ES2288195T3 - Nuevos ligandos para sitios hisb10 zn2+ del hexamero de insulina en la configuracion r. - Google Patents
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Abstract
Ligando de enlace de zinc de la siguiente fórmula general (III) A - B - C - D - X (III). donde: A es un grupo químico que se enlaza reversiblemente a un sitio HisB10 Zn2+ de un hexámero de insulina; B es un enlazador seleccionado de ¿ un enlace de valencia ¿ un grupo químico GB de la fórmula -B1-B2-C(O), -B1-B2-SO2-, -B1-B2- CH2-, o -B1-B2-NH-; donde al es un enlace de valencia, -O-, -S-, o -NR6-, B2 es un enlace de valencia, C1-C18-alquileno, C2-C18-alquenileno, C2-C18-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C1-C18-alquil-aril-, -C2-C18-alquenil-aril-, -C2-C18-alquinil-aril-, -C(=O)-C1-C16-alquilC(=O)-, -C(=O)-C1-C18-alquenilo-C(=O), -C(=O)-C1-C18-alquil-O-C1-C18-alquil-C(=O), -C(=O) C1-C18-alquil-S-C120 C18-alquil-C(=O), -C(=O)-C1-C16-alquil-NR6-C1-C18-alquil-C(=O), -C(=O)-aril-C(=O), -C(=O)heteroaril-C(=O); donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por -CN, -CF3, -OCF3, -OR6, o -NR6R7 y las fracciones de arileno y de heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR, -SO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR6, -NR6R7, C1-C18-alquil, o C1-C18-alcanoil; R6 y R7 son independientemente H, C1-C4-alquilo; C es un fragmento que consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros donde los aminoácidos individuales neutros son los mismos o diferentes D es un fragmento comprendiendo de 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino, donde los grupos individuales cargados positivamente son los mismos o diferentes; y X es -OH, , -NH2 o un grupo diamino, o una sal derivada de los mismos con un ácido o base aceptable farmacéuticamente o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
Description
Nuevos ligandos para sitios HisB10 Zn^{2+} del
hexámero de insulina en la configuración R.
La presente invención expone ligandos nuevos
para los sitios HisB10 Zn^{2+} del hexámero de insulina de
configuración R, hexámeros de insulina de configuración R que
comprenden tales ligandos, y preparaciones de insulina acuosas que
comprenden tales hexámeros de insulina de configuración R. Las
preparaciones nuevas liberan insulina lentamente después de la
inyección subcutánea.
Alosterismo de la insulina. El hexámero
de insulina es una proteína alostérica que presenta cooperatividad
tanto positiva como negativa y reactividad en la mitad de los
sitios en el enlace de ligandos. Este comportamiento alostérico
consiste en dos transiciones alostéricas interrelacionadas
designadas L^{A}_{0} y L^{B}_{0}, tres configuraciones de
conformación alostérica de interconversión (ec. 1),
\vskip1.000000\baselineskip
designados T_{6}, T_{3}R_{3},
y R_{6} y dos clases de sitios de unión de ligandos alostéricos
designadas como bolsas fenólicas y sitios del anión His^{B10}.
Estos sitios alostéricos están asociados sólo con subunidades de
insulina en la conforma-
ción R.
ción R.
Estructuras del hexámero de insulina y enlace
de ligandos. La transición de T a R del hexámero de insulina
implica la transformación de los primeros nueve residuos de la
cadena B desde una conformación extendida en el estado T hasta una
conformación \alpha-helicoidal en la configuración
R. Esta transición de espiral a helicoidal provoca que el residuo
N-terminal, Phe^{B1}, sufra un cambio de posición
en - 30 A. Este cambio conformacional crea bolsas hidrofóbicas (las
bolsas fenólicas) en las interfaces de la subunidad (tres en
T_{3}R_{3}, y seis en R_{6}), y las hélices de la
B-cadena nueva forman 3 haces helicoidales (una en
T_{3}R_{3} y dos en R_{6}) con el eje del haz alineado a lo
largo del eje de triple simetría del hexámero. El His^{B10}
Zn^{2+} en cada unidad R_{3} es forzado a cambiar la geometría
de la coordinación de octahédrica a tetrahédrica (ligandos
monodentados) o pentahédrica (ligandos bidentados). La formación del
haz helicoidal crea un túnel hidrofóbico estrecho en cada unidad
R_{3} que se extiende desde la superficie -12 A hacia abajo hasta
el ión metálico His^{B10}. Este túnel y el ión His^{B10}
Zn^{2+} forman el sitio de enlace del anión.
Enlace de ligandos del hexámero y estabilidad
de las formulaciones de la insulina. El papel de la transición
de T a R in vivo es desconocido. No obstante, la adición de
ligandos alostéricos (p. ej. ión fenol y cloruro) a preparaciones
de insulina es muy utilizada. La hexamerización se lleva a cabo
mediante la coordinación de Zn^{2+} en los sitios His^{B10} para
dar T_{6}, y la transición posterior mediada por ligandos de
T_{6} a T_{3}R_{3} y a R_{6} es conocida por aumentar en
gran medida la estabilidad física y química de las formulaciones
resultantes.
Enlace de ligandos y formulaciones de
insulina de larga actuación. Aunque la conversión de T_{6} a
T_{3}R_{3} y R_{6} mejora la estabilidad de la preparación,
el nivel de absorción después de la inyección subcutánea de una
preparación soluble hexamérica no está muy influida por la adición
de fenol y cloruro.
Eventos putativos después de la inyección de
una preparación soluble hexamérica. Los pequeños ligandos de la
molécula inicialmente se difunden fuera de la proteína. La afinidad
de los ligandos a la insulina puede ayudar a enlentecer este
proceso. En cambio, la afinidad de Zn^{2+} p. ej. a la albúmina y
el amplio espacio eficaz disponible para la difusión del fenol
lipofílico tenderá a acelerar la separación. Aproximadamente
10-15 minutos después de la inyección, la
distribución de especies de insulina en el tejido subcutáneo
corresponde aproximadamente al de una preparación de insulina libre
de zinc en la misma dilución. Luego, la distribución del equilibrio
de especies en este punto determinará el nivel de absorción
observado. En este régimen, los índices de absorción varían entre
aproximadamente 1 hora (para análogos de insulina de acción rápida,
tal como la insulina humana Asp^{B28}) y aproximadamente 4 horas
(hexámero Co^{3+}).
Enfoques actuales sobre las insulinas de
actuación lenta. La limitación inherente de la vida media de
absorción hasta aproximadamente 4 horas para un hexámero de la
insulina humana soluble necesita modificaciones adicionales para
obtener la protracción deseada. Tradicionalmente, esto se ha
conseguido por el uso de preparaciones donde la insulina
constituyente está en forma de un precipitado cristalino y/o
amorfo. En este tipo de formulación, la disolución del precipitado
en el depósito subcutáneo se vuelve limitante para la absorción. NPH
y ultralente pertenecen a esta categoría de preparaciones de
insulina donde la cristalización/precipitación se efectúa por la
adición de protamina y ión zinc en exceso, respectivamente.
Otro enfoque implica el uso de derivados de la
insulina donde la carga neta es aumentada para desviar el punto
isoeléctrico, y por lo tanto el pH de solubilidad mínima, desde
aproximadamente 5.5 hasta la gama fisiológica. Las preparaciones de
este tipo pueden ser inyectadas como soluciones claras a un pH
ligeramente ácido. El ajuste posterior del pH hasta neutro induce la
cristalización / precipitación en el depósito subcutáneo y la
disolución nuevamente se vuelve limitante para la absorción. La
insulina humana Gly^{A21}Arg^{B31}Arg^{B32} pertenece a esta
categoría de análogos de insulina.
Muy recientemente, una serie de derivados de la
insulina solubles con una fracción hidrofóbica ha sido sintetizada
de manera covalente fijada a la cadena lateral de Lys^{B29}.
Estos derivados pueden mostrar un perfil de acción debido a varios
mecanismos los cuales incluyen el enlace de la albúmina (p. ej.
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30)),
la auto-asociación y/o pegajosidad de la proteína
extensiva (p. ej. insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30))
inducida por el grupo hidrofóbico unido.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona ligandos
nuevos para los sitios His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de
insulina de configuración R. Los ligandos estabilizan los hexámeros
y modifican la solubilidad en la gama neutra. Las preparaciones
resultantes liberan insulina lentamente después de la inyección
subcutánea. En comparación con las preparaciones anteriores de
liberación lenta, los presentes ligandos trabajan para modificar
las señales de sincronización tanto de la insulina humana como de
los mutantes/análogos de la insulina. Los ligandos solos o en
combinación con ligandos nuevos para la cavidad del fenol también
confieren estabilidad física y química aumentada de las
preparaciones resultantes. Además, las preparaciones liberan
insulina activa más reproductivamente que p. ej. las preparaciones
de NPH.
\vskip1.000000\baselineskip
La que sigue es una definición detallada de los
términos usados para describir la invención: halógeno designa a un
átomo seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br y I.
El término
"C_{1}-C_{6}-alquilo" como
se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo saturado,
de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos
representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo,
isopentilo, neopentilo, terc-pentilo,
n-hexilo, isohexilo y similares.
El término
"C_{1}-C_{6}-alquileno"
como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo
bivalente saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de
carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a,
metileno; 1,2-etileno;
1,3-propileno; 1,2-propileno;
1,4-butileno; 1,5-pentileno;
1,6-hexileno, y similares.
El término
"C_{2}-C_{6}-alquenilo"
como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo recto
o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace
doble. Ejemplos de grupos de este tipo incluyen, pero no se limitan
a, vinilo; 1-propenilo; 2-propenilo,
iso-propenilo; 1,3-butadienilo;
1-butenilo; 2-butenilo;
3-butenilo;
2-metil-1-propenilo;
1-pentenilo; 2-pentenilo;
3-pentenilo; 4-pentenilo;
3-metil-2-butenilo;
1-hexenilo; 2-hexenilo;
3-hexenilo; 2,4-hexadienilo;
5-hexenilo y similares.
El término
"C_{2}-C_{6}-alquinilo"
como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo
ramificado o recto con 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace
triple. Ejemplos de grupos de este tipo incluyen, pero no se limitan
a, etinilo; 1-propinilo;
2-propinilo; 1-butinilo;
2-butinilo; 3-butinilo;
1-pentinilo; 2-pentinilo;
3-pentinilo; 4-pentinilo;
1-hexinilo; 2-hexinilo;
3-hexinilo; 4-hexinilo;
5-hexinilo; 2,4-hexadiinilo y
similares.
El término
"C_{1}-C_{6}-alcoxi" como
se utiliza en este caso se refiere al radical
-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
donde C_{1}-C_{6}-alquilo es tal
como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos son
metoxi, etoxi n-propoxi, isopropoxi, butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi,
isohexoxi y similares.
El término
"C_{3}-C_{8}-cicloalquilo"
como se utiliza en este caso representa un grupo saturado
carbocíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos representativos
son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término
"C4-8-cicloalquenilo" como se
utiliza en este caso representa un grupo
no-aromático carbocíclico que tiene de 4 a 8 átomos
de carbono que contienen uno o dos enlaces dobles. Ejemplos
representativos son 1-ciclopentenilo;
2-ciclopentenilo; 3-ciclopentenilo;
1-ciclohexenilo; 2-ciclohexenilo;
3-ciclohexenilo; 2-cicloheptenilo;
3-cicloheptenilo; 2-ciclooctenilo;
1,4-ciclooctadienilo y similares.
El término "heterociclilo" como se utiliza
en este caso representa un anillo no aromático de 3 a 10 miembros
que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno y azufre y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles. Ejemplos representativos son pirrolidinilo, piperidilo,
piperacinilo, morfinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo,
tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" como se utiliza en este
caso se destina a incluir sistemas anulares aromáticos
carbocíclicos tales como sistemas anulares aromáticos monocíclicos
de 6 miembros y bi- y tricíclicos de 9 a 14 miembros. Ejemplos
representativos son fenilo, bifenililo, naftilo, antracenilo,
fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y similares. El arilo
está también destinado a incluir los derivados parcialmente
hidrogenados de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos
no limitativos de derivados de este tipo parcialmente hidrogenados
son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo;
1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "arileno" como se utiliza en
este caso se destina a incluir sistemas anulares aromáticos,
bivalentes, carbocíclicos, tales como sistemas anulares aromáticos
monocíclicos de 6 miembros y bi- y tricíclicos, bivalentes,
carbocíclicos de 9 a 14 miembros. Ejemplos representativos son
fenileno, bifenilileno, naftileno, antracenileno, fenantrenileno,
fluorenileno, indenileno, azulenileno y similares. El arileno está
también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados
de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos no limitativos
de tales derivados parcialmente hidrogenados son
1,2,3,4-tetrahidronaftileno;
1,4-dihidronaftileno y similares.
El término "ariloxi" como se utiliza en
este caso se refiere a un grupo -O- arilo, donde el arilo es tal
como se ha definido anteriormente.
El término "aroilo" como se utiliza en este
caso se refiere un grupo -C(O)-arilo, donde
el arilo es tal como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilo" como se utiliza en
este caso se destina a incluir, sistemas anulares aromáticos
heterocíclicos que contienen uno o varios heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tal como sistemas
anulares heterocíclos monocíclicos de 5 a 7 miembros y bi- y
tricíclicos de 8 a 14 miembros conteniendo uno o varios
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos
representativos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo;
3-oxopirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo; 1,2,3-triazolilo;
1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo,
pirimidinilo, pirazinilo; 1,2,3-triazinilo;
1,2,4-triazinilo; 1,3,5-triazinilo;
1,2,3-oxadiazolilo;
1,2,4-oxadiazolilo;
1,2,5-oxadiazolilo;
1,3,4-oxadiazolilo;
1,2,3-tiadiazolilo;
1,2,4-tiadiazolilo;
1,2,5-tiadiazolilo;
1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo,
indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo,
bencimidazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo,
bencisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo,
quinoleínilo, isoquinoleínilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo,
tiazolidinilo; 2-tiooxotiazolidinilo y similares.
El heteroarilo está también destinado a incluir los derivados
parcialmente hidrogenados de los sistemas anulares enumerados
arriba. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente
hidrogenados son 2,3-dihidrobenzofuranilo,
pirrolinilo, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo,
oxazepinilo y
similares.
similares.
El término "heteroarileno" como se utiliza
en este caso se destina a incluir, sistemas anulares bivalentes,
aromáticos, heterocíclicos conteniendo uno o varios heteroátomos
seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tales como sistemas
anulares aromáticos heterocíclicos monocíclicos de 5 a 7 miembros y
bi- y tricíclicos de 8 a 14 miembros conteniendo uno o varios
heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos
representativos son furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno,
tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno;
1,2,3-triazolileno;
1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno,
piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno;
1,2,3-triazinileno;
1,2,4-triazinileno;
1,3,5-triazinileno;
1,2,3-oxadiazolileno;
1,2,4-oxadiazolileno;
1,2,5-oxadiazolileno;
1,3,4-oxadiazolileno;
1,2,3-tiadiazolileno;
1,2,4-tiadiazolileno;
1,2,5-tiadiazolileno;
1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno,
indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno,
indazolileno bencimidazolileno, benztiazolileno, bencisotiazolileno,
benzoxazolileno, bencisoxazolileno, purinileno, quinazolinileno,
quinolicinileno, quinolinileno, isoquinolinileno, quinoxalinileno,
naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno, azepinileno,
diazepinileno, acridinileno y similares. El heteroarilo está
también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados
de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos no limitativos
de tales derivados parcialmente hidrogenados son
2,3-dihidrobenzofuranileno, pirrolinileno,
pirazolinileno, indolinileno, oxazolidinileno, oxazolinileno,
oxazepinileno y similares.
Por
"aril-C_{1}-C_{6}-alquilo",
"heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo",
"aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo"
etc. se pretende significar
"C_{1}-C_{6}-alquilo" o
"C_{2}-C_{6}-alquenilo" tal
como se ha definido anteriormente, sustituido por un arilo o
heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El término "opcionalmente sustituido" como
se utiliza en este caso significa que los grupos en cuestión son
insustituidos o sustituidos por uno o varios de los sustituyentes
específicos Cuando los grupos en cuestión son sustituidos por más
de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o
diferentes.
\newpage
Además, cuando las estructuras policíclicas son
sustituidas por uno o varios sustituyentes, se prevé que se
incluyen las sustituciones en cualquier posición disponible en
cualquiera de los anillos que forman parte de la estructura
policíclica.
Algunos de los términos definidos anteriormente
pueden producirse más de una vez en las fórmulas estructurales, y
tras este tipo de incidencia cada término será definido
independientemente del otro.
Además, cuando se usan los términos "son
independientemente" y "seleccionados independientemente de"
debe ser entendido que los grupos en cuestión pueden ser los mismos
o diferentes.
El término "tratamiento" como se utiliza en
este caso significa la gestión y cuidado de un paciente con el fin
de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se
destina a incluir el retraso de la progresión de la enfermedad,
trastorno o condición, el alivio o paliación de síntomas y
complicaciones, y/o la curación o eliminación de la enfermedad,
trastorno o condición. El paciente que debe ser tratado es
preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
El término "fragmento" como se utiliza en
este caso se destina a significar un grupo bivalente químico. El
término "aminoácido neutro" como se utiliza en este caso se
destina a significar cualquier aminoácido natural (codificable) y
anatural, incluyendo ácidos \alpha- o
\beta-aminocarboxílicos, incluyendo
D-isómeros de los mismos (si fuera aplicable) sin
cargas a un pH fisiológicamente relevante en la cadena lateral, tal
como glicina, alanina, \beta-alanina, valina,
leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, aspargina, glutamina,
cisteína, metionina, ácido 3-aminobenzoico; ácido
4-aminobenzoico o similar.
El término "grupo cargado positivamente"
como se utiliza en este caso se destina a significar cualquier
grupo aceptable farmacéuticamente que contenga una carga positiva a
pH fisiológicamente relevante, tal como grupos amino, (primarios,
secundarios y, terciarios) amonio y guanidino.
El término "\alpha aminoácido" como se
utiliza en este caso se destina a significar cualquier ácido
\alpha-aminocarboxílico natural (codificable) y
anatural, incluyendo sus D-isómeros.
El término "\beta aminoácido" como se
utiliza en este caso se destina a significar cualquier ácido
\beta-aminocarboxílico, tal como
\beta-alanina, isoserina o similar.
Cuando en la especificación o en las
reivindicaciones se mencionan los grupos de compuestos tales como
carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos,
alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles;
4-ciano-1,2,3-triazoles,
benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas,
tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas,
N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas,
ácidos naftoicos y ácidos salicílicos, estos grupos de compuestos
están destinados a incluir también derivados de los compuestos a
partir de los cuales los grupos adoptan su nombre.
El término "insulina humana" según se
utiliza en este caso se refiere a la insulina producida
naturalmente o insulina producida por recombinación. La insulina
humana recombinante puede ser producida en cualquier célula huésped
adecuada, por ejemplo, las células huéspedes pueden ser células
bacterianas, fúngicas (incluso de levadura), de insectos, animales o
vegetales. La expresión "derivado de insulina" como se utiliza
en este caso (y expresiones relacionadas) se refiere a la insulina
humana o un análogo de la misma donde al menos un sustituyente
orgánico está unido a uno o varios aminoácidos.
Por análogo de insulina humana, según se utiliza
en este caso (y expresiones relacionadas) se entiende insulina
humana donde uno o varios aminoácidos han sido delecionados y/o
sustituidos por otros aminoácidos, incluso aminoácidos no
codificables, o insulina humana comprendiendo aminoácidos
adicionales, es decir más de 51 aminoácidos, de manera que el
análogo resultante posee actividad insulínica.
El término "compuesto fenólico" o
expresiones similares según se utiliza en este caso se refiere a un
compuesto químico en el que un grupo hidróxilo se une directamente
a un anillo de benceno o de benceno sustituido. Ejemplos de
compuestos de este tipo incluyen, pero no se limitan a fenol,
o-cresol, m-cresol y
p-cresol.
El término "pH fisiológicamente relevante"
según se utiliza en este caso se destina a significar un pH de
aproximadamente 7.1 a 7.9.
Al calcular la proporción entre insulina
precipitada y disuelta en una composición de insulina de doble
actuación, es decir, una composición que contiene tanto insulina de
acción rápida como insulina de acción prolongada, el término
"insulina precipitada" según se utiliza en este caso se destina
a significar un monómero de insulina que forma parte de un hexámero
al cual se une un ligando de la presente invención a un pH
fisiológicamente relevante tal y como se ha definido anteriormente.
De forma similar el término "insulina disuelta" como se
utiliza en este caso se destina a significar insulina que no está
precipitada tal y como se ha definido anteriormente.
\newpage
- 4H3N
- Ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzoico
- Abz
- Ácido aminobenzoico
- AcOH
- Ácido acético
- BT
- Benzotriazol-5-oil
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- DIC
- Diisopropilcarbodiimida
- EDAC
- Hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilamino-propil)carbodiimida,
- Fmoc
- 9H-Fluoreno-9-ilmetoxicarbonilo
- G, Gly
- Glicina
- HOAt
- 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
- HOBT
- 1-Hidroxibenzotriazol
- L, Lys
- Lisina
- NMP
- N-metil-2-pirrolidona
- Pbf
- 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
- Pmc
- 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
- R, Arg
- Arginina
- TFA
- Ácido trifluoroacético
\vskip1.000000\baselineskip
Fig. 1: Efecto de
BTG_{2}R_{5}-NH_{2} en el perfil de
solubilidad del pH de una preparación de insulina.
Fig. 2: Efecto de
BTG_{2}R_{4}-NH_{2} en el perfil de
solubilidad del pH de una preparación de insulina.
Fig. 3: Desaparición del depósito subcutáneo
(modelo del cerdo) de preparaciones de insulina en presencia de
BT-AbzG_{2}R_{5}-NH_{2} con
fenol y 7-hidroxi indol (a-b); y
BT-G_{2}R_{5}-NH_{2} y
BT-G_{2}R_{4} con fenol (c-d).
Los paneles inferiores (e-f) muestran perfiles de
liberación lenta y de liberación doble, obtenidos respectivamente a
partir de insulina humana Asp^{B28} formulada con una
concentración variable de
TZD-abz-G_{2}R_{5}.
Fig. 4: Ensayo de 4H3N. Espectros UV/vis que
resultan de una titulación de insulina hexamérica con el compuesto
de ácido 3-hidroxi-2naftoico en
presencia de ácido
4-hidroxi-3-nitrobenzoico
(4H3N). En la esquina superior superior derecha, se encuentra la
absorbencia a 444 nm vs. la concentración de ligando.
Fig. 5: Ensayo de TZD. Espectros de
fluorescencia que resultan de una titulación de insulina hexamérica
con
5-(3-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
en presencia de 5-(4-d
imetilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
(TZD). En la esquina superior derecha, está la fluorescencia a 460
nm vs. la concentración de ligando.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que los dos sitios de enlace de ligandos
conocidos del hexámero de insulina de configuración R pueden
utilizarse para obtener una preparación de insulina que tenga una
acción prolongada diseñada para los regímenes de inyección
flexibles que incluyen moléculas basadas en insulina, una vez al
día, de cualquier tipo, p. ej. insulina humana o insulina humana
AspB28.
El concepto básico subyacente a la presente
invención implica la fijación reversible de un ligando al sitio
His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de configuración R. Un ligando
adecuado se enlaza al sitio metálico con un extremo mientras que
otras fracciones se fijan de manera covalente a la otra extremidad.
En base a ello, una acción prolongada por medio de la modificación
de la solubilidad de la preparación puede ser obtenida de varias
maneras. No obstante, todos los casos implican el mismo punto de
fijación proteína-ligando y la entrega de insulina
humana (o análogos o derivados de la misma) como especie activa.
Los aniones usados normalmente en formulaciones
de insulina como los ligandos alostéricos para los hexámeros de
configuración R (sobre todo el ión cloruro) se enlazan sólo
débilmente al sitio del anión His^{B10}. La presente invención,
basada en el descubrimiento de los ligandos de mayor afinidad
adecuados para estos sitios del anión, proporciona ligandos que son
extendidos para modificar la base de tiempo por medio de cambios en
la solubilidad del hexámero como se ha subrayado antes.
Muchos sitios de enlace de ligandos en proteínas
son muy asimétricos. Como los sitios de His^{B10}Zn^{2+}
residen en el eje de simetría triple, estos sitios poseen una
simetría que es inusual, pero no única. Otras varias proteínas
tienen sitios de enlace de ligandos altamente simétricos.
El sitio His^{B10}Zn^{2+} consiste en un
túnel o cavidad con una sección transversal de forma triangular que
se extiende -12 A desde la superficie del hexámero hasta el ión
His^{B10} Zn^{2+}. El diámetro del túnel varía a lo largo de su
longitud y, dependiendo de la naturaleza del ligando que ocupa el
sitio, la abertura puede ser cubierta por las cadenas laterales
Asn^{B3} y Phe^{B1}. Las paredes del túnel están compuestas por
las cadenas laterales de los residuos aminoácidos a lo largo de una
cara cada una de tres \alpha-hélices. Las cadenas
laterales de cada hélice que componen el revestimiento del túnel son
Phe^{B1}, Asn^{B3}, y Leu^{B6}. En consecuencia, salvo el ión
zinc, que está coordinado a tres residuos de His^{B10} y está
situado en la parte inferior del túnel, el sitio es principalmente
hidrofóbico. Dependiendo de la estructura del ligando, puede ser
que los sustituyentes en el ligando realicen interacciones de unión
de H con Asn^{B3} y con la unión peptídica a Cys^{B7}.
La presente invención se origina a partir de una
búsqueda de compuestos con propiedades aglutinantes adecuadas
usando nuevos ensayos de competición basados en UV visibles y
fluorescencia descritos aquí que están basados en el desplazamiento
de ligandos cromofóricos desde el sitio
His^{B10}-Zn^{2+} de configuración R por el
ligando entrante en cuestión. Se hará referencia a estos compuestos
como "compuestos precursores" a continuación. Estos ensayos
son fácilmente transformados en un formato de alto rendimiento
capaz de manipular bancos construidos alrededor de compuestos
activos desde la búsqueda inicial de bases de datos del
compuesto.
Estos compuestos precursores proporcionan el
punto de partida para la tarea de construir un enlace químico que
permita la fijación del fragmento D cargado positivamente (ver más
abajo).
Así, a partir de la información de la relación
estructura-actividad (SAR) obtenida a partir
del(los) ensayo(s) de enlace será evidente para los
expertos en la técnica el hecho de modificar los compuestos
precursores en cuestión mediante la introducción de un grupo químico
que permita el acoplamiento a un péptido que contiene p. ej. uno o
varios residuos de arginina o de lisina. Estos grupos químicos
incluyen ácido carboxílico (formación del enlace de amida con el
péptido), carbaldehído (alquilación reductiva del péptido), cloruro
de sulfonilo (formación de sulfonamida con el péptido) o
similares.
La decisión sobre dónde y cómo introducir este
grupo químico puede hacerse de varias maneras. Por ejemplo: A
partir del SAR de una serie de compuestos iniciadores muy
relacionados, una posición adecuada en el compuesto iniciador puede
ser identificada y el grupo químico puede ser fijado en esta
posición, opcionalmente usando un grupo separador, usando
procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la
técnica.
De forma alternativa, este grupo químico puede
ser unido (opcionalmente usando un grupo separador y procedimientos
de síntesis conocidos por los expertos en la técnica) a una
posición en el compuesto iniciador remoto desde la funcionalidad
del enlace de Zn^{2+}.
Los ligandos de enlace de zinc de la presente
invención están caracterizados por la fórmula siguiente (1):
(I)A-B-C-D-X
\newpage
donde:
A es una funcionalidad capaz de coordinar
reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de
insulina;
B es un enlace de valencia o un residuo
aminoácido que no se produce de forma natural conteniendo un anillo
aromático;
C es un enlace de valencia o un fragmento que
consiste en 1 a 5 \alpha- o \beta- aminoácidos neutros;
D es un fragmento que contiene 1 a 20 grupos
cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos
de amina o de guanidina, preferiblemente un fragmento que consiste
en 1 a 20 aminoácidos básicos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en Lys y Arg y sus D-isómeros;
y
X es OH, NH_{2} o un grupo diamino.
La longitud del ligando del enlace de zinc
debería ser tal que se extienda desde el sitio His^{B10}
Zn^{2+} hasta más allá de la superficie del hexámero.
A es preferiblemente una estructura química
seleccionada del grupo que consiste en carboxilatos,
ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos,
sulfonamidas, imidazoles, triazoles, benzimidazoles, benzotriazoles,
purinas, tiazolidinadionas, ácidos naftoicos y ácidos
salicílicos.
Más preferiblemente, A comprende un
benzotriazol, un ácido 3-hidroxi
2-naftoico, un ácido salicílico, un tetrazol o una
estructura de tiazolidinadiona.
A está ventajosamente seleccionado de una de las
siguientes estructuras químicas:
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o
yodo,
m es 0 o 1.
B es preferiblemente un enlace de valencia o uno
de los siguientes residuos aminoácidos:
C es preferiblemente un enlace de valencia o un
fragmento que consiste en 1 a 5 aminoácidos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en aminoácidos neutros, más
preferiblemente del grupo de aminoácidos que consiste en Gly, Ala,
Thr, y Ser.
En una forma de realización particular
preferida, C consiste en residuos 1-5 Gly o
residuos 1-5 Ala. D preferiblemente consiste en
residuos 1-10 Arg.
