثال رقم‎ Y v4 | (qo. | 0 ‏نر لاا ان‎ To ‏ما لسسع د كنا‎

AY ‏المثال رقم‎ | Yo YA | Vo. | q¢

AE, ‏المثال‎ | © VA eas XY

AS ‏المثال رقم‎ Yo | 1 Yevoe | 1 i ‎86 ‏المثال رقم‎ ١ a 8 1 1

AV ‏ب" المثال رقم‎ 1 lo Ve ‎AN ‏المثال رقم‎ y Vo Yo. Ad ‎Ad ‏المتال رقم‎ | 1 VV AY 0 ‏المثال رقم‎ |g ry YAY. 41 41 ‏ب" المثال رقم‎ YA Yio. 9 "i re | | ww

Cs ve ‏ا لتشم‎ ses | ‏ون ا‎ ‎١ 6١

- 7 A =

Doxycycline Je ‏تاتوجرام/‎ ٠ | Doxycycline te ‏ناتوجرام/‎ ٠

TT ‏اا ااا ااا ا يله‎

ECso ECs

SA Oe) (1) AEE (i) (1) ‏النشاط الحقيقي‎ ‏ا ل اا ا اا‎

CAV ‏المثال رقم‎ ١ AL | £9 IR Ya

CAA Jad | ge. ey Cove. Ve — ‏با د‎ ‏لمثال رة‎ . . 1١ ‏رقم‎ SL ‏جلا‎ Tee ‏اق‎ ‏عي ام‎ i ٠٠١ ‏المثال رقم‎ 1 4 YY | ‏"ا العلا‎

Vey ‏المثال رقم‎ | do. rs Cove. ay rer ‏لست تت — اس‎ ٠١١ ‏المثال رقم‎ | VA yr. vio. | x — ‏ااا‎ ٍ

Ver ‏المثال رقم‎ ١ | TY | Ye Veo ٠١ 4 ‏المثال رقم‎ Yay V3 | Ve | Vo 0

Ty TT na To ١ ٠١6 ‏م المثال رقم‎ ro yoo | 9 (| ‏اد‎ ‎Vel ‏المثال رقم‎ | v “Wyo ‏بالا‎ ‎١ : V ‏المثال رقم‎ | | ¢ | | + ٠١8 ‏المثال رقم‎ | r Cs 24 —— ‏ب ااا‎ ٠١ ‏رقم‎ Jud | | Y ERT +4 ‏ب » ب‎ ١١١ ‏م المثال رقم‎ | Ag oe ٠١ ١ ‏المثال رقم‎ ovo ٠ | AY . ٠ ١٠١ © ١١١ ‏فم المثال رقم‎ AY Yo ٠١١ ١١7 ‏اف ا لل رقم‎

Twain] m T ١١١ ‏ثم المثال رقم‎ | ot VY. ٠ ١١١ ‏المثال رقم‎ TA vv Cree ve ١١١ ‏المثال رقم‎ ١ ou CYA VAY

Vo) LE vo) ‏من المعتقد أن 0106م الاختراع الحالي تعرض نشاط حقيقي يساوي أو أكبر من‎ vet ‏أو أكبر من © تقريبًا (70 7) أو أكبر من‎ (FY) ٠07 ‏على سبيل المثال أكبر من‎ (7 ‏تقريبًا )1( أو أكبر من‎ ١7 ‏تقريبًا )0 7) أو أكبر من‎ vee ‏أو أكبر من‎ )7 +) Gus ١ 5١

- ١8 ‏تقريبًا (0 3 7) أو أكبر‎ ١5 ‏أكبر من‎ (A) ‏تقريبًا‎ ١# ‏تقريبًا (72070) أو أكبر من‎ ov ‏ذا الكثافة العالية الموضح أعلاه (تحديدًا خلايا‎ hMC4-R ‏نظام‎ (Lye) ‏تقريبًا‎ ٠00 ‏من‎ ‏)؛ استنادًا إلى أقصى تحفيز‎ Doxyeycline ‏نانوجرام/‎ ٠١ ‏المعالجة ب‎ HEK293TRexMC4R ‏يمكن تحقيقه بواسطة المركب في نفس نظام 1404-8 ذا الكثافة العالية حيث‎ adenylyl cyclase ‏تقريبا‎ ٠٠١ ‏تم تعيينه كنشاط حقيقي ل‎ NDP-a-MSH ‏أو‎ 0-MSH ‏أقصى تحفيز محقق بواسطة‎ ©

MC ‏7)؛ يوفر نشاط عامل مساعد (كلي أو جزئي) على المستقبل‎ ٠٠١ ‏الأمثلة التي تم اختبارها في نظام 8404-8 ذا الكثافة العالية (تحديدًا خلايا‎ peptides ‏أغلبية‎ ‏وفرت في التجربة المذكورة‎ (Doxycycline a ‏نانوجرام/‎ ٠١ ‏المعالجة ب‎ HEK293TRexMC4R

PM ٠00٠ ‏على سبيل المثال أقل من‎ uM cer © ‏من‎ JS cAMP ‏قيم 16.0 بالنسبة لإنتاج‎ ‏لاير ض‎ 000١ ‏وبشكل خاص أقل من‎ ٠ ‏الاختراع الحالي إلى النشاط‎ peptides ‏يمكن أن تفتقر‎ of ‏وفقًا لما هو واضح من الجدول رقم‎ ‏الحقيقي في نظام 1404-8 ذا الكثافة المنخفضة وتكون عبارة عن عوامل مساعدة كلية في نظام‎ ‏ذا الكثافة العالية.‎ hMC4-R ‏الاختراع الحالي عبارة عن‎ peptides ‏من الجدول رقم 4؛ يمكن أن تكون‎ Un ‏وفقًا لما هو واضح‎ ‏عوامل جزئية في نظام 18/104-8 ذا الكثافة المنخفضة الموضح أعلاه وتكون عوامل مساعدة كلية‎ ١ ‏ذا الكثافة العالية الموضح أعلاه.‎ hMC4-R ‏في نظام‎ ‏الاختراع الحالي عبارة عن عوامل‎ peptides ‏يمكن أن تكون‎ of ‏كما هو واضح من الجدول رقم‎ ‏ذا الكثافة المنخفضة ونظام 108404-18 ذا الكثافة العالية.‎ hMC4-R ‏مساعدة كلية في كل من نظام‎

Coy. ‏التي إما تفتقر إلى النشاط الحقيقي أو عبارة عن‎ peptides ‏دون التقيد بأية نظرية؛ فمن المعتقد أن‎ peptides ‏عوامل مساعدة جزئية في نظام 1404-8 ذا الكثافة المنخفضة الموضح أعلاه (تحديدًا‎ . ‏في نظام 1804-18 ذا الكثافة المنخفضة)‎ 7 Ve ‏إلى‎ 7 ٠ ‏له نشاط حقيقي يتراوح من‎ ‏ذا الكثافة العالية‎ hMC4-R ‏وعبارة عن عوامل مساعدة جزئية أو عوامل مساعدة كلية في نظام‎

© الموضح أعلاه (تحديدًا ‎peptides‏ له نشاط حقيقي يساوي أو أعلى من ‎٠١‏ 7 أو ‎Jel‏ من 70 72 في نظام 1844-8 ذا الكثافة العالية) لن تتسبب في حدوث آثار جنسية أو سينتج عن تنشيط المستقبل ‎MCA‏ مستوى منخفض من الآثار الجنسية؛ على سبيل المثال انتصاب القضيب» بالمقارنة مع ‎peptides‏ التي تكون عبارة عن عوامل مساعدة كلية في كل من نظام 11404-1 ذا الكثافة المنخفضة ونظام ‎hMC4-R‏ ذا الكثافة العالية.

