TW201102082A - Melanocortin receptor-specific peptides - Google Patents

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TW201102082A
TW201102082A TW099118458A TW99118458A TW201102082A TW 201102082 A TW201102082 A TW 201102082A TW 099118458 A TW099118458 A TW 099118458A TW 99118458 A TW99118458 A TW 99118458A TW 201102082 A TW201102082 A TW 201102082A
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John H Dodd
Yi-Qun Shi
Wei Yang
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Astrazeneca Ab
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Description

201102082 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於黑素皮質素受體特異性環肽，其可用於户 療黑素皮質素受體介導疾病、適應症、病況及症候群，具 體而言與能量穩衡態及代謝相關（例如糖尿病）、與食物攝 入相關及/或與能量平衡及體重相關之疾病、病症及/或病 況，包括肥胖症、超重及與肥胖症及/或超重有關之疾 病、病症及/或病況，例如2型糖尿病及代謝症候群。 【先前技術】 以下論述涉及許多不同著者及出版年份之出版物，且由 於某些出版物係最近出版，故不欲將其視為相對於本發明 之先前技術。本文中論述該等出版物係為了提供更完整之 背景，且不應視為承認該等出版物係用於專利性判定目的 之先前技術。 業内已鑒定出黑素皮質素受體各類型及亞型之家族，包 括在正㊉人類黑素細胞及黑素瘤細胞上表現之黑素皮質 素1又體（MC1-R)、在腎上腺細胞中表現之促腎皮 素)之黑素皮質素-2受體(MC2_R)、主要在下丘腦、中腦及 -b 留幹中表現之黑素皮質素_3受體及黑素皮質素·4受體(則3 及MC4 R)及在分佈廣泛之周圍組織中表現之黑素皮售 素_5受體（MC5_R)°已有人提出MC1-R與頭髮及皮膚色$ 沉著及炎症有關’據信MC2.R可介導類固醇生成，已有乂 提出MC3-R與能量穩衡態、食物攝入、及炎症有關，㈣ MC4 R可控制攝食仃為、能量穩衡態、及性功能(例如南 148514.doc 201102082 起功月b)’且已有人提出MC5-R參與外分泌腺系統。 人們已做了大量工作來確定黑素皮質素受體之結構，包 括編碼該等受體之核酸序列及構成該等受體之胺基酸序列 二者。MC4-R係G蛋白偶聯之7次跨膜受體，據信其主要在 腦中表現。 已顯示MC4-R失活可導致肥胖症（Hadley，ι999, Ann N Y Acad Sci.，885:1-21).刺鼠相關蛋白（AgRjp)係内源性化合 物’已有人提出其可為MC拮抗劑或針對MC4-R之反相激 動劑。據信α-黑素細胞刺激激素（a_MSH)係主要内源性 MC4-R激動劑。 已有人提出亦定位於周圍組織中之MC4-R受體可參與對 月ts里穩衡態之控制，且MC4-R在迷走神經中之信號傳導之 作用及其與肥胖症及糖尿病治療之關聯論述於Gautron等 人，The Journal of Comparative Neurology，518:6-24 (2010)中。 據信MC4-R特異性肽及MC3-R特異性次級肽可用於調節 哺乳動物能量穩衡態’包括用作降低食物攝入及體重增加 之藥劑。據信MC4-R激動劑肽可用於治療性功能障礙，包 括雄性勃起功能障礙，且可用於降低食物攝入及體重增 加’例如用於治療肥胖症。該等肽亦可用於降低自願性酒 精消費、治療藥物成瘾、及諸如此類。MC4-R激動劑肽以 及MC3-R激動劑肽另外可用於治療循環性休克、缺血、出 血性休克、炎症性疾病及相關疾病、適應症、病況及症候 群。與之相比，據信MC4-R拮抗劑肽可用於幫助增加體 148514.doc 201102082 重，例如用於治療惡病質、少肌症、消耗症候群或消耗 病、及厭食症。該等肽亦可用於治療抑鬱症及相關病症。 (Wikberg等人，Nature Reviews, Drug Discovery, 7，307, (2008) ; Adan 等人，British J. Pharm., 149，815-827 (2006) ; Nogueiras等人，J. Clin., Invest., 1 17(1 1): 3475-3488 (2007) ; Maaser等人，Ann. N.Y. Acad. Sci.，1072, 123-134 (2006) ; Giuliani 等人，British J. Pharm·，150, 595-603 (2007) ; Balbani, Expert Opin. Ther. Patents, 17(3), 287-297 (2007);及 Navarro 等人，八1。〇11〇1.(1：1111· Exp. Res.，29(6)，949-957 (2005))。黑素皮質素受體特異性 肽包括環狀α-MSH類似物肽，例如Ac-Nle-環（-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID ΝΟ:1)(參見美國專利第 5,674,839 號及第 5,576,290 號）及 Ac-Nle-環（-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH (SEQ ID NO:2)(參見美國專利第 6,579,968號及第6,794,489號）。該等及其他黑素皮質素受 體特異性肽一般含有天然α-MSH的中心四肽序列His6-Phe7-Arg8-Trp9 (SEQ ID NO:3)或其模擬物或變體，包括用 D-Phe取代Phe7。其他宣稱對一或多種黑素皮質素受體具 有特異性之肽或肽樣化合物揭示於以下文獻中：美國專利 第 5,731，408號、第 6,054,556號、第 6,350,430號、第 6,476，187 號、第 6,600,015號、第 6,613,874號、第 6,693，165號、第 6,699,873號、第 6,887,846號、第 6,951，916號、第 7,008,925 號、及第7，176,279號；美國公開專利申請公開案第 2001/0056179號、第 2002/0143141號、第 2003/0064921 148514.doc 201102082 號、第2003/0105024號、第 2003/0212002號、第 2004/0023859 號、第2005/0130901號、第2005/0187164號、第2005/0239711 號、第2006/0105951號、第2006/0111281號、第2006/0293223 號、第 2007/0027091 號、第 2007/0105759號、第 2007/0123453 號、第2007/0244054號、及第2008/0039387號；及國際專 利申請案第WO 98/271 13號、第WO 99/21571號、第WO 00/05263號、第 WO 99/54358號、第 WO 00/35952號、第 WO 00/58361號、第 WO 01/30808號、第 WO 01/52880號、 第 WO 01/74844號、第 WO 01/85930號、第 WO 01/90140 號、第 WO 02/18437 號、第 WO 02/26774 號、第 WO 03/006604號、第 WO 2004/099246號、第 WO 2004/046166 號、第 WO 2005/000338號、第 WO 2005/000339號、第 WO 2005/000877號、第 WO 2005/030797號、第 WO 2005/060985 號、第 W02006/048449號、第 WO 2006/048450號、第 WO 2006/048451號、第 WO 2006/048452號、第 WO 2006/097526 號、第WO 2007/008684號、第 WO 2007/008704號、及第 WO 2007/009894號。儘管科學文獻中之多篇文章及多個專 利申請案及已授權專利證實黑素皮質素受體特異性肽具有 強特異性及醫藥價值（Nozawa等人’ Expert Opin. Ther. Patents 18(4):403-427 (2008) ; Bednarek 等人，Expert Opin. Ther. Patents 14(3):327-336 (2004) ； Todorovic 等 人，Peptides, 26，2026-2036 (2005);及 Ujjainwalla等人， Current Topics in Med. Chem.，7，1068-1084 (2007)) ’ 但尚 未批准任何黑素皮質素受體特異性肽作為任何治療應用藥 148514.doc 201102082 物。貫際上，尚未報導任何用於任何治療之谭素皮質素受 體特異性肽通過II期臨床試驗。業内仍非常 藥應用的黑素皮質素受體特異…本發:: = = 下而提出。 【發明内容】 因此，本發明之目的係提供可用於治療因應於⑽氺及/ 或MC3-R調節（包括活化）之疾病、病症及/或病況之新賴化 合物，其尤其可用於治療與能量穩衡態及代謝相關(例如 糖尿病）、與食物攝入相關及/或與能量平衡及體重相關之 =病症及./或病況，包括肥胖症、超重及與肥胖症及/ 或超重有關之疾病、病症及/或病況 謝症候群。 糖尿病及代 肽
=!:!對映異構體、立體異構體或非對映異構 上述任一者之 其中 醫藥上可接受之鹽， 體 或 148514.doc 201102082 R2係-H或_CH2- ’且若R2係-CH2-，則其與尺3形成他咯 啶環，該吡咯啶環視需要經_〇H取代； 若R2係-CH2-則I係-(ch2)2- ’且在其他情形下R3選自
R々a、R4b及R4C各自獨立地選自氮、鹵基、（Cl_Cl〇)炫 il基、（Ci-C10)烷基-二齒基、（Cl_Cl0)烷基-三鹵基、（Cl_ Ci〇)烧基、（Ci-Cio)烧氧基、（c^-Ciq)炫硫基、芳基、方氧 基、硝基、腈、磺醯胺、胺基、單取代胺基、二取代胺 基、羥基、羧基、或烷氧基-羰基，前提是R4a、R4b及R4C 中至少一者不為氫； 115係-011 或-N(R6a)(R6b); 148514.doc 201102082 R6a&R6b各自獨立地為Η或(^至（：4直鏈、具支鏈或環 狀烷基鏈； R7係-Η或-C(=〇)-NH2 ; w在各情形下獨立地為0至5 ; X為1至5 ; y為1至5 ;且 z在各情形下獨立地為1至5。 在另一態樣中，本發明係關於具有式（H)之式⑴環肽：
或其醫藥上可接受的鹽。 在另一態樣中，本發明係關於具體而言具有式（11)之式工 環肽，其中Rj_C(=〇)_NH_，X為2且y為3。 在另一態樣中，本發明係關於具體而言具有式（ll)之式 ⑴環肽’其中R〗係_NH-C(=0)_，X為3且y為2。 在另一態樣中’本發明係關於具體而言具有式（11)之式 ⑴環肽’其中&係-H或-CH2-，且若R2係-CH2-則其與r3形 148514.doc -10- 201102082 成°比咯啶環， 若尺2係-ch2 該。比略啶環視需要經_〇H取代；且 -則R_3係-(CH2)2·，且在其他情形下尺3係
NH 'CH. CH. 或 -tv -NH. - CH，
OH
其中w在各情形下獨立地選自〇至5，且 Z在各情形下獨立地選自丨至5。 在另—態樣中，本發明係關於具體而言具有式（11)或 (III)之式If肽’其中r^ h，R3選自 2 \^γΝΗ2 或 ο 。 在另一態樣中’本發明係關於具體而言具有式（ΙΙ)之式J 環肽’其中R2係-ch2-且R3係-(Ch2)2_，R4R3—起形成未 經取代之吡咯啶環。 在另一態樣中，本發明係關於具體而言具有式（π)之式J 環肽，其中R4a、R4b及R4c中至少一者選自 -OH ,
ch3、 ch3 ch3 、ch3、 148514.doc -11 - 201102082 —NH2、 —A 或 。 在另一態樣中.，本發明係關於具體而言具有式（II)或 (III)之式I環肽，其中R4a位於4位且係-CeN且R4b及R4c各自 為Η。 在另一態樣中，本發明係關於具體而言具有式（II)或 (III)之式（I)環肽，其中Ru位於4位且係-F且R4b及R4c各自 為Η。 本發明之肽係一或多種黑素皮質素受體之配體，具體而 &係MC4-R之配體’更具體而言係MC4-R之激動劑（包括 完全及部分激動劑）。本文所用術語「配體」包括與活性 位點結合之肽以及與該等受體中任一者之一或多個別構位 點結合之肽。 因此，本發明之肽可用作藥物，具體而言用於治療因應 於MC3-R及/或MC4-R調節之病症、疾病或病況，其尤其可 用於治療因應於MC4-R活化之病症、疾病或病況。更具體 而言，據信本發明之肽可降低食物攝入、體重及/或體重 增加且因此相信其可用於在有需要之患者中治療與能量穩 衡態及代謝相關（例如糖尿病）、與食物攝入相關及/或與能 量平衡及體重相關之疾病、病症及/或病況，包括肥胖症 及超重、及與肥胖症及/或超重有關之疾病、病症及/或病 況，例如2型糖尿病及代謝症候群。患者可為人類或非人 動物，具體而言為人類。 本發明之肽相對於先前技術中之肽可具有優勢㈣，具 體而言效能增強及/或選擇性增強。該等優勢可在實踐中 148514.doc •12· 201102082 提供相應的有用特性。舉例而言，在用作醫藥試劑時，本 7之肽可以較低曰臨床劑量使用，可具有較長作用持續 時間’及/或經改良副作用特徵。 在本發明另-態樣中，提供藉由向有需要之患者投與治 療有效量的本發明之肽來治㈣應於则韻/或mo姻 即之病症、疾病或病況之方法，例如因應於mc4_r活化之 病症、疾病或病況，具體而言與能量穩衡態及代謝相關 (例如糖尿病)、肖食物攝入相關及/或與能量平衡及體重相 關之疾病、病症及/或病況，包括肥胖症及超重、及與肥 胖症及/或超重有關之疾病、病症及/或病況例如2型糖尿 病及代謝症候群。 在本發明另一態樣中，提供藉由向有需要之諸如人類等 個體投與藥理有效量的本發明之肽來降低食物攝入、體重 及/或體重增加之方法。 在本發明另一態樣中，提供在體重減輕後藉由向有需要 之諸如人類等個體投與藥理有效量的本發明之肽來防止體 重再次增加之方法。 在另一態樣中，本發明提供式〗之肽之用途，其用於製 =用於/α療因應於MC4_r活化之疾病、病症及/或病況之 樂物，具體而言與能量穩衡態及代謝相關（例如糖尿病）、 與食物攝入相關及/或與能量平衡及體重相關之疾病、病 :及/或病况，包括肥胖症及超重、及與肥胖症及/或超重 BH ^ 疾病、病症及/或病況，例如2型糖尿病及代謝症候 群。 、 148514.doc •13· 201102082 在另一態樣中，本發明提供基於黑素皮質素受體特異性 肽之醫藥組合物，其用於治療黑素皮質素受體介導疾病、 適應症、病況及症候群，具體而言因應於調節、例 如MC4-R活化之疾病、病症、病況及/或症候群，該醫藥 組合物包含式I之肽及醫藥上可接受之載劑。 在另一態樣中，本發明提供基於肽之黑素皮質素受體特 異性醫藥組合物，其包含式丨之肽及醫藥上可接受之載 劑，其中該肽係選擇性MC4-R配體，該醫藥組合物用於治 療與flb量穩衡態及代謝相關（例如糖尿病）、與食物攝入相 關及/或與能量平衡及體重相關之疾病、病症及/或病況， 包括肥胖症、超重及與肥胖症及/或超重有關之疾病、病 症及/或病況，例如2型糖尿病及代謝症候群。 在另一態樣中，本發明提供對河以氺具有特異性且係 MC4-R之部分或完全激動劑之肽。具體而言，本發明提供 對MC4-R具有特異性且係MC4_R之部分激動劑之肽。 在另一態樣中，本發明提供在較大劑量範圍内有效之特 異性MC4-R環肽。 下文之詳細說明中部分闡述本發明之其他態樣及新穎特 徵、及適用性之其他範疇，且熟習此項技術者可在閱讀下 文後瞭解另一部分，或可藉由實踐本發明來瞭解。本發明 之各態樣可藉助隨附申請專利範圍中特別指出之工具及組 合來貫現並達成。 【實施方式】 1.0定義 148514.doc •14· 201102082 在繼續闡述本發明之前，在此處闡述某些術語之定義。 在本發明之肽的給定序列中，胺基酸殘基具有其在專利 審查指南（Manual of Patent Examining Procedure)第 8版 之第2400章中所述的習用含義。因此，「Ala」係丙胺 酸，「Asn」係天冬醯胺，「Asp」係天冬胺酸，「Arg」 係精胺酸，「Cys」係半胱胺酸，「Gly」係甘胺酸， 「Gin」係麩胺醯胺，「Glu」係麩胺酸，「His」係組胺 酸，「lie」係異白胺酸，「Leu」係白胺酸，「Lys」係離 胺酸，「Met」係甲硫胺酸，「Phe」係苯丙胺酸， 「Pro」係脯胺酸，「Ser」係絲胺酸，「Thr」係蘇胺酸， 「Trp」係色胺酸，「Tyr」係酪胺酸，且「Val」係纈胺 酸等等。應理解，「D」異構體之命名在三字母代碼或胺 基酸名稱之前加上「D-」，例如D-Phe係D-苯丙胺酸。上 文中未涵蓋之胺基酸殘基具有以下定義： 縮寫 通用名 Cit 瓜胺酸 Dab 二胺基丁酸 Dab(乙醯基） 2-胺基,4-乙醯胺基丁酸 Dap 二胺基丙酸 Hyp 羥基脯胺酸 Met(O) 曱硫胺酸亞砜 側鏈或胺基酸結構
nh2
OH
OH 0 ^^s、ch3 148514.doc •15- 201102082
縮寫 通用名 側鏈或胺基酸結構 Met(02) 曱硫胺酸砜 0 、ch3 Nle 正白胺酸 Nva 正纈胺酸 ^^CH3 Orn 鳥胺酸 /\^nh2 Phe(2-CF3) 2-三氟曱基苯丙胺酸 F r、〆
Phe(2-C(=0)- 2-胺基甲醯基-苯丙胺酸 NH2)
Phe(2-Me) 2-曱基苯丙胺酸 Phe(2-CN) 2-氰基苯丙胺酸 Phe(2-Cl) 2-氣苯丙胺酸 Phe(2,4-二 Cl) 2, 4-二氣苯丙胺酸 Phe(2,4-二 Me) 2, 4-二曱基苯丙胺酸 Phe(2-F) 2-氟苯丙胺酸
F
148514.doc • 16· 201102082 縮寫 Phe(2-N02) Phe(3-CF3) Phe(3-C(=0)- NH2) Phe(3-CN) Phe(3-Cl) Phe(3,4-二 Cl) Phe(3-F) Phe(3,4,5-^F) Phe(3,4-二 F) Phe(3,5-二 F) Phe(3-Me) Phe(3-N02) Phe(3,4-二 OMe) 通用名 2- 硝基苯丙胺酸 3- 三氟曱基苯丙胺酸 3-胺基曱醯基-苯丙胺酸 3-氰基苯丙胺酸 3-氯苯丙胺酸 3.4- 二氯苯丙胺酸 3-氟苯丙胺酸 3,4,5-三氟苯丙胺酸 3.4- 二氣苯丙胺酸 3.5- 二氟苯丙胺酸 3-曱基苯丙胺酸 3-硝基苯丙胺酸 3,4-二曱氧基苯丙胺酸
ch3 ch3
148514.doc • 17· I： 201102082 縮寫
Phe(4-C(=0)- NH2)
Phe(4-Me)
Phe(4-CF3)
Phe(4-CN)
Phe(4-Cl)
Phe(4-F)
Phe(4-NH2)
Phe(4-N02)
Phe(4-Ph)
Phe(4-OMe)
Phe(4-tBu)
Ser(Bzl) 通用名 4-胺基甲醯基-苯丙胺酸 4-曱基苯丙胺酸 4-三氟曱基苯丙胺酸 4-氰基苯丙胺酸 4-氣苯丙胺酸 4-氟苯丙胺酸 4-胺基苯丙胺酸 4-硝基苯丙胺酸 4-苯基苯丙胺酸 4-甲氧基苯丙胺酸 4-第三丁基苯丙胺酸 0-苄基-絲胺酸 側鏈或胺基酸結構
148514.doc • 18· 201102082 縮寫 通用名 Thr(OBzl) 〇-苄基-蘇胺酸 側鏈或胺基酸結構
術語「醯基」包括基團R(C = 〇)_，其中R係有機基團， 例如烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基。因此，在本 文中提及經取代醯基時，其意指該有機基團（R)經取代。 貫例係乙酿基CHpC(=0)-，在本文中稱作rAc」。在上文 所疋義烧基或經取代烧基經由—或多個幾基卜(c=〇)_)鍵 結時，肽或脂肪族部分經「醯基化」。肽最常在N_末端醯 基化。 術語「烷烴」包括直鏈或具支鏈飽和烴。直鏈烷烴基團 之實例包括曱院，乙烧，丙烧、及諸如此類。具支鏈或經 取代烷烴基團之實例包括曱基丁烷或二甲基丁烷、曱基戊 院、二甲基戊烧或三曱基戊烧、及諸如此類。一般而言， 任何烷基皆可為烷烴之取代基。 術語「烯烴」包括含有一或多個雙碳-碳鍵之不飽和 烴。該等烯烴基團之實例包括乙烯、丙烯、及諸如此類。 術語「烯基」包括含有至少一個雙鍵之具有2至6個碳原 子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之具支鏈單價烴 基；其實例包括乙烯基、2-丙烯基、及諸如此類。 術語「烷基」包括直鏈或具支鏈飽和脂肪族烴基^ 烷基意指具有1至10個碳原子之烷基。該等烷基之非限制 性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異4基、己基、異己基、及諸如此 148514.doc •19- 201102082
術語「炔烴」包括含有至少一個三鍵之具有㈤個碳原 子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之具支鏈單價煙 基；其實例包括乙炔、丙块、丁块、及諸如此類。 術語「芳基」包括具有6至12個環原子之單環或二環芳 香私经基，且其視需要獨立地經一或多個選自以下之取代 基取代：院基、i代烧基、社基、絲基、貌硫基齒 基、硝基、醯基、氰基、胺基、單取代胺基、二取代胺 基^基、叛基、或烧氧基-幾基。術語「芳基」亦包括 二環芳香族環系統，其中一個環係芳香族且—個環係非芳 香族（包括飽和或部分飽和環）。在二環芳香族環系統中， 兩個鄰接環共用兩個或更多個環碳（該等環係「柄合 環」）。芳基之實例包括苯基、二苯基、二氫茚基、萘 基、1-萘基、及2-萘基、其衍生物、及諸如此類。 術語「芳烷基」包括基團RaRb，其中Ra係伸烧基（二價 烧基）且R係上文所定義之芳基。芳院基之實例包括苄 基、本基乙基、3-(3-氣苯基）-2-曱基戊基、及諸如此類。 術βσ爿曰肪族」包括具有經鍵之化合物，例如烧烴、稀 烴、炔烴、及其衍生物。 本文所用術語「醯胺」包括具有附接至羰基之三價氮的 化合物，即-C( = 0)-NH2(即一級醯胺）、_c( = 〇)-NHRc及 -C(=0)-NRcRd，其中1及Rd各自獨立地代表有機基團。在 本文中提及經取代醯胺基團時’其意指該等有機基團（Rc 及Rd)中至少一者經取代。醯胺之實例包括曱醯胺、乙醯 148514.doc •20· 201102082 胺、丙醯胺、及諸如此類。 術語「胺」包括-NH2(即胺基）、-NHRj -NRaRb，其中 Ra及Rb各自獨立地代表有機基團。在本文中提及經取代胺 基時’其意指該等有機基團（Ra及Rb)中至少一者經取代。 術語「腈」包括官能團-CsN。 術語「鹵素」（或「鹵基」）意欲包括鹵素原子氟、氣、 溴及碘。 術S吾「烧基_函基」包括經一個齒素原子取代之烧基， 例如-CH2F。術語「烧基-二鹵基」包括經兩個鹵素原子取 代之烷基，例如-CHF2·術語「烷基-三鹵基」包括經三個 鹵素原子取代之烷基，例如_CF3。 術語「烷硫基」包括-S-烷基，其中烷基係如上文所定 義。q-Cw烷硫基之非限制性實例包括曱硫基、乙硫基、 正丙基硫基、異丙基硫基、及正丁基硫基。 術语「硕基」意欲包括-N〇2。 術語「羥基」意欲包括 術浯「烷氧基」包括-〇_烷基，其中烷基係如上文所定 義。q-Cw烷氧基包括具有1至10個碳原子之烷基。c^Ci〇 烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 異丙氧基、及2-甲基-1-丙氧基。 術語「芳氧基」包括-〇-芳基，其中芳基係如上文所定 義。 術語「烷氧基羰基」包括_C(=〇)_〇_R，其中尺係上文所 疋義之烷基。C^-Cw烷氧基羰基之非限制性實例包括曱氧 148514.doc •21 · 201102082 基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基-羰基及異戊氧基羰基。 術語「羧基」包括_C(=0)OH。 術語「側氧基」包括=〇。 術語「磺醯胺」包括與胺基連接之磺醯基，即_ S(=〇)2NH2、-S(=〇)2NHRa、及-S(=0)2NRaRb，其中 1及 Rb 各自獨立地代表有機基團。在本文中提及經取代磺醯胺基 時’其意指該等有機基團（Ra及Rb)中至少—者經取代。 術語「組合物」（如醫藥組合物）意欲涵蓋包含活性成份' 及構成載劑之惰性成份之產物，以及直接或間接得自以下 之任一產物：任兩種或更多種成份之組合、複合或凝聚、 或一或多種成份之解離、或一或多種成份之其他類型的反 應或相互作用。因此，用於本發明中之醫藥組合物涵蓋藉 由混合活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑來製備之 任一組合物。 黑素皮質素受體「激動劑」意指内源性物質、藥物物質 或化合物，包括諸如本發明之肽等化合物，其可與黑素皮 質素受體相互作用並引發藥理反應，包括（但不限於）腺苦 環化酶活化，其係黑素皮質素受體之特徵。 「α-MSH」意指肽 Ac-Ser-Tyr-Ser-Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-Nl·^ (SEQ ID NO:4)及 其類似物及同 系物，包括（但不限於）NDP-a-MSH。 「NDP-a-MSH」意指肽 Ac-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-D_ Phe-Arg-Trp-Gly-Lys-Pro-Val-NH2 (SEQ ID N0:5)及其類 似物及同系物。 ·22· 148514.doc 201102082 ECso」思札激動劑（包括部分激動劑）可產生π%之針 對該激動劑之最大可能反應的莫耳濃度。舉例而言，若在 MC4-R細胞表現系統中，根據cAMp分析所測定，濃度為 72 nM之測試化合物產生观之針對該化合物之最大可能 反應’則其EC5〇472 nM。除非另外說日月，否則與心測 疋有關之莫耳濃度係以奈莫耳/升（nM)來表示。 「L (nM)」意指平衡抑制劑解離常數，其代表在不存 在放射性配體或其他競爭者之情況下，競爭性化合物在平 衡狀態下結合受體中一半結合位點時之莫耳濃度。一般而 言，Ki之數值與該化合物對受體之親和性呈反相關，因而 若Ki較低，則親和性較高。Ki可使用Cheng&prus〇ff之方 程來確定(Cheng Y·，Prusoff w. H，―爪⑽職〇ι 22: 3099-3108, 1973)：
Ki可以特定受體（例如MC1_R、MC3 R、mc4 r或Mc5_ R)及特疋配體（例如α-MSH或NDP-a-MSH)表卞。 「抑制率」t指在競爭性抑制分析中，《體結合性比已 知標準物降低或減弱之百分比。因此，「在i _下之抑制 率（NDP-a-MSH)」意指在（例如）下文所述分析條件下藉由 添加確定量之欲測試化合物（如：1 測試化合物）=致 NDP-a-MSH結合性降低之百分比。舉例而言’不抑制 NDP-a-MSH結合之測試化合物之抑制率為〇%，且完全抑 制NDP-a-MSH結合之測試化合物之抑制率為ι〇〇%。通 常’如下文所述’使用放射性分析來進行競爭性抑制^ 試，例如使用I125-標記之NDP-a_MSH來測試；或使用鑭系 148514.doc •23- 201102082 一素螯α物螢光刀析’例如使用Eu_NDp务⑽Η來測試。 」而業内已知其他測試競爭性抑制之方法，包括使用除 放射性同位素以外的標記或標籤系統，且-般而言在本發 明中可採用業内已知任何用於測試競爭性抑制之方法。因 此可瞭解’「抑制率」係-種測定測試化合物是否可降低 α-MSH與黑素皮質素受體之結合的量度。 - 「結合親和性」意指化合物或藥物與其生物靶結合之能 力’在本文中以Ki (ηΜ)表示。 「固有活性」意指化合物在指定的表現黑素皮質素受體 之細胞系統中可達成之最大刺激（功能性活性），如：對腺 苷酸環化酶之最大刺激。將α_MSH或NDp_α_MSH達成之最 大刺激指定其固有活性為丨.〇(或丨〇〇%)，且將能刺激a MsH 或NDP-a-MSH達最大活性之一半值的化合物指定其固有活 性為0.5(或50%)。將在本文所述分析條件下固有活性為〇 7 (70%)或更高之本發明化合物歸類為激動劑，將固有活性 介於0.1 (10%)與0.7 (70%)之間之化合物歸類為部分激動 劑，且將固有活性低於0.1 (10%)之化合物歸類為非活性或 不具有固有活性。在一態樣中，本發明環肽之一般特徵在 於相對於其對a-MSH或NDP-a-MSH之活性，其係MC4_R2 部分激動劑。 一般而言，「功能性活性」係受體信號轉導之量度，或 受體相關信號轉導變化之量度，例如在受到化合物活化後 之黑素皮質素受體、且具體而言MC4-R或hMC4-R。黑素 皮質素受體經由活化雜三聚G蛋白來引發信號傳導。在一 148514.doc -24· 201102082 態樣中，黑素皮質素受體經由Gas傳導信號，其藉由腺苷 酸環化酶催化cAMP之產生。因此，對腺苷酸環化酶之刺 激的測定、例如對腺苷酸環化酶之最大刺激的測定係一種 功能性活性之量度’且係本文所例示之主要量度。然而， 應理解，在實踐本發明時可採用功能性活性之替代性量 度’且該等替代性量度明確地涵蓋且包括於本發明之範脅 内。因此，在一實例中，可（例如）如以下文獻中所報導且 使用其中所揭示之方法來量測細胞内游離鈣：M〇untj〇y K.G.等人，Melanocortin receptor-medicated mobilization of intracellular free calcium in HEK293 cells > Physiol
Genomh 5:11-19，2001 ;或 Kassack M.U·等人，
Functional screening of G protein-coupled receptors by measuring intracellular calcium with a. fluorescence microplate reader，«ScreeMz·«容 7:233-246，2002 ° 亦 可藉由使用（例如）放射性分析量測自磷脂醯肌醇4,5-二磷 酸酯產生之三磷酸肌醇或甘油二酯來量測活化。功能性活 性之另一量度係因調節性途徑活化所致之受體内化，例如 使用以下文獻中所揭示方法來量測：Nickolls S.A.等人， Functional selectivity of melanocortin 4 receptor peptide and nonpeptide agonists: evidence for ligand specific conformational states. J Pharm Exper Therapeutics 3 13:1281-1288, 2005。功能性活性之另一量度係與G蛋白 受體活化相關之核苷酸的交換及交換速率，例如在G蛋白 α亞單元上GDP(鳥苷二磷酸）與GTP(鳥苷三磷酸）之交換， 148514.doc •25- 201102082 其可藉由任一種方式來量測，包括使用鳥苷5'-(Y-[35S]硫 基）-三磷酸之放射性分析，如以下文獻中所揭示： Manning D.R. > Measures of efficacy using G proteins as endpoints: differential engagement of G proteins through single receptors > Mol Pharmacol 62:451-452, 2002 ° 業内 已研發出多種基於基因的分析來量測G-偶聯蛋白之活化， 例如彼等揭示於以下文獻中者：Chen W.等人，A colorimetric assay from measuring activation of Gs- and Gq-coupled signaling pathways，Anal Biochem 226:349-354，1995 ; Kent T.C.等人，Development of a generic dual-reporter gene assay for screening G-protein-coupled receptors > Biomol Screening, 5:437-446, 2005 I 或 Kotarsky K.等人，Improved receptor gene assays used to identify ligands acting on orphan seven-transmembrane receptors » Pharmacology & Toxicology 93:249-258，2003 ° Chen等人 之比色分析已經調整可用於量測黑素皮質素受體活化，如 以下文獻中所揭示：Hruby V.J.等人，0>^.丨1(；1&(^&111〇1-melanocortin analogues of Ac-Nle4-cyclo[Asp5,D-Phe7,Lys101 α-melanocyte-stimulating hormone-(4-10)-NH2 with bulky aromatic amino acids at position 7 shows high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin receptors， «/ Mec? C/zew 3 8:3454-346 1，1 995 〇 — 般而言，功能性活性 可藉由任一方法來量測，包括測定G-偶聯受體之活化及/ 或信號轉導之方法，且另外包括可能在今後研發或報導之 148514.doc -26- 201102082 方法。本文所用術語「治療（treat、treating及treatment)」 涵蓋在患者患有指定疾病、病症及/或病況時進行且可降 低該疾病、病症及/或病況之嚴重度的活動。此外，本文 所用術s吾「治療（treat ' treating& treatment)」意欲包括對 指定疾病、病症及/或病況之治療性（治療的）、預防性（預 防的）、控制及緩解性治療。 本文所用術語「藥理有效量」（包括「治療有效量」）意 指本發明之肽足以誘導期望治療性效應或生物效應之量。 本文所用術語「治療有效量」意指本發明之肽可在内科 醫生或其他臨床醫師正在治療之哺乳動物中激發生物或醫 學反應之量。 本文所用術語「預防有效的」或「預防的」意指本發明 之肽可在患者開始罹患指定疾病或病症之前在患有内科 醫生或其他臨床醫師正試圖預防、抑制或減輕之醫學病況 之哺乳動物中預防或抑制痛苦或減輕痛苦之量。 術語「糖尿病」包括丨型糖尿病，其係根據Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus(Diabetes Care，第 24卷，增刊 i，2術年 1月）中公開之標準來診斷之胰島素依賴性糖尿病，其中空 腹血糖含量大於或等於126毫克/分升且其主要病因係胰： β細胞破壞；2型糖尿病，其係根據Rep〇n 〇f以卵以 Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes MeHhus中公開之標準診斷之非胰島素依賴性糖尿病，其 中空腹血糖含量大於或等於126毫克/分升；及成人隱匿性 148514.doc -27- 201102082 自身免疫糖尿病（LADA)。 術語「代謝症候群」係指代謝病症，尤其係葡萄糖及脂 質调即性病症，包括胰島素抵抗及胰腺P細胞之胰島素分 泌缺陷；且另外可包括諸如以下等病況及狀態：腹型肥 胖、血脂異常、高金壓、葡糖耐受不良或血检前狀態；且 其可另外導致諸如以下等病症：高脂血症、肥胖症、糖尿 病、姨島素抵抗、葡糖财受不良、高血糖症、及高企壓。 2.0臨床適應症及應用· 本文所揭示組合物及方法可用於醫學應用及畜牧業或獸 醫學應用二者。通常，該等方法用於人類’但亦可用於其 他哺乳動物。術語「患者」意欲表示哺乳動物個體，且在 整個說明書及申請專利範圍中如此使用。本發明之主要應 用涉及人類患者’但本發明可應用於實驗室動物、農場動 物、動物園動物、野生動物、寵物、運動用動物或其他動 物中。臨床適應症及具體應用包括以下： 2.1肥胖症及相關代謝症候群. 人們已發現式（I)之肽、且具體而言式或（ΙΠ)之肽係 MC4又體之配體。具體而言，人們相信式⑴之肽可用於治 療因應於MC4-R功能調節、更具體而言MC4_R活化之疾 病、病症及/或病況，即可受益於MC4-R之激動（包括完全 或。卩刀激動）之疾病、病症及/或病況，包括能量穩衡態及 代謝相關(例如糖尿病，尤其2型糖尿病；血脂異常；脂肪 肝；高膽固醇金症；高甘油三酿灰症；高尿酸血症；葡萄 糖而才欠不良，空腹血糖異常；胰島素抵抗症候群；及代謝 I48514.doc -28- 201102082 症候群）、食物攝入相關（例如攝食過度；暴食症；食欲亢 進；及強迫性進食)及/或能量平衡及體重相關之疾病、病 症及/或病況，更具體而言係該等特徵為體重超重及/或食 物攝入過量之疾病、病症及病況。 人們尤其相信式⑴之肽、且具體而言式（11)或（iii)之肽 可用於治療特徵為體重超重之體重相關疾病、病症及/或 病況，包括肥胖症及超重（藉由促進體重減輕、維持體重 減輕及/或防止體重增加（包括藥物誘導的體重增加或戒煙 後的體重增加）來治療）、及與肥胖症及/或超重有關之疾 病、病症及/或病況，例如胰島素抵抗；葡萄糖耐受不 良；2型糖尿病；代謝症候群；血脂異常（包括高脂血症^ 尚血壓；心臟病（例如冠狀動脈心臟病、心肌梗塞）；心血 管病；非酒精性脂肪肝疾病（包括非酒精性脂肪性肝炎）； 關節病症（包括繼發性骨關節炎）；胃食管反流；睡眠呼吸 暫停；動脈粥樣硬化；中風；大血管及微血管疾病；皮脂 腺病（例如在肝十）；膽結石；及膽囊病症。 人們尤其相信式⑴之肽、且具體而言式（11)或（ΙΠ)之肽 可用於治療肥胖症及2型糖尿病，更具體而言肥胖症。 應理解，肥胖症及超重具有醫學界公認的定義。可藉由 (例如）量測身體質量指數（BMI)並將結果與定義對比來馨 疋患者’該指數係藉由將體重（以公斤表示）除以身高（以米 表不）之平方來計算。由辨認、評估、和治療成人超重和 肥胖專豕組（Expert Panel on the Identification，Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)所採納 1485I4.doc 201102082 且由保健專家之領導組織所認可之人類BMI推薦分類法如 下：體重過輕< 18.5 kg/m2，正常體重18.5-24.9 kg/m2，超 重 25-29.9 1^/1112’肥胖症（1類）30-34.9 1^/1112，肥胖症（2 類）3 5-3 9.9 kg/m2 ’ 嚴重肥胖（3)2 40 kg/m2(辨認、評估、 和治療成人超重和肥胖之實踐指南（】dentification， Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)，北美肥胖症研究協會（The North American Association for the Study of Obesity) (NAASO)及國家心肺 及血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute) (NHLBI) 2000) 〇此分類法之修改形式可用於特定種族人 群及兒童。評價超重及肥胖症之另一替代性方式係量測腰 圍。已提出若干種分類法且其截止值根據種族人群不同而 存在差異。舉例而言，根據國際糖尿病聯合會（Internati〇nal Diabetes Federation)之分類法，腰圍大於94 cm(白色人種 之截止值）之男性及腰圍大於80 cm(白色人種之截止值）之 女性因腹部脂肪過多而患糖尿病、血脂異常、高血壓及心 血官疾病之風險較高。另一種分類法係基於成人治療準則 第三版（Adult Treatment Panel III)之推薦，其中推薦戴止 值係102 cm(男性）及88 cm(女性）。然而，式⑴之肽亦可用 於減少自我診斷之超重及降低因生活方式、遺傳因素、遺 傳及/或其他因素而變胖之風險。 人們相彳s，式⑴之肽、且具體而言式（u)或（UI)之肽在 投與包括人類在内之動物後可降低該動物之食物攝入、體 重及/或體重增加。 1485l4.doc •30- 201102082 不期望受限於理論，人們相信，式（i)之肽、且具體而言 式（Π)或（III)之肽可藉由調節食欲及/或飽足感、提高代謝 速率、降低脂肪及/或碳水化合物之攝入及/或對脂肪及/或 碳水化合物的渴望來發揮作用。 不期望受限於理論’人們亦相信，式⑴之肽、且具體而 言式（II)或（III)之肽可藉由增強葡萄糖耐受及/或降低胰島 素抵抗來發揮作用。因此人們相信，式⑴之肽亦可用於在 體重過輕及正常體重個體以及超重及肥胖個體中治療2型 糖尿病6 本發明之肽亦可用於（i)預防因血管阻塞所致之灌注不 足（例如因血栓形成而引發）、出血、創傷、手術、出血性 休克、心源性休克、中毒性休克或感染性休克引發之器官 或組織損傷，或（iii)治療雄性或雌性性功能障礙，例如 雄性勃起功能障礙或雌性性喚起功能障礙。 在本發明另一態樣肀，提供如上文所定義之式⑴之肽、 且具體而言式（II)或（III)之肽，其可用作藥物。 在另一態樣中，本發明提供式⑴之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽之用途，其用於治療因應KMC4_R調節之疾 病、病症及/或病況，例如因應於MC4_R活化之疾病、病 症及/或病況，具體而言與能量穩衡態及代謝相關（例如糖 尿病）、與食物攝入相關及/或與能量平衡及體重相關之疾 病、病症及/或病況，包括肥胖症、超重及與肥胖症及/或 超重有關之疾病、病症及/或病況，例如2型糖尿病及代謝 症候群。 •31- 148514.doc 201102082 在另1、樣中’本發明提供式⑴之肽、且具體而言式
