BRPI0413676B1 - Compostos derivados de oxazol e oxadiazol e composições farmacêuticas úteis para a liberação oral de composto de peptídeo semelhante a glucagon-1 (glp-1) ou de peptídeo agonista de receptores de melatonina tipo 4 (mc4) - Google Patents

Compostos derivados de oxazol e oxadiazol e composições farmacêuticas úteis para a liberação oral de composto de peptídeo semelhante a glucagon-1 (glp-1) ou de peptídeo agonista de receptores de melatonina tipo 4 (mc4) Download PDF

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Nickolaus Jungheim Louis
John Mcneil Mcgill, Iii
Jason Herr Robert
Valluri Muralikrishna
Jeff Thrasher Kenneth
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Emisphere Technologies, Inc.
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Abstract

"composto, e, composição farmacêutica". a presente invenção diz respeito a novos compostos, métodos e formulações úteis para a liberação oral de um composto glp-1 ou de um peptídeo agonista mc4.

Description

(54) Título: COMPOSTOS DERIVADOS DE OXAZOL E OXADIAZOL E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ÚTEIS PARA A LIBERAÇÃO ORAL DE COMPOSTO DE PEPTÍDEO SEMELHANTE A GLUCAGON-1 (GLP-1) OU DE PEPTÍDEO AGONISTA DE RECEPTORES DE MELATONINA TIPO 4 (MC4) (51) Int.CI.: C07D 413/04; A61K 47/22 (30) Prioridade Unionista: 20/08/2003 US 60/496,537 (73) Titular(es): EMISPHERE TECHNOLOGIES, INC.
(72) Inventor(es): LOUIS NICKOLAUS JUNGHEIM; JOHN MCNEIL MCGILL, III; ROBERT JASON HERR; MURALIKRISHNAVALLURI; KENNETH JEFF THRASHER (85) Data do Início da Fase Nacional: 17/02/2006 “COMPOSTOS DERIVADOS DE OXAZOL E OXADIAZOL E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ÚTEIS PARA A LIBERAÇÃO ORAL DE COMPOSTO DE PEPTÍDEO SEMELHANTE A GLUCAGON-1 (GLP-1) OU DE PEPTÍDEO AGONISTA DE RECEPTORES DE
MELATONINA TIPO 4 (MC4)”
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os meios convencionais para a liberação de agentes ativos são muitas vezes severamente limitados por barreiras biológicas, químicas e físicas. Tipicamente, estas barreiras são impostas pelo ambiente através do qual a liberação ocorre, pelo ambiente do alvo para a liberação ou pelo próprio alvo. Os agentes biológica ou quimicamente ativos são particularmente vulneráveis a tais barreiras. Na liberação a animais de agentes farmacológicos e terapêuticos, biologicamente ativo ou quimicamente ativos, as barreiras físicas e químicas são impostas pelo corpo. Os exemplos de barreiras físicas são a pele e as várias membranas de órgãos que precisam ser atravessadas antes de atingir um alvo, e exemplos de barreiras químicas incluem, mas não são limitadas a, variações no pH, bicamadas lipídicas e enzimas degradantes.
Estas barreiras são de significância particular no projeto de sistemas de liberação oral. A liberação oral de muitos agentes biológica ou quimicamente ativos seria a via de escolha para a administração a animais se não fosse pelas barreiras biológicas, químicas ou físicas tais como o pH variável no trato gastrointestinal (GI), enzimas digestivas poderosas e membranas gastrointestinais impermeáveis ao agente ativo. Entre os numerosos agentes que não são tipicamente acessíveis para a administração oral estão os peptídeos biológica ou quimicamente ativos, tais como calcitonina e insulina; polissacarídeos e em particular mucopolissacarídeos incluindo, mas não limitado a, heparina; heparinóides; antibióticos; e outras substâncias orgânicas. Estes agentes são rapidamente tornados ineficazes ou são destruídos no trato gastrointestinal pela hidrólise ácida, enzimas ou coisa parecida.
Os métodos mais recentes para administrar oralmente agentes farmacológicos vulneráveis têm contado com a co-administração de
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Figure BRPI0413676B1_D0001
• · · ·« · » · * · · » excipientes ou realçadores (por exemplo, resorcinóis e tensoativos não iônicos tais como éter polioxietileno oleílico e éter n-hexadecilpolietileno) para aumentar artificialmente a permeabilidade das paredes intestinais, assim como a co- administração dos inibidores de enzima (por exemplo, inibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato) para inibir a degradação enzimática.
Os lipossomas também foram descritos como sistemas de liberação de medicamentos para insulina e heparina. Ver, por exemplo, a Patente US 4.239.754; Patel et al (1976), FEBS Letters, Vol 62, pg. 60 e Hashimoto et al. (1970), Endocrinology, Japão, Vol, 26, pg. 337.