‎٠‏ كما هو موضح أعلاه؛ تعد تلك الآثار الجنسية عبارة عن آثار جانبية غير مرغوب فيه عقب علاج الأمرارض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة؛ وذات الصلة بتناول الطعام و/أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ وذات الصلة بوزن الجسم. ومن ثم « فمن المعتقد أن ‎peptides‏ وفقًا للاختراع الحالي تتميز بألفة وكفاءة وفعالية لمستقبل ‎MC4‏

‎٠‏ واعدة ومفيدة لعلاج الأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات المستجيبة لتنشيط المستقبل ‎MCE‏ بشكل خاص الأمرارض ذات الصلة بالالتقاء الخلوي للطاقة وأيض الطاقة (على سبيل المثال؛ البول السكري ‎diabetes‏ (« والأمراض و/أو الاضطرابات ‎disorders‏ و/أو الحالات ذات الصلة بتناول الطعام و/ أو توازن الطاقة ‎energy balance‏ وذات الصلة بوزن الجسم؛ بما في ذلك البدانة ‎obesity‏ والوزن المفرط ‎overweight‏ والأمراض ‎diseases‏ و/أو الاضطرابات ‎disorders‏

‎٠‏ و/أو الحالات المرتبطة بالبدانة ‎conditions associated with obesity‏ و/أو الوزن المفرط

‎Yyey

— إل - ‎Jie « overweight‏ البول السكري ‎diabetes‏ من النوع ¥ ومتلازمة الأيض ‎metabolic syndrome‏ . على الرغم من أنه قد تم شرح الاختراع بالتفصيل مع إشارة خاصة لتلك النماذج المفضلة؛ إلا أنه توجد نماذج مفضلة أخرى يمكنها تحقيق نفس النتائج. وسوف يكون من الواضح للماهرين في هذا المجال إمكانية عمل تغييرات وتعديلات للاختراع الحالى؛ ولذلك فإن المقصود تغطية كافة تلك التعديلات والمكافات. قائمة ال >« اح ‎٠‏ ‎Yang, Wei‏ ‎Shi, Yi-Qun‏ ‎Yyey‏

الا

Dodd. John H. <120> Melanocortin Receptor-Specific Peptides <130> 1006-123 <150>61/184.,932 <151> 2009-06-08 5 <160> 122 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 >211<7 <212> PRT ‏و‎ ‎<213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> Yo <221>MOD_ RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD _RES Y. <222>(1)..(D) <223> Nile <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) Yo <223> cyclic peptide lactam bond <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe 94 <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION

YYev

<400> 1

Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lvs <210>2 211>7 © <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Yo

Sequence list.txt <220> <221>MOD_ RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION Yo <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223>Nle <220> Ye. <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclic peptide lactam bond <220> <221> MISC _FEATURE Yo <222> (4)..(4) <223> D-Phe <400> 2

Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lys 15 Ye <210>3 <211>4 <212> PRT <213> Artificial Sequence ١ 5١

— وبح <220> ‎Synthetic melanocortin receptor binding core sequence derived‏ <223> ‎from alpha-MSH‏ 3 >400< ‎His Phe Arg Trp ©‏ 1 4 >210< 3 >211< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence ٠٠١‏ >213< >220< ‎Human alpha-MSH‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< ‎Ye‏ )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )13)..(13( >222< ‎AMIDATION Y.‏ >223< 4 >400< ‎Ser Tyr Ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val‏ 1510 210>5< ‎Yo‏ 3 <211> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding sequence derived from human‏ >223< ‎alpha-MSH ve‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< ‎YYSY‏

— ve - <220> <221>MOD RES <222> (4)..(4) <223> Nle <220> 2 <221> MISC FEATURE <222> )7(..)7( <223> D-Phe <220> <221> MOD RES Ye <222> (13)..(13) <223> AMIDATION <400> 5

Ser Tyr Ser Xaa Glu His Xaa Arg Trp Gly Lys Pro Val 1510 Ye <210> 6 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Y. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized ve. <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab

Yyey ave <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> © <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES Ye <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 6

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Yo <210>7 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> AC <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized ve. <220> <221> MISC_FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

— avy — <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(3-CI) <220> 5 <221> MOD RES <222>(7).(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES ٠ <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 7

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa yo <210> 8 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Y. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES <222>(1).(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized AE <220> <221> MISC _FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

Yyey

EN

<220> <221> MISC FEATURE <222> )4(..)4( <223> D-Phe(4-Cl) <220> © <221> MOD RES <222> )7..)7( <223> Orn <220> <221> MOD RES Ve <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 8

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa ١٠ <210>9 211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222>(1).(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) <223> cyclized Ve. <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

<220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(2,4-diCl) <220> © <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Om <220> <221> MOD RES ve <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 9

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa ١ <210> 10 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_RES <222> (1)..(1) yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized Ye <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

Yyey

- VA. — <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3.,4-diCl) <220> © <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> Om <220> <221> MOD RES Ve >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 10

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Vo >210< 11 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Yo <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1).(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) <223> cyclized Ye. <220> <221> MISC_FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab ١ 5١

- YAY - <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-CN) <220> o <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> Om <220> <221> MOD RES Ye <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 11

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 15. Vo <210> 12 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222>(1).(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized ve. <220> <221> MISC _FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab خرص

- ‏جما‎ ‎<220> ‎<221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> © <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Om <220> <221> MOD RES Ve <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 12

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa eo <210> 13 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> ve <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _ RES <222> (1).(1) yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized v. <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

هرا - <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).(4) <223> D-Tyr <220> © <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> Om <220> <221> MOD RES Ye >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 13

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 15. Vo <210> 14 <L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> ¥. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> )1..)1( Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized va <220> <221> MISC _FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab ١ 5١

