KR20230121762A - (5s)-사이클로프로필-5-[3-[(3s)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태 - Google Patents

(5s)-사이클로프로필-5-[3-[(3s)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태 Download PDF

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KR20230121762A KR1020237020644A KR20237020644A KR20230121762A KR 20230121762 A KR20230121762 A KR 20230121762A KR 1020237020644 A KR1020237020644 A KR 1020237020644A KR 20237020644 A KR20237020644 A KR 20237020644A KR 20230121762 A KR20230121762 A KR 20230121762A
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르노 앙리 마르셀 레핀
디디에 필립 로버트 쉴스
샘 밥 코블린
마이클 앤서니 린치
니콜라스 발렌틴 르블랑
그라두스 요하네스 둘로스
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갈라파고스 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태 및 이를 포함하는 약학 제제 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환, 특히 골관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 고체 형태 또는 제제의 용도에 관한 것이다.

Description

(5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태
본원은 특히, 본 발명의 고체 형태 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 고체 형태 또는 조성물의 용도를 제공한다.
ADAMTS-5는 1999년에 동정되었다(Abbaszade et al., 1999). 2005년에, 2개의 독립적인 그룹이 ADAMTS-5를 마우스 연골의 주요 아그레카나제로서 동정하였다(Glasson et al., 2005; Stanton et al., 2005). ADAMTS-5에 의한 아그레칸의 단백질 분해는 상이한 부위에서 발생하지만: Glu373-Ala374 결합(아그레칸 IGD)에서의 절단이 골관절염 및 염증성 관절염의 병인에서 더 중요한 듯 한데, 그 이유는 상기 결합에서의 온전성의 상실이 전체 아그레칸 분자의 상실을 초래하고, 이는 연골 온전성과 기능에 매우 유해하기 때문이다(Little et al., 2007).
유전자 조작된 마우스 모델(GeMM)에 대한 연구는 ADAMTS-5 절제가, 내측 반월판(DMM)의 외과적 불안정성을 통한 골관절염 유도 후의 연골 손상 및 아그레칸 손실에 대해 보호함을 입증하였다(Glasson et al., 2005). 또한 DMM 모델에서 ADAMTS-5 녹아웃 마우스는 감소된 연골하 골 변화를 보였으며(Botter et al., 2009) 골관절염-연관된 기계적 이질통이 발생하지 않았다(Malfait et al., 2010). 전임상 증거 외에도, 임상 증거가 또한 골관절염의 표적으로서 ADAMTS-5에 대한 중요성과 관심을 나타낸다. 최근 ADAMTS-5를 표적으로 하는 항체에 대한 연구가 보고되었다(Chiusaroli et al., 2013). ELISA가 개발되어, 설치류 내지 인간의 혈액뿐만 아니라 활액에서 아그레카나제-유래된 연골 신생-에피토프 수준을 측정할 수 있게 되었다. 이 방법은 골관절염 환자의 관절뿐만 아니라 반월판 파열에 의해 연골 분해가 유도된 래트의 관절에서 ADAMTS-5 유래된 신생-에피토프 수준의 증가된 수준을 밝혀내었으며, 이에 의해 골관절염의 발생에서 상기 프로테아제의 중요성에 대한 추가의 중개 증거를 제공하였다(Chockalingam et al., 2011; Larsson et al., 2014).
이러한 발견은 골관절염 병리학에서 주요 표적으로서 ADAMTS-5의 중심 역할에 대한 강력한 증거를 제공하며 충분한 수준으로 관절 연골에 도달할 수 있는 ADAMTS-5 억제제는 골관절염 환자의 연골에 보호 효과를 발휘할 것이 예상된다.
보다 최근에, 근육 질환((Addinsall et al., 2020), 간 섬유증(Bauters et al., 2018, 2016), 신장 섬유증(Collins and Wann, 2020; Taylor et al., 2020), IPF를 포함한 폐 섬유증(Pardo et al., 2008), 및/또는 인플루엔자를 포함한 바이러스 감염(McMahon et al., 2016)을 비롯한 추가의 질환에서 ADAMTS5의 역할이 확립되었다.
이와 관련하여, 신규 약물, 특히 하기 화학식 I에 따른 화합물 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온 또는 GLPG1972 또는 S201086 또는 알두마스타트가 개발 중에 있다:
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I의 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온은 WO 2016/102347에 개시되어 있고 ADAMTS-5 억제제이며, 이는 차례로 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴, 특히 골관절염의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
다양한 생물활성 물질(예를 들어, 그러나 비제한적으로, 대개는 약물이라 지칭되는 약제, 약물 및 살생물제)의 중요한 특성은 그의 "생체이용률" 또는 표적 기관 또는 유기체에 의해 흡수되고 이용될 수 있는 형태의 활성 농도이다. 많은 경우에, 생체이용률은 산-염기 특성 및/또는 다형성과 같은 많은 매개변수에 따라 달라질 수 있는 약물의 수 용해도와 관련이 있다.
유리 염기 형태의 약물은 물에 잘 녹지 않을 수 있지만, 산성 부위(예를 들어, 카복실산, 페놀, 설폰산) 또는 염기성 부위(예를 들어, 아미노 기, 염기성 질소 중심)의 존재는 약물의 염을 생성시키는 데 유리하게 사용될 수 있다. 생성되는 이온성 화합물은 이온 특성과 낮은 용해 에너지 덕분에 물에 훨씬 더 잘 녹으며 따라서 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 수용해도에 대한 50 ㎍/㎖의 지침은 Lipinski 등(Lipinski et al., 2001)에 의해 제공된다.
염 형성제를 다수 입수할 수 있으며, 염 선택은 신중하게 설계되어야 한다. 염 선택의 목적은 개발에 적합한 최상의 염 형태를 식별하는 것이며 주로 다양한 pH에서의 수용해도, 높은 결정화도, 낮은 흡습성 및 최적의 화학적 안정성의 네 가지 주요 기준에 기반한다. (Stahl et al., 2011)
다형성은 일부 분자(및 분자 복합체)의 고체 상태 특성이며, 여기서 단일 분자는 열중량 분석(TGA), 또는 시차 주사 열량측정(DSC), X-선 패턴 회절(XRPD), 적외선 흡수 핑거프린트, 및/또는 고체 상태(13C) NMR 스펙트럼을 사용하여 융점, 열 거동을 측정하여 특성화될 수 있는, 상이한 물리적 특성을 갖는 다양한 뚜렷한 결정 구조를 생성시킬 수 있다.
약물 또는 그의 염의 결정형 또는 다형태와 같은 적합한 고체 형태를 확인할 수 있는 경우, 대안의 고체 형태를 정성적 및 정량적으로 확인하기 위해 추가 조사를 수행할 수 있다. 이러한 고체 형태의 가용성은 매우 예측 불가능하며 직감, 신중한 경험적 설계, 인내 및 우연의 조합이 필요할 수 있다. 심지어 하나 이상의 정의된 고체 형태를 찾는 것과 관련된 문제 외에도, 이렇게 발견된 모든 형태의 특성을 신중하게 평가하여 이들 중 하나 이상이 실제로 약제 개발에 적합한지를 확인해야 한다. 실제로, 첫 번째 태양에서, 약물의 결정도는 다른 물리적 및 기계적 특성 중에서 용해도, 용해율, 유동성, 경도, 압축성 및/또는 융점에 영향을 미칠 수 있다. 두 번째 태양에서, 결정형은 비결정형에 비해 이점을 가질 수 있다, 예를 들어 대부분의 규제 당국에서 요구하는 높은 순도로 정제하는 것이 더 효율적일 수 있으며, 따라서 비결정성 고체보다 비용이 저렴하다. 또한, 결정형의 취급은 예를 들어 유성 또는 점착성일 수 있는 비결정형에 비해 개선될 수 있으며, 실제로 잘 정의된 건조 또는 탈용매화 온도를 갖는 결정성 물질의 건조는 일부 경우에, 유기 용매에 대해 더 큰 친화력을 가질 수 있고 가변적인 건조 온도를 가질 수 있는 비결정성 고체의 경우보다 더 쉽게 조절될 수 있다. 마지막으로, 결정성 약물의 하류 가공은 경우에 따라 향상된 공정 제어를 허용할 수 있다. 세 번째 태양에서, 물리적 및 화학적 안정성, 및/또는 저장-수명이 비결정형보다 결정형의 경우 개선될 수 있다.
약물의 추가적인 약동학 및 약력학적 특성은 특정 고체 또는 결정성 구조 형태와 연결될 수 있으며, 생산하고 생산에서 환자에게 투여될 때까지 동일한 형태를 유지하는 것이 가장 중요할 수 있다. 따라서 비결정성 물질보다 염 및/또는 결정형을 수득하는 것이 매우 바람직하다. (Hilfiker et al., 2006)
예를 들어 개선된 안정성, 용해도, 저장 수명 및 생체내 약리학을 갖는 약물 화합물이 지속적으로 추구되기 때문에, 신규의, 또는 더 순수한 기존 약물 분자의 고체 형태에 대한 지속적인 요구가 존재한다.
본원은 특히, 본 발명의 고체 형태 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환, 특히 골관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 고체 형태 또는 조성물의 용도를 제공한다.
따라서, 첫 번째 태양에서, 특히 하기 화학식 I을 갖는 본 발명의 고체 형태 - 이후 Cpd 1: 화학식 I의 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온을 제공한다:
화학식 I
첫 번째 태양에서, 본 발명의 고체 형태는 결정형이다. 보다 특정한 태양에서, 본 발명의 고체 형태는 무수물이다. 또 다른 태양에서, 고체 형태는 수화된다. 또 다른 태양에서, 고체 형태는 용매화된다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 고체 형태는 비결정성이다. 또 다른 태양에서, 고체 형태는 용매화된다. 또 다른 태양에서, 고체 형태는 용매화되지 않는다.
특정 태양에서, 본 발명의 고체 형태는 특히 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위해 제공된다.
더욱 또한, 뜻밖에도 본 발명의 고체 형태가 Cpd 1의 다른 고체-상태 형태와 비교하여, 개선된 노출을 나타낸다는 것이 입증되었다.
추가 태양에서, 특히 본 발명의 고체 형태, 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 본 발명의 고체 형태와 함께 사용하기에 적합한 추가의 치료적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 보다 특정한 태양에서, 추가의 치료적 활성 성분은 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 작용제이다.
또한, 본원에 제공된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 고체 형태는 제조 및 사용시 약학적으로 허용가능하다.
추가 태양에서, 특히, 본원에 나열된 것 중에서 선택된 상태, 및 특히 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환에 걸린 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물 또는 고체 형태를 투여하는 것을 포함한다.
본원은 또한, 특히 본 발명의 고체 형태, 및 약제에 사용하기에 적합한 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 태양에서, 약학 조성물은 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
추가의 태양에서, 본원은 특히, 본원에서 나중에 개시되는 전형적인 합성 프로토콜 및 경로와 함께, 본 발명의 고체 형태를 합성하는 방법을 제공한다.
다른 목적 및 이점은 이어지는 상세한 설명을 고려하여 당업자에게 명백해질 것이다.
도 1: 결정형 I의 X-선 분말 회절 프로파일
도 2: 결정형 II의 X-선 분말 회절 프로파일
도 3: 결정형 I의 DSC 프로파일
도 4: 결정형 II의 DSC 프로파일
도 5: 결정형 I의 TGA 프로파일
도 6: 결정형 II의 TGA 프로파일
도 7: 결정형 I의 IR 스펙트럼
도 8: 결정형 II의 IR 스펙트럼
도 9: 결정형 I의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼
도 10: 결정형 II의 13C 고체 상태 NMR 스펙트럼
도 11: 결정형 I의 15N 고체 상태 NMR 스펙트럼
도 12: 결정형 II의 15N 고체 상태 NMR 스펙트럼
도 13: 결정형 I의 DVS 프로파일
도 14: 결정형 II의 DVS 프로파일
도 15: 결정형 III의 X-선 분말 회절 프로파일
도 16: 결정형 III의 DSC 프로파일
도 17: 결정형 III의 TGA 프로파일
도 18: 비결정성 Cpd 1의 X-선 분말 회절 프로파일
도 19: 비결정성 Cpd 1의 TGA 프로파일
도 20: 비결정성 Cpd 1의 DSC 프로파일
도 21: Cpd 1(그룹 A, 채워진 원), 비히클(그룹 B, 채워진 사각형), 리시노프릴(그룹 C, 채워진 상향 삼각형) 및 모의(그룹 D, 채워진 하향 삼각형)에 대한 소변 단백질/크레아티닌 비를 도시한다.
도 22: 각 그룹 비히클(채워진 원), Cpd 1(채워진 사각형), 프레드니솔론(채워진 상향 삼각형) 및 Cpd 1+프레드니솔론(채워진 하향 삼각형)에 대한 처리-전, 처리 중간 및 처리 종료의 3개 시점에서 뒤시엔느 이영양증 모델(마우스 mdx 분석)에서의 체중(g/g)에 대해 보정된 근육 악력을 도시한다.
도 23: 비히클 그룹(A), Cpd 1 그룹(B), 프레드니솔론 그룹(C), 및 프레드니솔론+Cpd 1 그룹 조합(D)에 대한 처리 후 뒤시엔느 이영양증 모델(마우스 mdx 분석)에서의 골 부피 분율(골 부피/조직 부피, %)을 도시한다.
정의
하기의 용어는 하기에 함께 제공된 의미를 갖고자 하며 본 발명의 개시 및 의도된 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물의 사용 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어(존재하는 경우)는 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 본 발명에 개시될 때 이후 하기에 정의되는 부분 중 임의의 부분은 다양한 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 정의가 하기에 설명되는 바와 같은 그의 범위내에 상기와 같은 치환된 부분을 포함하고자 함은 또한 물론이다. 달리 서술되지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 설명되는 바와 같이 정의되어야 한다. "기" 및 "라디칼"이란 용어는 본 발명에서 사용시 호환 가능한 것으로 간주될 수 있음도 또한 물론이다.
'a' 및 'an'이란 관사는 본 발명에서 관사의 문법적 대상의 하나 또는 하나보다 많은(즉 적어도 하나)을 지칭하는데 사용될 수 있다. 예로서 '하나의 유사체'는 하나의 유사체 또는 하나보다 많은 유사체를 의미한다.
'약학적으로 허용되는'은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 당국에 의해 승인되거나 승인 가능함, 또는 동물, 및 보다 특히 인간에의 사용에 대해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용되는 염'은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약물학적 활성을 갖는 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성된 산 부가염; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성된 염을 포함한다. 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. '약학적으로 허용되는 양이온'이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등에 의해 예시된다.
