MXPA06001916A - Compuestos, metodos y formulaciones para el suministro oral de un compuesto peptidico similar a glucagona (glp)-i o un peptido agonista del receptor de melanocortina 4 (mc4). - Google Patents

Compuestos, metodos y formulaciones para el suministro oral de un compuesto peptidico similar a glucagona (glp)-i o un peptido agonista del receptor de melanocortina 4 (mc4).

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos compuestos, metodos y formulaciones utiles para el suministro oral de un compuesto GLP-1, o un peptido agonista del MC4.

Description

COMPUESTOS, MÉTODOS Y FORMULACIONES PARA EL SUMINISTRO ORAL DE UN COMPUESTO PEPTIDICO SIMILAR A GLUCAGONA (GLP) -I O UN PEPTIDO AGONISTA DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINA 4 (MC4) ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Medios convencionales para suministrar agentes activos son a menudo severamente limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. De forma típica, estas barreras son impuestas por el medio ambiente a través del cual ocurre el suministro, el medio ambiente del objetivo para suministro, o el objetivo mismo. Agentes biológica o químicamente activos son particularmente vulnerables a tales barreras. En el suministro a animales, de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos o químicamente activos, se imponen barreras físicas y químicas por el cuerpo. Ejemplos de barreras físicas son la piel y varias membranas de órganos que deben ser atravesadas antes de alcanzar un objetivo, y ejemplos de barreras químicas incluyen, pero no se limitan a, variaciones en pH, bicapas de lípidos y enzimas de degradación. Estas barreras son de significado particular en el diseño de sistemas de suministro oral. El suministro oral de muchos agentes biológica o químicamente activos podría ser la ruta de elección para la administración a animales si no es por barreras biológicas, químicas y físicas, tal como variando el pH en el tracto gastrointestinal (GI) , enzimas digestivas potentes y membranas gastrointestinales impermeables al agente activo. Entre los agentes numerosos los cuales no son típicamente favorables para la administración oral están péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos, y en particular, mucopolisacáridos que incluyen, pero no se limitan a, heparina; heparinoides ; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes rápidamente se hacen ineficaces o son destruidos en el tracto gastrointestinal por hidrólisis de ácido, enzimas o similares. Métodos anteriores para administrar oralmente agentes farmacológicos vulnerables han confiado en la coadministración de excipientes o mej oradores (por ejemplo, resorcinoles y surfactantes no iónicos tales como éter de polioxietilen oleilo y éter de n-hexadecilpolietileno) , para incrementar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como también la co-administración de inhibidores de enzima (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato) para inhibir la degradación enzimática. Las liposomas también se han descrito como sistemas de suministro de fármaco para insulina y heparina. Véase por ejemplo, la Patente estadounidense No. 4,239,754; Patel et al (1976), FEBS Letters, Vol . 62, página 60, y Hashimoto et al. (1970), Endocrinology Japan, Vol . 26, página 337. Sin embargo, el uso de amplio espectro de tales sistemas de suministro de fármaco es evitado debido a que: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de excipientes, mejoradores o inhibidores; (2) cargas de bajo peso molecular adecuadas, es decir, agentes activos, no están disponibles; (3) pueden presentar escasa estabilidad y vida de anaquel inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de manufacturar; (5) los sistemas fallan al proteger el agente activo (carga) ; (6) los sistemas alteran de forma adversa el agente activo; o (7) los sistemas fallan al permitir o promover la absorción del agente activo. Más recientemente, las microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mezclados (proteinoides ) se han usado para suministrar farmacéuticos. Por ejemplo, la Patente estadounidense No. 4,925,673 describe portadores de microesferas de fármacos que contienen proteinoides así como también métodos para su preparación y uso. Estas microesferas de proteinoides son útiles para el suministro de un número de agentes activos. También se ha descrito el suministro de moléculas de agentes en las Patentes estadounidenses Nos. 5,541,155; 5,693,338; 5,976,569; 5,643,957; 5,955,503; 6,100,298; 5,650,386; 5,866,536; 5,965,121; 5,989,539; 6,001,347; 6,071,510; 5,820,881; y 6,242,495; véase también documento WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; y WO 00/40203.