X es preferiblemente OH, NH_{2} o
Los ligandos de unión de zinc específicos más
preferidos de la presente invención son:
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Arg-Arg-Arg
Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Arg-Arg-Arg
Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acetil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
\global\parskip0.930000\baselineskip
[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acetil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoil-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
En otra forma de realización, la invención
proporciona un ligando de enlace de zinc con la siguiente fórmula
general (II)
(II)A-B-C-D-X
donde:
A es un grupo químico que se enlaza
reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de
insulina;
B es un enlazador seleccionado de
\bullet un enlace de valencia
\bullet un grupo químico G^{B} de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O)-,
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-,
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, o
-B^{1}-B^{2}-NH-; donde B^{1}
es un enlace de valencia, -O-, S, o B^{2} es un enlace de
valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno;
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,-C_{2}-C_{18}-alquenil-aril-,-C_{2}-C_{18}-alquinil-aril-,-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquenil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)
C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C
(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-aril-C(=O)-,
-C(=O)-heteroaril-C(=O)-;
donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por CN, -CF_{3}; -OCF_{3};
-OR^{6}; o -NR^{6}R^{7} y las fracciones de arileno y heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR^{6}; -C(O)H, OCOR^{6}; -SO_{2}; CN, -CF_{3}; -OCF_{3}; -NO_{2}; -OR^{6}; -NR^{6}R^{7}; C_{1}-C_{18}-alquilo, o C_{1}-C_{18}-alcanoilo; R^{6} y R^{7} son independientemente H, C_{1}-C_{4}-alquilo; C es un fragmento que consiste en 1 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos neutros; D es un fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidina; y X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una sal derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por CN, -CF_{3}; -OCF_{3};
-OR^{6}; o -NR^{6}R^{7} y las fracciones de arileno y heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR^{6}; -C(O)H, OCOR^{6}; -SO_{2}; CN, -CF_{3}; -OCF_{3}; -NO_{2}; -OR^{6}; -NR^{6}R^{7}; C_{1}-C_{18}-alquilo, o C_{1}-C_{18}-alcanoilo; R^{6} y R^{7} son independientemente H, C_{1}-C_{4}-alquilo; C es un fragmento que consiste en 1 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos neutros; D es un fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidina; y X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una sal derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
En otra forma de realización A es una estructura
química seleccionada del grupo que consiste en carboxilatos,
ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos,
sulfonamidas, imidazoles, triazoles;
4-ciano-1,2,3-triazoles,
benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas,
tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas,
N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas,
barbituratos, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
En otra forma de realización A es una estructura
química seleccionada del grupo que consiste en benzotriazoles;
ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos
salicílicos, tetrazoles o tiazolidinadionas. En otra forma de
realización A es una de las siguientes estructuras:
donde
X es =O, =S o =NH
Y es S, -O- o NH
R^{8} y R^{11} son independientemente
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{9} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo,
R^{8} y R^{9} pueden opcionalmente ser combinados para formar
un enlace doble; R^{10} y R^{12} son independientemente
hidrógeno, arilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)NR^{16}R^{17}; E y G son independientemente
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
-aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-
o heteroarileno, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente
sustituido por unos o más sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH
y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}; R^{14} y
R^{15}; E y R^{10} puede ser conectado a través de uno o dos
enlaces de valencia, G y R^{12} pueden ser conectados mediante
uno o dos enlaces de valencia; R^{13}; R^{14} y R^{15} son
independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6}; -NR^{16}R^{17}; -SR^{16}; -NR^{16}S(O)_{2}R^{17}; -S(O)_{2}NR^{16}R^{17}; -S(O)NR^{16}R^{17}; -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}; -OS(O)_{2}R^{16}; -C(O)NR^{16}R^{17}; -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17}; -CH_{2}OR^{16}; -CH_{2}OC(O)R^{16}; -CH_{2}NR^{16}R^{17}; -OC(O)R^{16}; -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}; -OC_{1}-C_{6}-alquilOR^{16}; -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}; -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}; -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16}, -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}; -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O) R^{16},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6}; -NR^{16}R^{17}; -SR^{16}; -NR^{16}S(O)_{2}R^{17}; -S(O)_{2}NR^{16}R^{17}; -S(O)NR^{16}R^{17}; -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}; -OS(O)_{2}R^{16}; -C(O)NR^{16}R^{17}; -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17}; -CH_{2}OR^{16}; -CH_{2}OC(O)R^{16}; -CH_{2}NR^{16}R^{17}; -OC(O)R^{16}; -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}; -OC_{1}-C_{6}-alquilOR^{16}; -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}; -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}; -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16}, -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}; -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O) R^{16},
\global\parskip1.000000\baselineskip
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}; -OR^{16}, y
-NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{16}; -CH_{2}C(O)OR^{16};
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2};
-OR^{16}; -NR^{16}R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{16} y
R^{17} independientemente son hidrógeno, OH,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por halógeno, -C(O)
OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH,
-CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y
R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo
heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el
anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización X es =O o =S
En otra forma de realización X es =O
EN otra forma de realización X es =S
En otra forma de realización Y es -O- o -S-
En otra forma de realización Y es -O-
En otra forma de realización Y es -S-
En otra forma de realización E es arileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13},
R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización E es fenileno o
naftileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes
R^{13}, R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización E es heteroarileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13},
R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización E es indolileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13},
R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización R^{8} es
hidrógeno.
En otra forma de realización R^{9} es
hidrógeno.
En otra forma de realización R^{8} y R^{9}
se combinan para formar un enlace doble.
En otra forma de realización R^{10} es
C_{1}-C_{6} alquilo.
En otra forma de realización R^{10} es
metilo.
En otra forma de realización G es fenileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13},
R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización R^{11} es
hidrógeno.
En otra forma de realización R^{12} es
hidrógeno.
En otra forma de realización R^{13}, R^{14}
y R^{15}son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16},
-NR^{16}S(O)_{2} R^{17},
-S(O)_{2} NR^{16} R^{17},
-S(O)NR^{16} R^{17}, -S(O)R^{16},
-S(O)_{2}
R^{18}-OS(O)_{2} R^{16},
-NR^{16} C(O)R^{17}, -CH_{2}OR^{16},-CH_{2}
OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16} R^{17},
-OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C_{2}-C_{6}
alquenil-C(=O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6} alquinilo, que puede opcionalmente
ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}
R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6} alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16},
-CH_{2} OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{13}, R^{14}
y R^{15} son independientemente seleccionadas de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16},
-S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2}
R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16},
-OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16},
\bullet C_{1}-C_{6}
alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo
que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios
sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroil,
aril-C_{1}-C_{6} alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -C(O)OR^{16},
-CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2} OR^{16}, CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización R^{13}, R^{14}
y R^{15} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16},
-S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2}
R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16},
-OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}
alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden
opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}
R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6} alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6} alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, C(O)OR^{16}, -CN, -NO_{2},
-OR^{16}
-NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
-NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{13}, R^{14}
y R^{15} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OR^{6},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}
o -C(O)OR^{16},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OR^{16}, y -NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6} alcoxi, cuyas
fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o
varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)
OR^{16}, OR^{16}, y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{16} y R^{17}
independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo,
donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y
-NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos
por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y
R^{17} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar
un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización R^{16} y R^{17}
independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo,
donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y
-NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos
por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización A es una de las
siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{20} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{21} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
U y V son un enlace de valencia o
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo
independientemente,
J es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y
R^{24},
L es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y
R^{27},
R^{18}, R^{19}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}S(O)_{2}R^{29},
-S(O)_{2}NR^{28}R^{29},
-S(O)NR^{28}R^{29}, -S(O)R^{28},
-S(O)_{2}R^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2} OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}
R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O) NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, o -C(O)OR^{28},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2} OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}
R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O) NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{28} y
R^{29} independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, o R^{28} y R^{29} fijado al mismo átomo de nitrógeno
con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico
con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos
adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
dobles.
En otra forma de realización U es un enlace de
valencia
En otra forma de realización U es
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{e}-alquilo, o arilo
En otra forma de realización J es arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y
R^{24}.
En otra forma de realización J es arileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22},
R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización J es fenileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22},
R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización R^{22}, R^{23}
y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}
R^{29}, -SR^{28}, -C(O) NR^{28} R^{29},
-OC(O)NR^{28} R^{29}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29},
-CH_{2}C(O)NR^{28} R^{29},
-OCH_{2}C(O)NR^{28} R^{29}, -CH_{2} OR^{28},
-CH_{2} NR^{28} R^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-
C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)
OR^{28}, o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización R^{22}, R^{23}
y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{26} R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}
C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29}
\newpage
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, heteroaril-
C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas
fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o
varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización R^{22}, R^{23}
y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{26}
C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{20} es
hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización R^{20} es
hidrógeno.
En otra forma de realización R^{28} es
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o
arilo.
En otra forma de realización R^{28} es
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{29} es
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización V es un enlace de
valencia.
En otra forma de realización V es
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
arilo.
En otra forma de realización L es
C_{1}-C_{6}-alquileno o arileno,
donde el arileno es opcionalmente sustituido por hasta tres
sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización L es
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización L es fenileno
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25},
R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización R^{25}, R^{26}
y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}
CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29},
-SR^{28}, -C(O)NR^{28} R^{29},
-OC(O)NR^{28} R^{29}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29},
-CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-OCH_{2}C(O)NR^{28} R^{29}, -CH_{2}OR^{28},
-CH_{2}NR^{28} R^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-NR^{26}-C(=O)C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)
OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que
pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28},
y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{25}, R^{26}
y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29}.
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{26}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{25}, R^{26}
y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)
OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{21} es
hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización R^{21} es
hidrógeno.
En otra forma de realización R^{28} es
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o
arilo.
En otra forma de realización R^{28} es
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{29} es
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{16} y R^{19}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, - OCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{18} y R^{19}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, o
-C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -C(O) OR^{28}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización A es un compuesto
de la forma M-Q-T donde M es una de
las siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde W^{1}, W^{2}, y W^{3}
son independientemente OH, SH o NH_{2} y los anillos de fenilo,
naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos por uno o
varios R^{34}
independientemente.
Q está seleccionado de lo siguiente:
\bullet un enlace de valencia
\bullet -CH_{2} N(R^{30})- o
-SO_{2} N(R^{31})-
\newpage
\bullet un compuesto de la fórmula
donde
Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2},
Z^{2} es N, -O- o -S-, y n es 1 o 2;
T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno o
C_{2}-C_{6}-alquinileno, que
puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y
-NR^{32} R^{33},
\bullet arileno, -ariloxi-, -ariloxicarbonil-,
-aroil-,
-aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-,
-aril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-,
heteroarileno,
-heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil-
o
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-,
donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno
o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno,-C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo, R^{32}
y R^{33} independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, o R^{32} y R^{33} fijados al mismo átomo de nitrógeno
con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico
con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos
adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles R^{30} y
R^{31} son independientemente hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo, R^{34}
es hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2},
-S(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33},
-SR^{32}, -NR^{32}S(O)R^{33},
-S(O)_{2} NR^{32} R^{33},
-S(O)NR^{32} R^{33}, -S(O)R^{32},
-S(O)_{2}R^{32},
-C(O)NR^{32}R^{33},
-OC(O)NR^{32}R^{33}, -NR^{32}
C(O)R^{33},
-CH_{2}C(O)NR^{32}R^{33}, -OCH_{2}
C(O)NR^{32}R^{33}, -CH_{2} OR^{32}, -CH_{2}
NR^{32} R^{33},
-OC(O)R^{32},-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32},
-NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{32},
-NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}-,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcanoilo o
-C(O)OR^{32},
En otra forma de realización M es una de las
siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización M es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización M es
\newpage
En otra forma de realización la fracción del
ácido salicílico es de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización la fracción del
ácido naftoico es de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Q es un enlace de
valencia, -CH_{2}N(R^{30})-, o -SO_{2}
N(R^{31})-.
En otra forma de realización Q es un enlace de
valencia.
En otra forma de realización T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno o
C_{2}-C_{6}-alquinileno
que puede opcionalmente ser sustituido por uno o
varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32} R^{33}
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las
fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las
fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización T es fenileno o
naftaleno.
En otra forma de realización la fracción cíclica
en T es opcionalmente sustituido por halógeno,
-C(O)OR^{32}, -CN, -CF_{3}, -OR^{32}, -NR^{32}
R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo
o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización la fracción cíclica
en T es opcionalmente sustituido por halógeno,
-C(O)OR^{32}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización la fracción cíclica
en T es opcionalmente sustituido por halógeno,
-C(O)OR^{32} o -OR^{32}.
En otra forma de realización T es un enlace de
valencia.
En otra forma de realización R^{30} y R^{31}
son independientemente hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{34} es
hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}
R^{33}, -SR^{32}, -C(O)NR^{32} R^{33},
-OC(O)NR^{32} R^{33},
-NR^{32}C(O)R^{33}, -OC(O)R^{32},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}
o -C(O)OR^{32}.
En otra forma de realización R^{34} es
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}
R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32} C(O)R^{33}, o
-C(O)OR^{32}.
En otra forma de realización R^{34} es
hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32},
-NR^{32}R^{33}, o -NR^{32} C(O)R^{33}.
En otra forma de realización R^{34} es
hidrógeno, halógeno, o -OR^{32}.
En otra forma de realización R^{32} y R^{33}
independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
arilo.
En otra forma de realización R^{32} y R^{33}
independientemente son hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización C consiste en
1-5 aminoácidos neutros independientemente
seleccionados del grupo que consiste en Gly, Ala, Thr, y Ser.
En otra forma de realización C consiste en
1-5 Gly.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-,
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O)
o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O)
o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O)
o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-NH- o
-B^{1}-B^{2}- SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2}
son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o
-B^{1}-B^{2}- NH-, donde B^{1} y B^{2} son
tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O)-
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-
En otra forma de realización G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-NH-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia, -O-, o -S-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia, -O-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia, -S-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es -O-, -S-
o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia o -O-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia o -S-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es -O- o
-S-
En otra forma de realización B^{1} es -O- o
-N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es -S- o
-N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es un
enlace de valencia.
En otra forma de realización B^{1} es -O-
En otra forma de realización B^{1} es -S-
En otra forma de realización B^{1} es
-N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{16}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O),
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquilo-C(=O),
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O),
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-;
y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquilo y arilo son opcionalmente sustituidas
tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)
y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-
y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un
enlace de valencia o
C_{1}-C_{18}-alquileno, y la
fracción de alquileno es opcionalmente sustituida tal y como se ha
definido anteriormente.
En otra forma de realización D comprende 1 a 16
grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización D comprende 1 a 12
grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización D comprende 1 a 10
grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización D es un fragmento
que contiene aminoácidos básicos independientemente seleccionado
del grupo que consiste en Lys y Arg y sus
D-isómeros.
En otra forma de realización el aminoácido
básico es Arg.
En otra forma de realización X es -OH o
-NH_{2}.
En otra forma de realización X es -NH_{2}.
También está proporcionado por la presente
invención un hexámero de insulina de configuración R
comprendiendo:
6 moléculas de insulina, al menos 2 iones zinc,
y un ligando de enlace de zinc según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
En una forma de realización la insulina que
forma el hexámero de insulina de configuración R está seleccionado
del grupo que consiste en insulina humana, un análogo de la misma,
un derivado de la misma, y combinaciones de cualquiera de
estos.
En otra forma de realización la insulina es un
análogo de insulina humana seleccionada del grupo que consiste
en
i. Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys,
Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
ii. Insulina humana
des(B28-B30), des(B27) o
des(B30).
En otra forma de realización, la insulina es un
análogo de insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la
posición B29 es Lys o Pro. En otra forma de realización la insulina
es insulina humana des(B30).
En otra forma de realización, la insulina es un
derivado de la insulina humana con uno o varios sustituyentes
lipofílicos.
En otra forma de realización, el derivado de la
insulina está seleccionado del grupo que consiste en insulina
humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoilo,
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-palmitoil,
insulina humana
B28-N^{\varepsilon}-miristoil
Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana
B28-N^{\varepsilon}-palmitoil
Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana
B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29}
Lys^{B30}, insulina humana
B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Thr^{B29}
Lys^{B30} insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30)
e insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil).
En otra forma de realización, el derivado de la
insulina es insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30).
En otra forma de realización, el hexámero de
insulina de la invención además comprende al menos 3 moléculas
fenólicas.
En otra forma de realización, la invención
proporciona una preparación de insulina que comprende hexámeros de
insulina de configuración R tal y como se ha definido
anteriormente.
En otra forma de realización, la invención
proporciona un método de prolongación de la acción de una
preparación de insulina que comprende la adición de un ligando de
enlace de zinc a la preparación de la insulina tal y como se ha
definido anteriormente.
En otra forma de realización, la invención
proporciona una preparación de insulina acuosa tal y como se ha
definido anteriormente donde la proporción entre insulina
precipitada e insulina disuelta está en la gama de 99:1 a 1:99.
En otra forma de realización, la proporción
entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de
95:5 a 5:95
En otra forma de realización, la proporción
entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de
80:20 a 20:80
En otra forma de realización, la proporción
entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de
70:30 a 30:70.
En otra forma de realización, la invención
proporciona un ligando de enlace de zinc de la siguiente fórmula
general (III)
(III)A-B-C-D-X
donde:
A es un grupo químico que se enlaza
reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de
insulina;
B es un enlazador seleccionado de
\bullet un enlace de valencia
\bullet un grupo químico G^{B} de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-,
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, o
-B^{1}-B^{2}-NH-; donde B^{1}
es un enlace de valencia, -O-, -S-, o -NR^{6}-, B^{2} es un
enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C_{2}-C_{18}-alquenil-aril-,
-C_{2}-C_{18}-alquinil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquenil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-aril-C(=O)-,
-C(=O)heteroaril-C(=O)-; donde las fracciones
de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente
sustituidas por -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{6}, o -NR^{6}
R^{7} y las fracciones de arileno y heteroarileno son
opcionalmente sustituidas por halógeno,
-C(O)OR^{6}, -C(O)H, OCOR^{6},
-SO_{2}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6},
-NR^{6} R^{7},
C_{1}-C_{18}-alquilo, o
C_{1}-C_{18}-alcanoilo; R^{6}
y R^{7} son independientemente H,
C_{1}-C_{4}-alquilo; C es un
fragmento que consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros, donde los
aminoácidos individuales neutros son iguales o diferentes; D es un
fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente
independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino, donde
los grupos cargados positivamente individuales son iguales o
diferentes; y X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una sal
derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente, o
cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo
una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
En otra forma de realización de la invención A
es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en
carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos,
alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles;
4-ciano-1,2,3-triazoles,
benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas,
tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas,
N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas,
barbituratos, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
\newpage
En otra forma de realización de la invención A
es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en
benzotriazoles; ácidos 3-hidroxi 2- naftoicos,
ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas;
5-mercaptotetrazoles, o
4-ciano-1,2,3-triazoles.
En otra forma de realización de la invención A
es
donde
X es =O, =S o =NH
Y es -S-, -O -o -NH-
R^{8} y R^{11} son independientemente
hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{9} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo,
R^{8} y R^{9} pueden opcionalmente ser combinados para formar
un enlace doble; R^{10} y R^{12} son independientemente
hidrógeno, arilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)NR^{16} R^{17}; E y G son independientemente
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
-aril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-
o heteroarileno, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente
sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH
y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14},
R^{15} y R^{15A}; E y R^{10} puede ser conectado a través de
uno o dos enlaces de valencia, G y R^{12} pueden ser conectados a
través de uno o dos enlaces de valencia; R^{13}, R^{14},
R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}S(O)_{2} R^{17}, -S(O)_{2}NR^{16}R^{17}, -S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16} R^{17}, -CH_{2}OR^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -NR1-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16}, -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}, =O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{16} R^{17}.
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}S(O)_{2} R^{17}, -S(O)_{2}NR^{16}R^{17}, -S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16} R^{17}, -CH_{2}OR^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -NR1-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16}, -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}, =O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{16} R^{17}.
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que
pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16},
y -NR^{16}R^{17}.
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o hete-
roaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2}OR^{16}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} S(O)_{2}R^{16}arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O) OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
roaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2}OR^{16}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} S(O)_{2}R^{16}arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O) OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la invención X
es =O o =S.
En otra forma de realización de la invención X
es =O.
En otra forma de realización de la invención X
es =S.
En otra forma de realización de la invención Y
es -O- o -S-
En otra forma de realización de la invención Y
es -O-
En otra forma de realización de la invención Y
es -S-
En otra forma de realización de la invención E
es arileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes,
R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E
es fenileno o naftileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E
es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E
es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E
es fenileno.
En otra forma de realización de la invención E
es heteroarileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E
es benzofuranilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E
es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E
es carbazolilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E
es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E
es quinolilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
\newpage
En otra forma de realización de la invención E
es
En otra forma de realización de la invención E
es indolileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E
es
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención
R^{8} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención
R^{9} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención
R^{8} y R^{9} son combinados para formar un enlace doble.
En otra forma de realización de la invención
R^{10} es
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{10} es metilo.
En otra forma de realización de la invención G
es fenileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro
sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención
R^{11} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención
R^{12} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16},
-NR^{16}S(O)_{2}R^{17},
-S(O)_{2} NR^{16}R^{17},
-S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16},
-S(O)_{2}R^{16},
-OS(O)_{2}R^{16}, -NR^{16}
C(O)R^{17}-CH_{2}OR^{16},-CH_{2}
OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17},
-OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}
R^{17},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y
-NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16},
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16},
-S(O)_{2}R^{16}, -OS(O)_{2}
R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16},
-OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC,
-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden
opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y
-NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -C(O)OR^{16},
-CH_{2}C(O)OR^{16}
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{13} R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}, -OS(O)_{2}R^{16},
-CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alquenilo que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}
R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, C(O)OR^{16}, -CN, -NO_{2}, -OR^{16},
-NR^{16} R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OR^{6},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}
o -C(O)OR^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17},
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
C(O)OR^{16}, OR^{16}, y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo,
donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y
-NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos
por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y
R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo
heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el
anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la invención
R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo,
donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y
-NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos
por halógeno, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A
es
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{20} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{21} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
U y V son un enlace de valencia o
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo
independientemente,
J es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y
R^{24},
L es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y
R^{27},
R^{18}, R^{19}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3},
-OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3},
-SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{25}R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}S(O)_{2}R^{29},
-S(O)_{2}NR^{28}R^{29}
-S(O)NR^{28}R^{29}-S(O)R^{28}-S(O)R^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}
R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}
C(O)OR^{29},
-CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-OCH_{2}C(O)NR^{25}R^{29}, -CH_{2}OR^{28},
-CH_{2} NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)
NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquíl-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28},
y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{28} y R^{29} son independientemente
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, o R^{28} y R^{29} fijado al mismo átomo de nitrógeno
con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico
con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos
adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y
opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la invención U
es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención U
es C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
arilo.
En otra forma de realización de la invención J
es arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es
opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22},
R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización de la invención J
es arileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes
R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización de la invención J
es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes
R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización de la invención J
es
En otra forma de realización de la invención
R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}
CHF_{2}, - SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26}R^{29},
-SR^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29},
-CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29},
-OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2} OR^{28},
-CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)
OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, - OCF_{3}, -OR^{28},
y -NR^{28}R^{29}.
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29},
-NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{26}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{26} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{20} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{20} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención
R^{28} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{28} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{29} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención V
es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención V
es C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
arilo.
En otra forma de realización de la invención L
es C_{1}-C_{6}-alquileno o
arileno, donde el arileno es opcionalmente sustituido por hasta tres
sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización de la invención L
es C_{1}-C_{6}-alquileno.
En otra forma de realización de la invención L
es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes
R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización de la invención
R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}
CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29},
-SR^{28}, -C(O) NR^{28}R^{29},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29},
-CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}
C(O)NR^{28}R^{29} -CH_{2} OR^{28},
-CH_{2}NR^{28} R^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O)
OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, - OCF_{3}, -OR^{28},
y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril- C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}
C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29},
\newpage
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización de la invención
R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{26} R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}
C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización de la invención
R^{21} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{21} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención
R^{28} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{28} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{29} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28},
y -NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, o
-C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A
es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra forma de realización de la invención A
es de la forma M-Q-T- donde M es
donde W^{1}, W^{2}, y W^{3}
son independientemente OH, SH o NH_{2} y los anillos de fenilo,
naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos por uno o
varios R^{34}
independientemente.
Q está seleccionado de lo siguiente:
\bullet un enlace de valencia,
\bullet -CH_{2}N(R^{30})- o
-SO_{2} N(R^{31}),
\bullet un compuesto de la fórmula
donde
Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2},
Z^{2} es N,-O- o -S-, y n es 1 o 2;
T es
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno o
C_{2}-C_{6}-alquinileno, que
puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32},
y -NR^{32} R^{33},
\bullet arileno, arileno-oxi,
-aril-oxicarbonil-, -aroil-,
-aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-,
-aril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-,
heteroarileno,
-heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo-,
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil-
o
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-,
donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno
o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
\bullet un enlace de valencia.
R^{32} y R^{33} independientemente son
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, o R^{32} y R^{33} fijado al mismo átomo de nitrógeno
junto con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo
heterocíclico con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{30} y R^{31} son independientemente
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
R^{34} es hidrógeno, halógeno, CN,
-CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2},
-S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{32}, -C(O)R^{32},
-NR^{32}R^{33}-SR^{32},
-NR^{32}S(O)_{2}R^{33},
-S(O)_{2} NR^{32}R^{33},
-S(O)NR^{32}R^{33}, -S(O)R^{32},
-S(O)_{2}R^{32},
-C(O)NR^{32}R^{33},
-OC(O)NR^{32}R^{33},
-NR^{32}C(O)R^{33},
-CH_{2}C(O)NR^{32}R^{33}, -OCH_{2}
C(O)NR^{32}R^{33}, -CH_{2}OR^{32},
-CH_{2}NR^{32}R^{33}, -OC(O)R^{32},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-
SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32},
-NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{32},
-NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}-,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}- alcanoilo o
-C(O)OR^{32},
En otra forma de realización de la invención M
es
En otra forma de realización de la invención M
es
En otra forma de realización de la invención M
es
En otra forma de realización de la invención M
es
En otra forma de realización de la invención M
es
En otra forma de realización de la invención Q
es un enlace de valencia, -CH_{2}N(R^{30})-, o
-SO_{2}N(R^{31})-
En otra forma de realización de la invención Q
es un enlace de valencia
En otra forma de realización de la invención T
es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno o
C_{2}-C_{6}-alquinileno, que
puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32},
y -NR^{32}R^{33},
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las
fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización de la invención T
es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las
fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización de la invención T
es fenileno o naftaleno.
En otra forma de realización de la invención la
fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno,
-C(O)OR^{32}, -CN, -CF_{3}, -OR^{32},
-NR^{32} R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización de la invención la
fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno,
-C(O)OR^{32}, OR^{32}, -NR^{32}R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización de la invención la
fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno,
-C(O)OR^{32} o -OR^{32}.
En otra forma de realización de la invención T
es un enlace de valencia
En otra forma de realización de la invención
R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32},
-NR^{32}R^{33}, -SR^{32},
-C(O)NR^{32}R^{33}-OC(O)NR^{32}
R^{33}, -NR^{32}C(O)R^{33},
-OC(O)R^{32},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-SC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{32}
o -C(O)OR^{32}.
En otra forma de realización de la invención
R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32},
-NR^{32} R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32}
C(O)R^{33}, o -C(O)OR^{32}
En otra forma de realización de la invención
R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32},
-NR^{32} R^{33}, o -NR^{32} C(O)R^{33}.
En otra forma de realización de la invención
R^{34} es hidrógeno, halógeno, o -OR^{32}.
En otra forma de realización de la invención
R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
arilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A
es
donde A^{1} es un enlace de
valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno,
-NH-C(=O)-A^{2}-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-S,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O,
-C(=O), o -C(=O)NH-, donde cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por
R^{1A};
A^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{1}-C_{6}-alquenileno, o
-C_{1}-C_{6}-alquil-O;
R^{1A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo,
donde las fracciones de alquilo o arilo son opcionalmente
sustituidas por uno o varios halógeno, ciano, nitro, amino;
AR^{1} es un enlace de valencia, arileno o
heteroarileno, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son
opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B}
independientemente.
R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}
CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2},
-S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}-NR^{1C} R^{1D}-SR^{1C}, -NR^{1C}S(O)_{2}R^{1D}, -S(O)_{2} NR^{1C}R^{1D}, -S(O)NR^{1C}R^{1D}, -S(O)R^{1C},
-S(O)_{2}R^{1C}, -OS(O)_{2}R^{1C}, -C(O)NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)NR^{1C}R^{1D}, -NR^{1C}C(O)R^{1D}, -CH_{2}C(O)NR^{1C}R^{1D} - OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{1C}R^{1D}, -CH_{2}OR^{1C}, -CH_{2}OC(O)R^{1C}, -CH_{2}NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)R^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{1C}, -S-C_{1}-C_{6}-alquil- C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo.
-OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}-NR^{1C} R^{1D}-SR^{1C}, -NR^{1C}S(O)_{2}R^{1D}, -S(O)_{2} NR^{1C}R^{1D}, -S(O)NR^{1C}R^{1D}, -S(O)R^{1C},
-S(O)_{2}R^{1C}, -OS(O)_{2}R^{1C}, -C(O)NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)NR^{1C}R^{1D}, -NR^{1C}C(O)R^{1D}, -CH_{2}C(O)NR^{1C}R^{1D} - OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{1C}R^{1D}, -CH_{2}OR^{1C}, -CH_{2}OC(O)R^{1C}, -CH_{2}NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)R^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{1C}, -S-C_{1}-C_{6}-alquil- C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo.
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y
-NR^{1C} R^{1D}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{1C}, -CH_{2}C(O)OR^{1C},
-CH_{2}OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{1C} y R^{1D} independientemente son
hidrógeno, -OH,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, donde las fracciones de alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH y - NH_{2}, y las fracciones de arilo pueden opcionalmente
ser sustituidas por halógeno,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{1C} y R^{1D} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{1C} y R^{1D} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
C^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O,
-C_{1}-C_{6}-alquil-NH-,
-NH-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH-C(=O), -C(=O)NH-, O
C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{1E})-
donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por
un R1F o más independientemente;
R^{1E} y R^{1F} son independientemente
seleccionados de
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo
opcionalmente sustituido por un halógeno o más, -COOH;
AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno,
C_{2}-C_{6}-alquinileno donde
las fracciones de alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente
sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
\bullet arileno, -ariloxi-,
-ariloxi-carbonil-,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-aroil-, aril-C_{1}-C_{6}
alcoxi-,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-,
heteroarileno,
-heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-
donde las fracciones de arilo y heteroarilo son opcionalmente
sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
R^{2A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-arilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-S(O)_{2} R^{2B},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN,
-N(R^{2B}R^{2C})-, donde las fracciones de arilo o
heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o
-N(R^{2B} R^{2C})-
R^{2B} y R^{2C} son independientemente
seleccionados de hidrógeno y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
A^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-NH-C(=O)-A^{2}-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-S,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O,
o -C(=O), donde cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por R^{1A}
En otra forma de realización de la invención
A^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-NH-C(=O)-A^{2}-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-S,
o
-C_{1}-C_{6}-alquil-O,
donde cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por R^{1A}.
En otra forma de realización de la invención
A^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno, o
-NH-C(=O)-A^{2}, donde cualquier
fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo
es opcionalmente sustituida por R^{1A}
En otra forma de realización de la invención
A^{1} es un enlace de valencia o
C_{1}-C_{6}-alquileno, donde
cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por R^{1A}.
En otra forma de realización de la invención
A^{1} es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención
A^{2} es un enlace de valencia o
-C_{1}-C_{6}-alquil-O.
En otra forma de realización de la invención
A^{2} es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} es arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arilo
o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios
R^{1B} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} está seleccionado del grupo de compuestos que consisten en
fenileno, bifenilileno, naftileno, antracenileno, fenantrenileno,
fluorenileno, indenileno, azulenileno, furileno, tienileno,
pirrolileno, oxazolileno, tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno,
isotiazolileno; 1,2,3-triazolileno;
1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno,
piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno;
1,2,3-triazinileno;
1,2,4-triazinileno; 1,
3,5-triazinileno;
1,2,3-oxadiazolileno;
1,2,4-oxadiazolileno;
1,2,5-oxadiazolileno;
1,3,4-oxadiazolileno;
1,2,3-tiadiazolileno;
1,2,4-tiadiazolileno;
1,2,5-tiadiazolileno;
1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno,
indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno,
indazolileno, benzimidazolileno, benztiazolileno,
benzisotiazolileno, benzoxazolileno, benzisoxazolileno, purinileno,
quinazolinileno, quinolizinileno, quinolinileno, isoquinolinileno,
quinoxalinileno, naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno,
azepinileno, diazepinileno, o acridinileno, opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{18} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} está seleccionado de fenileno, bifenilileno, naftileno,
piridinileno, firileno, indolileno, o carbazolileno, opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} está seleccionado del grupo de compuestos que consisten en
fenileno, indolileno, o carbazolileno opcionalmente sustituido por
uno o varios R^{1B} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios RIB
independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} es indolileno.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} es carbazolileno.
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} es
En otra forma de realización de la invención
AR^{1} es
En otra forma de realización de la invención
R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{1C}-NR^{1C}R^{1D}-SR^{1C}-S(O)_{2}R^{1C},
-NR^{1C}C(O)R^{1D},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{1C}R^{1D},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}-C(O)OR^{1C},
=O,
-NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{2}-C_{6}-alquenilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y
-NR^{1C}R^{1D},
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D} y
C_{1}-C_{6}-alquilo En otra
forma de realización de la invención R^{1B} está seleccionado
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D},
-C(O)OR^{1C}, =O,
-NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o
NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo,
donde las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas
por halógeno o -COOH en otra forma de realización de la invención
R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, metilo, etilo,
o fenilo, donde las fracciones de fenilo pueden opcionalmente ser
sustituidas por halógeno o -COOH.
En otra forma de realización de la invención
C^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O
-C_{1}-C_{6}-alquil-NH-,
-NH-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH-C(=O)-, -C(=O)NH-,
-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-, o
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{1E})
donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por
uno o varios R1F independientemente.
En otra forma de realización de la invención
C^{1} es un enlace de valencia, -CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2} O,
-CH_{2}-CH_{2}O, -CH_{2}-NH-,
-CH_{2}-CH_{2}-NH-,
-NH-CH_{2}-,
-NH-CH_{2}-CH_{2}-,
-NH-C(=O)-, -C(=O)NH-,
-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-, o -C(=O)-
En otra forma de realización de la invención
R^{1E} y R^{1F} son independientemente seleccionados de
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el
alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A}
independientemente,
\bullet arileno,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarileno, donde las fracciones de arilo y heteroarilo son
opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A}
independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el
alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A}
independientemente,
\bullet fenilo,
fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
donde las fracciones de fenilo son opcionalmente sustituidas por
uno o varios R^{24} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
ariloxi, heteroarilo,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-S(O)_{2}R^{2B},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN,
-N(R^{2B}R^{2C})-, donde las fracciones de arilo o
heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C_{1}-C_{6}-alquilo-COOH,
-C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o
-N(R^{2B}R^{2C}).
En otra forma de realización de la invención
R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN,
-N(R^{2B}R^{2C}), donde el arilo es opcionalmente
sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{2B},
-NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o
-N(R^{2B}R^{2C}).
En otra forma de realización de la invención
R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
halógeno, -CF_{3}, donde el arilo es opcionalmente sustituido por
uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno,
-COOH, -CF_{3}, o -CN.
En otra forma de realización de la invención
R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenilo,
halógeno, -CF_{3}, donde el fenilo es opcionalmente sustituido por
uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno,
-COOH, -CF_{3}, o -CN.
En otra forma de realización de la invención A
es
\vskip1.000000\baselineskip
donde AR^{3} es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-aril-C_{1}-_{6}-alquil-
o
-aril-C_{2}-_{6}-alquenil-,
donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el
arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidos por uno o
varios R^{3A}
independientemente,
R^{3A} es independientemente seleccionado
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS
(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B}, - NR^{3B}S(O)_{2}R^{3C}, -S(O)_{2}NR^{3B}R^{3C}, -S(O)NR^{3B}R^{3C}, -S(O)R^{3B}, -S(O)_{2}
R^{3B}-OS(O)_{2}R^{3B}, -C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)NR^{3B}R^{3C}, -NR^{3B}C(O)R^{3C}, -CH_{2} C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{3B}R^{3C}, -CH_{2}OR^{3B}, -CH_{2}OC(O)R^{3B}, -CH_{2} NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)R^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{3B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -C(O)OR^{3B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{3B},
(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B}, - NR^{3B}S(O)_{2}R^{3C}, -S(O)_{2}NR^{3B}R^{3C}, -S(O)NR^{3B}R^{3C}, -S(O)R^{3B}, -S(O)_{2}
R^{3B}-OS(O)_{2}R^{3B}, -C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)NR^{3B}R^{3C}, -NR^{3B}C(O)R^{3C}, -CH_{2} C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{3B}R^{3C}, -CH_{2}OR^{3B}, -CH_{2}OC(O)R^{3B}, -CH_{2} NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)R^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{3B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -C(O)OR^{3B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{3B},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y
-NR^{3B} R^{3C},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{3B}, -CH_{2}C(O)OR^{3B},
-CH_{2}OR^{3B}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{3B} y R^{3C} son independientemente
hidrógeno, OH, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-R^{3D}, -COOH y -NH_{2}, y los grupos
arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{3B} y
R^{3C} fijado al mismo átomo de nitrógeno puede formar un anillo
heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el
anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{3D} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo
opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno, o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
AR^{3} es arileno, heteroarileno, o
aril-C_{1-6}-alquilo,
donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
-CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
-CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{3} es arileno opcionalmente sustituido por uno o varios
R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{3} es fenileno, naftaleno o antranileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{3} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios
R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
R^{3A} es independientemente seleccionado de
\bullet halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}
o -C(O)OR^{3B},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y
-NR^{3B}R^{3C}
\bullet arilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarílo, o
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{3B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B} R^{3C} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{3A} es independientemente seleccionado de halógeno,
-OR^{3B},
-NR^{3B}R^{3C}, -C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B} o C_{1}-C_{6}-alquilo.
-NR^{3B}R^{3C}, -C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B} o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{3B} y R^{3C} son independientemente hidrógeno, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo, o -C(=O)
-C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3B} y R^{3C} fijado al mismo átomo de
nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros
con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización de la invención A
es
donde AR^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-aril-C_{1-6}-alquil-
o
-aril-C_{2}-_{6}-alquenil-
donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el
arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o
varios R^{4A}
independientemente,
R^{4A} es independientemente seleccionado
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}
CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2},
-S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{4B},
-NR^{4B}R^{4C}-SR^{4B}-NR^{4B}S(O)_{2}
R^{4C}-S(O)_{2}NR^{4B}R^{4C}-S(O)NR^{4B}R^{4C}-S(O)R^{4B},
-S(O)_{2}R^{4B}-OS(O)_{2}R^{4B},
-C(O)NR^{4B} R^{4C}, -OC(O)NR^{4B}
R^{4C}, NR^{4B}
C(O)R^{4C}-CH_{2}
C(O)NR^{4B}R^{4C}-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{4B}
R^{4C}-CH_{2} OR^{4B}, -CH_{2}
OC(O)R^{4B}, -CH_{2}NR^{4B}R^{4C},
-OC(O)R^{4B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{4B},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B},
-NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{4B},
-NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B},
-C(O)OR^{4B}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{4B},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{4B}, y
-NR^{4B}BR^{4C},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{4B}, -CH_{2}C(O)OR^{4B},
-CH_{2}OR^{4B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{4B} y R^{4C} son independientemente
hidrógeno, OH, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-R^{4D}, o arilo, donde los grupos alquilo
pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por halógeno, -C(O)
OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{4B} y
R^{4C} fijado al mismo átomo de nitrógeno puede formar un anillo
heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el
anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{4D} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo
opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno, o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención
AR^{4} es arileno, heteroarileno o
aril-C1-alquil-, donde el alquilo es
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, - CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarilo es
opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A}
independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{4} es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido por
uno o varios R^{4A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{4} es fenileno, naftileno, antrileno, tienileno, piridileno,
o benzodioxileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A}
independientemente.
En otra forma de realización de la invención
AR^{4} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios
R^{4A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención
R^{4A} está independientemente seleccionado de hidrógeno,
halógeno, -CF_{3}, -OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C},
C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CF_{3}, o -OR^{4B}.
En otra forma de realización de la invención
R^{4B} y R^{4C} son independientemente hidrógeno, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo,
-C(=O)-R^{4D}, o arilo.
En otra forma de realización de la invención
R^{4D} es C_{1}-C_{6}-alquilo,
fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos, o un
heteroarilo seleccionado de isoxazol y tiadiazol opcionalmente
sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros independientemente
seleccionados del grupo que consiste en Abz, Gly, Ala, Thr, y
Ser.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 0 a 5 Gly.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 0 Gly.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 1 Gly.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 2 Gly.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 3 Gly.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 4 Gly.
En otra forma de realización de la invención C
consiste en 5 Gly.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-SO_{2} o
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación
1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-CH_{2} o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
\newpage
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-,
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-
C(O) o
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación
1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2} o
C(O)-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-,
donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la
reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación
1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-NH- o
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde
B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación
1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o
-B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1}
y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O).
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-
En otra forma de realización de la invención
G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-NH-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -S-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia, -S-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -O-, -S- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia o -O-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia o -S-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -O- o -S-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -O- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -S- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es un enlace de valencia
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -O-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -S-
En otra forma de realización de la invención
B^{1} es -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O);
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación
1.
1.
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención
B^{2} es un enlace de valencia o
-C_{1}-C_{18}-alquileno, y las
fracciones de alquileno son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención D
comprende 1 a 16 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización de la invención D
comprende 1 a 12 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización de la invención D
comprende 1 a 10 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización de la invención D
es un fragmento que contiene aminoácidos básicos independientemente
seleccionados del grupo que consiste en Lys y Arg y
D-isómeros derivados.
En otra forma de realización de la invención el
aminoácido básico es Arg.
En otra forma de realización de la invención X
es -OH o -NH_{2}.
En otra forma de realización de la invención X
es -NH_{2}.
La invención además proporciona un hexámero de
insulina del estado R comprendiendo:
6 moléculas de insulina, al menos 2 iones zinc y
un ligando de enlace de zinc tal y como se ha definido
anteriormente. En otra forma de realización de la invención, la
insulina está seleccionada del grupo que consiste en insulina
humana, un análogo de la misma, un derivado de la misma, y
combinaciones de cualquiera de estos. En otra forma de realización
de la invención la insulina es un análogo de insulina humana
seleccionada del grupo que consiste en
iii. Un análogo donde la posición B28 es Asp,
Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
iv. insulina humana
des(B28-B30), des(B27) o
des(B30).
En otra forma de realización de la invención la
insulina es un análogo de insulina humana donde la posición B28 es
Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro.
En otra forma de realización de la invención la
insulina es insulina humana des(B30).
En otra forma de realización de la invención la
insulina es un derivado de insulina humana que tiene uno o varios
sustituyentes lipofílicos.
En otra forma de realización de la invención el
derivado de la insulina está seleccionado del grupo que consiste en
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30),
insulina humana B29-NE -miristoil, insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-palmitoil,
insulina humana
B28-N^{\varepsilon}-miristoil
Iys^{B28}Pro^{B29}, insulina humana
B28-N^{\varepsilon-}palmitoil
Lys^{B28}Pro^{B29}, insulina humana
B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29}Lys^{B30},
insulina humana
B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Thr^{B29}Lys^{B30}
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30)
e insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-\omega(-carboxiheptadecanoil).
En otra forma de realización de la invención el
derivado de insulina es insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30).
En otra forma de realización de la invención el
hexámero de insulina tal como se ha definido anteriormente además
comprende al menos 3 moléculas fenólicas.
La invención además proporciona una preparación
de insulina acuosa que comprende hexámeros de insulina de
configuración R tal y como se ha definido anteriormente.
La invención además proporciona un método de
prolongación de la acción de una preparación de insulina que
comprende la adición de un ligando de enlace de zinc a la
preparación de insulina tal y como se ha definido
anteriormente.
En otra forma de realización de la invención la
proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en
la gama de 99:1 a 1:99.
En otra forma de realización de la invención la
proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en
la gama de 95:5 a 5:95
En otra forma de realización de la invención la
proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en
la gama de 80:20 a 20:80
En otra forma de realización de la invención la
proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en
la gama de 70:30 a 30:70
La invención además proporciona un método de
preparación de un ligando de enlace de zinc tal como se ha definido
anteriormente que incluye las etapas de
\bullet identificar compuestos iniciadores que
son capaces de desplazar un ligando desde el sitio
His^{B10}-Zn^{2+} de configuración R,
\bullet unir opcionalmente un fragmento que
consiste en 0 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos
neutros,
\bullet unir un fragmento comprendiendo 1 a 20
grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de
grupos amino o guanidino.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser quirales, y se pretende que los enantiómeros de cualquier tipo,
tales como enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados
o mezclas derivadas racémicas estén incluidos dentro del campo de
la invención.
Además, cuando un enlace doble o un sistema
anular completamente o parcialmente saturado o más de un centro de
asimetría o un enlace con rotabilidad restringida está presente en
la molécula, se pueden formar diastereómeros. Está previsto que los
diastereómeros de cualquier tipo, tales como diastereómeros
separados, puros o parcialmente purificados o mezclas derivadas
estén incluidos dentro del campo de la invención.
Además, algunos compuestos de la presente
invención pueden existir en formas diferentes tautoméricas y está
previsto que cualquier forma tautomérica, que los compuestos sean
capaces de formar, estén incluidos dentro del campo de la presente
invención.
La presente invención también comprende sales
farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Estas
sales incluyen sales de adición ácidas farmacéuticamente
aceptables, sales metálicas aceptables farmacéuticamente, sales
amónicas y amónicas alquiladas. Las sales de adición ácidas
incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos.
Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen
ácidos clorhídricos, bromhídricos, yodhídricos, fosfóricos,
sulfúricos, nítricos y similares. Ejemplos representativos de ácidos
orgánicos adecuados, incluyen ácidos fórmicos, acéticos,
tricloroacéticos, trifluoroacéticos, propiónicos, benzoicos,
cinámicos, cítricos, fumáricos, glicólicos, lácticos, maléicos,
málicos, malónicos, mandélicos, pícricos, pirúvicos, succínicos,
metanosulfónicos, etanosulfónicos, tartáricos, ascórbicos,
pamóicos, etanodisulfónicos, glucónicos, citracónicos, aspárticos,
esteáricos, palmíticos, glicólicos,
p-aminobenzoicos, glutámicos, bencenosulfónicos,
p-toluenosulfónicos y similares. Otros ejemplos de
sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos aceptables
farmacéuticamente incluyen las sales farmacéuticamente aceptables
catalogadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2; que están incorporadas
en la presente por referencia. Ejemplos de sales metálicas incluyen
sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Ejemplos de
sales amónicas y amónicas alquiladas incluyen sales de amonio,
metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-,
n-butil-, seg-butil-,
terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
También se prevén como sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables los hidratos que los presentes
compuestos son capaces de formar.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables
comprenden sales de aminoácidos básicos tales como lisina, arginina
y ornitina.
Las sales de adición ácidas pueden ser obtenidas
como los productos directos de la síntesis del compuesto. De manera
alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente
adecuado conteniendo el ácido apropiado, y la sal aislada
evaporando el solvente o, por el contrario, separando la sal y
solvente.
Los compuestos de la presente invención pueden
formar solvatos con solventes de peso molecular estándar usando
métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Tales solvatos
están también contemplados como estando dentro del campo de la
presente invención.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes en un
paciente con necesidad de tal tratamiento que comprende un hexámero
de insulina de configuración R según la invención junto con un
portador farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización de la invención la
preparación de la insulina comprende 60 a 3000 nmol/ml de
insulina.
En otra forma de realización de la invención la
preparación de insulina comprende 240 a 1200 nmol/ml de
insulina.
En otra forma de realización de la invención la
preparación de insulina comprende aproximadamente 600 nmol/ml de
insulina.
Los iones zinc pueden estar presentes en una
cantidad correspondiente a 10 a 40 \mug de Zn/100 U de Insulina,
más preferiblemente 10 a 26 \mug de Zn/100 U de Insulina.
Las formulaciones de insulina de la invención
son normalmente administradas a partir de recipientes multidosis en
los que un efecto conservante es deseado. Puesto que los
conservantes fenólicos también estabilizan el hexámero de
configuración R las formulaciones pueden contener hasta 50 mM de
moléculas fenólicas. Las moléculas fenólicas en la formulación de
la insulina pueden ser seleccionadas del grupo que consiste en
fenol, m-cresol, cloro-cresol,
timol, 7-hidroxiindol o cualquier mezcla de los
mismos.
En una forma de realización de la invención se
puede emplear 0.5 a 4.0 mg/ml de compuesto fenólico. En otra forma
de realización de la invención se puede emplear 0.6 a 4.0 mg/ml de
m-cresol.
En otra forma de realización de la invención se
puede emplear 0.5 a 4.0 mg/ml de fenol.
En otra forma de realización de la invención se
puede emplear 1.4 a 4.0 mg/ml de fenol.
En otra forma de realización de la invención se
puede emplear 0.5 a 4.0 mg/ml de una mezcla de
m-cresol o fenol.
En otra forma de realización de la invención se
puede emplear 1.4 a 4.0 mg/ml de una mezcla de
m-cresol o fenol.
La preparación farmacéutica puede además
comprender una sustancia tampón, tal como tampón TRIS, fosfato,
glicina o glicil-glicina (u otra sustancia
zwitteriónica), un agente de isotonicidad, tal como NaCl, glicerol,
manitol y/o lactosa. El cloruro sería usado a concentraciones
moderadas (p. ej. hasta 50 mM) para evitar la competición con los
ligandos de los sitios de zinc de la presente invención.
La acción de la insulina puede además ser
enlentecida in vivo mediante la adición de agentes
fisiológicamente aceptables los cuales aumentan la viscosidad de la
preparación farmacéutica. De esta manera, la preparación
farmacéutica según la invención puede además comprender un agente
que aumenta la viscosidad, tal como el polietilenglicol, el
polipropilenglicol, copolímeros de los mismos, dextranos y10
poliláctidos.
En una forma de realización particular, la
preparación de insulina de la invención comprende entre 0.001% en
peso y 1% en peso de un agente tensioactivo no iónico, por ejemplo
tween 20 o Polox 188. Un detergente no fónico puede ser añadido
para estabilizar la insulina contra la fibrilación durante el
almacenamiento y la manipulación.
La preparación de insulina de la presente
invención puede tener un valor de pH en la gama de 3.5 a 8.5, más
preferiblemente 7.4 a 7.9.
Los ejemplos siguientes y procedimientos
generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales
identificados en la especificación y en los esquemas de la
síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención
está descrita con detalle usando los ejemplos siguientes, pero las
reacciones químicas descritas están reveladas en referencia a su
aplicabilidad general a la preparación de compuestos de la
invención. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable según
está descrito para cada compuesto incluido dentro del objetivo
descrito de la invención. Para que esto ocurra, los compuestos
serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En
estos casos las reacciones pueden ser realizadas con éxito mediante
modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la
técnica, es decir, mediante la protección apropiada de grupos de
interferencia, cambiando a otros reactivos convencionales, o por la
modificación rutinaria de las condiciones de la reacción. De forma
alternativa, otras reacciones descritas en la presente o, por el
contrario, convencionales serán aplicables a la preparación de los
compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos
preparatorios, todos los precursores son conocidos o pueden ser
fácilmente obtenidos a partir de precursores conocidos. Todas las
temperaturas están expuestas en grados Celsius y a menos que se
indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso
cuando se hace referencia a los rendimientos y todas las partes son
por volumen cuando se hace referencia a solventes y eluyentes.
Se utilizó la siguiente instrumentación:
\bullet Bomba Hewlett Packard serie 1100
G1312A Bin
\bullet Compartimento para columnas Hewlett
Packard serie 1100
\bullet Detector de diodo array Hewlett
Packard serie 1100 G13 15A DAD
\bullet Hewlett Packard serie 1100 MSD
El instrumento fue controlado por el software HP
Chemstation.
La bomba HPLC fue conectada a dos depósitos de
eluyente que contenían:
- \quad
- A: 0.01% de TFA en agua
- \quad
- B: 0.01% de TFA en acetonitrilo
El análisis fue realizado a 40ºC inyectando un
volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \mul) sobre la
columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo.
Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y
ajustes del espectrómetro de masas usados están proporcionados en
la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó la siguiente instrumentación:
- \quad
- Espectrómetro de masas cuadripolar Sciex API 100
- \quad
- Bomba Perkin Elmer Serie 200 Quard
- \quad
- Autosampler Perkin Elmer serie 200
- \quad
- Detector de UV Applied Biosystems 785A
- \quad
- Detector de dispersión de la luz evaporable Sedex 55
- \quad
- Columna Valco accionada por un accionador de Valco controlado por eventos temporizados desde la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en
un ordenador Macintosh PowerPC 7200 fue usado para controlar el
instrumento y la toma de datos.
La bomba de HPLC fue conectada a cuatro
depósitos de eluyente que contenían:
- \quad
- A: acetonítrilo
- \quad
- B: agua
- \quad
- C: 0.5% de TFA en agua
- \quad
- D: 0.02 M de acetato amónico
\newpage
Los requisitos para las muestras son que éstas
contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que debe ser
analizado en un solvente aceptable tal como metanol, etanol,
acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Concentraciones
altas de solventes de fuerte elución interferirán con la
cromatografía a bajas concentraciones de acetonitrilo).
El análisis fue realizado a la temperatura
ambiente inyectando 20 \mul de solución de la muestra en la
columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo sea en
0.05% de TFA o 0.002 M de acetato amónico. Dependiendo del método
de análisis, se utilizaron condiciones de elución variables.
El eluato de la columna fue pasado a través de
un conector en T separador del flujo, que pasaba aproximadamente 20
\muL/min a través de aprox. 1 m. 75 \mu de sílice fundido
capilar al interfaz API del espectrómetro API 100.
Los restantes 1.48 ml/min fueron pasados a
través del detector de UV y del detector ELS.
Durante el análisis de LC los datos de la
detección fueron tomados simultáneamente desde el espectrómetro de
masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, los ajustes del detector
y los ajustes del espectrómetro de masas usados para los distintos
métodos están proporcionados en la siguiente tabla.
Se utiliza la siguiente instrumentación:
\bullet Bomba Hewlett Packard serie 1100
G1312A Bin
\bullet Compartimento para columnas Hewlett
Packard serie 1100
\bullet Detector de diodo array Hewlett
Packard serie 1100 G1315A DAD
\bullet Hewlett Packard serie 1100 MSD
\bullet Detector de dispersión de la luz
evaporable Sedere 75
El instrumento es controlado por el software HP
Chemstation.
La bomba de HPLC es conectada a dos depósitos de
eluyente que contenían:
El análisis es realizado a 40ºC inyectando un
volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \mul) sobre la
columna que es eluida con un gradiente de acetonitrilo. Las
condiciones de la HPLC, ajustes del detector y ajustes del
espectrómetro de masas usados están proporcionados en la siguiente
tabla.
Después de DAD el flujo es dividido produciendo
aproximadamente 1 ml/min al ELS y 0.5 ml/min al MS.
Se utilizó la siguiente instrumentación:
- \quad
- Espectrómetro de masas cuadripolar Sciex API 150
- \quad
- Bomba Hewlett Packard Serie 1100 G1312A Bin
- \quad
- Microinyector Gilson 215
- \quad
- Detector de diodo array Hewlett Packard Serie 1100 G1315A DAD
- \quad
- Detector de dispersión de la luz evaporable Sedex 55
- \quad
- Columna de Valco accionada por un accionador de Valco controlado por eventos temporizados desde la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en
un ordenador Macintosh Power G3 fue usado para el control del
instrumento y la toma de datos.
La bomba de la HPLC fue conectada a dos
depósitos de eluyente que contenían:
A: acetonitrilo con TFA al 0.05%
B: agua con TFA al 0.05%
Los requisitos para las muestras son que éstas
contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que debe ser
analizado en un solvente aceptable tal como metano!, etanol,
acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Concentraciones
altas de solventes de fuerte elución interferirán con la
cromatografía a bajas concentraciones de acetonitrilo).
El análisis fue realizado a la temperatura
ambiente inyectando 20 \mul de la solución de la muestra en la
columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en TFA al
0.05%
El eluato de la columna fue pasado a través de
un conector tipo T separador del flujo, que pasaba aproximadamente
20 \muL/min a través de aprox. 1 m 75 \mu de sílice fundido
capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 150.
El restante 1.48 ml/min fue pasado a través del
detector de UV y al detector ELS. Durante el análisis de LC los
datos de la detección fueron tomados simultáneamente desde el
espectrómetro de masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, ajustes del detector y
ajustes del espectrómetro de masas usados para los métodos
diferentes están proporcionados en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido
4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico
(5.2 g; 17.6 mmol) fue disuelto en THF (60 ml) y se añadió metanol
(10 ml) seguido de 1 N de hidróxido sódico (35 ml). La mezcla fue
agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas y luego se
añadió 1 N de ácido clorhídrico (45 ml). Se añadió agua a la mezcla
(200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las fases
orgánicas combinadas fueron evaporadas al vacío para dar 0.44 g de
ácido
4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico.
Mediante la filtración de la fase acuosa otro cultivo de ácido
4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico
fue aislado (0.52 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7.97 (4H, s); 8.03 (2H, m);
8.66 (1H, bs); 10.7 (1 H, s); 12.6 (1H, bs);
HPLC-MS (Método A): m/z: 283 (M+1); Rt = 1.85
min.
donde U, J y R^{20} son tal y
como se ha definido anteriormente, y J contiene opcionalmente hasta
tres sustituyentes, R^{22}, R^{23} y R^{24} tal y como se ha
definido
anteriormente.