(Π)或（ΙΠ)之肽之料，其用於製制於治療因應於MC4-R 調節（例如動韻化）之疾病、病症及/或病況的藥物，該 等疾病、病症及/或病況具體而言係與能量穩衡態及代謝 相關(例如糖尿病)、與食物攝入相關及/或與能量平衡及體 重相關之疾病、病症及/或病況，包括肥胖症、超重及與 肥胖症及/或超重有關之疾病、病症及/或病況，例如2型糖 尿病及代謝症候群。 本發明之肽對MC4^/stMC3_R之選擇性有利地高於 (即親和性較高及/或特異性較高）對Mci r、mc2_r及 MC5-R之選擇性，尤其高於對M(：1_R之選擇性。具體而 言，本發明之肽對MC4.R之選擇性有利地高於對妮311及 MC1-R中任—者之選擇性。適宜地，本發明之肽對MC4-R 之選擇性比對MC丨-R、MC2_R、MC3礅及mc5_r中之任一 者之選擇性高至少3倍、具體而言1〇倍、更具體而言3〇 倍。本發明某些肽對MC4-R之選擇性比對mci_R2選擇性 高甚至超過100倍，例如甚至約15〇倍，如71中所述之受 體結合分析中所測定。應注意，選擇性特徵可影響在投與 該等肽後獲得之體内安全性及副作用。 在治療能量穩衡態及代謝相關、食物攝入相關及/或能 量平衡及體重相關疾病、病症及/或病況後，期望可減少 或消除可因MC4-R活化所致的不期望副作用，例如性副作 用（包括陰莖勃起）及血壓效應。 人們相信本發明之肽可用於治療與能量穩衡態及代謝相 148514.doc -32- 201102082 關（例如糖尿病）、與食物攝入相關及/或與能量平衡及體重 相關之疾病、病症及/或病況，包括肥胖症、超重及與肥 胖症及/或超重有關之疾病、病症及/或病況，例如2型糖尿 病及代謝症候而不會引發顯著的不良心血管影響，包 括血壓顯著升高。 人們相信本發明之肽可用於治療與能量義態及代謝相 關（例如糖尿病）、與食物攝入相關及/或與能量平衡及體重 相關之疾病、病症及/或病況，包括肥胖症、超重及與肥 胖症及/或超重有關之疾病' 病症及/或病況，例如2型糖尿 病及代謝症候群，而不會引發由於化所致之顯著 不期望性效應，例如陰莖勃起。 人們相仏，式I之肽' 且具體而言式（π)或（ΙΠ)之肽具有 良好的藥理特徵及有希望的生物醫藥特性，例如毒理學特 徵代謝及藥代動力學特性、溶解度、及渗透性。應理解， 熟習此項技術者可熟練地確定適宜的生物醫藥特性。 3.0某些適應症之組合療法 本發明之肽、組合物及方法可用於藉由與一或多種其他 醫藥活性化合物組合投與來治療任—上述疾病、適應症、 病況或症候群，或黑素皮質素受體介導之任一疾病、適應 症、病況或症候群。該組合投與可藉助單一劑型來實施， 其包括本發明之肽及一或多種其他醫藥活性化合物二者， 該單一劑型包括錠劑、膠囊、噴霧劑、吸入用粉劑、注射 用液體、或諸如此类員。或|，組合投肖可藉助投與兩種不 同劑型來實施，其中一種劑型含有本發明之肽，且另一劑 148514.doc •33- 201102082 3L c括另種醫藥活性化合物。在此情況下，該等劑型可 相同或不同。下文例示某些可用組合療法但並不欲限制組 合療法。 3.1肥胖症及相關代謝症候群之組合療法 或夕種本發明之肽可與一或多種其他藥理活性劑組 合’該等其他藥理活性劑可用於治療各種體重及進食相關 病症U如肥胖症及/或超重，^而言該等其他藥理活 性劑係其他抗肥胖症藥物，其可影響能量消耗、糖酵解、 糖原異生、糖原分解、脂解作用、脂肪生成、脂肪吸收、 脂肪儲存、脂肪排泄、饑餓及/或飽足感及/或渴望機制、 食欲/動機、食物攝入、或胃腸活動。可降低能量攝入之 藥物包括（部分）各種稱作食欲減退劑之藥理性藥劑，其可 用作體重減輕方案中行為療法之佐藥。 -般而言，在單一劑量或2_4次分開劑量中，下述肥胖 症控制劑或藥物在與一或多種本發明之狀組合使用時之總 劑量可在mg/天範圍内，較佳為約卜ι〇〇〇㈣天 二更佳為約1-200㈣天。然而’確切劑量取決於出診臨床 币且取決於諸如以下等因素：所投與化合物之效能、患 者之年齡、體重、健康狀況及反應。 二或多種本發明之肽可與一或多種可用於治療糖尿病之 其^樂理活性劑組合，例如其他抗糖尿病藥物。 或者或另外’ -或多種本發明之狀可另外與一或多種可 的肥胖症及/或超重相關之疾病、病症及/或病況 ”杂理活性劑組合’該等疾病、病症及/或病況係例 1485J4.doc •34· 201102082 如膜島素抵抗；葡萄糖耐受不良；2型糖尿病；代謝症候 群’血脂異常（包括高脂血症）；冑血壓；心臟病⑽如冠狀 動脈心臟病、心肌梗塞）；心血管病；非酒精性脂肪肝疾 =(包括非酒精性脂肪性肝炎）；闞節病症（包括繼發性骨關 即炎）；胃食管反流；睡眠呼吸暫停；動脈粥樣硬化；中 •風；大血管及微血管疾病；皮脂腺病（例如在肝中 石；及膽囊病症。 根據本發明之另一態樣，提供組合治療其包含向需要 治療性治療之諸如人類等哺乳動物投與藥理有效量之本發 明之肽、或其醫藥上可接受之鹽、以及視需要醫藥上可接 受之稀釋劑或載劑，且同時、依序或分開投與一或多種選 自以下之藥劑： -胰島素及胰島素類似物； -胰島素促分泌劑，包括磺脲（例如格列吡嗪（glipizide)) 及餐時血糖調節劑（有時稱作「短效促分泌劑」），例 如氣©苯酸（meglitinide)(例如瑞格列奈（repagnnide) 及那格列奈（nateglinide)); -改良腸降血糖素作用之藥劑，例如二肽基肽酶IV (DPP-4)抑制劑（例如維格列汀（vildagUptin)、沙格列 汀（saxagliptin)、及西格列汀（sitagliptin))、及高血糖 素樣肽-1 (GLP-1)激動劑（例如依澤那太（exenatide)); -騰島素敏化劑，包括過氧化物酶體增殖物活化受體γ (PPARj)激動劑’例如嘆唾咬二酮（.例如„比0各列銅 (pioglitazone)及羅格列酮（r〇sig丨itazone))、及具有 148514.doc -35· 201102082 PPAR α、γ及δ活性之任一組合之藥劑； -可調節肝葡萄平衡之藥齊卜例如雙脈（例如二甲雙脈 ⑽tformin))、果糖【，二磷酸酶抑制齊卜糖原磷酸化 酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑、及葡糖激酶活化 劑； -經設計可降低/減慢自腸吸收葡萄糖之藥劑，例如心 葡糖苷酶抑制劑（例如米格列醇（miglh〇1)及阿卡波糖 (acarbose))； 括抗高血糖素之作_降低其分泌H例如殿粉 不溶素類似物（例如普蘭林肽（pramlintide)); -預防腎臟重吸收葡萄糖之藥劑，例如鈉依賴性葡萄糖 轉運蛋白2 (SGLT-2)抑制劑（例如達帕洛珍 (dapagliflozin))； -經設計可治療延長高血糖症之併發症的藥劑，例如醛 糖還原^抑制劑（例如依帕司他（epalrestat)及雷尼司他 (ranirestat));及用於治療與微血管病相關之併發症的 藥劑； -抗血脂異常藥劑，例如HMG_c〇a還原酶抑制劑（他汀 類（statin) ’例如瑞舒伐他汀（r〇suvastatin))及其他降 膽固醇藥’ PPARa激動劑（貝特類（fibrate)，例如吉非 貝齊（gemfibrozil)及非諾貝特（fenofibrate));膽汁酸 螯合劑（例如考來稀胺（cholestyramine));膽固醇吸收 抑制劑（例如植物固醇（即植物留醇）、合成抑制劑）； 膽固醇酯轉運蛋白（CETP)抑制劑；回腸膽汁酸轉運系 148514.doc -36 - 201102082 統抑制劑（IBAT抑制劑）；膽汁酸結合樹脂；煙酸（尼 克酸（niacin))及其類似物；抗氧化劑，例如普羅布克 (probucol);及 ω-3 脂肪酸； -抗高血壓藥，包括腎上腺素能受體拮抗劑，例如ρ阻 斷劑（例如阿替洛爾（atenolol))、α阻斷劑（例如多沙嗤 嗪（doxazosin))、及混合α/β阻斷劑（例如拉貝洛爾 (labetalol));腎上腺素能受體激動劑’包括α_2激動劑 (例如可樂定（clonidine));血管緊張肽轉化酶（ACE)抑 制劑（例如賴諾普利（lisinopril));鈣通道阻斷劑，例 如一虱°比°定（例如确苯地平（nifedipine))、苯基烧基胺 (例如維拉帕米（verapamil))、及苯并硫氮雜（例如地爾 硫卓（diltiazem));血管緊張肽Π受體拮抗劑（例如坎地 沙坦（candesartan));醛固酮受體拮抗劑（例如依普利 酮（eplerenone));中枢作用腎上腺素能藥，例如中樞α 激動劑（例如可樂定）；及利尿劑（例如咬塞米 (furosemide))； -瘀血調節劑，包括抗凝劑’例如纖維蛋白溶解活化 劑；凝血酶拮抗劑；因子Vila抑制劑；抗凝血藥，例 如維生素K拮抗劑（例如華法林（warfarjn))、肝素及其 低分子量類似物、因子Xa抑制劑、及直接凝血酶抑制 劑（例如阿加曲班（argatroban));抗血小板藥，例如環 加氧酶抑制劑（例如阿司匹林（aspirin))、腺芽二填酸 (ADP)受體抑制劑（例如氣α比格雷（ci〇pid〇grei))、填酸 二酯酶抑制劑（例如西洛他。坐（Cii〇staz〇i))、糖蛋白 148514.doc -37- 201102082 ΙΙΒ/ΙΙΑ抑制劑（例如替羅非班（tir〇fiban))、及腺苷再 攝取抑制劑（例如雙嘧達莫（dipyridamole)); -抗肥胖症藥劑’例如食欲抑制劑（例如麻黃素 (ephedrine)) ’包括去曱腎上腺素能藥（例如芬特明 (phentermine))及血清素作用劑（例如西布曲明 (sibutramine))、胰脂肪酶抑制劑（例如奥利司他 (orlistat))、微粒體轉移蛋白…丁卩）調節劑、二醯基甘 油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑、及大麻素受體拮 抗劑（例如利莫那班（rimonaban⑴； -攝食行為改性劑’例如食欲素（orexin)受體調節劑及 黑色素聚集激素（MCH)調節劑； _高血糖素樣肽-l(GLP-l)受體調節劑； -神經肽Y(NPY)/NPY受體調節劑； -丙酮酸脫氫酶激酶（PDK)調節劑； -血清素受體調節劑； -痩素/瘦素受體調節劑； -饑餓素（ghrelin)/饑餓素受體調節劑；或 -單胺傳導調節劑，例如選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRI)(例如氟西汀（fiuoxetine)) '正腎上腺素再攝取 抑制劑（NARI)、正腎上腺素-血清素再攝取抑制劑 (SNRI)、三單胺再攝取阻斷劑（例如特索芬辛 (tesofensine))、及單胺氧化酶抑制劑（mao!)(例如托 洛沙酮（toloxatone)及阿米夫胺（amiflamine))， 或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、此一鹽之溶劑合物或 148514.doc -38- 201102082 前藥，以及視需要醫藥上可接受之載劑。 根據本發明另一態樣，提供组合治療，其包含浐與# 有效量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽、/'、、 需要醫藥上可接受之載劑，且同時、依序或分開投 熱量飲食（VLCD)或低熱量飲食（LCD)。 、 _ 4.0製造方法 -般而S，本發明之肽可藉由固相合成來合成並根據業 内已知方法來純化。可使用採用多種樹脂及試劑之多種熟 知程序中的任一種來製備本發明之肽。 ‘’、 可藉由用於在胺基酸之間形成肽鍵之已知習用程序容 地合成本發明環肽。該等習用程序包括（例如）任何容= 合叛基及其他反應性基團受保護之胺基酸或其殘基之游離 α胺基與胺基或其他反應性基團受保護之另一胺基酸或其 殘基之游離主絲之溶液相程序。在—較佳習用程序卜、 本發明環肽可藉由固相合成來合成並根據業内已知方法來 純化。可使用採用多種樹脂及試劑之多種熟知程序中的 一種來製備本發明之肽。 可藉由將期望序列中之各胺基酸—次—個依序加成至另 -胺基酸或其殘基之程序或藉由首先以習用方式合成 期望胺基酸相之肽片段讀後將其縮合以提供期望狀之 程序來實施合成魏之製程。然㈣所得肽環化 發明環肽。 + 且可熟練實踐。在該等方 根據固相方法之一般原理 固相肽合成方法為業内所熟知 法中，本發明之肽之合成可藉由 148514.doc •39· 201102082 一次一個地將期望胺基酸殘基依序納入生長肽鏈中來實 施。該等方法揭示於多個參考文獻中，包括MerriHeld， R.B.，Solid phase synthesis (Nobel lecture)，Angew Chem 24:799-810 (1985);及Barany等人，The Peptides，Analysis， Synthesis and Biology，第 2卷，Gross, E.及 Meienhofer，J. 編輯，Academic Press 1-284 (1980)。 在肽的化學合成中，用適宜保護基團保護各胺基酸殘基 之反應性側鏈基團，從而在移除保護基團之前防止在該位 點發生化學反應。通常在胺基酸或片段於羧基處反應時亦 保護該實體之α胺基，隨後選擇性地移除α胺基保護基團， 從而允許該位點進行後續反應。業内已揭示具體保護基團 且可參見固相合成方法及溶液相合成方法。 α胺基可藉由適宜保護基團來保護，包括胺基甲酸酯型 保護基團’例如苄氧基羰基及經取代苄氧基羰基，例 如對氣苄氧基羰基、對硝基节氧基羰基、對溴节氧基羰 基對聯本基-異丙氧基艘基、9 -苐基曱氧基叛基（Fmoc)及 對曱氧基苄氧基羰基（Moz);及脂肪族胺基甲酸酯型保護 基團’例如第三丁氧基羰基（Boc)、二異丙基甲氧基羰 基、異丙氧基幾基、及稀丙氧基叛基（Ali〇c)。對於α胺基 保護，Fmoc較佳。 脈基可藉由適宜保護基團來保護，例如硝基、對曱苯確 酿基（Tos)、Z、五甲基色烷磺醯基（pmc)、金剛烷氧基羰 基、五曱基二氫苯并呋喃-5-磺醯基（Pbf)及Boc。Pbf及pmc 係Arg之較佳保護基團。 148514.doc -40- 201102082 本文所述本發明之肽係使用固相合成來製備，例如使用 製造商提供之編程模塊根據製造商說明書中所述方案藉助 Symphony Multiplex Peptide Synthesizer(Rainin Instrument 公司/Protein Technologies公司）自動化肽合成器來製備。 固相合成係藉由將經保護α胺基酸偶聯至適宜樹脂而自 該肽之C-末端開始β該起始材料係藉由將α胺基受保護之 胺基酸經由醯胺鍵附接至4-(2，，4，-二曱氧基苯基-胺基甲基_ 苯氧基（Rink Amide)樹脂、4-(2，，4，-二甲氧基苯基-胺基甲 基）-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基-MBHA樹脂、胺基占嘲_ 3-基氧基-merifiel樹脂（Sieber Amide)樹脂、或經酯鍵附接 至對苄氧基苄醇（Wang)樹脂、2-氣三苯曱基氯樹脂、或藉 由其他業内熟知方式來製備。Fm〇c_連接體_BHa樹脂載體 可自市場上購得且在可行時一般使用之。根據需要反覆循 ¥使用樹脂以依序添加胺基酸。在驗性條件下移除α胺基 Fmoc保護基團。存於Ν，Ν_二曱基曱醯胺（DMF)之六氫吡 啶、六氫吡嗪、二乙胺或嗎啉（20·40% v/v)可用於此目 的。 在移除α胺基保護基團後，使隨後經保護胺基酸以期望 次序逐步偶聯以獲得中間體，即經保護肽·樹脂。在肽之 固相合成中用於偶聯胺基酸之活化劑為業内所熟知。在肽 合成後，若期望，可使用業内熟知之方法來移除正交保護 之側鏈保護基團以進一步衍生肽。 通常，可視情況使用正交保護基團。舉例而言，本發明 之肽含有多個具有含胺基側鏈之胺基酸。在一態樣中，烯 148514.doc 201102082 丙基-Alloc保護方案係用於經由側鏈形成内醯胺橋之胺基 酸’且在不同反應性條件下裂解之正交保護基團係用於其 他具有含胺基側鏈之胺基酸。因此，例如，Fmoc_
Orn(Alloc)-OH 及 Fmoc-Glu(OAll)-OH 胺基酸（Glu(OAll)係 指麵胺酸5 -稀丙基酯）可用於在環化後形成内醯胺橋之位 置’而其他具有含胺基側鏈之胺基酸具有不同的正交保護 基團，例如 Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Pbf)-〇H、
Fm〇C-Dab(Pbf)-OH或諸如此類。可以類似方式採用其他保 護基團；例如但不限於，Mtt/Opp(4-甲基三苯甲基/2_苯基 異丙基）可用於在環化後形成内醯胺橋之側鏈，而正交保 護基團係用於其他在使用適於裂解Mtt/〇pp之條件時不裂 解之位置。 肽中之反應性基團可在固相合成期間或在自樹脂移除後 進行選擇性修飾。舉例而言，可在樹脂上修飾肽以獲得N_ 末端修飾，例如乙醢化，或可藉由使用裂解劑自樹脂移除 且隨後進行修飾。類似地’修飾胺基酸側鏈之方法為熟習 肽合成技術者所熟知。對存於肽中之反應性基團所作修飾 的選擇部分取決於肽中之期望特徵。 在本發明之肽中，在一實施例中，藉由引入N•乙醯基來 修飾N-末端基團。在一態樣中，採用如下方法：在移除 末端之保護基圑後，在諸如°比啶等有機鹼存在下使結合樹 脂之肽與存於DMF中之乙酸酐反應。其他使N_末端乙醢化 之方法為業内已知，包括溶液相乙醯化，且可採用該等方 法0 148514.doc •42· 201102082 在一實施例中，可在自肽·樹脂裂解之前使肽環化。對 於經由反應性側鏈部分環化，使期望側鏈去保護，且使狀 懸浮於適宜溶劑中並添加環偶聯劑。適宜溶劑包括（例如） DMF、二氯甲烷（DCM)或1-曱基-2-吡咯啶_ (Nmp)。適宜 環偶聯劑包括（例如）四氟硼酸2-(1Η-苯并三唾_丨_基）_ 1，1，3,3-四曱基脲鏽（TBTU)、六氟磷酸2-(lH-苯并三唾 基）-1，1，3,3-四甲基脲鏽（HBTU)、六氟磷酸苯并三唾_丨_基_ 氧基-參（二曱基胺基）鎮（BOP)、六氟磷酸苯并三唑_丨_基_ 氧基-參（°比咯啶并）鱗（PyBOP)、四氟硼酸2-(7-氮雜-1H_苯 并二0坐-1-基）-1，1，3,3 -四曱基腺鏽（TATU)、四氟删酸2_(2· 側氧基-1(2Η)-β比啶基）-1，1，3,3-四甲基脲鏽（τρτυ)或N，N'-一環己基奴一亞胺/1-經基苯并三°坐（DCCI/HOBt)。偶聯通 常係藉由使用適宜鹼來起始，例如N，N-二異丙基乙胺 (DIPEA)、聯可力丁（Sym-c〇iiidine)4N甲基嗎啉（NMM)。 然後可使用任何適宜試劑自固相裂解環化肽，該等試劑 係例如存於DCM中之乙胺或各試劑之不同組合，例如三氟 乙酸（TFA)、三異丙基矽烷（TIS)、二甲氧基笨（DMB)、水 及諸如此類。乾燥所得粗肽且使用任何適宜試劑裂解剩餘 胺基酸側鏈保護基團（若存在），該等試劑係（例如）TFA之 水溶液、TIS、2-巯基乙烷（ME)、及/或I,2-乙二硫醇 (EDT)。藉由添加冷醚來沉澱最終產物並藉由過濾來收 集。藉由反相高效液相層析（RP-HPLC)使用諸如C18管柱等 適宜管柱來實施最終純化，或亦可採用其他分離或純化方 法，例如基於肽之尺寸或電荷之方法。在純化後，可藉由 148514.doc -43- 201102082 任一種方法來表徵肽，例如高效液相層析（hplc)、胺基酸 分析、質譜、及諸如此類。 對於本發明之具有C-末端經取代醯胺衍生物或N-烷基之 肽’可藉由將受保護α胺基酸偶聯至適宜樹脂而始於肽之 C-末端之固相合成來進行合成。業内已闡述該等在固相上 製備經取代醯胺衍生物之方法^ ，例如，參見Barn D.R.等 人 ’ Synthesis of an array of amides by aluminum chloride assisted cleavage on resin bound esters，Tetrahedron Letters，37:3213-3216 (1996) ; DeGrado W.F.及 Kaiser E.T. ’ Solid-phase synthesis of protected peptides on a polymer bound oxime: Preparation of segments comprising the sequences of a cytotoxic 26-peptide analogue j J. Org. Chem.，47:3258-3261 (1982)。此一起始材料可藉由以熟知 方式使α胺基受保護之胺基酸經由酯鍵附接至對苄氧基节 醇（Wang)樹脂上或經由醯胺鍵附接至4_(2，，41_二甲氧基苯 基-胺基甲基-笨氧基（Rink Amide)樹脂上來製備。使肽鏈 以期望胺基酸序列來生長。在裂解前，在固相上使肽環 化。可藉由存於DCM中之氣化鋁來自樹脂裂解採用對苄氧 基苄醇（Wang)樹脂之肽，且可藉由TFA、TIS與水之混合 物來裂解採用Rink Amide樹脂之狀。 儘管上文主要參照固相Fmoc化學方法來闡述合成，但 應理解’可採用其他化學及合成方法來製備本發明環肽， 例如但不限於採用Boc化學之方法、溶液化學方法、及其 他化學及合成方法。 148514.doc -44 - 201102082 5.1本發明環肽之鹽形式 應理解，當在本文中提及本發明之肽（包括具體化學式 或名稱)時，冑意欲包括其所有醫藥上可接受之鹽、溶劑 合物、水合物、多晶形、前藥、代謝物、立體異構體、及 互變異構體。 本發明環肽可呈任何醫藥上可接受之鹽的形式。術語 •J·藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之非毒性驗或 酉欠（包括無機或有機鹼及無機或有機酸）製備之鹽（參見 「Handbook of Ph_aceutical Salts: Pr〇perties，SelecU〇n and Use j , P. H. Stahl, P. G. Wermuth, IUPAC, Wiley-VCH，2002)。衍生自無機驗之鹽包括鋁鹽、錄鹽、齊鹽、 銅鹽、三價鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價 猛鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、約 鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之 有機無毒驗之鹽包括一級、二級以及三級胺、經取代胺 (包括天然取代胺）、環胺以及驗性離子交換樹脂之鹽，例 如精胺酸、甜菜驗、咖啡因、膽驗、n，n'-二节基乙二 胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2 -二曱胺基乙醇、乙醇 胺、乙·一胺、N-乙基-嗎淋、N-乙基六氮吼咬、還原葡糖 胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明（hydrabamine)、異丙胺、 離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎淋、六氫„比嘻、六氫。比唆、 聚胺樹脂、普魯卡因（procaine)、嗓吟、可可驗、三乙 胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及類似驗之鹽。當本發明 環肽係鹼性時’可自醫藥上可接受之無毒酸（包括無機及 148514.doc •45- 201102082 有機酸）來製備酸加成鹽。該等酸包括乙酸、苯磺酸、笨 甲酸、樟腦磺酸、羧酸、檸檬酸、乙磺酸、曱酸、富馬 酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳 酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、曱績酸、丙二酸、黏酸、 硝酸、巴莫酸（pamoic acid)、泛酸、填酸、丙酸 '琥王白 酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、及諸如此 類。本發明之肽之酸加成鹽係在肽之適宜溶劑及過量酸中 製備’該等酸係（例如）鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙 酉夂、二氣乙S夂（TFA)、擦樣酸、酒石酸、馬來酸、破j自酸 或曱磺酸。乙酸鹽、乙酸銨及TFA酸鹽形式尤其有用。 倘若本發明之肽包括酸性部分，則適宜醫藥上可接受之 鹽可包括鹼金屬鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）或鹼土金屬鹽（例如鈣 鹽或鎂鹽）。亦應理解，某些式⑴之肽可以溶劑合形式存 在’包括游離肽之溶劑合物或化合物之鹽之溶劑合物，以 及非溶劑合形式。本文所用術語「溶劑合物」描述包含本 發明化合物及一或多種醫藥上可接受之溶劑分子（例如乙 醇）之分子複合物。在該溶劑為水時使用術語「水合 物」。應理解，所有多晶形（包括不同多晶形之混合物）皆 包括於所主張肽之範疇内。 5 · 2醫藥組合物 本發明提供包括一或多種本發明環肽及醫藥上可接受之 載劑之醫藥組合物。在用醫藥上可接受之載劑調配時，本 ’X明化合物可以以總組合物之重量計〇丄的篇、例如〇 95%之;農度存於醫藥組合物中。熟習此項技術者可熟練地 148514.doc -46- 201102082 擇載劑且§亥選擇取決於（例如）投與模式、劑型、及活性 =物之物理特性’例如溶解度及穩定性。本文所用術語 、载齊丨」係扣無治療活性成份。劑型可為固體、半固體或 、'體系統。s周配物可為立即釋放及/或修飾釋放調配物， 匕括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、乾向釋 放及程式化釋放調配物。 載劑可為液體調配物，且較佳係緩衝溶液、等滲溶液、 火！生/合液。醫藥上可接受之載劑亦可包括賦形劑（例如稀 釋劑、載劑及諸如此類）及添加劑（例如穩定劑、防腐劑、 增溶劑、緩衝劑及諸如此類），如下文所述。 本發明環肽組合物可調配或混合成醫藥組合物，其包括 至夕種本發明環月大及一或多種醫藥上可接受之載劑，包 括可能需要的賦形劑（例如稀釋劑、載劑及諸如&類）、及 •V力.知丨（例如穩疋齊丨、防腐劑、增溶劑、緩衝劑及諸如此 類）。調配物賦形劑可包括聚乙烯吡咯啶酮、明膠、羥丙 基纖維素（HPC)、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氣化納 及备松酸爿f=J·於注射用調配物或其他液體投藥調配物， 以含有-或多種緩衝組份之水較佳，且亦可採用穩定劑、 防腐劑及增溶劑。對於固體投藥調配物，可採用各種增稠 劑、填充劑、增量劑及載劑添加劑中之任—種，例如殿 粉、糖、纖維素衍生物、脂肪酸及諸如此類。對於局部投 藥調配物’可採用各種乳霜、軟膏、凝膠、洗劑及諸如此 類中之任一種。對於大多數醫藥調配物，以重量或體積 計，非活性成份可佔製劑之較大部分。對於醫_配物， 1485i4.doc -47- 201102082 亦涵蛊可採用多種計量釋&、緩#或持續釋放調配物及添 加劑中之任-種’從而使得劑量可經調配在—段期間内遞 送本發明之肽。 般而„，投與患者之本發明環肽之實際量可在較寬範 圍内變化’其取決於投藥模式、所用調配物、及所期望反 應。 在實際應用中’可根據習用醫藥混合技術將本發明環肽 作為活性成份與醫藥載劑組合成混合物。載劑可採用眾多 種形式取決於所投與之期望製劑形4，例如經口、非 經腸(包括靜脈内）、經尿道、經陰道、經鼻、頰内、經舌 下、或諸如此類。在製備口服劑型組合物時，可採用任何 常用醫藥介質’如，例如：若為諸如例如：懸浮液、馳劑 及溶液等口服液體製劑時’可採用(例如)水、二醇類、 醇矯未劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或考在@ ]粕劑⑨膠囊及軟膠囊及錠劑等口服固體製劑 時’可採用載劑’例如殿粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、 造粒劑、㈣劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類。 由於錠劑及膠囊易於投與 ^ 。人六η表有利的口服劑量 位形式。若需要，可藉由標準水性或非水性技術來塗佈 ^活性肽於料治療可心合物中之量應可達成有效 量。在另一劑量單位形式中， 了 4木用舌下構成物’例如 片、晶片、錠劑或諸如此類。 鼓劑、丸劑、膠 聚維酮（povidone) 囊土及諸如此類亦可含有黏合劑’例如 只耆膠、阿执伯膠、玉米澱粉或明 148514.doc -48- 201102082 膠；稀釋劑；填充劑，仓丨， 例如微晶纖維素；賦形劑，例如磷 酸一舞，崩解劑，例如王伞，抓上、 ^ J即玉未澱粉、馬鈐薯澱粉或海藻酸； 防腐劑；著色劑；潤潛亦，丨 α劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例 如蔗糖、乳糖或糖賴^ θ §劑量单位形式係膠囊時，其除上 述類型之材料外亦可含有諸如脂肪油等液體制。可採用 各種其他材料作為包衣或心改變劑量單位之物理形式。 舉例而言，可用蟲膠、糖或二者塗佈錠劑。糖聚侧除 活性成份外可含有嚴糖（作為甜味劑）、對絲苯曱酸甲醋 及對羥基苯甲酸丙_(作為防腐劑”染料及矯味劑_(例如， 櫻桃味或橙味矯味劑）。 若調配用於經口遞伊 遲送，則對肽之調配及製備較佳可使得 將其包裝於腸保護劑中，# Ύ 更佳地使得在錠劑或膠囊運送至 胃部、且視需要進—舟潘、、， 步運运至部分小腸中之前不釋放該等 肽。在此應用之背寻τ 由 穿景下應理解，術語腸包衣或材料係指 可基本上完整地通過胃部 1-曾在通過月部後朋解以釋放活 性藥物之包衣或材料。可田从4 _ a 了用材料包括乙酸鄰二苯曱酸纖維 素、羥丙基甲基-乙其緘他主上 ’ 土纖，准素琥拍酸醋、經丙基甲基纖維 素鄰二苯曱酸酯、肀7 * ' 聚乙馱乙烯鄰二苯甲酸酯、及甲基丙 酸-甲基丙烯酸曱酯妓中 t物。所用腸包衣可促使 在胃外位點溶解，且所選胳— 要 所選腸包衣應可在約至少5.5之PH、 更佳約6.0至約8·〇之pH下溶解。 可多種渗透促進劑中之任一種來增強腸包衣在溶解 4於知t攝取。在一態樣中滲透促進劑促進細胞旁或 跨細胞轉運系統。該等渗透促進劑之代表性非限制性實例 148514.doc -49· 201102082 包括鈣螯合劑、膽汁鹽（例如膽酸鈉）、及脂肪酸。在某些 實把例中’另外添加用作腸蛋白酶受質之肽或多肽。亦可 非經腸投與環肽^可在（例如）混合有（例如）㈣基纖維素 之水中製備該等活性肽之溶液或懸浮液。亦可在甘油、液 體聚乙二醇及其存於油中之混合物中製備分散液。該等製 劑可視需要含有防腐劑以防止微生物生長。 適於’主射使用之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及 用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所 有清形中’ $形式必須無菌其流動程度必須使其可藉由 主射器來杈與。該形式在製造及儲存條件下必須穩定，且 必須防止諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。載劑可為 :有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇或液體 1乙醇）其適且混合物及植物油之溶劑或分散介質。 本發明環肽可藉助經鼻投與來治療性應用。「經鼻投 y」意扎本發明任何環肽之任何形式之鼻内投與。該等肽 可呈水性 >谷液形式，例如包括鹽水、棒檬酸鹽或其他常用 賦开/¾丨或防腐劑之溶液^該等肽亦可呈乾燥或粉劑調配物 形式。 若呈水性溶液形式，則環肽可藉助鹽水、乙酸鹽、磷酸 ^彳宁彳豕馱鹽、乙酸鹽或其他緩衝劑來加以適當緩衝，該 等緩衝劑可具有任何生理上可接受之pH，例如約pH 4至約 pH 7亦可彳木用緩衝劑之組合，例如磷酸鹽緩衝鹽水、鹽 水及乙馱鹽緩衝液、及諸如此類。在鹽水之情形下，可採 用0.9 /。之鹽水溶液。在乙酸鹽、碟酸鹽、摔樣素鹽、及諸 148514.doc 201102082 如此類之情形下，可採用5G.mM溶液。除緩衝劑外，可採 用適宜防腐劑來防止或限制細菌及其他微生物生長。—種 该可用防腐劑係0·05〇/〇笨紮氣銨（benzalk〇nium。 在一替代性實施例中，本發明環肽可直接投與至肺中。 可藉助計量吸入器來實施肺内投與，該裝置使得患者可藉 由在吸氣時推動來自投與經計量大劑量之本發明之肽。可 使用多種不同技術中之任一種來製備乾燥粉劑微粒，包括 (但不限於）微研磨、喷霧乾燥及快速冷凍氣溶膠後凍乾。 本發明環肽可藉助注射持續釋放調配物來治療性投與。 一般而言，在可注射持續釋放調配物中可採用多種可注射 生物蝕解聚合物中之任一種。或者可採用其他持續釋放調 配物，包括容許皮下注射之調配物，該等其他調配物可包 括存於油中之以下中之一或多者：奈米球體/微球體、脂 質體、乳液（例如油包水乳液）、凝膠、不溶性鹽或懸浮 液。調配物可能需要每日、每週、每月或基於其他週期來 注射’端視以下因素而定：環肽之濃度及數量、所用材料 之持續釋放速率、及熟習此項技術者已知之其他因素。 5·3投與途徑. 若藉由注射來投與包括一或多種本發明之肽之組合物， 則可經由靜脈内、皮下、肌内、腹膜腔内或業内已知之其 他方式來注射。 可藉由業内已知之任何方式來調配本發明之肽，包括 (但不限於）調配為錠劑、膠囊、小膠囊、懸浮液、粉劑、 束乾製劑、栓劑、眼滴劑、皮膚貼劑、口服可溶調配物、 148514.doc 51 201102082 喷霧劑、氣溶膠及諸如此類，且可用緩衝劑、黏合劑、賦 形劑穩定劑、抗氧化劑及其他業内已知試劑來混合及調 配。：般而言，可採用任何跨越表皮細胞層引入本發明之 肽之技與途役。因此投與方式可包括經由黏膜投與、頻内 、里口技與、經皮投與、吸入投與、經鼻投與、經尿 道投與、經陰道投與、及諸如此類。 5·4治療有效量 一般而言，投與患者之本發明環肽之實際量可在相當寬 之範圍内變化，端視以下因素而定：投與模式、患者情況 (ι括體重性別、健康狀況及飲食）、所用調配物、及期 望反應。治療劑量係藉由上述任一方式或業内已知之任何 其他方式來投與足以引發期望治療效應之量。本發明環肽 具有局活性》舉例而言’端視所選特定肽'期望治療效 應、投與途徑、調配物及熟習此項技術者已知之其他因 素，可以約 0.1、0.5、1、5、50、100、500、1000或 5000