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto fórmula I: I; en donde : R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi C1-C6, CF3, halo o NR4R4' ; R3 es H, alquilo Ci-C6; X es un hcterociclo aromático de 5 elementos que es opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4 en donde dicho heterociclo contiene al menos dos o tres heteroátomos seleccionados de N, S, y O, en donde al menos un heteroátomo debe ser N; Y es S, CR5 = N ó N = CR5; es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; R4 es H, COR6, S02R7 ó alquilo Ci-C6; R4' es H o alquilo Ci-C6; R5 es H, o forma un enlace con X; R es H o alquilo ??~06; y R7 es H o alquilo C^-Ce! o una sal farmacéutica del mismo . La presente invención además se refiere a un compuesto de fórmula I en donde R3 es H. Este compuesto es referido aqui posteriormente como un compuesto de fórmula II. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéutica del mismo y un portador farmacéutico . La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéutica del mismo, y un compuesto GLP-I . La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéutica del mismo y un péptido agonista del MC .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La referencia posterior a "un compuesto de fórmula I" o "compuesto de fórmula II", incluye las sales farmacéuticas de los mismos. Para propósitos de la presente invención, como se describe y reivindica en este documento, se definen abajo los siguientes términos. El término "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo Ci-C6" representa una porción de hidrocarburo recta, ramificada o cíclica que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. Porciones tales como un ciclobutilmetileno también están incluidas dentro del ámbito de un grupo alquilo Ci-Cg . El término "alquilo Ci-C4" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y ciclobutilo. ün grupo "alcoxi Ci-C ' es una porción alquilo CI-CÉ conectada a través de un enlace oxi. El término "farmacéutico" cuando se usa en este documento, es un adjetivo que significa sustancialmente no nocivo para el paciente recipiente. El término "paciente" incluye animales humanos y no humanos tales como animales de compañía (perros, gatos, caballos y similares) . El paciente preferido de tratamiento es un humano. El término "compuesto GLP-1" como se usa en este documento, se refiere a uno o más polipéptidos GLP-1 que se originan de forma natural (GLP-1 (7-37)OH y GLP-1 (7-36)NH2), fragmentos de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de polipéptidos GLP-1 que se originan de forma natural, fragmentos de GLP-1 o análogos de GLP-1 y Exendina-3 y Exendina-4 que tienen la habilidad para enlazarse al receptor GLP-1 e iniciar una trayectoria de transducción de señal que resulta en la actividad insulinotrópica como se describe en la Publicación PCT número WO 03/072195 (Número de Solicitud PCT/US03/03111) ; incorporada en este documento por referencia . El término "péptido agonista del MC4" como se usa en este documento, se refiere a péptidos farmacéuticamente útiles descritos en la Solicitud de Patente PCT No. PCT/US04/16625, presentada en Junio 17 de 2004 (péptidos de fórmula I, II y III como se describe en este documento) . El compuesto de fórmula II es útil para incrementar la biodisponibilidad oral de un agente activo, es decir, un compuesto GLP-1 o un péptido agonista del MC4, cuando dicho compuesto es mezclado con el agente activo para formar una composición de combinación. Dicha combinación es una modalidad de la presente invención. Las composiciones de la presente invención comprende un compuesto de fórmula II, esto es, un agente de suministro (un compuesto de fórmula II) , y un compuesto GLP-1 o un péptido agonista del MC4. La presente invención es particularmente ventajosa para suministrar un compuesto GLP-1 o un péptido agonista del MC4 (agente activo) que podría ser de otro modo, destruido o proporcionado menos efectivo por condiciones encontradas antes que el agente activo alcance su zona objetivo (es decir, el área en la cual el agente activo de la composición suministrada será liberado) y dentro del cuerpo del animal al cual es administrado. Las composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula II (preferiblemente y más típicamente uno) y un agente activo, tienen utilidad en el suministro de dicho agente activo a sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad incrementada o mejorada del agente activo comparada con la administración del agente activo sin el agente de suministro. El suministro puede ser mejorado suministrando más agente activo durante un periodo de tiempo, o suministrando agente activo en un periodo de tiempo particular (tal como para efecto más acelerado o suministro retardado) o sobre un periodo de tiempo (tal como suministro sostenido) .