- ١/4 — > 220< >221< MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> © <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> Orn <220> <221> MOD RES Ye <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 14

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa - Vo <210> 5 >2][1<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> ye <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> )1..)1( Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized Ya <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab ١ ١

- ‏مرا‎ - > 220< >221< MISC FEATURE >222< (4)..(4) <223> D-Phe(3-I) <220> © <221>MOD_ RES <222> (7).(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES Ye <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 15

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Vo <210> 16 >21[1<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _RES <222> (1)..(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) <223> cyclized v. <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab

- AAS <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> 5 <221>MOD RES <222> (7).(7) <223> Om <220> <221> MOD _ RES Ve <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 16

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa - ١5 <210> 7 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized Va <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

Yyey

- AAV — <220> <221> MISC FEATURE <222> )4(..)4( <223> D-Phe(2-CN) <220> 5 >221< MOD RES <222>(7).(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES ٠ >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 17

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 1 5 ‘eo <210> 18 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES <222> (1)..(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized ve <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab 7١ 5١

- ١م‎ <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CF3) <220> © <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> Om <220> <221> MOD RES Ve <222> )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 18

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa vo <210> 19

L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> A <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _ RES <222> (1)..(1) Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized Ve <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab

Yyey

- ‏قا‎ — <220> <221> MISC FEATURE <222> )4(..)4( <223> D-Phe(3-CF3) <220> © <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> Orn <220> <221>MOD RES Ve >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 19

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Yo <210> 20 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> y. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES >222< )1(..)1( Yo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized ve <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab ١ 5١

— ya. — <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-Me) <220> 5 <221> MOD 5 <222>(7).(7) <223> Om <220> <221> MOD RES Ye <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 20

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Ye <210> 21

L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye. <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD_RES >222< )1..)1( Yeo <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized ve. <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab yey - >220< <221> MISC FEATURE <222> )4(..)4( <223> D-Phe(4-OMe) <220> © <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Om <220> ‏مأ‎ ‎>221< 1100 5 >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 21

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Vo <210>22 >2[[1<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _RES vo <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3)

YyYev

— قح >223< Dab <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3.5-diF) 8 >220< <221> MOD RES <222>(7).(7) <223> Om <220> Ye <221> MOD RES <222>(7).(7) <223> AMIDATION <400> 22

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Yo <210> 3

L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence AR <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES Yo <222> )1..)1( <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) Ve. <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3)

د ‎Dab‏ <223> <220> ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( <222> ‎D-Phe(2-Me) 2‏ >223< <220> ‎MOD RES‏ <221> )7).(7( >222< ‎Orn‏ >223< ‎Ve‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )7).(7( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 23 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Yo‏

24 >210< 21[<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence Ye‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎<221>MOD_RES Yo‏ )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎ve‏ (2(..)7) <222> ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3< ‎Yyey‏

وقح <223> Dab <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Me) © <220> <221> MOD RES <222>(7).(T) <223> Orn <220> Ve <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 24

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Vo <210> 25 211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence ‏ص‎ ‎<220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES Yo >222< )1(..)1( <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) ve <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) ١ ١

- ‏مق‎ — <223> Dab <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CF3) 2 <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) <223> Om <220> ٠١ <221> 11017 ‏5ع‎ ‎>222< (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 25

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Vo <210>26 >21[1<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence AR <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _ RES Yo >222< )1..)1( <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) ve <223> cyclized <220> <221> MISC _FEATURE <222>(3)..(3) ١ 5١

- vas <223> Dab <220> <221> MISC FEATURE <222> (4).(4) <223> D-Phe(2.4-diMe) © <220> <221> MOD RES <222> )7..)7( <223> Orn <220> Ve <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 26

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Yo

Is <210> 27 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES vo <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE >222< )2(..)7( 7 <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) ١ 5١

باحق ا <223> Dab <220> <221> MISC FEATURE >222< )4(..)4( <223> D-Phe(2-NO2) © <220> <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> Orn <220> Ye <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 27

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa vo <210>28 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES Yo <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) ve <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3)

Yyey

- ‏8ق‎ ‎<223> Dab <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-NO2) 2 <220> <221> MOD _RES <222>(7)..(7) <223> Orn <220> Ve <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 28

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa ‘vo <210>29 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES Yo <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE >222< )2..)7( ve. <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3)

Yyey

- ١ق8‎ - <223> Dab <220> <221> MISC FEATURE >222< (4)..(4) <223> D-Phe(4-NO2) 5 <220> <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> Om <220> ٠١ <221>MOD RES <222> )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 29

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 18 <210> 30 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence AR <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _RES Ye <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) ve <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3)

ا ا ‎Dab‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( <222> ‎D-Phe(3,4-diOMe) 2‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (7(..)7) <222> ‎Om‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)7).7( >222< ‎AMIDATION‏ >223< >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Vo‏ 135 31 >210< 2][<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence Yo‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES yo‏ >221< ‎(1)..(D)‏ >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE |‏ >221< ‎ve‏ )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3< yy — <223> Dab <220> <221> MISC _FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3.4-diF) 5 <220> <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> Om <220> Ye <221> MOD 5 <222> (7).7) <223> AMIDATION <400> 31

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa vo

I'S <210> 32 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _RES Yo <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) A <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) ١ ١

الج ا ‎Dab‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< (4(..)4) <222> ‎D-Phe(3.4.5-triF) 2‏ >223< <220> ‎MOD RES‏ >221< (7(..)7) <222> ‎Om‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MOD _ RES‏ >221< )7).(7( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 32 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Vo‏

33 >210< 21[1<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence Yo‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD _RES Yo‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< ض >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< ‎Ve‏ )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3<

دامج ‎Dab‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-NH2) 5‏ >223< >220< ‎<221>MOD RES‏ )222>(7)..(7< ‎Om‏ >223< ‎Ve‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )7).(7( <222> ‎AMIDATION‏ >223< 33 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Vo‏

34 >210< 2]1<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence Ye‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES Yo‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎ve‏ )2)..(7( >222< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3< ‎١ 5١‏

وب ا <223> Dab <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-Ph) © <220> <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> Om <220> Ve <221> MOD RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 34

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa Yo <210> 35 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence A <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES Yo <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) ve <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3)

اج ‎Dab‏ <223> >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-tBu) ©‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< (7(..)7) <222> ‎Om‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )7).7( >222< ‎AMIDATION‏ >223< 35 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa vo‏

36 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< وص ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES Yo‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< ‎ve‏ )2)..(7( >222< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222<

سالا ‎D-Phe(2-C‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< (7(..)7) <222> ° 0 <223> >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< و 36 >400< ‎Arg Glu Ser Xaa Arg Trp 8‏