Kg/kg體重投與環肽（以單一劑量或以分開之多個曰劑量）。 6.0本發明之肽 在一態樣中’本發明係關於具有結構式⑴之環肽： 148514.doc -52· 201102082 NH h2n^(
包括其所有對映異構體、立體異構體或非對映異構體， 或上述任一者之醫藥上可接受之鹽， 其中： R^S-NH-CpO)-或-C(=0)-NH-; R2係-Η或-CH2-，且若112係-(：112-則其與R3形成吡咯啶 環，該吡咯啶環視需要經-OH取代； 若R2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
148514.doc -53- 201102082 r.n
R4a、R4b及R4c各自獨立地選自氫、鹵基、产 基·齒基、（C丨-C丨〇)烷基-二鹵基、（c丨-c10)烷基-三鹵基、 (Ci-C10)院基、（Ci-C^o)烧氧基、（Ci-C10)院硫基、芳基、 芳氧基、硝基、腈、績胺、胺基、單取代胺基、二取代 胺基、幾基、羧基、或烷氧基-羰基，前提是Rh、及 R4c中至少一者不為氫； R5係-OH或-N(R6a)(R6b);
Rq及R0b各自獨立地為Η或Ci至C4直鍵、具支鏈或琴 狀烧基鏈； R7係-H或-C(=0)-NH2 ; w在各情形下獨立地為0至5 ; X為1至5 ; y為1至5 ;且 z在各情形下獨立地為1至5。 在另一態樣中，本發明係關於具有式（II)之式⑴環 肽： 148514.doc •54· 201102082
h2n-/H
或其醫藥上可接受的鹽。 在另一態樣中’本發明係關於具有式（III)之式（I)環肽：
或其醫藥上可接受的鹽。 (III) 在一態樣中’本發明提佴 七, '、衣狀七肽，其在環狀部分内含 有衍生自His-Phe-Arg-Trp之从 其… 甘 P之核心序列’且其中第-位之胺 基酸係Arg且其位於環狀部 P分以外。不期望受限於理論， 148514.doc -55. 201102082 據信Arg殘基顯著有利於針對mc 1-R之低活性。 此外’式I之肽中之核心序列包括經取代D_phe。不期望 受限於理論，人們相信，藉由在本發明之肽中使用經取代 D-Phe可降低固有活性同時基本上維持效能。可比較表i中 稱作參照實例1之肽（包括未經取代D_phe)與實例1_5、9_ 11、17、26及27中之一或多者。可注意到，表j包括平均 值。 表1 0.1 ng/mL多西環素 (Doxycycline、 Ki (nM) EC5〇 (nM) 固有活性 (%) 參照實 例1 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Om)-NH2 0.65 0.33 94 參照實 例2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe-Arg-Trp-Om)-OH 8 3.0 92 在本發明另一實施例中，提供式（I)之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽’其中R4a、R4b及r4c中之一或多者各自獨 立地選自氫、鹵基、（CrCw)烷基-鹵基、（CnC丨〇)烷基-二 _ 基（C 1 -C 1 Q)烧基··二 _ 基、（C 1 -C 1。）烧基、（C 1 -C 1。）烧氧 基、笨基、硝基、腈、胺基或羥基，前提是R4a、R4b及r4c 中至少一者不為氫。 在本發明另一實施例中’提供式（I)之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽，其中Rh、Re及R4c中之一或多者各自獨 立地選自氫、鹵基、（CVC4)烷基-鹵基、（Ci-C4)烷基·二鹵 148514.doc •56· 201102082 基、（CVC4)烧基三鹵基、（C】_C4)烧基、（CiC4)院氧基、 苯基、硝基、腈、胺基或羥基，前提是、尺〇及R4e中至 少一者不為氫。 在本發明另一實施例中，提供式⑴之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽，其中R4a、R4b及r4c中之一或多者各自獨 立地選自 氟、 氯、 -OH、 CH3、 -〇—CH3
在本發明另一實施例中’提供式⑴之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽，其中R4a、R4b及R4c中之一或多者各自獨 立地選自氫、鹵基、（C!-C4)烷基-鹵基、（C丨-c4)烧基-二函 基、（CVC4)烷基-三鹵基、（Ci-CJ烷基、（CVC4)烧氧基、 硝基、腈、胺基或經基，前提是、Ru及尺4。中至少一者 不為氫。 在本發明另一實施例中’提供式⑴之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽’其中R4a、R4b及R4C中之一或多者各自獨 立地選自 • 57· 1485J4.doc 201102082 /H3 七ch3 ch3 ，或
-NH 式（I)之狀、且具體而言式 在本發明另一實施例中，提供 (Π)或（III)之肽，其中R4a選自 氣' 氣、 OH Λ ch3、 —0〜ch3、 _ZH3 ——NH. ~^-ch3 ‘ \ ch3 、 XF —犯2或 且R4b及R4c各自為Η。 在本發明另-實施例中，提供式⑴之肽、且具體而 (II)或（III)之肽，其中R4a選自<5仪或 。" -F ’且R4b及R4e各自為η。 在本發明-特定實施例中，提供式⑴之肽、且具體而古 式m或（πυ之肽，其中R4a位於4位且係侧且R^R I 自為Η。 4c 在本發明另一特定實施例中，楹 长供式（I)之肽、且具體 言式（II)或（III)之肽，其中尺位 八 4a位於4位且係-F且R4b及R4c 自為Η。 式（I)内所涵蓋之肽含有 中心、立體軸及諸如此類 以不同立體異構形式存在 或多個不對稱元件，例如立體 從而使得式（1)内所涵蓋之肽可 對於特定肽及通常所述之肽 148514.doc -58- 201102082 (包括式（i)内所涵蓋之肽），在所有對掌性或其他異構中心 處之所有異構體形式（包括對映異構體及非對映異構體）皆 欲涵蓋於本文中。本發明之肽各自包括多個對掌性中心， 且本發明之肽除以對映體（enanti〇pure)製劑形式來使用 外，可以外消旋混合物或對映異構富集混合物形式來使 用。通常，本發明之肽可使用對掌性純之試劑（例如指定 L-或D-胺基酸）來合成，其中所用試劑、條件及方法使得 可維持對映異構體純度，但可製備且涵蓋製備外消旋混合 物。該等外消旋混合物可視需要使用熟知技術來分離，且 可單獨使用個別對映異構體。在肽可以互變異構形式存在 之㈣度、/谷劑及pH之情形及特定條件下，本發明範圍内意 欲包括每種互變異構形式，不論其係以平衡狀態存在抑或 主要以一種形式存在。因此’可藉由不對稱合成、自光學 純前體合成、或藉由拆分外消旋體來獲得式⑴之肽呈光學 活性形式之單一對映異構體。 式（II)及（III)之肽係式（I)之肽之特定立體異構形式但 不應認為本發明受限於式（11)及（111)所涵蓋之立體異構形 式。 本發明另外意欲包括本發明之肽之前藥，其在投與時因 代謝過程而發生化學轉化，從而變成藥理活性肽。一般而 言’該等前藥可為本發明之肽之功能性衍生物，其在體内 易於轉化為式（I)之肽。前藥係任一共價鍵結化合物，其在 體内釋放式（I)之活性母體肽藥物。選擇及製備適宜前藥衍 生物之習用程序闡述於（例如）以下文獻中：「Design 148514.doc -59- 201102082
Prodrugs」，H. Bundgaard編輯，Elsevier, 1985。前藥之 典型實例在官能部分上具有生物易變性保護基團，例如藉 由酯化羥基、羧基或胺基官能團來保護。因此，例如但不 限於’前藥包括採用酯前藥形式之式（I)之肽，該等酯前藥 形式係（例如）式（I)中R基之低碳烷基酯，例如其中尺係_ OH，該等低碳烷基酯可在烷基中包括ι_8個碳；或在芳烷 基中具有6-12個碳之芳烷基酯。在廣義上，前藥包括可在 體内發生以下反應而產生式（I)之活性母體肽藥物之化合 物.氧化、還原、胺化、去胺化、經基化、去經基化、水 解、去水、烷基化、去烷基化、醯基化、去醯基化、磷酸 化或去踏酸化。
可對式I之肽進行某些修飾以延長該肽之半衰期（參見G
Polymer-drug conjugation,
Pasuta及F. M. Veronese (2007) recent achievements and gene 本發明亦包括與式⑴所列舉之肽相同之肽，但事實上式 (I)中所繪示之一
148514.doc 201102082 基質組織分佈分析。用較重同位素取代，例如用氘（2只）取 代一或多個氫原子在某些情況下可提供藥理優勢，包括提 高代謝穩定性。經同位素標記之式⑴之肽一般可藉由用經 同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 在式（I)之肽、且具體而言式（11)或（111)之肽之一實施例 中，RLC(=0)-NH-，X為 2且 y 為 3。 在式⑴之肽、且具體而言式（II)或（III)之肽之另一實施 例中’ R!係-C(=〇)-NH-，X為 1 且 y 為 4。 在式（I)之肽' 且具體而言式（11)或（111)之肽之另一實施 例中 ’ Rj-NH-C(=〇)-，X為 3且y為 2。 在式（I)之肽、且具體而言式（11)或（111)之肽之又一實施 例中 ’ Ri係-NH-C(=〇)-，X為 4且 y 為 1。 在式（I)之肽、且具體而言式（11)或（111)之肽之另一特定 實施例中’ RA-C(=0)-NH-，X為2且y為3，或者Rj_NH-C(=0)-，X為3且y為2。更具體而言，R丨係-C(=〇)_NH-，X 為2且y為3。人們驚訝且意外地發現，如藉由ec5。所測 定’尤其在本文所述低密度hMC4-R系統中，藉助Giu(位 於環狀部分之N-末端）之側鏈及〇rn(位於環狀部分之c-末 端）之側鏈定位醯胺鍵之具有内醯胺橋的本發明之肽一般 可提供與藉助Asp及Lys之側鏈定位醯胺鍵之肽相比經改良 的效此，但一者在其他情形下相同◦此發現與先前技術中 之如下論斷相反：醯胺鍵在黑素皮質素受體特異性肽之内 酿胺橋中之位置及方向對活性幾乎無作用且不與受體相互 作用。例如，參見Bednarek MA等人，Potent and selective 148514.doc -61 - 201102082 peptideagonists of α-melanotropin action at human melanocortin receptor 4: their synthesis and biological evaluation in vitro. Biochem. Biophys. Res. Comm. 286:641-645 (2001) 〇 在式⑴之肽、且具體而言式（II)或（III)之肽之一實施例 中’ R·2係-H或-CH2·，且若R2係-CH2_則其與Rj形成π比p各 啶環，該吡咯啶環視需要經-OH取代； 若R2係-CHr則I係-(CH2)2·，且在其他情形下尺3選自
其中w在各情形下獨立地選自〇至5，且 z在各情形下獨立地選自1至5。 在式（I)之肽、且具體而言式（11)或（111)之肽之—實施例 中’ R2係-H或-CH2- ’且若&係_CH2_則其與1形成(1比洛 啶環，該吡咯啶環視需要經·〇Η取代； 148514.doc -62- 201102082 若尺2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
NH 、NH， CH,
其中w在各情形下獨立地選自0至5，且 z在各情形下獨立地選自1至5。 在式（I)之肽、且具體而言式（II)或（III)之肽之一實施例 中，R2係Η。 在式（I)之肽、且具體而言式（II)或（III)之肽之一實施例 中，R2係Η或-CH2-，且若R2係-CH2-則其與R3形成吡咯啶 環，該吡咯啶環視需要經-0H取代；且 若R2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
CH3
—CH3、 CH, < OH 、 148514.doc -63- 201102082
不期望受限於理論，人們相信用非芳香族胺基酸、具體 而言非極性小脂肪族胺基酸（例如Pro或Ala)或極性不帶電 或帶電荷胺基酸（例如Lys、Asp、Gin及Asn)替代His有利 於降低血壓效應。因此，核心序列中之His位置可由（例如） Dab、Dab(乙醯基）、.Ser、Met(O)、Met(〇2)、Thr、Hyp、 Gin、Pro、Ala、Asn、Cit、Orn、Dap、Lys、或 Arg、具 體而言Pro、Asn或Gin來替代。 因此，在本發明另一實施例中，提供式（I)之肽、具體而 言式（II)或（III)之肽，其中R2係-H或-CH2-，且若R2s-CH2-則其與R3 —起形成吡咯啶環，該吡咯啶環視需要經-OH取 代；且若112係-ch2-則r3係-(ch2)2-，且在其他情形下r3 選自 > ^M^nh2 NH H 〇 {义 nh2 口义 ch3 減H3、 冲 CH, 148514.doc -64- 201102082
ch3 0 或 CH: 其中w在各情形下獨立地選自0至5，且 ζ在各情形下獨立地選自1至5。 在本發明另一實施例中，提供式（I)之肽、具體而言式 (II)或（III)之肽，其中尺2係-11或-CH2-，且若112係-(：112-則其 與R3 —起形成吡咯啶環，該吡咯啶環視需要經-OH取代； 且若R2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
ΟΗ
ch3
或 ΝΗ
νη2 CH,
ch3 ch3 其中w在各情形下獨立地選自0至5，且 ζ在各情形下獨立地選自1至5。 在本發明一特定實施例中，提供式（I)之肽、具體而言式 (II)或（III)之肽，其中尺2係-11或-CH2-，且若R2係-CH2-則其 與R3形成吡咯啶環，該吡咯啶環視需要經-OH取代；且 若R2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
NH _CH3、 4^νη2 148514.doc -65- 201102082
其中W在各情形下獨立地選自0至5，具體而言0至2，例 如0，且 ζ在各情形下獨立地選自1至5，具體而言1至4。 在本發明之另一特定實施例中，提供式（I)之肽、具體而 言式（II)或（III)之肽，其中R2係-Η或-CH2-，且若RdS-CHr 則其與R3 —起形成吡咯啶環，該吡咯啶環視需要經-OH取 代；且 若R2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
NH -CH, ,Χ Η 、 H •ch3 Λ OH /zr -CH, ⑶3 或 0 ; 'NH, 其中w在各情形下獨立地選自0至5，具體而言0至2，例 如0，且 Z在各情形下獨立地選自1至5，具體而言1至4。 在式（I)之肽、且具體而言式（II)或（III)之肽之其他實施 148514.doc -66- 201102082 例中，R2係Η或-CH2-，且若R2係-CH2-則其與R3形成吡咯 啶環，該吡咯啶環視需要經-OH取代；且 R3選自 CH,
在本發明另一實施例中，提供式（I)之肽、具體而言式 (II)或（III)之肽，其中R2係Η且R3選自
0 或 在本發明另一實施例中，提供式（I)之肽、具體而言式 (II)或（III)之肽，其中R2係Η且R3選自
在本發明另一實施例中，提供式（I)之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽，其中r2 係-ch2-且 r3 係-(ch2)2-，r2 與 r3-起形成未經取代之吡咯啶環。 在本發明又一實施例中，提供式（I)之肽、且具體而言式 (II)或（III)之肽，其中R2 係-CH2-且 R3s-(CH2)2-，R2 與 R3 — 起形成經-OH取代之吡咯啶環。在式（I)之肽、且具體而言 148514.doc -67· 201102082 )-ιχχ-α2^ 式（II)或（III)之肽之为一貫施例中， 在式（I)之肽、且具體而言式（11)或（111)之肽之一具體實 施例中，R5係-NH2。 可組合上述實施例之一或多者以提供本發明之肽之其他 具體實施例。 因此’在本發明一特定實施例中，提供式⑴之肽、具體 而言式（II)或（III)之肽，其中
Rj-C(=〇)-NH-，X為 2且 y為 3 ; R2 係-H 或-CH2-，且若 Rhich ir' 則其與R:i形成 環，該吡咯啶環視需要經_〇H取代； 啶 若 R2係-CH2-則 R3係-(CH2) ’且在其他情形下R3選自 -CH,
NH
NK Μ或 W在各情形下獨立地選自0至5 ; z在各情形下獨立地選自〗至5; 吣、、及4中之-或多者各自 o 氟 獨立地選自 'CH,
氣、 -〇—ch3 F
-OH -NH. 148514.doc •68· 201102082 —N〇2 或 ; 且 R5係-NH2或-OH。 本發明某些特異性肽係以下中之一或多者：
Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:6)；
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Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Ty.r-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:13)；
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Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:16)；
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Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(2-N〇2)-Arg-Trp-Orn-NH2 (SEQ ID NO:27)； 148514.doc -70- 201102082
Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(3-N02)-Arg-Trp-0rn)-NH2 (SEQ ID NO:28)；
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Ac_Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(3,4-二 F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:31)；
Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:32)； 八〇八犷经-環（0111-0&13-0-?116(4->^2)-八巧-1'印-〇1>11)-1^112(8丑(） ID NO:33);
Ac-Arg-環（Glu-Dab-D-Phe(4-tBu)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:35);
Ac-Arg-環（Glu-Ser-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp_Orn)-NH2 (SEQ ID NO:36)；
Ac-Arg-環（Glu-Thr-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:37);
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Ac-Arg-環（Glu-Ser-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:40)； 148514.doc -71 - 201102082
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Ac-Arg-環（Glu-Ala-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:46)；
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Ac-Arg-環（Glu-Thr-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:49)；
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Ac-Arg-環（Glu-Orn-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:60); 148514.doc -72- 201102082
Ac-Arg-環（Glu-Dab(乙醯基）-0彳1^(2-(：1)-八巧-1：卬-(^11)-NH2 (SEQ ID NO:61)；
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Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:89)；
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Ac-Arg-環（Glu-Pro-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-0;rn)-NH2 (SEQ ID NO:93)；
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Oi.n)-NH2 (SEQ ID NO:97)；
Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID N0:100)；
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:102)；
Ac-Arg-環（Glu-Arg-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:104)；
Ac-Arg-環（Glu-Lys-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:105)； 148514.doc -74- 201102082
Ac-Arg-環（Glu-Orn-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:106)
Ac-Arg-環（Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:107)；
Ac-Arg-環（Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:lll)；
Ac-Arg-環（Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:112)；
Ac-Arg-環（Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:113)；
Ac-Arg-環（Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:l 14)；
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:115)；
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:119)；
Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO·· m);或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。 具體而言，本發明係關於：
Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:48)；
Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:74)；
Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH. (SEQ 148514.doc -75- 201102082 ID NO:90)，或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。 具體而言，本發明亦係關於：
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:51)；
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:91)；
Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:97)，或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。 具體而言，本發明亦係關於：
Ac-Arg-環（Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:44)；
Ac-Arg-環（Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Oi.n)-NH2 (SEQ ID NO:72)；
Ac-Arg-環（Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO: 107);或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。 本發明某些其他特異性肽係：
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:75)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:76)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(3-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:77)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:79)； 148514.doc -76- 201102082
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(3,4-二 F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:80)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(3,5-二 F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:82)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:96)；
Ac-Arg-環（〇rn-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:99)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:101)；
Ac-Arg-環（Orn-Gln-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:103)；
Ac-Arg-環（Orn-Pro-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:110)；
Ac-Arg-環（Orn-Gln-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:116)；
Ac-Arg-環（Orn-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg_Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO: 11 7)； 八〇八『邑-環（0]：11-八311-0-?116(2-(31)-八犷区-7'叩-01\1)-]^112(8£() ID NO:118)；
Ac-Arg-環（Orn-Gln-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:120)；
Ac-Arg-環（Orn-Asn-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Glu)-NH2(SEQ ID NO: 122);或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。 148514.doc •77- 201102082 6.1特異性肽 具有以下結構之肽係藉由上述一般方法來合成，只是其 中所示各肽之MC1-R Ki及MC4-R Ki值係如下文7.1中所述 在競爭性結合分析中使用[I125]-NDP-a-MSH來測定。所有 肽皆製備為TF A酸性鹽形式，但實例43、46及67之肽例 外，其製備為乙酸鹽形式。 本發明某些特異性肽之合成闡述於下文中。該等肽係使 用固相肽合成法藉助 Symphony Multiplex Peptide Synthesizer (Rainin Instrument 公司 /Protein Technologies 公司）自動 4匕 肽合成器來製備。 步驟1 : Orn之偶聯
在3 x5 mL DMF中將Sierber樹脂9-Fmoc-胺基咕嘲-3-基氧 基-聚苯乙稀樹脂（0.39 mol/g，ChemPep公司，編號 15 1902)溶脹10 min。此後，經10 min使用2x5 mL存於 DMF中之20%六氫》比咬使Fmoc去保護。然後在6x5 mL DMF中將樹脂洗務30秒。添加5 mL存於DMF中之200 mM
Fmoc-Orn(Alloc)-OH 及 5 mL 存於 DMF 中且含有 400 mM NMM之 200 mM HBTU並在 30 min後用 3 χ5 mL DMF將樹脂 洗務3 0秒。 步驟2 :隨後6個胺基酸（AA)之偶聯