Compuestos Preferidos (Modalidades) de la Invención Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y son preferidos. El siguiente listado expone varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada listado puede ser combinado con otros listados para crear grupos adicionales de compuestos preferidos, n es 2, 3, 4 ó 5; R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, OCH3CH3, CF3, Cl o Br; R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, OCH3CH3 o CF3; R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, OCH3 o NH2; es H, y R2 es OH; y R2 son ambos H; R3 es H; R4 es H; R4 es COR6 y R6 es CH3; R4 es S02R' y R7 es CH3; R4' es H; R7 es alquilo Ci-C^; X es y el sustituyente arilo (piridina tiofeno) está unido átomo de carbono número 4 y la cadena ácido alcanoilo está unida al átomo de carbono número 2; X es y el sustituyente arilo está unido al átomo de carbono número 3 y el ácido alcanoico está unido al átomo de carbono número 5.
Preparaciones y Ejemplos Se realizaron todas las reacciones no acuosas bajo una atmósfera de nitrógeno, a menos que se especifique de otra forma. Se usaron reactivos de grado comercial, y solventes anhidros, recibidos de proveedores y no se hicieron intentos por purificar o secar estos componentes adicionales. La remoción de solventes bajo presión reducida es realizada con un evaporador rotatorio Buchi a aproximadamente 28 mm Hg de presión usando una bomba de vacio KNF forrada de Teflón. Se realizó la cromatografía de capa delgada usando placas de gel de sílice de 1" x 3'' (2.54 x 7.62 cms) de Analtech No. 02521, hatman No. MK6F o EM Science (merck) No. 5719-2 con indicador fluorescente. La visualización de placas de CCD se hace por observación con ya sea luz UV de onda corta, ácido fosfomolíbdico en etanol al 10% o en vapores de yodo. Se llevó a cabo la cromatografía en columna instantánea usando gel de sílice 60 Kieselgel. Se obtiene el espectro de RMN del protón en un Espectrómetro de Resonancia Magnética Nuclear Bruker AC 300 MHz y se reporta en valores de ppm d, usando tetrametilsilano como una referencia interna. Los puntos de fusión se obtienen usando un aparato de punto de fusión Electrotérmico y no son corregidos. Se realizaron análisis espectroscópicos de masa CI en un Espectrómetro de Masas/Shimadzu QP-5000 GC (metano) por inyección directa. Los análisis espectroscópicos de masa API son realizados en una Trampa de Ión Dúo Finnegan LCQ o un espectrómetro de masas PESciex API 150EX, usando ionización de electro roció (IER) o ionización quimica a presión atmosférica (IQPA) . Los análisis de CLAR se condujeron usando una columna de 3.9 x 150 rarn de Waters Symmetry C18, 5um WAT046980. El sistema de elución consiste de gradiente de elución 90:10 (TFA al 0.1% en H20)/TFA al 0.1% en CN3CN) a 10:90 (TFA al 0.1% en H20)/(TFA al 0.1% en CH3CN) durante 20 minutos, seguido por 10:90 (TFA al 0.1% en H20) /TFA al 0.1% en CH3CN) elución isocrática por 10 minutos, seguido por elución isocrática 90:10 (TFA al 0.1% en H20)/(TFA al 0.1% en CH3CN) por 10 minutos. La velocidad de flujo es 1 mL/min. La detección UV es realizada a tanto 214 como 254 nm.
Preparación 1 Ester Metílico del Ácido 6-oxo-6- [Nr - (piridin-2- carbonil) hidrazino] hexanoico Se agitó una solución de 2-picolinhidrazida (8.05 g, 58.8 mmol) y cloruro monometilo de ácido adípico (10.5 g, 58.8 mmol) en DMF (117 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno por 12 horas. Se removió el solvente bajo presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico (300 mL) , se colectaron los sólidos por filtración, se disolvieron en agua (200 mL) y se lavaron con acetato de etilo (200 mL) . Se ajustó el pH a 8 con una solución saturada de NaHCC>3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y se removió el solvente bajo presión reducida para proporcionar éster metílico del ácido 6-oxo-6- [Nr - (piridin-2-carbonil) hidrazino] hexanoico (3.85 g, 59%).