Entretanto, o uso do espectro amplo de tais sistemas de liberação de medicamentos é evitada porque: (1) os sistemas requerem quantidades tóxicas de excipientes, realçadores ou inibidores; (2) cargas de peso molecular baixa adequada, isto é, agentes ativos não são disponíveis; (3) estes exibem baixa estabilidade e vida de prateleira inadequada; (4) os sistemas são difíceis de fabricar; (5) os sistemas falham ao proteger os agentes ativos (cargo); (6) os sistemas adversamente alteram os agentes ativos; ou (7) os sistemas falham ao permitir ou promover a absorção dos agentes ativos.
Mais recentemente, microesferas de polímeros artificiais de aminoácidos misturados (proteinóides) têm sido usados para liberar produtos farmacêuticos. Por exemplo, Patente US 4.925.673 descreve veículos de microesfera proteinóides contendo medicamento assim como métodos para sua preparação e uso. Estas microesferas proteinóides são úteis para a liberação de vários agentes ativos.
As moléculas de agente de liberação também foram divulgadas nas Patentes US 5.541.155, 5.693.338, 5.976.569, 5.643.957, 5.955.503, 6.100.298, 5.650.386, 5.866.536, 5.965.121, 5.989.539, 6.001.347, 6.071. 510, 5.820.881, e 6.242.495, ver também WO 02/02509, WO 01/51454; WO 01/44199, W001/32130, WO 00/59863, WOOO/50386, WO 00/47188, e WO k
00/40203.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a um composto da fórmula 1:
Figure BRPI0413676B1_D0002
em que:
R1 e R2 são cada um independentemente H, OH, ciano, alquila CrC6, alcóxi Ci-Có} CF3, halo ouNR4R4’;
R3éH, alquila CrC6;
X é um heterociclo aromático de 5 membros que é opcionalmente substituído com alquila C1-C4; em que o dito heterociclo contém pelo menos dois ou três heteroátomos selecionados de N, S e O em que pelo menos um heteroátomo deve ser N;
Y é S, CR5=N ou N=CR5; n é 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;
R4 é H, COR6, SO2R7, ou alquila CrC6;
R4 é H ou alquila Ci-C6;
R5 é H ou forma uma ligação com X;
R6 é H ou alquila Ci-Cg; e
R7 é H ou alquila Ci-Ce; ou um sal farmacêutico deste.
A presente invenção ainda diz respeito a um composto da fórmula 1 em que R3 é H. Este composto é daqui por diante aludido como um composto da fórmula II.
A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula II ou um sal farmacêutico deste e um veículo farmacêutico.
A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula II ou um sal farmacêutico deste e um composto de peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1).
A presente invenção também diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula II ou um sal farmacêutico deste e um peptídeo agonista de receptores de melatonina tipo 4 (MC4).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A referência daqui por diante para “um composto da fórmula I” ou “composto da fórmula II” inclui os sais farmacêuticos destes.
Para os propósitos da presente invenção, como aqui divulgados e reivindicados, os seguintes termos são definidos abaixo.
O termo “halo” se refere à flúor, cloro, bromo e iodo. O termo “alquila Ct-Có” representa uma porção de hidrocarboneto reto, ramificado ou cíclico tendo de um a seis átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, npropila, isopropila, ciclopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, ciclobutila, pentila, ciclopentila, hexila, ciclo-hexila e outros. As porções tais como um ciclobutilmetileno também são incluídas dentro do escopo do grupo alquila C1-C6.
O termo “alquila C1-C4” se refere especificamente a metila, etila, n-propila, isopropila, ciclopropila, ciclopropilmetila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila e ciclobutila. Um grupo “alcóxi Ct-Có” é uma porção alquila C1-C6 conectada através de uma ligação óxi.
O termo “farmacêutico” quando aqui usado como um adjetivo significa substancialmente não nocivo ao paciente receptor.
O termo “paciente” inclui seres humanos e animais não humanos tais como animais de estimação (cães, gatos, cavalos e outros). O paciente preferido para o tratamento é um ser humano.
O termo “composto GLP-1” como aqui usado se refere a um ou mais polipeptídeos GLP-1 que ocorrem naturalmente (GLP-1(7-37)OH e GLP-1(7-36)NH2), fragmentos de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 de polipeptídeos de GLP-1 que ocorrem naturalmente, fragmentos de
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GLP-1, ou análogos de GLP-1 e Exendina-3 e Exendina-4 que têm a capacidade de ligar-se ao receptor GLP-1 e iniciar um caminho de transdução de sinal resultando em uma atividade insulinotrópica como descrito na Publicação PCT Número WO 03/072195 (Número do pedido
PCT/US03/03111); aqui incorporada por referência.
O termo “peptídeo agonista MC4” como aqui usado refere-se a peptídeos farmaceuticamente úteis divulgados no Pedido de Patente PCT N° PCT/US04/16625, depositado em 17 de junho de 2004 (peptídeos da fórmula I, II e III como aí divulgados).