首先將步驟1之樹脂在3x5 mL DMF中溶脹3 0秒，經1 0 min使用2x5 mL存於DMF中之20%六氫吡啶使Fmoc去保 護，且隨後用6x5 mL DMF洗滌30秒。添加5 mL 200 mM Fmoc-AA-OH溶液及5 mL存於DMF中且含有400 mM NMM 148514.doc ·78· 201102082 之200 mM HBTU，且在30 min後用3x5 mL DMF將樹脂洗 滌30秒。 針對每一胺基酸（AA)重複此步驟。 步驟3 :乙醯化 經10 min使用2x5 mL存於DMF中之20%六氫吡啶使Fmoc 去保護且隨後用3x5 mL DMF將樹脂洗滌30秒。此後，添 加 5 mL 50% Ac20/DMF溶液且在30 min後用 3x5 mL DMF 將肽-樹脂洗滌30秒並用6x5 mL DCM洗滌30秒。 步驟4 :烯丙基/Alloc去保護 將肽-樹脂（0.6 mmol)與苯基石夕烧（Oakwood Chemical,編 號S13600)(20當量）在20 mL DCM中混合且用氮鼓泡5 min 〇 添加四（三苯基膦）-鈀（〇)(Strem Chemicals公司，編號46· 2 1 50)(0.2當量）且用氮將混合物攪拌1小時。經1小時將該 程序重複一次且經30 min用新鮮試劑將該程序再重複一 次。然後用DCMx3及DMFx3洗滌經處理肽-樹脂。 步驟5:内醯胺形成 在肽-樹脂上經1小時使用存於20 mL DMF中之TBTU(2當 量）及乙基二異丙基胺（DIEA)(4當量）來形成内醯胺環。若 觀察到陽性Kaiser Ninhydrin測試，則可能需要第二偶聯。 步驟6 :肽裂解 將肽-樹脂（〇·6 mmol)與20 mL存於DMF中之5%二乙基二 硫代胺基曱酸鈉三水合物（MaCS2NEt2，Aldrich，編號 228680)混合20 min且隨後用DMFx3、DCM><3及二乙醚X 2 148514.doc -79· 201102082 洗滌。 然後將樹脂（0.6 mmol)在25 mL TFA/TIS/H20 (90 : 5.0 : 5.0 v/v/v)中攪拌2.5小時。過濾樹脂。將濾液濃縮至體積 為約10 mL且添加約140 mL冷二乙醚（預冷卻至約0°C )。 渦旋攪拌混合物，且隨後將其於冰箱（約-4°C )中置放1 h，以2800 rpm離心5 min，並傾倒出_層。 用90 mL冷二乙醚（預冷卻至約0°C)洗滌肽，渦旋攪拌， 以2800 rpm離心5 min，並傾倒出醚層。 將所得固體溶於50% Ac0H/H20中並在室溫下儲存過 夜。 濃縮粗肽溶液以提供用於HPLC純化之固體粗肽。 在HPLC純化後，使用離子交換（X 100當量）將肽之TFA 鹽轉化為肽之乙酸鹽。所用陰離子交換樹脂係Dowex SBR LC NG，OH形式（Supelco，目錄號 14036-U) » 實例 46 : Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:51) 在標題肽製備中遵循上述程序。 按照偶聯順序，在步驟2中添加之胺基酸係？《1〇(：-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Phe(4-CN)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OAll)-OH、及 Fmoc-Arg(Pbf)-OH。 藉由 HPLC(管柱：Atlantis dC18 OBDTM 19x100 ππη(5μ， Waters 部件號 186001367))使用 l〇% 含有 0.1% TFA 之 MeOH/H20(溶劑 A)及 90%含有 〇. 1 % TFA之 MeOH/H20(溶劑 148514.doc • 80· 201102082 B)來純化所得肽。使用〇%-5%溶劑B (5 min)及5%-350/〇溶 劑B (30 min)之梯度。 肽之產率為10%。 實例 67 : Ac-Arg·環（Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)- NH2 (SEQ ID NO:72) 在標題肽之製備中遵循上述程序，只是在步驟6中使用 15 mL存於DMF中之5%二乙基二硫代胺基曱酸鈉三水合 物、16 mL TFA/TIS/H2〇及 90 mL + 60 mL二乙鍵。此外， 將濾、液濃縮至5 mL。 按照偶聯順序，在步驟2中添加之胺基酸係？!1100-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-D-Phe(4-F)-OH、 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Glu(OAll)-〇H、及 Fmoc-Arg(Pbf)-OH。 藉由 HPLC(管柱：Atlantis dC18 OBDTM 19x100 ιηηι(5μ， Waters 部件號 186001367))使用 10% 含有 0.1% TFA 之 MeOH/H20(溶劑 A)及 90%含有 〇. 1% TFA之 Me0H/H20(溶劑 B)來純化所得肽。使用5。/。-1〇%溶劑B (5 min)及10%-40% 溶劑B (30 min)之梯度。 肽之產率為16%。 148514.doc -81- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 1 NH 〇YCH3 ¥ 人 κ~',γΝΗ 〇人ΝΗ η2ν^.... νη 0 、 Ο^ΝΗ ΗΝ^7^° C'KVW^：H! ° ΓΒΗ ΝΗ '~’ ΗΝ=( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:6) 3 1 2 ΝΗ 〇YCH3 η2νΛν^-^ΝΗ 〇人ΝΗ 〇^Υ\ η2ν^^、ΝΗ 0 S Ο^ΝΗ ΗΝ^γ^0 γ\λ ΝΗζ ^ 0 ^ νη ΗΝ=<^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:7) 0.75 1 3 ΝΗ 〇YCH3 Η2ΝΛκ^/γΝΗ 〇人ΝΗ Η2Ν、/、ΝΗ 0 、 Ο^ΝΗ ΗΝ^γ^° 卿言 ΝΗ Ν~’ ΗΝ=^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheG-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:8) 0.08 0.3 148514.doc -82- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 4 NH 〇YCH3 Η2Ν^Ν^/γΝΗ 〇人NH 〇^y\ .NH 0 、 O^NH ΗΝ^γ^0 cix r\^ K^>〇NH2 NH N~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(2,4-二 Cl)-Arg-Trp_ Om)-NH2 (SEQ ID NO:9) 0.055 0.5 5 NH 〇<YCH3 h2n 人 〇人NH h2nv'丫 NH 0 、 O^NH HN^J^0 今，.飞 NH 、~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu_ Dab-D-Phe(3,4-二 Cl)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO: 10) 0.055 0.2 6 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 〇人NH O^NH HN^7^° NH N~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-CN)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO: 11) 33 43 148514.doc -83- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 7 NH 〇YCH3 h2nAn^-Vnh 0人NH Η2Ν^χ.... NH 0 、 O^NH HN^T^0 r\r\ sJ>〇NHz 卿+次 N NH N’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO: 12) 0.833 5 8 NH 〇YCH3 η2νΑΗ 〜-丫 NH 〇人NH h2n^... NH 0 、 O^NH HN^T^0 r\r\ r^>〇NH2 NH N~f HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Tyr-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:13) 75 15 9 NH °YCH3 h2nAh 〜，γΝΗ 0人NH H2NV，. 丫 NH 0 、 0 人,NH HN^T^0 P Η H 乂n NH2 NH HN=( NH2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO: 14) 0.7 0.8 148514.doc ·84· 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 10 NH 〇YCH3 Η2ΜΛΗ^/,,γΝΗ 〇人NH NH 0 、 O^NH HN^f^0 _τ\Λ M-J^o NHz nh \—y HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-. Dab-D-Phe(3-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO: 15 2 2 11 NH 〇YCH3 h2n 人卩 ^^.γΝΗ 〇人NH H2Nv^-...^NH 0 、 0 ,NH HN^^f5-0 NH N~f HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO: 16) 0.25 0.5 12 NH 〇YCH3 μ 人 〇人NH h2nx^.丫 NH 0 、 0 人/NH ☆ h nh \—y HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phep-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO: 17) 45 35 148514.doc -85 - 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 13 NH 〇YCH3 η2ν-^ν^^Ύνη 〇人NH Η2Ν^'··...^ΝΗ 0 、 Ρ Ο^ΝΗ HN^J^0 F-χ r\A ΝΗζ ΝΗ 、~’ ΗΝ=( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO: 18) 0.6 3 14 ΝΗ °·ίγεΗ3 H2N^N^^"-rNH 〇人ΝΗ o^V) Η2Ν^^，丫 ΝΗ 0 、 Ο^ΝΗ HN^f^0 r\,\ Hj^〇NH2 NH \—y ΗΝ=^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-CF3)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO: 19) 0.95 9 ΝΗ 〇YCH3 ΗςΝ 人 〇人ΝΗ Η2Ν^χ... ΝΗ 0 、 0 人 ΝΗ ΗΝ^Τ^0 Λ^\ Η^>〇ΝΗ2 卿育 ΝΗ Ν~’ ΗΝ=^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(4- 15 Me)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:20) 0.145 0.75 148514.doc •86- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 16 NH 〇YCH3 h2n 人 〇人NH h2n^^v νη 0 、 0 人 NH ΗΝ^η^° h3c-〇 ( YJ NH N~f HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(4-OMe)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:21) 0.25 0.15 17 NH °YCH3 Η2ΝΛκ〜，.γΝΗ 〇人NH H2N^^、NH 〇 、 0 人 NH HN^T^0 NH N~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu- Dab-D-PheP;-二 F)-Arg-Trp_ Om)-NH2 (SEQ ID NO:22) 2 - 18 NH 〇YCH3 ¥ 人;^^/,,γΝΗ 〇人NH h2n\^，丫nh 〇 、 0人/NH HN上广 hVT^>NH2 ☆ h nh \-y HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-M:e)-Arg-Trp_ Om)-NH2 (SEQ IDNO:23) 0.5 琴 148514.doc -87- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 19 NH 〇YCH3 Μ 人 〇人NH °V^/vS h2n^^ NH 0 、 O^NH HN^J^° H3C~0 〇 "Y>H NH HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(3-Me)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:24) 0.4 - 20 NH 〇YCH3 h2nAn^-j-nh 〇人NH 〇^Y\ Η2Ν^-·../ΝΗ 0 、 O^NH HN^J^0 Aji H J>〇NHj F F NH '~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheG-CF3)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:25) 0.06 - 21 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^·γΝΗ 〇人NH 〇^Y\ h2n\^x^nh 0 、 0入NH HN人卞0 0 ^ < Q NH N~f HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu- Dab-D-PheP^-二 Me)-Arg-Trp- Om)-NH2 (SEQ ID NO:26) 0.085 - 148514.doc -88- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 22 NH 〇YCH3 h2n 人 0人 °V^/vS μη 〇 、 0 人'NH HN^7^° ° rBH NH N~’ HN=<[ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(2-N02)-Arg-Trp-Orn-NH2 (SEQ IDNO:27) 11 - 23 NH 〇YCH3 ¥ 人 κ~,,γΝΗ 〇人NH °V^VHn) Η2Ν^Χ·γΝΗ 0 、 O^NH HN^y5-0 r\^ n^>〇 NHs 3 '^/ih NH HN=<[ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-N02)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ IDNO:28) 0.7 - 24 NH 〇YCH3 h2n 人 0人NH H2N^^、NH 0 、 0 人 NH ΗΝ^'''^0 γΚλ nh^ -L 〇 HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheG-N02)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ IDNO:29) 0.45 - 148514.doc -89- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 25 NH 〇YCH3 h2n^n^^"VNH 〇人NH 〇^Y\ η2ν^^-.. νη 0 、 0 人,ΝΗ ΗΝ^γ2'0 '兮ψ飞 CH3 NH N~’ HN=( nh2 Ac-Arg^^Glu- Dab-D-Phe(3,4-二 OMe)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:30) 35 - 26 nh 0y^ h2n 义口 〇人NH 〇^γ\ H2N〜^.. 丫 NH 。、 〇人,ΝΗ HN人广 r\^ R J>〇 NH2 ♦ Tz NH N~’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(3,4-二 F)-Arg-Trp- Orn)-NH2 (SEQ ID NO:31) 0.3 - 27 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^··νΝΗ 〇人NH 〇^>V% H2N、^，丫 NH 0 、 O^NH HN^T^0 Λτ\ S^〇NH2 NH '~’ HN=( nh2 Ac-Arg^^Glu-Dab-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp- Orn)-NH2 (SEQ ID NO:32) 0.667 - 148514.doc -90- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 28 NH 〇YCH3 h2n 人 ^ 八ζγΝΗ 〇人ΝΗ h2n^^-., NH 0 、 0 人/NH HN^y^0 "N (h O HN=3^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(4-NH2)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ IDNO:33) 48 - 29 NH 〇YCH3 Η2^ΛΗ~'γΝΗ O^NH o^V) H2N^^,„ nh 0 、 0人,NH HN上广 nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheG-Ph)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ IDNO:34) 0.5 - 30 NH 〇YCH3 h2nAn^-j-nh 〇人NH °V^vS 丫 NH 0 、 O^NH HN 丄' (h O HN=<^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-Phe(4-tBu)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:35) 4 - 148514.doc -91 - 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 31 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^-γΝΗ 〇人NH HO,丫NH 〇 ^ 0 人 NH HN^7^° c，\_7^Rw^° NHz U。p方 nh HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Ser-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQIDNO:36) 8 300 32 NH 〇YCH3 〇入NH ho^y'nh ° S O^NH U。p次 nh \—y HN=l( NH2 Ac-Arg-環(Glu-Thr-D-PheP-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:37) 11 540 33 NH 〇YCH3 η2νΑν^/-·^ΝΗ O^NH yy-ys h〇-<.....I 〇 s O^NH HN^J^0 h NH V_/ HN=( 1 nh2 Ac-Arg-環(Glu-Hyp-D-PheP-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:38) 1 143 148514.doc -92- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 34 NH 〇YCH3 h2nAn^—^NH 0 人 tjlH Ο^ΝΗ ΗΝ"7^° 0。j。 NH HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQIDNO:39) 7 128 35 NH 〇YCH3 Η2ΝΑΒ〜γΝΗ 0人NH v) Η〇/γΝΗ 0 ^ 0人卩Η ΗΝ上广 r\^ n-^>〇 NH2 NH HH=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Ser-D-PheQ-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:40) 10 810 36 NH 〇YCH3 h2nAn^-^nh O^NH °v^y s h〇-S-'NH S O人NH HN人广 γ\Ά Κ^>〇ΝΗζ NH ^—y m=(^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Thr-D-Phep-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ IDNO:41) 6 380 148514.doc -93- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 37 NH °YCH3 h2nAn^"j-nh 〇人NH 0’、NH HN^f c,~^C/ 0 ^ 0 NH HN=*( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Hyp-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:42) 2 430 38 NH 〇YCH3 h2N 人 m 八/γΝΗ 0人NH O^NH HN 丄-f^0 NH2 ci_^C/ 0 ^ 0 nh ^~y HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-PheP-Cl)-Arg-Trp-Om)- νή2 (SEQ ID NO:43) 3 290 39 NH 〇YCH= ¥ 人 〇人NH O^NH HN^T0 HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-pro-D-PheG-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:44) 4 1550 148514.doc •94- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 40 NH 〇YCH3 μ人β八/γΝΗ H0~\.....1 0 S o^nh y \ 〇 HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Hyp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:45) 2 880 41 NH 〇YCH3 ¥ 人 0人NH 〇^Y\ H3C 丫 NH 0 、 O^NH ΗΝ^γ^° N NH N~’ HN=<[ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Ala-D-PheG-CN)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:46) 3 4300 42 NH 〇YCH^ Η2ΝΛΝ^γΝΗ 0人 h3cv °V^vS h3c) 丫NH 0 S 0 人 NH HN^y5-0 N NH 'J HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Val-D-PheG-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ IDNO:47) 6 420 148514.doc •95- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 43 NH 〇YCH3 〇人NH V) H2Ny 丫 NH 0 、 0 0丄NH H NH^ 卿.¾ N NH N~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:48) 5 870 44 NH 〇YCH3 h2nAn^-Vnh 〇人NH h3c Η。？。\ 〇 O^NH HN^J^0 卿方 N NH X~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Thr-D-PheG. CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:49) 18 1625 45 NH 〇YCH3 h2nAn^--Vnh 〇入NH 〇^y\ H，丫 NH 〇 ^ O 入 NH HN^T^0 卿方 N NH N~’ HN=<( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Ser-D-PheM-CN)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:50) 10 10000 148514.doc -96- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 46 NH 〇YCH3 h2n义 〇人NH 0 人 NH HN^T^0 κ J^〇ΝΗζ 卿1SH Ν NH Ν~f ΗΝ=<^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ IDNO:51) 4 425 47 NH 〇YCH3 h2n^n^/，-'Vnh 〇人NH 〇^γ\ ^ ο^ΝΗ NH HN=( nh2 Ac-Ai:g-環(Glu-Ser(Bzl)-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:52) 0.3 25 48 NH 〇YCH3 m 人 β^^,γΝΗ 0人NH Ϊ o^V) 丫NH 0 S ^ O^NH m^f° clyrV^>0 NH2 ☆ h NH HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-pheP-C^O)-NH2)-D-Phe(2-Cl)-D-Phe-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:53) 15 545 148514.doc •97- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 49 NH 〇YCH3 h2n^n^^"^nh 〇人NH Η2Ν-^γΝΗ 〇 、 0入NH HN人广 cix sJ^〇OH NH '~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Orn-D-Phe(2-Cl)-Arg-T rp-Om)-OH (SEQ ID NO:54) 8 8 50 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 〇人NH HN 丫丫NH s ^""N 0 人 NH HN^T^0 c*y_^W>〇NH2 β。浐欠 NH HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Orn-His-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ IDNO:55) 1 2 51 NH 〇YCH3 η2νΛν^^νη 〇人NH HN 丫..rNH s O^NH R NHj c'~^j 〇 ^ ° NH HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Orn-His-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:56) 0.6 3 148514.doc •98- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 52 NH °^-CH3 h2n 人 ^ 八/^NH 〇人NH ΗΝ 丫丫 NH S ^"N O^NH HN^y1·0 Ν ΝΗ Ν~’ ΗΝ=( νη2 Ac-D-Arg-環 (Om-His-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ IDNO:57) 0.6 6 53 ΝΗ 〇YCH3 〇人ΝΗ 〇^^//^s^Hy^o m^YYm S O^NH HN^7^° p -Λ Η H kn NH2 NH N~’ HN=^ nh2 Ac-D-Arg-環 (Om-His-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:58) 0.95 0.75 54 NH 〇YCH3 η2νΛν—^VNH 0人 hh^yyhh s ^"N O^NH HN^7^° Η H NH2 NH N~’ HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Om-His-D-Phe(3,4-二 F)- Arg-Trp-Glu)- nh2 (SEQ IDNO:59) 0.25 0.7 148514.doc -99- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 55 NH 〇YCH3 Η2ΐΛκ〜γΝΗ 〇人NH η2ν^^Ύνη 0 S Ο^ΝΗ ΗΝ^7^° r\^ ν·~>〇 0Η 0 NH \-J/ ΗΝ=( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Orn-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)-OH (SEQ ID NO:60) 20 23 56 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΗ^/,γΝΗ 〇人ΝΗ Η 〇^Υ\ h3c 丫 ν^',νη 0 、 0 Ο丄 NH ΗΝ 丄"f0 d Q ρ方 NH \—y HN==^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab(乙醯基)-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:61) 11 30 57 NH 〇YCH3 h2nAn^-^nh 〇入NH HN 丫丫 NH S O^NH ΗΝ^γ^0 NH N~’ HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Orn-His-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Glu)-NH2 (SEQ ID NO:62) 0.65 1 148514.doc -100- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 58 NH 。丫叫 η2νΛν^"··^νη 〇人NH ΗΟ^γΝΗ 〇 ^ 0人”Η ΗΝ上广 NH N~f HN=*( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Ser-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:63) 15 138 59 NH 〇YCH3 h2n 人口〜^γΝΗ 〇人NH 人,？〇 Ο^ΝΗ ΗΝ^7^° Ρ Η Η 乂。ΝΗ2 卿％ ΝΗ '~’ ΗΝ=<( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-PheQ-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:64) 7 58 60 NH 〇YCH3 Η2Ν^Ν^^'γΝΗ 〇人ΝΗ Η0Λ、‘...! 0 ^ 0入NH ΗΝ人广 ΝΗ Ν~’ ΗΝ=^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Hyp-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:65) 1 89 148514.doc -101 - 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 61 NH 〇YCH3 η2νΛν^·'^νη 〇人NH h2n/丫NH 〇 S 0 人'NH HN 人-f^0 NH2 ci^Cy 0 ^ 0 NH HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dap-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:66) 4 25 62 NH 〇YCH3 ¥ 人 〇人NH 〇^Y\ η2ν，、广 〇 S 0 人 ΝΗ ΗΝ^Τ^0 υ Q ρ方 ΝΗ ^ ΗΝ=*( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Dap-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:67) 9 28 63 NH 〇YCH3 η2νΑμ 〜，γΝΗ 〇人ΝΗ Η3ς °^(^/^1ΓΗ) (Τ°ΎΗ ° V Ο^ΝΗ ΗΝ^ J υ。 NH ΗΝ=( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Thi^BzO-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:68) 0.35 12 148514.doc -102- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 64 NH °YCH3 η2νΛν^-^νη 〇人NH hcKS O^NH HN^y5-0 P Η H NH2 NH '~~" HN=<( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Hyp-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:69) 3 53 65 NH 〇YCH3 h2nAn^-j-NH O^NH 〇^Y\ HO，、广 〇 ^ O^NH HN上广 r\^ NHz ㈣飞 NH N~/ HN=i( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Ser-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:70) 5 43 66 NH 〇YCH3 η2η\-^^Ύηη 〇人NH q r\ 〇 O^NH HN 人f P J. Η H NH2 hTV'K'lL. 0 NH '~J HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-pro-D-PheQ-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQIDNO:71) 6 95 148514.doc -103- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 67 NH 〇YCH3 η2νΛν^'-^νη 〇人NH O^NH HN^ ΝΗ Ν~’ ΗΝ=^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:72) 5 130 68 ΝΗ 〇YCH3 hH2M 人 η 八/γΝΗ 〇人ΝΗ 〇ν〇 °^/YS 丫Nhl 〇 S Ο^ΝΗ ΗΝ^γ^0 ΝΗ Ν~’ ΗΝ=^ νη2 Ac-Arg-環(Glu-Met^-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:73) 2 33 69 ΝΗ 〇YCHs η2ν^ν-"^'···^νη 〇^γ\ H2N^S ΝΗ 0 C τχ χ。 Ο^ΝΗ ΗΝ^γ r\,W K-J-oΝΗζ ΝΗ Ν~f ΗΝ=( νη2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:74) 3 150 148514.doc •104· 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 70 NH 〇YCH3 h2nAn^-Vnh 〇人NH H2N^/、nh 〇 0丄NH HN^f^0 M^>〇NH2 NH N~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Glu)- nh2 (SEQ ID NO:75) 3 170 71 NH 〇YCH= h2n^n^^^/'"^nh 〇人NH ΎΓ V 0’、NH HN^ J vrVv^w ϋ。p方 nh \—y HN=( nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-PheP-F)-Arg-Trp-Glu)- nh2 (SEQIDNO-.76) 9 335 72 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 〇入NH ΎΓ V O^NH H J>〇NH2 H3C^> ° p nh \-y HN=( nh2 Ac-Arg-i|.(Om-Asn-D-Phe(3-Me)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ IDNO:77) 4 2300 148514.doc -105- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 73 NH 〇YCH= ¥ 人 丫 NH 〇人NH °V^/vS h2n^-.. NH 0 S 0 O^NH m^f° ^cvrV^>〇NH2 NH N~f HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-Phe(2-Me)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:78) 4 160 74 NH 〇YCH3 h2nAn^-j-nh 〇人NH Η2Νγ、NH /. 〇 0丄NH HN丄广 NH2 d Q方 nh HN=( nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-PheP-Me)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ IDNO:79) 5 405 75 NH 〇YCH3 〇人NH H2Ny, NH 〇 0丄NH HN丄〆 f>〇NH2 NH N~f HN=<^ nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-Phe(3,4-二 F)-Arg-Trp-Glu)- νή2 (SEQ ID NO:80) 3 190 148514.doc -106- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 76 NH 〇YCH3 h2n 人 〇入NH NH 0 、 〇 0丄NH HN 丄"f^。 NH2 NH ^~’ HN=(^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-Phe(3，5 -二 F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ IDNO:81) 20 260 77 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^/γΝΗ 〇人NH H2N^x，.. NH C 0 O^NH HN^^0 _rVRw^°NHz 今ψ飞 NH '~’ HN=<^ nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-Phe(3，5 -二 F)-Arg-Trp-Glu)- nh2 (SEQ ID NO:82) 8 190 78 NH °YCH3 。