El ácido carboxílico del ácido
1H-benzotriazol-5-carboxílico
es activado, es decir la funcionalidad del OH es convertida en un
grupo de salida L (seleccionado por ejemplo de flúor, cloro, bromo,
yodo; 1-imidazolilo;
1,2,4-triazolilo;
1-benzotriazoliloxi; 1-(4-aza
benzotriazolil)oxi, pentafluorofenoxi,
N-succiniloxi
3,4-dihidro-4-oxo-3-(1,2,3-benzotriazinil)oxi,
benzotriazol 5-COO, o cualquier otro grupo de
salida conocido para actuar como un grupo de salida en reacciones
de acilación. El ácido
benzotriazol-5-carboxílico activado
es luego reaccionado con
R^{2}-(CH_{2})_{n}-B' en presencia de
una base. La base puede bien estar ausente (es decir
R^{2}-(CH_{2})_{n}-B' actúa como una
base) o bien ser trietilamina,
N-etil-N,N.-diisopropilamina,
N-metilmorfolina; 2,6-lutidina;
2,2,6,6-tetrametilpiperidina, carbonato potásico,
carbonato sódico, carbonato de cesio o cualquier otra base conocida
por ser útil en reacciones de acilación. La reacción es realizada
en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano, DMF,
NMP o una mezcla de dos o más de estos. La reacción es realizada
entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la
acilación está completa, el producto es aislado por extracción,
filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los
expertos en la técnica.
El procedimiento general (A) está posteriormente
ilustrado en el siguiente ejemplo:
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
benzotriazol-5-carboxílico (856 mg),
HOAt (715 mg) y EDAC (1.00 g) fueron disueltos en DMF (17.5 ml) y
la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente 1 hora. Una
alícuota de 0.5 ml de esta mezcla fue añadida a anilina (13.7
\mul; 0.15 mmol) y la mezcla resultante fue agitada enérgicamente
a la temperatura ambiente durante 16 horas. 1 N de ácido
clorhídrico (2 ml) y acetato de etilo (1 ml) fueron añadidos y la
mezcla fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante
2 horas. La fase orgánica fue aislada y concentrada al vacío para
dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método B): m/z: 239
(M+1); Rt = 3.93 min.
Los compuestos de los siguientes ejemplos fueron
realizados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden
ser aislados por filtración o por cromatografía.
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 269
(M+1) & 291 (M+23); Rt = 2.41 min
HPLC-MS (Método B): m/z: 239
(M+1); Rt = 3.93 min.
\newpage
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z: 354
(M+1); Rt = 4.58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z: 296
(M+1); Rt = 3.32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z: 257
(M+1); Rt = 4.33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z: 273
(M+1); Rt = 4.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A):m/z: 297
(M+1); Rt: 2,60 min. HPLC-MS (Método B): m/z: 297
(M+1); Rt = 4.30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 295
(M+1); Rt = 5.80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 267
(M+1); Rt = 4.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 253
(M+1); Rt = 3.88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 287
(M+1); Rt = 4.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 287
(M+1); Rt = 4.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 283
(M+1); Rt = 3.93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 283
(M+1); Rt = 3.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 343
(M+1); Rt = 5.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 331
(M+1); Rt = 4.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 297
(M+1); Rt = 3.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 267
(M+1); Rt = 4.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 301
(M+1); Rt = 4.50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 297
(M+1); Rt = 4.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 297
(M+1); Rt = 4.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 301
(M+1); Rt = 4.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 343
(M+1); Rt = 5.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 321
(M+1); Rt = 4.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z: 253
(M+1); Rt = 3.82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método B): m/z: 267
(M+1); Rt = 4.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 345
(M+1); Rt = 4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 281
(M+1); Rt = 4.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 341
(M+1); Rt = 3.78 min;
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 297
(M+1); Rt = 3.48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 317
(M+1); Rt = 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 317
(M+1); Rt = 3.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 340
(M+1); Rt = 1.71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 297
(M+1); Rt = 2.02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 309
(M+1); Rt = 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 297
(M+1); Rt = 2.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 341
(M+1); Rt = 2.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 354
(M+1); Rt = 1.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 311
(M+1); Rt = 2.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 345
(M+1); Rt = 3.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 303
(M+1); Rt = 2.88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 331
(M+1); Rt = 3.62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 311
(M+1); Rt = 3.59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 402
(M+1); Rt = 3.93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 323
(M+1); Rt = 2.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 297
(M+1); Rt = 1.86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
HPLC-MS (Método A): m/z: 329
(M+1); Rt = 2.34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 177
(M+1); Rt = 0.84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(A))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, Y, e y R^{10} son tal y
como se ha definido anteriormente y E contiene opcionalmente hasta
cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y
R^{15A} tal y como se ha definido
anteriormente.
La química es bien conocida (por ejemplo Lohray
et Al., J. Med. Chem.; 1999, 42,
2569-81) y es generalmente realizada al reaccionar
un compuesto de carbonilo (aldehído o acetona) con el anillo
heterocíclico (por ejemplo
tiazolidina-2,4-diona (X = O; Y =
S), rodanina (X = Y = S) y hidantoina (X = O; Y = NH) en presencia
de una base, tal como acetato sódico, acetato de potasio, acetato
amónico, benzoato de piperidinio o una amina (por ejemplo
piperidina, trietilamina y similares) en un solvente (por ejemplo
ácido acético, etanol, metanol, DMSO, DMF, NMP, tolueno, benceno) o
en una mezcla de dos o más de estos solventes. La reacción es
realizada a la temperatura ambiente o a temperatura elevada, muy a
menudo a o cerca del punto de ebullición de la mezcla.
Opcionalmente, se puede eliminar azeotrópicamente del agua
formado.
Este procedimiento general (B) está
posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
tiazolidina-2,4-diona (90%; 78 mg;
0.6 mmol) y acetato amónico (92 mg; 1.2 mmol) en ácido acético (1
ml) fue añadida a 3-fenoxibenzaldehído (52 \mul;
0.6 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a 115ºC durante 16
horas. Tras su enfriamiento, la mezcla fue concentrada al vacío
para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 298
(M+1); Rt = 4.54 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden
ser purificados adicionalmente por filtración y lavados con agua,
etanol y/o heptano en vez de la concentración al vacío. También
opcionalmente los compuestos pueden ser purificados mediante el
lavado con etanol, agua y/o heptano, o por cromatografía, tal como
HPLC preparatoria.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 249
(M+1); Rt = 4.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 256
(M+1); Rt = 4,16 min.
\newpage
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 206
(M+1); Rt = 4,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 263
(M+1); Rt = 4,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 240
(M+1); Rt = 5,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 251
(M+1); Rt = 4,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 252
(M+1); Rt = 4,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 252
(M+1); Rt = 5,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 354
(M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 262
(M+1); Rt = 6,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 263
(M+1); Rt = 3,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 282
(M+1); Rt = 4,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 298
(M+1); Rt = 6,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 312
(M+1); Rt = 6,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 312
(M+1); Rt = 6,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 256
(M+1); Rt = 4.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 250
(M+1), Rt = 3.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 256
(M+1); Rt = 4,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 265
(M+1); Rt = 5,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 267
(M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 268
(M+1); Rt = 6,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 270
(M+1); Rt = 5,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 272
(M+1); Rt = 6,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 293
(M+1); Rt = 5,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 298
(M+1); Rt = 7,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 314
(M+1); Rt = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 328
(M+1); Rt = 6,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 328
(M+1); Rt = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 272
(M+1); Rt = 6,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 236
(M+1); Rt = 3,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 392
(M+23), Rt = 4.32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 410
(M+23); Rt = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 285
(M+1); Rt = 4.01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 285
(M+1); Rt = 4.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 240
(M+1); Rt = 3.91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 212
(M+1); Rt = 3.09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 291
(M+1); Rt = 3.85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 274
(M+1); Rt = 4.52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 259
(M+1); Rt = 3.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 245
(M+1); Rt = 2.73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 280
(M+1); Rt = 4.34 min.
\newpage
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 220
(M+1); Rt = 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 250
(M+1); Rt = 3.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 270
(M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 300
(M+1); Rt = 4,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 296
(M+1); Rt = 4,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 250
(M+1); Rt = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 300
(M+1); Rt = 4,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 312
(M+1); Rt = 4,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 268
(M+1); Rt = 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 300
(M+1); Rt = 4,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 306
(M+1); Rt = 4,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 286
(M+1); Rt = 4,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 286
(M+1); Rt = 4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 299
(M+1); Rt = 4,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 270
(M+1); Rt = 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió a
5-piridin-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
(5 g) en tetrahidrofurano (300 ml) Pd/C (1 g) al 10% y la mezcla
fue hidrogenada a presión ambiente durante 16 horas. Se añadió más
Pd/C (5 g) al 10% y la mezcla fue hidrogenada a 50 psi durante 16
horas. Después de la filtración y evaporación al vacío, el residuo
fue purificado por cromatografía en columna eluyéndose con una
mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1). Esto produjo el
compuesto del título (0.8 g; 16%) como un sólido.
TLC: R_{f}= 0.30 (SiO_{2} EtOAc: heptano
1:1)
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 6,43
min; 99% (2A)
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 236
(M+1); Rt = 4,97 min
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 219
(M+1); Rt = 2.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 219
(M+1); Rt = 2.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 247
(M+1); Rt = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 250
(M+1); Rt = 4,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 264
(M+1); Rt = 5,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 342
(M+1); Rt = 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 222
(M+1); Rt = 3,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 7.60 (2H, "s"); 7.78 (1H, s);
7.82 (1H, S).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 7.40 (1H, t); 7.46 (1H, t); 7.57
(1H, d); 7.62 (1H, d); 7.74 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 7.33 (1H, t); 7.52 (1H, t); 7.60
(1H, d); 7.71 (1H, s); 7.77 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 266
(M+1) Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 236
(M+1); Rt = 4,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 242
(M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 234
(M+1); Rt = 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 296
(M+1); Rt = 4,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 252
(M+1); Rt = 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): = 7.04 (1H, d); 7.57 (2H, m); 7.67
(1H, t); 8.11 (1H, d); 8.25 (1H, d); 8.39 (1H, s) 11.1 (1H, s);
12.5 (1H, bs). HPLC-MS (Método C): m/z: 272 (M+1);
Rt = 3.44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 290
(M+1); Rt = 4,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 282
(M+1); Rt = 5,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método C): m/z: 312
(M+1); Rt = 5,40 min
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(B))
HPLC-MS (Método A): m/z: 250
(M+1); Rt = 4,30 min.
donde X, Y, e, y R^{10} son tal y
como se ha definido anteriormente y E contiene opcionalmente hasta
cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y
R^{15A} tal y como se ha definido
anteriormente.
Este procedimiento general (C) es bastante
similar al procedimiento general (B) y está posteriormente
ilustrado en el siguiente ejemplo:
(Procedimiento general
(C))
Una mezcla de
tiazolidina-2,4-diona (90%; 65 mg;
0.5 mmol); 3,4- dibromobenzaldehído (132 mg; 0.5 mmol), y piperidina
(247 \mul; 2.5 mmol) fue agitada en ácido acético (2 ml) a 110ºC
durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada
para secarse al vacío.
El producto bruto resultante fue agitado con
agua, centrifugado, y el sobrenadante fue descartado.
Posteriormente, el residuo fue agitado con etanol, centrifugado, el
sobrenadante fue descartado y el residuo fue evaporado
adicionalmente hasta hasta la sequedad para dar el compuesto del
título.
^{1}H RMN (Acetona-d_{6}):
\delta_{H} 7.99 (d; 1H; 7.90 (d; 1H; 7.70 (s; 1H; 7.54 (d; 1H;
HPLC-MS (Método A): m/z: 364 (M+1); Rt = 4.31
min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden
ser purificados adicionalmente por filtración y lavados con agua en
vez de concentrados al vacío. También opcionalmente los compuestos
pueden ser purificados mediante lavado con etanol, agua y/o
heptano, o por HPLC preparatoria.
(Procedimiento general
(C))
Pf = 256ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta = 12.5 (s, ancho; 1H; 10.5
(S, ancho, 1H), 7.69 (s; 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (d; 1H), 3.88 (s;
3H), ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta_{c} =
168.0, 167.7, 149.0, 147.4, 133.0, 131.2, 126.7, 121.2, 113.5,
85.5, 56.5; HPLC-MS (Método A): m/z: 378 (M+1); Rt =
3.21 min.
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 250
(M+1); Rt.= 2.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 506
(M+23); Rt.= 4.27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 354
(M+1); Rt.= 4.36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
Pf 310-314ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.5 (S, ancho; 1H;
8.06 (d; 1H); 7.90-7.78 (m; 2H); 7.86 (s; 1H),
7.58 (dd; 1H), 7.20 7.12 (m, 2H). ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{c} = 166.2, 165.8, 155.4,
133.3, 130.1, 129.1, 128.6, 125.4, 125.3, 125.1, 124.3, 120.0,
117.8, 106.8; HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt
= 3.12 min.
6-Ciano-2-naftalenocarbaldehído
(1.0 g; 5.9 mmol) fue disuelto en hexano seco (15 ml) bajo
nitrógeno. La solución fue enfriada a -60ºC y una solución de
diisobutil hidruro de aluminio (DIBAH) (15 ml; 1 M en hexano) fue
añadia gota a gota. Después de la adición, la solución fue dejada a
la temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una
solución de cloruro amónico saturado (20 ml) y la mezcla fue
agitada a la temperatura ambiente durante 20 min, después se añadió
H_{2}SO_{4} acuoso (10% solución; 15 ml) seguido de agua hasta
que se disolviera toda la sal. La solución resultante fue extraída
con acetato de etilo (3x), las fases orgánicas combinadas fueron
secadas con MgSO_{4}, evaporadas hasta hasta la sequedad para dar
0.89 g de
6-hidroxi-2-naftalenocarbaldehído.
Pf.: 153.5-156.5ºC;
HPLC-MS (Método A): m/z: 173 (M+1); Rt = 2.67 min;
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} =
10.32(s; 1H; 8.95 (d; 1H), 10.02 (s; 1H), 8.42 (s, ancho,
1H) 8.01 (d, 1H), 7.82-7.78 (m; 2H),
7.23-7.18 (m; 2H).
A una mezcla agitada enfriada de
6-bromo-2-hidroxinaftaleno
(25.3 g; 0.113 mol) en THF (600 ml) a -78ºC se le añadió
N-BuLi (2.5 m; 100 ml; 0.250 mol) gota a gota. La
mezcla se volvió amarilla y la temperatura alcanzó -64ºC. Después
de aprox 5 min una suspensión apareció. Después de la adición, la
mezcla fue mantenida a -78ºC. Después de 20 minutos, una solución de
DMF (28.9 ml; 0.373 mol) en THF (100 ml) fue añadida durante 20
minutos. Después de la adición, la mezcla permitió ser calentada
lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la
mezcla fue vertida en hielo/agua (200 ml). A la mezcla se le añadió
ácido cítrico a un pH de 5. La mezcla fue agitada durante 0.5
horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica fue
separada y lavada con solución salina (100 ml), secada con
Na_{2}SO_{4} y concentrada. Al residuo se le añadió heptano con
acetato de etilo al 20% (aprox 50 ml) y la mezcla fue agitada
durante 1 hora. La mezcla fue filtrada y el sólido fue lavado con
acetato de etilo y secada al vacío para dar 16 g del compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} 12.55 (S, ancho, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (s; 1H), 7.61
(d; 1H), 7.18(d; 1H); 3.88 (s; 3H; ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{C} 168.1, 167.7, 159.8,
141.5, 132.0, 130.8, 128.0, 122.1, 112.5, 87.5, 57.3.
HPLC-MS (Método A): m/z: 362 (M+1); Rt = 4.08
min.
4-Metoxibenzaldehído (0.5 g;
3.67 mmol) y trifluoroacetato de plata (0.92 g; 4.19 mmol) fueron
mezclados en diclorometano (25 ml). Se añadió yodina (1.19 g; 4.7
mmol) en pequeñas porciones y la mezcla fue agitada durante toda la
noche a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue
posteriormente filtrada y el residuo lavado con DCM. Los productos
filtrados combinados fueron tratados con una solución de tiosuifato
de sodio acuoso (1 M) hasta que el color desapareció. La extracción
posterior con diclorometano (3 X 20 ml) seguida del secado con
MgSO_{4} y la evaporación al vacío resultó en 0.94 g de
3-yodo-4-metoxibenzaldehído.
Pf 104-107ºC;
HPLC-MS (Método A): m/z:263 (M+1); Rt = 3.56 min.;
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} = 8.80 (s; 1H), 8.31 (d;
1H), 7.85 (dd; 1H) 6.92 (d; 1H), 3.99 (s; 3H).
\newpage
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: =336
(M+1); Rt = 4.46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 7.88 (s; 1H), 7.78 (s; 1H), 4.10 (q; 2H),
4.0-3.8 (m; 2H), 3.40-3.18 (m; 2H),
2.75-2.60 (m; 1H); 2.04-1.88 (m;
2H), 1.73-1.49 (m; 2H), 1.08 (t; 3H),
HPLC-MS (Método A): m/z: 368 (M+1); Rt = 3.41
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 12.6 (s, ancho, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (dd,2H), 7.82
(s, 1H), 7.70-7.45 (m, 3H). HPLC-MS
(Método A): m/z: 273 (M+1); Rt = 3.76 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 257
(M+1); Rt = 2.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 12.35 (s, ancho, 1H), 7.82 (t; 1H), 7.78 (s; 1H),
7.65 (d; 1H), 7.18 (d; 1H; 2.52 (s; 3 H); HPLC-MS
(Método A): m/z: 221 (M+1); Rt = 3.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 12.46 (s, ancho, 1H) 7.58 (s; 1H), 7.05 (d; 1H), 6.74
(s; 1H), 5.13 (s; 2H), 2.10 (s; 3H). HPLC-MS (Método
A): m/z: 208 (M- CH_{3}COO); Rt = 2.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z:276
(M+1); Rt = 0.98 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 352
(M+1); Rt = 3.01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 257
(M+1); Rt = 3.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 256
(M+1); Rt = 1.96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 272
(M+1); Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 272
(M+1); Rt = 1.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 323
(M+1); Rt = 4.52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 323
(M+1); Rt = 4.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 259
(M+1); Rt = 3.24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metilindol (1.0 g; 7.6 mmol)
disuelto en éter dietílico (100 ml) bajo nitrógeno fue tratado con
n-butil litio (2 M en pentano; 22.8 mmol) y
terc-butóxido de potasio (15.2 mmol) con agitación a
temperatura ambiente durante 30 min. La temperatura fue reducida a
-70ºC y se añadió yoduro de metilo (15.2 mmol) y la resultante
mezcla fue agitada a -70 durante 2 h. Después se añadieron 5 gotas
de agua y la mezcla fue dejada calentar hasta la temperatura
ambiente. Posteriormente, la mezcla fue vertida en agua (300 ml),
el pH fue ajustado a 6 con 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla fue
extraída con éter dietílico. La fase orgánica fue secada con
Na_{2}SO_{4} y evaporada hasta hasta la sequedad. El residuo
fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice usando
heptano/ter (4/1) como eluyente. Esto produjo 720 mg (69%) de
2-etilindol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta = 10.85 (1H, s); 7.39 (1H, d); 7.25 (1H, d);
6.98(1H, t); 6.90(1H, t); 6.10 (1H, s); 2.71 (2H, q);
1.28 (3H, t).
2-Etilindol (0.5 g; 3.4 mmol)
disuelto en DMF (2 ml) fue añadido a una mezcla premezclada (30
minutos) de DMF (1.15 ml) fría (0ºC) y oxicloruro fosforoso (0.64
g; 4.16 mmol). Después de la adición de 2-etilindol,
la mezcla fue calentada a 40ºC durante 1 h, se añadió agua (5 ml) y
el pH fue ajustado a 5 con 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla fue
posteriormente extraída con éter dietílico, la fase orgánica fue
aislada, secada con MgSO_{4} y evaporada hasta hasta la sequedad
dando
2-etilindol-3-carbaldehído
(300 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z:174
(M+1); Rt. =2.47 min.
2-Etilindol-3-carbaldehído
(170 mg) fue tratado con
tiazolidina-2,4-diona usando el
Procedimiento general (C) para dar el compuesto del título
(50 mg).
HPLC-MS (Método C):m/z: 273
(M+1); Rt.= 3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 447
(M+1); Rt = 5.25 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): (cualquier
1) m/z: 430 (M+1); Rt = 5.47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 416
(M+1); Rt = 5.02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 283
(M+1), Rt = 2.97 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 418
(M+1); Rt = 5.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 357
(M+1); Rt = 4.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 321
(M+1); Rt = 3.93 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 351
(M+1); Rt = 4.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 222
(M+1); Rt = 2.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 12.60 (s, ancho, 1H) 7.85 (s; 1H) 7.68 (dd; 1H) 7.55
(dd; 1H) 7.38 (dt; 1H); 7.11 (dt; 1H) 6.84 (s; 1H); 3.88 (s; 3H);
HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 4.00
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
.Mp 330-333ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.62 (s, ancho, 1H),
8.95 (d; 1H), 8.20 (s; 1H), 8.12 (dd; 1H), 7.98 (s, ancho, 1H),
7.68 (d, 1H); HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1);
Rt = 3.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 286
(M+1); Rt = 4.27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 314
(M+1), Rt = 3.96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 327
(M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 303
(M+1); Rt = 3.22-3-90 min.
\newpage
Éster metílico del ácido
3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6-
carboxílico (ejemplo 181, 59 mg; 0.195 mmol) fue agitado en pentanol
(20 ml) a 145ºC durante 16 horas. La mezcla fue evaporada hasta
hasta la sequedad dando el compuesto del título (69 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z: 359
(M+1); Rt.= 4.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 289
(M+1); Rt = 2.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 335
(M+1); Rt = 4.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: = 385
(M+1); Rt = 4.59 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 290
(M+1); Rt = 3.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 357
(M+1); Rt = 4.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 317
(M+1); Rt = 4.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 420
(M+1); Rt = 5.92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): (Cualquier
1) m/z: 398 (M+1); Rt = 4.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 351
(M+1); Rt = 3.95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 262
(M+1); Rt = 4.97 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 404
(M+1); Rt = 4.96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Hidroxi-1-naftaldehído
(10 g; 58 mmol) fue disuelto en piridina (50 ml) y la mezcla fue
enfriada a 0-5ºC. Se añadió con agitación anhídrido
del ácido trifluorometanosulfónico (11.7 ml; 70 mmol) gota a gota.
Después de que la adición fuera completada, la mezcla fue dejada
calentar hasta la temperatura ambiente, y se añadió éter dietílico
(200 ml). La mezcla fue lavada con agua (2 X 250 ml), ácido
clorhídrico (3N; 200 ml), y cloruro sódico saturado acuoso (100
ml). Después del secado (MgSO_{4}), de la filtración y
concentración al vacío, el residuo fue purificado por cromatografía
en columna en gel de sílice mediante elución con una mezcla de
acetato de etilo y heptano (1:4). Esto produjo 8.35 g (47%) éster
4-formilnaftalen-1-ílico del ácido
trifluorometanosulfónico, pf 44-46.6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 290
(M+1); Rt = 3.14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 12.65 (ancho; 1H), 10.85 (ancho; 1H), 7.78 (s, 2H),
7.70 (s, 1H); HPLC-MS (Método A): m/z: 380 (M+1); Rt
= 3.56 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 385
(M+1); Rt = 5.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Indol-3-carbaldehído
(3.8 g; 26 mmol) fue agitado con hidróxido potásico (1.7 g) en
acetona (200 ml) a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una
solución indicando la conversión completa en la sal indol potásica.
Posteriormente la solución fue evaporada hasta hasta la sequedad al
vacío. El residuo fue disuelto en acetona para dar una solución que
contenía 2.6 mmol/20 ml.
Porciones de 20 ml de esta solución fueron
mezcladas con cantidades equimolares de arilmetilbromuros en
acetona (10 ml). Las mezclas fueron agitadas a temperatura ambiente
durante 4 días y posteriormente evaporadas hasta la sequedad y
controladas por HPLC-MS. Los productos brutos,
indol-3-carbaldehídos
1-bencilados, fueron usados para la reacción con
tiazolidina-2,4-diona usando el
procedimiento general C.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 393
(M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 465
(M+1); Rt = 5.02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método A): m/z: 458
(M+23); Rt = 4.81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
2-Metilindol-3-carbaldehído
(200 mg; 1.26 mmol) fue añadido a una pasta de
3-bromometilbencenocarbonitrilo (1.26 mmol) seguida
de hidruro sódico; 60%, (1.26 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla fue
agitada durante 16 horas, evaporada hasta la sequedad y lavada con
agua y etanol. El residuo fue tratado con
tiazolidina-2,4-diona siguiendo el
procedimiento general C para dar el compuesto del título
(100 mg).
HPLC-MS (método C): m/z: 374
(M+1); Rt. = 3.95 min.
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(Procedimiento general
(C))
Este compuesto fue preparado en analogía con el
compuesto descrito en el ejemplo 200 de bromuro bencílico y
2-metilindol-3-carbaldehído,
seguido de reacción con
tiazolidina-2,4-diona dando como
resultado 50 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (método C): m/z: 349
(M+1); Rt. = 4.19 min.
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\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado en analogía con el
compuesto descrito en el ejemplo 200 de éster metílico del ácido
4-(bromometil)benzoico y
2-metilindol-3-carbaldehído,
seguido de reacción con
tiazolidina-2,4-diona.
HPLC-MS (método C): m/z: 407
(M+1); Rt.= 4.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
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\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 293
(M+1); Rt = 4.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
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\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 474
(M+1); Rt. = 6.61 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 348
(M+1); Rt. = 3.13 min.
^{1}H-RMN:
(DMSO-d_{6}): 11.5 (1H, ancho); 7.95(1H,
d); 7.65(1H, s); 7.45 (1H, dd); 7.01(1H, dd); 3.4 (1H,
ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 309
(M+1); Rt.= 4.07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
Pf. 152-154ºC.
HPLC-MS (Método C): m/z: 274
(M+1), Rt.= 3.70 min.
^{1}H-RMN:
(DMSO-d_{6}): 12.8 (1H, ancho); 7.72 (1H, s); 7.60
(2H, d); 7.50 (1H,T).
\newpage
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 436
(M+1); Rt. 4.81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 508
(M+1); Rt. = 4.31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
PLC-MS (Método C): m/z: 499
(M+1); Rt. = 3.70 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 342
(M+1); Rt.= 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C):
m/z:282(M+1); Rt.= 2.56;mp=331-333ºC
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
P.f: 104-105ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 234
(M+1); Rt.= 3.58 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
Pf: 241-242ºC
HPLC-MS (método C): m/z: 266
(M+1); Rt.= 3.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
Pf: 255-256ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 435
(M+1), Rt 4.13 min,
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z:246
(M+1); Rt.= 3.65 min, Pf = 265-266ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C):
m/z:276(M+1); Rt.= 3.63, Pf = 259-263ºC
^{1}H-RMN:
(DMSO-d_{6}) = 12.3 (1H, ancho); 7.46 (2H, d);
7.39 (1H, d); 7.11 (1H 6.69 (2H, d); 6.59 (1H, dd); 2.98 (3H,
s).
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(Procedimiento general
(C))
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\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 203-210ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 246
(M+1); Rt = 3.79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 251-254ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 266
(M+1); Rt = 3.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 338-347ºC
HPLC-MS (método C): m/z: 273
(M+1); Rt. = 2.59 min.
\newpage
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 459
(M+1);Rt.= 3.65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 339
(M+1); Rt = 3.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 319
(M+1); Rt = 3.48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (método C): m/z: 325
(M+1); Rt = 3.54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 287
(M+1); Rt = 2.86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 303
(M+1); Rt = 2.65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 257
(M+1); Rt = 2.77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (método C): m/z: 273
(M+1); Rt = 3.44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
HPLC-MS (Método C): m/z: 257
(M+1); Rt = 3.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 366
(M+1); Rt = 4.44 min.
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(Procedimiento general
(C))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 287
(M+1); Rt. = 2.89 min.
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(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método C): m/z: 469
(M+1); Rt = 5.35 min.
Otros compuestos preferidos incluyen
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Los compuestos siguientes están comercialmente
disponibles y pueden ser preparados usando los procedimientos
generales (B) y/o (C).
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HPLC-MS (Método A):
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HPLC-MS (Método A):
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HPLC-MS (Método A):
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donde X, Y, R^{10} son tal y como
se ha definido
anteriormente,
n es 1 o 3-20,
E es arileno o heterarileno (incluyendo hasta
cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y
R^{15A} tal y como se ha definido anteriormente),
R' es un grupo de protección del ácido
carboxílico estándar, tal como
C_{1}-C_{6}-alquilo o bencilo y
Lea es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo,
metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o similar.
La Fase 1 es una alquilación de una fracción del
fenol. La reacción es preformada mediante la reacción de
R^{10}-C(=O)-E-OH
con un éster del ácido
\omega-bromo-alcano-carboxílico
(o un equivalente sintético) en presencia de una base tal como
carbonato sódico o potásico, hidróxido sódico o potásico, hidruro
sódico, alcóxido sódico o potásico en un solvente, tal como DMF,
NMP, DMSO, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o acetato de
isopropilo. La reacción se realiza a 20-160ºC,
normalmente a la temperatura ambiente, pero cuando la fracción del
fenol tiene uno o varios sustituyentes que se calientan a 50ºC o
más puede ser provechoso, especialmente cuando los sustituyentes
están en la posición orto con respecto al fenol. Esto será
fácilmente reconocido por los expertos en la técnica.
La Fase 2 es una hidrólisis del producto de la
fase 1.
La Fase 3 es similar al procedimiento general
(B) y (C).