O composto da fórmula II é útil para aumentar a biodisponibilidade oral de um agente ativo, isto é, um composto GLP-1 ou um peptídeo agonista MC4, quando o dito composto é misturado com o agente ativo para formar uma composição de combinação. A dita combinação é uma forma de realização da presente invenção. As composições da presente invenção compreendem um composto da fórmula II, que é, um agente de liberação (um composto da fórmula II) e um composto GLP-1 ou um peptídeo agonista MC4.
A presente invenção é particularmente vantajosa para a liberação de um composto GLP-1 ou um peptídeo agonista MC4 (agente ativo que de outra maneira seriam destruídos ou tomados menos eficazes pelas condições encontradas antes que o agente ativo atingisse a sua zona alvo (isto é, a área em que o agente ativo da composição de liberação deva ser liberado) e dentro do corpo do animal a que este é administrado. As composições que compreendem um ou mais compostos da fórmula II (preferivelmente e mais tipicamente um) e um agente ativo tem utilidade na liberação dos dito agente ativo para sistemas biológicos selecionados e em uma biodisponibilidade aumentada ou aperfeiçoada do agente ativo comparado à administração do agente ativo sem o agente de liberação. A liberação pode ser melhorada pela liberação de mais agente ativo dentro de um período de tempo ou na liberação
Figure BRPI0413676B1_D0003
de agente ativo em um período de tempo particular (tal como para efeito mais rápido ou liberação demorada) ou dentro de um período de tempo (tal como liberação sustentável).
Compostos preferidos (Formas de realização) da invenção. Certos compostos da invenção são particularmente atraentes e são preferidos. A seguinte listagem demonstra vários grupos de compostos preferidos. Será entendido que cada uma das listagens podem ser combinadas com outras listagens para criar grupos adicionais de compostos preferidos.
n é 2, 3, 4 ou 5;
R1 e R2 são cada um independentemente H, OH, OCH3 CH3, CF3, Cl ou Br;
R1 e R2 são cada um independentemente H, OH, OCH3 CH3 ou
CF3;
R1 e R2 são cada um independentemente H, OH, OCH3 ou
NH2;
R1 é H e R2 é OH;
R1 e R2 são ambos H;
R3éH;
R4 é H;
R4 é COR6 e R6 é CH3;
R4 é SO2R7 e R7 é CH3;
R4> é H;
R7 é alquila CrC6;
Xé
Figure BRPI0413676B1_D0004
e o substituinte arila (piridina ou tiofeno) é ligado ao átomo de carbono número 4 e a cadeia de ácido alcanóico é ligada ao átomo de carbono número 2;
Figure BRPI0413676B1_D0005
e o substituinte arila é ligado ao átomo de carbono número 3 e o ácido alcanóico é ligado ao átomo de carbono número 5.
Preparações e Exemplos
Todas as reações não aquosas são realizadas sob uma atmosfera seca de nitrogênio a menos que de outro modo especificado. Os reagentes de nível comercial e os solventes anidros são usados como recebido dos fornecedores e nenhuma tentativa é feita para purificar ou secar ainda mais estes componentes. A remoção de solventes sob pressão reduzida é efetuada com um evaporador rotatório de Buchi a uma pressão de aproximadamente 28 mm Hg usando uma bomba de vácuo KNF revestida com Teflon. A cromatografia de camada fina é realizada usando placas de gel de sílica 1” x 3” (2,54 cm x 7,62 cm) Analtech N° 02521, Whatman N° MK6F ou EM Science (Merck) No. 5719 - 2 com indicador fluorescente. A visualização das placas TLC é feita por observação com luz de UV de onda curta, ácido fosfomolibídico a 10 % em etanol ou em vapores de iodo. A cromatografia de coluna cintilante é realizada usando gel de sílica Kieselgel 60. Os espectros de RMN de próton são obtidos em um Espectrômetro de Ressonância Magnética Nuclear de Bruker AC de 300 MHz e são relatados em valores de ppm δ, usando tetrametilsilano como uma referência interna. Os pontos de fusão são obtidos usando um aparelho de ponto de fusão eletrotérmico e não são corrigidos. As análises espectroscópicas de Massa Cl são realizadas em um Espectrômetro Shimadzu QP-5000 GC/Massa (metano) por injeção direta. As análises espectroscópicas de massa API são realizadas em um espectrômetro de Finnegan LCQ Duo Ion Trap ou em um espectrômetro de massa PESciex API 150EX, usando ionização por eletro pulverização (ESI) ou ionização química em pressão atmosférica (APCI). As análises HPLC são conduzidas usando uma Coluna de Waters Symmetry Cl8, 5 um, WAT046980, 3,9 x 150 mm. O sistema de eluição consistiu de eluição de gradiente 90:10 (TFA a 0,1 % em H2O)/(TFA a 0,1 % em CH3CN) a 10:90 (TFA a 0,1 % em H2O)/( TFA a 0,1 % em CH3CN) durante 20 min, seguido por eluição isocrática 10:90 (TFA a 0,1 % em H2O)/(TFA a 0,1 % em CH3CN) por 10 min, seguido por eluição isocrática 90:10 (TFA a 0,1 % em H2O)/(TFA a 0,1 % em CH3CN) por 10 min. A taxa de fluxo é de 1 ml/min. A Detecção UV é realizada tanto a 214 quanto a 254 nm.