'약학적으로 허용되는 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'불활성 고체 희석제' 또는 '고체 희석제' 또는 '희석제'라는 용어는 정제 및/또는 캡슐의 적절한 제형 크기, 성능 및 가공 특성을 생성하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 불활성 고체 희석제는 충전제 또는 충전제 물질로서 지칭된다. 희석제의 특정한 예는 셀룰로스 분말, 규화된 미정질 셀룰로스 아세테이트, 압착성 당, 제과당, 옥수수 전분 및 예비젤라틴화된 전분, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 에리쓰리톨, 에틸셀룰로스, 프럭토스, 푸마르산, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 흡입용 락토스, 이소말트, 카올린, 락티톨, 무수 락토스, 락토스 일수화물 및 옥수수 전분, 분무 건조된 일수화물 및 미정질 셀룰로스, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중간-쇄 트리글리세라이드, 미정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 폴리메트아크릴레이트, 시메티콘, 소르비톨, 예비젤라틴화된 전분, 멸균 가능한 옥수수, 슈크로스, 슈가 스피어, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 활석, 트라가칸트, 트레할로스 또는 자일리톨을 포함한다. 희석제의 보다 구체적인 예는 셀룰로스 분말, 규화된 미정질 셀룰로스 아세테이트, 압착성 당, 옥수수 전분 및 예비젤라틴화된 전분, 덱스트로스, 프럭토스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 무수 일수화물 및 옥수수 전분, 분무 건조된 일수화물 및 미정질 셀룰로스, 말토덱스트린, 말토스, 만니톨, 중간쇄 트리글리세라이드, 미정질 셀룰로스, 폴리덱스트로스, 소르비톨, 전분, 예비젤라틴화, 슈크로스, 슈가 스피어, 트레할로스 또는 자일리톨을 포함한다.
'윤활제'는 성분이 서로 뭉치는 것을 방지하고 정제 펀치나 캡슐 충전기에 달라붙지 않도록 하는 물질을 지칭한다. 윤활제는 또한 고체와 다이 벽간에 낮은 마찰로 정제 형성 및 배출이 발생할 수 있도록 한다. 윤활제의 특정 예는 카놀라유, 수소화된 피마자유, 면실유, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 중간쇄 트리글리세라이드, 광유, 경질 광유, 옥틸도데칸올, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐 알콜, 전분 또는 수소화된 식물성 오일을 포함한다. 윤활제의 보다 구체적인 예는 마그네슘 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 수소화된 식물성 오일을 포함한다.
'붕해제'는 습윤시 용해되어 정제가 소화관에서 분해되게 하여, 흡수를 위한 활성 성분을 방출시키는 물질을 지칭한다. 상기는 정제가 물과 접촉할 때 더 작은 조각으로 빠르게 분해되어 용해를 촉진한다. 붕해제의 특정한 예는 알긴산, 분말 셀룰로스, 키토산, 콜로이드성 이산화규소, 옥수수 전분 및 예비젤라틴화된 전분, 크로스포비돈, 글리신, 구아 검, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨 또는 포비돈을 포함한다.
'착색제'라는 용어는 제형에 색상을 부여하는 작용제를 기재한다. 착색제의 특정한 예는 산화철 또는 합성 유기 염료(US Food and Drug administration, Code of Federal Regulations, Title 21 CFR Part73, Subpart B)를 포함한다.
'가소화제' 또는 '가소제'라는 용어는 필름 또는 코팅의 유연성을 증진시키기 위해 첨가되는 작용제를 지칭한다. 가소제의 특정한 예는 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
'안료'라는 용어는 불용성 착색제를 지칭한다.
'필름-코팅제' 또는 '코팅제' 또는 '코팅 물질'이라는 용어는 투여형의 외부 표면에 미용 또는 기능성 층을 생성시키기 위해 사용되는 작용제를 지칭한다. 필름 코팅제의 특정한 예는 글루코스 시럽, 말토덱스트린, 알기네이트 또는 카라기난을 포함한다.
'활주제'는 입자간 마찰과 응집력을 줄여 분말 흐름을 촉진하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 상기는 다이 벽 마찰을 줄이는 능력이 없기 때문에 윤활제와 함께 사용된다. 활주제의 특정한 예는 분말 셀룰로스, 콜로이드성 이산화규소, 소수성 콜로이드성 실리카, 이산화규소 또는 활석을 포함한다. 활주제의 보다 구체적인 예는 콜로이드성 이산화규소, 소수성 콜로이드성 실리카, 이산화규소 또는 활석을 포함한다.
'풍미제'는 불쾌한 맛이 나는 활성 성분을 가리고 환자가 약물 치료 과정을 완료할 것이라는 승낙을 향상시키는 데 사용될 수 있는 물질을 지칭한다. 풍미제는 천연(예를 들어, 과일 추출물) 또는 인공일 수 있다. 풍미제의 비제한적 예는 민트, 체리, 아니스, 복숭아, 살구, 감초, 라즈베리 또는 바닐라를 포함한다.
'전구약물'은, 절단 가능한 기를 가지며 가용매분해에 의해서 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예는 비제한적으로 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모폴린 에스테르 등을 포함한다.
'용매화물'은 용매와, 대개는 가용매분해 반응에 의해 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, EtOH, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용되는 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물을 모두 추가로 포함한다. 몇몇 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 중에 통합된 경우 단리될 수 있을 것이다. '용매화물'은 용액-상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, '본 발명의 고체 형태(들)' 및 동등한 표현은 비결정성 또는 결정성인 본원에 기재된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함하는 것을 의미하며, 이러한 표현은 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 문맥상 허용되는 경우 약학적으로 허용되는 염의 용매화물을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 상기가 청구되는지의 여부에 관계없이, 문맥상 허용되는 경우 그의 염 및 용매화물을 포함하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "다형체" 또는 "다형태"라는 용어는 동일한 분자의 결정형을 지칭한다. 분자의 서로 다른 다형태는 결정 격자에서 분자의 배열 또는 형태의 결과로 서로 다른 물리적 특성을 갖는다. 상이한 결정 특성 중 일부는 용융 온도, 융해열, 용해도, 용해율 및/또는 진동 스펙트럼을 포함한다. 특정 화합물의 물리적 형태는, 화합물의 다양한 고체 형태가 약물 생성물의 다양한 특성을 초래하기 때문에, 화합물이 약학 제형에 사용될 때 특히 중요하다.
분자의 다형체는 예를 들어 용융 재결정화, 용융 냉각, 용매 재결정화, 탈용매화, 급속 증발, 급속 냉각, 서냉, 증기 확산 및 승화와 같은 당업계에 나타난 바와 같은 다수의 방법에 의해 수득될 수 있다. 다형체를 특성화하는 기법에는 X-선 분말 회절(XRPD), 단결정 X-선 회절(XRD), 시차 주사 열량측정(DSC), 진동 분광법(예를 들어, IR 및 라만 분광법), 고체 상태 핵 자기 공명(ssNMR), 핫 스테이지 광학 현미경, 주사 전자 현미경(SEM), 전자 결정학 및 정량 분석, 입자 크기 분석(PSA), 표면적 분석, 용해도 연구 및 용해 연구가 포함된다.
"수화물"이라는 용어는 물과 화합물의 상호 작용에 의해 형성된 화학 물질을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "이수화물"이라는 용어는 기질 1 분자당 2 분자의 물을 함유하는 수화물을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "결정성"이라는 용어는 구성 원자, 분자 또는 이온이 3차원에서 규칙적으로 정렬되고 반복되는 패턴으로 배열되어 있는 고체를 지칭한다.
명세서 및 청구범위는 "...및... 중에서 선택된" 및 "... 또는 ...이다"라는 표현을 사용하는 개념의 목록을 함유한다. 본원에서 이 표현이 사용될 때 달리 명시되지 않는 한 그룹 전체 또는 단일 구성원 또는 하위 그룹을 포함하는 것을 의미한다. 이 표현의 사용은 단지 속기 목적으로만 사용되며, 결코 필요에 따라 개별 요소 또는 하위 그룹의 제거를 제한하기 위한 것이 아니다.
본원에서 범위가 언급될 때, 범위의 인용은 해당 범위의 각 구성원을 나타내는 것으로 간주되어야 한다.
'피험자'는 인간을 포함한다. '인간', '환자' 및 '피험자'란 용어는 본원에서 호환적으로 사용된다.
'유효량'은 질환의 치료를 위해 환자에게 투여 시, 질환에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. '유효량'은 화합물, 질환 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질환 또는 장애를 얻거나 상기가 발병할 위험을 감소시킴(즉 질환 유발제에 노출되거나 또는 질환 개시에 앞서 질환의 소인이 있을 수 있는 환자에게서 질환의 임상적인 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함)을 지칭한다.
'예방학'이란 용어는 '예방'과 관련되며, 질환의 치료 또는 치유보다는 예방을 목적으로 하는 조치 또는 시술을 지칭한다. 예방학적 조치의 비제한적인 예는 백신의 투여; 예를 들어 고정화에 기인하여 혈전증의 위험이 있는 입원 환자에 대한 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 풍토병이거나 또는 말라리아와 접촉할 위험성이 높은 지리학적 지역의 방문에 앞서 항-말라리아제, 예를 들어 클로로퀸의 투여를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 임의의 질환 또는 장애를 '치료하는' 또는 '치료'는 질환 또는 장애를 개선시킴(즉 질환을 억제하거나 질환의 임상적 증상들 중 하나 이상의 징후, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 구현예에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 알아차릴 수 없는 하나 이상의 물리적 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 구현예에서, '치료하는' 또는 '치료'는 질환 또는 장애를 물리적으로(예를 들어 알아차릴 수 있는 증상의 안정화), 생리적으로(예를 들어 물리적 매개변수의 안정화), 또는 이들 둘 다에 의해 완화시킴을 지칭한다. 추가의 구현예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환의 진행을 늦춤에 관한 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이 '염증성 질환(들)'이란 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 알러지성 기도 질환(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질환 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태, 예를 들어 만성 심부전), 및 연골 관련된 질환, 예를 들어 관절 질환을 포함하는 상태의 그룹을 지칭한다. 특히 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질환(예를 들어 천식), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 염증성 장 질환을 지칭한다. 보다 특히 용어는 류마티스성 관절염, 및 골관절염(OA)을 지칭한다. 가장 특히 용어는 골관절염(OA)을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, '근육 질환'이라는 용어는 점진적인 쇠약과 근육량의 손실을 유발하는 질환 그룹을 말하며, 여기서 비정상적인 유전자(돌연변이)는 건강한 근육을 형성하는 데 필요한 단백질 생산을 방해한다. 특히, 이 용어는 근이영양증을 지칭한다. 보다 구체적으로, 용어는 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 안면견갑상완 이영양증, 선천성 이영양증 및/또는 지대형 이영양증을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 뒤시엔느 유형의 근이영양증을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, '섬유성 질환'이란 용어는 세포외 기질의 과도한 생성, 침착 및 수축으로 인한 과도한 흉터를 특징으로 하는 질환을 지칭하며, 세포 및/또는 피브로넥틴 및/또는 콜라겐의 비정상적인 축적 및/또는 증가된 섬유아세포 점증과 연관된다. 특히, 용어는 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 지칭한다. 특히, 섬유성 질환이란 용어는 폐 섬유증(예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐 질환의 진행성 섬유화 형태(PF-ILD), 진행성 거대 섬유증(PMF), 및/또는 낭성 섬유증(CF)), 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질환, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질환(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질환(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 다낭성 질환(PKD), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 막성 신병증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), 간질성 폐 질환의 진행성 섬유화 형태(PF-ILD), IgA 신병증, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, '바이러스 감염'이라는 용어는 바이러스에 의해 발생하는 체내 감염을 지칭한다. 특히 용어는 인플루엔자(독감)를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, '연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환'은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 알고이영양증, 연골무형성증, 파제트 질환, 티체 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경인성 또는 신경병성 관절염, 관절병증, 유육종증, 곡분증, 관절수종, 주기성 질환, 류마티스성 척추염, 변형성 골관절염과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유 근육통, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염으로 인한 퇴행과 같은 상태를 포함한다. 보다 구체적으로, 용어는 골관절염(OA)을 지칭한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현은 본원에 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 상기 표현은 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 약학적으로 허용되는 염의 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 중간체 자체의 청구 여부에 관계 없이, 중간체의 염, 용매화물(문맥상 그렇게 허용되는 경우)을 포함함을 의미한다.
본원에서 범위를 언급하는 경우, 예를 들어 비제한적으로 C1-8 알킬의 경우, 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원들을 나타내는 것으로 간주해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 모두의 활성을 갖지만, 산 민감성 형태로 종종, 포유동물 유기체에 대한 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, H, 1985). 전구약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 매달린 산성 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우에 이중 에스테르 유형의 전구약물, 예를 들어(아실옥시)알킬 에스테르 또는((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정한 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C6-10 임의로 치환된 아릴, 및(C6-10 아릴)-(C1-4 알킬) 에스테르이다.
본 개시내용은 (i) 주어진 원자번호의 모든 원자가 자연에서 우세한 질량수(또는 질량수의 혼합물)를 갖는 형태(본원에서 '천연 동위원소 형태'로서 지칭된다)든, 또는 (ii) 하나 이상의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 우세한 원자의 질량수와 상이한 질량수를 갖는 원자에 의해 교체된 형태(본원에서 '비천연 변형 동위원소 형태'로서 지칭된다)간에, 본원에 제공된 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 형태를 포함한다. 원자는 자연적으로는 질량수의 혼합물로서 존재할 수 있는 것으로 이해된다. "비천연 변형 동위원소 형태"란 용어는 또한 자연 중에 덜 통상적으로 발견되는 질량수를 갖는 주어진 원자번호의 원자(본원에서 "통상적이지 않은 동위원소"로서 지칭된다)의 비율이 천연인 경우에 비해, 상기 원자 번호의 원자의 수에 의해, 예를 들어 >20%, >50%, >75%, >90%, >95% 또는 > 99%의 수준까지 증가된 구현예를 포함한다(후자의 구현예는 "동위원소 풍부 변형 형태"로서 지칭된다). "비천연 변형 동위원소 형태"란 용어는 또한 통상적이지 않은 동위원소의 비율이 천연인 경우에 비해 감소된 구현예를 포함한다. 동위원소 형태는 방사성 형태(즉 방사성동위원소를 포함한다) 및 비-방사성 형태를 포함할 수 있다. 방사성 형태는 전형적으로 동위원소 풍부한 변형 형태일 것이다.