Ejemplo 1 Éster Metílico del Ácido 5- ( 5-piridin-2-il [1, 3, 4] oxadiazol-2- il) pentanoico Se agregó trietilamina (14.4 mL, 104 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido octanoico de 6-oxo-6-[N'- (piridin-2-carbonil) hidrazino] hexanoico (9.63 g, 34 mmol), tetracloruro de carbono (26.6 g, 172 mmol) y trifenilfosfina (20.3 g, 78 mmol) en acetonitrilo (35 mL) a temperatura bajo nitrógeno y se agitó por 30 minutos. Se removieron los sólidos por filtración y después se removió el solvente filtrado bajo presión reducida. Se diluyó el residuo con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se removió el solvente bajo presión reducida. Se trituró el residuo con acetato de etilo y se colectaron los sólidos por filtración paxa proporcionar éster metílico del ácido 5- (5-piridin-2-il[l,3,4]oxazol-2-il)pentanoico (8.15 g, 91%).
Ejemplo 2 Ácido 5- (5-piridin-2-il [1,3,4] oxadiazol-2-il) pentanoico' Se agregó hidróxido de sodio 2N (20 mL) a una solución de éster metílico del ácido 5- (5-piridin-2-il [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) pentanoico (8.16 g, 31 mmol) en THF (60 mL) y metanol (20 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo por 12 horas. Se removió el solvente bajo presión reducida, se diluyó el residuo con agua (500 mL) , y se lavó con acetato de etilo (200 mL) . Se ajustó el pH de la capa acuosa a pH 3 con HC1 concentrado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 5- (5-piridin-2-il [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) pentanoico (2.05 g, 27%). Espectro de masa IQPA m/z 246 [C12H13N3O3 + H] + .
Ejemplo 3 Ácido 8- (3-pirid-2-il [1,2,4] oxadiazol-5-il) octanoico Se agregó hidróxido de sodio 2N (20 mL) a una solución de 8- (3-piridin-2-il [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) octano de etilo en metanol (100 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y la mezcla se agitó por 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietilico. Se ajustó la capa acuosa a pH 1 con HC1 2N y los sólidos se colectaron por filtración a vacio para proporcionar el compuesto del titulo. Espectro de masa IQPA m/z 288 [C15Hi9N303 - H]~.
Preparación 2 Hexandioato de metil 2-oxo-2-tiofen-3-ilo Se agregó una solución de bicarbonato de sodio en agua a una solución de éster monometílico de ácido subérico en metanol (50 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 30 minutos. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se agregó a una solución de 2-bromo-l-tiofen-3-iletanona en acetona a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo por 10 horas, después el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se diluyó con éter dietilico, se agitó por 20 minutos, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se lavó dos veces con éter dietilico. El solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 4 5- (4-tiofen-3-iloxazol-2-il) entanoato de metilo Se calentó una mezcla de 2-oxo-2-tiofen-3-ilhexandioato de metilo, acetamida y eterato dietilico de trifluoro de boro a 135-140°C bajo nitrógeno por 4 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con solución de NaHC03 saturada y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con cloruro de sodio acuoso saturado (salmuera) y se secó sobre sulfato de sodio. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea de gel de sílice, levigando con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masa IQPA m/z 266 [C13H15N03S + H]+.