Preparação 1
Éster metílico do ácido 6-Oxo-6-[N’-(piridina-2-carbonil)hidrazino]hexanóico
Agitar uma solução de 2-picolinilidrazida (8,05 g, 58,8 mmoles) e cloreto de monometila do ácido adípico (10,5 g, 58,8 mmoles) em DMF (117 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio por 12 horas.
Remover o solvente sob pressão reduzida. Triturar o resíduo com éter dietílico (300 ml), coletar os sólidos por filtração, dissolver em água (200 ml) e lavar com acetato de etila (200 ml). Ajustar o pH a 8 com uma solução saturada de NaHCO3 e extrair com acetato de etila (2 x 200 ml). Secar os extratos orgânico combinados em sulfato de sódio e remover o solvente sob pressão reduzida para fornecer éster metílico do ácido 6-oxo-6-[X-(piridina-220 carbonila)hidrazino]hexanóico (3,85 g, 59 %).
Figure BRPI0413676B1_D0006
Figure BRPI0413676B1_D0007
Adicionar trietilamina (14,4 ml, 104 mmoles) a uma mistura de éster metílico do ácido 6-oxo-6-[N’-(piridina-2-carbonil)hidrazino]
Figure BRPI0413676B1_D0008
hexanóico octanóico (9,63 g, 34 mmoles), tetracloreto de carbono (26,6 g, 172 mmoles) e trifenilfosfina (20,3 g, 78 mmoles) em acetonitrila (35 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio e agitar por 30 minutos. Remover os sólidos por filtração e então remover o solvente filtrado sob pressão reduzida. Diluir o resíduo com água (500 ml) e extrair com acetato de etila (3 x 500 ml). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (200 ml), secar em sulfato de sódio e remover o solvente sob pressão reduzida. Triturar o resíduo com acetato de etila e coletar os sólidos por filtração para produzir éster metilico do ácido 5-(5-piridin-2-il[l,3,4]oxadiazol-2-il)pentanóico (8,15 g, 91 %).
Exemplo 2
Ácido 5-(5-Piridin-2-il[l,3,4]oxadiazol-2-il)pentanóico
Adicionar hidróxido de sódio 2 N (20 ml) a uma solução de éster metilico do ácido 5-(5-piridin-2-il[l,3,4]oxadiazol-2-il)pentanóico (8,16 g, 31 mmoles) em THF (60 ml) e metanol (20 ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio e aquecer a mistura a refluxo por 12 horas. Remover o solvente sob pressão reduzida, diluir o resíduo com água (500 ml) e lavar com acetato de etila (200 ml). Ajustar o pH da camada aquosa para pH 3 com HC1 concentrado e extrair com acetato de etila (3 x 200 ml). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (200 ml), secar em sulfato de sódio e remover o solvente sob pressão reduzida para produzir o ácido 5-(5-piridin-2il [l,3,4]oxadiazol-2-il)pentanóico (2,05 g, 27 %). Espectro de massa APCI m/z 246 [C12H13N3O3 + H]+.
Exemplo 3
Ácido 8-(3-Piridin-2-il[l,2,4]oxadiazol-5-il)octanóico
Figure BRPI0413676B1_D0009
Adicionar hidróxido de sódio 2 N (20 ml) a uma solução de8(3-piridin-2-il[l,2,4]oxadiazol-5~il)octanoato de etila em metanol (100 ml) na
4 4 44 444 44 · 4 4 4 4 temperatura ambiente sob nitrogênio e agitar a mistura por 3 horas. Remover o solvente sob pressão reduzida, diluir o resíduo com água e lavar com éter dietílico. Ajustar a camada aquosa ao pH 1 com HC1 2 N e coletar os sólidos por filtração a vácuo para produzir o composto título. Espectro de massa APCI m/z 288 [Ci5Hi9N3O3 - H]'.
Preparação 2
2-Oxo-2-tiofeno-3-il Hexanodioato de Metila o o
Adicionar uma solução de bicarbonato de sódio em água a uma solução de éster monometílico do ácido subérico em metanol (50 ml) na temperatura ambiente e agitar a mistura por 30 minutos. Remover o solvente sob pressão reduzida e adicionar o resíduo a uma solução de 2-bromo-ltiofen-3-iletanona em acetona na temperatura ambiente sob nitrogênio. Aquecer a mistura ao refluxo por 10 horas e então remover o solvente sob pressão reduzida. Diluir o resíduo com éter dietílico, agitar por 20 minutos, filtrar através de um coluna de gel de sílica curta e lavar duas vezes com éter dietílico. Remover o solvente sob pressão reduzida para fornecer o composto título.