따라서 화합물의 비천연 변형 동위원소 형태는 하나 이상의 원자 중에 하나 이상의 인공적인 또는 통상적이지 않은 동위원소, 예를 들어 중수소(2H 또는 D), 탄소-11(11C), 탄소-13(13C), 탄소-14(14C), 질소-13(13N), 질소-15(15N), 산소-15(15O), 산소-17(17O), 산소-18(18O), 인-32(32P), 황-35(35S), 염소-36(36Cl), 염소-37(37Cl), 불소-18(18F) 요오드-123(123I), 요오드-125(125I)를 함유하거나 또는 하나 이상의 원자 중에, 자연에서 우세한 비율에 비해 증가된 비율의 상기 동위원소를 함유할 수 있다.
방사성동위원소를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태는, 예를 들어 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소인 삼중소수, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C가 그들의 통합 용이성 및 편리한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 2H 또는 D를 포함하는 비천연 변형 동위원소 형태는 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 몇몇 치료학적 장점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요구를 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N이 통합된 비천연 변형 동위원소 형태를 제조할 수 있으며, 이는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 것이다.
동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 상기 원자들의 공간 배열이 상이한 화합물을 '이성질체'라 칭함을 또한 알아야 한다. 원자들의 공간 배열이 상이한 이성질체를 '입체이성질체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 '부분입체이성질체'라 칭하며 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 이성질체를 '거울상 이성질체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며, 이는 칸과 프레로그(Cahn and Prelog)의 R- 및 S-서열화 법칙에 의해서 또는 분자가 편광면을 회전하는 방식에 의해 개시되고 우회전성 또는 좌회전성(즉 각각(+) 또는(-)-이성질체)으로 표시된다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 특정한 화합물 구조의 상호전환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조는 π 전자 및 원자(대개는 H)의 이동을 통해 평형으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 에놀과 케톤은 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 신속하게 상호전환되기 때문에 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 마찬가지로 형성되는 페닐니트로메탄의 산- 및 질소-형태이다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학 반응성 및 생물 활성의 획득에 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물은 개별적인 (R)- 또는(S)-입체이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성될 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 특정 화합물의 기술 또는 명칭은 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 라세미 또는 다른 혼합물 모두를 포함함을 의미한다. 입체이성질체의 입체화학의 결정 및 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 화합물이 대사되어 생물학적으로 활성인 대사산물을 제공할 수 있음을 알 것이다.
본 발명
본원은 특히, 하기 화학식 I의 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태 및 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법뿐만 아니라, 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환, 특히 골관절염의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 고체 형태 또는 조성물의 용도를 제공한다:
화학식 I
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 비결정성이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정형이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 용매화물이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 수화물 또는 이수화물이다. 보다 특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 이수화물이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 용매화되지 않는다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 무수물이다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 이수화물 형태이다. 가장 특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 결정성 이수화물 형태(형태 I)이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 무수물 형태(형태 II)이다. 가장 특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 결정성 무수물 형태(형태 II)이다.
비결정형
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 비결정성이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 실질적으로 도 18에 따른 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 비결정성이고 추가로 실질적으로 도 20에 따른 DSC 곡선을 특징으로 한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 비결정성이고 실질적으로 도 18에 따른 X-선 분말 회절 패턴 및 실질적으로 도 20에 따른 DSC 곡선을 특징으로 한다.
다형태 I
본원은 특히 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 이수화물 고체 형태를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정성(형태 I)이다. 더욱 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정성(형태 I)이고 하기에 더 상세히 기재된 매개변수 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이고 하기의 위치에 하나 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 6.2, 12.5, 14.1, 14.6, 15.6, 15.7, 17.8, 18.0, 18.8, 19.1, 19.7, 20.8, 21.4, 22.4, 25.2, 26.4, 28.9, 또는 29.0 ± 0.2°2θ.
가장 특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이고 하기 위치에서 하나 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴: 6.2, 12.5, 14.1, 14.6, 15.6, 15.7, 17.8, 18.0, 18.8, 19.1, 19.7, 20.8, 21.4, 22.4, 25.2, 26.4, 28.9, 또는 29.0 ± 0.2°2θ; 및 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 하기의 위치에 적어도 1, 5, 10, 15개 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 6.2, 12.5, 14.1, 14.6, 15.6, 15.7, 17.8, 18.0, 18.8, 19.1, 19.7, 20.8, 21.4, 22.4, 25.2, 26.4, 28.9, 또는 29.0 ± 0.2°2θ.
특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 하기의 위치에 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 6.2, 12.5, 15.7, 19.1, 25.2, 및 26.4 ± 0.2°2θ.
특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 하기의 위치에 적어도 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 6.2, 12.5, 14.1, 15.7, 19.1, 21.4, 22.4, 25.2, 및 26.4 ± 0.2°2θ.
특정한 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 하기의 위치에 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 6.2, 12.5, 14.1, 14.6, 15.6, 15.7, 17.8, 18.0, 18.8, 19.1, 19.7, 20.8, 21.4, 22.4, 25.2, 26.4, 28.9, 및 29.0 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 추가로 도 3의 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I이며 추가로 도 5의 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
다형태 II
본원은 특히 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 무수 고체 형태를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정성(형태 II)이다. 더욱 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정성(형태 II)이고 하기에 더 상세히 기재된 매개변수 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이고 하기의 위치에 하나 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 8.5, 10.3, 12.6, 13.2, 13.6, 14.7, 15.3, 15.7, 16.7, 18.3, 18.6, 20.3, 20.8, 22.9, 24.5, 27.2, 또는 30.4 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 하기의 위치에 적어도 1, 5, 10, 15개 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 8.5, 10.3, 12.6, 13.2, 13.6, 14.7, 15.3, 15.7, 16.7, 18.3, 18.6, 20.3, 20.8, 22.9, 24.5, 27.2, 또는 30.4 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 하기의 위치에 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 10.3, 15.3, 15.7, 16.7, 18.6 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 하기의 위치에 적어도 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 10.3, 15.3, 15.7, 16.7, 18.6, 24.5, 30.4 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 하기의 위치에 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 8.5, 10.3, 12.6, 13.2, 13.6, 14.7, 15.3, 15.7, 16.7, 18.3, 18.6, 20.3, 20.8, 22.9, 24.5, 27.2, 및 30.4 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 추가로 도 4의 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 II이며 추가로 도 6의 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
다형태 III
본원은 특히 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 고체 형태를 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정성(형태 III)이다. 더욱 또 다른 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 결정성(형태 III)이고 하기에 더 상세히 기재된 매개변수 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이고 하기의 위치에 하나 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 9.0, 11.0, 11.4, 14.2, 15.0, 16.4, 16.6, 17.5, 18.1, 18.6, 18.8, 19.3, 20.0, 20.5, 21.7, 22.4, 23.4, 23.8, 26.2, 26.6, 또는 27.8 ± 0.2°2θ.
특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 하기의 위치에 적어도 1, 5, 10, 15개 이상의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 9.0, 11.0, 11.4, 14.2, 15.0, 16.4, 16.6, 17.5, 18.1, 18.6, 18.8, 19.3, 20.0, 20.5, 21.7, 22.4, 23.4, 23.8, 26.2, 26.6, 또는 27.8 ± 0.2°2θ.
특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 하기의 위치에 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 11.0, 16.6, 17.5, 18.8, 20.5, 및 22.4 ± 0.2°2θ.
특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 하기의 위치에 적어도 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 9.0, 11.0, 14.2, 16.4, 16.6, 17.5, 18.6, 18.8, 20.5, 22.4, 23.4, 및 26.2 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 하기의 위치에 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다: 9.0, 11.0, 11.4, 14.2, 15.0, 16.4, 16.6, 17.5, 18.1, 18.6, 18.8, 19.3, 20.0, 20.5, 21.7, 22.4, 23.4, 23.8, 26.2, 26.6, 및 27.8 ± 0.2°2θ.
하나의 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 실질적으로 도 15에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 추가로 도 16의 DSC 프로파일을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 III이며 추가로 도 17의 TGA 프로파일을 특징으로 한다.
약학 조성물
일부 구현예에서, 본원에 개시된 고체 형태는 정제와 같은 고체 투여형에 포함될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 고체 형태는 50 ㎎ 내지 1000 ㎎ 범위의 양으로 정제에 제공될 수 있다. 일부 구현예에서, 50 ㎎ 내지 1000 ㎎의 다형태 I을 포함하는 정제가 제공된다. 일부 구현예에서, 50 ㎎ 내지 1000 ㎎의 다형태 II를 포함하는 정제가 제공된다. 일부 구현예에서, 50 ㎎ 내지 1000 ㎎의 다형태 III을 포함하는 정제가 제공된다. 일부 구현예에서, 50 ㎎ 내지 1000 ㎎의 비결정형을 포함하는 정제가 제공된다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태 및 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 29-31 중량%의 다형태 I 및 42-43 중량%의 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 또 다른 특정 구현예에서, 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태, 제1 불활성 고체 희석제 및 제2 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 29-31 중량%의 다형태 I, 42-43 중량%의 제1 불활성 고체 희석제 및 19.5-20.5 중량%의 제2 불활성 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 옥수수 전분이다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태, 제1 불활성 고체 희석제 및 제2 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 29-31 중량%의 다형태 I, 42-43 중량%의 제1 불활성 고체 희석제, 19.5-20.5 중량%의 제2 불활성 희석제 및 6.5-7.5 중량%의 붕해제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 옥수수 전분이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 붕해제는 포비돈이다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태, 제1 불활성 고체 희석제 및 제2 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 29-31 중량%의 다형태 I, 42-43 중량%의 제1 불활성 고체 희석제, 19.5-20.5 중량%의 제2 불활성 희석제, 6.5-7.5 중량%의 붕해제 및 0.15-0.25 중량%의 활주제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 옥수수 전분이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 붕해제는 포비돈이다. 또 다른 보다 특정한 실시예에서, 활주제는 콜로이드성 이산화규소이다.
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 29-31 중량%의 본 발명의 고체 형태,
2) 42-43 중량%의 락토스 일수화물,
3) 19.5-20.5 중량%의 옥수수 전분
4) 6.5-7.5 중량%의 포비돈
5) 0.15-0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소
6) 0.4-0.6 중량%의 마그네슘 스테아레이트
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 약 30 중량%의 본 발명의 고체 형태,
2) 약 42.3 중량%의 락토스 일수화물,
3) 약 20 중량%의 옥수수 전분
4) 약 7 중량%의 포비돈
5) 약 0.2 중량%의 콜로이드성 이산화규소
6) 약 0.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 29-31 중량%의 다형태 II,
2) 42-43 중량%의 락토스 일수화물,
3) 19.5-20.5 중량%의 옥수수 전분
4) 6.5-7.5 중량%의 포비돈
5) 0.15-0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소
6) 0.4-0.6 중량%의 마그네슘 스테아레이트
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 약 30 중량%의 다형태 II,
2) 약 42.3 중량%의 락토스 일수화물,
3) 약 20 중량%의 옥수수 전분
4) 약 7 중량%의 포비돈
5) 약 0.2 중량%의 콜로이드성 이산화규소
6) 약 0.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태 및 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 49-51 중량%의 다형태 I 및 22-23 중량%의 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 또 다른 특정 구현예에서, 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태, 제1 불활성 고체 희석제 및 제2 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 49-51 중량%의 다형태 I, 22-23 중량%의 제1 불활성 고체 희석제 및 19.5-20.5 중량%의 제2 불활성 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 옥수수 전분이다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태, 제1 불활성 고체 희석제 및 제2 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 49-51 중량%의 다형태 I, 22-23 중량%의 제1 불활성 고체 희석제, 19.5-20.5 중량%의 제2 불활성 희석제 및 6.5-7.5 중량%의 붕해제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 옥수수 전분이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 붕해제는 포비돈이다.
하나의 구현예에서, 본원은 특히 본 발명의 고체 형태, 제1 불활성 고체 희석제 및 제2 불활성 고체 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본원은 특히 49-51 중량%의 다형태 I, 22-23 중량%의 제1 불활성 고체 희석제, 19.5-20.5 중량%의 제2 불활성 희석제, 6.5-7.5 중량%의 붕해제 및 0.15-0.25 중량%의 활주제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 고체 형태는 다형태 I 또는 다형태 II이다. 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 락토스 일수화물이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 제1 불활성 고체 희석제는 옥수수 전분이다. 또 다른 보다 특정한 구현예에서, 붕해제는 포비돈이다. 또 다른 보다 특정한 실시예에서, 활주제는 콜로이드성 이산화규소이다.
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 49-51 중량%의 본 발명의 고체 형태,
2) 22-23 중량%의 락토스 일수화물(희석제),
3) 19.5-20.5 중량%의 옥수수 전분(희석제)
4) 6.5-7.5 중량%의 포비돈(붕해제)
5) 0.15-0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소(활주제)
6) 0.4-0.6 중량%의 마그네슘 스테아레이트(윤활제)
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 약 50 중량%의 본 발명의 고체 형태,
2) 약 22.3 중량%의 락토스 일수화물,
3) 약 20 중량%의 옥수수 전분
4) 약 7 중량%의 포비돈
5) 약 0.2 중량%의 콜로이드성 이산화규소
6) 약 0.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 49-51 중량%의 다형태 II,
2) 22-23 중량%의 락토스 일수화물(희석제),
3) 19.5-20.5 중량%의 옥수수 전분(희석제)
4) 6.5-7.5 중량%의 포비돈(붕해제)
5) 0.15-0.25 중량%의 콜로이드성 이산화규소(활주제)
6) 0.4-0.6 중량%의 마그네슘 스테아레이트(윤활제)
특정 구현예에서, 본원은 특히 중량 기준으로 하기를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
1) 약 50 중량%의 다형태 II,
2) 약 22.3 중량%의 락토스 일수화물,
3) 약 20 중량%의 옥수수 전분
4) 약 7 중량%의 포비돈
5) 약 0.2 중량%의 콜로이드성 이산화규소
6) 약 0.5 중량%의 마그네슘 스테아레이트
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물은 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있으며 하나 이상의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제 투여되는 화합물의 양은 전형적으로는 의사에 의해, 관련된 상황, 예를 들어 치료하려는 질환, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등에 비추어 결정될 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 경구, 직장, 경피, 피하, 관절-내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내를 포함한 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사성 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서 또는 모든 경피 투여의 경우 패치로서 제형화한다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 보다 통상적으로, 조성물을 단위 투여형으로 제공하여 정확한 투여를 용이하게 한다. '단위 투여형'이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에 대해 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을, 적합한 약학 부형제, 비히클 또는 담체와 함께 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 미리 충전되거나, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체 및 목적하는 투여형의 형성에 도움이 되는 가공 보조제이다.