Ejemplo 5 Ácido 5- ( 4-tiofen-3--il-oxazol-2-il) pentano Se agregó solución de hidróxido de sodio en agua a una solución de 5- ( 4-tiofen-3-iloxazol-2-il) pentanoato de metilo en metanol a temperatura ambiente y se calentó la mezcla a 40°C por 2 horas. Se ajustó el pH de la mezcla a 2 con HC1 1N y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico tres veces con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se trituró con hexanos/acetato de etilo y los sólidos se colectaron por filtración para proporcionar el compuesto del titulo: Espectro de masa IQPA m/z 252 [C12Hi3N03S + H]+. prepararon los Ejemplos 6-11, los compuestos de fórmula 11(a) listados en la Tabla 1 abajo, por el mismo proceso como se describe para la preparación del compuesto del Ejemplo 6. 11(a) Tabla 1: Compuestos de fórmula 11(a) Preparación 3 2-bromo-l- ( 3-metoxi-pirid-2-il) -etanona Se agregó hidruro de sodio (5.91 g, 147.8 mmol) a una solución agitada rápidamente de 2-bromo-3-piridinol en DMF (anhidro, 200 mL) . Después de 30 minutos, se agregó yodometano (9.2 mL, 147.8 mmol) y se agitó bajo N2 por 2.5 horas. Se enfrió rápidamente con agua y se concentró. El residuo se dividió entre Et20 y agua, las capas se separaron. Se extrajo la capa acuosa con Et20 (x2) , se secaron las capas combinadas sobre MgS04 y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografia instantánea de gel de sílice levigando con EtOAc/hexanos al 0-25% para proporcionar 2-bromo-3-metoxi-piridina (21.0 g, 83%). Se agregó yoduro de cobre (I) (38 mg, 0.2 mmol) a una mezcla de 2-bromo-3-metoxi-piridina (188 mg, 1.0 mmol), tributil (1-etoxivinil) estaño (0.68 mL, 2.0 mmol), y DMF (anhidro, 4 mL) en un tubo sellado. Se lavó con N2, se selló, calentó a 80°C por 3 horas. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice levigando con EtOAc/hexanos 0-30% para proporcionar 2- (1-etoxi-vinil) -3-metoxi-piridina (151 mg, 84%) . Se agregó N-bromo-succinimida (306 mg, 1.7 mmol) a una solución agitada de 2- (1-etoxi-vinil) -3-metoxi-piridina (305 mg, 1.7 mg) en THF (30 mL) y agua (2 mL) . Se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente bajo N2. Se absorbió en Si02 y se purificó por cromatografía instantánea de gel de sílice levigando con EtOAc/hexanos 0-40% para proporcionar el compuesto del título (211 mg, 54%) .
Ejemplo 12 Ester metílico del ácido 5- [4- (3-metoxi-piridin-2-il) -oxazol- 2-il] -pentanoico Se agregó eterato de trifluoruro de boro (0.30 mL, 1.00 mmol) a un tubo sellado que contiene 2-bromo-l- (3-metoxi-piridin-2-il) -etanona (231 mg, 1.00 mmol), éster metílico del ácido 5-carbamoil-pentanoico (222 mg, 1.39 mmol) y THF (anhidro, 3 mL) . Se lavó con N2, se selló, calentó a 80°C durante la noche. Se dividió entre solución de NaHC03 acuosa saturada e i-PrOH/CHCl3 al 20%, las capas se separaron. Se extrajo de la capa acuosa con i-PrOH/CHCl3 al 20% (x3) , se secaron las capas orgánicas combinadas con MgS0 y se concentraron. Se absorbieron en SÍO2 y se purificaron por cromatografía instantánea de gel de sílice levigando con metanol/CHCl3 1-3% para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 33%). EM (IS) 291 (M+l) .
Ejemplo 13 Ácido 5- [4- (3-hidroxi-piridin-2-il) -oxazol-2-il] -petanoico Se trató el éster metílico del ácido 5-[4-(3-metoxi-piridin-2-il) -oxazol-2-il] -pentanoico con tribromuro de boro seguido por hidrólisis estándar para proporcionar el compuesto del título.
Formulación Debido a que el compuesto de fórmula II puede contener una porción básica y/o acídica (es decir, ácido amino y/o carboxílico) , dicho compuesto puede ser formulado como una sal farmacéutica, por ejemplo, como la sal de sodio o clorhidrato o como una sal descrita en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Weinheim, New York: VHCA; Wiley-VCH, 2002. El compuesto de fórmula II es preferiblemente formulado en una forma de unidad de dosificación, es decir, en un vehículo de suministro individual, por ejemplo, una tableta o cápsula, antes de la administración al paciente recipiente. Por lo tanto, aún otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéutica del mismo, un agente activo, y un portador farmacéutico. Las composiciones farmacéuticas presentes son preparadas por procedimientos conocidos usando ingredientes fácilmente disponibles y bien conocidos. En la elaboración de las formulaciones de la presente invención, el agente de suministro (compuesto de fórmula II) será mezclado con un agente activo y será usualmente mezclado con un portador, o diluido por un portador, o incluido dentro de un portador el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, puede ser un sólido, semisólido o un material líquido el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.