Exemplo 4
5-(4-Tiofen-3-iloxazol-2-il)pentanoato de metila
Figure BRPI0413676B1_D0010
Aquecer uma mistura de 2-oxo-2-tiofen-3-il hexanodioato de metila, acetamida e trifluoreto de boro dietil eterato entre 135 e 140 °C sob nitrogênio por 4 horas. Esfriar a mistura, diluir com uma solução saturada de NaHCO3 e extrair com acetato de etila. Lavar o extrato orgânico com cloreto de sódio saturado aquoso (salmoura) e secar em sulfato de sódio. Remover o
Figure BRPI0413676B1_D0011
solvente sob pressão reduzida e purificar o resíduo por cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica, eluindo com hexanos/acetato de etila para fornecer o composto título. Espectro de massa APCI m/z 266 [C13H15NO3S + H]+.
Exemplo 5
Ácido 5-(4-Tiofen-3-il-oxazol-2-il)pentanóico
Figure BRPI0413676B1_D0012
CO2H
Adicionar uma solução de hidróxido de sódio em água a uma solução de 5-(4-tiofen-3-iloxazol-2-il)pentanoato de metila em metanol na temperatura ambiente e aquecer a mistura a 40 °C por 2 horas. Ajustar o pH da mistura para 2 com HC1 1 N e extrair com acetato de etila. Lavar o extrato orgânico três vezes com água, secar em sulfato de sódio e remover o solvente sob pressão reduzida. Triturar 0 resíduo com hexanos/acetato de etila e coletar os sólidos por filtração para fornecer o composto título: Espectro de massa APCI m/z 252 [C12H]3NO3S + H]+.
Exemplos de preparação de 6 a 11, compostos da fórmula II(a) listados na Tabela 1 abaixo, pelo mesmo processo como descrito para a preparação do composto do Exemplo 6.
Het
O
- ^íchUc°2h
N (CH2)n
II(a)
Tabela 1: Compostos da fórmula II (a)
Exemplo Het n Espectro de massa m/z
6 tien-2-ila 4 252 [C12H13NO3S + Hf
7 piríd-2-ila 4 247 [Ci3H14N2O3 + Hf
8 3-hidróxi-tien-2-ila 4 268 [Ci2H13NO4S + Hf
9 pirid-3-ila 4 247 [Ci3Hi4N2O3 + Hf
10 pirid-4-ila 4 247 [C13Hi4N2O3 + Hf
11 3-hidróxi-tien-241a 2 238 [C,oH9N04S - H]’
Preparação 3
Figure BRPI0413676B1_D0013
2-Bromo-1 -(3-metóxi-piridin-2-il)-etanona
Adicionar hidreto de sódio (5,91 g, 147,8 mmoles) a uma solução agitada rapidamente de 2-bromo-3-piridinol em DMF (anidro, 200 ml). Após 30 minutos, adicionar iodometano (9,2 ml, 147,8 mmoles) e agitar sob N2 por 2,5 horas. Resfriar bruscamente com água e concentrar. Particionar o resíduo entre Et2O e água (x2), secar as camadas combinadas em MgSO4 e concentrar. Purificar o resíduo por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 25 % de EtOAc/hexanos para produzir 2-bromo-3-metóxipiridina (21,0 g, 83 %).
Adicionar iodeto de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol) a uma mistura de 2-bromo-3-metóxi-piridina (188 mg, 1,0 mmol), tributil(letoxivinil)estanho (0,68 ml, 2,0 mmoles) e DMF (anidro, 4 ml) em um tubo selado. Jatear com N2, vedar, aquecer a 80 °C por 3 horas. Purificar a mistura pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 30 % de
EtOAc/hexanos para produzir 2-(l-etóxi-vinil)-3-metóxi-piridina (151 mg, 84%).
Adicionar N-bromo-succinimida (306 mg, 1,7 mmol) a uma solução agitada de 2-(l-etóxi-vinil)-3-metóxi-piridina (305 mg, 1,7 mg) em THF (30 ml) e água (2 ml). Agitar por 15 minutos na temperatura ambiente sob N2. Absorver em SiO2 e purificar pela cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para produzir o composto título (211 mg, 54%).
Exemplo 12
Éster metílico do ácido 5-[4-(3-metóxi-piridin-2-il)-oxazol-2-il]-pentanóico
Figure BRPI0413676B1_D0014
Figure BRPI0413676B1_D0015
Adicionar trifluoreto de boro eterato (0,30 ml, 1,00 mmol) a um tubo selado contendo 2-bromo-l-(3-metóxi-piridin-2-il)-etanona (231 mg, 1,00 mmol), ácido metílico do éster 5-carbamoil-pentanóico (222 mg, 1,39 mmol) e THF (anidro, 3 ml). Jatear com N2, vedar, aquecer a 80 °C durante a noite. Particionar entre solução saturada aquosa de NaHCO3 e i-PrOH/CHCl3 a 20 %, separar camadas. Extrair da camada aquosa com i-PrOH/CHCl3 a 20 % (x3), secar as camadas orgânicas combinadas com MgSO4 e concentrar. Absorver em SiO2 e purificar por cromatografia cintilante em gel de sílica eluindo com metanol/CHCl3 de 1 a 3 % para produzir o composto título (97 mg, 33 %). MS (IS) 291 (M + 1)+.