경구 투여용으로 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤(Primojel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 활주제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 또는 오렌지향.
주사성 조성물은 전형적으로는 주사성 멸균 염수 또는 포스페이트-완충된 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사성 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분(종종 약 0.05 내지 10 중량%)이며, 나머지는 주사성 담체 등이다.
경피 조성물을 전형적으로는 활성 성분(들)을 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화한다. 연고로서 제형화 시, 활성 성분을 전형적으로는 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수도 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로는 활성 성분 또는 제형의 피부 침투 또는 안정성을 증대시키기 위해서 추가적인 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분들은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 수용조 또는 다공성 막 유형, 또는 고체 기질 잡동사니의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여성, 주사성 또는 국소 투여성 조성물에 대한 상술한 성분들은 단지 예시적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 본 발명에 참고로 포함된 문헌[Part 8 of Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania]에 제시되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 명세를 문헌[Remington’s Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형예는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명을 하기의 약학 조성물로 제한하지 않는다.
제형 1 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수도 있다. 혼합물을 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 75 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킬 수 있다.
제형 2 - 캡슐
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:1 중량비로 전분 희석제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 혼합물을 250 ㎎ 캡슐에 충전할 수 있다(캡슐당 125 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물).
제형 3 - 액체
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 블렌딩하고, 10번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 ㎎)의 수중 용액과 혼합할 수 있다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고, 교반하면서 첨가할 수도 있다. 이어서 충분한 물을 교반하면서 가할 수 있다. 이어서 충분한 물을 가하여 총 5 ㎖의 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 1:2 중량비로 건조 젤라틴 결합제와 함께 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 혼합물을 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 화학식 I에 따른 본 발명의 활성 화합물)로 형성시킨다.
예시적인 실시예 - 정제
Cpd 1(50 g), 락토스 일수화물(22.5 g), 미정질 셀룰로스(23 g), 무수 콜로이드 실리카(0.5 g) 및 크로스카멜로스 나트륨(3 g)을 개별적으로 칭량하고, 적합한 수용자에게 전달하고 혼합한다.
생성 분말을 롤러 압축을 사용하여 건식 과립화한다. 과립을 500 ㎛ 체에서 체질하고 마그네슘 스테아레이트(0.5 g)를 첨가하고 블렌딩한다.
이어서 최종 블렌드를 ±20 N의 힘을 가하는 정제 프레스를 사용하여 정제로 압착한다.
제형 5 - 주사액
화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 완충된 멸균 염수 주사성 수성 매질에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다.
제형 6 - 국소용
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 수(약 370 g) 중에 용해된 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가하고, 생성되는 혼합물을 응결시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
하나의 구현예에서, 본 발명은 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 알러지성 기도 질환(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질환 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태, 예를 들어 만성 심부전), 및 연골 관련된 질환, 예를 들어 관절 질환을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 염증성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 알러지성 기도 질환(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질환 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태, 예를 들어 만성 심부전), 및 연골 관련된 질환, 예를 들어 관절 질환을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함하는, 염증성 질환에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 알러지성 기도 질환(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질환 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태, 예를 들어 만성 심부전), 및 연골 관련된 질환, 예를 들어 관절 질환을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 다른 치료제는 염증성 질환 치료제이다. 특히, 상기 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 특발성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 알러지성 기도 질환(예를 들어 천식, 비염), 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 염증성 장 질환(예를 들어 크론병, 궤양성 대장염), 내독소-구동된 질환 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전에 기여하는 만성 내독소 상태, 예를 들어 만성 심부전), 및 연골 관련된 질환, 예를 들어 관절 질환을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 및 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 근육 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 이 용어는 근이영양증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 안면견갑상완 이영양증, 선천성 이영양증 및/또는 지대형 이영양증을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 뒤시엔느 유형의 근이영양증을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 근육 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 이 용어는 근이영양증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 안면견갑상완 이영양증, 선천성 이영양증 및/또는 지대형 이영양증을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 뒤시엔느 유형의 근이영양증을 지칭한다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 근육 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함하는, 근육 질환에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 특히, 이 용어는 근이영양증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 안면견갑상완 이영양증, 선천성 이영양증 및/또는 지대형 이영양증을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 뒤시엔느 유형의 근이영양증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 다른 치료제는 근육 질환 치료제이다. 특히, 이 용어는 근이영양증을 지칭한다. 보다 특히, 용어는 뒤시엔느 근이영양증, 베커 근이영양증, 근긴장성 이영양증, 안면견갑상완 이영양증, 선천성 이영양증 및/또는 지대형 이영양증을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 뒤시엔느 유형의 근이영양증을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 용어는 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 지칭한다. 특히, 섬유성 질환이란 용어는 폐 섬유증(예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF), 진행성 거대 섬유증(PMF), 및/또는 낭성 섬유증(CF)), 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질환, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질환(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질환(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 다낭성 질환(PKD), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 막성 신병증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 포함한다. 보다 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 섬유성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 용어는 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 지칭한다. 특히, 섬유성 질환이란 용어는 폐 섬유증(예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF), 진행성 거대 섬유증(PMF), 및/또는 낭성 섬유증(CF)), 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질환, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질환(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질환(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 다낭성 질환(PKD), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 막성 신병증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 포함한다. 보다 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 섬유성 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함하는, 섬유성 질환에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 특히, 용어는 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 지칭한다. 특히, 섬유성 질환이란 용어는 폐 섬유증(예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF), 진행성 거대 섬유증(PMF), 및/또는 낭성 섬유증(CF)), 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질환, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질환(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질환(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 다낭성 질환(PKD), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 막성 신병증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 포함한다. 보다 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 다른 치료제는 섬유성 질환 치료제이다. 특히, 용어는 개별적인 기관 또는 조직, 예를 들어 심장, 신장, 간, 관절, 폐, 늑막 조직, 복막 조직, 피부, 각막, 망막, 근골격 및 소화관의 섬유증을 지칭한다. 특히, 섬유성 질환이란 용어는 폐 섬유증(예를 들어 특발성 폐 섬유증(IPF), 진행성 거대 섬유증(PMF), 및/또는 낭성 섬유증(CF)), 의원성 약물-유발된 섬유증을 포함한 상이한 병인의 다른 미만성 실질 폐 질환, 직업 및/또는 환경 유발된 섬유증, 육아종성 질환(사르코이드증, 과민성 폐렴), 콜라겐 혈관 질환, 폐포 단백질증, 랑게르한스 세포 육아종증, 림프관평활근종증, 유전성 질환(헤르만스키-푸드락 증후군, 결절성 경화증, 신경섬유종증, 대사 축적 장애, 가족성 간질성 폐 질환); 방사선 유발된 섬유증; 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD); 피부경화증; 블레오마이신 유발된 폐 섬유증; 만성 천식; 규폐증; 석면 유발된 폐 섬유증; 급성 호흡장애 증후군(ARDS); 신장 섬유증; 다낭성 질환(PKD), 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 요세관간질 섬유증; 사구체 신염; 국소 분절성 사구체 경화증; IgA 신장병증; 막성 신병증; 고혈압; 알포트; 장 섬유증; 간 섬유증; 간경화; 알콜 유발된 간 섬유증; 독성/약물 유발된 간 섬유증; 혈색소증; 비알콜성 지방간염(NASH); 담관 손상; 원발성 담즙성 간경화; 감염 유발된 간 섬유증; 바이러스 유발된 간 섬유증; 및 자가면역 간염; 각막 흉터; 비후 흉터; 뒤피트랑병, 켈로이드, 피부 섬유증; 피부 경화증; 전신 경화증, 척수 손상/섬유증; 골수섬유증; 혈관 재협착; 죽상동맥경화증; 동맥경화증; 베게너 육아종증; 페이로니병, 또는 만성 림프구성을 포함한다. 보다 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 막성 신병증, 국소 분절 사구체 경화증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다. 가장 특히, 용어는 특발성 폐 섬유증(IPF), IgA 신병증, 상염색체 우성 다낭성 신장 질환(ADPKD), 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)을 지칭한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특히, 용어는 인플루엔자 또는 독감을 지칭한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 이 용어는 인플루엔자 또는 독감을 지칭한다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함하는, 바이러스 감염에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 다른 치료제는 바이러스 감염 치료제이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 알고이영양증, 연골무형성증, 파제트 질환, 티체 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경인성 또는 신경병성 관절염, 관절병증, 유육종증, 곡분증, 관절수종, 주기성 질환, 류마티스성 척추염, 변형성 골관절염과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유 근육통, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염으로 인한 퇴행과 같은 상태를 포함한다. 보다 특히, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염(OA)이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 알고이영양증, 연골무형성증, 파제트 질환, 티체 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경인성 또는 신경병성 관절염, 관절병증, 유육종증, 곡분증, 관절수종, 주기성 질환, 류마티스성 척추염, 변형성 골관절염과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유 근육통, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염으로 인한 퇴행과 같은 상태를 포함한다. 보다 특히, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염(OA)이다.
추가적인 치료 방법 태양에서, 본 발명은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함하는, 상기 상태에 걸린 포유동물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 알고이영양증, 연골무형성증, 파제트 질환, 티체 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경인성 또는 신경병성 관절염, 관절병증, 유육종증, 곡분증, 관절수종, 주기성 질환, 류마티스성 척추염, 변형성 골관절염과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유 근육통, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염으로 인한 퇴행과 같은 상태를 포함한다. 보다 특히, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염(OA)이다.
하나의 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 다른 치료제는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환이며, 방법은 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 특정 구현예에서, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염, 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 반사성 교감신경 위축증, 알고이영양증, 연골무형성증, 파제트 질환, 티체 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경인성 또는 신경병성 관절염, 관절병증, 유육종증, 곡분증, 관절수종, 주기성 질환, 류마티스성 척추염, 변형성 골관절염과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀레니병 및 한디고두병; 섬유 근육통, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증 및 강직성 척추염으로 인한 퇴행과 같은 상태를 포함한다. 보다 특히, 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환은 골관절염(OA)이다.
장기적인 상태, 예를 들어 퇴행 상태의 예방 및/또는 치료를 위해서, 치료 섭생을 대개는 수개월 또는 수년에 걸쳐 늘릴 수 있으며 따라서 경구 투여가 환자의 편의성 및 허용성을 위해 바람직하다. 경구 투여의 경우, 매일 1 내지 4 회의 정규 용량, 특히 매일 1 내지 3회의 정규 용량, 전형적으로는 매일 1 내지 2회의 정규 용량, 및 가장 전형적으로는 매일 1회의 정규 용량이 전형적인 섭생이다. 한편으로, 장기간 지속 효과의 약물의 경우, 경구 투여에 의해, 2주마다 1회, 매주 1회, 및 하루에 1회가 전형적인 섭생이다. 특히, 투여량 섭생은 1 내지 14일마다, 보다 특히 1 내지 10일마다, 훨씬 더 특히 1 내지 7일마다, 및 가장 특히는 1 내지 3일마다일 수 있다.
이러한 투여 패턴을 사용하는 경우, 각각의 용량은 약 1 내지 약 1000 ㎎의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특히 각각의 용량은 약 10 내지 약 500 ㎎ 및 특히 약 30 내지 약 250 ㎎을 제공한다.
경피 용량은 일반적으로 주사 용량을 사용하여 성취되는 것과 유사하거나 더 낮은 혈중 수준을 제공하도록 선택된다.