人γ X 艾0 Η2Ν^"γΝΗ S 0 入 NH HN^f^0 r\^ NHz ^ ψ飞 NH ^~’ HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Asp-Gln-D-Phe(3,4-二 F)- Arg-Trp-Lys)- nh2 (SEQ ID NO:83) 8 515 148514.doc -107- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 79 NH 〇YCH3 h2nAn^^nh 0人Γ又 η2ν^^Ύνη 、 0 入 NH HN^J^0 ci>>Vv>NH2 0。》。 nh \—y HN=*^ nh2 Ac-D-Arg-環 (Asp-Gln-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ IDNO:84) 10 395 80 NH 〇YCH3 M 人 H 〇人 γ X s O 入 NH HN^f〇 c,_hC/ 0 ^ 0 '^~T nh \—y HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Asp-Gln-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ IDNO:85) 7 1750 81 NH 〇YCH3 0人Γ又 Η2Ν^^γΝΗ ^ 〇人NH HN上广 N NH N’ HN=^ nh2 Ac-D-Arg-環 (Asp-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO:86) 13 10000 148514.doc -108- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 82 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 0人r X 〇 H2N^^....rNH s O^NH HN^f'0 f)^U^〇NH2 0。；。 nh \—y HN==^ nh2 Ac-D-Arg-環 (Asp-Gln-D-Phe(2-F)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQIDNO:87) 10 220 83 NH 〇YCH3 o^r X 1 H2N-^丫 NH ^ 0人”Η HN人广 NH '~’ HN=( nh2 Ac-D-Arg-環 (Asp-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO:88) 6 260 84 NH 〇YCH3 HzN 人 κ~,γΝΗ 〇人NH 〇^Υ\ h2n 丫^丫 NH 0 、 0 0工NH HN丄^0 Q。 NH HN=<( NH2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:89) 7 245 148514.doc -109- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 85 NH 〇YCH3 Η2Ν^Ν^^γΝΗ 〇入NH 〇^Y\ H2Ny' NH 0 、 〇 Ο^ΝΗ HN^f^ 卿方 N NH λ~f HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:90) 64 10000 86 NH 〇YCH3 丫 NH 〇入NH 人？〇 O 入 NH HN 人f0 卢T。+¾ N NH N~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-PheG· CN)-Arg-Trp-Om)-OH (SEQ IDNO:91) 40 3968 87 NH 〇YCH3 h2n^n^^-Vnh 〇人NH v) Η2Νν、γΝΗ 〇 、 0 入 pH HN^-f^0 k~>〇NH2 ° p NH m=(^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Dab-D-PheP-OMe)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO:92) 3 - 148514.doc -110- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 88 NH °YCH3 —人 Μ 八/,γΝΗ 〇人NH 乂 Η ΗΝ^Τ〇 NH N~’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Pro-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ IDNO:93) 5 - 89 NH 〇YCH3 H2NAK〜，丫 NH 0入Γ又 H2N、^V/NH C γχ χ。 O^NH HN^y r\r\ H->〇NHz N NH N~’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Asp-Asn-D-PheG-CN)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ IDNO:94) 48 - 90 NH °YCH3 Η2ίΛκ〜'γΝΗ 0人r X H2N 人/ 丫 NH ^ 0 人 NH HN^y5-0 卢T。言 N NH N~/ HN=< nh2 Ac-Arg-環(Asp-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ IDNO:95) 5 - 148514.doc • 111 - 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 91 NH 〇YCH3 Η2Ν^Ν^^γΝΗ 〇人NH 5 I X〇 r\.\ R.^>〇NH2 ㈣飞 N NH '~f HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Om_ Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ ID NO:96) 4 - 92 NH 〇<yCH3 h2nAn^-j-NH 〇人NH 0 〇^Y\ Η2Ν^γΝΗ ° k 0 入 NH HN 人f0 Λτ\ «^>〇NH2 NH V~’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:97) 2 - 93 NH 〇YCH3 h2n 人 Η〜'γΝΗ 〇人NH 0 h2n 人，丫 NH 〇、 O^NH HN^T^0 S^>〇NHj N NH N~f HN=<( nh2 Ac-Arg-環(Lys-Gln-D-PheG-CN)-Arg-Trp-Asp)-NH2 (SEQ ID NO:98) 1 - 148514.doc -112- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 94 NH °YCH= 叩人 〇人NH Η2Ν-^γΝΗ ^ 0 人'NH HN 丄f^0 Η H 乂。nh2 r N NH N~’ HN==( nh2 Ac-Arg-環(Om-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ ID NO:99) 0.9 - 95 NH 〇YCH3 〇人NH °V^/VHn) H2N、^', NH ° C TX X。 r\^ ^ 吟:ψ飞 NH 、~’ HN=<^ nh2 Ac-ArgJ^Glu- Asn-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg_Trp- Om)-NH2 (SEQ ID NO: 100) 3 - 96 NH °YCH3 Η2ΝΛΝ—^γΝΗ 〇人NH ΗΎΓ V O^NH HN^7 r\\ s->〇NH2 今n NH '~’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-Phep，^-三 F)-Arg-Trp- G1u)-NH2 (SEQ ID NO: 101) 2 - 148514.doc • 113 - 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 97 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 〇入NH h2n^^ 丫N1H 0 S 0 人,NH HN^y5-0 f^f 0 ^ 0 '"Cr NH '~’ HN=^ nh2 Ac-ArgJ^Glu- Gln-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp_ Om)-NH2 (SEQ ID NO: 102) 0.75 - 98 NH 〇丫叫 〇入NH 〇 O^NH HN^T^0 NH N~’ HN=s( nh2 Ac-Arg*^(Om-Gln-D-Phe(3,4,5-三 F)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ ID NO: 103) 0.75 - 99 NH 〇YCH3 Η2Ν|Ακ^^γΝΗ 〇人NH jjh 〇Y^/xrN) H2N 人口 〇 0 人 NH HN^J^0 r\^ 心 ^ ci~^〇 ^3 NH HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Arg-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO: 104) 0.5 - 148514.doc •114· 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 100 NH 〇YCH3 μ 人 〇人NH 丫 NH 0 、 O^NH HN^y^0 K J>〇NHz 〇 ^ 〇 ^f~\ nh HN=^ nh2 Ac.-Arg-環(Glu-Lys-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO: 105) 4 - 101 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 〇人NH 〇^Y\ H2n^^...广 〇 ^ 0 人 NH HN^T^0 NH^ 〇 ^ 〇 NH HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu_ Orn-D-Phe(3-Cl)-Arg-Trp-Om)- nh2 (SEQ ID NO:106) 1 - 102 NH 〇YCH3 h2n人㈡〜"'γΝΗ o 人 r^H C\ S O^NH HN-^T^0 γ\Λ 0H 卿。育 NH 、~’ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-pro-D-PheG-F)-Arg-Trp-Om)-OH (SEQ ID NO:107) 30 730 148514.doc -115- 201102082
J48514.doc 116- 201102082
148514.doc 117- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 107 NH 〇YCH3 ¥ 人 〇人ΝΗ HOy„ NH 0 C 〇 X O^NH HN^7 rL·^ h.>〇oh 卿言 NH '^’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Asp-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO: 112) 6463 10000 108 NH 〇YCH3 h2nAn^-^nh 〇人H 8 〇^V) ho^^.^nh ° S O^NH HN"]^0 r\ji NHj NH N~f HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Glu-D-PheG-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO: 113) 128 10000 148514.doc -118- 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 109 NH 〇YCH3 h2n 人 Η 〜'γΝΗ 〇人NH s 0 人 NH HN^f^0 rJ>-〇oh NH 、~f HN=<^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Glu-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO: 114) 1090 10000 110 NH 〇YCH3 ¥人H八/γΝΗ 〇人NH 〇 〇^γ\ Η2Ν"^^'γΝΗ 0 S 0 人 NH HN^T^0 H3C>=r^v_^。NH2 G。》。·''^H nh \—y HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-PheP-Me)-Arg-Trp- Om)-NH2 (SEQ ID NO: 115) 5 105 148514.doc -119- 201102082
148514.doc 120· 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MC1- RKi (nM) 113 NH 〇YCH3 Η2ΝΑβ〜γΝΗ 〇人NH Η2Νγ^--,^ΝΗ C 〇 Ο丄NH HN^f^0 aV>Vawa>°NH! NH N~f ΗΝ=<[ nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-Phe(2-Cl)-Arg-Trp-Glu)- nh2 (SEQ ID NO: 118) 7 255 114 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΝ^γΝΗ 〇人NH 0 〇V-V\ ¥人，丫NH 〇 ^ F F 0人/NH HN上^0 f<tV^>〇nH2 NH N~/ HN=( nh2 Ac-Arg-環(Glu-Gln-D-PheQ-CF3)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO: 119) 8 93 148514.doc -121 - 201102082 編 號 結構 胺基酸序列 MC4- RKi (nM) MCI- RKi (nM) 115 NH 〇YCH3 Η2ΝΛΗ〜'γΝΗ 〇人NH F F 0 /NH HN^f〇 NH ^~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Om-Gln-D-Phe(2-CF3)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ ID NO: 120) 4 235 116 NH 〇YCH3 h2nAh γΝΗ v) H2N 丫八 NH 〇 、 F ^ 0工NH HN丄广 卿巧: NH 、~’ HN=^ nh2 Ac-Arg-環(Glu-Asn-D-PheP-CF3)-Arg-Trp-Om)-NH2 (SEQ ID NO: 121) 7 380 117 NH 〇YCH3 h2n^n^^"Vnh 〇人NH 丫 NH 、 F f 0又NH HN丄f^。 NH '—’ HN=3( nh2 Ac-Arg-環(Om-Asn-D-Phep-CF3)-Arg-Trp-G1u)-NH2 (SEQ ID NO: 122) 5 540 148514.doc -122- 201102082 7.0用於評估本發明之肽之測試及分析 可藉由多種分析系統及動物模型來測試本發明黑素皮質 素受體特異性肽以測定結合、功能狀態及效力。 7.1使用[I125]-NDP-a-MSH之競爭性抑制分析 使用自表現重組hMC4-R、hMC3-R或hMC5-R之HEK-293 細胞及B-16小鼠黑素瘤細胞（含有内源性MC1-R)製備之膜 勻漿物對本發明例示性肽實施競爭性抑制結合分析。在某 些情況下，採用表現重組hMCl-R之HEK-293。在預塗佈 有0.5%牛企清白蛋白（Fraction V)之96孔GF/B微孔多重篩 網過濾板（MAFB NOB10)中實施分析。在含有25 mM HEPES緩衝液（pH7.5)及100mMNaCl、2mMCaCl2、2 mM MgCl2、0.3 mM 1，10-菲咯啉、及0.2%牛血清白蛋白之 緩衝液中將膜勻漿物與0.2 nM(對於hMC4-R)、0.4 nM(對 於 MC3-R 及 MC5-R)或 0_1 nM(對於小鼠 B16 MC1-R 或 hMCn-R)[I125]-NDP-a-MSH (Perkin Elmer)及升高濃度之本發明測 試肽一起培育。在37°C下培育60分鐘後，過濾分析混合物 並用冰冷緩衝液將膜洗滌三次。乾燥濾器並在用於結合放 射活性之γ計數器中進行計數。在1 μΜ NDP-a-MSH之存在 下藉由對[I125]-NDP-a-MSH之結合之抑制來量測非特異性 結合。將最大特異性結合（100%)定義為在不存在與存在1 μΜ NDP-a-MSH之情形下結合細胞膜之放射活性（cpm)之 差。相對於100%特異性結合來標準化在測試肽存在下獲 得之放射活性（cpm)以測定對[I125]-NDP-a-MSH結合之抑制 百分比。各分析以一式三份來實施且闡述實際平均值，小 148514.doc -123- 201102082 於0°/〇之結果報告為0°/〇。使用Graph-Pad Prism®曲線擬合 軟體來測定本發明測試肽之Ki值。本文中展示此分析之結 果（參見6 · 1)。對於某些肽而言，展示兩個以上數值之平均 值。 7.2對激動劑活性之分析 檢查細胞内cAMP之積累作為本發明之肽在表現MC4-R 之HEK-293細胞中激發功能性反應之能力的量度。藉由在 無酶細胞解離緩衝液中培育自培養板分離匯合的表現重組 hMC4-R之HEK-293細胞。使分散細胞懸浮於含有1〇 mM HEPES (pH 7.5)、1 mM MgCl2、1 mM麵胺酿胺、〇·5% 白 蛋白及0.3 mM 3-異丁基-1-甲基-黃嘌呤（ΙΒΜΧ)(磷酸二酯 酶抑制劑）之厄爾平衡鹽溶液（Earle's Balanced Salt Solution)中。以0.5 χΙΟ5細胞/孔之密度將細胞平鋪於96孔 板上且預培育10分鐘。在37°C下使細胞於本發明之肽中暴 露15分鐘，該等肽以0.05 - 5000 nM之濃度範圍及200 μί 之總分析體積溶於DMSO(最終DMSO濃度為1%)中。使用 NDP-a-MSH作為參照激動劑。藉由得自Cisbio Bioassays之 HTRF® cAMP細胞基分析系統來測定cAMP含量，其中採 用穴狀化合物標記之抗cAMP及d2標記之cAMP，且在 Perkin-Elmer Victor板讀取器上於665 nM及620 nM下進行 板讀取。藉由非線性回歸分析使用Graph-Pad Prism®軟體 來實施數據分析。比較本發明測試肽至最大效力與在此背 景中用作完全激動劑基準之參照黑素皮質素激動劑NDP-a-MSH 達成之最大效力。 148514.doc •124- 201102082 7.3高及低密度hMC4-R功能性分析 使用經人類MC4-R轉染之HEK293細胞系（Palatin Technologies, US，具有University of Michigan 頒發之許可 證）。藉由使用T-REx™系統（Invitrogen)將人類MC4-R引入 HEK293中。T-RExTM系統採用四環素調節之哺乳動物表現 系統，其使用源自大腸桿菌（E_ coli) Τη 10-編碼之四環素 (Tet)抗性操縱子的調節元件。藉由使用T-RExTM系統，在 不存在四環素或多西環素時抑制目標基因（即人類MC4-R 基因）之表現，且在存在四環素或多西環素時誘導目標基 因（即人類MC4-R基因）之表現（參見T-REx™系統手冊， Invitrogen出版）。 在5% C02及95%濕度及37°C下，於補加有L-麩胺醯胺 (Gibco 25030)、10%胎牛血清（FBS)、200 pg/mL博來黴素 (Zeocin) (Invitrogen 46-0072)及 6 pg/mL 殺稻痕菌素 (Blasticidin) (Invitrogen 46-1120)之DMEM (Gibco 1 1965) 中培養HEK293-T-REX-MC4-R細胞。將T-150細頸瓶中75% 匯合之細胞與兩種濃度之多西環素（0· 1 ng/mL，提供低密 度hMC4-R系統；及10 ng/mL，提供高密度hMC4-R系統）在 5% C02及37。(：下一起培育16-18小時以誘導MC4-R表現。 在分析當天，用PBS (Gibco 14190)洗滌細胞並使用細胞解 離缓衝液（Gibco 13150-016)來收穫，然後進行離心並使其 再懸浮於含有10 mM 4-(2-羥基乙基）-1-六氫°比嗪乙磺酸 (HEPES)(pH 7.4) (Sigma H0887)、1 mM L-麩胺醯胺（Gibco 25030)、1 mg/mL 牛血清白蛋白（BSA) (Sigma A3311)及 0.3 148514.doc -125- 201102082 mM 3-異丁基_i-甲基-黃嘌呤（ibmx)之漢克斯平衡鹽溶液 (Hanks' Balanced Salt Solution) (+Ca，+Mg) (Gibco 14025)。 然後對細胞進行計數並將體積調節至2 5xl〇5細胞/n^。 然後以1 98 pL(約5 X 104)細胞/孔將細胞分配至96孔板（BD 353916)中並在37°C下培育1〇分鐘。用〇!^80將欲測試化合 物稀釋至1 mM之終濃度。在抽取式〗2孔文庫管排（Vwr目 錄號83009-682)中於聚丙烯中製備連續稀釋物。將12() μ[ 1 mM之化合物原液移液至板上的第二列孔中。使用Janus 液體處理器將化合物以1:10(25 yL化合物+ 225 pL DMSO)連續稀釋為總計9種濃度（代表介於1〇-5 μ至1〇·13 μ 範圍内之最終分析濃度）。 使用Janus機器人系統將2 標準[Nle4，D-Phe7]-a-黑素 細胞刺激激素（NDP-a-MSH)或化合物添加至96孔板中。所 有分析樣品皆以一式兩份進行分析（即每個樣品分別存於 兩個低多西環素（dox)板及兩個高多西環素板中）。在37。〇 下將各板緩慢振盈並培育15分鐘。藉由添加15 孔之溶 解緩衝液來終止反應且在室溫下將各板振盪3〇分鐘。 MC4-R之激動劑刺激活化腺苷酸環化酶，其係自腺苷三 磷酸（ATP)催化形成3’，5’-環腺苷單磷酸（cAMp)之酶。因 此，MC4-R之激動劑刺激可提高eAMp含量。用cAMp動力 學2 HTRF套組（CisBio目錄號62AM4PEC;參見CisBio出版 之手冊）來量測cAMP含量。相對於板對照〇% DMS〇用於 〇%，400 nM NDP-a-MSH 用於 1〇〇%)及介於 712 11河至〇〇4 nM cAMP範圍内之校正曲線來標準化cAMp含量（基本上如 148514.doc -126- 201102082
CisBio HTRF套組中所述）。在室溫下將板於振盪器上培育 1小時且在Perkin-Elmer Victor板讀取器上於665 nm及620 nm下讀取。然後如CisBi〇 HTRF套組中所述計算螢光比 率’其中使用GraphPad Prism軟體以斜率可變劑量反應曲 線且基於所計算CAMP濃度來繪製螢光百分比數值相對於 cAMP濃度之變化，從而確定EC5Q值及活化百分比。本文 中展示此分析之結果（參見8.0)。 7.4食物攝入及體重變化 評估藉由皮下注射途徑投與之所選肽引起的食物攝入及 體重變化。自 Hilltop Lab Animals公司（Scottdale，PA)獲得 雄性Sprague-Dawley大鼠。將動物單獨飼養在傳統聚苯乙 烯吊籠中並維持受控的12小時亮/暗光循環。無限制提供 水及粒化食物（ProLab RMH 2500，W.F. Fisher & Son公 司）。向大鼠皮下投與媒劑（3.2%甘露醇/5〇111^1丁1^緩衝 液）或所選肽（1.0 mg/kg)。在投藥後4小時及24小時階段内 測定食物攝入之變化’且在投藥後24小時階段内測定體重 變化。亦在投藥後48小時及72小時階段内量測體重與食物 攝入之變化’從而確定體重及食物攝入效應變化是否逆轉 回基線程度（未顯示）。 使用1.0 mg/kg皮下注射之實例43、46及67及平行分析之 相應媒劑對照之研究的食物攝入（FI，〇_4 h及〇_24 h)及體 重（BW ’ 0-24 h)結果展示於下表2中，表示為平均值士 SEM (n=8-10) 〇 148514.doc -127- 201102082 表2 實驗 處理 劑量 (mg/kg，皮下、 Π FI 0-4 h (g) FI 0-24 h (g) BW變化 0-24 h(g) 1 1 媒劑 參照實例2 10 10.53 ±0.78 27.75 ± ] .00 1.49 ±0.18 1.0 10 4.41 ± 0.48 20.84 ± 1.01 -0.38 ±0.46 1 實例43 1.0 10 6.85 ±0.55 24.44 ± 0.85 0.45 ± 0.35 2 媒劑 8 7.09 ±0.39 27.46 ± 1.16 1.96 ±0.55 2 參照實例2 1.0 8 2_80 士 0.27 21.81 ±1.04 0.85 ± 0.45 2 實例46 1.0 8 3.71 士 0.68 20_56± 1.14 -0.29 士 0_55 3 媒劑 8 7.76 ± 0.53 25.71 ±0.25 2.25 ± 0.50 3 參照實例2 1.0 8 3.17 ±0.42 19.98 ±0.60 -0.27 ± 0.48 3 實例67 1.0 8 4.20 ± 0.66 21.51 ± 1.27 -0.05 ± 0.39 7.5陰莖勃起之誘導. 使用所選狀來評估本發明之肽在雄性大鼠中誘導陰莖勃 起（PE)之犯力。將重25〇_3〇〇 g之雄性Sprague_Dawley大鼠 保持在12小時亮/暗光循環中，且食物及水無限制。所有 行為研究皆在上午9時與下午4時之間實施。經由皮下注射 途徑向具有6-8只大鼠之組投與不同劑量之肽。在處理 後，立即將大鼠置於單獨聚苯乙烯籠（長27 ，寬16 cm，且高25 cm)中以供行為觀察，通常藉由遠程錄像監測 (具有CCD攝影機之高速數位攝像記錄系統EVS_DSX_ 16000DVD-H ’ Epic Systems公司，st. Louis, MO，USA)來 觀察’之後對錄像進行離線盲法評分。觀察大鼠1小時， 且記錄每1 〇分知時段内打哈欠、理毛行為及？£之次數。 使用L0-3.0 mg/kg皮下注射之實例43、46及67以及參照 148514.doc -128· 201102082 實例2之研究的PE結果展示於下表3中，表示為PE/大鼠之 總數、平均值士 SEM (n=7-ll)及每組中在研究期間表現 至少一次勃起之大鼠數量（反應者％)。平行分析相應媒劑 對照（3.2%甘露醇/50 mM Tris緩衝液）。 表3 處理 劑量(mg/kg，皮下） η PE/大鼠之總數0-lh 反應者％ 媒劑 11 1.0 ±0.27 64 參照實例2 3.0 7 6.0 ±0.44 100 實例43 1.0 7 1.7 ±0.36 29 3.0 7 6.0 ±0.76 100 實例46 1.0 7 4.9± 1.1 100 3.0 7 4.4± 1.1 86 實例67 1.0 7 2.3 ± 0.42 86 3.0 7 3.3 ± 1.0 100 8.0高及低密度hMC4-R功能性分析結果 如上文7.3部分中所述使用高及低密度hMC4-R功能性分 析來測試例示性肽，結果展示於下表4中。表4包括單點值 及平均值二者。 表4 化合物 0·1 ng/mL多西環素 10 ng/mL多西環素 ECso (nM) 固有活性(％) ECso (nM) 固有活性(％) 實例1 0.34 91 0.045 96 實例2 0.56 36 0.095 99 實例3 0.07 28 0.16 100 實例4 11 0.245 100 實例5 尋 5 0.38 92 實例6 37 29 2 100 實例7 0.3 48 0.135 100 148514.doc -129- 201102082 化合物 0·1 ng/mL多西環素 10 ng/mL多西環素 EC5〇 (nM) 固有活性(％) ECs〇 (nM) 固有活性(％) 實例8 48 71 0.55 87 實例9 0.09 91 0.035 89 實例10 0.45 77 0.17 94 實例11 0.065 83 0.06 90 實例12 34 64 0.5 97 實例13 0.125 85 0.06 96 實例14 8 16 0.4 93 實例15 0.165 16 0.2 90 實例16 0.15 28 0.16 97 實例17 0.95 64 0.12 95 實例18 0.14 83 0.085 97 實例19 0.42 35 0.22 97 實例20 _ 0.5 0.75 53 實例21 _ 8 0.5 97 實例22 3 78 0.2 93 實例23 2 17 0.55 95 實例24 0.7 15 0.45 99 實例25 75 23 2 94 實例26 0.125 74 0.12 90 實例27 0.7 37 0.33 97 實例28 29 35 0.6 94 實例29 3 14 0.8 100 實例30 _ 2 25 9 實例31 7 33 0.313 98 實例32 18 34 0.543 96 實例33 1 41 0.153 98 實例34 1 79 0.137 97 實例35 _ 6 1 84 實例36 8 1 89 實例37 6 0.55 90 實例38 2 31 0.258 97 148514.doc •130- 201102082 化合物 0.1 ng/mL多西環素 10 ng/mL多西環素 EC5〇 (nM) 固有活性(％) EC50 (nM) 固有活性(％) 實例39 _ 4 1 79 實例40 _ 8 0.5 93 實例41 _ 5 0.8 84 實例42 - 9 0.5 84 實例43 1 43 0.177 100 實例44 11 22 0.617 99 實例45 12 0.45 87 實例46 0.666 40 0.173 97 實例47 0.31 36 0.373 100 實例48 . 6 4 93 實例49 2 74 0.235 93 實例50 0.21 94 0.085 94 實例51 0.64 22 0.4 95 實例52 0.325 31 0.2 99 實例53 0.13 86 0.13 90 實例54 0.075 56 0.075 92 實例55 10 28 0.8 98 實例56 5 41 0.3 98 實例57 0.25 89 0.095 100 實例58 5 67 0.25 100 實例59 0.6 90 0.1 98 實例60 0.45 62 0.14 95 實例61 _ 6 0.95 89 實例62 16 23 0.47 84 實例63 0.37 30 0.157 93 實例64 1 57 0.08 90 實例65 1 58 0.085 93 實例66 5 32 0.265 88 實例67 1 38 0.14 99 實例68 0.85 55 0.075 91 實例69 0.25 76 0.095 92 148514.doc -131 - 201102082 化合物 0·1 ng/mL多西環素 10 ng/mL多西環素 ECS„ (nM) 固有活性(％) ECs〇 (nM) 固有活性(％) 實例70 0.4 64 0.1 91 實例71 1 86 0.085 91 實例72 3 11 0.35 84 實例73 0.587 86 0.068 102 實例74 0.943 68 0.11 100 實例75 0.65 43 0.125 87 實例76 3 53 0.135 85 實例77 3 34 0.155 80 實例78 2 48 0.2 89 實例79 4 48 0.2 85 實例80 6 13 0.65 86 實例81 4 23 0.45 85 實例82 2 79 0.095 95 實例83 0.75 78 0.075 94 實例84 0.633 78 0.09 97 實例85 15 36 0.707 94 實例86 9 36 0.483 96 實例87 1 64 0.065 100 實例88 3 15 0.35 89 實例89 6 17 87 實例90 4 31 0.283 96 實例91 1 18 0.265 96 實例92 0.1 81 0.04 89 實例93 0.3 44 0.17 97 實例94 0.24 32 0.09 92 實例95 1 42 0.125 100 實例96 2 24 0.235 100 實例97 0.8 49 0.1 100 實例98 0.45 47 0.14 100 實例99 0.7 32 0.14 94 實例100 6 27 0.27 93 148514.doc •132· 201102082 化合物 0·1 nig/mL多西環素 10 ng/mL多西環素 EC50 (nM) 固有活性(％) ECs〇 (nM) 固有活性(％) 實例101 0.95 36 0.14 93 實例102 18 30 0.725 97 實例103 1 32 0.13 100 實例104 191 16 10 100 實例105 3 35 0.15 94 實例106 3 113 77 實例107 4 64 實例108 3 9 59 實例109 2 269 69 實例110 0.6 84 0.06 105 實例111 0.575 81 0.053 104 實例112 0.39 83 0.07 101 實例113 0.72 80 0.065 100 實例114 1 73 0.185 117 實例115 0.8 54 0.17 108 實例116 0.68 77 0.095 104 實例117 1 50 0.18 112 人們相信，在上述高密度hMCM-R系統（即經1 0 ng/ml多 西環素處理之HEK293TRexMC4R細胞）中，基於化合物在 相同高密度hMC4-R系統中可達成之對腺苷酸環化酶之最 大刺激（其中將α-MSH或NDP-a-MSH可達成之最大刺激指 定為固有活性為1.0 (100°/。）），所表現固有活性等於或大於 約0.1 (10%)(例如大於0.2 (20%)或大於約0_3 (30%)或大於 約0.4 (40°/。）或大於約0.5 (50%)或大於約0.6 (60%) %)或大 於約 0.7 (70°/。），或大於約 0.8 (80°/。）、或大於約 0·9 (90%)、 或等於或大於約1.0 (100%))之本發明之肽可提供針對MC4 受體之激動劑（完全或部分）活性。 148514.doc -133· 201102082 在上述向被度hMC4-R系統（即經1 〇 ng/ml多西環素處理 之HEK293TRexMC4R細胞）中所測試之各實例之肽中，大 多數肽在該分析中所得針對cAMP產生之EC50值小於0.05 μΜ ’例如小於〇·〇ι μν[，且具體而言小於o.ooi μΜ。 如表4中所示，本發明之肽在低密度hMC4-R系統中可能 缺乏固有活性’且在高密度hMC4-R系統中可為完全激動 劑。 如表4中進一步顯示’本發明之肽在上述低密度hMC4-R 系統中可為部分激動劑且在上述高密度hMC4-R系統中可 為完全激琴劑。 如表4中進一步顯示，本發明之肽在低密度hMC4-R系統 及高密度hMC4-R系統二者中可為完全激動劑。 不期望受限於理論，人們相信，與在低及高密度hMC4-R糸統一者中係完全激動劑之肽相比，在上述低密度 hMC4-R系統中缺乏固有活性或係部分激動劑之肽（即在低 密度hMC4-R系統中固有活性為〇至70%之肽）及在上述高密 度hMC4-R系統中係部分或完全激動劑之肽（即在高密度 hMC4-R系統中固有活性等於或大於1〇%、或大於7〇0/〇之 肽）可消除或降低因MC4受體活化所致之性效應（例如陰莖 勃起）程度。如上文所闡釋，人們認為在治療能量穩衡態 及代謝相關、食物攝入相關及/或能量平衡及體重相關之 疾病、病症及/或病況時該等性效應係不期望的副作用。 因此人們相信，本發明之肽具有有希望的MC4受體親和 性、可用於治療以下疾病、病症及/或病況的效力及效 1485I4.doc -134- 201102082 能：因應於MC4受體活化之疾病、病症及/或病況，具體 而言與能量穩衡態及代謝相關（例如糖尿病）、與食物攝 相關及/或與能量平衡及體重相關之疾病、病症及/或: 況，包括肥胖症、超重及與肥胖症及/或超重有關之疒 病、病症及/或病況，例如2型糖尿病及代謝症候群 他該等較佳實施例詳細閣述本發明，但其 之變化及修改目同結果。熟習此項技術者可瞭解本發明 式。 ，林發明纽減所㈣等修改及等效形 148514.doc -135- 201102082 序列表 <110>瑞典商阿斯特捷利康公司 <120>黑素皮質素受體特異性肽 <130〉 1006-123 <140〉 099118458 <141> 2010-06-07 <150> 61/184,932 <151> 2009-06-08 <160> 122 <170>' Patent in.version 3.5 <210> 1 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <210> <211> <212> <21B> <220> <223> 列 序RT工、 27 P人 合 Η S Μ α- ρ· D Ν 類 人 自 肽 合 結 素 質 皮 素 C220> <221> MOD—RES <222> ⑴·.⑴ <223> 乙醯化 <220> <221> MOD一RHS <222> 〔1)··(1) <223> Nle <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環肽内醯胺鍵' <220> <221> KISC—FEATURE <222> ¢4)..(4) <223> D-Phe <220> <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 1