37 >210< 211>7< ‎PRT 2‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‎A‏ >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE Yo‏ >221< (2..)7) <222> ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎Ve‏ )4)..(4( >222< ‎D-Phe(2-Cl)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )7)..(7( >222<

ال جا <223> Orn <220> <221> MOD _ RES >222< )7(..)7( <223> AMIDATION ° <400> 37

Arg Glu Thr Xaa Arg Trp Xaa <210> 38 <211>7 ٠ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH ٠١ <220> <221> MOD RES >222< )1(..)1( <223> ACETYLATION <220> Ye. <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE Yo <222> (3)..(3) <223> Hyp <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) 9 <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD _RES >222< )7(..)7( 7١ 5١

- Ya - <223> Orn <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION 2 >400< 8

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp 48 <210> 39

L11>7 Ye <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Vo <220> <221> MOD _RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ‏ف‎ ‎>221< MISC_FEATURE >222< )2..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC_FEATURE Yo <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221>MOD RES <222>(7)..(7) A <223> Om <220> <221>MOD_RES <222>(7).(7)

Yyey

— v.a <223> AMIDATION <400> 39

Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa <210> 40 5 >2]1<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Ye

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION Vo <220> <221> MISC _FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> Ye <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD _ RES Yo <222>(7)..(7) <223> 0 <220> <221> MOD _ RES <222> )7..)7( va. <223> AMIDATION <400> 40

Arg Glu Ser Xaa Arg Trp Xaa 15 ١ ١

ل 41 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< © >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES‏ >221< ‎de‏ )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2)..(7< ‎cyclized Vo‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< (4(..)4) <222> ‎D-Phe(3-CI)‏ >223< ‎Ye.‏ >220< ‎<221>MOD RES‏ (7(..)7) <222> ‎Om‏ >223< >220< ‎MOD RES Yo‏ >221< )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< 41 >400< ‎Arg Glu Thr Xaa Arg Trp Xaa‏ ‎Ye‏ 15 2 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< ‎١ ١‏

- 11 = <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES 5 >222< )1(..)1( <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Hyp Yo <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(3-CI) <220> Ye. <22]1> MOD _RES >222< )7(..)7( <223> Om <220> <221> MOD_ RES Yo <222>(7).(7) <223> AMIDATION <400> 42

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Ye <210> 43 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence 7١ 5١

ج١‎ >220< <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES © <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE >222< )2(..)7( Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE >222< )4(..)4( <223> D-Phe(3-CI) Yo <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> Orn <220> Yo. <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 43

Arg Glu Gin Xaa Arg Trp Xaa Yo <210> 44 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence ve <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> ١ ١

— YAY — <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE © <222> )2..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) Ye <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Om Vo <220> <221> MOD _ RES <222> )7..)7( <223> AMIDATION <400> 44 ‏ص‎ ‎Arg Glu Pro Xaa Arg Trp Xaa <210> 45 <211>7 <212> PRT Yo <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> 9 <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ١ ١

وا <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE 5 >222< )3(..)3( <223> Hyp <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) Yo <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> Om Ye <220> <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 45 ‏ص‎ ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 46 <211>7 <212> PRT Yo <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> 9 <221> 1101( 5 >222< )1(..)1( <223> ACETYLATION <220>

١و‎ >221< 150 FEATURE >222< )2(..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE © <222>(4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) ٠ <223> Om <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( >223< AMIDATION ‏تن‎ ‎<400> 6

Arg Glu Ala Xaa Arg Trp Xaa <210> 47 <211>7 Ye <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Yo <220> <221>MOD_ RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> 79 <221> MISC _FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220>

YY¢y

كا - <221> MISC FEATURE <222> (4).(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD RES 2 >222< )7..)7( <223> Orn <220> <221>MOD_ RES <222> )7..)7( Ye <223> AMIDATION <400> 47

Arg Glu Val Xaa Arg Trp Xaa <210> 48 yo >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Ye

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION Yo <220> <221> MISC_FEATURE >222< )2..)7( <223> cyclized <220> Ya <221> MISC _FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220>

Yyev

الح ‎MOD RES‏ <221> (7(..)7) <222> ‎Om‏ >223< >220< ‎MOD RES 2‏ >221< (7(..)7) <222> ‎AMIDATION‏ >223< 48 >400< ‎Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa‏ ‎Yo‏ 15 49 >210< 211<7> ‎PRT‏ <212> ‎Artificial Sequence‏ >213< ‎ve‏ <220> ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎<221>MOD RES‏ ‎A‏ )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )2)..(7( >222< ‎cyclized Yo‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< (4..)4) >222< ‎D-Phe(4-CN)‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(7).(7< ‎Orn‏ >223< >220< ‎7١ 5١‏

— YAA — <221> MOD RES >222< )7(..)7( >223< AMIDATION >400< 9

Arg Glu Thr Xaa Arg Trp 48 2 <210> 50 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES ‘oe <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) AK <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) Yo <220> <221> MOD RES <222>(7).(7) <223> Om <220> va <221> MOD _RES <222> )7..)7( <223> AMIDATION <400> 50

ل ‎Arg Glu Ser Xaa Arg Trp Xaa‏

51 >210< 2[[<7> ‎PRT 2‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‎٠‏ >220< ‎MOD_RES‏ <221> (1(..)1) <222> ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE Vo‏ >221< )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ص )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-CN)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )7)..(7( >222< ‎Om Yo‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )7).(7( >222< ‎AMIDATION‏ >223< و 51 >400< ‎Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa‏ 15 52 >210< 211>7< ‎١ 5١‏

الج ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH 5‏ <220> ‎MOD RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE Vo‏ >221< )3)..(3( <222> ‎Ser(Bzl)‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎AK‏ )4)..(4( >222< ‎D-Phe(2-Cl)‏ >223< >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)222>(7).(7< ‎Om Yo‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< ‎A‏ 52 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa‏

53 >210< 8 >211< ‎١ ١‏

- ؟؟١-‎ <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH 5 <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ‏وأ‎ ‎<221> MISC FEATURE <222>(2)..(8) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE Yo <222>(3)..(3) <223> Phe(3-C(=0)-NH2) <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) ‏"م‎ ‎<223> D-Phe(2-Cl) <220> <221>MISC_FEATURE <222>(5)..(5) <223> D-Phe Yo <220> <221>MOD_RES <222>(8)..(8) <223> 0 <220> v. <221>MOD_RES <222>(8)..(8) <223> AMIDATION <400> 53

- ‏؟؟؟‎ ~

Arg Glu Xaa Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 54 <211>7 <212> PRT © <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> Ye <221> MOD_RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE ١ >222< (2).(7) <223> cyclized <220> <221> MOD _ RES <222>(3)..(3) Ye <223> Om <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(2-CI) Yo <220> <221> MOD_RES <222>(7)..(7) <223> Om <400> 54 AR

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 15 <210> 55 211>7 ١ 5١

اسع <212> PR <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Ve <221> MISC FEATURE >222< )1(..)1( >223< D-Arg >220< <221>MOD RES yo <222>(2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) Yo <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 55 ve

Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu <210> 56 211>7 ١ ١ vv oo <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD _ RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Ve <221> MISC FEATURE >222< )1(..)1( >223< D-Arg <220> <221> MOD _RES ١ <222>(2)..(2) <223> Om <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) Yo <220> <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 56 v.

Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu <210> 57 <211>7 ١ ١

؟؟ج‎ — >212< PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ٠ <221> MISC FEATURE <222>(1)..(1) <223> D-Arg <220> <221>MOD_RES Yo <222>(2)..(2) <223> 0 <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) Yo <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 57 va

Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu <210> 58 <211>7 ١ ١

كا ‎PRT‏ <212> ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH 2‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )1)..(1( >222< ‎D-Arg‏ >223< >220< ‎MOD RES Vo‏ >221< )222>(2)..(2< ‎Om‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< ‎Ye‏ )2)..(7( >222< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( <222> ‎D-Phe(2-F) Yo‏ >223< >220< ‎<221>MOD_ RES‏ )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< ‎vo‏ 58 >400< ‎Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu‏

59 >210< 211>7 ‎١ ١‏

- ‏اج‎ ‎<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD _ RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Ve <221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) <223> D-Arg <220> <221>MOD RES 8 <222>(2)..2) <223> Om <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) ‏ص‎ ‎<223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3,4-diF) Yo <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 59 v.

Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu <210> 60

L211>7

YYev

- ‏م‎ ‎<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221>MOD_RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Ve <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> <221>MOD RES Yo <222>(3)..(3) <223> Om <220> <221> MISC FEATURE <222> )4..)4( Ye <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221>MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Om Yo <400> 60

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 61 >21[1<7 Va <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

— فج

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION 2 > 220< <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized <220> ‏و‎ ‎<221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dab(Acetyl) <220> <221> MISC FEATURE vo <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( Ye. <223> Om <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> AMIDATION Yo <400> 61

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa [5 <210> 62 >211<7 Ye <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

Yyeyv

- 2س ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION ©‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )1)..(1( >222< ‎D-Arg‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)2)..(2( >222< ‎Orn‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE ١١‏ >221< (2..)7) <222> ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< ‎AR‏ )222>(4)..(4< ‎D-Phe(4-F)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )7)..(7( >222< ‎AMIDATION Yo‏ >223< 62 >400< ‎Xaa Xaa His Xaa Arg Trp Glu‏

3 <210> ‎Yo‏ 211>7 ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223<

- ؟؟١‎ -

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION 2 >220< <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized <220> Ye <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221>MOD RES Vo <222> )7..)7( <223> Orn <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) A <223> AMIDATION <400> 63

Arg Glu Ser Xaa Arg Trp Xaa <210> 64 Yo

L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human v.

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) ١ ١

الح ‎ACETYLATION‏ <223 > <220> ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2).(7< ‎cyclized ©‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(2-F)‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎Orn‏ >223< >220< ‎MOD _ RES Vo‏ >221< )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< 64 >400< ‎Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa‏ ول 15 >210< 2[11<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< ‎Ye‏ >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human :‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎<221>MOD_ RES‏ ‎ve‏ )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2).(7< ‎١ 5١‏

لس ا <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) <223> Hyp 5 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> Ve <221> MOD _RES <222>(7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES yo <222> (7)..(7) <223> AMIDATION <400> 65

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Ye <210> 66 <L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Yo <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD_RES <222>(1)..(1) ve <223> ACETYLATION <220> <221> MISC_FEATURE <222>(2)..(7)

- vv oo <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dap © <220> <221> MISC FEATURE >222< )4(..)4( <223> D-Phe(3-Cl) <220> Ve <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES Yo <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 66

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Ye <210> 67 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Ye <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES <222>(1)..(1) v. <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) ١ 6١

ده ا <223> cyclized >220< <221> MISC FEATURE <222>(3)..(3) <223> Dap © <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CI) <220> Ve <221> MOD _ RES >222< )7(..)7( <223> Orn <220> <221>MOD_RES Yo <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 67

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa

Ya <210> 68

L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Yo <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_RES <222>(1)..(1) ve <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7)

واس ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3< ‎Thr(Bzl) 2‏ >223< ّ| (4(..)4) <222 > ‎D-Phe(2-Cl)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< ‎Ye‏ )222>(7)..(7< ‎Orn‏ >223< >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)222>(7)..(7< ‎AMIDATION Yo‏ >223< 68 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa‏

69 >210< ف 211<7> ‎PRT‏ <212> ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH Yo‏ >220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏)222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< ‎Yo‏ >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2).(7< ‎cyclized‏ >223< >220<

اباس ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3< ‎Hyp‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE 2‏ >221< (4(..)4) <222> ‎D-Phe(2-F)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< \ )7)..(7( >222< ‎Orn‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )7)..(7( >222< ‎AMIDATION Vo‏ >223< 69 >400< ‎Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa‏

70 >210< ‎Ye.‏ 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH Yeo‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220<

- ‏رخ؟‎ ‎<221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD _ RES 5 >222< )7..)7( <223> Om <220> <221> MOD _ RES <222> (7).(7) Ve <223> AMIDATION <400> 70

Arg Glu Ser Xaa Arg Trp Xaa <210> 71 Vo >211<7 >212< PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Y.

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION Yo <220> <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) <223> cyclized <220> 4 >221< MISC_FEATURE >222< )4(..)4( <223> D-Phe(2-F) <220> ١ 5

ددم ‎MOD RES‏ <221> )222>(7)..(7< 0 >223< >220< ‎MOD _ RES °‏ >221< (7(..)7) <222> ‎AMIDATION‏ >223< 71 >400< ‎Arg Glu Pro Xaa Arg Trp Xaa‏ ‎Ya‏ 15 72 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< ‎yo‏ >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎<221>MOD RES‏ ‎AR‏ )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(2)..(7< ‎cyclized Yo‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-F)‏ >223< :أ >220< ‎RES‏ (1101 <221> (7(..)7) <222> ‎Om‏ >223< >220< ‎Yyey‏

سام ا ‎MOD RES‏ >221< (7(..)7) <222> ‎AMIDATION‏ >223< 72 >400< ‎Arg Glu Pro Xaa Arg Trp Xaa ©‏

3 >210< 2]1<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence Ye‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES Vo‏ >221< )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ص (2(..)7) <222> ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(3)..(3< ‎Met(02) Yo‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-F)‏ >223< 74 >220< ‎MOD _ RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎Om‏ >223< / >220< ‎7١ 5١‏