주사 용량 수준은 약 1 내지 약 120h 및 특히 24 내지 96h 동안 약 0.1 ㎎/㎏/h 내지 적어도 10 ㎎/㎏/h의 범위이다. 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩 일시주사를 또한 투여하여 적합한 정상 상태 수준을 성취할 수 있다. 최대 총 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 1 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
질환의 발병을 예방하기 위해 사용될 때, 본 발명의 화합물을 질환이 발병할 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 충고 및 감독 하에서, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자는 일반적으로 질환의 가족력이 있는 환자 또는 상기 질환의 발병에 특히 민감한 것으로 유전자 시험 또는 선별에 의해 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 단독 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 본 발명의 다른 화합물과 함께 투여할 수 있다. 특정한 구현예에서, 2개(이상)의 작용제의 동시 투여는 각각 현저하게 더 낮은 용량의 사용을 허용하며, 이에 의해 나타나는 부작용이 감소된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 약제로서 투여한다. 특정 구현예에서, 상기 약학 조성물은 추가의 활성 성분을 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 염증을 수반하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모냅-CD3(OKT3, 예를 들어 오르쏘클론(Orthoclone)®), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류마티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAIDS), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 토파시티니브, 바리시티니브, 포스타마티니브, 및 사이클로스포린), 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵, 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 메토트렉세이트, 류코보린, 아드리아마이신, 프레니손, 블레오마이신, 사이클로포스파미드, 5-플루오로유라실, 패클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 독소루비신, 타목시펜, 토레미펜, 메제스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 고세렐린, 항-HER2 단클론 항체(예를 들어 허셉틴(Herceptin)TM), 카페시타빈, 랄록시펜 하이드로클로라이드, EGFR 억제제(예를 들어 이레사(Iressa)®, 타세바(Tarceva)TM, 에르비툭스(Erbitux)TM), VEGF 억제제(예를 들어 아바스틴(Avastin)TM), 프로테오솜 억제제(예를 들어 벨케이드(Velcade)TM), 글리벡(Glivec)® 및 hsp90 억제제(예를 들어 17-AAG)를 포함한다. 추가로, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물을 다른 요법, 예를 들어 비제한적으로 방사선요법 또는 수술과 함께 투여할 수 있다. 특정 구현예에서 증식성 질환은 암, 골수증식성 질병 또는 백혈병 중에서 선택된다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드, 세포성장 억제제(예를 들어 퓨린 유사체), 알킬화제(예를 들어 질소 머스터드(사이클로포스파미드), 니트로소유레아, 본 발명의 백금 화합물 등), 대사길항물질(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 머캅토퓨린), 세포독성 항생제(예를 들어 닥티노마이신 안트라사이클린, 미토마이신 C, 블레오마이신, 및 미트라마이신), 항체(예를 들어 항-CD20, 항-CD25, 또는 항-CD3(OTK3) 단클론 항체, 아트감(Atgam)® 및 티모글로불린(Thymoglobulin)®), 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시로리무스), 인터페론(예를 들어 INF-β), TNF 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맵, 에타너셉트 또는 아달리뮤맵), 마이코페놀레이트, 핑고리모드 및 미리오신을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 이식 거부의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 칼시뉴린 억제제(예를 들어 사이클로스포린 또는 타크로리무스(FK506)), mTOR 억제제(예를 들어 시로리무스, 에베로리무스), 증식-방지제(예를 들어 아자티오프린, 마이코페놀산), 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론, 하이드로코르티손), 항체(예를 들어 단클론 항-IL-2Rα 수용체 항체, 바실릭시맵, 다클리주맵), 다클론성 항-T-세포 항체(예를 들어 항-흉선세포 글로불린(ATG), 항-림프구 글로불린(ALG))를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 비염 및/또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 작용제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 베타2-아드레날린 수용체 작용물질(예를 들어 살부타몰, 레발부테롤, 터뷰탈린 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입형 또는 정제), 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입형), 오래 작용하는 β2-작용물질(예를 들어 살메테롤, 포모테롤, 밤부테롤, 및 서방성 경구 알부테롤), 흡입형 스테로이드와 오래 작용하는 기관지 확장제의 조합(예를 들어 플루티카손/살메테롤, 부데소니드/포모테롤), 류코트리엔 길항물질 및 합성 억제제(예를 들어 몬테류카스트, 자피르류카스트 및 질류톤), 매개체 방출 억제제(예를 들어 크로모글리케이트 및 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절제(예를 들어 오말리주맵), 항히스타민제(예를 들어 세테리진, 신나리진, 펙소페나딘), 및 혈관수축제(예를 들어 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린 및 트라마졸린)를 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 COPD에 대한 응급 요법과 함께 투여할 수도 있으며, 상기와 같은 요법은 산소 또는 헬리옥스 투여, 분무된 살부타몰 또는 터부탈린(항콜린제(예를 들어 이프라트로피움)와 임의로 병용됨), 전신 스테로이드(경구 또는 정맥 내, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손 또는 하이드로코르티손), 정맥 내 살부타몰, 비-특이적 베타-작용물질, 주사제 또는 흡입제(예를 들어 에피네프린, 이소에타린, 이소프로테레놀, 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무형, 예를 들어 글리코피롤레이트, 아트로핀, 이프라트로피움), 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린, 바미필린), 기관지확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예를 들어 이소플루란, 할로탄, 엔플루란), 케타민, 및 정맥 내 황산 마그네슘을 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 염증성 장 질병(IBD)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 부데소니드) 합성 질병 변형, 면역조절제(예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 시클로스포린) 및 생물학적 질병 변형, 면역조절제(인플릭시맵, 아다리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 인간 단클론 항체(벨리뮤맵(벤리스타(Benlysta)), 질병-변형 항류마티스 약물(DMARD), 예를 들어 항말라리아약(예를 들어 플라퀘닐, 하이드록시클로로퀸), 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 사이클로포스파미드 및 마이코페놀산, 면역억제성 약물 및 진통제, 예를 들어 비스테로이드성 소염 약물, 오피에이트(예를 들어 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 오피오이드(예를 들어 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴, 또는 메타돈), 및 펜타닐 듀라제식 경피 패치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 국소 치료제, 예를 들어 입욕액, 보습제, 콜 타르를 함유하는 약물첨가된 크림 및 연고, 디트라놀(안트랄린), 코르티코스테로이드 유사 데속시메타손(토피코트(Topicort)TM), 플루오시노니드, 비타민 D3 유사체(예를 들어 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐), 전신 치료제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 푸마르산 에스테르 또는 생물제, 예를 들어 아메비브(Amevive)TM, 엔브렐(Enbrel)TM, 휴미라(Humira)TM, 레미케이드(Remicade)TM, 라프티바(Raptiva)TM 및 유스테키누맵(IL-12 및 IL-23 차단제)을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비제한적으로 광선요법, 또는 광화학요법(예를 들어 프소랄렌 및 자외선 A 광선요법(PUVA))과 함께 투여할 수 있다.
하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물을 알러지 반응의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정한 작용제는 비제한적으로 항히스타민제(예를 들어 세티리진, 디펜하이드라민, 펙소페나딘, 레보세티리진), 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 베타메타손, 베클로메타손, 덱사메타손), 에피네프린, 테오필린 또는 항-류코트리엔(예를 들어 몬테류카스트 또는 자피르류카스트), 항-콜린제 및 울혈완화제를 포함한다.
동시-투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이 2개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2개 이상의 작용제를 단일 제형으로, 즉 단일 약학 조성물로서 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 작용제를 상이한 제형으로 상이한 시점에서 투여할 수도 있다.
실험 섹션
일반적인 방법
X-선 분말 회절 데이터를 X'cellerator 검출기가 장착된 PANalytical Empyrean 회절계(PANalytical, Amlelo, The Netherlands)를 사용하여 수집하였다. 사용된 방사선은 CuKα(1.54 A)이고 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 40 mA로 설정되었다. 데이터를 실온에서 0.013도 2-세타의 단계 크기로 3 내지 40도 2-세타까지 수집하였다. Mylar® 필름 사이의 홀더 디스크상에 샘플을 준비하고 회절 프로파일을 샘플 회전과 함께 투과 모드로 기록하였다.
시차 주사 열량측정(DSC) 데이터를 DSC Q1000(또는 DSC Q2000) 시차 주사 열량계(TA Instruments, Newcastle, DE, USA)를 사용하여 수집하였다. 데이터를 25℃ 내지 250℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 수집하였다. 분석을 질소 하에서 실행하고 샘플을 표준의 구멍 난 알루미늄 팬에 로딩하였다. 인듐을 교정 표준으로서 사용하였다.
열중량 분석(TGA) 데이터를 TGA Q5000 열중량 분석기(TA Instruments, Newcastle, DE, USA)를 사용하여 수집하였다. 데이터를 25℃ 내지 250℃의 온도 범위에 걸쳐 10℃/분의 가열 속도로 수집하였다. 분석을 질소 하에서 실행하고 샘플을 표준 개방형 알루미늄 팬에 로딩하였다. 니켈을 큐리 점 방법을 사용하여 온도 교정 표준으로서 사용하였다.
적외선 스펙트럼을 Bruker ALPHA II 적외선 분광광도계(Bruker, Wissembourg, France)를 사용하여 기록하였다. 데이터를 24회 스캔의 평균 후 2 ㎝-1의 분해능으로 ATR 모드로 실온 범위에서 수집하였다.
고체-상태 13C NMR 스펙트럼을 하기의 조건 하에서 4 ㎜ CP/MAS SB VTN형 탐침을 갖는 Bruker SB Avance III HD 500 분광계를 사용하여 주변 온도에서 기록하였다:
- 주파수: 125.76 MHz,
- 스펙트럼 폭: 37 kHz,
- 매직 각도 회전 속도: 10 kHz,
- 펄스 프로그램: SPINAL64 디커플링을 사용한 교차 편광
- 재순환 지연: 10초,
- 획득 시간: 46 ms,
- 접촉 시간: 4 ms,
스캔 수: 4096.
5 Hz 라인-확장을 FT 전에 적용하였다. 획득된 스펙트럼을 아다만탄 샘플(아다만탄의 고주파수 피크는 38.5 ppm으로 설정되었다)에 참조하였다.
고체-상태 15N NMR 스펙트럼을 하기의 조건 하에서 4 ㎜ CP/MAS SB VTN형 탐침을 갖는 Bruker SB Avance III HD 500 분광계를 사용하여 주변 온도에서 기록하였다:
- 주파수: 50.68 MHz,
- 스펙트럼 폭: 25 kHz,
- 매직 각도 회전 속도: 5 kHz,
- 펄스 프로그램: SPINAL64 디커플링을 사용한 교차 편광
- 재순환 지연: 30초,
- 획득 시간: 40 ms,
- 접촉 시간: 4 ms,
스캔 수: 8192.
푸리에 변환(FT) 전에 5Hz 라인 확장을 적용하였다. 획득된 스펙트럼을 15N-도핑된 글리신의 샘플에 참조하였다(주파수를 글리신의 2개 피크 사이에서 취하였으며, 암모니아가 0 ppm ± 0.2 ppm에 해당하는 참조 프레임에서 33.4 ppm으로 설정하였다).
수분 흡수/탈착 프로파일을 Dynamic Vapor Sorption System, DVS(Surface Measurement Systems Ltd., London, UK)상에 기록하였다. 약 5 내지 10 ㎎의 샘플 물질을 조절된 습도 하에 25℃에서 작동하는 DVS 장비의 팬에 넣었다. 질량 변화는 하기에 상세히 설명된 프로그램에 따라 상대 습도의 함수로 기록되었다:
- 샘플을 6시간의 제한 시간 내에 질량 변화가 분당 0.002% 미만이 될 때까지 50% RH에서 평형화하였다.
- 상대 습도를 시간당 10%의 비율로 50% RH에서 90% RH로 증가시켰다.
- 샘플을 6시간의 제한 시간 내에 질량 변화가 분당 0.002% 미만이 될 때까지 90% RH에서 평형화하였다.
- 상대 습도를 시간당 10%의 비율로 90% RH에서 0% RH로 감소시켰다.
- 샘플을 6시간의 제한 시간 내에 질량 변화가 분당 0.002% 미만이 될 때까지 0% RH에서 평형화하였다.
- 상대 습도를 시간당 10%의 비율로 0% RH에서 50% RH로 증가시켰다.
약어
실시예 1. 본 발명의 고체 형태의 합성 제조
1.1. 비결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 제조
비결정성 물질을 WO 2016/102347에 기재된 Cpd 1의 제조 과정에 따라 또는 대안적으로 다형태 I을 진공 하에서 100℃로 가열함으로써 수득할 수 있다.
비결정형을 도 18에 도시된 바와 같이 XRPD에 의해 특성화하였다.
비결정형을 실질적으로 도 20에 도시된 바와 같이 DSC에 의해 특성화하였다.
비결정형을 실질적으로 도 19에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TGA)에 의해 특성화하였다.
1.2. (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 다형태 I의 제조
1.2.1. 형태 I - 프로토콜 1
(5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온 및 IPA(3.93 ㎏/㎏ MSM)를 20℃에서 반응기에 로딩한다. 현탁액을 40℃에서 가열하여 용액을 형성시키고 이를 15분 동안 이 온도에서 유지시킨다. 이어서 상기 용액을 PALL 필터에서 여과하여 등명화한다.
첫 번째 로드의 물(5 ㎏/㎏ MSM)을 40℃에서 30분 안에 추가한다. 용액을 15분 안에 35℃로 냉각시키고(기울기 = -0.3℃/분), 이어서 결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온으로 시딩한다. 15분 후에, 현탁액을 100분 안에 5℃로 냉각시킨다(기울기 = -0.3℃/분).
두 번째 로드의 물(2.5 ㎏/㎏ MSM)을 5℃에서 15분 안에 추가하고 매질을 20-㎛ 필터를 통해 여과하기 전에 적어도 10시간 동안 5℃에서 교반하면서 유지시킨다.
케이크를 미리 냉각된(5℃) 물(2 x 2.50 ㎏/㎏ MSM)로 2회 세척한다. 수득된 고체를 통기된 오븐에서 40℃에서 건조시킨다.
(5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 다형태 I을 81% 수율로 수득한다.
다형태 I을 XRPD에 의해 특성화하였다(도 1).
다형태 I을 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같이 DSC에 의해서, 및 약 75-85℃(개시), 및 보다 특히 형태 I이 약 25℃에서 10℃/분의 속도로 가열될 때 구멍 난 알루미늄 팬에서 가열되는 약 80℃에서, 흡열성 전이의 표출에 의해 특성화하였다.
다형태 I을 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TGA)에 의해 특성화하였으며, 이는 약 8% 범위의 중량 손실을 나타내었다. 이 중량 손실은 Karl Fischer(KF) 분석을 통해 물인 것으로 밝혀졌다. KF 분석은 수 함량이 이수화물에 해당하는 약 8%일 수 있음을 보여준다.
다형태 I을 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 적외선 분광법(IR)에 의해 특성화하였으며, 이는 하기의 위치에서 피크를 나타내었다: 3488.5, 1751.3, 1719.0, 1598.4, 1586.0, 1484.5, 1458.0, 1439.3, 1410.5, 1252.7, 1199.9, 1113.1, 1051.7,1026.5, 992.2, 835.2, 807.5, 및 675.7 ㎝-1.
다형태 I을 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같이 13C 고체 상태 NMR에 의해 특성화하였으며, 이는 하기의 위치에서 피크를 나타내었다: -3.7, -2.2, 1.2, 2.5, 8.7, 13.7, 14.3, 27.7, 29.2, 31.4, 31.8, 40.7, 42.2, 45.8, 46.3, 48.0, 50.4, 53.5, 64.1, 90.9, 91.7, 94.0, 96.6, 100.9, 152.4, 153.0, 159.1, 163.2, 164.1, 165.1, 166.1, 173.0, 174.8, 178.8 ppm.
다형태 I을 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같이 15N 고체 상태 NMR에 의해 특성화하였으며, 이는 하기의 위치에서 피크를 나타내었다: 75.0, 76.8, 93.6, 94.9, 111.5, 115.1, 148.0, 149.1 ppm.
1.2.2. 형태 I - 프로토콜 2
비결정성 Cpd 1(~50 mg)을 아세톤에 용해시키고 뚜껑이 있는 유리 바이알에서 30분 동안 교반하여 등명한 용액을 제공하였다. 이어서 물(0.5 ㎖ 내지 1.5 ㎖)을 교반하면서 첨가하여 Cpd 1을 형태 I로서 침전시켰다.
1.3. (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 다형태 II의 제조
1.3.1. 형태 II - 프로토콜 1
(5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온 및 IPA(3.93 ㎏/㎏ MSM)를 20℃에서 반응기에 로딩한다. 현탁액을 40℃에서 가열하여 용액을 형성시키고 이를 30분 동안 이 온도에서 유지시킨다. 이어서 상기 용액을 PALL 필터 상에서 여과하여 등명화하고 결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온(0.01 ㎏/㎏ MSM)에 의해 시딩한다.
15분 후에, 매질을 150분 안에 25℃로 냉각시키고(기울기 = -0.1℃/분) 60분 동안 이 온도에서 유지시킨다.