Exemplo 13
Ácido 5-[4-(3-Hidróxi-piridin-2-il)-oxazol-2-il]-pentanóico
Tratar o éster metílico do ácido 5-[4-(3-metóxi-piridin-2-il)oxazol-2-il]-pentanóico com tribrometo de boro seguido por hidrólise padrão para produzir o composto título.
Formulação
Porque o composto da fórmula II pode conter uma porção básica e/ou ácida (isto é, amino e/ou ácido carboxílico), o dito composto pode ser formulado como um sal farmacêutico, por exemplo, como o sal de sódio ou cloridreto ou como um sal descrito no “Handbook of Pharmaceltical Salts: Properties, Selection and Use”, Weinheim, Nova Iorque: VHCA; WileyVCH, 2002. O composto da fórmula II é preferivelmente formulado em uma forma única de dosagem, isto é, em um veículo de liberação individual, por exemplo, um tablete ou cápsula, antes da administração ao paciente receptor. Por esta razão, ainda outra forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula II ou um • · · · ♦ · · · ·· · ·* * · · * ··« « · · * · « · • · · ······· » · •·· · ··«·* · · · sal farmacêutico deste, um agente ativo e um veículo farmacêutico.
As presentes composições farmacêuticas são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis. Na fabricação das formulações da presente invenção, o agente de liberação (composto da fórmula II) será misturado com um agente ativo e será usualmente misturado com um veículo ou diluído por um veículo ou incluído dentro de um veículo que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que atua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente ativo.
Ensaios Biológicos
Desenvolvimento da Formulação do Agente de Liberação
Para a dosagem oral de um composto GLP-1, uma faixa de pH de 7,4 a 8,4 para cada formulação é tipicamente utilizada, ao passo que para um peptídeo agonista MC4, uma faixa de pH de 6,8 a 7,2 (mais tipicamente 7,0) para a formulação é tipicamente utilizada. Uma concentração de agente de liberação alvo de 150 mg/ml em ambos os casos também é típica. Os estudos de viabilidade inicial são conduzidos para determinar as formulações finais do veículo.
Em síntese, 200 mg do agente de liberação é pesando em um frasco de vidro tipo 1, a que 1 ml de água MilliQ é adicionado. Cada mistura é visualmente inspecionada quanto a solubilidade, seguido por adição de NaOH para aumentar a solubilidade ou HC1 para diminuir o pH para a faixa da dose oral. As formulações são então diluídas em 150 mg/ml com água MilliQ.
Usando este método, as formulações no geral caem em três categorias: solúvel aquoso, quase completamente solúvel (por exemplo, um pouco de partículas não dissolvidas sobrando, suspensões aquosas muito finas ou suspensões turvas) e insolúveis aquosos (por exemplo, suspensões pesadas). Os agentes de liberação que exibiram insolubilidade aquosa são formulados em
Figure BRPI0413676B1_D0016
hidroxipropilcelulose a 4 % p/v (aquoso) (Klucel® LF, Hercules, Wilmington, DE) como necessitado. Nestes casos, entre 50 e 100 mg do agente é colocado em suspensão em Klucel® LF em um frasco de vidro tipo 1, para produzir uma concentração de 200 mg/ml. Para as suspensões aquosas pesadas e Klucel® LF, as preparações são resfriadas no gelo por 3 minutos, seguido por sonicação por sonda no gelo por 30 minutos usando um Misonix Sonicator®; Ultrasonic Processor XL (3/lóth inch microtip) para reduzir o tamanho da partícula. Seguindo o ajuste do pH com NaOH ou HC1, as formulações são então diluídas a 150 mg/ml com Água MilliQ ou Klucel® LF.
Formulação da Solução do Agente Ativo de Estoque.
Os compostos GLP-1 (por exemplo, Val8-Glu22-GLP-1(737)OH e Val8-Glu22-I33-GLP-1(7-37)OH) e o peptídeo agonista MC4 (por exemplo, Ac-Arg-ciclo[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; Acciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2; Ac-ciclo[hCys-His-D-Phe-ArgTrp-penicilamina]-NH2; e N-ciclo-hexanocarbonil-ciclo[hCys-His-D-PheArg-Trp-penicilamina]-NH2) aqui usados são descritos na Publicação PCT número WO 03/072195 e Pedido de Patente PCT No. PCT/US04/16625, depositado em 17 de junho, respectivamente.