Ensayos Biológicos Desarrollo de la Formulación del Agente de Suministro Para dosificación oral de un compuesto GLP-1, se emplea típicamente, un intervalo de pH de 7.4 a 8.4 para cada formulación, mientras que para un péptido agonista del MC4, se emplea típicamente, un intervalo de pH de 6.8-7.2 (más típicamente 7.0) para la formulación. Una concentración del agente de suministro objetivo de 150 mg/mL en ambos casos es también típica. Se conducen estudios de viabilidad inicial para determinar formulaciones del portador final. De forma breve, 200 mg del agente de suministro se pesan en un vial de vidrio de Tipo I, al cual se agrega 1 mL de agua MilliQ. Cada mezcla es visualmente inspeccionada para determinar su solubilidad, seguida por la adición de NaOH para incrementar la solubilidad o HCl para disminuir el pH al intervalo de dosis oral. Las formulaciones son entonces diluidas a 150 mg/mL con agua MilliQ. Usando este procedimiento, las formulaciones generalmente caen en tres categorías: soluble acuosa, escasamente completamente soluble (por ejemplo, algunas partículas permanecen sin disolver, suspensiones acuosas muy finas o suspensiones brumosas) , e insoluble acuosa (por ejemplo, suspensiones pesadas) . Se formulan agentes de suministro que exhiben insolubilidad acuosa en hidroxipropilcelulosa al 4% p/v (acuosa) (Klucel® LF, Hercules, Wilmington, DE) como se necesite. En estos casos, entre 50 y 100 mg del agente es suspendido en Klucel® LF en un vial de vidrio de Tipo I, para proporcionar una concentración de 200 mg/mL. Para suspensiones acuosas pesadas y Klucel® LF, las preparaciones son enfriadas en hielo por 3 minutos, seguidas por sonicación de sonda en hielo por 30 minutos usando un Misonix® Ultrasonic Processor XL (micropunta de 3/16th de pulgada (4.76 milímetros)) para reducir el tamaño de partícula. Seguido por ajuste de pH con NaOH o HC1, las formulaciones son entonces diluidas a 150 mg/mL con agua MilliQ o Klucel® LF.
Formulación de Solución de Agente Activo Base Los compuestos GLP-1 (por ejemplo, Val8-Glu22-GLP- 1(7-37) OH y Val8-Glu22-I33-GLP-1 (7-37 ) OH) y péptidos agonistas MC4 (por ejemplo, Ac-Arg-ciclo [Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] -N¾; Ac-ciclo [hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] -NH2; Ac-ciclo [hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina] -NH2 ; y N-ciclohexanecarbonil-ciclo [hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina] -NH2 ) como se usa en este documento, se describen en la Publicación PCT Número WO 03/072195 y Solicitud de Patente PCT No. PCT/US04/16625, presentada en Junio 17, respectivamente. Se prepara una solución base del agente activo del compuesto GLP-1, como sigue. De forma breve, se pesa una cantidad conocida del agente activo liofilizado en un vial de vidrio de Tipo 1. Entonces se agrega agua MilliQ para proporcionar una concentración inicial de aproximadamente 7-10 mg/mL. Se logra la solubilidad completa del péptido aumentando lentamente el pH del medio a 10.5 con NaOH 1N y NaOH 5N, seguido por incubación a temperatura ambiente por 30 minutos. Se agrega un volumen de amortiguador Tris 1 M, pH 8.0 para da una concentración del amortiguador final de 20 mM Tris, y el pH se ajusta a pH 7.8 con HC1 1N y HC1 5N. La solución es entonces filtrada a través de una proteina de bajo enlace a un filtro de jeringa de 0.22 µ? (Millex GV, Millipore) . La concentración de filtrado peptidico es determinada por espectroscopia UV (? max = 280 nm) . La solución es entonces diluida a una concentración base de aproximadamente 5.0 mg/mL usando 20 mM de amortiguador Tris, pH 7.8. Se almacena la solución de agente activo en alícuotas de 1.0 mL a -70°C hasta el uso. Se prepara una solución base del péptido agonista del MC4R como sigue. De forma breve, se pesa una cantidad conocida del péptido agonista del MC4R liofilizado en un vial de vidrio de Tipo I. Después se agrega agua MilliQ para proporcionar una concentración inicial de aproximadamente 19-21 mg/mL. El pH es elevado a 6.0 con NaOH 1N y NaOH 5N, seguido por incubación a temperatura ambiente por 30 minutos. La concentración de la solución peptídica es determinada por espectroscopia ÜV (max = 280 nm; corrección de difusión de luz aplicada entre 250 nm y 410 nm) . La solución es entonces almacenada como una solución base, a concentración de aproximadamente 20.0 mg/mL. La solución peptidica es almacenada, refrigerada a 4-8 °C hasta su uso.