메틸 사이클로헥산 로드(8.18 ㎏/㎏ MSM)를 25℃에서 90분 안에 첨가한다. 혼합물을 60분 동안 이 온도에서 유지시키고 이어서 200분 안에 5℃로 냉각시키고(기울기 = -0.1℃/분) 20-㎛ 필터를 통해 여과하기 전에 12시간 동안 이 온도에서 교반하면서 유지시킨다.
케이크를 미리 냉각된(5℃) MCH(2.40 ㎏/㎏ MSM)로 세척한다. 수득된 고체를 40-50℃에서 진공 건조시킨다.
(5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 다형태 II를 65.6%의 수율로 수득한다.
잔류 용매: MCH(0.8%), IPA(<0.1%)
1.4. 형태 II - 프로토콜 2
(5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온 및 메틸 이소부틸 케톤(5 ㎏/㎏ MSM)을 20℃에서 반응기에 로딩한다. 현탁액을 60℃에서 가열하여 용액을 형성시키고 이를 15분 동안 이 온도에서 유지시킨다. 이어서 상기 용액을 PALL 필터상에서 여과하여 등명화한다. DIPE(5 ㎏/㎏ MSM)의 첫 번째 로드를 60℃에서 45분 안에 추가한다. 이어서 용액을 결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온(0.025 ㎏/㎏ MSM)에 의해 시딩한다. 15분 후에, DIPE(5 ㎏/㎏ MSM)의 추가 로드를 30분 안에 추가한다. 매질을 하기의 프로토콜에 따라 0℃로 냉각시킨다:
- 50℃에서 30분 냉각(기울기 = -0.3℃/분), 50℃에서 60분 접촉 시간,
- 40℃에서 30분 냉각(기울기 = -0.3℃/분), 40℃에서 120분 접촉 시간,
- 30℃에서 30분 냉각(기울기 = -0.3℃/분), 30℃에서 120분 접촉 시간,
- 20℃에서 30분 냉각(기울기 = -0.3℃/분), 20℃에서 120분 접촉 시간,
- 10℃에서 30분 냉각(기울기 = -0.3℃/분), 10℃에서 120분 접촉 시간,
- 0℃에서 30분 냉각(기울기 = -0.3℃/분), 0℃에서 120분 접촉 시간.
매질을 20-㎛ 필터를 통해 여과한다.
케이크를 미리 냉각된(0℃) DIPE(5 ㎏/㎏ MSM)로 세척한다. 수득된 고체를 40-50℃에서 진공하에 건조시킨다.
다형형 II를 도 2에 도시된 바와 같이 XRPD에 의해 특성화하였다.
다형태 II를 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같이 DSC에 의해서, 및 약 155-162℃(개시), 및 보다 특히 형태 II가 약 25℃에서 10℃/분의 속도로 가열될 때 구멍 난 알루미늄 팬에서 가열되는 약 159℃에서, 흡열성 전이의 표출에 의해 특성화하었다.
다형태 II를 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TGA)에 의해 특성화하였다.
다형태 II를 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같이 적외선 분광법(IR)에 의해 특성화하였으며, 이는 하기의 위치에서 피크를 나타내었다: 1717.8, 1624.6, 1584.8, 1447.1, 1193.0, 1556.0, 1111.4, 1022.8, 987.4, 823.3, 765.1, 및 672.7 ㎝-1.
다형태 II를 실질적으로 도 9에 도시된 바와 같이 13C 고체 상태 NMR에 의해 특성화하였으며, 이는 하기의 위치에서 피크를 나타내었다: -0.9, 0.3, 2.1, 10.0, 12.3, 17.0, 29.1, 30.1, 34.4, 42.4, 45.7, 46.8, 49.1, 52.9, 65.6, 68.3, 91.7, 96.1, 97.5, 98.6, 102.3, 153.0, 153.9, 158.3, 163.6, 165.1, 170.0, 174.8, 180.9 ppm.
다형태 II를 실질적으로 도 11에 도시된 바와 같이 15N 고체 상태 NMR에 의해 특성화하였으며, 이는 하기의 위치에서 피크를 나타내었다: 70.3, 80.4, 89.9, 97.4, 106.0, 108.9, 145.3, 146.5 ppm.
1.4.1. 형태 II - 프로토콜 3
메틸 이소부틸 케톤(7.8 당량 wt/wt) 중의 (4R)-4-메틸-2,5-디옥소-4-이미다졸리딘프로판산(참조 질량 1 wt, CAS 1957994-69-2)의 현탁액에 주변 온도에서 질소 하에 60분에 걸쳐 N,N-DIPEA(0.6 당량)의 첫 번째 배치를 교반하면서 첨가한 다음, 60분에 걸쳐 N,N-DIPEA(1.5 당량 wt/wt)의 두 번째 배치를 첨가한다.
이어서 (2S)-1-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸피페라진(2.0 당량 wt/wt, CAS 845740-76-3)을, 약 70분 안에 온도를 20 내지 25℃로 유지하면서 첨가한 다음, 약 2.5h 안에 온도를 20-25℃ 범위에서 유지하면서 메틸 THF(3.6 당량 wt/wt) 중의 프로판 포스폰산 무수물(50%)을 첨가한다.
반응 혼합물을 45분 동안 20-25℃에서 계속 교반하고 이어서 배치 온도를 1시간 안에 38-42℃로 증가시키고 2시간 15분 동안 유지시킨 후에 20-30℃로 냉각시켰다.
정제수(4.9 당량 wt/wt)를 20-30℃ 범위의 온도를 유지하면서 70분에 걸쳐 반응 혼합물에 투입하고 추가 15분 동안 그 온도에서 계속 교반하였다. 교반을 중단하고 상을 분리시켰다. 유기층에 정제수(4.9 당량 wt/wt) 중의 32% 염산 수용액(0.3 당량 wt/wt)을, 20-25℃에서 첨가하는 동안 배치를 유지하면서, 30분 안에 첨가하였다.
배치를 계속 교반한 다음, 교반기를 멈추고, 상을 분리시키고, 5 중량% 염화암모늄 수용액(4.9 당량 wt/wt)을 첨가하고, 배치를 20-25℃에서 교반하였다. 그런 다음 교반기를 멈추고 상을 분리시켰다. 다시, 5 중량% 염화암모늄 수용액(4.9 당량 wt/wt)을 첨가하고 배치를 20-25℃에서 교반하였다. 이어서 교반기를 멈추고, 상을 분리시켰다. 유기상을 정제수(4.9 당량 wt/wt)로 다시 세척하고, 유기상을 분리시키고, 내부 온도가 101℃보다 더 높은 값에 도달할 때까지 먼저 대기압에서, 이어서 진공 하에서 유기상을 증류시켰다.
이어서 잔사를 메틸 이소부틸 케톤(1.4 당량 wt/wt)에 희석하고 약 17분 동안 약 60℃에서 가열하고 이어서 20-25℃로 냉각시켰다. 배치를 0.5 ㎛ 카트리지를 통해 여과하고, 카트리지를 메틸 이소부틸 케톤(1.4 당량 wt/wt)으로 세정하였다.
생성 용액을 58-62℃로 가열하고 디이소프로필 에테르(11.7 당량 wt/wt)를, 25분에 걸쳐 58-62℃의 온도에서 배치를 유지하면서 첨가하였다. 용액을 시딩하고, 3회의 다른 분취량의 디이소프로필 에테르(2.6 당량 wt/wt, 2.6 당량 wt/wt 및 8.9 당량 wt/wt)를 첨가한 후 생성 현탁액을 14시간에 걸쳐 0-5℃로 냉각시켰다. 생성 현탁액을 그 온도에서 약 2시간 동안 방치한 다음, 고체를 원심분리에 의해 분리시키고, 미리-냉각된 디이소프로필 에테르(8.9 당량 wt/wt)로 세척하고 48℃에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.
1.4.2. 형태 II - 프로토콜 4
비결정성 Cpd 1(~50 ㎎)을 메탄올 또는 에탄올에 용해하고 뚜껑이 있는 유리 바이알에서 30분 동안 교반하여 등명한 용액을 제공하였다. 이어서 물(0.5 ㎖ 내지 1.5 ㎖)을 교반하면서 첨가하여 Cpd 1을 II형으로서 침전시켰다.
1.4.3. 형식 II - 프로토콜 5
비결정성 Cpd 1(498 ㎎) 및 5 ㎖ MTBE를 등명한 용액이 수득될 때까지 교반한 다음 추가 3시간 동안 교반하여 Cpd 1을 II 형으로서 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 분리하고 최종적으로 건조시켰다.
1.5. (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온의 다형태 III의 제조
비결정성 물질(200 ㎎)을 실온에서 MTBE(400 ㎕)에 슬러리화한다. 형태 3의 결정화 속도를 높이기 위해, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 형태 3으로 시딩할 수 있다. 3일 후에, 고체를 자유 대기하에서 건조시키고 XPRD, TGA 및 DSC에 의해 분석한다.
다형태 III을 도 15에 도시된 바와 같이 XRPD에 의해 특성화하였다.
다형태 III을 실질적으로 도 16에 도시된 바와 같이 DSC에 의해서, 및 약 111-170℃(개시), 및 보다 특히 형태 III이 약 25℃에서 10℃/분의 속도로 가열될 때 구멍 난 알루미늄 팬에서 가열되는 약 140℃에서, 흡열성 전이의 표출에 의해 특성화하었다.
다형태 III을 실질적으로 도 17에 도시된 바와 같이 열중량 분석(TGA)에 의해 특성화하였다.
실시예 2. 본 발명의 고체 형태의 안정성 연구
Cpd 1의 고체 형태의 비결정성, 형태 I 및 형태 II로서의 안정성을 하기에 보고된 다양한 조건 하에서 평가하였으며, 이는 3가지 형태가 모두 안정함을 나타낸다.
생물학적 데이터
실시예 3. 약학 조성물
3.1. 인간에 대한 PK 연구
공복 및/또는 섭식 상태에서 건강한 남성 피험자(그룹당 18명의 피험자)에게 결정형 I 및 결정형 II의 30% 또는 50% 약물 부하 정제로서 Cpd 1의 단일 300 mg 경구 투여 후, Cpd 1 인간 혈장 농도의 농도를 탠덤 질량 분광분석(LC-MS/MS) 검출과 함께 액체 크로마토그래피로 단백질 침전 추출을 사용하여 측정하였다.
정량분석의 하한은 1 ng/㎖이었다. 각 분석 실행에서, 이중 QC 샘플을 연구 샘플과 함께 분석하였다.
혈장 내 Cpd 1 측정을 위한 혈액 샘플(2 ㎖)을, 리튬 헤파린을 함유하는 튜브에 다양한 시점에서 수집하고 즉시 냉각시켰다(빙욕). 채혈 후 30분 이내에 혈장을 냉장 원심분리기에서 4℃에서 10분 동안 약 1,500 g에서 분리하였다.
예비용량 PK 샘플을 예비용량 15분 이내에 수집하고 이어서 하기의 시점에서 수집하였다: 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 5h, 6h, 8h, 12h, 16h, 24h, 48h, 72h. 0.5시간 내지 16시간 사이의 모든 PK 샘플에 대해, ±5분의 창이 허용되었으며; 24 내지 72시간 샘플의 경우, ±30분의 창이 허용되었다.
모든 통계 분석을 SAS® 버전 9.4(또는 상위 버전)(SAS Institute, Cary, NC, USA) 및/또는 Phoenix WinNonLin(버전 8 이상) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
모든 관련 데이터는 요약표, 도면 및 주제 데이터 목록을 사용하여 문서화되었다.
요약표는 연속 변수에 대한 누락되지 않은 관측치, 산술 평균, 표준 편차(SD) 및/또는 산술 평균의 표준 오차(적절한 경우), 중앙값, 최소값 및 최대값, 및 범주형 데이터의 경우 범주당 수 및 백분율을 표시하였다. PK 데이터의 경우, 또한 정량분석 하한(농도에만 해당) 초과의 데이터 포인트 수, 변동 계수(CV%), 기하 평균 및 기하 CV%를 표시하였다. 표로 된 설명 통계 외에도, 그래픽 데이터 디스플레이를 사용하여 데이터를 요약하였다. 추론 통계는 달리 명시되지 않는 한 양측 5% 유의수준에서 해석되었다.
[표 I] 형태 I 및 형태 II에 대한 PK 측정된 매개변수
PK 매개변수 형태 I
30% 로드 정제
공복 		형태 II
30% 로드 정제
공복 		형태 II
50% 로드 정제
공복 		형태 II
50% 로드 정제
섭식
Tmax(h) 4.00
(범위 1.50-6.00)		 4.00
(범위 2.00-6.00)		 4.00
(범위 1.00-6.00)		 4.00
(범위 1.50-8.00)
Cmax(ng/㎖) 2546(18.3) 3419(20.8) 3568(22.0) 4252(24.5)
AUC0-24h(ng.h/㎖) 30909(14.7) 37666(17.7) 37988(19.9) 42285(21.3)
AUC0-t(ng.h/㎖) 41686(17.2) 46247(19.0) 46233(19.9) 49374(24.6)
AUC0-∞(ng.h/㎖) 42613(18.5) 46593(19.5) 46557(20.3) 49540(24.7)
t1/2(h) 11.3(31.4) 8.90(23.4) 8.44(26.4) 8.03(15.3)
CL/F(L/h) 7.04(18.5) 6.44(19.5) 6.44(20.3) 6.06(24.7)
상기 프로토콜에 따라 시험 시, 중간 tmax에는 차이가 없었지만 모든 정제에 대해 혈장 피크 노출(Cmax)의 증가가 다형태 I에 비해 다형태 II에서 관찰되었다(공복 상태 하에 30% 및 50% 로드 정제에 대해 각각 34% 및 40%).
실시예 4. 생체내 모델
4.1. 단백질 과부하 모델 신장절제술 모델
이 동물 모델은 신장 섬유증을 포함한 신장 질환에서 본 발명의 화합물의 효능을 평가할 수 있게 한다.
4.1.1. 물질
이 연구는 Balb/c 마우스(Charles River)에서 수행되었다.
모든 마우스를 12시간 낮/12시간 밤의 조명 주기의 표준화된 조건에서 유지시키고, 표준 사료("https://insights.envigo.com/hubfs/resources/data-sheets/2018-datasheet-0915.pdf, ”n.d.)를 먹였으며, 물에 자유롭게 접근할 수 있게 하였다.
동물을 과정 시작 전에 적어도 1주일 동안 적응시켰다.
마우스는 마취 하에서 짧은 옆구리 절개를 통해 왼쪽 편측 신장 절제술을 받았다.