Xaa Asp His Xaa Arg Trp Lys 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (1)..(1) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MOD-RES ¢1)..(1) Nle <220> <221> <222> MISC一FEATURE (2〕..（7) <223>環肽内醯胺鍵 <220> <221> MISC.FEATURE <222> <223> (4)..(4) D-Phe <400> 2
Xaa Asp His xaa Arg Trp Lys 1 5 <210> 3 <211> <212> <213> 4 PRT 人工序列 <220> <22B> 源自α-MSH之合成黑素皮質素受體結合核心序列 <400> 3
His Phe Arg Trp <210> <211> <212> <213> 4 13 PRT 人工序列 <220> <223> 人類a-MSH <220> <221> <222> <223> MOD^RES CD..CD 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MOD—RES ¢13)..(13) 醯胺化 <400> 4 5er Tyr ser Met Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val 1 5 10 <210> 5 <211> 13
<212> PRT 148514-序列表.doc 201102082 <213>人工序列 丨源自人類α-MSH之合成黑素皮質素結合序列 <220> <221> MOD_RE5 <222> (1)..(1) 乙醯化 <220> <221> " MOD.RES <222> (4)"(4) <223> Nle <220> <221> MISC^FEATURE <222> ¢7)..(7) <223> D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (13)·.(13) <223》醯胺化 <400> 5
Gly Lys Pro val 10
Ser Tyr ser xaa Glu His xaa Arg Trp <210> 6 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> M0D_RES <222> (1).,(1) <223> 乙酿化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <22 3> 環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-CO <220> <221> MOD 一 RES <222> ⑺· ⑺ <223> <220> orn 148514·序列表.doc 201102082 <221> MOO^RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 6
Arg Glu xaa xaa Arg Trp xaa <210> 7 <211> 7
<212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <2 21> MOD一RES <222> (1)··(1) <223>乙醢化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <2 21> MISC—FEATURE <222> (3).,(3) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD一 RES <222> ¢7)..(7) <223>醯胺化 <400> 7
Arg Glu xaa xaa Arg Trp Xaa <210> <211> <212> <213> <220> <223> 列序RT工 87 p人
肽合結素質皮素 CU1'' 3”成合 Η S Μ I α ρ· DΝ 類人 4TTT <220> <221> MOD一RES <222> (1〕·.（1) 148514·序列表.doc 201102082 <22 3>乙醢化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (2)-.(7) <22^>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-Cl) <220> <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <22B> orn <220> <221> MOD^RES <222> (7)·(7) <223>醯胺化 <400> 8
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 9 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 148514-序列表.doc <220> <221> MOD一RES <222> <223> 也⑴ <220> <221> MISC^FEATURE <222> <223> (2)..(7) 環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC.FEATURE <222> ⑷，，（4) <223> D-Phe(2,4-二（ <220> <221> MOD—RES <222> ⑺•⑺ <223> orn <220> 201102082 <221> MOD 一 RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 9
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)·.(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (2)..(7) * <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISCL.FEATURE <222> (4)-.(4) <223> D-Phe(3,4-二 C1) <220> <221> M0D_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 10
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 11 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) -6- 148514-序列表.doc 201102082 <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221〉 MISC—FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-CN) <220> <221> MOD„RE5 <222> (7〕·(7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> (7〕·_(7) <223>醯胺化 <400> 11
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa <210> 12 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 148514-序列表.doc <220> <221> MOD.RES <222> ⑴.⑴ <223> 乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD一RES <222> ¢7)..(7) <223> <220> or门 201102082 <221> MOD一RES <222> (7〕..（7) <223>醯胺化 <400> 12
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 13 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> C2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3〕..（3) <223> Dab <220> <221> MISC..FEATURE <222> C4〕..（4) <223> D-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RE5 <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 13
Arg Glu xaa Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> M0D_RES 148514-序列表.doc <222> (1)..(1) 201102082 <223> 乙醯化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> ¢2).,(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MI5C„FEATURE <222> ¢4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD—RES <222> ¢7)..(7) <223> orn <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 14
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 1. 5 <210> 15 <2U> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一 RES <222> ¢1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE. <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> ¢3)..(3)、 <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3，F) <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <22B> Orn <220> 9- 148514·序列表.doc 201102082 <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 15 Arg gTu xaa Xaa Arg 1 5 <210> 16 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223>源自人類NDP-( <220> <221> MOD_RES <222> (1) _ _ a) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <22 3> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-pheC4-F) <220> <221> M0D_RES <222> ⑺· .（7) <223> 〇rn <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <22 3> 醯胺化 <400> 16 Arg Glu Xaa Xaa Arg 1 5 <210> 17 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP- <220> <221> m〇d_res <222> ⑴.·⑴ -10 · 148514-序列表.doc 201102082 <223>乙醯化 <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一 FEATURE <222> (3). .(3) <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4) "(4) <223> D-Phe(2-CN) <220> <221> MOD一RES <222> ¢7)..(7) <223> 〇rn <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 17
Arg Glu xaa xaa Arg Trp xaa <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> ⑴· ·⑴ <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> ¢3)..(3); <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢4).,(4)= <223> D-Phe(2-CF3) <220> <221> MOD—RES <222> ¢7)..(7) <223> ΟΓΠ <220> -11 - 148514-序列表.doc 201102082 <221> MOD.RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 18
Arg Glu xaa xaa Arg Trp xaa <210> 19 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RE5 <222> ⑴..⑴ <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-CF3) <220> <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <223> Orn <220> <221> M0D_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 19
Arg Glu xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-(X-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> M0D_RES <222> (1〕..（1) -12- 148514-序列表.doc 201102082 <223> 乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> ¢2).,(7) <223>環化 <220> <221> MISC..FEATURE <222> (3)_.(3) <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4). .(4). <223> D-PheC4-Me) <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> orn <220> <2 21> MOD一 RES <222> (7)..(7)<223> 醯胺化 <400> 20 Arg Glu xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> <211> <212> <213> 21 7 序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220><221> MOD^RES <222> ¢1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> W1ISC„FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC 一FEATURE <222> (4)..(4) <22B> D-Phe(4-0Me) <220> <221> MOD—RES <222> 〔7)·.(7) <223> Orn <220> 148514-序列表.doc -33- 201102082 <221> MOD-RES <222> (7)·.(7) <223>醯胺化 <400> 21
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa <210> 22 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> ⑴·.（1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3〕..（3) <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4) · · (4) <223> D-Phe(3,5·二 F) <220> <221> MOO_RES <222> ¢7)..(7) <223> 〇rn <220> <221> MOD-RES <222> ⑺.·⑺ <223> 醯胺化 <400> 22 Arg Glu Xaa Xaa Arg， <210> 23 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES <222> (1)..(1) -14- 148514-序列表.doc 201102082 <223>乙醯化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4〕·.（4) <223> D-Phe(2-Me) <220> <221> MOD一RES <222> ¢7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> ⑺..〔7) <223>醯胺化 <400> 23
Arg Glu xaa xaa Arg Trp Xaa <210> <211> <212> <213> <220> <223> 4 27 p人 列 序盯工 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> ⑴· ·（1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一 FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> C4)..(4) <223> D-Phe(3-Me) <220> <221> MOD一RES <222> (7〕"（7) <223> Orn <220> 15- 148514-序列表.doc 201102082 <221> M0D.RE5 <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 24
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 25 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)·_(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISCJFEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CF3) <220> <221> M0D.RES <222> (7)..(7) <223> orn <220> <221> MOD—RES <222> (7)_ _(7) <223>醯胺化 <400> 25
Arg Glu xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 > > > OL2 2 2 2 2 2 2 V < <
MOO_RES ¢1)..(1) 16· 148514-序列表.doc 201102082 <23>乙醯化 <220> <221> MISCL.FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221〉 MISC—FEATURE <222> (3).,(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2,4-二 Me) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7),.(7) <223>醯胺化 <400> 26
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa <210〉 27 <211> 7
<212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> ⑴，.⑴ <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3),·(3) <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-N〇2) <220> <221〉 MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> -17- 148514-序列表.doc 201102082 <221> MOD.RES <222> (7).,(7) <223>醯胺化 <400> 27
Arg Glu xaa xaa Arg Trp xaa <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> (1)··(1) <22 3> 乙醯化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <22B> Dab <220> <221> MISC-FEATURE <222> (4)·.⑷ <223> D-Phe(3-N〇2) <220> <221> MOD.RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) 醯胺化 <400> 28
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> <211> <212> <213> <220> <223> 29 7
PRT 人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES <222> 〔1〕..（1〕 •18- 148514-序列表.doc 201102082 <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> C3〕..（3) <223> Dab <220> <221> MISCL-FEAT.URE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-N〇2) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223:>酿胺化 <400> 29
Arg Glu Xaa Xaa Arg jrp Xaa <210> 30 <211> 7
<212> PRT <2l3>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> ⑴"（1) <223>乙醯化 <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (2)..(7) <22 3>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> C3).,(3) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)·_〔4) <223> D-Phe(3,4-二 OMe) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> 19- 148514-序列表.doc 201102082 <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 30
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa <210> 31 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD—RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4).,(4) <223> D-Phej3,4-二 F) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD^RBS <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 31
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) -20- 148514-序列表.doc 201102082 <223>乙醯化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> 〔2)··(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> C3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phea4,5-三 F) <220> <221> MOD—RES <222> (7)·.〔7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> ⑺-.(7) <223>醯胺化 <400> 32
Arg Glu xaa xaa Arg Trp xaa <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD-RES <222> ⑴ ·α) <223>乙醯化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> ¢3),.(3) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> 〔4)··(4) <223> D-Phe(4-NH2) <220> <221> MOD_RES <222> ¢7)..(7) <223> Orn <220> •21 - 148514-序列表,doc 201102082 <221> <222> <223> MOD一RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 33
Arg Glu xaa xaa Arg Trp Xaa <210> 34 <211> <212> <21B> 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD_RES Cl).-CD 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC-FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISC—FEATURE (3)..(3) Dab <220> <221> <222> <22 B> MISC—FEATURE (4)..(4) D-Phe(4-Ph) <220> <221> <222> <223> MOD_RES ⑺..（7) Orn <220> <221> <222> <223> MOD.RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 34
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 35 <211> <212> <213> 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)..(1) •22· 148514-序列表.doc 201102082 <223>乙酿化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2)··(7〕 <223>環化 <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC^FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-tBu) <220> <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <223> ΟΓΠ <220> <221> MOD.RES <222> ¢7)..(7) <223>醯胺化 <400> 35
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 36 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221〉 MOD—RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220>
<221> MISC一FEATURE <222> (2)..⑺ <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> M0D_RES <222> (7)..(7) <223> orn <220> <221> M0D_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <4〇0> 36 -23- 148514-序列表.doc 201102082
Arg Glu ser Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD 一 RES <222> (1〕.·（1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD.RES <222> (7〕..（7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> 〔7〕· ·⑺ <223>醯胺化 <400> 37
Arg Glu Thr xaa Arg Trp xaa <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (2) · ·⑺ <223> 環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (3)..(3) -24- 148514-序列表.doc 201102082
<223> Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD^RES <222> C7),.(7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> ¢7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 38 Arg Glu Xaa Xaa Arg <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列. <220> <223> 源自人類NDP
Trp Xaa -α-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4) · . C4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD一RES <222> ⑺•⑺ <223> Orn <220> <221> MOD^RES <222> ⑺..（7〕 <223> 醯胺化 <400> 39 Arg Glu Gin xaa Arg <210> 40 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列
Trp xaa 148514-序列表.doc -25- 201102082 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> 〔4)..⑷ <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD^RES <222> (7〕··（7) <223>醯胺化 <400> 40
Arg Glu Ser xaa Arg Trp xaa <210> 41 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 148514-序列表.doc -26- <220> <221> M0D_RES <222> ¢1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2〕..⑺ <223> 環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD 一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> M0D..RES <222> (7〕‘.（7〕 201102082 <223>醯胺化 <400> 41
Arg Glu Thr Xaa Arg Trp xaa <210> 42 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)"(1) <223>乙醯化 <220> MISCL.FEATURE C2)..(7) 環作 MISC一FEATURE (3)..(3) Hyp <221> <222> <223> <220> <221> <222> <223> <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <22B> D-PheC3-Cl) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223> orn <220> <2 21> MOD—RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 42
Arg Glu xaa xaa Arg Trp Xaa <210> 43 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 匕源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 27- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> ⑷· .（4) <223> D-Phe(B-Cl) <220> <22MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <2 21> MOD一 RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 43