Método de Suministro Oral a Rata Se usaron ratas macho Sprague-Dawley (canuladas de la arteria femoral, Charles River, Wilmington, MA) que pesan 250-300 g en estos estudios. Los animales se alojaron en jaulas de acero inoxidable sencillas y se cuidaron de confor idad al Eli Lilly and Company Animal Care and Use Policies & Procedures (por sus siglas en inglés, Procedimientos y Políticas de Cuidado y Uso de Animales de Eli Lilly and Company) . Los animales se sometieron a ayuno por al menos 12 horas (con acceso libre a agua) antes de la administración de dosis. Cada experimento (agente de suministro + agente activo) es conducido en un grupo de cuatro ratas. Las formulaciones finales para cada agente de suministro son recientemente preparadas aproximadamente 5-10 minutos antes de la dosificación in vivo. Específicamente, se agregan juntos la formulación del agente de suministro (-165 mg/mL de solución base) y la solución del agente activo del compuesto GLP-1 (-5.0 mg/mL de solución base) para proporcionar una mezcla del agente de (54) Título: COMPUESTOS, MÉTODOS Y FORMULACIONES PARA EL SUMINISTRO ORAL DE UN COMPUESTO PEPTÍDICO SIMILAR A GLUCAGONA (GLP)-I O UN PÉPTIDO AGONISTA DEL RECEPTOR DE MELANOCORTINA 4 (MC4) (57) Resumen: La presente invención se refiere a nuevos com puestos , métodos y formulaciones útiles para el sum in istro oral de un compuesto GLP-1 o un péptido agonista del MC4. 25 suministro + agente activo. Las concentraciones finales en cada formulación son 150 mg/mL y 0.5 mg/mL, respectivamente. Las formulaciones se dosificaron por administración oral (PO) para una dosis final de 300 mg/kg del agente de suministro y 1.0 mg/kg del agente activo. Se colectaron un mL de ambas muestras en tubos EDTA de la cánula sistémica (arteria femoral) de cada animal (una muestra/punto de tiempo) a 5, 10 y 20 minutos. Los tubos se enfriaron en hielo inmediatamente después de la colección y se centrifugaron a aproximadamente 5°C/3000 rpm/15 minutos. Se removió el plasma, se transfirió en tubos de muestra de polipropileno de 12 x 75 mm con tapas roscadas, y se almacenó inmediatamente a -70°C hasta que se analizó por radioinmunoensayo . En el caso de un agente activo del péptido agonista -del C4, se agregan juntos la formulación del agente de suministro (~165 mg/mL de solución base) y una solución del péptido (-20.0 mg/mL de solución base) para proporcionar una mezcla del agente de suministro + agente activo. Las concentraciones finales en cada una de tales formulaciones son de 150 mg/mL y 5.0 mg/mL, respectivamente. Las formulaciones son dosificadas por administración oral (PO) por una dosis final de 300 mg/kg del agente de suministro y 10.0 mg/kg del agente activo. Se colectaron 0.40 mL de muestra de sangre en tubos de heparina a partir de la cánula sistémica (arteria femoral) de cada animal (una muestra/punto 26 de tiempo) a 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Los tubos son enfriados en hielo inmediatamente después de la colección y se centrifugan a aproximadamente 5°C/3000 rpm/15 minutos. El plasma es removido, transferido en placas de 96 cavidades y se almacena inmediatamente a -70°C hasta que se analiza por una CL/EM/EM.