Este procedimiento general (D) está
posteriormente ilustrado en los siguientes ejemplos:
(Procedimiento general
(D))
Fase 1
Una mezcla de
4-hidroxibenzaldehído (9.21 g; 75 mmol), carbonato
potásico (56 g; 410 mmol) y éster etílico del ácido
4-bromobutírico (12.9 ml; 90 mmol) en
N,N-dimetilformamida (250 ml) fue agitada enérgicamente
durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada
y concentrada al vacío para dar 19.6 g (100%) de éster etílico del
ácido 4-(4-formilfenoxi) butírico como un aceite.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
1.21 (3H, t); 2.05 (2H, p); 2.49 (2H, t); 4.12 (4H, m); 7.13 (2H,
d); 7.87 (2H, d); 9.90 (1H, s). HPLC-MS (Método A):
m/z = 237 (M+1); Rt = 3.46 min.
Fase 2
Éster etílico del ácido
4-(4-formilfenoxi)butírico (19.6 g; 75 mmol)
fue disuelto en metanol (250 ml) y 1 N de hidróxido sódico (100 ml)
fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura
ambiente durante 16 horas. El solvente orgánico fue evaporado al
vacío (40ºC; 120 mbar) y el residuo fue acidificado con 1 N de
ácido clorhídrico (110 ml). La mezcla fue filtrada y lavada con
agua y secada al vacío para dar 14.3 g (91%) ácido
4-(4-formilfenoxi)butírico como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta
1.99 (2H, p); 2.42 (2H, t); 4.13 (2H, t); 7.14 (2H, d); 7.88 (2H,
d); 9.90 (1H, s); 12.2 (1H, bs). HPLC-MS (Método
A): m/z = 209 (M+1); Rt = 2.19 min.
Fase 3
Se sometió a reflujo
tiazolidina-2,4-diona (3.55 g; 27.6
mmol); ácido 4-(4-formilfenoxi)butírico (5.74
g; 27.6 mmol), acetato sódico anhidro (11.3 g; 138 mmol) y ácido
acético (100 ml) durante 16 h. Tras el enfriamiento, la mezcla fue
filtrada y lavada con ácido acético y agua. El secado al vacío dio
2.74 g (32%) de ácido
4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
como un sólido. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1.97 (2H, p); 2.40 (2H, t);
4.07 (2H, t); 7.08 (2H, d); 7.56 (2H, d); 7.77 (1H, s); 12.2 (1H,
bs); 12.5 (1H, bs); HPLC-MS (método A): m/z: 308
(M+1);
Rt = 2.89 min.
Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
Fase 3
Se sometió a reflujo
tiazolidina-2,4-diona (3.9 g; 33
mmol); ácido 3- formilfenoxiacético (6.0 g; 33 mmol), acetato sódico
anhidro (13.6 g; 165 mmol) y ácido acético (100 ml) durante 16 h.
Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y lavada con ácido
acético y agua. El secado al vacío dio 5.13 g (56%) de ácido
[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)
fenoxi]acético como un sólido. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 4.69 (2H, s); 6.95 (1H,
dd); 7.09 (1H, t); 7.15 (1H, d); 7.39 (1H, t);7.53 (1H, s);
HPLC-MS (Método A): m/z = 280 (M+1) (pobre
ionización); Rt = 2.49 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados de forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 6.63 (1H, d);
7.59-7.64 (3H, m); 7.77 (1H, s); 7.83 (2H, m).
\newpage
(Procedimiento general
(D))
Sal de trietilamina: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 4.27 (2H, s); 6.90 (2H, d);
7.26 (1H, s); 7.40 (2H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7.57 (1H, s); 7.60 (1H, t);
7.79 (1H, dt); 7.92 (1 H, dt); 8.14 (1H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 2.00 (2H, p); 2.45 (2H, t);
4.17 (2H, t); 7.31 (1H, d); 7.54 (1H, dd); 7.69 (1H, d); 7.74 (1H,
s); 12.2 (1H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método
A): m/z: 364 (M+23); Rt = 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1.99 (2H, p); 2.46 (2H, t);
4.17 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.57 (1H, dd); 7.25 (1H, s); 7.85 (1H,
d); 12.2 (1H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método
A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1.99 (2H, p); 2.45 (2H,
t); 4.18 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.55 (1H. dd); 7.60 (1H, s); 7.86
(1H, d); 12.2 (1H. bs); 13.8 (1H. bs). HPLC-MS
(Método A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3.84 min.
HPLC-MS (Método A): m/z: 424
(M+23); Rt = 3,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): 2.12 (2H, p); 2.5 (debajo de DMSO);
4.28 (2H, t); 7.12 (1H, d); 7.6-7.7 (3H, m); 8.12
(1H, d); 8.31 (1H, d); 8.39 (1H, s); 12.2 (1 H, bs); 12.6 (1H, bs).
HPLC-MS (Método A): m/z: 380 (M+23); Rt = 3.76
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 394
(M+23); Rt = 3.62 min. ^{1}H-RMN (DMSO- d_{6}):
\delta 1.78 (2H, m); 1.90 (2H, m); 2.38 (2H, t); 4.27 (2H, t);
7.16 (1H, d); 7.6-7.75 (3H, m); 8.13 (1H, d); 8.28
(1H, d); 8.39 (1H, s); 12.1 (1H, bs); 12.6 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]pentanoico
(Ejemplo 292, 185 mg; 0.5 mmol) fue tratado con una cantidad
equimolar de bromina en ácido acético (10 ml). Agitándose a la
temperatura ambiente durante 14 días, seguido de evaporación hasta
la sequedad, se obtuvo una mezcla del compuesto brominado y el
material precursor invariado. La purificación mediante HPLC
preparatoria en una columna C18 usando acetonitrilo y agua como
eluyente dio 8 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (método C): m/z: 473
(M+23), Rt. = 3.77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Partiendo de ácido
4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-
iloxi]-butírico (Ejemplo 291, 0.5 mmol) usando el
mismo método que en el Ejemplo 293 se obtuvieron 66 mg del
compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 459
(M+23); Rt. = 3.59 min.
\newpage
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 4.90 (2H, s); 7.12 (1H, d);
7.52 (1H, dd); 7.65 (1H, s) 7.84 (1H, MS d).HPLC (Método A): m/z:
no observado; Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1.98 (2H, p); 2.42 (2H, t);
4.04 (2H, t); 7.05 (1H, dd); 7.15 (2H, m); 7.45 (1H, t); 7.77 (1H,
s); 12.1 (1H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método
A): m/z: 330 (M+23); Rt = 3.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 310
(M+1); Rt = 3,43 min.
\newpage
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 330
(M+1); Rt = 3.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 299
(M+1); Rt = 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 303
(M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Formilindol (10 g; 69 mmol)
fue disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) y bajo una
atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento externo, manteniendo la
temperatura por debajo de 15ºC, se añadió hidruro sódico (60% en
aceite mineral; 3.0 g; 76 mmol) en porciones. Luego una solución de
bromoacetato de etilo (8.4 ml; 76 mmol) en
N,N-dimetilformamida (15 ml) fue añadida gota a gota después
de 30 minutos y la resultante mezcla fue agitada a la temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el
residuo fue dividido entre agua (300 ml) y acetato de etilo (2 x
150 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron lavados con una
solución saturada acuosa de cloruro amónico (100 ml), secada
(MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 15.9 g (cantidad) de
éster etílico del ácido
(3-formilindol-1-il)acético
como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta_{H} = 1.30 (3H, t); 4.23 (2H, q); 4.90 (2H, s); 7.3 (3H,
m); 7.77 (1H, s); 8.32 (1H, d);
\hbox{10.0 (1H, s).}
Éster etílico del ácido
(3-formilindol-1-il)acético
(15.9 g 69 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (100
ml) y 1 N de hidróxido sódico (10 ml) fue añadido y la mezcla
resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 días. Se
añadió agua (500 ml) y la mezcla fue lavada con éter dietílico (150
ml). La fase acuosa fue acidificada con 5N de ácido clorhídrico y
extraída con acetato de etilo (250 + 150 ml). Los extractos
combinados orgánicos fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al
vacío para dar 10.3 g (73%) de ácido
(3-formilindol-1-il)acético
como un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 5.20 (2H, s); 7.3
(2H, m); 7.55 (1H, d); 8.12 (1H, d); 8.30 (1H, s); 9.95 (1H.s. 13.3
(1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 317
(M+1); Rt = 3.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3-formilindol (10
g; 69 mmol), 3-bromopropionato de etilo (10.5 ml;
83 mmol) y carbonato potásico (28.5 g; 207 mmol) y acetonitrilo
(100 ml) fue agitada enérgicamente a temperatura de reflujo durante
2 días. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y el filtrado
fue concentrado al vacío para dar 17.5 g (cant.) de éster etílico
del ácido
3-(3-formilindol-1-il)propiónico
como un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 1.10 (3H, t); 2.94
(2H, t); 4.02 (2H, q); 4.55 (2H, t); 7.3 (2H, m); 7.67 (1H, d);
8.12 (1H, d); 8.30 (1H, s); 9.90 (1H, s).
Éster etílico del ácido
3-(3-formilindol-1-il)propiónico
(17.5 g 69 mmol) fue hidrolizado según el modo descrito
anteriormente para dar 12.5 g (83%) de ácido
3-(3-formilindol-1-ll)propiónico
como un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 2.87 (2H, t); 4.50
(2H, t); 7.3 (2H, m); 7.68 (1H, d); 8.12 (1H, d); 8.31 (1H, s);
9.95 (1H, s); 12.5 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método A): m/z: 429
(M+23); Rt = 3.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 436
(M+23); Rt.= 4.36 min.
El intermedio aldehído para este compuesto fue
preparado por un procedimiento ligeramente modificado:
6-Hidroxinaftaleno-2-carbaldehido
(1.0 g; 5.8 mmol) fue disuelto en DMF (10 ml) y se añadió hidruro
sódico al 60% (278 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura
ambiente durante 15 min. Ácido 8-bromooctanoico
(0.37 g; 1.7 mmol) fue convertido a la sal sódica mediante la
adición de hidruro sódico al 60% y se añadió a una alícuota (2.5 ml)
de la solución de naftolato anterior y la mezcla resultante fue
agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido
acético acuoso (10%) y la mezcla fue extraída 3 veces con éter
dietílico. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con
MgSO_{4} y evaporadas hasta la sequedad dando 300 mg de ácido
8-(6-formilnaftalen-2-iloxi)octanoico.
HPLC-MS (Método C): m/z 315
(M+1); Rt. = 4.24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 492
(M+23); Rt.= 5.3 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma
similar a la que se describe en el ejemplo 303.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z:478
(M+23); Rt.= 5.17 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma
similar a la que se describe en el ejemplo 303.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método C): m/z: 534
(M+23); Rt.= 6.07 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma
similar a la que se describe en el ejemplo 303.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método C): m/z: 408
(M+23); Rt.= 3.71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método C): m/z: 380
(M+23); Rt.= 3.23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (Método C): m/z: 436
(M+23); Rt.= 4.64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(D))
HPLC-MS (método C): m/z: 408
(M+23); Rt.= 4.28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico
(ejemplo 291, 5.9 g; 16.5 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (3.35 g; 24.8 mmol) en DMF
(60 ml) se le añadió hidrocloruro
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(4.75 g; 24.8 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la
temperatura ambiente durante 2 horas. Éster terc-butílico del
ácido N-(3-aminopropilcarbámico (3.45 g; 19.8 mmol)
fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura
ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y se
añadió acetato de etilo y diclorometano al residuo. La mezcla fue
filtrada, lavada con agua y secada al vacío para dar 4.98 g (59%)
de éster terc-butílico del ácido
(3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butirilamino}propil)carbámico.
HPLC-MS (método C): m/z: 515
(M+1); Rt = 3.79 min.
A éster terc-butílico del ácido
(3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butirilamino}-propil)carbámico
(4.9 g; 9.5 mmol) se le añadió diclorometano (50 ml) y ácido
trifluoroacético (50 ml) y la mezcla resultante fue agitada a la
temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla fue concentrada
al vacío y coevaporada con tolueno. Al residuo se le añadió acetato
de etilo (100 ml) y la mezcla fue filtrada y secada al vacío para
dar el compuesto del título como la sal de ácido
trifluoracético.
HPLC-MS (Método C): m/z: 414
(M+1); Rt = 2,27 min.
Compuestos preferidos de la invención
incluyen:
Los compuestos siguientes están comercialmente
disponibles y pueden ser preparados según el procedimiento general
(D):
Los derivados del ácido salicílico siguientes se
enlazan todos con el sito His B10 Zn^{2+} del hexámero de
insulina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado según Murphy et
al., J. Med. Chem. 1990, 33,
171-8. HPLC-MS (Método A): m/z: 267
(M+1); Rt: = 3.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado según Murphy et
al., J. Med. Chem. 1990, 33,
171-8. HPLC-MS (Método A): m/z: 346
(M+1); Rt: = 4,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
7-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
(15.0 g; 56.2 mmol) (ejemplo 340) en tetrahidrofurano (100 ml) fue
añadida a una solución de hidruro de litio (893 mg; 112 mmol) en
tetrahidrofurano (350 ml). Después de agitarse durante 30 minutos a
la temperatura ambiente, la resultante solución fue calentada a
50ºC durante 2 minutos y luego fue dejada enfriar a la temperatura
ambiente durante un periodo de 30 minutos. La mezcla fue enfriada a
-78ºC, y se añadió butillitio (1.6 M en hexanos; 53 ml; 85 mmol)
durante un periodo de 15 minutos. N,N-dimetilformamida (8.7
ml; 8.2 g; 112 mmol) fue añadida después de 90 minutos de agitación
adicional. El enfriamiento fue discontinuo, y la mezcla reactiva
fue agitada a la temperatura ambiente durante 17 horas antes de que
fuera vertida en 1 N de ácido clorhídrico (ac.) (750 ml). Los
solventes orgánicos fueron evaporados al vacío, y el precipitado
resultante fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 100 ml) para
producir el producto bruto (16.2 g). La purificación en gel de
sílice (diclorometano / metanol / ácido acético = 90:9:1) dió el
compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 11.95 (1H, bs); 10.02 (1H,
s); 8.61 (1H, s); 8.54 (1H, s); 7.80 (2H, bs); 7.24 (1H, s);
HPLC-MS (Método (A): m/z: 217 (M+1); Rt = 2.49
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes fueron preparados como
se describe abajo:
Ácido
3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
(3.0 g; 15.9 mmol) fue suspendido en ácido acético (40 ml) y se
añadió con agitación vigorosa una solución de bromina (817 \mul;
15.9 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota durante 30 minutos.
La suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora,
filtrada y lavada con agua. El secado al vacío dió 3.74 g (88%) de
ácido
4-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
como un sólido. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7.49 (1H, t); 7.75 (1H,
t); 8.07 (2H, "t"); 8.64 (1H, s). El modelo de sustitución fue
confirmado por un experimento de COSY, que muestra conectividades
entre 3 "tripletes" (4 hidrógeno). HPLC-MS
(Método A): m/z: 267 (M+1);
Rt = 3.73 min.
Rt = 3.73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
(0.5 g; 2.7 mmol) fue suspendido en ácido acético (5 ml) y se
añadió monocloruro de yodina (135 \mul; 2.7 mml) con agitación.
La suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora,
filtrada y lavada con agua. Con el producto secado se obtuvo 0.72 g
(85%) de ácido
4-yodo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
como un sólido. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 7.47 (1H, t); 7.73 (1H, t);
7.98 (1H, d); 8.05 (1H, d); 8.66 (1H, S). HPLC-MS
(Método A): m/z: 315 (M+1); Rt = 3.94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
p-Anisidina (1.3 g;
10.6 mmol) fue disuelta en metanol (20 ml) y se añadió ácido
5-formilsalicílico (1.75 g; 10.6 mmol) y la mezcla
resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas.
El sólido formado fue aislado por filtración, redisuelto en
N-metil pirrolidona (20 ml) y metanol (2 ml). A la
mezcla se le añadió cianoborohiduro sóldico (1.2 g) y la mezcla fue
calentada a 70ºC durante 3 horas. A la mezcla enfriada se le añadió
acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue extraída con agua (100
ml) y cloruro amónico saturado acuoso (100 ml). Las fases
combinadas acuosas fueron concentradas al vacío y una alícuota de 2
g fue purificada por cromatografía SepPac eluyéndose con las
mezclas de aetonitrilo y agua conteniendo ácido trifluoroacético al
0.1% para dar el compuesto del
título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 274
(M+1); Rt = 1.77 min. ^{1}H-RMN
(metanol-d_{4}): \delta 3.82 (3H, s); 4.45 (2H,
s); 6.96 (1H, d); 7.03 (2H, d); 7.23 (2H, d); 7.45 (1H, dd); 7.92
(1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
5-clrosulfonilsalicílico (0.96 g; 4.1 mmol) en
diclorometano (20 ml) y trietilamina (1.69 ml; 12.2 mmol) se le
añadió p-anisidina (0.49 g; 4.1 mmol) y la mezcla
resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas.
A la mezcla se le añadió diclorometano (50 ml) y fue lavada con
agua (2 X 100 ml). El producto secado (MgSO_{4}) de la fase
orgánica y la concentración al vacío dió 0.57 g de producto bruto.
La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice
mediante elución primero con acetato de etilo:heptano (1:1) luego
con metanol dió 0.1 g del compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 346
(M+23); Rt = 2.89 min. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 3.67 (3H, s); 6.62 (1H,
d); 6.77 (2H, d); 6.96 (2H, d); 7.40 (1H, dd); 8.05 (1H, d); 9.6
(1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
donde Lea es un grupo de salida tal
como Cl, Br, I o OSO_{2}CF_{3}, R es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
opcionalmente los dos grupos R pueden formar juntos un anillo de
5-8 miembros, un éster del ácido cíclico borónico, y
T es tal y como se ha definido
anteriormente.
Una transformación química análoga ha sido
previamente descrita en la bibliografía (Bumagin et Al.,
Tetrahedron; 1997, 53, 14437-14450).
La reacción es generalmente conocida como la reacción de
acoplamiento de Suzuki y se realiza generalmente reaccionando un
haluro o triflato de arilo con un ácido arilborónico o un ácido
heteroarilborónico en presencia de un catalizador de paladio y una
base como acetato sódico, carbonato sódico o hidróxido sódico. El
solvente puede ser agua, acetona, DMF, NMP, HMPA, metanol, tolueno
etanol o una mezcla de dos o más de estos solventes. La reacción se
realiza a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
El procedimiento general (E) está ilustrado
adicionalmente en el siguiente ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
\newpage
A ácido
7-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
(100 mg; 0.37 mmol) (ejemplo 340) se le añadió una solución de
ácido 4-acetifenilborónico (92 mg; 0.56 mmol) en
acetona (2.2 ml) seguida de una solución de carbonato sódico (198
mg; 1.87 mmol) en agua (3.3 ml). Una suspensión de acetato de
paladio(II) (4 mg; 0.02 mmol) en acetona (0.5 ml) fue
filtrada y añadida a la solución anterior. La mezcla fue purgada
con N_{2} y agitada enérgicamente durante 24 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue vertida en 1 N de
ácido clorhídrico (ac) (60 ml) y el producto precipitado fue
filtrado y enjuagado con agua (3 x 40 ml). El producto bruto fue
disuelto en acetona (25 ml) y secado con sulfato de magnesio (1H).
La filtración seguida por la concentración dio el compuesto del
título como un sólido (92 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 12.60 (1H, bs); 8.64 (1H,
s); 8.42 (1H, s); 8.08 (2H, d); 7.97 (2H, d); 7.92 (2H, m); 7.33
(1H, s); 2.63 (3H, s); HPLC-MS (método (A): m/z:
307 (M+1); Rt = 3.84 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos
pueden ser purificados adicionalmente por recristalización a partir
de p. ej. etanol o por cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (Método (A): m/z: 295
(M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (Método (A): m/z: 265
(M+1); Rt = 4.6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (Método (A): m/z: 279
(M+1); Rt = 4.95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 293
(M+1); Rt = 4.4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 315
(M+1); Rt = 5.17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 309
(M+1); Rt = 3.60 min.
\newpage
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (método (A): m/z: 305
(M+1); Rt = 4.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (método (A): m/z: 295
(M+1); Rt = 4.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (método (A): m/z: 309
(M+1); Rt = 4.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
HPLC-MS (método (A): m/z: 309
(M+1); Rt = 5.61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(E))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método (A): m/z: 341
(M+1); Rt = 5.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{30} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo y T es tal y
como se ha definido
anteriormente.
Este procedimiento general (F) está ilustrado
adicionalmente en el siguiente ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
7-formil-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
(40 mg; 0.19 mmol) (ejemplo 342) fue suspendido en metano) (300
\mul). A continuación se añadió ácido acético (16 \mul; 17 mg;
0.28 mmol) y 4-(2-propil)anilina (40 \mul;
40 mg; 0.30 mmol), y la mezcla resultante fue agitada enérgicamente
a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió
cianoborohiduro sódico (1.0 M en tetrahidrofurano; 300 \mul; 0.3
mmol), y la agitación fue continuada durante 17 horas más. La
mezcla reactiva fue vertida en 6 N de ácido clorhídrico (ac) (6
ml), y el precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 2 ml)
para producir el compuesto del título (40 mg) como su sal de
hidrocloruro. No fue necesaria ninguna purificación adicional.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10.95 (1H, bs); 8.45 (1H,
s); 7.96 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.62 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.13
(2H, bd); 6.98 (2H, bd); 4.48 (2H, s); 2.79 (1H, sept); 1.14 (6H,
d); HPLC-MS (Método (A): m/z: 336 (M+1); Rt = 3.92
min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
hechos usando este procedimiento general (F).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 372
(M+1); Rt = 4.31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 362
(M+1); Rt = 4.75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 351
(M+1); Rt = 3.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (método C): m/z: 345
(M+1); Rt = 2.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 324
(M+1); Rt = 2.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (método C): m/z: 350
(M+1); Rt = 2.22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 342
(M+1); Rt = 2.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 357
(M+1); Rt = 2.63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 384
(M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (Método C): m/z: 400
(M+1); Rt = 3.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(F))
HPLC-MS (método C): m/z: 338
(M+1); Rt = 2.32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
donde T es tal y como se ha
definido anteriormente y la fracción
(C_{1}-C_{6}- alcanoil)_{2}O es un
anhídrido.
El procedimiento general (G) está ilustrado por
el ejemplo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(G))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico
(25 mg; 0.07 mmol) (ejemplo 363) fue suspendido en tetrahidrofurano
(200 \mul). Una solución de hidrogenocarbonato sódico (23 mg;
0.27 mmol) en agua (200 pl) fue añadida seguido de anhídrido
acético (14 \mul; 15 mg; 0.15 mmol). La mezcla reactiva fue
agitada enérgicamente durante 65 horas a temperatura ambiente antes
de que se le añadieran 6 N de ácido clorhídrico (4 ml). El
precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 X 1 ml) para
producir el compuesto del título (21 mg). No fue necesaria ninguna
purificación adicional.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10.96 (1H, bs); 8.48 (1H,
s); 7.73 (1H, s); 7.72 (1H, d); 7.41 (1H, dd); 7.28 (1H, s); 7.23
(2H, d); 7.18 (2H, d); 4.96 (2H, s); 2.85 (1H, sept); 1.86 (3H, s);
1.15 (6H, d); HPLC-MS (Método (A): m/z: 378 (M+1);
Rt = 3.90 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados de una forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(G))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 414
(M+1); Rt = 376 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(G))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 392
(M+1); Rt = 3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(G))
HPLC-MS (Método C): m/z: 384
(M+1); Rt = 3.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 2-naftol (10 g;
0.07 mol) y carbonato potásico (10 g; 0.073 mol) en acetona (150
ml), se le añadió
alfa-bromo-m-tolunitrilo
(13.6 g; 0.07 mol) en porciones. La mezcla reactiva fue agitada a
temperatura de reflujo durante 2.5 horas. La mezcla reactiva
enfriada fue filtrada y evaporada al vacío dando un residuo
oleaginoso (19 g) que fue disuelto en éter dietílico (150 ml) y se
agitó con una mezcla de carbono activo y MgSO_{4} durante 16
horas. La mezcla fue filtrada y evaporada al vacío dando 18.0
g brutos (100%) de
3-(naftalen-2-iloximetil)-benzonitrilo
como un sólido.
12 g del benzonitrilo anterior fue
recristalizado a partir de etanol (150 ml) dando 8.3 g (69%) de
3-(naftalen-2-ioximetil)benzonitrilo
como un sólido.
P.f. 60 - 61ºC.
A una mezcla de azida sódica (1.46 g; 22.5 mmol)
y cloruro amónico (1.28 g; 24.0 mmol) en dimetilformamida seca (20
ml) bajo una atmósfera de nitrógeno; se le añadió
3-(naftalen-2-iloximetil)-benzonitrilo
(3.9 g; 15 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 4
horas. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua helada (300
ml) y acidificada hasta pH = 1 con 1 N de ácido clorhídrico. El
precipitado fue filtrado y lavado con agua, secado a 100ºC durante 4
horas dando 4.2 g (93%) del compuesto del título.
P.f. 200 - 202ºC.
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.36 (S; 2H; 7.29 (dd;
1H; 7.36 (dt; 1H; 7.47 (m; 2H; 7.66 (T; 1H; 7.74 (d; 1H; 7.84 (m;
3H; 8.02 (d; 1H; 8.22 (s; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-naftoico (10 g; 58 mmol)
fue disuelto en diclorometano (100 ml) y
N,N-dimetilformamida (0.2 ml) fue añadida seguido de cloruro
de tionilo (5.1 ml; 70 mmol). La mezcla fue calentada a temperatura
de reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento a la temperatura
ambiente, la mezcla fue añadida gota a gota a una mezcla de
3-aminobenzonitrilo (6.90 g; 58 mmol) y
trietilamina (10 ml) en diclorometano (75 ml). La mezcla resultante
fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le
añadió agua (50 ml) y los productos volátiles fueron evaporados al
vacío. La mezcla resultante fue filtrada y la torta de filtración
fue lavada con agua seguido de heptano (2 X 25 ml). El secado al
vacío a 50ºC durante 16 horas dio 15.0 g (95%) de amida del ácido
N-(3-cianofenil)-2-naftoico.
P.f. 138-140ºC
La amida del ácido naftoico anterior (10 g; 37
mmol) fue disuelta en N,N-dimetilformamida (200 ml) y se
añadió azida sódica (2.63 g; 40 mmol) y cloruro amónico (2.16 g; 40
mmol) y la mezcla fue calentada a 125ºC durante 6 horas. Se añadió
azida sódica (1.2 g) y cloruro amónico (0.98 g) y la mezcla fue
calentada a 125ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla
fue vertida en agua (1.5 L) y se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 minutos. El sólido formado fue filtrado, lavado con agua
y secado al vacío a 50ºC durante 3 días dando 9.69 g (84%) del
compuesto del título como un sólido que podría ser
adicionalmente purificado mediante el tratamiento con etanol a
temperatura de reflujo.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}
7.58-7.70 (m; 3H; 7.77 (d; 1H;
8.04-8.13 (m; 5H; 8.65 (d; 1H; 10.7 (s; 1H).
A una solución de 4-fenilfenol
(10.0 g; 59 mmol) en N,N-dimetil-formamida
seca (45 ml) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le
añadió hidruro sódico (2.82 g; 71 mmol; 60% dispersión en aceite) en
porciones y la mezcla reactiva fue agitada hasta que cesó la
evolución del gas. Una solución de bromuro
m-cianobencílico (13 g; 65 mmol) fue añadida en
N,N-dimetilformamida seca (45 ml) gota a gota y la mezcla
reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla reactiva fue vertida en agua helada (150 ml). El producto
precipitado fue filtrado de la misma y lavado con etanol al 50% (3
x 50 ml), etanol (2 X 50 ml), éter dietílico (80 ml), y se secó al
vacío a 50ºC durante 18 horas dando 17.39 g brutos de
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzonitrilo
como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H}
5.14 (s; 2H; 7.05 (m; 2H; 7.30 - 7.78 (m; 11H).
A una mezcla de azida sódica (2.96 g; 45.6 mmol)
y cloruro amónico (2.44 g; 45.6 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (100 ml) bajo una atmósfera de
nitrógeno; se le añadió
3-(bifenil-4-iloximetil)-benzonitrilo
(10.0 g; 35.0 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC
durante 18 horas. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en una
mezcla de 1 N de ácido clorhídrico (60 ml) y agua helada (500 ml).
El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 100
ml); etanol al 50% (3 x 100 ml), etanol (50 ml), éter dietílico (50
ml), etanol (80 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas
dando 8.02 g (70%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.31 (s; 2H), 7.19 (m;
2H), 7.34 (m; 1H), 7.47 (m; 2H), 7.69 (m; 6H), 8.05 (dt; 1H), 8.24
(s; 1H).
3-Bromometilbenzonitrilo (5.00
g; 25.5 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida
(50 ml), y se añadió fenol (2.40 g; 25.5 mmol) y carbonato potásico
(10.6 g; 77 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente
durante 16 horas. La mezcla fue vertida en agua (400 ml) y extraída
con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos combinados
orgánicos fueron lavados con agua (2 x 100 ml), secados
(MgSO_{4}) y evaporados al vacío para dar 5.19 g (97%)
3-(fenoximetil)benzonitrilo como un aceite.