Arg Glu Gin Xaa Arg Trp xaa <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD-RES <222> (1).·(1〕 <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2〕··（7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOO_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 44
Arg Glu Pro Xaa Arg Trp xaa 4 7 •28« <210> <211> 148514-序列表.doc 201102082 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<22MOD一RES <222> ¢1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3〕_·(3) <223> Hyp <220> <221> MISC—FEATURE <222> (4)"⑷ <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD^RES <222> ⑺·.（7) <223>醯胺化 <400> 45
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 46 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <2?3>源自人類NDP-〇：-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> 〔2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) •29- 148514·序列表.doc 201102082 <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223> ΟΓΠ <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 46
Glu Ala xaa Arg Trp xaa <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> (1〕··（1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN〕 <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <22B> 〇rn <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <2召> 醯胺化 <400> 47
Arg Glu Val Xaa Arg Trp Xaa <210> 48 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES -30- 148514·序列表.doc 201102082 <222> (1)··(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4〕·.C4) <223> D-PheC4-CN) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> 〇rn <220> <2 21> MOD—RES <222> C7)..(7) <223>醯胺化 <400> 48
Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa <210> 49 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)··(1) <22B> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD一RES <222> C7)..C7) <223> orn <220> <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 49
Arg Glu Thr Xaa Arg Trp xaa -31 - 148514-序列表.doc 201102082 <210> 50 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> M0D—RES <222> (7)·.(7) <223> Orn <220> <221> MOO.RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 50
Arg Glu ser Xaa Arg Trp Xaa <210> 51 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 沒匕源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1〕·_ ⑴ <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ⑷..（4) <223> D-Phe(4-CN) <220>
<221> MOD_RES • 32· 1485丨4-序列表.doc 201102082 <222> (7).-(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 51
Arg Glu Gin xaa Arg Trp xaa <210> 52 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 jΪ源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> (1)"⑴ <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2〕··(7) <223>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> (3)..(3) <223> Ser(Bzl) <220> <221> MISC—FEATURE <222> ¢4)..(4) <223> D'Phe(2-Cl) <220> <221> MOD—RES <222> (7)_·〔7) <223> Orn <220> <221> MOD„RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 52
Arg Glu xaa Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> S3 <211> 8 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 •33- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MOD一 RES <222> (1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (2〕..（8) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (3) ..(3) <223> Phe(3-C(=0)-NH2) <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MISC-FEATURE <222> (5)..(5) <223> D-Phe <220> <221> MOD—RES <222> (8〕..（8) <223> orn <220> <221> MODjES <222> (8)..(8) <223>醯胺化 <400> 53
Arg Glu Xaa Xaa xaa Arg Trp xaa <210> 54 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> (1〕..（1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220>
<221> MISC一FEATURE 34· 148514-序列表 _doc 201102082 <222> C4) . , (4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223> 〇rn <4〇〇> 54
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 5S <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <2.21> MOD—RES <222> ilV. .CD <223>乙醯化 <220> <221> MXSC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> O-Arg <220> <2Z1> MOD_Re.S <222> (2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISQ.FEATURE <222> (2).,(7) <223> 環冗.' <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (4)..(4) <223> 0-Phe(2~Cl) <220> <22X> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <4〇〇> 55
Xaa Xaa His xaa Arg Trp Glu <21〇> 56 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <；220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 -35- 148514·序列表.doc 201102082 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1).,(1) <223> D-Arg <220> <221> <222> <223> M0D_RES (2)..(2) Orn <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2).:(7) 環化 <22〇> <221> <222> <223> MISC.FEATURE (4)..(4) D-Phe(B-cl) <220> <221> <222> <223> MOD一RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 56
Xaa xaa His Xaa Arg Trp Glu 1 5 <210> <211> 57 7 <212> <213> PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> M〇D_RES ⑴·.⑴ 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (1)..(1) D-Arg <220> <221> <222> <223> MOD一RES (2)-.(2) Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) c223>環化 <220>
<221> MISC_FEATURE -36- 148514-序列表.doc 201102082 <222> (4)·.(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD-RES <222> (7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 57 rrp Glu xaa xaa His xaa Arg <210> 58 <211> 7
<212> PRT <213>人工序列 ： <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOO_RES <222> ⑴，.（1) <223> 乙醯化 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> O-Arg <220>
<2 2 3> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> orn <220> <2Z1> MI$C_FEATURE <222> (2),.(7) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> 00..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD一RES <222> (7).·(7) <223> 醯胺化 <400> 58
Xaa Xaa His xaa Arg Trp Glu 1 S <210> 59 <211> 7 <212> PRT <213>•人工序列 <22〇> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 -37- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MOD—RES <222> (1) . . (1) <223> 醯胺化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> D-Arg <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3,4-二 F) <220> <221> M0D_RES <222> (7)..⑺ <223>醯胺化 <400> 59 xaa xaa His Xaa Arg Trp Glu 1 5 <210> 60 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_R.ES <222> (1)..⑴ 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <22 0> <221> M0D_RES <222> (3)..(3) <223> Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> ⑷..（4) <223> D-Phe(B-Cl) <220>
<221> MOD.RES 38- 148514-序列表.doc 201102082 <222> (7)..(7) <223> orn <400> 60
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 61 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> M0D_RES ⑴·.⑴ 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (3)..(3) Dab (乙醯基） <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE ¢4) . . (4) D-Phe(2-CT) <220> <221> <222> <223> MOD_RES (7)..(7) Orn <220> <221> <222> <223> MOD一RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 61
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> <211> <212> <213> 62 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD一RES Cl) .. Cl) 乙醯化 39- 148514-序列表.doc 201102082 <220>
<221> MISC—FEATURE <222> (1)..(1) <223> D-Arg <220>
<221> MOD一RES <222> (2). .(2) <223> orn <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4〕·.（4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD 一 RES <222> ¢7)..(7) <223>醯胺化 <400> 62 xaa Xaa His xaa Arg Trp Glu <210> 63 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列
Sit源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <2 21> MOD 一 RES <222> (1).·⑴ <223>乙醯化 <220> <221> MISC„FEATURE <222> (2)··⑺ <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <2 21> MOD 一 RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 63 40- 148514-序列表.doc 201102082
Arg Glu Ser Xaa Arg T「p xaa <210> 64 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> <220> <2 n> MOD—RES <222> Cl).. Cl) <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD一RES <222> ⑺，.（7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> (7〕，.（7) <223>醯胺化 <400> 64
Arg Glu Gin xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 65 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> 〔1)_,(1) <223>乙醯化 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <22B> Hyp • 41 - 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD.RES <222> (7) ..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> ¢7)..(7) <223>醯胺化 <400> 65
Arg Glu xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 66 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> C3)..(3) <223> Dap <220> <221> MISC—FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD-RES <222> 〔7)·,(7) <223> Orn <220> <221> MOD 一RES <222> (7)··(7) <223>醯胺化 <400> 66
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 67 • 42· 148514·序列表.doc 201102082 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES <222> ¢1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> 〔2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> ¢3)..(3) <223> Dap <220> <221> MISCL.FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-cl) <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 67
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 68 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> 〔1)"(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC__FEATURE <222> (2〕"（7) <223>環化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> C3〕..C3) <223> ThrCBzl) -43 · 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)··(4〕 <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 68
Arg Glu xaa xaa Arg Trp Xaa <210> 69. <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> M0D_RES <222> ¢1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (2〕..（7) <223> 環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <223> Hyp <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD^RES <222> ⑺.，（7) <223> orn
> > > > 0123 2 2 2 2 2 2 2 2 < < < V
MOD_RES (7)..(7) 酿胺化 <400> 69
Arg Glu Xaa xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 70 • 44· 148514-序列表.doc 201102082 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISCJEATURE <222> C2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> C4)..C4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> M0D.RE5 <222> (7〕·.（7〕 <223> Orn <22.0> <221> MOD^RES <222> ⑺••⑺ <223>醯胺化 <400> 70
Arg Glu ser xaa Arg Trp Xaa <210> 71 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD„RES <222> ⑴··⑴ <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD_RES <222> ¢7)..(7) <223> orn 45· 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 71
Arg Glu Pro Xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 72 <211> 7 <212> PRT <213>.人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> M0D_RES <222> ¢7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 72
Arg Glu Pro Xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 73 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> M0D.RE5 <222> (1)..(1) 乙醯化 <220> 46· 148514-序列表.doc 201102082 <221> MISCL.FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (3)..(3) <223> Met(〇2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD—RES <222> ¢7)..(7) 醯胺化 <400> 73
Arg Glu Xaa Xaa Arg Trp Xaa <210> 74 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <2之3>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD^RES <222> ⑴"⑴ <223>乙醯化 <220> <221> MI5C—FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4),.(4) <223> D-Phe(4-F) <220> <221> MOD—RES <222> ⑺，.（7) <223> Orn <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 74
Arg Glu Asn xaa Arg Trp xaa 47- 148514-序列表.doc 201102082 <210> 75 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (1〕..（1) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MOD.RES (2)..(2) orn <220> <221> <222> <22B> MISC一FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISCL.FEATURE (4) . · (4) D-Phe(4-F〕 <220> <221> <222> <223> MOD„RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 75
Arg xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210> 76 <211> <212> <213> 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD^RES (1)..(1) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MOD一RES ¢2)..(2) Orn <220> <221> <222> <223> <220> MISC一FEATURE C2)..C7〕 環化 48- 148514-序列表.doc 201102082 <221> MISC_FEATURE <222> (4)"⑷ <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..¢7) 醯胺化 <400> 76
Arg Xaa Asn xaa Arg Trp Glu <210> 77 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> CD..C1) <223>乙醯化 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC„FEATURE <222> (4〕·.（4〕 <223> D-Phe(3-Me) <220> <221> MOD 一RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 77
Arg xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210> 78 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> 〔1〕·.（1) 49- 148514-序列表.doc 201102082 <223> 乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Me) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 78
Arg Glu Asn Xaa Arg Trp Xaa <210> 79 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD..RES <222> ⑴..（1) <223>乙醯化 <220>
<221> MOD—RES <222> ¢2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISCL.FEATURE <222> (2)..(7) <223>環)匕 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Me) <220> <221> MOD一RES <222> ¢7)..(7) <223>醯胺化 <400> 79
Arg Xaa Asn xaa Arg Trp Glu 1 5 50· 148514-序列表.doc 201102082 <210> 80 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)··(1) <223>乙醯化 <220> <221> MOD一RES <222> (2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC—FEATURE <222> (2),.(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (4)..⑷ <223> D-Phe(354-二 F) <220> <221> MOD—RES <222> (7〕·.（7) <223>醯胺化 <400> 80
Arg xaa Asn Xaa Arg Trp Glu <210> 81 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列
<220> * A <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> ⑴.，（1) <223> 乙醯化 <22〇> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223> 環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> C4) . ·⑷ <223> D-Phe(3,5-二 F) <220> <221> M0D—RES <222> ¢7)..(7) -51 - 148514-序列表.doc 201102082 <223> Orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 81
Arg Glu Asn xaa Arg Trp Xaa <210> 82 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 源自人類NDPh <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221〉 MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2〕..（7) <22B> 環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ⑷"⑷ <223> D-Phe(3,5-二 I <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 82 Arg xaa Asn Xaa Arg 1 5 <210> 83 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP <220> <221> MOD_RES <222> ⑴._(1) <223> 乙醯化 F) 52- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MISC^FEATURE <222> ¢1).. Cl) <223> D，Arg <220> <221> MI5C„FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MI5C_FEATURE <222> (4)..(4)<223> D-Phe(3,4-二 F) <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 83 Xaa Asp Gin xaa Arg Trp Lys <210> 84 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> D-Arg
> λ > > 0123 2 2 2 2 2 22 2 < < V V MISC^FEATURE C2)..C7) 環化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-Cl) <220> <221> MOD一RES <222> (7〕_ _(7) <223>醯胺化 <400> 84 xaa Asp Gin Xaa Arg Trp Lys <210> <211> 5 87 148514-序列表.doc 53- 201102082 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RE5 <222> (1)..(1〕 <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> 〔1〕..（1) <223> D-Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> 〔2)..(7〕 <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 85
Xaa Asp Gin Xaa Arg Trp Lys <210> 86 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD.RES <222> (1)··(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (1)..(1) <223> D-Arg <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> ⑷· _ (4) <22B> D-Phe(4-CN) -54- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MOD—RES <222> ¢7)..(7) <223>醯胺化 <400> 86 xaa Asp Gin Xaa Arg Trp Lys <210> 87 <211> 7 <212> PRT <2工3>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD„RES <222> (1)"(1〕 <223>乙醯化 <220>
<221> MISC一FEATURE <222> ¢1)..(1) <223> D-Arg <220> <22i> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> MOD^RES <222> (7)·_(7) <223>醯胺化 <400> 87
Xaa Asp Gin xaa Arg Trp Lys <210> 88 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD一RES <222> ⑴..（1) <223>乙醯化 <220>