Análisis de Radioinmunoensayo y Farmacocinética Se sometieron a ensayo concentraciones del agente activo inmunoreactivo en plasma de rata por un ensayo de radioinmunoensayo que no detecta específicamente el péptido nativo y productos metabólicos. Estas concentraciones son subsecuentemente usadas para determinar los parámetros farmacocinéticos reportados. Las muestras de plasma se mezclaron con agente activo radioetiquetado y antisuero policlonal de conejo y después se incubaron durante la noche a -4°C. Las formas enlazadas y libres del agente activo inmunoreactivo se separaron precipitando la fracción enlazada por precipitación de anticuerpo secundario, asistida por polietilenglicol . Después de colectar las fracciones enlazadas por centrifugación, la radioactividad es medida por un contador gama. Los datos son analizados por un algoritmo logistico de parámetro de 4/5 de pesado. Para los compuestos GLP-1, los intervalos de curva estándar de 9.8 pg/mL a 10000 pg/mL y los límites de cuantificación superior e inferior son 27 150 pg/mL y 4000 pg/mL, respectivamente. Para péptidos agonistas MC4, los intervalos de curva estándar de 5.0 ng/mL a 5000 ng/mL y los limites de cuantificación superior e inferior son 10 ng/mL y 5000 ng/mL, respectivamente. Se realizó análisis de farmacocinética usando WinNonlin™ Versión 3.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA) . Los datos de tiempo de concentración de plasma son reportados como media + desviación estándar (SD) . La eficacia del agente de suministro es definida como el área bajo la curva de tiempo-concentración de plasma (AUC) , medida desde 0 hasta 20 minutos del agente activo, en la presencia de cada agente de suministro. Los compuestos representativos de fórmula II (agente de suministro) , son probados con un agente activo en el ensayo de Suministro Oral a Rata y el AUC del agente activo en la presencia del agente de suministro es mayor que el AUC del agente activo en la ausencia del agente de suministro .

Claims (15)

28 REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I : I; en donde : R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, ciano, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, CF3, halo o NRR4' ; R3 es H, alquilo Cx-C6; X es un heterociclo aromático de 5 elementos que es opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4; en donde dicho heterociclo contiene al menos dos o tres heteroátomos seleccionados de N, S, y 0, en donde al menos un heteroátomo debe ser N; Y es S, CR5 = N ó N = CR5; es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; R4 es H, COR6, S02R7 ó alquilo Ci-C6; R4' es H o alquilo Ci-C6; R5 es H, o forma un enlace con X; R6 es H o alquilo C1-C6; y R7 es H o alquilo Ci~C6; o una sal farmacéutica del mismo; en donde dicho compuesto de fórmula I no es:
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 y R2 son cada uno independientemente H, OH, alquilo C\-Ce, alcoxi Cx-C6r CF3, halo o NR4R4' y en donde X no es sustituido con alquilo C1-C4.
3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 es H.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es ; R3 es H y la porción (CH2)nCC>2 3 está unida en la posición número 2; o una sal farmacéutica del mismo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde X es 3—·? ; R3 es H y la porción (CH2)nC02R3 está unida en la posición número 5; o una sal farmacéutica del mismo.
6. Un compuesto, el cual es o una sal farmacéutica del mismo.
7. Un compuesto, el cual es 30 o una sal farmacéutica del mismo.
8. Un compuesto, el cual es o una sal farmacéutica del mismo.
9. ün compuesto, el cual es o una sal farmacéutica del mismo,
10. Un compuesto, el cual es o una sal farmacéutica del mismo.
11. Un compuesto, el cual es o una sal farmacéutica del mismo.
12. Una composición farmacéutica comprende: a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-11 o una sal farmacéutica del mismo; y b) un compuesto GLP-1.
13. La composición de la reivindicación 14, en 31 donde el compuesto GLP-1 es Val8-Glu22-GLP-1 (7-37 ) OH .
14. Una composición farmacéutica comprende: a) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3-11 o una sal farmacéutica del mismo; y b) un péptido agonista del MC4.
15. La composición de la reivindicación 16, en donde el péptido agonista del MC4 se selecciona a partir del grupo que consiste de: Ac-Arg-ciclo [Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] -N¾ ; Ac-ciclo [hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys] -N¾; Ac-ciclo [hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina] - H2 ; y N-ciclohexanecarbonil-ciclo [hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina] - H2) .
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