모의 대조용 마우스는 절개만 받았다. 마우스를 7일 동안 수술에서 회복되게 하였다.
4.1.2. 실험 프로토콜
약물 치료를 단백질 과부하가 시작되기 하루 전에 시작하였다.
각 마우스는 Cpd 1 240 ㎎/㎏/일 bid(매일 8시 및 15시 30분에 투여), 또는 10 ㎎/㎏/일 리시노프릴(리시노프릴 1회 용량과 비히클 1회 용량) 또는 비히클 단독(2% Tween 80을 함유하는 0.5% 메틸 셀룰로스 - 2회 용량)을 경구 위관영양에 의해 투여 받았다.
모의 마우스는 비히클만을 받았다. 단백질 과부하는 멸균 여과된 450 ㎎/㎖의 BSA 염수 용액(Sigma cat A4919: 저 엔도톡신)을 하기 일정에 따라 1일차에 2 ㎎/체중 g에서 시작하여 7일차에 15 ㎎/g으로 증가시켜 14일까지 매일 복강내 주사하여 개시하였다.
[표 II] 단백질 과부하 모델 신장절제술 모델 투약 일정
일 1 2 3 4 5 6 7 - 14
용량/체중 g(㎎) 2 4 6 8 10 12 15
부피(㎕)(~30 g 마우스) 133.3 266.7 400 533.3 666.7 800 1000
모의 마우스는 같은 부피의 염수를 수용하였다. 마지막 주사 후, 마우스를 24시간 동안 소변 수집을 위해 대사 케이지에 수용하였다.
이어서 마우스를 마취 후 희생시켰다. 혈액 샘플을 수집하였다. 나머지 오른쪽 신장을 PBS(Sigma 806552) + 10 mM EDTA(Invitrogen 15575-02 - 스톡 0.5 M)로 관류한 후 절제하고 횡절개하였다.
절반은 면역조직화학에서 사용하기 위해 파라핀 차단을 위한 준비로 포르말린에 넣은 반면, 나머지 절반은 두드려 건조시키고 나중에 프로테오믹스 분석을 위해 액체 질소에 넣었다. 비장을 또한 제거하고 FFPE 및 프로테오믹스를 위해 반으로 절단한다.
4.1.3. 통계 분석 방법
모든 데이터를 평균 ± SEM으로 표현하였다. GraphPad Prism 8을 사용하여 결과를 분석하였다. D'Agostino-Pearson 옴니버스 정규성 시험을 수행하여 >8 데이터 세트의 정규성을 평가하였으며, Shapiro-Wilk 시험을 <8 데이터 세트에 적용하였다. 다중 비교를 위해 Tukey의 사후 보정(모수)을 사용한 일원 ANOVA 또는 Dunn의 사후 검정(비-모수 데이터)을 사용한 Kruskal-Wallis 검정을 사용하였다. ELISA 표준 곡선을, x가 표준 농도의 로그인 Sigmoidal4PL 핏을 사용하여 플롯팅하였다. 상대적인 mRNA 발현 수준을 Livak 방정식에 따라 2-ΔCt로 계산하였다. 0.95의 신뢰 구간(p≤0.05)을 모든 통계 검정에 적용하였다.
하기의 종점을 측정하였다:
- 소변 단백질 농도 ㎎/㎖,
- 소변 단백질/㎎ 크레아티닌(㎎/㎎)
- 혈청 단백질 농도(㎎/㎖),
- 소변 크레아티닌 농도(㎎/dL)(㎎/㎖)
- 혈청 크레아티닌 농도(㎎/dL)
- 혈청 요소 농도(㎎/dL)
- 베르시카인, NITEGE, ARGS 도트 블롯
- 면역조직화학: ADAMTS5, 콜라겐 I, 콜라겐 IV, 피브로넥틴, CD45, 보체 C3, F4/80
4.1.4. 결과
상기 언급된 프로토콜을 적용한 경우, 14일째에 하기의 값이 측정되었다(도 21 참조). Cpd 1은 하기 표에 나타낸 바와 같이 비히클 그룹(p<0.05, *)에 비해 단백뇨에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다:
[표 III] 개별적인 피험자 단백뇨 - 도 21
Grp 혈청 크레아티닌
(mg/dL) 		소변 크레아티닌
(mg/mL) 		단백뇨
(mg/mL) 		단백질/크레아티닌
Cpd　1

(Group A)		 0.39 0.26 143.5 550
0.38 0.297 229.6 774
0.3 0.384 163 425
0.37 0.28 44.4 159
0.43 0.33 75.2 229
0.4 0.34 54.7 160
0.47 0.38 187 497
0.44 0.25 79.4 321
0.41 0.25 145 581
0.46 0.29 72.4 250
Vehicle

(Group B)		 0.36 ND ND ND
ND 0.29 110.1 380
0.39 0.409 135 330
0.38 0.46 342.5 745
0.46 0.39 231.3 588
0.43 0.24 200 851
0.41 0.32 258 806
0.35 0.38 308 819
0.37 0.36 213 591
0.47 0.24 144 600
리시노프릴

(Group C)		 0.39 0.467 59.1 127
0.41 0.378 128.8 341
0.34 0.32 55.8 174
0.35 0.36 197.6 552
0.25 0.3 71.7 238
0.57 0.34 264.6 774
0.57 0.41 284 700
0.46 0.38 82.1 216
0.55 0.22 80 364
0.54 0.42 79 188
Sham

(Group D)		 0.25 0.427 44.4 104
0.3 0.81 112.7 138
0.25 0.26 41.8 160
0.41 0.29 36.6 127
0.39 0.73 50.8 69.5
0.45 0.37 24.3 65.8
0.42 0.77 ND ND
0.44 0.2 61 305
0.44 0.23 64 278
[표 IV] 통계분석 단백뇨 - 도 21
그룹 Cpd 1
(그룹 A)		 비히클
(그룹 B)		 리시노프릴
(그룹 C)		 모의
(그룹 D)
평균
단백질/
크레아티닌
(㎎/㎖)		 394.2 633.8 376.4 155.3
표준 편차 205.3 188.8 224.2 88.7
평균의 표준 오차 64.9 62.9 70.9 31.4
Anova 분석
P 값		 vs 그룹 B: 0.0433
vs 그룹 C: 0.9966
vs 그룹 D: 0.0538		 vs 그룹 C: 0.0267
vs 그룹 D: <0.0001		 vs 그룹 D: 0.083 _
4.2. 뒤시엔느 근이영양증 mdx 모델
4.2.1. 배경
수컷 mdx 마우스는 전임상 뒤시엔느 근이영양증(DMD) 연구에 가장 많이 사용되는 동물 모델이다. (McGreevy et al., 2015)
4.2.2. 프로토콜 개요
5주령의 mdx 마우스(Animal Resource Centre; Perth, WA, Australia)를 하기 표에 기재된 바와 같이, 4개의 처리 그룹 중 하나, 또는 처리되지 않은 대조군(그룹당 15마리의 동물)에 무작위로 할당하기 전에 주변 환경에 대해 1주일 동안 순응되게 하였다. 연구 시작 시, 이들 그룹을 마우스 체중에 합치시켰다.
[표 V] Mdx 모델 그룹 분포
그룹(n = 15) 아침 투약 오후 투약
비히클(Tween-80 / 메틸 셀룰로스 0.5%(2/98 v/v)) 비히클 _
프레드니솔론(치료 표준; 5 ㎎/㎏ p.o. qd) 프레드니솔론 5 ㎎/㎏ _
Cpd　1(120 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.) Cpd　1 120 ㎎/㎏ Cpd　1 120 ㎎/㎏
Cpd　1(120 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.) +
프레드니솔론(5 ㎎/㎏ p.o. qd)		 Cpd　1 120 ㎎/㎏ + 프레드니솔론 5 ㎎/㎏ Cpd　1 120 ㎎/㎏
처리 대조용 없음 _ _
1주일의 순응 기간 후, 즉 ~6주령에, 하기의 기준선 측정이 수행되었다:
- TREAT-NMD 지침("https://treat-nmd.org/wp-content/uploads/2016/08/MDX-DMD_M .2.2.001.pdf,” n.d.)에 기재된 바와 같은 전임상 뒤시엔느 근이영양증 연구에 대한 표준 실행 과정에 따른 악력,
- EchoMRI 스캐너를 사용한 체성분,
- 호흡 기체(O2 및 CO2)를 기록하기 위해 Promethion 시스템을 사용하는 자발적인 신체 활동 및 전신 대사를 처리된 모든 마우스에 대해 측정하였다(Cpd 1, 프레드니솔론 또는 Cpd 1 + 프레드니솔론 또는 비히클).
이러한 측정을 처리-중간(~10주령에서) 및 연구 종료 시(~15주령에서)에 반복하여 mdx 마우스의 이영양성 병리학에 대한 Cpd 1, 프레드니솔론 또는 Cpd 1 + 프레드니솔론의 영향을 평가하여 mdx 마우스에서 근육 병리학의 종방향, 기능 평가를 평가하여, 약물 처리가 이영양성 근육 병리학의 이러한 생리학적 마커의 궤적을 변화시키는지 여부를 결정한다.
처리되지 않은 대조용 mdx 마우스를 연구 내내 자제시켰다. 1-주 순응 후, 이 마우스 그룹도 또한 악력과 체성분에 대한 기준선 측정값을 얻었으며, 이를 ~10주 및 ~15주령에서 반복하였다. 더욱 또한, 이들 마우스를 정기적으로 체중을 측정하고 ~6주, ~10주 및 ~15주령에 소변을 수집하였다.
~11-13주령(및 치료 5-7주 후)에, Cpd 1의 혈청 농도의 약동학적 분석을 위해 Cpd 1 또는 Cpd 1 + 프레드니솔론으로 처리된 mdx 마우스로부터 혈액 200 ㎕를 수집하였다.
이 시점에서, 2개의 처리 그룹 Cpd 1 및 Cpd 1 + 프레드니솔론 각각에 대해 하기의 시점에서 혈액 샘플을 채취하였다:
- -0시간(투여-전, N = 4마리 마우스)
- -투여 후 0.25시간(N = 4마리 마우스),
- -투여 후 2시간(N = 4마리 마우스)
- -투여 후 6시간(N = 3마리 마우스)
Cpd 1 또는 Cpd 1 + 프레드니솔론이 ECM 리모델링(예를 들어, 베르시칸과 같은 ADAMTS-5 ECM 단백질 기질의 단백질 분해 절단(Stupka et al., 2013))에 미치는 영향을 평가하기 위해서, 소변을 마트리킨(세포외 기질 단백질의 분해된 단편) 분석의 경우 ~6주, ~10주 및 ~15주령에 3회, 처리-전, 중간 및 -후에 수집하였다.
9주의 처리 후에, mdx 마우스(n = 하루에 3-4마리)를 수축 기능(뒷다리(전경골근) 및 횡경막 근육)에 대해 시험하였다. 마우스의 처리는 매주 연구를 시작하면서 시차를 두었다(n = 처리 그룹당 3-4마리 마우스).
4.2.3. 수축 기능 검사
전경골근과 횡경막 근육의 수축 기능 검사와 관련된 과정을 하기에 기재하였다. 이는 수축 기능 시험을 위한 표준 과정이었다.
제자리에서 전경골근의 수축 기능을 평가하기 위해, 마우스를 마취시키고 전경골근(TA) 근육의 원위 부분과 그 힘줄을 노출시켰다.
꼰 수술 실을 사용하여 힘줄을 상단 및 하단 매듭으로 묶은 다음 원위 힘줄을 절단하고 TA 근육의 원위 부분을 주변 조직으로부터 절개하였다. 좌골 신경을 무릎 관절 위에서 노출시켰다. 이어서 마우스를 수축 기능 장치의 가열된 플랫폼에 가깝게 고정시켰다. TA의 말단부를, 힘 출력을 기록하기 위해 컴퓨터에 연결된 아이소메트릭 힘 변환기에 부착된 레버 암에 단단히 묶었다. 수축 기능 시험 프로토콜 전반에 걸쳐 따뜻한 생리식염수가 노출된 근육과 신경 조직에 적용될 것이다. TA 근육의 수축을 일으키는 좌골 신경에 전기 펄스를 전달하고 이 수축을 힘 변환기로 측정하고 기록하였다.
최종적으로, 제자리 수축 기능 시험 후, 마우스를 희생시켰다. 왼쪽 및 오른쪽 TA, 장지신근(EDL), 가자미근 및 대퇴사두근을 조직학적, 면역조직화학적 및 생화학적 분석을 위해 수집하였다.
이영양성 근육 병리학의 생물마커 평가를 위해 혈액도 수집하였다.
횡경막과 심장도 수집하여 횡경막을 카르보겐이 발포된(생체외 수축 기능 시험을 위해 5% CO2 & 95% O2) 기관 욕조에 넣었다.
최종적으로 추가 분석을 위해 장골(대퇴골 및 경골)과 척추골도 수집하였다.
4.2.4. 생물마커
매트리킨을, 처리 전, 중간 및 종료시에 수집된 소변에서 측정하였다.
혈장 샘플도 분석하였다.
RNA-seq 및 근육 유전자 발현을 RNA-later에서 수집된 횡경막 및 TA 근육 샘플에서 평가하였다.
4.2.5. 골격근
라미닌(기저 박판 마커) 면역조직화학 및 정량적인 상 분석을 포함하여, 근섬유 크기 및 중심 핵형성 근섬유(손상 및 재생의 마커)의 %도 분석하였다.
근육 전구 세포와 새로 재생된 근섬유도 또한 데스민 면역조직화학 및 정량적 이미지 분석을 통해 평가하였다.
CD68(단핵구 및 범-대식세포 마커)과 같은 염증 마커를 면역조직화학 및 정량적 이미지 분석에 의해 평가하였다.
섬유증 마커를 ECM 당접합체 및 정량적 이미지 분석; 콜라겐 함량에 대해 하이드록시프롤린 분석을 위해 콜라겐 및 플루오레세인 이소티오시아네이트 - 밀 배아 렉틴(Triticum vulgaris Lectin)(FITC-WGA)에 대해 Sirius red를 사용하여 조직학을 통해 분석하였다.
근육내 지방세포를 초기 평가로서 헤마톡실린 및 에오신-(H&E) 염색된 근육 단면에서 수동으로 카운트하였다.
4.2.6. 골
골 강도를 경골의 3-점 굽힘을 통해 평가하였다.
골 구조를 대퇴골의 피질 및 해면골의 μCT 분석을 통해 평가하였다.