<221> MISC_FEATURE 55- 148514-序列表.doc 201102082 <222> (1〕..a) <223> D-Arg <220> <221> <222> M：TSC—FEATURE (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> <223> (4)..(4) D-Phe(4-F) <220> <221> <222> <223> MOD_RES ⑺••⑺ 醯胺化 <400> 88 Xaa Asp Gin xaa Arg Trp Lys 1 5 <210> 89 <211> <212> <213> 7 PRT _ 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD一RES (D..C1) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC一FEATURE ¢2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (4)..(4) D-Phe(2-Cl) <220> <221> <222> <22B> MOD一RES (7)..(7) orn <220> <221> <222> <223> MOD—RES ⑺.·⑺ 醯胺化 <400> 89 Arg Glu Asn Xaa Arg Trp xaa <210> 90 <211> <212> <213> 7 PRT 人工序列 148514-序列表.doc 56- 201102082 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD_RE5 (1)..(1) 乙醯化 <220> <221> <222> ' <223> MISC_FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> * <222> <223> MISC—FEATURE (4)..(4) D-Phe(4-CN) <220> <221> <222> <223> MOD一RES ⑺.⑺ orn <400> 90
Arg Glu Asn xaa Arg T「p xaa <210> 91 <211> <212> <213> 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a_MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD一RES Cl)..Cl) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC„FEATURE C2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (4〕"（4〕 D-Phe(4-CN) <220> <221> <222> ' <223> MOD 一 RES (7)..(7) orn <400> 91
Arg Glu Gin xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 92 -57- 148514-序列表.doc 201102082 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC^FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (3)..(3) <223> Dab <220> <221> MISC一FEATURE <222> (4),.(4) <223> D-Phe(3-OMe) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> 〇rn <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 92
Arg Glu xaa Xaa Arg Trp xaa <210> 93 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列" <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD—RES <222> (1)··(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)..(7) <223>環也 <220> <221> MISC_FEATURE <222> 〔4)"(4) <223> D-Phe(2-Cl) 58- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (7)-.(7) Orn <220> <221> <222> <223> MOD一 RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 93
Arg Glu Pro Xaa Arg Trp Xaa • 1 5 <210> ' <211> <212> <213> 94 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a_MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD^RES ⑴..⑴ <220> <221> <222> <223> MISC—FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <22l> MISC—FEATURE (4〕· ·⑷ D-Phe(4-CN) <220> <221> <222> <223> MOD_RES ⑺·(7〕 醯胺化 <400> 94
Arg Asp Asn Xaa Arg Trp Lys 1 5 <210> 95 <211> <212> <213> 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP_a_MSH之合成黑素皮質素結合肽 _ <220> <221> MOD一RES <220> <222> (1)..(1) <223>乙醯化 59- 148514-序列表.doc 201102082 <221> MISC-FEATURE <222> (2〕··⑺ <223>環化 <220> <221> MiSC一FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD-RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 95
Arg Asp Gin xaa Arg Trp Lys <210> 96 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1〕，.（1〕 <223>乙醯化 <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> 〇rn <220> <221> MISC一FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 96
Arg xaa Asn xaa Arg Trp Glu <210> 97 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 60- 1485丨4-序列表.doc 201102082 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (1)·.(1) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> <222> • <223> MISC一FEATURE (4) . · (4) D-Phe(4-F) <220> <221> - <222> <223> MOD—RES (7)..(7) orn <220> <221> <222> <223> MOD—RES ¢7)..(7) 醯胺化 <400> 97
Arg Glu Gin Xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> <211> <212> <213> 98 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD_RES (1)··(1) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISC一FEATURE (4)..(4) D-Phe(4-CN) <220> <221> <222> • <223> <400> MOD一RES (7)..(7) 醯胺化 98
Arg Lys Gin Xaa Arg Trp Asp • 61 - 148514-序列表.doc 201102082 99 7
<210> <211> <212> <213> <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD.RES <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220>
<221> MOD.RES <222> (2)..(2) <22B> Orn <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2)··(7〕 <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <22B> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD一RES <222> ⑺··⑺ <223>醯胺化 <400> 99
Arg xaa Gin xaa Arg Trp Glu 1 5 <210> 100 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD„RE5 <222〉 <223> 细匕⑴ <220> <221> MISC一FEATURE <222> (2),.(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ⑷..（4〕 <223> D-Phe(3,4,5-三 F) <220> <2 21> MOD一 RES <222> ¢7)..(7) 62- 148514-序列表.doc 201102082 <22 3> Orn <220> <221> <222> <22B> MOD一RES (7)..(7) 醯胺化 <400> 100
Arg Glu Asn xaa Arg Trp xaa 1 5 " <210> <211> <212> <213> 101 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> MOD^RES Cl)"(l) 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MOD_RES ¢2)..(2) Orn <220> <221> <222> <223> MISC FEATURE ¢2)..(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISCL.FEATURE (4)..(4) D-Phe(3,4,5-三 F) <220> <221> <222> <223> MOD^RES ¢7)..(7) 醯胺化 <400> 101
Arg xaa Asn xaa Arg Trp Glu 1 5 <210> <211> <212> <213> 102 7 PRT 人工序列 ‘ <220> <22B> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <223> M0D_RES ¢1)..(1) 乙醯化 63- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> ⑷"（4〕 <223> D-Phe(3,4,5-三 F) <220> <221> MOD.RES <222> (7)..(7) <223> orn <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 102
Arg Glu Gin Xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 103 <211> 7 <212> PRT _ <213>人工序列 <223>源自人類NDP-tx-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> M0D_RES <222> (1〕..（1) <223>乙醯化 <220> <221> MOD_RE5 <222> (2). .(2〕 <22B> Orn <220> <221> MISC-.FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3,4,5-三 F) <220> <221> M0D_RES <222> ⑺·•⑺ <223>醯胺化 <400> 103
Arg Xaa Gin Xaa Arg Trp Glu <210> 104 <211> 7 64- 148514-序列表.doc 201102082 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> Cl) ..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> C4)..(4) <223> D-Phe(3-cl) <220> <221> MOD_RES <222> C7) ；.(7) <223> Orn <220> <221> M〇D_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 104
Arg Glu Arg Xaa Arg Trp Xaa <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-ot-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD.RES <222> ¢1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC—FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> M0D_RES <222> (7)..(7) <223> Orn 65- 148514-序列表.doc 201102082 <220> <221> MOD—RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 105
Arg Glu Lys Xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 106 <211> 7 <212> PRT + <213>人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> (1〕..（1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(7) <223>環化 > > > > ο 123 2 222 2 2 22 < < V <
MOD.RES ¢3)..(3) orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> ⑷..（4) <223> D-Phe(3-Cl) <220> <221> MOD一RES <222> (7)..(7) <223> Orn <220> <221> MOD 一 RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 106
Arg Glu xaa xaa Arg Trp Xaa 1 5 <210> 107 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD一RES 66- 148514·序列表.doc 201102082 <222> (1)..(1) <223> 乙醯化 <220> <221> <222> <223> MISC_FeATUR£ ί2>..Γ7') 環化 <220> <221> <222> <22 3> MXSCJFEATURE ¢4),.C4) D-PheC4-f〇 • <220> <221> <222> <223> WSOO„RES ¢7)..(7) orrt <400> 107
Arg Glu Pro xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> <211> <212> <213> 108 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> <22 3> NK)0_RES πί. .m 乙醯化 <220> <22l> <222> <223> MXSCJFEATURE. (2),.(7) 環化 <220> <221> <222> <223> MISC^FEATURE <220> <221> <22 2> <22 3> MOD^RES m 乂7、 醯胺化 <400> 108
Arg Asp Pro Xaa Arg Trp Lys 1 5 * <210> <211> <212> 一 <213>- 109 7 PRT 人工序列 <220> <223> 源自人類NDP_a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 148514·序列表.doc - 67 - 201102082 <220> <221> MOOSES <222> ⑴.•⑴ <223> 乙醯化 <220> <221> MISC_F£ATUR£ <222> <223> 環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> C4) .. (4) <223> D-Phe(2-F) <220> <22i> M0D_RES <222> (7)..(7) <223> 醯胺化 <400> 109 Arg Asp pro xaa Arg <no> no <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-cx-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD_RES <222> mm <223>乙醯化 <220> <221> MOD-RES <222> (2)..(2) <22〇rn <220> <221> MISC_FEATURE <222> <223>環化 <220> <221> MISC-FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Phe(2-F) <220> <221> M0D_RES <222> ⑺· ⑺ <223：>醯胺化 <400> U0
Arg xaa pro xaa Arg Trp Glu <210> 111 68· 148514-序列表.doc 201102082 <211> 7 <212> PftT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOO_RES <222> ⑴..⑴ <223>乙醯化 <220> <221> misclfeature <222> (2>..(7> <223>環化 <220> <221> MISC„FEATURE <222> (4>*.(4) <223> 0-PheC4-CN) <220> <221> MO0_RES <222> 〔7)··⑺ <223> Orn <220> <221> MOO^RES <222> (7)·_(7) <223> 醯胺化 <400> 111
Arg Glu Asp xaa Arg Trp xaa <210> 112 <Zll> 7 <212> prt <213> 人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOO_RES <222> (!>..(!) <223>乙醯化 <220>
<221> MISC_F6ATURE <222> (2)..⑺ <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4〕*.(4) <223> D-Phe(4-CN) <220> <221> MOD一RES <222> ⑺，⑺ <223> orn 69- 148514-序列表.doc 201102082 <400> 112
Arg Trp xaa
Arg Olu A$p xaa 1 <2I0> ΠΒ <21l> 7 <212> PRT <21.3>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> KOD_RE5 <222> (1)..(1) <223> •乙醯化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2).·⑺ <22ϊ>環化 <220> <221> MISC_F£ATURE <222> (4),.(4) <223> D-PheC4-CN> <220> <221> MOD^KES <222> (7)..(7) <223> 〇rn <220> <221> MOO.R£S <?.22> Γ7Ί. .(*7*) <223>醯胺化 <400> 113
Arg Glu Glu xaa Trp xaa <210> 114 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOD_RES <222> mm 乙醯化 <220> <221> MISC^PEAtURE <222> (2)..(7) <223>環化 <220> 70- 148514-序列表.doc 201102082 <221> MISC_FEATURE <222> CK4) <223> D'"Pfl6(4-CN) <220> <221> MOD_JlES <222> (7)..(7) <223> Orn <4〇〇> 114
Arg du olu Xaa Arg Trp Kaa 1 5 <2io> ns <211> 7 <212> PR1 <213>人工序列 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> NOD一 <222> (1)..(1) <223>乙醯化 <220> <221> MISC„FEATUHE <222> (2)··(7) <223> 環化 <220> <22ϊ> MISC^FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-PheC2wHe) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <22S> orn <220> <111> <222> <22 3>
MOD^RES ⑺.•⑺ 醯胺化 <400> 115
Arg Glu Gin xaa Arg Trp xaa 1 5 <210> 116 <211> 7 <Z12> PRT <23·3> .人工序列 <22Q> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOOJ^ES<222> α)·.α) 148514-序列表.doc •71 - 201102082 <223> 乙醯化 <220>
<221> MOD„RES <222> (2)..(2) <223> orn <220>
<221> MISC_FEATURE <222> C2)..(7) <223>環化 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4),.(4) <22B> D-Phe(2-Me) <220>
<221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 116
Arg xaa Gin Xaa Arg Trp Glu <210> 117 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223：►源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> WOD_RES <222> ⑴”⑴ <223> 乙醯化 <220> <221> MOD一 RES <222> (2)..(2) <223> ΟΓΠ <220> <221> MISCL.FEATURE <222> (2〕.·（7) <223>環化 <220> <221> MISC.FEATURE <222> (4)..(4) <223> D-Ph€(2-Cl) <220> <221> MOD^RES <222> (7)..(7) <223>醯胺化 <400> 117
Arg xaa Gin Xaa Arg Trp Glu 72- 148514-序列表.doc 201102082 <21〇> 118 <211> 7 <212> PRT <213> 人工序列 <220> <223^源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> <222> ， <223> M0D_R£S Cl)..Cl) 乙醯化 <220> <221> 、 <222> <22 3> MODJSS (2)..(2) Orn <220> <221> <222> <22 3> MISC_P£ATUBE ¢2)..(7) 環化 <22〇> <22X> <222> <22 3> MISC_FEATURE ¢4) ,. C4) D-Phe(2-Cl) <220> <220> <222> <223> ⑺·⑺ 醯胺化 <4〇0> 1X8
Arg xaa Asn xaa Arg Trp Glu 1 5 <2X0> 119 <211> <212> <2i3> 7 PUT 人工序列 <220> <2?3> 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <22Q> <221> <222> <223> MOD 一RES a)·· a) 乙醯化 <2Z0> <221> <222> - <223> MISC^FEATU^e 環化 ， <22〇> <221> ' <222> <223> MISC.FEATURE C4) " C4) D-PheU-CF3) <220> <221> <222> WD-RES ¢7).,(7) 148514-序列表.doc -73- 201102082 <223> Orn <220> <221> M〇D_RES <222> (7).,(7) <223>醯胺化 <400> 119
Arg Glu Gin xaa Arg Trp xaa <210> 120 <2X1> 7 <212> PRT <213>人工岸列 <220> .. 源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> M〇D_RES <222> ¢1)..(1) <223>乙酿化 <220>
<221> N-iOO_RES <222> (2).,(2) <223> Orn <U0> <22l> MISC.FEATURE <222> (2) "(7) <223>環化 <220> <22l> MISC_FEATURE <222> (4〕._(4) <223> D-PheC?.-CF3〕 <220>
<221> MOD_RES <222> cry.. (7^ <223>醯胺化 <400> 120
Arg Xaa Gin xaa Arg Trp Glu <2X0> 121 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220> <221> MOD_RES <222> ⑴，.⑴ <223>乙醯化 74- 148514-序列表.doc 201102082 <2Z0> <223> MISC^FEATURE <222> ¢2)..(7) <223>秦化 <22Q> <221> MISC_F€ATURE <222> (4)..(4) <223> <220> <221> MOD^RSS <222> C7)··⑺ <223> 〇rn <220> <221> MOD^RES <222> ¢7)..(7) <2Z3>醯胺化 <400> 121
Arg Glu Asn xaa Arg Trp xaa <210> 122 <211> 7 <212> PKT <213>人工序列 <220> <223>源自人類NDP-a-MSH之合成黑素皮質素結合肽 <220>
<221> MOO_RES <222> ⑴..a) <223> ACE乙醯化 <22 0> <22.1> MW_RES <222> C2>..(2) <223> 〇rn <220> <2Z1> MISC^FEATURE <222> (2)·.(7) <223>環化 <220> <22 X> MISCL-FEATURE <222> C4)..(4) <223> D-PheC2-CF3) <22 0>
<221> MOD_RES <222> (7-)..(7^ 醯胺化 <400> 122
Arg xaa Asn xaa Arg Trp Glu 75- 148514·序列表.doc

Claims (1)

  1. 201102082 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之環肽： NH
    NH〇 ⑴ 或其醫藥上可接受之鹽， 其中： Ri係-NH-C(=0)-或-C(=〇)-NH-; R2係-Η或-CH2·，且若r2係_CH2-則其與R3形成叶 。定環，該吡咯啶環視需要經_〇H取代； 若R2係-CH2·則R_3係-(CH2)2_，且在其他情形下選自 NH X 一' 1 Η 2、 、 > /^%VCH3 0 0 、 H^s-ch3 11 'NH 148514.doc 201102082
    R4a、R4b及R4c各自獨立地選自氫、鹵基、（C丨-C10) 烧基基、（C]-C丨〇)烧基-二鹵基、（Ci-C丨〇)烧基-三齒 基、（Cl_ClQ)烧基、（CrClO)：^ 氧基、（Cl_C 1 (> )狡*疏基、方 基、芳氧基、硝基、腈、磺醯胺、胺基、苹取代基、 二取代胺基、羥基、羧基、或烷氧基-羰基，則提疋 R4a、R4b及R4c中至少一者不為氫； R5係-0H或-N(R6a)(R6b); Rea及R0b各自獨立地為Η或(：1至〇4直鏈、具支鏈或環 狀炫·基鏈； Κ·7係-Η或-C(=〇)-NH2 ; w在各情形下獨立地為〇至5 ; X為1至5 ; y為1至5 ;且 z在各情形下獨立地為1至5。 2.如請求項1之環肽，其具有式（11): I48514.doc Η 3. 4. 5.
    或其醫藥上可接受的鹽。 如請求項1或請求項 為2且y為3。 如凊求項1或請求項2之環 為3且y為2。 如請求項1至4中任一項之舉 ^x> ru a,. # 衣肽，其中R2係H或-CH2-，且 右1係-CH2-則其與&形成 各啤環，該吡咯啶環視需要 經-0H取代；且 (II) 其中心係-C(=0)-NH-，x 狀’其中 1^係-NH-C(=0)-，X 若R2係-CH2·則R·3係-(CH2)2·，且在其他情形Tr3選自 NH —CH3、 '^'NH ^Hrfj义ch3、 \ :h3 、 148514.doc 201102082
    CH3 或 〇 6.如請求項1至4中任一項之環肽，其中R2係Η或-CH2-，且 若R2係-CH2-則其與R3形成。比咯啶環，該。比咯啶環視需要 經-OH取代；且 若R2係-CH2-則R3係-(CH2)2-，且在其他情形下R3選自
    NH, —ch3、
    Ο
    NH NH2
    或 7.如請求項1至4中任一項之環肽，其中R2係Η，R3選自
    8. 如請求項1至4中任一項之環肽，其中R2係-CH2-且R3 係-(ch2)2-，r2與r3—起形成未經取代之吡咯啶環。 9. 如請求項1至8中任一項之環肽，其中R4a、R4b及R4c中至 少一者獨立地選自 F、 -CI、 --OH、 CH3 —0—CH3 I48514.doc -4- 201102082 CH3
    <F、 <-ch3 、ch3、 —NH2、 、 1〇·如請求項1至8中任一項之環肽，其中R4a、R4b及R4C中至 少-者獨立地選自氫、齒基、（Ci_C4)烧基_函基、& c4)院基-二鹵基、（Cl_C4)燒基三函基、（Ci_C4)烧基、 (Cl_C4)烧氧基、硝基、腈、胺基或經基，前提是R Rc及Rk中至少一者不為氫。 11.如請求項1至8中任—項之環肽，其中R4a位於4位且 係-CeN且R4b及r4c各自為η。 12·如請求項1至8中任一項之環肽，其中R4a位於4位且係_f 且R_4b及R4c各自為Η。 13. —種環肽，其選自： Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:48)； Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:51); Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:74)； Ac-Arg-環（Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:90); Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO:9l); Ac-Arg-環（Glu-Gln-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ 148514.doc 201102082 ID NO:97)； Ac-Arg-環（Glu-Pro-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-〇rn)-NH2 (SEQ ID NO:44)； Ac-Arg-ί展（Glu-Pro_D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO:72)； Ac-Arg-環（GlU-Pr〇-D_Phe(4_F)_Arg_Trp_〇rn) 〇H (SEQ id NO:l07);或上述任一者之醫藥上可接受之鹽。 14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項丨至13中任一項之環 肽或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 1 5 _如凊求項1至13中任一項之肽，其用作藥物。 16.如咕求項1至13中任—項之肽，其用於治療因應於紙4 文體活化之疾病、病症及/或病況。 K如請求項】至13中任一項之肽’其用於治療糖尿病、肥 胖症、超重、及/或與肥胖症及/或超重有關之疾病、病 症及’或病況，包括騰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型 糖尿病、代謝症候群、血脂異常、高脂血症、高血壓、 心臟病、心血管病、非酒精性脂肪肝疾病、關節病症、 繼發性骨關節炎、胃食管反流 樣硬化、中風、…及微血管#;'及暫I動脈粥 石、及膽囊病症。 …、皮脂腺病、膽結 種L療因應於MC4受體活化之疾病 16 太冰甘 两边£•夂/或病泛 / 有此需要之患者投與治療有 求項1至13中任—項之肽。 〈如 19. 一種治療以下疾病之方 檄尿病、肥胖症、超重及 148514.doc 201102082 與肥胖症及/或超重有關之疾病、病症及/或病況，包括 胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、2型糖尿病、代謝症候 群、血月曰異常、高脂血症、高血壓、心臟病、心血管 病、非酒精性脂肪肝疾病、關節病症、繼發性骨關節 炎、胃食管反流、睡眠呼吸暫停、動脈粥樣硬化、中 風、大血管及微血管疾病、皮脂腺病、膽結石、及膽囊 病症，該方法包括向有此需要之患者投與治療有效量之 如請求項1至13中任一項之肽。 里 20. 一種降低食物攝取、體重及/或體重增加之方 ’左，其包括 向有此需要之個體投與藥理有效量之如 .. ^ ^ 1 5 1 ^ ± 148514.doc 201102082 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    148514.doc
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