- oven — <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 73

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 2 <210> 74 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ve <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _ RES \o <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC _FEATURE <222>(2)..(7) Yo <223> cyclized <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) Yo <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Orn <220> ve. <221>MOD_RES <222> )7..)7( <223> AMIDATION <400> 74 ١ 5١

- yey -

Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa <210> 5 >2[[|<7 <212> PRT o <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> Ye <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MOD RES Vo 22> (2)..2) <223> Orn <220> <221> MISC FEATURE >222< )2(..)7( ‏ص‎ ‎<223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE >222< )4..)4( <223> D-Phe(4-F) Yo <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( >223< AMIDATION >400< 5 Ye

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu 15 <210> 6 <211>7

Yyev

دسم <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD _RES <222>(1).(1) <223> ACETYLATION <220> Yo <221> MOD RES <222>(2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC _FEATURE vo <222> )2..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) Ye. <223> D-Phe(2-F) <220> <221>MOD_RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION Yo <400> 76

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210> 77 211>7 ve <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

Yyev

- Yee -

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1).(1) <223> ACETYLATION © <220> <221> MOD RES <222> )2..)2( <223> Om <220> Ve <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC_FEATURE Ye <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Me) <220> <221> MOD RES <222> )7..)7( Ye <223> AMIDATION <400> 77

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210> 8 Yo <L211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human ve

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_ RES <222> (1)..(1)

YYey

انعم ب ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎<222>(2)..(T)‏ ‎cyclized ©‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(2-Me)‏ >223< ‎٠١‏ >220< ‎MOD _ RES‏ >221< (7(..)7) <222> 01 >223< <220> ‎MOD RES Ye‏ >221< (7..)7) <222> ‎AMIDATION :‏ >223< 78 >400< ‎Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa‏ وأ 15 9 >210< 211<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< ‎Yo‏ >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES‏ >221< ‎v.‏ )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(2)..(2< ‎١ 5١‏ oven <223> Orn <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized © <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Me) <220> Ve <221>MOD RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 79

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu Yo <210> 80 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Y. <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_RES Yo <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221>MOD_RES <222> (2)..(2) ve <223> Om <220> <221> MISC _FEATURE <222> (2)..(7)

7م ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< (4(..)4) <222> ‎D-Phe(3.4-diF) 5‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< ‎Ve‏ 80 >400< ‎Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu‏

81 >210< ‎L211>7‏ ‎PRT Yo‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏بط >220< ‎MOD RES‏ >221< (1..)1) >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE Yo‏ >221< )222>(2).(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎Yo.‏ )4)..(4( >222< ‎D-Phe(3,5-diF)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎Yyey‏

؟4م0‎ <223> Orn <220> <221> MOD RES 22> )7..)7( <223> AMIDATION © <400> 81

Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa <210> 82 >211<7 ‏مل‎ ‎<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Yo <226> <221> MOD _ RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Yo. <221> MOD RES <222>(2)..(2) <223> 0 <220> <221> MISC FEATURE Yo >222< )2(..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) va <223> D-Phe(3,5-diF) <220> <221> MOD_RES <222> )7..)7(

YyYey

- veo <223> AMIDATION <400> 82

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210> 83 2 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Ve

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION Vo <220> <221> MISC _FEATURE <222>(1)..(1) <223> D-Arg <220> Ye <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE Yo <222>(4)..(4) <223> D-Phe(3.4-diF) <220> <221> MOD RES >222< )7(..)7( Yo <223> AMIDATION <400> 3

Xaa Asp Gln Xaa Arg Trp Lys 15

ارج 4 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< 2 >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎<221>MOD RES‏ ‎Ye‏ )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )1)..(1( >222< ‎D-Arg Vo‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< (2..)7) >222< ‎cyclized‏ >223< ا >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(2-Cl)‏ >223< >220< ‎MOD RES Yo‏ >221< (7(..)7) <222> ‎AMIDATION‏ >223< 84 >400< ‎Xaa Asp Gln Xaa Arg Trp Lys‏ 9 15 <210> 211<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< ‎Yyey‏

- You - <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES © <222> (1).(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (1)..(1) Ve <223> D-Arg <220> <221>MISC_FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized ٠١ >220< <221> 11150 FEATURE <222>(4)..(4) >223< D-Phe(3-Cl) <220> Y. <221>MOD RES >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 85

Xaa Asp Gln Xaa Arg Trp Lys Yo <210> 86 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence ve. <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> ١ 5١

— Yay — <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE © <222> (1)..(1) <223> D-Arg <220> <221> MISC _FEATURE >222< )2(..)7( ‏و‎ ‎<223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) ١ >220< <221> MOD _ RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 86 9٠

Xaa Asp Gln Xaa Arg Trp Lys <210> 87 211>7 <212> PRT Yo <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> Yo <221>MOD_ RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220>

YYey

الاج >22 < MISC_FEATURE >222< )1(..)1( >223< D-Arg <220> <221> MISC FEATURE 2 >222< )2(..7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) AE <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD_RES >222< )7(..)7( <223> AMIDATION Ye <400> 87

Xaa Asp Gln Xaa Arg Trp Lys <210> 88 >21[1<7 ‏ص‎ ‎<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Yo <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> va <221> MISC FEATURE <222>(1)..(1) <223> D-Arg <220> رصن

Yo — <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE 2 >222< (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD RES <222> (7)..(7) Ye <223> AMIDATION <400> 88

Xaa Asp Gln Xaa Arg Trp Lys <210> 89 Yo >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Yo

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222>(1)..(D) <223> ACETYLATION Yo <220> ١ <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized <220> vo. <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CI) <220>

Yoo — <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> 0 <220> <221> MOD RES © <222>(7).(7) <223> AMIDATION <400> 89

Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa ‏وأ‎ ‎<210> 90 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> eo <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) Ye. <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized Yo <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> v. <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Orn <400> 90

اج ‎Arg Glu Asn Xaa Arg Trp 8‏

91 >210< 211>7 ‎PRT 5‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ <213> >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‎Ye‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )1).(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE Yo‏ >221< )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< فص )4).(4( >222< ‎D-Phe(4-CN)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< (7(..)7) <222> ‎Orn Yo‏ >223< 91 >400< ‎Xaa Arg Trp Xaa‏ مات ‎Arg Glu‏ 15 92 >210< ‎ve‏ 211<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎7١ 6١‏

- Yoav -

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION 5 <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized <220> ‏و‎ ‎<221> MISC FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC _FEATURE ‘o <222>(4)..(4) <223> D-Phe(3-OMe) <220> <221> MOD RES <222> )7(..)7( Ye. <223> Om <220> <221> MOD _ RES <222> )7(..)7( <223> AMIDATION yo <400> 92