Uma solução de estoque do composto de agente ativo GLP-1 é preparado como segue. Em síntese, uma quantidade conhecida de agente ativo liofilizado é pesada em um frasco de vidro tipo 1. Água MilliQ é então adicionada para produzir uma concentração inicial de cerca de 7 a 10 mg/ml. A solubilidade completa do peptídeo é obtida aumentando-se devagar o pH do meio para 10,5 com NaOH 1 N e NaOH 5 N seguido por incubação na temperatura ambiente por 30 minutos. Um volume de tampão Tris 1 M, pH 8,0 é adicionado para dar uma concentração de tampão final de 20 mM Tris e o pH ajustado para pH 7,8 com HC1 1 N e HC1 5 N. A solução é então filtrada através de um filtro de seringa de 0,22 μΜ ligando proteína baixa (Millex GV, Milliporo). A concentração do filtrado de peptídeo é determinada por • ··* · · · «·* ·· ·»« t» * « · · ·· ·· · '
V « *··* · « · · ♦ · 4 • « ««·«· · « · * · · Λ » * · · * · « · r · · · ··· · · ··· · »· » espectroscopia UV (λ max = 280 nm). A solução é então diluída a uma concentração de estoque de cerca de 5,0 mg/ml usando 20 mM de tampão Tris, pH 7,8. A solução de agente ativo é armazenada em alíquotas de 1,0 ml a 70 °C até o uso.
Uma solução de estoque de peptídeo agonista de MC4R é preparada como segue. Em síntese, uma quantidade conhecida de peptídeo agonista MC4R liofilizado é pesada em um frasco de vidro tipo 1. Água MilliQ é então adicionada para produzir uma concentração inicial de cerca de 19 a 21 mg/ml. O pH é aumentado a 6,0 com NaOH 1 N e NaOH 5 N, seguido por incubação na temperatura ambiente por 30 minutos. A concentração da solução de peptídeo é determinada por espectroscopia UV (max = 280 nm; correção de dispersão de luz aplicada entre 250 nm e 410 nm), A solução é então armazenada como um estoque, concentração de cerca de 20,0 mg/ml. A solução de peptídeo é armazenada, refrigerada de 4 a 8 °C até o uso.
Método de Liberação Oral em Rato
Ratos Sprague-Dawley machos (canulados na artéria femural,
Charles River, Wilmington, MA) pesando 250 a 300 g são usados nestes estudos. Os animais são alojados em gaiolas de aço inoxidável simples e cuidados de acordo com Eli Lilly and Company Animal Care and Use Policies & Procedures. Os animais são jejuados por pelo menos 12 horas (com livre acesso à água) antes da administração da dose. Cada experimento (agente de liberação + agente ativo) é conduzido em um grupo de quatro ratos. As formulações finais para cada agente de liberação são recém preparadas a aproximadamente de 5 a 10 minutos anterior a dosagem in vivo.
Especificamente, a formulação do agente de liberação (de estoque -165 mg/ml) e solução de agente ativo do composto GLP-1 (de estoque -5,0 mg/ml) são adicionados juntos para produzir uma mistura do agente de liberação + agente ativo. As concentrações finais em cada
Figure BRPI0413676B1_D0017
« ··· · *> · ··· ·» ··* ·« **··»· ·· · · · ··*···· · *· ··· • · · · ··· · » · · · · « • · · · » «.···· · · ··· * · ·«· · · « · formulação são 150 mg/ml e 0,5 mg/ml, respectivamente. As formulações são dosadas por gavagem oral (PO) para uma dose final de 300 mg/kg de agente de liberação e 1,0 mg/kg de agente ativo. Um ml de amostras de sangue é coletada em tubos EDTA da cânula sistêmica (artéria femural) de cada animal 5 (uma amostra/ponto de tempo) a 5, 10 e 20 minutos. Os tubos são imediatamente resfriados no gelo a seguir da coleta e centrifugados a aproximadamente 5 °C/3.000 rpm/15 minutos. O plasma é removido, transferido em tubos de amostra de polipropileno de 12 x 75 mm com tampas de pressão e armazenados imediatamente a 70 °C até analisados por um 10 radioimunoensaio.
No caso de um agente ativo de um peptídeo agonista MC4, a formulação do agente de liberação (de estoque —165 mg/ml) e solução peptídica (de estoque -20,0 mg/ml) são adicionados juntos para produzir uma mistura de agente de liberação + agente ativo. As concentrações finais em cada formulação são 150 mg/ml e 5,0 mg/ml, respectivamente. As formulações são dosadas por gavagem oral (PO) para uma dose final de 300 mg/kg de agente de liberação e 10,0 mg/kg de agente ativo. 0,40 ml de amostra de sangue é coletada em tubos de heparina da cânula sistêmica (artéria femural) de cada animal (uma amostra/ponto de tempo) a, 5, 15, 30,
60, 90 e 120 minutos. Os tubos são imediatamente resfriados no gelo a seguir da coleta e centrifugados a aproximadamente 5 °C/3.000 rpm/15 minutos. O plasma é removido, transferido em placas de 96 reservatórios e estocado imediatamente a 70 °C enquanto analisado por um LC/MS/MS.
Radioimunoensaio e Análises Farmacocinéticas.