TLC: R_{f} = 0.38 (acetato de etilo /heptano =
1:4)
El benzonitrilo anterior (5.19 g; 24.8 mmol) fue
disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se
añadió azida sódica (1.93 g; 30 mmol) y cloruro amónico (1.59 g; 30
mmol) y la mezcla fue calentada a 140ºC durante 16 horas. Tras el
enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua (800 ml). La mezcla
acuosa fue lavada con acetato de etilo (200 ml). El pH de la fase
acuosa fue ajustado a 1 con 5 N ácido clorhídrico y se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 minutos. La filtración, lavado con
agua y secado al vacío a 50ºC dió 2.06 g (33%) del compuesto del
título como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3} +
DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.05 (s; 2H; 6.88 (m; 3H;
7.21 (m; 2H; 7.51 (m; 2H; 7.96 (dt; 1H; 8.14 (s; 1H).
A una solución de 3-cianofenol
(5.0 g; 40.72 mmol) en seco N,N-dimetilformamida
(100 ml) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió
hidruro sódico (2 g; 48.86 mmol; dispersión en aceite al 60%) en
porciones y la mezcla reactiva fue agitada hasta que cesó la
evolución del gas. Cloruro p-fenilbencílico (9.26
g; 44.79 mmol) y yoduro potásico (0.2 g; 1.21 mmol) fueron añadidos
y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante
60 horas. La mezcla reactiva fue vertida en una mezcla de carbonato
sódico saturado (100 ml) y agua helada (300 ml). El precipitado fue
filtrado y lavado con agua (3 x 100 ml), n-hexano (2
x 80 ml) y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 11.34 g
(98%) de
3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo
como un sólido.
A una mezcla de azida sódica (2.37 g; 36.45
mmol) y cloruro amónico (1.95 g; 36.45 mmol) en
N,N-dimetilforma-
mida seca (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno; se le añadió 3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo (8.0 g; 28.04 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 18 horas. A la mezcla reactiva enfriada se le añadió agua (100 ml) y la mezcla reactiva fue agitada durante 0.75 horas. El precipitado fue filtrado y lavado con agua; etanol al 96% (2 x 50 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 5.13 g (56%) del compuesto del título.
mida seca (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno; se le añadió 3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo (8.0 g; 28.04 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 18 horas. A la mezcla reactiva enfriada se le añadió agua (100 ml) y la mezcla reactiva fue agitada durante 0.75 horas. El precipitado fue filtrado y lavado con agua; etanol al 96% (2 x 50 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 5.13 g (56%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.29 (s; 2H; 7.31 (dd;
1H; 7.37 - 7.77 (m; 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue hecho de forma similar a la
que se describe en el ejemplo 383.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado de forma similar a
la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado de forma similar a
la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
alfa-bromo-P-tolunitrilo
(5.00 g; 25.5 mmol); 4-fenilfenol (4.56 g; 26.8
mmol), y carbonato potásico (10.6 g; 76.5 mmol) en
N,N-dimetilformamida (75 ml) fue agitada
enérgicamente durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se añadió
agua (75 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente
durante 1 hora. El precipitado fue filtrado y lavado minuciosamente
con agua. El secado al vacío durante la noche a 50ºC dió 7.09 g
(97%) de
4-(bifenil-4-iloximetil)benzonitrilo
como un sólido.
El benzonitrilo anterior (3.00 g; 10.5 mmol) fue
disuelto en N,N-dimetilformamida (50 ml), y se
añadió azida sódica (1.03 g; 15.8 mmol) y cloruro amónico (0.84 g;
15.8 mmol) y la mezcla fue agitada 16 horas a 125ºC. La mezcla fue
enfriada a la temperatura ambiente y se le añadió agua (50 ml). La
suspensión fue agitada durante toda la noche, filtrada, lavada con
agua y secada al vacío a 50ºC durante 3 días para dar 3.07 g en
bruto (89%) del compuesto del título. Del líquido madre se
recolectaron los cristales y se lavaron con agua, se secaron por
succión para dar 0.18 g (5%) del compuesto del título como
un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5.21 (s; 2H; 7.12 (d;
2H; 7.30 (t; 1H; 7.42 (t; 2H; 7.56-7.63 (m; 6H;
8.03 (d; 2H).
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Este compuesto fue preparado de forma similar a
la que se describe en el ejemplo 383.
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Este compuesto fue preparado de forma similar a
la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
Este compuesto fue hecho de forma similar a la
que se describe en el ejemplo 383.
Este compuesto fue preparado de forma similar a
la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
Este compuesto fue preparado de forma similar a
la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
A una mezcla de
4-hidroxibenzoato de metilo (30.0 g; 0.20 mol),
yoduro sódico (30.0 g; 0.20 mol) y carbonato potásico (27.6 g; 0.20
mol) en acetona (2000 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (14.9 g;
0.20 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3
días. Se añadió agua y la mezcla fue acidificada con 1 N de ácido
clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y
concentradas al vacío. El residuo fue disuelto en acetona y
cloroacetonitrilo (6.04 g; 0.08 mol), se añadió yoduro sódico (12.0
g; 0.08 mol) y carbonato potásico (11.1 g; 0.08 mol) y la mezcla
fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente y a 60ºC. Se
añadió más cloroacetonitrilo hasta que la conversión fue del 97%.
Se añadió agua y la mezcla fue acidificada con 1 N de ácido
clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. Las capas
orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y
concentradas al vacío para dar
4-cianometiloxibenzoato de metilo con un rendimiento
cuantitativo. Este compuesto fue usado sin purificación adicional
en la siguiente fase.
Una mezcla de
4-cianometiloxibenzoato de metilo (53.5 g; 0.20
mol), azida sódica (16.9 g; 0.26 mol) y cloruro amónico (13.9 g;
0.26 mol) en DMF 1000 (ml) fue sometida a reflujo durante toda la
noche bajo N_{2}. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada
al vacío. El residuo fue suspendido en agua fría y extraído con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con
solución salina, secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas al
vacío, para dar
4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoato
de metilo. Este compuesto fue usado como tal en la siguiente
fase.
4-(2H-Tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoato
de metilo fue sometido a reflujo en 3N de hidróxido sódico. La
reacción fue seguida de TLC (DCM:MeOH = 9:1). La mezcla reactiva
fue enfriada, acidificada y el producto fue filtrado aparte. El
producto impuro fue lavado con DCM, disuelto en MeOH, filtrado y
purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH
= 9:1). El producto resultante fue recristalizado de DCM:MeOH=95:5.
Esto fue repetido hasta que el producto fue puro. Esto produjo
13.82 g (30%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 4.70 (2H, s); 7.48 (2H, d);
7.73 (2H, d); 13 (1H, bs).
A una solución de hidróxido sódico (10.4 g; 0.26
mol) en agua desgasificada (600 ml) se le añadió ácido
4-mercaptobenzoico (20.0 g; 0.13 mol). Esta
solución fue agitada durante 30 minutos. A una solución de
carbonato potásico (9.0 g; 65 mmol) en agua desgasificada (400 ml)
se le añadió cloroacetonitrilo (9.8 g, (0.13 mol) en porciones.
Estas dos soluciones fueron mezcladas y agitadas durante 48 horas a
temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla fue filtrada y lavada
con heptano. La fase acuosa fue acidificada con 3N de ácido
clorhídrico y el producto fue filtrado, lavado con agua y, secado
dando ácido 4-cianometilsulfanilbenzoico (27.2 g;
88%). Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la
siguiente fase.
Una mezcla de ácido
4-cianometilsulfanilbenzoico (27.2 g; 0.14 mol),
azida sódica (11.8 g; 0,18 mol) y cloruro amónico (9.7 g; 0.18 mol)
en DMF (1000 ml) fue sometida a reflujo durante toda la noche bajo
N_{2}. La mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue
suspendido en agua fría y extraído con éter dietílico. Las fases
orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas
con Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío. Se añadió agua y el
precipitado fue filtrado. La capa acuosa fue concentrada al vacío,
se le añadió agua y el precipitado fue filtrado aparte. Los
productos combinados impuros fueron purificados por cromatografía
en columna usando DCM:MeOH = 9:1 como eluyente, dando el compuesto
del título (5.2 g; 16%).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 5.58 (2H, s); 7.15 (2H, d);
7.93 (2H, d); 12.7 (1H, bs).
3-Bromo-9H-carbazol
fue preparado según está descrito por Smith et al. en
Tetrahedron 1992, 48, 7479-7488. Una
solución de
3-bromo-9H-carbazol
(23.08 g; 0.094 mol) y cianuro de cobre (9.33 g; 0.103 mol) en
N-metil-pirrolidona (300 ml) fue
calentada a 200ºC durante 5 h. la mezcla reactiva enfriada fue
vertida en agua (600 ml) y el precipitado fue filtrado y lavado con
acetato de etilo (3 X 50 ml). El filtrado fue extraído con acetato
de etilo (3 X 250 ml) y los extractos del acetato de etilo
combinados fueron lavados con agua (150 ml), solución salina (150
ml), secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío. El residuo fue
cristalizado de heptanos y recristalizado de acetonitrilo (70 ml)
dando 7.16 g (40%) de
3-ciano-9H-carbazol
como un sólido. P.f. 180 - 181ºC.
3-Ciano-9H-carbazol
(5.77 g; 30 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (150
ml), y azida sódica (9.85 g; 152 mmol), se añadió cloruro amónico
(8.04 g; 150 mmol) y cloruro de litio (1.93 g; 46 mmol) y la mezcla
fue agitada durante 20 h a 125ºC. A la mezcla reactiva se le añadió
una parte adicional de azida sódica (9.85 g; 152 mmol) y cloruro
amónico (8.04 g; 150 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante
24 h adicionales a 125ºC. La mezcla reactiva enfriada fue vertida
en agua (500 ml). La suspensión fue agitada durante 0.5 h, y el
precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 X 200 ml) y secado al
vacío a 50ºC. El producto bruto seco fue suspendido en éter
dietílico (500 ml) y agitado durante 2 h, filtrado aparte y lavado
con éter dietílico (2 x 200 ml) y secado al vacío a 50ºC dando 5.79
g (82%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 11.78 (1H, bs); 8.93 (1H,
d); 8.23 (1H, d); 8.14 (1H, dd); 7.72 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.49
(1H, t); 7.28 (1H, t); HPLC-MS (Método C): m/z: 236
(M+1); Rt = 2.77 min.
Los tetrazoles siguientes comercialmente
disponibles se enlazan todos con el sitio His B10 Zn^{2+} del
hexámero de insulina:
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donde A^{1}, AR^{1}, y AR^{2}
son tal y como se ha definido
anteriormente.
La reacción es generalmente conocida como una
reacción de alquilación reductiva y es generalmente realizada
agitando un aldehído con una amina a un pH bajo (mediante la
adición de un ácido, tal como ácido acético o ácido fórmico) en un
solvente tal como THF, DMF, NMP, metanol, etanol, DMSO,
diclorometano; 1,2-dicloroetano, trimetil
ortoformato, trietil ortoformato, o una mezcla de dos o más de
éstas. Un agente reductor como ciano borohidruro de sodio o
triacetoxi borohidruro de sodio puede ser usado. La reacción se
realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a la temperatura
ambiente.
Cuando la alquilación reductiva está completa,
el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u
otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (H) está ilustrado
adicionalmente en el siguiente ejemplo 453:
(Procedimiento general
(H))
Una solución de
5-(3-aminofenil)-2H-tetrazol
(ejemplo 589, 48 mg; 0.3 mmol) en DMF (250 \mul) fue mezclada con
una solución de 4-bifenililcarbaldehído (54 mg; 0.3
mmol) en DMF (250 \mul) y se añadió ácido acético glacial (250
\mul) a la mezcla seguido de una solución de ciano borohidruro de
sodio (15 mg; 0.24 mmol) en metanol (250 \mul). La mezcla
resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se
añadió agua (2 ml) a la mezcla y la mezcla resultante fue agitada a
la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue
centrifugada (6000 rpm; 10 minutos) y el sobrenadante fue eliminado
mediante una pipeta. El residuo fue lavado con agua (3 ml),
centrifugado (6000 rpm; 10 minutos) y el sobrenadante fue eliminado
mediante una pipeta. El residuo fue secado al vacío a 40ºC durante
16 horas para dar el compuesto del título como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 328
(M+1); 350 (M+23); Rt = 4.09 min.
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 252
(M+1); Rt = 3,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 282,2
(M+1); Rt = 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (método d): m/z: 268,4
(M+1); Rt = 2,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 297,4
(M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 287,2
(M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 286
(M+1); Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z:332
(M+1); Rt = 4,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 4,94 min.
\newpage
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 302
(M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 302
(M+1); Rt = 4,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 296
(M+1); Rt = 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 412
(M+1); Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 344
(M+1); Rt = 5,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 344
(M+1); Rt = 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (método d): m/z: 326
(M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 322
(M+1); Rt = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 345
(M+1); Rt = 3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 362
(M+1); Rt = 5,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
Para la preparación del material precursor, ver
ejemplo 590.
HPLC-MS (Método D): m/z: 252
(M+1); Rt = 3,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 282
(M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 268
(M+1); Rt = 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: (M+1);
Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: (M+1);
Rt = 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 286
(M+1); Rt = 4,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 331
(M+1); Rt = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 302
(M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 302
(M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 328
(M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 296
(M+1); Rt = 3,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 412
(M+1); Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 344
(M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 344
(M+1); Rt = 5,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 286
(M+1); Rt = 3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 326
(M+1); Rt = 3,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 322
(M+1); Rt = 3,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
HPLC-MS (Método D): m/z: 345
(M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 5,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(H))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 362
(M+1); Rt = 5,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{1}, AR^{1}, y AR^{2}
son tal y como se ha definido
anteriormente.
Este procedimiento es muy similar al
procedimiento general (A), la única diferencia es que el ácido
carboxílico contiene una fracción de tetrazol. Cuando la acilación
está completa, el producto es aislado por extracción, filtración,
cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la
técnica.
El procedimiento general (I) está ilustrado
adicionalmente en el siguiente Ejemplo 496:
\newpage
(Procedimiento general
(I))
A una solución de ácido
4-(2H-tetrazol-5-il)benzoico
(ejemplo 412, 4 mmol) y HOAt (4.2 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió
hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
(4.2 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura
ambiente durante 1 hora. Una alícuota de esta solución de HOAt-éster
(0.45 ml) fue mezclada con 0.25 mi de una solución de ácido
4-aminobenzoico (1.2 mmol en 1 ml DMF). (También se
pueden utilizar anilinas como hidrocloruros, se añadió un ligero
exceso de trietilamina a la suspensión de hidrocloruro en DMF antes
de mezclarse con el HOAt-éster.) La mezcla resultante fue agitada
durante 3 días a la temperatura ambiente. Se añadió 1 N de ácido
clorhídrico (2 ml) y la mezcla fue agitada durante 16 horas a la
temperatura ambiente. El sólido fue aislado por centrifugado (de
forma alternativa por filtración o extracción) y fue lavada con
agua (3 ml). El secado al vacío a 40ºC durante 2 días dió el
compuesto del título.
HPLC-MS (Método D): m/z: 310
(M+1); Rt = 2.83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 310
(M+1); Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 336
(M+1); Rt = 3.10 min.
\newpage
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 338
(M+1); Rt = 2.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 340
(M+1); Rt = 3.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 372
(M+1); Rt = 4.47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 358
(M+1); Rt = 4.50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 354
(M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 383
(M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 266
(M+1); Rt = 3.23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
La materia prima fue preparada tal y como
describe en el Ejemplo 399.
HPLC-MS (Método D): m/z: 340
(M+1); Rt = 2.83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 340
(M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 366
(M+1); Rt = 3.07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 368
(M+1); Rt = 2.97 min.
\newpage
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 370
(M+1); Rt = 3.07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 402
(M+1); Rt = 4.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 388
(M+1); Rt = 4.50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 384
(M+1); Rt = 4.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 413
(M+1); Rt = 4.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 296
(M+1); Rt = 3.23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
La materia prima fue preparada como se describe
en el ejemplo 400.
HPLC-MS (Método D): m/z: 356
(M+1); Rt = 2.93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 356
(M+1); Rt = 3.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(L))
HPLC-MS (Método D): m/z: 382
(M+1); Rt = 3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 384
(M+1); Rt = 3.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 386
(M+1); Rt = 3.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 418
(M+1); Rt = 4.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 404
(M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 400
(M+1); Rt = 4.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 429
(M+1); Rt = 4.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(I))
HPLC-MS (Método D): m/z: 312
(M+1); Rt = 3.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde AR^{2} es tal y como se ha
definido
anteriormente.
Este procedimiento general (J) está ilustrado
adicionalmente en el siguiente ejemplo.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
(ejemplo 401, 17 g; 72.26 mmol) fue disuelto en
N,N-dimetilformamida (150 ml). Seguidamente, se
añadió cloruro de trifenilmetilo (21.153 g; 75.88 mmol) y
trietilamina (20.14 ml; 14.62 g; 144.50 mmol). La mezcla reactiva
fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente, vertida en
agua (1.5 L) y agitada durante 1 hora adicional. El producto bruto
fue filtrado y disuelto en diclorometano (500 ml). La fase orgánica
fue lavada con agua (2 x 250 ml) y secada con sulfato de magnesio
(1H). La filtración seguida de la concentración produjo un sólido
que fue triturado en heptanos (200 ml). La filtración dio
3-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol
(31.5 g) el cual se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 8.87 (1H, d); 8.28 (1H, bs); 8.22 (1H, dd); 8.13 (1H, d);
7.49 (1H, d); 7.47-7.19 (18H, m);
HPLC-MS (Método C): m/z: 243 (trifenilmetil); Rt =
5.72 min.
3-[2-(Trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol
(200 mg; 0.42 mmol) fue disuelto en sulfóxido de metilo (1.5 ml).
Se añadió hidruro sódico (34 mg; 60%; 0.85 mmol), y la suspensión
resultante fue agitada durante 30 min a la temperatura ambiente. Se
añadió cloruro de 3-clorobencilo (85 \mul; 108 mg;
0.67 mmol), y la agitación fue continuada a 40ºC durante 18 horas.
La mezcla reactiva fue enfriada a la temperatura ambiente y vertida
en 0.1 N de ácido clorhídrico (ac) (15 ml). El sólido del
precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 10 ml) para dar
9-(3-clorobencil)-3-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol,
que fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano y 6 N de ácido
clorhídrico (ac) (9:1) (10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla reactiva fue vertida en agua (100 ml).
El sólido fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 10 ml) y
diclorometano (3x10 ml) para producir el compuesto del
título (127 mg). Ninguna purificación adicional fue
necesaria.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d);
8.12 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.72 (1H. d); 7.53 (1H, t);
7.36-7.27 (4H, m); 7.08 (1H, bt); 5.78 (2H, s);
HPLC-MS (método b): m/z: 360 (M+1); Rt = 5.07
min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos
pueden ser purificados adicionalmente por recristalización a partir
de p. ej. hidróxido sódico acuoso (1 N) o por cromatografía.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 360
(M+1); Rt = 4.31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 340
(M+1); Rt =4.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 394
(M+1); Rt = 4.40 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 432
(M+1); Rt = 4.70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 340
(M+1); Rt = 4.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.91 (1H, dd); 8.30 (1H,
d); 8.13 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.53 (1H, t);
7.36-7.20 (6H, m); 5.77 (2H, S).
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.94 (1H, s); 8.33 (1H, d);
8.17 (1H, dd); 7.95 (1H, d); 7.77 (1H, d);
7.61-7.27 (11H, m); 5.82 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 356
(M+1); Rt = 3.99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 376
(M+1); Rt = 4.48 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 404
(M+1); Rt = 4.33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 402
(M+1); Rt = 4.80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.91 (1H, d); 8.31 (1H, d);
8.13 (1H, dd); 7.95 (1H, d); 7.92 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.75 (1H,
dt); 7.60-7.47 (5H, m); 7.38-7.28
(3H, m); 5.86 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 427
(M+1); Rt = 4.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 452
(M+1); Rt = 4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 462
(M+1); Rt = 4.70 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d);
8.11 (1H, dd); 7.88 (1H, d); 7.70 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.49 (2H,
d); 7.31 (1H, t); 7.14 (2H, d); 5.74 (2H, s);
HPLC-MS (Método C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4.40
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (método C): m/z: 426
(M+1); Rt = 4.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
Se utilizó hidruro sódico en exceso de 3,6
veces.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 12.89 (1H, bs); 8.89 (1H,
d); 8.30 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.87 (1H, d); 7.86 (2H, d); 7.68
(1H, d); 7.51 (1H, t); 7.32 (1H, t); 7.27 (2H, d); 5.84 (2H, s);
HPLC-MS (Método C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3.37
min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 360
(M+1); Rt = 5.30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.88 (1H, d); 8.28 (1H, d);
8.10 (1H, dd); 7.89 (1H, d); 7.72 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.31 (1H,
t); 7.31-7.08 (4H, m); 5.74 (2H, s);
HPLC-MS (Método C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4.10
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d);
8.12 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.72 (1H, d); 7.53 (1H, t);
7.37-7.27 (2H, m); 7.12-7.02 (2H,
m); 6.97 (1H, d); 5.78 (2H, s); HPLC-MS (Método C):
m/z: 344 (M+1); Rt = 4.10 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método C): m/z: 452
(M+1); Rt = 4.58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
Se utilizó hidruro sódico en exceso de 3,6
veces.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 12.97 (1H, bs); 8.90 (1H,
bs); 8.30 (1H, d); 8.12 (1H, bd); 7.89 (1H, d); 7.82 (1H, m); 7.77
(1H, bs); 7.71 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.46-7.41
(2H, m); 7.32 (1H, t); 5.84 (2H, s); HPLC-MS (método
C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.87 (1H, d); 8.27 (1H, d);
8.10 (1H, dd); 7.87 (1H, d); 7.71 (1H, d); 7.51 (1H, t); 7.31 (1H,
t); 7.15 (2H, d); 7.12 (2H, d); 5.69 (2H, s); 2.80 (1H, sept); 1.12
(6H, d); HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt =
4.73 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 386
(M+1); Rt = 4.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 380
(M+1); Rt = 5.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 383
(M+1); Rt = 4.30 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.86 (1H, d); 8.26 (1H, d);
8.10 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.51 (1H, t); 7.30 (1H,
t); 7.18 (2H, d); 6.84 (2H, d); 5.66 (2H, s); 3.67 (3H, s);
HPLC-MS (Método B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4.73
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.87 (1H, d); 8.27 (1H, d);
8.09 (1H, dd); 7.77 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.49 (1H, t); 7.29 (1H,
t); 7.23 (1H, bt); 7.07 (1H, bd); 6.74 (1H, bt); 6.61 (1H, bd);
5.65 (2H, s); 3.88 (3H, s); HPLC-MS (Método B):
m/z: 356 (M+1); Rt = 4.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método C): m/z: 351
(M+1); Rt = 3.74 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método C): m/z: 351
(M+1); Rt = 3.73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.87 (1H, d); 8.35 (1H, d);
8.10 (1H, dd); 7.73 (1H, d); 7.59 (1H, d); 7.49 (1H. t); 7.29 (1H.
t); 7.27 (1H. dd); 7.11 (1H. d); 6.51 (1H, d); 5.63 (2H, s); 3.88
(3H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 390 (M+1); Rt =
4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 10.54 (1H, s); 8.87 (1H,
bs); 8.27 (1H, d); 8.12 (1H, bd); 7.83 (1H, d); 7.66 (1H, d); 7.61
(2H, d); 7.53 (1H,t); 7.32 (1H, t); 7.32 (2H, t); 7.07 (1H, t);
5.36 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 369 (M+1); Rt
= 3.44 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.85 (1H, d); 8.31 (1H, t);
8.25 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.75 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.52 (1H,
t); 7.30 (1H, t); 5.09 (2H, s); 3.11 (2H, q); 1.42 (2H, quinta);
1.30 (2H, sexta); 0.87 (3H, t); HPLC-MS (Método C):
m/z: 349 (M+1); Rt = 3.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.92 (1H, d); 8.32 (1H, d);
8.09 (1H, dd); 7.76 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.51 (1H,
t); 7.33 (1H, t); 7.23 (1H, dd); 6.42 (1H, d); 5.80 (2H, s);
HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5.87
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.92 (1H, d); 8.32 (1H, d);
8.08 (1H, dd); 7.72 (1H, d); 7.55 (1H, d); 7.48 (1H, t); 7.32 (1H,
t); 7.26 (1H, d); 7.12 (1H, t); 6.92 (1H, t); 6.17 (1H, d); 5.73
(2H, s); 2.46 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 340
(M+1); Rt = 5.30 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 371
(M+1); Rt = 3.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 394
(M+1); Rt = 5.62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d);
8.11 (1H, dd); 7.88 (1H, d); 7.69 (1H, d); 7.52 (1H, t);
7.36-7.24 (2H, m); 7.06-6.91 (2H,
m); 5.78 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 362
(M+1); Rt = 5.17 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.90 (1H, bs); 8.31 (1H,
d); 8.13 (1H, bd); 7.90 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.54 (1H, t); 7.34
(1H, t); 7.14 (1H, t); 6.87 (2H, bd); 5.80 (2H, s);
HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5.17
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, bs); 8.29 (1H,
d); 8.12 (1H, bd); 7.92 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.54 (1H, t);
7.42-7.25 (3H, m); 6.97 (1H, bm); 5.75 (2H, s);
HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5.17
min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método B): m/z: 452
(M+1); Rt= 5.50 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.30 (1H, d);
8.11 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.72 (1H. d); 7.67 (1H, bs); 7.62 (1H,
bd); 7.53 (1H, t); 7.50 (1H, bt); 7.33 (1H, bd); 7.32 (1H, t); 5.87
(2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt =
5.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
Se utilizó hidruro sódico con un exceso de 3,6
veces.
HPLC-MS (Método B): m/z: 413
(M+1); Rt = 3.92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método B): m/z: 335
(M+1); Rt = 3.70 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método B): m/z: 459
(M+1); Rt = 5.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método B): m/z: 425
(M+1); Rt = 5.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
HPLC-MS (Método C): m/z: 397
(M+1); Rt = 3.43 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 394
(M+1); Rt = 4.44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 412
(M+1); Rt = 4.21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 462
(M+1); Rt = 4.82 min.
\newpage
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 368
(M+1); Rt = 4.59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 382
(M+1); Rt = 4.47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(J))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 376
(M+1); Rt = 4.43 min.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la invención que
pueden ser preparados según el procedimiento general (J)
incluyen:
Los siguientes compuestos preferidos de la
invención pueden ser preparados, por ejemplo, a partir de
9-(4-bromobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
(ejemplo 542) o de
9-(3-bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
(ejemplo 536) y ácidos aril borónicos por medio de la reacción de
acoplamiento de Suzuki por ejemplo como se describe en Littke, Dai
& Fu J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122,
4020-8 (o en referencias citadas en el mismo), que
utilizan la metodología descrita en el procedimiento general (E),
cambiando opcionalmente el catalizador de paladio por
bis(tri-terc-butilfosfina)paladio
(0).
donde AR^{2} es tal y como se ha
definido
anteriormente.
El procedimiento general (K) está ilustrado
adicionalmente por el ejemplo siguiente:
(Procedimiento general
(K))
5-Cianoindol (1.0 g; 7.0 mmol)
fue disuelto en N,N-dimetilformamida (14 ml) y enfriado en un
baño de agua helada. Se añadió hidruro sódico (0.31 g; 60%; 7.8
mmol) y la resultante suspensión fue agitada durante 30 min. Se
añadió cloruro de bencilo (0.85 ml; 0.94 g; 7.4 mmol), y el
enfriamiento fue discontinuo. La agitación fue continuada durante
65 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua (150 ml), y la
mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases
orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina (30 ml) y
secadas con sulfato sódico (1 hora). La filtración y concentración
dieron el material en bruto. La purificación por cromatografía en
columna rápida en gel de sílice mediante elución con acetato de
etilo /heptanos = 1:3 dió 1.60 g de
1-bencil-1H-indol-5-carbonitrilo.
HPLC-MS (Método C): m/z: 233
(M+1); Rt = 4.17 min.
1-Bencil-1H-indol-5-carbonitrilo
fue transformado en
1-bencil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
con el método descrito en el procedimiento general (J) y en El
ejemplo 401. La purificación fue realizada por cromatografía en
columna rápida en gel de sílice mediante elución con
diclorometano/metanol = 9:1.
HPLC-MS (Método C): m/z: 276
(M+1); Rt = 3.35 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron
preparados mediante el mismo procedimiento.
(Procedimiento general
(K))
HPLC-MS (método C): m/z: 354
(M+1); Rt = 3.80 min.
(Procedimiento general
(K))
^{1}H-RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): = \delta 5.52 (2H, s); 6.70 (1H,
d); 7.3-7.45 (6H, m); 7.6 (4H, m);
7.7-7.8 (2H, m); 7.85(1H, dd); 8.35 (1H,
d).
(Procedimiento general
(K))
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1H-indol
fue obtenido a partir de 5-cianoindol según el
método descrito en el ejemplo 401.
HPLC-MS (método C): m/z: 186
(M+1); Rt = 1.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(K))
1-Bencil-1H-indol-4-carbonitrilo
fue obtenido a partir de 4-cianoindol según el
método descrito en el Ejemplo 581.
HPLC-MS (Método C): m/z: 233
(M+1); Rt = 4.24 min.
1-Bencil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
fue obtenido a partir de
1-bencil-1H-indol-4-carbonitrilo
según el método descrito en el Ejemplo 401.