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 93 211>7 ve <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human ١ 5

- You -

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION © <220> <221> MISC FEATURE >222< )2..)7( <223> cyclized <220> Ye <221> MISC FEATURE >222< )4(..)4( <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD _ RES Vo <222> (7).(7) <223> Om <220> <221> MOD _ RES <222>(7)..(7) A <223> AMIDATION <400> 93

Arg Glu Pro Xaa Arg Trp Xaa <210> 94 Yo <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human A

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_ RES <222>(1)..(1) ١ ١

افج ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )2).(7( >222< ‎cyclized 5‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE |‏ >221< )4)..(4( <222> ‎D-Phe(4-CN)‏ >223< ‎Ve‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< 94 >400< ‎Arg Asp Asn Xaa Arg Trp Lys Yo‏

95 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence Ye‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES Yo‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< ‎Ve‏ )2)..(7( >222< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎١ 5١‏

IE

<223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> AMIDATION 2 >400< 95

Arg Asp Gln Xaa Arg Trp Lys <210> 96 <211>7 Ye <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Vo <220> <221> MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Yo <221>MOD RES <222>(2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC FEATURE Yo <222> (2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) ve <223> D-Phe(4-CN) <220> <221>MOD_RES <222> (7)..(7)

- +١ <223> AMIDATION <400> 96

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210>97 © >21]1<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human ٠

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION ‘eo <220> <221> MISC FEATURE >222< )2..)7( <223> cyclized <220> ‏أ‎ ‎<221> 11150 FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD RES Yo <222>(7).(7) <223> Orn <220> <221> MOD RES <222> )7..)7( v. <223> AMIDATION <400> 97

Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa 15

- ‏اجا‎ ‎<210> 98 >2]]<7 >212< PRT <213> Artificial Sequence <220> 5 <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES >222< )1..)1( Ye <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE >222< )2(..)7( <223> cyclized ١ >220< >221< MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> Ye <221>MOD_ RES >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 98

Arg Lys Gln Xaa Arg Trp Asp Yo <210> 99 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence ve <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> ١ ١

اسح ‎MOD RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MOD RES 2‏ >221< (2(..)2) <222> ‎Om‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎Ye‏ )222>(2).(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )222>(4)..(4< ‎D-Phe(4-CN) vo‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< ‎Y.‏ 99 >400< ‎Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu‏

100 >210< 211>7< ‎PRT Yo‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‎AI‏ >220< ‎<221>MOD RES‏ )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎١ ١‏ vm — <221> MISC FEATURE >222< )2(..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE 2 >222< )4(..)4( <223> D-Phe(3,4.5-triF) <220> <221> MOD RES <222> )7..)7( ٠ <223> Om <220> <221>MOD_RES <222>(7).(7) <223> AMIDATION Yo <400> 100

Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa <210> 101 <211>7 Ye. <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Yo <220> <221>MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ve <221>MOD_ RES <222>(2)..(2) <223> Om <220>

جد ب ‎MISC FEATURE‏ >221< (2(..)7) >222< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE 2‏ >221< (4(..)4) <222> ‎D-Phe(3.,4,5-trikF)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< ‎٠‏ (7..)7) >222< ‎AMIDATION‏ <223> 101 <400> ‎Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu‏

‎Vo‏ 102 >210< 211<7> ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Ye‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎<221>MOD_RES‏ ‏(1..)1) >222< ‎ACETYLATION Ye‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )2)..(7( >222< ‎cyclized‏ >223< ‎A‏ >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(3,4,5-triF)‏ >223< >220< ‎Yyeyv‏ a <221> MOD RES >222< )7(..)7( <223> Om <220> <221> MOD RES © <222> )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 102

Arg Glu Gln Xaa Arg Trp Xaa ‏و‎ ‎<210> 103 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> ve 23> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _RES <222> (1).(1) Ye. <223> ACETYLATION <220> <221> MOD _RES <222> (2)..(2) <223> Om Yo <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> ve <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(3,4,5-triF) <220>

YYEY ovo <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 103

Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu © <210> 104 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence ٠ >220< <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES 5 >222< (1).(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222>(2).(7) Ye <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) Yo <220> <221> MOD _RES <222> )7..)7( <223> Om <220> va. <221> MOD RES <222> )7..)7( <223> AMIDATION <400> 104 ١ 5١ a

Arg Glu Arg Xaa Arg Trp Xaa <210> 105 <L211>7 <212> PRT © <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> Ye <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE Yo <222> (2).(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) Ye <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Orn Yeo <220> <221> MOD _RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 105 ve

Arg Glu Lys Xaa Arg Trp Xaa 15 <210> 106 >211<7

- ‏قرا‎ ‎<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD _RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ‏و‎ ‎<221> 11150 FEATURE >222< )2..)7( >223< cyclized <220> <221> MOD RES ١ > 222< )3(..)3( <223> Orn <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) ‏ص‎ ‎<223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> Om Yo <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 106 79

Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp 8 <210> 107 <211>7 ١ 6١ :

إلا ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH ©‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION‏ >223< ‎Ye‏ >220< ‎MISC_FEATURE‏ >221< (2(..)7) >222< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC_FEATURE Yo‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-F)‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< ‎Ye‏ (7(..)7) <222> ‎Orn‏ >223< 107 >400< ‎Arg Glu Pro Xaa Arg Trp Xaa‏

‎Yo‏ 108 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human ve‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎١ 5١‏

- ١/1 - >223< ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized © <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> Yo <221> MOD_RES <222> (7).(7) <223> AMIDATION <400> 108

Arg Asp Pro Xaa Arg Trp Lys Vo 15: <210> 109 211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence Ye. <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_ RES Yo <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE <222> (2)..(7) va. <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) 7١ ١

- YVY - <223> 10-116)2-1( <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION © <400> 109

Arg Asp Pro Xaa Arg Trp Lys <210> 110 <211>7 Ye <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH Yo <220> <221>MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> ‏م‎ ‎<221> MOD RES <222> (2)..(2) <223> Om <220> <221> MISC_FEATURE Yo <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) Ve <223> D-Phe(2-F) <220> <221>MOD_RES <222> (7).(7)

— سانا ‎AMIDATION‏ <223> 0 <400> ‎Arg Xaa Pro Xaa Arg Trp Glu‏ 15 111 >210< 211>7< ‎PRT‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Yo‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‏>220< ‎MOD _ RES‏ >221< )222>(1)..(1< ‎ACETYLATION Vo‏ >223< <220> ‎_FEATURE‏ 11150 >221< )2).(7( >222< ‎cyclized‏ >223< ‎Ya.‏ >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(4-CN)‏ >223< >220< ‎MOD _RES Yo‏ >221< )222>(7)..(7< ‎Om‏ >223< >220< ‎MOD RES‏ >221< ‎Ve‏ )222>(7)..(7< ‎AMIDATION‏ >223< 111 >400< ‎Arg Glu Asp Xaa Arg Trp Xaa‏