As concentrações de agente ativo imunorreativo em plasma de rato são ensaiados por um ensaio de radioimunoensaio que não detectam especificamente peptídeos nativos e produtos metabólicos. Estas concentrações são subsequentemente usadas para determinar os parâmetros farmacocinéticos reportados. As amostras de plasma são misturadas com
Figure BRPI0413676B1_D0018
agente ativo radiorrotulados e antissoro policlonal de coelho e então incubadas durante a noite a 4 °C. As formas ligadas e livres de agente ativo imunorreativos são separadas precipitando-se a fração de ligação por precipitação de anticorpo secundário, auxiliada por polietileno glicol. Depois de coletar a fração de ligação por centrifugação, a radioatividade é medida por um contador gama. Os dados são analisados por um algoritmo logístico de 4/5 parâmetros ponderados. Para os composto GLP-1, as faixas de curva padrão de 9,8 pg/ml a 10000 pg/ml e os limites de quantificação superiores e inferiores são de 150 pg/ml e 4000 pg/ml, respectivamente. Para os peptídeos agonistas MC4 , as faixas de curva padrão de 5,0 ng/ml a 5000 ng/ml e os limites de quantificação superiores e inferiores são de 10 ng/ml e 5000 ng/ml, respectivamente. As análises farmacocinéticas são realizadas usando WinNonlin® Version 3.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Os dados de concentração do plasma-tempo são reportados como média ± desvio padrão (SD). A eficácia do agente de liberação é definida como a área sob a curva da concentração do plasma-tempo medido de 0 a 20 min (AUC) do agente ativo na presença de cada agente de liberação. Os compostos representativos da fórmula II (agente de liberação) são testados com agente ativo no ensaio de liberação oral em rato e o AUC do agente ativo na presença do agente de liberação é maior do que o AUC do agente ativo na ausência do agente de liberação.
1/4

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que da fórmula I: γ R x-(CH2)-co2r3
    I;
    em que:
    R1 e R2 são cada um independentemente H, OH, ciano, alquila
    Ci-Có, alcóxi Ci-Có, CF3, halo ou NR4R4 ;
    R3 é H, alquila Ci-Có;
    X é '-n opcionalmente substituído com alquila C1-C4;
    em que o grupo cíclico contendo Y é ligado na posição número
    4 do anel oxazol X, e a porção (CH2)n-CO2R3 é ligada na posição número 2 do anel oxazol X; ou n opcionalmente substituído com alquila C1-C4;
    em que o grupo cíclico contendo Y é ligado na posição número
    3 do anel oxadiazol X, e a porção (CH2)n-CO2R3 é ligada na posição número 5 do anel oxadiazol X;
    Y é S, CIC=N ou N=CR5;
    n é 2, 3, 4, 5, 6 ou 7;
    R4 é H, COR6 ou alquila Ci-Có;
    R4 é H ou alquila Ci-Có;
    R5 é H ou forma uma ligação com X;
    R6 é H ou alquila Ci-Có; e
    R7 é H ou alquila Ci-Có;
    ou um sal farmacêutico deste;
    em que o dito composto da fórmula I não é:
    Petição 870180038392, de 09/05/2018, pág. 10/15
  2. 2/4
    Ν
    Ν'Ο ch3
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada um independentemente H, OH, alquila C1Có, alcóxi C1-C6, CF3, halo ou NR4R4' e em que X não é substituído com alquila C1-C4.
  3. 3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é
    R3 é H e a porção (CH2)nCO2R3 é ligada a posição número 2; ou um sal farmacêutico deste.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X é
    R3 é H e a porção (CH2)nCO2R3 é ligada a posição número 5; ou um sal farmacêutico deste.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 ou 5, caracterizado pelo fato de que é
    N'°
    N
    N ,H ou um sal farmacêutico deste.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é
    Petição 870180038392, de 09/05/2018, pág. 11/15
    3/4 ou um sal farmacêutico deste.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    CO2H ou um sal farmacêutico deste.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é ou um sal farmacêutico deste.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é ou um sal farmacêutico deste.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é ou um sal farmacêutico deste.
  12. 12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    a) um composto como definido em qualquer uma das
    Petição 870180038392, de 09/05/2018, pág. 12/15
    4/4 reivindicações de 3 a 11 ou um sal farmacêutico deste; e
    b) um composto de peptídeo semelhante a glucagon-1.
  13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto de peptídeo semelhante a glucagon -1 é Val8Glu22-GLP-1(7-37)OH.
  14. 14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 3 a 11 ou um sal farmacêutico deste; e
    b) um agonista de receptores de melatonina tipo 4.
  15. 15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agonista de receptores de melatonina tipo 4 é selecionado do grupo que consiste em:
    Ac-Arg-ciclo[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
    Ac-ciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH2;
    Ac-ciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina]-NH2; e
    N-ciclo-hexanocarbonil-ciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trppenicilamina]-NH2).
    Petição 870180038392, de 09/05/2018, pág. 13/15
BRPI0413676A 2003-08-20 2004-08-18 compostos derivados de oxazol e oxadiazol e composições farmacêuticas úteis para a liberação oral de composto de peptídeo semelhante a glucagon-1 (glp-1) ou de peptídeo agonista de receptores de melatonina tipo 4 (mc4) BRPI0413676B8 (pt)

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