HPLC-MS (Método C): m/z: 276
(M+1); Rt = 3.44 min.
Otros compuestos preferidos de la invención que
pueden ser preparados según el procedimiento general (K)
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los siguientes compuestos preferidos de la
invención pueden ser preparados, por ejemplo, a partir de
1-(4-bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
(Ejemplo 582) o del análogo
1-(3-bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
y ácidos aril borónicos por medio de la reacción de acoplamiento de
Suzuki por ejemplo como se describe en Littke, Dai & Fu J.
Am. Chem. Soc.; 2000, 122, 4020-8 (o
referencias citadas en el mismo) o usando la metodología descrita
en el procedimiento general (E), opcionalmente cambiando el
catalizador de paladio por
bis(tri-terc-butilfosfina)
paladio (0).
paladio (0).
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento general (L) está ilustrado
adicionalmente por el ejemplo siguiente:
(Procedimiento general
(L))
A una solución de 5-cianoindol
(1.0 g; 7.0 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió
4-(dimetilamino) piridina (0.171 g; 1.4 mmol), trietilamina (1.96
ml; 1.42 g; 14 mmol) y cloruro de benzoilo (0.89 ml; 1.08 g; 7.7
mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 18 horas a la
temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con diclorometano (80
ml) y lavada consecutivamente con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio (40 ml) y solución salina (40 ml). La
fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio (1Hora). La
filtración y concentración dio el material bruto que fue purificado
por cromatografía en columna rápida en gel de sílice, eluyéndose
con acetato de litio/
heptanos = 2:3. Se obtuvo 1-Benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo como un sólido.
heptanos = 2:3. Se obtuvo 1-Benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 247
(M+1); Rt = 4.07 min.
1-Benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo
fue transformado en
1-benzoil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indo)
con el método descrito en el ejemplo 401.
HPLC (Método C): Rt = 1.68 min.
El compuesto en el siguiente ejemplo fue
preparado por el mismo procedimiento.
(Procedimiento general
(L))
1-Benzoil-1H-indol-4-carbonitrilo
fue obtenido a partir de 4-cianoindol según el
método descrito en el Ejemplo 586.
HPLC-MS (Método C): m/z: 247
(M+1); Rt = 4.24 min.
1-Benzoil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
fue obtenido a partir de
1-benzoil-1H-indol-4-carbonitril
según el método descrito en el ejemplo 401.
HPLC (Método C): Rt = 1.56 min.
Los siguientes compuestos conocidos y
comercialmente disponibles se enlazan todos con el sitio His B10
Zn^{2+} del hexámero de insulina:
Una mezcla de
4-aminobenzonitrilo (10 g; 84.6 mmol), azida sódica
(16.5 g; 254 mmol) y cloruro amónico (13.6 g; 254 mmol) en DMF fue
calentada a 125ºC durante 16 horas. La mezcla enfriada fue filtrada
y el producto filtrado fue concentrado al vacío. Al residuo se le
añadió agua (200 ml) y éter dietílico (200 ml) que resultó en la
cristalización. La mezcla fue filtrada y el sólido fue secado al
vacío a 40ºC durante 16 horas para dar
5-(4-aminofenil)-2H-tetrazol.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}): =
\delta 5.7 (3H, bs); 6.69 (2H, d); 7.69 (2H, d).
HPLC-MS (Método C): m/z: 162
(M+1); Rt = 0,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde A, B^{1}, B^{2} son tal y
como se ha definido anteriormente, R es hidrógeno, arilo
opcionalmente sustituido o C_{1-8} alquilo y R' es
hidrógeno o C_{1-4}
alquilo.
A-B^{1}-B^{2}-CO_{2}H
puede ser preparado por ejemplo mediante el procedimiento general
(D) u otros procedimientos similares descritos en la presente, o
pueden estar comercialmente disponibles.
El procedimiento está ilustrado adicionalmente
en el siguiente ejemplo 593:
\newpage
(Procedimiento general
(M))
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\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]acético
(ejemplo 300, 90.7 mg; 0.3 mmol) fue disuelto en NMP (1 ml) y
añadido a una mezcla de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida,
hidrocloruro (86.4 mg; 0.45 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (68.8 mg; 0.45 mmol) en NMP (1
ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 h. 4-Clorobencilamina (51 mg; 0.36 mmol)
y DIPEA (46.4 mg; 0.36 mmol) en NMP (1 ml) fueron añadidos a la
mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 2 días. Posteriormente se le añadió acetato de etilo (10 ml)
y la mezcla resultante fue lavada con 2x10 ml agua seguido de
cloruro amónico saturado (5 ml). La fase orgánica fue evaporada
hasta la sequedad dando 75 mg (57%) del compuesto del
título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 426
(M+1); Rt. = 3.79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 287
(M+1); Rt = 4.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 465
(M+1); Rt = 4.35 min.
\newpage
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 431
(M+1); Rt = 3.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 483
(M+1); Rt = 4.06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 403
(M+1); Rt = 4.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 399
(M+1); Rt = 3.82.
\newpage
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 431
(M+1); Rt = 3.84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 511
(M+1); Rt = 4.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método A): m/z: 527
(M+1); Rt = 4.77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
HPLC-MS (Método C): m/z: 431
(M+1); Rt. = 4.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 440
(M+1); Rt. = 3.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
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\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 481
(M+1); Rt = 4.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
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\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 441
(M+1); Rt = 4.31 min.
\newpage
(Procedimiento general
(M))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z:493
(M+1); Rt = 4.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(M))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 493
(M+1); Rt = 4.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 436
(M+1); Rt.= 3.55 min.
Los compuestos comercialmente disponibles en los
siguientes ejemplos se enlazan todos con el sitio His^{B10}
Zn^{2+}:
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\vskip1.000000\baselineskip
La preparación de
1-aril-1,4-dihidrotetrazol-5-tionas
(o los
1-ariltetrazol-5-tioles
tautoméricos) está descrita en la bibliografía (por ejemplo. por
Kauer & Sheppard, J. Org. Chem.; 32,
3580-92 (1967)) y se realiza generalmente, por
ejemplo, mediante la reacción de isotiocianatos de arilo con azida
sódica seguido de acidificación.
1-Aril-1,4-dihidrotetrazol-5-tionas
con un ácido carboxílico unido al grupo arilo pueden ser preparadas
como se muestra en el esquema siguiente:
La Fase 1 es una alquilación del fenol y es muy
similar a las fases 1 y 2 del procedimiento general (D) y también
puede ser preparada de forma similar a la que se describe en el
Ejemplo 303.
La Fase 2 es una reducción del grupo nitro.
SnCl_{2}, H_{2} sobre Pd/C y muchos otros procedimientos
conocidos por los expertos pueden ser utilizados en la técnica.
La Fase 3 es la formación de un
arilisotiocianato de la anilina correspondiente. Como reactivos se
puede utilizar CS_{2}, CSCl_{2}, u otros reactivos conocidos
por los expertos en la técnica.
La Fase 4 es una conversión a mercaptotetrazol
según el modo descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
Fenilsulfonil acetonitrilo (2.0 g; 11.04 mmol)
fue mezclado con 4-hidroxibenzaldehído (1.35 g;
11.04 mmol) en DMF (10 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla fue
sometida a reflujo durante 3 horas y posteriormente fue evaporada
hasta la sequedad al vacío. El residuo fue tratado con éter
dietílico y tolueno. El sólido formado fue filtrado para dar 2.08 g
(66%) de
2-bencenosulfonil-3-(4-hidroxifenil)acrilonitrilo.
HPLC-MS (Método C): m/z: 286
(M+1); Rt. = 3.56 min.
Una mezcla de
2-bencenosulfonil-3-(4-hidroxifenil)acrilonitrilo
(2.08 g; 7.3 mmol) y azida sódica (0.47 g; 7.3 mmol) en DMF (50 ml)
fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Tras el
enfriamiento, la mezcla fue vertida en hielo. La mezcla fue
evaporada al vacío hasta prácticamente la sequedad y se añadió
tolueno. Después de la filtración, la fase orgánica fue evaporada
al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de
sílice eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano
(1:2). Esto produjo 1.2 g (76%) del compuesto del
título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 10.2 (broad; 1H; 7.74 (d; 2H; 6.99 (d; 2H;
3.6-3.2 (broad; 1H).
HPLC-MS (método C) m/z: = 187
(M+1); Rt. = 1.93 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos están
comercialmente disponibles y pueden ser preparados usando una
metodología similar:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes cianotriazoles son también
compuestos preferidos de la invención:
4-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
Éster
mono[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico]
de ácido tereftálico.
Ácido
N-[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]tereftalámico
4-(4-Octiloxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
4-(4-Estirilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Trifluorometilbifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Clorobifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Metoxibifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(1-Naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(9-Antranil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Metoxi-1-naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Aminofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(2-Naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
n es 1 o 3-20,
AR^{1} es tal y como se ha definido
anteriormente,
R'' es un grupo de protección del ácido
carboxílico estándar, tal como
C_{1}-C_{6}-alquilo o bencilo y
Lea es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo,
metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o similar.
Este procedimiento es muy similar al
procedimiento general (D), las fases 1 y 2 son idénticas.
Las Fases 3 y 4 están descritas en la
bibliografía (por ejemplo Beck & Gûnther, Chem. Ber,
106, 2758-66 (1973))
La Fase 3 es una condensación de Knoevenagel del
aldehído obtenido en la fase 2 con fenilsulfonilacetonitrilo y la
fase 4 es una reacción del compuesto de vinilsulfonilo obtenido en
la fase 3 con azida sódica. Esta reacción es normalmente realizada
en DMF a 90 -110ºC.
Los compuestos siguientes pueden ser preparados
según este procedimiento general (N):
\newpage
Ácido
4-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)butírico:
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Ácido
2-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)acético:
Éster etílico del ácido
4-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)butírico
Ácido
5-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)pentanoico
Ácido
8-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)octanoico
Ácido
10-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)decanoico
Ácido
12-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)dodecanoico
donde PS es un soporte polimérico,
una resina Tentagel S RAM, n es 1 - 20, m es 0 - 5, y p es 0 o
1.
Los compuestos de la invención de la fórmula
general (I_{2}) pueden ser preparados mediante la química
peptídica estándar (procedimiento general H), p. ej. a escala de
0.5 mmol, usando la estrategia Fmoc y los aminoácidos activados
HOAt o HOBT. Los compuestos preparados en los siguientes ejemplos
según procedimiento general (O) fueron todos aislados como las
sales de TFA. Este procedimiento está ilustrado adicionalmente a
continuación:
Normalmente; 2 gramos de resina Fmoc Tentagel S
RAM (Rapp Polymere, Tubingen) con una sustitución de 0,25 mmol/g
fue lavada con NMP luego tratada con piperidina al 25% en NMP
durante 30 min seguido del lavado con NMP haciendo que la resina
esté preparada para el acoplamiento.
A 2 mmol de
Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH
(Novabiochem) se le añadieron 3,33 ml de HOAt 0,6M en NMP
(Perseptives) o HOBT 0,6M en NMP (Novabiochem) conteniendo el 0,2%
de azul de bromfenol como indicador y se le añadieron 330 \mul de
diisopropilcarbodiimida DIC (Fluka) y la solución fue luego añadida
a la resina. Después del acoplamiento durante un mínimo de 1 hora,
o cuando el color azul desapareció, la resina fue lavada con NMP y
el grupo Fmoc fue desprotegido con el 25% de piperidina en NMP
durante 20 minutos seguido del lavado con NMP. Este ensamblaje
gradual de los residuos de arginina fueron repetidos para dar 3, 4,
5 o 6 argininas en la resina. La Fmoc-glicina
(Novabiochem) y
Fmoc-ácido-4-aminobenzoico (Fluka y
Neosystems) fueron acoplados usando el mismo procedimiento que el
que se describe para
Fmoc-Arg(Pmc)-OH.
Cuando A-OH, p. ej. Ácido
1H-benzotriazol-5-carboxílico
(Aldrich) fue acoplado en un residuo de glicina o de arginina el
proceso de acoplamiento fue tal y como se ha descrito
anteriormente.
Debido a la nucleofilicidad inferior del grupo
amino en Abz el procedimiento siguiente fue necesario. A 4 mmol de
A-OH, p. ej. Ácido
1H-benzotriazol-5-carboxílico
se le añadieron 6,66 ml de una solución de HOAt 0,6M; 0,2 mmol de
dimetilaminopiridina (DMAP) y 4 mmol de DIC y después se añadió a la
resina y se dejó reaccionar durante toda la noche.
Ácido 4-nitrofenoxiacético puede
ser acoplado en un residuo de glicina o de arginina usando DIC y
HOBT/HOAt según el modo descrito anteriormente. La reducción
posterior del grupo nitro puede ser hecha usando SnCl_{2} en NMP o
DMF p. ej. como se describe por Tumelty et al. (Tet. Lett.,
(1998) 7467-70). Cleavage of the peptides from
the resin.
Después de la síntesis, la resina fue lavada de
forma extensa con éter dietílico y secada. A 1 gramo de la
peptidil-resina se le añadió 25 ml de una solución
de TFA que contenía el 5% de tioanisol; 5% de etanol; 5% de fenol y
2% de triisopropilsilano y se dejó reaccionar durante 2 horas. La
solución de TFA fue filtrada y concentrada con flujo de argón
durante aproximadamente 30 minutos. Luego se le añadió dietileter
aprox. 5-7 veces el volumen residual de TFA y el
precipitado peptídico fue extraído en AcOH al 10% y lavado 5 veces
con éter dietílico y liofilizado.
Análisis y purificación en
RP-HPLC: los productos en bruto fueron
analizados en una columna RP-HPLC C18 (4,6 x 250 mm)
usando uno de dos gradientes (ver tabla 1 y 2), temperatura 25ºC,
longitud de onda 214 nm y nivel de flujo 1 ml/min con tampón A con
TFA al 0,15% (p _/p) en H_{2}O y tampón B con MeCN (87,5% (p_/p);
TFA al 0,13% (p_/p) en H_{2}O).
Los productos fueron purificados en una columna
RP-HPLC C18 preparatoria (2x25 cm) usando un
gradiente (variable, ver p. ej ejemplos 640 a 643), temperatura
25ºC, longitud de onda 214 nm y nivel de flujo 6 ml/min con tampón
A con TFA al 0,15% (^{p}/_{p}) en H_{2}O y tampón B con MeCN
(87,5% (^{p}/_{p}); TFA al 0,13% (^{p}/_{p}) en H_{2}O) y
verificada por espectrometría de masas (MALDI).
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Los ejemplos siguientes fueron preparados usando
este procedimiento general (O).
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(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 746.7 g/mol; calculado: 744.2
g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 903.0 g/mol; calculado: 900.6
g/mol.
\newpage
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1060.8 g/mol; calculado: 1057
g/mol.
Gradiente de la HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1214.8 g/mol; calculado: 1213.4
g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1176.7 g/mol; calculado: 1177.9
g/mol.
\newpage
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1122 g/mol; calculado: 1120.4
g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Procedimiento general
(O))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1064.3 g/mol; calculado: 1063.2
g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
donde X, Y, R^{10}, e, B^{1},
B^{2} son tal y como se ha definido
anteriormente,
p es 0 o 1,
m es 0-5 y
n es 1-20.
Este procedimiento general es muy similar al
procedimiento general (O), en el que el ácido
benzotriazol-5-carboxílico en la
última fase antes del seccionamiento de la resina es sustituido por
compuestos opcionalmente preparados según el procedimiento general
(D):
(Procedimiento general
(P))
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1057.3 g/mol; calculado: 1055.3
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 899.1 g/mol; calculado: 901.6
g/mol.
\newpage
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 746.2 g/mol; calculado: 742.9
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1088.7 g/mol; calculado: 1087
g/mol.
\newpage
(Procedimiento general
(P))
MS (MALDI): m/z: 933.0 g/mol; calculado: 931
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
MS (MALDI): m/z: 776.9 g/mol; calculado: 774.0
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
MS (MALDI): m/z: 2232.9.4 g/mol; calculado:
2230.3 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1607.4 g/mol; calculado: 1605.5
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1141.9 g/mol; calculado: 1137.4
g/mol.
\newpage
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 985.4 g/mol; calculado: 981.2
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
(Procedimiento general
(P))
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 828.5 g/mol; calculado: 825.0
g/mol.
Los compuestos siguientes fueron preparados
según la metodología descrita en los procedimientos generales (O) y
(P):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1203.8 g/mol; calculado: 1203.8
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1152.5 g/mol; calculado: 1149.3
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1621.0 g/mol; calculado: 1617.5
g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 2247.9 g/mol; calculado: 2242.3
g/mol.
Otros compuestos preferidos de la invención que
pueden ser preparados según el procedimiento general (O) y/o el
procedimiento general (P) incluyen:
Solubilidad del equilibrio. Para perfiles de
pH-solubilidad, 0.6 mM de solución madre de
insulina humana conteniendo de 0.2 mM de Zn^{2+}; 30 mM de fenol;
0.2 M de manitol; 2 mM de fosfato y ligando de enlace a Zn^{2+}
según lo requerido fue preparada y el pH fue ajustado al valor
deseado correspondiente al criterio de evaluación alcalino del
perfil de pH-solubilidad. De estas soluciones
madres se retiraron algunas muestras, el pH fue ajustado al valor
deseado en la gama de pH 3-8, y las muestras fueron
incubadas a 23ºC durante 24 horas. Después del centrifugado (20,000
g en 20 min a 23ºC) de cada muestra, se midió el pH y la
solubilidad fue determinada por cantidad de contenido de insulina
en el sobrenadante mediante el análisis SEC HPLC.
El efecto de varias concentraciones del ligando
BTG_{2}R_{5} en la dependencia del pH de la solubilidad de la
insulina está ilustrado en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
El efecto de concentraciones en aumento del
ligando BTG_{2}R_{4} en la dependencia del pH de la solubilidad
de la insulina está ilustrado en la figura 2. La solubilidad fue
determinada como en el Ejemplo 663.
Condiciones de la solución: 0.6 mM de insulina
humana; 0.2 mM de mM Zn^{2+}; 30 mM de fenol; 0.2 M de manitol; 2
mM de fosfato; 23ºC.
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Las propiedades de la liberación lenta (acción
prolongada) de algunas formulaciones de la presente invención se
caracterizaron por el nivel de desaparición del depósito subcutáneo
después de las inyecciones subcutáneas en cerdos. T50% es el tiempo
en el que el 50% de la insulina A14 Tyr(^{125}I) ha
desaparecido del sitio de inyección según fue medido con un
y-contador externo (Ribel et Al., The Pig as
a Model for Subcutaneous Absorption in Man. En: M.
Serrano-Rtios y P.J. Lefebre (Eds): Diabetes (1985)
Proceedings of the 12th congress of the International Diabetes
Federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam (1986),
891-896). La composición de una serie de
formulaciones prolongadas está proporcionada en la tabla a
continuación con los valores de T_{50%}. Las curvas de
desaparición están ilustradas en la figura 3 a-d.
Para la comparación, el T_{50%} para las preparaciones de insulina
correspondientes formuladas sin los ligandos sería de
aproximadamente 2 horas.
La inducción de una liberación lenta por la
adición de ligandos exógenos de la invención ofrece ventajas
adicionales en cuanto a la versatilidad con respecto a la elección
de especies de insulina y modelos de liberación. Consecuentemente,
las insulinas humanas o mutantes tales como Asp^{B28},
Lys^{B28}Pro^{B29}, o Gly^{A21}Lys^{B3}Glu^{B29} pueden
ser formuladas como preparaciones de liberación lenta o doble
añadiendo cantidades variables de ligando del sitio His^{B10}
Zn^{2+}. Esto está ilustrado más abajo para la insulina humana
Asp^{B28} utilizando dos niveles diferentes del ligando
TZD-Abz-G_{2}R_{5} (Ejemplo
647). Como se muestra en la tabla y en la Figura 3 en los paneles
e-f, la adición de este ligando en ligero exceso de
la concentración Zn^{2+} produce una preparación de liberación
lenta con un T_{50%} de aproximadamente 14.8. Por el contrario,
cuando se añade el ligando en concentraciones inferiores a las de
Zn^{2+}, resulta claramente una formulación de liberación
doble.
La afinidad de enlace de ligandos al sitio
metálico de hexámeros de insulina R^{6} son medidos en un ensayo
de desplazamiento en base a UV/vis. El espectro de UV/vis de ácido
3-hidroxi-4-nitro
benzoico (4H3N) que es un ligando conocido para el sitio metálico
de la insulina R_{6} muestra un desvío en la absorción máxima
tras el desplazamiento desde el sitio metálico hasta la solución
(Huang et al., 1997, Biochemistry 36,
9878-9888). La titulación de un ligando a una
solución de hexámeros de insulina R_{6} con 4H3N montado en el
sitio metálico permite que la afinidad de enlace de estos ligandos
sea determinada después de la reducción de la absorción a 444 nm.
Una solución madre con la composición siguiente 0.2 mM de insulina
humana; 0.067 mM de acetato de Zn; 40 mM de fenol; 0.101 mM de 4H3N
es preparada en un quantum de 10 mL tal y como se describe abajo.
El tampón es siempre 50 mM de tampón tris ajustado a pH=8.0 con
NaOH/ClO_{4}-.
1000 \mul de 2.0 mM de insulina humana en
tampón
66.7 \mul de 10 mM de acetato de Zn en
tampón
800 \mul de 500 mM de fenol en H_{2}O
201 \mul de 4H3N en H_{2}O
7.93 ml de tampón
El ligando se disuelve en DMSO a una
concentración de 20 mM. La solución del ligando se titula en una
cubeta que contiene 2 ml de solución madre y después de cada
adición se mide el espectro de UV/vis. Los puntos de la titulación
están catalogados en la tabla 3 más abajo.
Los espectros de UV que resultan de una
titulación del compuesto de ácido
3-hidroxi-2-naftoico
están mostrados en la Figura 5. En la esquina superior derecha se
encuentra la absorbencia a 444 nm vs. la concentración de ligando.
La ecuación siguiente se ajusta a estos puntos de datos para
determinar los dos parámetros K_{D} (obs), la constante de
disociación observada, y abs_{max} la absorbencia a la
concentración máxima del ligando.
La constante de disociación observada es
recalculada para obtener la constante de disociación aparente
El valor de K4H3N =50 \muM está tomado de
Huang et al.; 1997; Biochemistry 36,
9878-9888.
La afinidad de enlace de ligandos al sitio
metálico de los hexámeros de insulina R_{6} se mide en un ensayo
de desplazamiento basado en la fluorescencia. La fluorescencia de
5-(4-dimetilaminobencilideno)tiazolidina-2
4-diona (TZD) que es un ligando para el sitio
metálico de la insulina R_{6} se enfría tras el desplazamiento
desde el sitio metálico hasta la solución. La titulación de un
ligando a una solución madre de hexámeros de insulina R_{6} con
este compuesto montado en el sitio metálico permite determinar la
afinidad de enlace de estos ligandos midiendo la fluorescencia a
455 nm tras la excitación a 410 nm.
Solución madre: 0.02 mM de insulina humana;
0.007 mM de acetato de Zn; 40 mM de fenol; 0.01 mM de TZD en 50 mM
de tampón tris ajustado a pH=8.0 con NaOH/ClO_{4}-.
El ligando es disuelto en DMSO a una
concentración de 5 mM y añadido en partes alícuotas a la solución
madre hasta concentraciones finales de 0-250 M.
Las mediciones de la fluorescencia fueron
realizadas en un Espectrofluorómetro Perkin Elmer LS50B. La banda
de la absorción principal fue excitada a 410 nm y la emisión fue
detectada a 455 nm. La resolución fue de 10 nm y de 2.5 nm para la
excitación y para la emisión, respectivamente.
Esta ecuación se ajusta a los puntos de
datos
K_{D} (ap) es la constante de disociación
aparente y F_{max} es la fluorescencia a la concentración máxima
del ligando. El valor de K_{TZD} es medido separadamente a 230
nm.
Dos procedimientos de ajuste diferentes pueden
ser usados. Uno en el que ambos parámetros, K_{D} (ap) y
F_{max}, son ajustados para ajustar mejor los datos y otro en el
que el valor de F_{max} es fijo (Fm =1) y y sólo se ajusta K_{D}
(ap). Los datos dados proceden del segundo procedimiento de ajuste.
El módulo Solver de Microsoft Excel puede utilizarse para generar
los ajustes a partir de los puntos de datos.
Claims (205)
1. Ligando de enlace de zinc de la siguiente
fórmula general (III)
(III).A-B-C-D-X
donde:
A es un grupo químico que se enlaza
reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de
insulina;
B es un enlazador seleccionado de
\bullet un enlace de valencia
\bullet un grupo químico G^{B} de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O),
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-,
-B^{1}-B^{2}- CH_{2}-, o
-B^{1}-B^{2}-NH-; donde al es un
enlace de valencia, -O-, -S-, o -NR^{6}-, B^{2} es un enlace de
valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C_{2}-C_{18}-alquenil-aril-,
-C_{2}-C_{18}-alquinil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{16}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquenilo-C(=O),
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O),
-C(=O)
C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O),
-C(=O)-C_{1}-C_{16}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O),
-C(=O)-aril-C(=O),
-C(=O)heteroaril-C(=O);
donde las fracciones de alquileno, alquenileno,
y alquinileno son opcionalmente sustituidas por -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OR^{6}, o -NR^{6}R^{7} y las fracciones de
arileno y de heteroarileno son opcionalmente sustituidas por
halógeno, -C(O)OR^{6}, -C(O)H, OCOR,
-SO_{2}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6},
-NR^{6}R^{7},
C_{1}-C_{18}-alquil, o
C_{1}-C_{18}-alcanoil;
R^{6} y R^{7} son independientemente H,
C_{1}-C_{4}-alquilo;
C es un fragmento que consiste en 0 a 5
aminoácidos neutros donde los aminoácidos individuales neutros son
los mismos o diferentes
D es un fragmento comprendiendo de 1 a 20 grupos
cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos
amino o guanidino, donde los grupos individuales cargados
positivamente son los mismos o diferentes; y
X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una
sal derivada de los mismos con un ácido o base aceptable
farmacéuticamente o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros
ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma
tautomérica.
2. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 1 donde A es una estructura química seleccionada del
grupo que consiste en carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos,
tiofenolatos, alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles;
4-ciano-1,2,3-triazoles,
bencimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas,
tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas,
N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas,
barbituratos, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
3. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 2 donde A es una estructura química seleccionada del
grupo que consiste en benzotriazoles; ácidos
3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos
salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas;
5-mercaptotetrazoles, o
4-ciano-1
2,3-triazoles.
4. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
donde
X es =O, =S o =NH
Y es -S-, -O- o -NH-
R^{8} y R^{11} son independientemente
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{9} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo,
R^{8} y R^{9} pueden opcionalmente ser combinados para formar
un enlace doble,
R^{10} y R^{12} son independientemente
hidrógeno, arilo,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
-C(O)NR^{16}R^{17}
E y G son independientemente
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
-aril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-
o heteroarileno, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente
sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH
y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14},
R^{15}, y R^{15A}
E y R^{10} puede ser conectado a través de uno
o dos enlaces de valencia,
G y R^{12} pueden ser conectados a través de
uno o dos enlaces de valencia;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son
independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}
S(O)_{2}R^{17}, -S(O)_{2}
NR^{16}R^{17}, -S(O)NR^{16}
R^{17}-S(O)R^{16},
-S(O)_{2}
R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16} C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17},
-CH_{2}OR^{16}-CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}-NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16} -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)
OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}=O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{16} R^{17}
R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16} C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17},
-CH_{2}OR^{16}-CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}-NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16} -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)
OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}=O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{16} R^{17}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y
-NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16},
-CH_{2}OR^{16} CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, S(O)_{2} R^{16},
arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{16} y R^{17} independientemente son
hidrógeno, OH,
C_{1}-C_{20}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por halógeno,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y
R^{17} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar
un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
dobles.
5. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 4 donde X es =O o =S.
6. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 5 donde X es =O.
7. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 5 donde X es =S.
8. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de
las reivindicaciones 4 a 7 donde Y es -O- o -S-.
9. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 8 donde Y es -O-.
10. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 8 donde Y es -S-.
11. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 10 donde E es arileno opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14},
R^{15}, y R^{15A}.
12. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 11 donde E es fenileno o naftileno opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14},
R^{15}, y R^{15A}.
13. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 12 donde E es
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14. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 13 donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 12 donde E es fenileno.
16. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 10 donde E es heteroarileno
opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13},
R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
17. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 16 donde E es benzofuranilideno opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14},
R^{15}, y R^{15A}
18. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 17 donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
19. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 16 donde E es carbazolilideno opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14},
R^{15}, y R^{15A}.
20. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 19 donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
21. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 16 donde E es quinolilideno opcionalmente sustituido
por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y
R^{15A}.
22. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 21 donde E es
23. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 16 donde E es indolileno opcionalmente sustituido
por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y
R^{15A}.
24. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 23 donde E es
25. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 24 donde R^{8} es hidrógeno.
26. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 25 donde R^{9} es hidrógeno.
27. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 24 donde R^{8} y R^{9} son
combinadas para formar un enlace doble.
28. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 27 donde R^{10} es
C_{1}-C_{6}-alquilo.
29. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 28 donde R^{10} es metilo.
30. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 10 donde G es fenileno opcionalmente
sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}
R^{15}, y R^{15A}.
31. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 10 o 30 donde R^{11} es
hidrógeno.
32. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 10 o 30 a 31 donde R^{12} es
hidrógeno.
33. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 32 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y
R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16},
-NR^{16}S(O)_{2} R^{17},
-S(O)_{2} NR^{16} R^{17},
-S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16},
-S(O)_{2} R^{16},
-OS(O)_{2}R^{16}, -NR^{16}
C(O)R^{17}, -CH_{2}
OR^{16}-CH_{2} OC(O)R^{16},
-CH_{2} NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
-C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y
-NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroil, arilsulfanil,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16},
-CH_{2}OR^{16}CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
34. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 33 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16},
-S(O)_{2}R^{16},
-OS(O)_{2}R^{16},
-CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-
C(=O)R^{16},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden
opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y
-NR^{16} R^{17},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -C(O)OR^{16},
-CH_{2}C(O)OR^{16},
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
35. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 34 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2},
-OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16},
-S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2}
R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16},
-OC(O)R^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden
opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}
R^{17},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, C(O)OR^{16}, -CN, -NO_{2}, -OR^{16},
-NR^{16} R^{17} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
36. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 35 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OR^{6},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}
o -C(O)OR^{16},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)
OR^{16}, OR^{16}, y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
37. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 4 a 36 donde R^{16} y R^{17}
independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo,
donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3},
-OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y
-NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos
por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y
R^{17} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar
un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
dobles.
38. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 37 donde R^{16} y R^{17} independientemente son
hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo,
o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y
-NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos
por halógeno, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
39. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{20} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{21} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo,
U y V son un enlace de valencia o
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo
independientemente,
J es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y
R^{24},
L es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o
heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente
sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y
R^{27},
R^{18}, R^{19}, R^{22}, R^{23},
R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN,
-CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3},
-OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3},
-SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}S(O)_{2}R^{29},
-S(O)_{2}NR^{28}R^{29},
-S(O)NR^{28}R^{29}, -S(O)R^{28},
-S(O)_{2}R^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{28} y R^{29} independientemente son
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}- alquilo o
arilo, o R^{28} y R^{29} cuando se fijan al mismo átomo de
nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo
heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
40. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 39 donde U es un enlace de valencia.
41. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 39 donde U es
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}- alquilo, o arilo.
42. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 a 41 donde J es arileno o heteroarileno,
donde el arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido por
hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
43. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 42 donde J es arileno opcionalmente sustituido por
hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
44. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 43 donde J es fenileno opcionalmente sustituido por
hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
45. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 44 donde J es
\vskip1.000000\baselineskip
46. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 a 45 donde R^{22}, R^{23} y R^{24}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}
CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}
R^{29},
-SR^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{26}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{26}-, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{8}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
-SR^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{26}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{26}-, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{8}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
47. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 45. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 44 donde J es
donde R^{22}, R^{23} y R^{24}
son independientemente seleccionados
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}1
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29},
-NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29}.
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
48. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 47 donde R^{22}, R^{23} y R^{24} son
independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29},
-NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)
OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)
OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
49. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 a 48 donde R^{20} es hidrógeno o
metilo.
50. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 49 donde R^{20} es hidrógeno.
51. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 a 50 donde R^{28} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
52. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 51 donde R^{28} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
53. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 a 52 donde R^{29} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
54. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 39 donde V es un enlace de valencia.
55. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 39 donde V es
C_{1}-C_{6}-alquileno
opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi,
C_{1}-C_{6}- alquilo, o arilo.
56. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 o 54 a 55 donde L es
C_{1}-C_{6}-alquileno o arileno,
donde el arileno es opcionalmente sustituido por hasta tres
sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
57. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 56 donde L es
C_{1}-C_{6}-alquileno.
58. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 56 donde L es fenileno opcionalmente sustituido por
hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
59. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 a 58 donde R^{25}, R^{26} y R^{27}
son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2},
-CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3},
-OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28},
-NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}
R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29},
-NR^{28}C(O)OR^{29},
-CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-CH_{2}OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
-CH_{2}OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
60. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 59 donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son
independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-NR^{28}C(O)R^{29},
-NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28} R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
61. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 60 donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son
independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3},
-OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}
C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{28},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28},
-C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
62. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 o 54 a 61 donde R^{21} es hidrógeno o
metilo.
63. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 62 donde R^{21} es hidrógeno.
64. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 o 54 a 63 donde R^{28} es hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
65. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 64 donde R^{28} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
66. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 39 o 54 a 65 donde R^{29} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo
67. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 39 donde R^{18} y R^{19} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28},
-S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28},
-C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28},
-OC(O)R^{28},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}
o -C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
68. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 67 donde R^{18} y R^{19} son independientemente
seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, o
-C(O)OR^{28},
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y
-NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -C(O)OR^{28}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26}R^{29} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
69. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 39 donde A es
70. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es de la forma
M-Q-T-donde M es
donde
W^{1} W^{2} y W^{3} son independientemente
OH, SH o NH_{2} y los anillos de fenilo, naftaleno o
benzocarbazol están opcionalmente sustituidos por uno o varios
R^{34} independientemente
Q está seleccionado de lo siguiente:
\bullet un enlace de valencia
\bullet -CH_{2}N(R^{30}) o
-SO_{2}N(R^{31})
\bullet un compuesto de la fórmula
donde Z^{1} es
S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es N,-O- o -S- y N es 1
o
2;
T es
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno o
C_{2}-C_{6}-alquinileno, que
puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y
-NR^{32}R^{33}
\bullet arileno, arileno-oxi,
-aril-oxicarbonil-, -aroil-,
-aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-,
-aril-C_{1}-C_{6}-alquilo-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o -heteroaril-C_{2}-C_{6}- alqui-
nil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoil
-aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o -heteroaril-C_{2}-C_{6}- alqui-
nil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoil
\bullet un enlace de valencia
R^{32} y R^{33} independientemente son
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, o R^{32} y R^{33} cuando se fijan al mismo átomo de
nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo
heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos
heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{30} y R^{31} son independientemente
hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo
R^{34} es hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}
CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}
CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32},
-NR^{32}R^{33}, -SR^{32},
-NR^{32}S(O)_{2}R^{33},
-S(O)_{2} NR^{32}R^{33},
-S(O)NR^{32}R^{33}, -S(O)R^{32},
-S(O)_{2}R^{32}, -C(O)NR^{32}
R^{33},
-OC(O)NR^{32}R^{33}-NR^{32}C(O)R^{33},
-CH_{2} C(O)NR^{32}R^{33},
-OCH_{2}C(O)NR^{32}R^{33}, -CH_{2}OR^{32},
-CH_{2} NR^{32}R^{33}, -OC(O)R^{32},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32},
-NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{32},
-NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}-C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcanoilo o
-C(O)OR^{32}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
71. Ligando de enlace de zinc según la la
reivindicación 70 donde M es
72. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 71 donde M es
73. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 71 donde M es
74. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 71 donde M es
75. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 71 donde M es
76. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 75 donde Q es un enlace de valencia,
-CH_{2}N(R^{30})-, o -SO_{2}N(R^{31})-.
77. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 76 donde Q es un enlace de valencia.
78. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 77 donde T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno o
C_{2}-C_{6}-alquinileno que
puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y
-NR^{32} R^{33}
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las
fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 70.
79. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 78 donde T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las
fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 70.
80. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 75 donde T es fenileno o
naftaleno.
81. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 80 donde la fracción cíclica en T es
opcionalmente sustituida por halógeno,
-C(O)OR^{32}, -CN, -CF_{3}, -OR^{32},
-NR^{32}R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
82. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 81 donde la fracción cíclica en T es opcionalmente
sustituido por halógeno, -C(O)OR^{32}, -OR^{32},
-NR^{32}R^{33},
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
83. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 81 donde la fracción cíclica en T es opcionalmente
sustituida por halógeno, -C(O)OR^{32} o
-OR^{32}.
84. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 75 donde T es un enlace de
valencia.
85. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 84 donde R^{30} y R^{31} son
independientemente hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
86. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
las reivindicaciones 70 a 85 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno,
-CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32},
-C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32},
-C(O)NR^{32} R^{33},
-OC(O)NR^{32}R^{33},
-NR^{32}C(O)R^{33}, -OC(O)R^{32},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}
o -C(O)OR^{32}.
87. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 86 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32},
-NR^{32}C(O)R^{33}, o
-C(O)OR^{32}.
88. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 87 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, o -NR^{32}
C(O)R^{33}.
89. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 88 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, o
-OR^{32}.
90. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 70 a 89 donde R^{32} y R^{33}
independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o
arilo.
91. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 90 donde R^{32} y R^{33} independientemente son
hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo.
92. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{1} es un enlace de
valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno,
-NH-C(=O)-A^{2}-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-S-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O-,
-C(=O), o -C(=O)NH-, donde cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por
R^{1A};
A^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{1}-C_{6}-alquenileno, o
-C_{1}-C_{6}-alquil-O-;
R^{1A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo,
donde las fracciones de alquilo o de arilo son opcionalmente
sustituidas por uno o varios halógenos, ciano, nitro, amino;
AR^{1} es un enlace de valencia, arileno o
heteroarileno, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son
opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B}
independientemente
R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}
CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2},
-S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}
CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D},
-SR^{1C}, -NR^{1C} S(O)_{2}R^{1D},
-S(O)_{2} NR^{1C}R^{1D},
-S(O)NR^{1C}R^{1D}, -S(O)R^{1C},
-S(O)_{2}R^{1C},
-OS(O)_{2}R^{1C},
-C(O)NR^{1C}R^{1D},
-OC(O)NR^{1C}R^{1D}, -NR^{1C}
C(O)R^{1D},
-CH_{2}C(O)NR^{1C}R^{1D},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)NR^{1C}R^{1D},
-CH_{2}OR^{1C}, -CH_{2}OC(O)R^{1C},
-CH_{2}NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)R^{1C},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)^{OR1C}
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-OR^{1C},
-S-C_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{1C},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C},
-NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{1C},
-NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C},
-C(O)OR^{1C},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{1C}
=O,
-NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y
-NR^{1C}R^{1D}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{1C}, -CH_{2}C(O)OR^{1C},
-CH_{2}OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{1C} y R^{1D} independientemente son
hidrógeno, -OH,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, donde las fracciones de alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH y -NH_{2}, y las fracciones de arilo pueden opcionalmente
ser sustituidas por halógeno,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{1C} y
R^{1D} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar
un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
C^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O
-C_{1}-C_{6}-alquil-NH-,
-NH-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH-C(=O), -C(=O)NH-,
-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O), o
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{1E})
donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por
uno o varios R^{1F} independientemente
R^{1E} y R^{1F} son independientemente
seleccionados de
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo
opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos, -COOH;
AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno,
C_{2}-C_{6}-alquenileno,
C_{2}-C_{6}-alquinileno donde
las fracciones de alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente
sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
\bullet arileno, -ariloxi-,
-ariloxi-carbonil-,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-aroil-,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-,
heteroarileno,
-heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-,
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
-heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-
donde las fracciones de arilo y de heteroarilo están opcionalmente
sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
R^{2A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-aril,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-S(O)_{2}R^{2B},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-OOH,
-OR_{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN,
-N(R^{2B}R^{2C}), donde las fracciones de arilo o
heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o
-N(R^{2B}R^{2C})
R^{2B} y R^{2C} son independientemente
seleccionados de hidrógeno y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
93. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 92 donde A^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-NH-C(=O)-A^{2}-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-S-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O-
o -C(=O), donde cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por R^{1A}.
94. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 93 donde A^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno,
-NH-C(=O)-A^{2}-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-S-
o -C_{1}-C_{6} alquil-O, donde
cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por R^{1A}.
95. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 94 donde A^{1} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{6}-alquileno, o
-NH-C(=O)-A^{2}, donde cualquier
fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo
es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
96. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 95 donde A^{1} es un enlace de valencia o
C_{1}-C_{6}-alquileno, donde
cualquier fracción de
C_{1}-C_{6}-alquilo es
opcionalmente sustituida por R^{1A}.
97. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 96 donde A^{1} es un enlace de valencia.
98. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 97 donde A^{2} es un enlace de
valencia o
-C_{1}-C_{6}-alquil-O-.
99. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 98 donde A^{2} es un enlace de valencia.
100. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 99 donde AR^{1} es arileno o
heteroarileno, donde las fracciones de arileno o de heteroarileno
son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B}
independientemente.
101. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 100 donde AR^{1} está seleccionado del grupo de
compuestos que consisten en fenileno, bifenilileno, naftileno,
antracenileno, fenantrenileno, fluorenileno, indenileno,
azulenileno, furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno,
tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno;
1,2,3-triazolileno;
1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno,
piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno;
1,2,3-triazinileno;
1,2,4-triazinileno;
1,3,5-triazinileno;
1,2,3-oxadiazolileno;
1,2,4-oxadiazolileno;
1,2,5-oxadiazolileno;
1,3,4-oxadiazolileno;
1,2,3-tiadiazolileno;
1,2,4-tiadiazolileno;
1,2,5-tiadiazolileno;
1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno,
indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno,
indazolileno, benzimidazolileno, benztiazolileno,
benzisotiazolileno, benzoxazolileno, benzisoxazolileno, purinileno,
quinazolinileno, quinolizinileno, quinolinileno, isoquinolinileno,
quinoxalinileno, naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno,
azepinileno, diazepinileno, o acridinileno, opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
102. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 101 donde AR^{1} está seleccionado de fenileno,
bifenilileno, naftileno, piridinileno, firileno, indolileno, o
carbazolileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B}
independientemente.
103. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 102 donde AR^{1} está seleccionado del grupo de
compuestos que consisten en fenileno, indolileno, o carbazolileno
opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B}
independientemente.
104. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 103 donde AR^{1} es fenileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
105. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 103 donde AR^{1} es indolileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
106. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 105 donde AR^{1} es
107. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 103 donde AR^{1} es carbazolileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
108. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 107 donde AR^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
109. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 108 donde R^{1B} está seleccionado
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3},
-OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D}, -SR^{1C}
-S(O)_{2}R^{1C},
-NR^{1C}C(O)R^{1D},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)NR^{1C}R^{1D},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}-C(O)OR^{1C},
=O,
-NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo o
C_{2}-C_{6}-alquenilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y
-NR^{1C}R^{1D}
\bullet arilo, ariloxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{1C}-NR^{1C}R^{1D} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
110. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 109 donde R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CF_{3},
-NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D},
-C(O)OR^{1C}, =O,
-NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
o -NH-C(=O)C(=O)
O-C_{1}-C_{6}-alquilo
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
111. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 110 donde R^{1C} y R^{1D}
independientemente son hidrógeno,
C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo,
donde las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas
por halógeno o -COOH.
112. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 111 donde R^{1C} y R^{1D} independientemente son
hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo, donde las fracciones de fenilo
pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno o -COOH.
113. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 112 donde C^{1} es un enlace de
valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno,
-C_{1}-C_{6}-alquil-O-,
-C_{1}-C_{6}-alquil-NH-,
-NH-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH-C(=O), -C(=O)NH-,
-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O), o
-C_{1}-C_{6}-alquilo-C(=O)-N(R^{1E})
donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por
uno o varios R^{1F} independientemente.
114. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 113 donde C^{1} es un enlace de valencia,
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}O,
-CH_{2}-CH_{2}O, -CH_{2}-NH-,
-CH_{2}-CH_{2}NH-,
-NH-CH_{2}-,
-NH-CH_{2}-CH_{2}-,
-NH-C(=O), -C(=O)NH-,
-O-CH_{2}-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-, o
-C(=O)-.
115. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 114 donde R^{1E} y R^{1F} son
independientemente seleccionados de
C_{1}-C_{6}-alquilo.
116. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 115 donde AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el
alquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A}
independientemente.
\bullet arileno,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarileno, donde las fracciones de arileno y de heteroarileno
están opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A}
independientemente.
117. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 116 donde AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el
alquileno está opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A}
independientemente
\bullet fenilo,
fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo,
donde las fracciones de fenileno están opcionalmente sustituidas
por uno o varios R^{2A} independientemente.
118. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 92 a 117 donde R^{2A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
ariloxi, heteroarilo,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-S(O)_{2}R^{2B},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-OOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN,
-N(R^{2B}R^{2C}), donde las fracciones de arilo o
heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi,
-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH,
-C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o
-N(R^{26}R^{2C}).
119. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 118 donde R^{2A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
-OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN,
-N(R^{2B}R^{2C}), donde el arilo está opcionalmente
sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{2B},
-NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN,o
-N(R^{2B}R^{2C}).
120. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 119 donde R^{2A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo,
halógeno, -CF_{3}, donde el arilo está opcionalmente sustituido
por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno,
-COOH, -CF_{3}, o -CN.
121. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 120 donde R^{2A} es
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenilo,
halógeno, -CF_{3}, donde el fenilo está opcionalmente sustituido
por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno,
-COOH, -CF_{3}, o -CN.
122. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
donde AR^{3} es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-aril-C_{1-6}-alquil-
o
-aril-C_{2-6}-alquenil-,
donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el
arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o
varios R^{3A}
independientemente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{3A} está independientemente seleccionado
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}
CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2},
-OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2},
-S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}-SR^{3B}, -NR^{3B}
S(O)_{2}R^{3C},
-S(O)_{2}NR^{3B}R^{4C}-S(O)NR^{3B}R^{3C}-S(O)R^{3B},
-S(O)_{2}R^{3B},
-OS(O)_{2}R^{3B},
-C(O)NR^{3B}R^{3C},
-OC(O)NR^{3B}R^{3C},
-NR^{3B}C(O)R^{3C},
-CH_{2}C(O)NR^{3B}R^{3C},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{3}6
R^{3C}-CH_{2}OR^{3B},
-CH_{2}OC(O)R^{3B}, -CH_{2}NR^{3B} R^{3C},
-OC(O)R^{3B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{3B},
-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B},
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B},
-NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{3B},
-NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B},
-C(O)OR^{3B}, o
-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{3B}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y
-NR^{3B}R^{3C}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{3B}, -CH_{2} C(O)OR^{3B},
-CH_{2}OR^{3B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{3B} y R^{3C} son independientemente
hidrógeno, OH, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo
o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-R^{3D}, -COOH y -NH_{2}, y los grupos
arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{3B} y
R^{3C} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar
un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{3D} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo
opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos, o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo.
123. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 122 donde AR^{3} es arileno, heteroarileno, o
-aril-C_{1-6}-alquil-,
donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o
heteroarileno está opcionalmente sustituido por uno o varios
R^{3A} independientemente.
124. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 123 donde AR^{3} es arileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
125. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 124 donde AR^{3} es fenileno, naftaleno o
antranileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A}
independientemente.
126. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 125 donde AR^{3} es fenileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
127. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 122 a 126 donde R^{3A} está
independientemente seleccionado de
\bullet halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}
o -C(O)OR^{3B}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo
opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y
-NR^{3B} R^{3C}
\bullet arilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroarilo, o
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{3B}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C} y
C_{1}-C_{6}-alquilo.
128. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 127 donde R^{3A} está independientemente
seleccionado de halógeno, -OR^{3B},
-NR^{3B}R^{3C}-C(O)OR^{3B},
-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}
o C_{1}-C_{6}-alquilo.
129. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 122 a 128 donde R^{3B} y R^{3C} son
independientemente hidrógeno, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo, o
-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3B} y R^{3C} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno
pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho
átomo de nitrógeno.
\newpage
130. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
donde AR^{4} es
C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-aril-C_{1-6}-alquil-
o
-aril-C_{2-6}-alquenil-,
donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por
uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de
halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el
arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o
varios R^{4A}
independientemente
R^{4A} está independientemente seleccionado
de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}
CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}
CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C}, SR^{4B},
-NR^{4B}S(O)_{2}R^{4C},
-S(O)_{2}NR^{4B}R^{4C}-S(O)NR^{4B}R^{4C},
S(O)R^{4B},
-S(O)_{2}R^{4B},
-OS(O)_{2}R^{4B}, -C(O)NR^{4B}R^{4C}-OC(O)NR^{4B}R^{4C}-NR^{4B} C(O)R^{4C}, -CH_{2}C(O)NR^{4B} R^{4C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O) NR^{4B}R^{4C},
-CH_{2}OR^{4B}, -CH_{2}OC(O)R^{4B}, -CH_{2}NR^{4B} R^{4C}, -OC(O)R^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{4B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil- C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B}, -C(O)OR^{4B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{4B}
-OS(O)_{2}R^{4B}, -C(O)NR^{4B}R^{4C}-OC(O)NR^{4B}R^{4C}-NR^{4B} C(O)R^{4C}, -CH_{2}C(O)NR^{4B} R^{4C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O) NR^{4B}R^{4C},
-CH_{2}OR^{4B}, -CH_{2}OC(O)R^{4B}, -CH_{2}NR^{4B} R^{4C}, -OC(O)R^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{4B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil- C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B}, -C(O)OR^{4B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{4B}
\bullet
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{2}-C_{6}-alquenilo o
C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede
opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{4B}, y
-NR^{4B}R^{4C}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo,
aroilo, arilsulfanilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
heteroarilo,
heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o
heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo,
cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por
uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,
-C(O)OR^{4B}, -CH_{2}C(O)OR^{4B},
-CH_{2} OR^{4B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2},
-OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C} y
C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{4B} y R^{4C} son independientemente
hidrógeno, OH, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo,
aril-C_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(=O)-R^{4D}, o arilo, donde los grupos alquilo
pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser
sustituidos por halógeno,
-C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo,
-NH_{2}, C(=O) o
C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{4B} y
R^{4C} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar
un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de
nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o
dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{4D} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo
opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos o heteroarilo
opcionalmente sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo.
131. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 130 donde AR^{4} es arileno, heteroarileno o
aril-C_{1-6}-alquil-
donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o
heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A}
independientemente.
132. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 131 donde AR^{4} es arileno o heteroarileno
opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A}
independientemente.
133. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 131 donde AR^{4} es fenileno, naftileno,
antrileno, tienileno, piridileno, o benzodioxileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
134. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 133 donde AR^{4} es fenileno opcionalmente
sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
135. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 130 a 134 donde R^{4A} es
independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CF_{3},
-OR^{4B}, -NR^{4B} R^{4C},
C_{1}-C_{6}-alquilo,
aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo
o arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes
seleccionados de halógeno, -CF_{3}, o -OR^{4B}.
136. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 130 a 135 donde R^{4B} y R^{4C} son
independientemente hidrógeno, CF_{3},
C_{1}-C_{12}-alquilo,
-C(=O)-R^{4D}, o arilo.
137. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 130 a 136 donde R^{4D} es
C_{1}-C_{6}-alquilo, fenilo
opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos o un
heteroarilo seleccionado de isoxazol y tiadiazol opcionalmente
sustituido por uno o varios
C_{1}-C_{6}-alquilo.
138. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
139. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
140. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
141. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
142. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 138 o 139 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
143. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 138 o 140 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
144. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 139 o 140 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
145. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 138 o 141 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
146. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 139 o 141 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-NH- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-NH- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
147. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 140 o 141 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2} NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2} NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
148. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 142, 143; o 144 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O).
149. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 143, 145 o 147 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-.
150. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 143, 145 o 146 donde G^{B} es de la
fórmula
-B^{1}-B^{2}-SO_{2}-.
151. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 144, 146 o 147 donde G^{B} es de la
fórmula -B^{1}-B^{2}-NH-.
152. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 151 donde B^{1} es un enlace de
valencia, -O-, o -S-.
153. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 151 donde B^{1} es un enlace de
valencia, -O-, o -N(R^{6})-.
154. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 151 donde 61 es un enlace de valencia,
-S-, o -N(R^{6})-.
155. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 151 donde B^{1} es -O-, -S- o
-N(R^{6})-.
156. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 152 o 153 donde B^{1} es un enlace de
valencia o -O-.
157. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 152 o 154 donde B^{1} es un enlace de
valencia o -S-.
158. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 153 o 154 donde B^{1} es un enlace de
valencia o -N(R^{6})-.
159. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 152 o 155 donde B^{1} es -O- o -S-.
160. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 153 o 155 donde B^{1} es -O- o
-N(R^{6})-.
161. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 154 o 155 donde B^{1} es -S- o
-N(R^{6})-.
162. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 156,157 o 158 donde B^{1} es un enlace de
valencia.
163. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 156, 159 o 160 donde B^{1} es -O-.
164. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 157, 159 o 161 donde B^{1} es -S-.
165. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 158, 160 o 161 donde B^{1} es
-N(R^{6})-.
166. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 165 donde B^{2} es un enlace de
valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR5-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-;
y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
167. Ligando de enlace de zinc según la la
reivindicación 166 donde B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
168. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 167 donde B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno,
C_{2}-C_{18}-alquenileno,
C_{2}-C_{18}-alquinileno,
arileno, heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación
1.
1.
169. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 168 donde B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
170. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 169 donde B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
heteroarileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
171. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 170 donde B^{2} es un enlace de valencia,
C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno,
-C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,
y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente
sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
172. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 171 donde B^{2} es un enlace de valencia o
-C_{1}-C_{18}-alquileno, y las
fracciones de alquileno son opcionalmente sustituidas tal y como se
define en la reivindicación 1.
173. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 172 donde C consiste en 0 a 5
aminoácidos neutros independientemente seleccionados del grupo que
consiste en Abz, Gly, Ala, Thr, y Ser.
174. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 173 donde C consiste en 0 a 5 Gly.
175. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 174 donde C consiste en 0 Gly.
176. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 174 donde C consiste en 1 Gly.
177. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 174 donde C consiste en 2 Gly.
178. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 174 donde C consiste en 3 Gly.
179. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 174 donde C consiste en 4 Gly.
180. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 174 donde C consiste en 5 Gly.
181. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 173 donde C es
-Abz-(Gly)_{0-4}-.
182. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 181 donde D comprende 1 a 16 grupos
cargados positivamente.
183. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 182 donde D comprende 1 a 12 grupos cargados
positivamente.
184. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 183 donde D comprende 1 a 10 grupos cargados
positivamente.
185. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 184 donde D es un fragmento que
contiene aminoácidos básicos independientemente seleccionados del
grupo que consiste en Lys y Arg y D-isómeros de las
mismas.
186. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 185 donde el aminoácido básico es Arg.
187. Ligando de enlace de zinc según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 186 donde X es -OH o - NH_{2}.
188. Ligando de enlace de zinc según la
reivindicación 187 donde X es -NH_{2}.
189. Hexámero de insulina de configuración R
comprendiendo:
6 moléculas de insulina, al menos 2 iones de
zinc y un ligando de enlace de zinc según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes.
190. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 189 donde la insulina está seleccionada del
grupo que consiste en insulina humana, un análogo de la misma, un
derivado de la misma y combinaciones de cualquiera de ellos.
191. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 190 donde la insulina es un análogo de la
insulina humana seleccionada del grupo que consiste en
v. Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys,
Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
vi. insulina humana
des(B28-B30), des(B27) o
des(B30).
192. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 191, donde la insulina es un análogo de la
insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición
B29 es Lys o Pro.
193. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 191 donde la insulina es insulina humana
des(B30).
194. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 190 donde la insulina es un derivado de la
insulina humana que tiene uno o varios sustituyentes
lipofílicos.
195. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 194 donde el derivado de la insulina está
seleccionado del grupo que consiste en insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil,
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-palmitoil,
insulina humana
B28-N^{\varepsilon}-miristoil Lys
B28 Pro^{B29}, insulina humana
B28-N^{\varepsilon}-palmitoil
Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana
B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29}
Lys^{B30}, insulina humana
B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Thr^{B29}Lys^{B30}
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30),
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30)
e insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil).
196. Hexámero de insulina de configuración R
según la reivindicación 195 donde el derivado de insulina es
insulina humana
B29-N^{\varepsilon}-miristoil-
des(B30).
197. Hexámero de insulina según cualquiera de
las reivindicaciones 189 a 196 comprendiendo además al menos 3
moléculas fenólicas.
198. Preparación de insulina acuosa
comprendiendo hexámeros de insulina de configuración R según
cualquiera de las reivindicaciones 189 a 197.
199. Preparación de insulina acuosa según la
reivindicación 198 donde la proporción entre insulina precipitada e
insulina disuelta está en la gama de 99:1 a 1:99.
200. Preparación de insulina acuosa según la
reivindicación 199 donde la proporción entre insulina precipitada e
insulina disuelta está en la gama de 95:5 a 5:95.
201. Preparación de insulina acuosa según la
reivindicación 200 donde la proporción entre insulina precipitada e
insulina disuelta está en la gama de 80:20 a 20:80.
202. Preparación de insulina acuosa según la
reivindicación 201 donde la proporción entre insulina precipitada e
insulina disuelta está en la gama de 70:30 a 30:70.
\newpage
203. Método de preparación de un ligando de
enlace de zinc según la reivindicación 1 que incluye las etapas
de
\bullet identificar compuestos precursores que
son capaces de desplazar un ligando desde el sitio
His^{B10}-Zn^{2+} de configuración R
\bullet unir opcionalmente un fragmento que
consiste en 0 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos
neutros
\bullet unir un fragmento comprendiendo 1 a 20
grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de
grupos amino o guanidino.
204. Uso de una preparación de insulina acuosa
según cualquiera de las reivindicaciones 198 a 202 para la
preparación de un medicamento para prolongar la acción de la
preparación de insulina comprendiendo la adición de un ligando de
enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 188 a
la preparación de insulina.
205. Uso de una preparación de insulina acuosa
según cualquiera de las reivindicaciones 198 a 202 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de la
diabetes.
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