성장판 구조를 헤마톡실린 및 에오신-(H&E) 염색(대퇴골) 및 정량적 이미지 분석을 통해 평가하였다. GC 치료는 성장판에 유해한 영향을 미친다.
골수 지방 조직(von Kossa); 조골세포(ALP); 파골세포(TRAP)에 대해 대퇴골 조직형태측정법을 수행하였다.
척추 골 구조를 μCT 분석을 통해 평가하였다.
4.2.7. 결과
상기 프로토콜을 적용했을 때, Cpd 1은 대조군과 비교하여 근육 악력에서 통계적으로 유의미한 개선을 보였다(도 22).
더욱이, 골 손실과 관련이 있는 뒤시엔느 이영양증의 치료 표준인 프레드니솔론 처리 그룹과 대조적으로 골 및 조직 부피의 통계적으로 유의미한 유지가 관찰되었다(도 23). (Novotny et al., 2012)
[표 VI] 악력 결과 - 도 22(비히클(채워진 원), Cpd 1(채워진 사각형), 프레드니솔론(채워진 상향 삼각형) 및 Cpd 1+프레드니솔론(채워진 하향 삼각형))
그룹(n=15) 비히클 Cpd　1 프레드니솔론 Cpd　1+
프레드니솔론
time point 평균 힘 출력 Av. g/g BW 평균 힘 출력 Av. g/g BW 평균 힘 출력 Av. g/g BW 평균 힘 출력 Av. g/g BW
처리전 Mean 61.95 3.02 61.13 2.86 60.55 2.83 52.54 2.49
SD 16.27 0.71 10.88 0.50 15.19 0.68 11.66 0.59
SEM 4.20 0.18 2.81 0.13 3.92 0.18 3.01 0.15
처리중 Mean 80.66 3.21 91.88 3.72 84.86 3.44 93.79 4.20
SD 16.68 0.66 12.36 0.53 10.55 0.55 12.19 0.53
SEM 4.31 0.17 3.19 0.14 2.72 0.14 3.15 0.14
처리후 Mean 75.28 2.63 88.24 3.86 78.84 2.93 85.92 3.57
SD 13.43 0.54 15.21 0.69 19.26 0.75 13.74 0.55
SEM 3.47 0.14 3.93 0.18 4.97 0.19 3.55 0.14
Av g/g BW: 평균 힘 출력/체중의 g
SD: 표준편차
SEM: 평균의 표준오차
[표 VII] 골 손실 측정 - 도 23
그룹 조직 부피 골 부피 BV/TV (골 부피 분율)
A - vehicle (n=14) mean 2.26 0.84 37.13
SD 0.25 0.07 1.72
SEM 0.07 0.02 0.46
B - Cpd 1 (n=14) mean 2.21 0.80 36.09
SD 0.17 0.06 2.57
SEM 0.04 0.02 0.66
C - 프레드니솔론 (n=14) mean 2.34 0.70 29.84
SD 0.19 0.06 1.01
SEM 0.05 0.02 0.27
D - Cpd1+프레드니솔론 (n=15) mean 2.17 0.63 28.85
SD 0.14 0.06 3.05
SEM 0.04 0.02 0.79
4.3. 쥐 CDHFD 모델
4.3.1. 일반적인 개요
콜린-결핍, L-아미노산-정의된, 고-지방 식단(CDHFD) 식이 모델은 MCD 식이와 유사하게 지방간염, 간 섬유화 및 간암 발생을 발생시키는 모델이며(Santhekadur et al., 2017), 본 발명의 화합물을 평가하는 데 사용된다.
4.3.2. 동물
유도 시, 8주된 수컷 Wistar Han 래트(Charles River, France)를 22℃ ± 2℃ 및 55% ± 10%의 습도에서 유지시켰으며, 이때 12시간 명/암 주기로 표준 사료 식단(A124550KR, Research Diet, USA) 또는 0.1% 메티오닌 및 1% 콜레스테롤(CDHF) 식단을 갖는 고지방(45% kCal 지방) 콜린 결핍 식단(A16092003, Research Diet, USA)을 12주 동안 공급하였다. 모든 동물은 여과된 수돗물을 마실 수 있다.
4.3.3. 연구
유도 6주 후, 동물을 대조군 또는 시험 그룹으로 할당하였다. 균일한 재분할을 보장하기 위해 체중, 혈청 빌리루빈 및 트랜스아미나제 수준에 따라 래트를 처리군에 무작위로 할당하였다. 시험 그룹 동물에게 50 ㎎/㎏ p.o. b.i.d. 메틸 셀룰로스 0.5%의 시험 화합물을 투여하였다. 대조군은 유사한 부피의 비히클(10 ㎖/㎏), 즉 대조군 1(C1)의 경우 표준 식단 및 대조군 2(C2, 12주)의 경우 CDHF 식단 및 0.5% 메틸 셀룰로스 + 98.9% 물에서 제형화된 CDHF 식단 + 양성 대조군(Cpd C, 12주)을 수용하였다.
희생 후(12주차), NASH의 발생에 대한 시험 화합물의 활성을, 혈청 중 혈장 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 알칼리성 포스파타제(ALP) 및 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 수준에 의해, 증대된 간 섬유증(ELF) 생물마커 정량분석 및 간에서 섬유증 및 지방증의 조직병리학적 검사(Sirius red, Oil Red O), 및 지질 수준(트리글리세라이드, 에스테르화되지 않은 지방산(NEFA), 콜레스테롤) 함량 및 섬유증 및 염증 유전자의 발현에 의해 평가하였다.
4.3.4. 결과
이러한 프로토콜이 수행되었을 때, 메틸 셀룰로스 0.5% 중에서 50 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.으로 투여된 시험 화합물은 혈청 중 AST(-27%), 알파2 마크로글로불린(-63%), 프로콜라겐(-48%) 및 히알루로난(-65%) 수준이 비히클 그룹과 비교할 때 통계학적으로 유의미한 감소를 보였다. 간에서 시험 화합물은 간 섬유증의 통계적으로 유의미한 감소(-48%)를 나타내었다.
4.4. 이식편 대 숙주(cGvhD) 폐 모델
4.4.1. 일반적인 개요
이 cGvHD 모델에서, B10.D2(H2d) 공여자 마우스(사소한 HLA 불일치)로부터의 골수 세포 및 비장 세포의 동종이계 이식에 의해 BALB/c(H2d) 마우스에서 섬유증을 유도하였다. 수용자 마우스는 빠르게 진행하는 미만성 피부 전신 경화증 환자와 유사한 염증-구동된 진피 및 폐 섬유증이 발병한다(Zerr et al., 2012).
경피성 cGvHD의 첫 번째 임상 증상이 시작된 후에만 치료를 제공하였다.
4.4.2. 연구 그룹
각 8마리의 마우스로 구성된 하기의 그룹을 이 연구에 사용하였다
- 동계 이식된, 위약-처리 대조군:
동계 골수 및 비장세포 이식(BALB/c(H2d) → BALB/c(H2d)). 이식 후 21일차부터 56일차까지 메틸 셀룰로스 0.5%의 적용.
- 비히클-처리된 섬유증 그룹:
동종이계 골수 및 비장세포 이식(B10.D2(H2d) → BALB/c(H2d)). 이식 후 21일차부터 56일차까지 메틸 셀룰로스 0.5%의 적용
- 동종이계 이식에 의해 유도된 섬유증의 전처리 수준을 평가하기 위한 대조군:
동종이계 골수 및 비장세포 이식(B10.D2(H2d) → BALB/c(H2d)). 다른 그룹에서 처리가 시작되기 전인 21일차에 희생시킴.
- 처리 그룹:
동종이계 골수 및 비장세포 이식(B10.D2(H2d) → BALB/c(H2d)). 이식 후 21일차부터 56일차까지 본 발명의 시험 화합물의 적용.
- 양성 대조군:
동종이계 골수 및 비장세포 이식(B10.D2(H2d) → BALB/c(H2d)). 이식 후 21일차부터 56일차까지 50 ㎎/㎏ 닌테다닙의 적용.
4.4.3. 정상 상태 PK
D20에서, 시험 화합물을 수용한 그룹에 대해, 하기의 시점: 항응고제 Li-헤파린 투여-전, 1, 3 및 6h에서, 시점 당 2마리의 동물로부터 꼬리 정맥에서 혈액을 수집하였다.
혈액 샘플을 얼음상에서 유지시키고, 채혈 후 1시간 이내에 +4℃에서 10분간 대략 3500 × g에서 원심분리하였으며; 혈장을 폴리프로필렌 튜브로 옮겨 -20℃에서 보관하였다.
4.4.4. 샘플링 및 분석
최종 투여 2시간 후 동물을 희생시키고, 피부(3 ㎜ 펀치 생검), 폐, 비장 및 혈액 샘플을, 조직학 및 유전자 발현 분석을 위해 수집하였다.
4.4.5. 주요 판독값
피부에 대한 항-섬유증 효과를, 진피 두께 측정, 병변 콜라겐 정량분석 및 근섬유아세포 염색에 의해 분석하였다.
피부 섬유증에 대한 양의 효과의 경우에, Ashcroft 점수, 하이드록시프롤린 함량, 및 Sirius red 염색을 사용한 콜라겐 피복 면적의 정량화에 의해 폐 섬유증에 대한 효과를 분석하였다.
4.4.6. 분석
개별적인 동물 원 데이터에 기초하여, 각 그룹에 대한 평균을 측정하고 질환 대조군으로부터의 변화 퍼센트를 계산하였다. 처리 그룹을, 측정된(모수) 데이터에 대한 Dunnett의 사후 분석과 함께 일원 분산 분석(1-원 ANOVA) 또는 채점된(비-모수) 데이터에 대한 Dunn의 사후 분석과 함께 Kruskal-Wallis 검정을 사용하여 질환 대조군과 비교하였다.
4.4.7. 결과
이러한 프로토콜이 수행되었을 때, Tween 80/메틸 셀룰로스 0.5%(2/98) 중에서 120 ㎎/㎏ p.o. b.i.d.으로 투여된 Cpd 1은 진피 두께의 통계학적으로 유의미하지 않은 감소를 보였지만, 근섬유아세포 수(-35%) 및 피부 중 하이드록시프롤린 함량(-8,3%)의 통계학적으로 유의미한 감소를 보였다.
폐에서, Cpd 1은 비히클 그룹과 비교하여, Ashcroft 점수(-1,3배), 및 콜라겐-피복된 폐 면적(-1,2배)의 통계학적으로 유의미한 감소를 보였다.
최종 소견
당해 분야의 숙련가는 상기 설명이 사실상 예시적이고 설명적이며, 본 발명과 그의 바람직한 구현예를 예시하고자 함을 알 것이다. 통상적인 실험을 통해서, 숙련가는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있는 명백한 변형 및 변화를 인식할 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변형들을 포함시키고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기 설명에 의해서가 아닌, 하기의 청구의 범위 및 그의 등가물들에 의해서 한정하고자 한다.
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Figure pct00008
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Claims (16)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물의 고체 형태 또는 그의 약학적으로 허용되는 용매화물:
    화학식 I
  2. 제1항에 있어서,
    CuKα 방사선을 사용하여 6.2, 12.5, 15.7, 19.1, 25.2, 26.4 ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  3. 제1항에 있어서,
    CuKα 방사선을 사용하여 6.2, 12.5, 14.1, 15.7, 19.1, 21.4, 22.4, 25.2, 26.4 ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  4. 제1항에 있어서,
    CuKα 방사선을 사용하여 6.2, 12.5, 14.1, 14.6, 15.6, 15.7, 17.8, 18.0, 18.8, 19.1, 19.7, 20.8, 21.4, 22.4, 25.2, 26.4, 28.9, 29.0 ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 프로파일을 갖는 고체 형태.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량측정에 의해 측정된 바와 같이, 약 80℃에서 흡열성 전이를 갖는 고체 형태.
  7. 제1항에 있어서,
    CuKα 방사선을 사용하여 10.3, 15.3, 15.7, 16.7, 18.6 ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  8. 제7항에 있어서,
    CuKα 방사선을 사용하여 16.7, 24.5, 30.4 ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 고체 형태.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    CuKα 방사선을 사용하여 8.5, 12.6, 13.2, 13.6, 14.7, 18.3, 20.3, 20.8, 22.9, 27.2 ±0.2°2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 고체 형태.
  10. 제1항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 프로파일을 갖는 고체 형태.
  11. 제1항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    시차 주사 열량측정에 의해 측정된 바와 같이, 약 159℃에서 흡열성 전이를 갖는 고체 형태.
  12. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a) 비결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온과 이소프로필 알콜을 혼합하고,
    b) 혼합물을 약 40℃로 가열하고,
    c) 첫 번째 배치의 물을 가하고,
    d) 혼합물을 약 0.3℃/분의 속도로 약 5 ℃로 냉각시키고,
    e) 두 번째 배치의 물을 가하고,
    f) 혼합물을 여과하고,
    g) 케이크를 냉각된 물로 세척하고,
    h) 고체를 건조시킨다.
  13. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a) 비결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온과 이소프로필 알콜을 혼합하고,
    b) 혼합물을 약 40℃로 가열하고,
    c) 혼합물을 약 0.1℃/분의 속도로 약 25 ℃로 냉각시키고,
    d) 메틸 사이클로헥산을 첨가하고,
    e) 혼합물을 약 0.1℃/분의 속도로 약 5 ℃로 냉각시키고,
    f) 혼합물을 여과하고,
    g) 케이크를 냉각된 메틸 사이클로헥산으로 세척하고,
    h) 고체를 건조시킨다.
  14. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 고체 형태의 제조 방법으로서, 하기를 포함하는 방법:
    a) 비결정성 (5S)-사이클로프로필-5-[3-[(3S)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸-피페라진-1-일]-3-옥소-프로필]이미다졸리딘-2,4-디온과 메틸 이소부틸 케톤을 혼합하고,
    b) 반응물을 약 60℃로 가열하고,
    c) 디이소프로필 에테르를 첨가하고,
    d) 혼합물을 약 0.3℃/분의 속도로 10℃의 단계로, 각 단계 사이에 적어도 60분의 접촉시간으로, 약 0 ℃로 냉각시키고,
    e) 혼합물을 여과하고,
    f) 케이크를 냉각된 디이소프로필 에테르로 세척하고,
    h) 고체를 건조시킨다.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  16. 염증 상태, 근육 질환, 섬유성 질환, 바이러스 감염, 및/또는 연골의 퇴화 및/또는 연골 항상성의 붕괴를 수반하는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제15항에 따른 약학 조성물.
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