‎١ ١‏

- ٠/2 <210> 112

Q211>7 <212> PRT <213> Attificial Sequence <220> © <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1).(1) ٠ <223> ACETYLATION <220> <221> MISC _FEATURE <222> (2).(7) <223> cyclized Yo <220> <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> Y. <221>MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Om <400> 112

Arg Glu Asp Xaa Arg Trp Xaa Yo <210> 113 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence ¥. <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220>

- YVo - <221> MOD _ RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE 5 >222< )2(..)7( >223< cyclized <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) Ye <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD _RES <222> (7).(7) <223> Orn ‘oe <220> <221> MOD RES <222> )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 113 Ye

Arg Glu Glu Xaa Arg Trp Xaa <210> 114 <211>7 <212> PRT Yo <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> To <221>MOD RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220>

Yyev

؟ا/‎ — <221> MISC FEATURE >222< )2(..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE © <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD RES <222> )7..)7( Ye <223> Orn <400> 114

Arg Glu Glu Xaa Arg Trp Xaa <210> 115 ve >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human Ye.

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION Yo <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223> cyclized <220> ve <221> MISC FEATURE <222>(4)..(4) <223> D-Phe(2-Me) <220>

Yyey

- ‏الاب‎ ‎>22 1< MOD RES >222< )7(..)7( <223> Orn <220> <221>MOD_RES 5 >222< )7(..)7( <223> AMIDATION <400> 115

Arg Glu ‏مات‎ Xaa Arg Trp Xaa ‏و‎ ‎<210> 116 <211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Yo <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_RES <222>(1)..(1) AR <223> ACETYLATION <220> <221> MOD RES <222>(2)..(2) <223> Orn Yo <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> 9 >221< MISC_FEATURE >222< )4(..)4( <223> D-Phe(2-Me) <220>

لزلا <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 116

Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu © <210> 117 >211<7 >212< PRT <213> Artificial Sequence Ye <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD RES Vo <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> <221>MOD_RES <222>(2)..(2) Ye <223> Om <220> <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized Yo <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> Yo <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 117 ١ 5١

— وبا ‎Arg Xaa Gln Xaa Arg Trp Glu‏

118 >210< 211>7< ‎PRT 2‏ >212< ‎Artificial Sequence‏ >213< >220< ‎Synthetic melanocortin binding peptide derived from human‏ >223< ‎NDP-alpha-MSH‏ ‎Ve‏ >220< ‎MOD RES‏ >221< )1)..(1( >222< ‎ACETYLATION‏ >223< >220< ‎MOD RES Yo‏ >221< )222>(2)..(2< ‎Om‏ >223< >220< ‎MISC FEATURE‏ >221< ‎AR‏ )222>(2)..(7< ‎cyclized‏ >223< >220< ‎MISC _FEATURE‏ >221< )4)..(4( >222< ‎D-Phe(2-Cl) Yo‏ >223< >220< ‎MOD_RES‏ >221< (7(..)7) <222> ‎AMIDATION‏ >223< ‎ve‏ 118 >400< ‎Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu‏ 15 119 >210< 211>7< ‎7١ 5١‏

— لما >212< PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH © <220> <221> MOD _RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION <220> Ye <221> MISC FEATURE <222> )2..)7( <223> cyclized <220> <221> MISC FEATURE Vo >222< (4)..(4) >223< D-Phe(2-CF3) <220> <221> MOD RES <222>(7)..(7) ‏ص‎ ‎<223> Orn <220> <221>MOD_RES <222>(7).(7) <223> AMIDATION Yo <400> 119

Arg Glu Gin Xaa Arg Trp Xaa <210> 120 >2[1[1<7 Ye. <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

Yyey

- YAN —

NDP-alpha-MSH <220> <221> MOD _ RES <222>(1)..(1) <223> ACETYLATION © <220> <221> MOD RES <222>(2)..(2) <223> Orn <220> ٠ <221> MISC FEATURE <222>(2)..(7) <223> cyclized <220> <221> MISC _FEATURE Yo <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CF3) <220> <221> MOD_RES <222>(7)..(7) Ye. <223> AMIDATION <400> 120

Arg Xaa 010 Xaa Arg Trp Glu <210> 121 Yo 211>7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human ve

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD_ RES <222>(1)..(1)

- YAY — >223< ACETYLATION <220> <221> MISC FEATURE >222< )2..)7( <223> cyclized © <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CF3) <220> Ye <221>MOD_RES <222>(7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES yo <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 121

Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa

Y. <210> 122 >211<7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Yo <223> Synthetic melanocortin binding peptide derived from human

NDP-alpha-MSH <220> <221>MOD RES <222> (1)..(1) 79 <223> ACETYLATION <220> <221>MOD_RES <222> (2)..(2)

- YAY — <223> Orn <220> <221> MISC FEATURE >222< )2..)7( <223> cyclized 2 <220> <221> MISC FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CF3) <220> I <221> MOD RES <222>(7)..(7) <223> AMIDATION <400> 122

Arg Xaa Asn Xaa Arg Trp Glu \o 7١ 5١

Claims (1)

1. - ‏6م‎ - ‏الحماية‎ malic ‏له الصيغة البنائية:‎ cyclic peptide ‏بيبتيد حلقي‎ -١ ١ 0 CH, NH hd A NH HN 3 ~~ 0 NI Y ‏صل“‎ i C N 0 A i} NH 5 8 HN oT 0 2 % 0 NH ¥ y NE NH, ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ‏حيث يكون عبارة عن ملح‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم‎ Ga, cyclic peptide ‏البيبتيد الحلقي‎ -Y \ . acetate Y ‏يكون عبارة عن ملح‎ Gum) ‏وفقا لعنصر الحماية رقم‎ cyclic peptide ‏البيبتيد الحلقي‎ -“ ١ . trifluoroacetate Y

   — م ‎A‏ 7 — ‎١‏ - البيبتيد الحلقي ‎cyclic peptide‏ حيث يكون عبارة عن: ‎Ac-Arg-cyclo(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)-NH2 ~~ ¥‏ (متوالية رقم: ‎(VY‏ ‎١‏ ©- تركيبة صيدلانية تشتمل على البيبتيد الحلقي ‎cyclic peptide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ أو " ملح مقبول صيدلانيًا ‎cate‏ ومادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا. \ - تركيبة صيدلانية تشتمل على البيبتيد الحلقي ‎cyclic peptide‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم $ ومادة ‎Y‏ حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانيًا.