ES2288195T3 - Nuevos ligandos para sitios hisb10 zn2+ del hexamero de insulina en la configuracion r. - Google Patents

Nuevos ligandos para sitios hisb10 zn2+ del hexamero de insulina en la configuracion r. Download PDF

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Abstract

Ligando de enlace de zinc de la siguiente fórmula general (III) A - B - C - D - X (III). donde: A es un grupo químico que se enlaza reversiblemente a un sitio HisB10 Zn2+ de un hexámero de insulina; B es un enlazador seleccionado de ¿ un enlace de valencia ¿ un grupo químico GB de la fórmula -B1-B2-C(O), -B1-B2-SO2-, -B1-B2- CH2-, o -B1-B2-NH-; donde al es un enlace de valencia, -O-, -S-, o -NR6-, B2 es un enlace de valencia, C1-C18-alquileno, C2-C18-alquenileno, C2-C18-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C1-C18-alquil-aril-, -C2-C18-alquenil-aril-, -C2-C18-alquinil-aril-, -C(=O)-C1-C16-alquilC(=O)-, -C(=O)-C1-C18-alquenilo-C(=O), -C(=O)-C1-C18-alquil-O-C1-C18-alquil-C(=O), -C(=O) C1-C18-alquil-S-C120 C18-alquil-C(=O), -C(=O)-C1-C16-alquil-NR6-C1-C18-alquil-C(=O), -C(=O)-aril-C(=O), -C(=O)heteroaril-C(=O); donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por -CN, -CF3, -OCF3, -OR6, o -NR6R7 y las fracciones de arileno y de heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR, -SO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR6, -NR6R7, C1-C18-alquil, o C1-C18-alcanoil; R6 y R7 son independientemente H, C1-C4-alquilo; C es un fragmento que consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros donde los aminoácidos individuales neutros son los mismos o diferentes D es un fragmento comprendiendo de 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino, donde los grupos individuales cargados positivamente son los mismos o diferentes; y X es -OH, , -NH2 o un grupo diamino, o una sal derivada de los mismos con un ácido o base aceptable farmacéuticamente o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

Description

Nuevos ligandos para sitios HisB10 Zn^{2+} del hexámero de insulina en la configuración R.
Campo de la invención
La presente invención expone ligandos nuevos para los sitios HisB10 Zn^{2+} del hexámero de insulina de configuración R, hexámeros de insulina de configuración R que comprenden tales ligandos, y preparaciones de insulina acuosas que comprenden tales hexámeros de insulina de configuración R. Las preparaciones nuevas liberan insulina lentamente después de la inyección subcutánea.
Antecedentes de la invención
Alosterismo de la insulina. El hexámero de insulina es una proteína alostérica que presenta cooperatividad tanto positiva como negativa y reactividad en la mitad de los sitios en el enlace de ligandos. Este comportamiento alostérico consiste en dos transiciones alostéricas interrelacionadas designadas L^{A}_{0} y L^{B}_{0}, tres configuraciones de conformación alostérica de interconversión (ec. 1),
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designados T_{6}, T_{3}R_{3}, y R_{6} y dos clases de sitios de unión de ligandos alostéricos designadas como bolsas fenólicas y sitios del anión His^{B10}. Estos sitios alostéricos están asociados sólo con subunidades de insulina en la conforma-
ción R.
Estructuras del hexámero de insulina y enlace de ligandos. La transición de T a R del hexámero de insulina implica la transformación de los primeros nueve residuos de la cadena B desde una conformación extendida en el estado T hasta una conformación \alpha-helicoidal en la configuración R. Esta transición de espiral a helicoidal provoca que el residuo N-terminal, Phe^{B1}, sufra un cambio de posición en - 30 A. Este cambio conformacional crea bolsas hidrofóbicas (las bolsas fenólicas) en las interfaces de la subunidad (tres en T_{3}R_{3}, y seis en R_{6}), y las hélices de la B-cadena nueva forman 3 haces helicoidales (una en T_{3}R_{3} y dos en R_{6}) con el eje del haz alineado a lo largo del eje de triple simetría del hexámero. El His^{B10} Zn^{2+} en cada unidad R_{3} es forzado a cambiar la geometría de la coordinación de octahédrica a tetrahédrica (ligandos monodentados) o pentahédrica (ligandos bidentados). La formación del haz helicoidal crea un túnel hidrofóbico estrecho en cada unidad R_{3} que se extiende desde la superficie -12 A hacia abajo hasta el ión metálico His^{B10}. Este túnel y el ión His^{B10} Zn^{2+} forman el sitio de enlace del anión.
Enlace de ligandos del hexámero y estabilidad de las formulaciones de la insulina. El papel de la transición de T a R in vivo es desconocido. No obstante, la adición de ligandos alostéricos (p. ej. ión fenol y cloruro) a preparaciones de insulina es muy utilizada. La hexamerización se lleva a cabo mediante la coordinación de Zn^{2+} en los sitios His^{B10} para dar T_{6}, y la transición posterior mediada por ligandos de T_{6} a T_{3}R_{3} y a R_{6} es conocida por aumentar en gran medida la estabilidad física y química de las formulaciones resultantes.
Enlace de ligandos y formulaciones de insulina de larga actuación. Aunque la conversión de T_{6} a T_{3}R_{3} y R_{6} mejora la estabilidad de la preparación, el nivel de absorción después de la inyección subcutánea de una preparación soluble hexamérica no está muy influida por la adición de fenol y cloruro.
Eventos putativos después de la inyección de una preparación soluble hexamérica. Los pequeños ligandos de la molécula inicialmente se difunden fuera de la proteína. La afinidad de los ligandos a la insulina puede ayudar a enlentecer este proceso. En cambio, la afinidad de Zn^{2+} p. ej. a la albúmina y el amplio espacio eficaz disponible para la difusión del fenol lipofílico tenderá a acelerar la separación. Aproximadamente 10-15 minutos después de la inyección, la distribución de especies de insulina en el tejido subcutáneo corresponde aproximadamente al de una preparación de insulina libre de zinc en la misma dilución. Luego, la distribución del equilibrio de especies en este punto determinará el nivel de absorción observado. En este régimen, los índices de absorción varían entre aproximadamente 1 hora (para análogos de insulina de acción rápida, tal como la insulina humana Asp^{B28}) y aproximadamente 4 horas (hexámero Co^{3+}).
Enfoques actuales sobre las insulinas de actuación lenta. La limitación inherente de la vida media de absorción hasta aproximadamente 4 horas para un hexámero de la insulina humana soluble necesita modificaciones adicionales para obtener la protracción deseada. Tradicionalmente, esto se ha conseguido por el uso de preparaciones donde la insulina constituyente está en forma de un precipitado cristalino y/o amorfo. En este tipo de formulación, la disolución del precipitado en el depósito subcutáneo se vuelve limitante para la absorción. NPH y ultralente pertenecen a esta categoría de preparaciones de insulina donde la cristalización/precipitación se efectúa por la adición de protamina y ión zinc en exceso, respectivamente.
Otro enfoque implica el uso de derivados de la insulina donde la carga neta es aumentada para desviar el punto isoeléctrico, y por lo tanto el pH de solubilidad mínima, desde aproximadamente 5.5 hasta la gama fisiológica. Las preparaciones de este tipo pueden ser inyectadas como soluciones claras a un pH ligeramente ácido. El ajuste posterior del pH hasta neutro induce la cristalización / precipitación en el depósito subcutáneo y la disolución nuevamente se vuelve limitante para la absorción. La insulina humana Gly^{A21}Arg^{B31}Arg^{B32} pertenece a esta categoría de análogos de insulina.
Muy recientemente, una serie de derivados de la insulina solubles con una fracción hidrofóbica ha sido sintetizada de manera covalente fijada a la cadena lateral de Lys^{B29}. Estos derivados pueden mostrar un perfil de acción debido a varios mecanismos los cuales incluyen el enlace de la albúmina (p. ej. insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30)), la auto-asociación y/o pegajosidad de la proteína extensiva (p. ej. insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30)) inducida por el grupo hidrofóbico unido.
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Resumen de la invención
La presente invención proporciona ligandos nuevos para los sitios His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de insulina de configuración R. Los ligandos estabilizan los hexámeros y modifican la solubilidad en la gama neutra. Las preparaciones resultantes liberan insulina lentamente después de la inyección subcutánea. En comparación con las preparaciones anteriores de liberación lenta, los presentes ligandos trabajan para modificar las señales de sincronización tanto de la insulina humana como de los mutantes/análogos de la insulina. Los ligandos solos o en combinación con ligandos nuevos para la cavidad del fenol también confieren estabilidad física y química aumentada de las preparaciones resultantes. Además, las preparaciones liberan insulina activa más reproductivamente que p. ej. las preparaciones de NPH.
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Definiciones
La que sigue es una definición detallada de los términos usados para describir la invención: halógeno designa a un átomo seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br y I.
El término "C_{1}-C_{6}-alquilo" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo saturado, de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo y similares.
El término "C_{1}-C_{6}-alquileno" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo bivalente saturado de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metileno; 1,2-etileno; 1,3-propileno; 1,2-propileno; 1,4-butileno; 1,5-pentileno; 1,6-hexileno, y similares.
El término "C_{2}-C_{6}-alquenilo" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo recto o ramificado con 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble. Ejemplos de grupos de este tipo incluyen, pero no se limitan a, vinilo; 1-propenilo; 2-propenilo, iso-propenilo; 1,3-butadienilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-butenilo; 2-metil-1-propenilo; 1-pentenilo; 2-pentenilo; 3-pentenilo; 4-pentenilo; 3-metil-2-butenilo; 1-hexenilo; 2-hexenilo; 3-hexenilo; 2,4-hexadienilo; 5-hexenilo y similares.
El término "C_{2}-C_{6}-alquinilo" como se utiliza en este caso representa un grupo hidrocarburo ramificado o recto con 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple. Ejemplos de grupos de este tipo incluyen, pero no se limitan a, etinilo; 1-propinilo; 2-propinilo; 1-butinilo; 2-butinilo; 3-butinilo; 1-pentinilo; 2-pentinilo; 3-pentinilo; 4-pentinilo; 1-hexinilo; 2-hexinilo; 3-hexinilo; 4-hexinilo; 5-hexinilo; 2,4-hexadiinilo y similares.
El término "C_{1}-C_{6}-alcoxi" como se utiliza en este caso se refiere al radical -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde C_{1}-C_{6}-alquilo es tal como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos son metoxi, etoxi n-propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término "C_{3}-C_{8}-cicloalquilo" como se utiliza en este caso representa un grupo saturado carbocíclico con 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos representativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares.
El término "C4-8-cicloalquenilo" como se utiliza en este caso representa un grupo no-aromático carbocíclico que tiene de 4 a 8 átomos de carbono que contienen uno o dos enlaces dobles. Ejemplos representativos son 1-ciclopentenilo; 2-ciclopentenilo; 3-ciclopentenilo; 1-ciclohexenilo; 2-ciclohexenilo; 3-ciclohexenilo; 2-cicloheptenilo; 3-cicloheptenilo; 2-ciclooctenilo; 1,4-ciclooctadienilo y similares.
El término "heterociclilo" como se utiliza en este caso representa un anillo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles. Ejemplos representativos son pirrolidinilo, piperidilo, piperacinilo, morfinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
El término "arilo" como se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas anulares aromáticos carbocíclicos tales como sistemas anulares aromáticos monocíclicos de 6 miembros y bi- y tricíclicos de 9 a 14 miembros. Ejemplos representativos son fenilo, bifenililo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo y similares. El arilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de derivados de este tipo parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftilo; 1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "arileno" como se utiliza en este caso se destina a incluir sistemas anulares aromáticos, bivalentes, carbocíclicos, tales como sistemas anulares aromáticos monocíclicos de 6 miembros y bi- y tricíclicos, bivalentes, carbocíclicos de 9 a 14 miembros. Ejemplos representativos son fenileno, bifenilileno, naftileno, antracenileno, fenantrenileno, fluorenileno, indenileno, azulenileno y similares. El arileno está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftileno; 1,4-dihidronaftileno y similares.
El término "ariloxi" como se utiliza en este caso se refiere a un grupo -O- arilo, donde el arilo es tal como se ha definido anteriormente.
El término "aroilo" como se utiliza en este caso se refiere un grupo -C(O)-arilo, donde el arilo es tal como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilo" como se utiliza en este caso se destina a incluir, sistemas anulares aromáticos heterocíclicos que contienen uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tal como sistemas anulares heterocíclos monocíclicos de 5 a 7 miembros y bi- y tricíclicos de 8 a 14 miembros conteniendo uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos representativos son furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo; 3-oxopirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo; 1,2,3-triazinilo; 1,2,4-triazinilo; 1,3,5-triazinilo; 1,2,3-oxadiazolilo; 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo; 1,3,4-oxadiazolilo; 1,2,3-tiadiazolilo; 1,2,4-tiadiazolilo; 1,2,5-tiadiazolilo; 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, quinoleínilo, isoquinoleínilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo, tiazolidinilo; 2-tiooxotiazolidinilo y similares. El heteroarilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolinilo, pirazolinilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo y
similares.
El término "heteroarileno" como se utiliza en este caso se destina a incluir, sistemas anulares bivalentes, aromáticos, heterocíclicos conteniendo uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre tales como sistemas anulares aromáticos heterocíclicos monocíclicos de 5 a 7 miembros y bi- y tricíclicos de 8 a 14 miembros conteniendo uno o varios heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos representativos son furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno, tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno; 1,2,3-triazolileno; 1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno, piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno; 1,2,3-triazinileno; 1,2,4-triazinileno; 1,3,5-triazinileno; 1,2,3-oxadiazolileno; 1,2,4-oxadiazolileno; 1,2,5-oxadiazolileno; 1,3,4-oxadiazolileno; 1,2,3-tiadiazolileno; 1,2,4-tiadiazolileno; 1,2,5-tiadiazolileno; 1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno, indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno, indazolileno bencimidazolileno, benztiazolileno, bencisotiazolileno, benzoxazolileno, bencisoxazolileno, purinileno, quinazolinileno, quinolicinileno, quinolinileno, isoquinolinileno, quinoxalinileno, naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno, azepinileno, diazepinileno, acridinileno y similares. El heteroarilo está también destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas anulares enumerados arriba. Ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados son 2,3-dihidrobenzofuranileno, pirrolinileno, pirazolinileno, indolinileno, oxazolidinileno, oxazolinileno, oxazepinileno y similares.
Por "aril-C_{1}-C_{6}-alquilo", "heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo", "aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo" etc. se pretende significar "C_{1}-C_{6}-alquilo" o "C_{2}-C_{6}-alquenilo" tal como se ha definido anteriormente, sustituido por un arilo o heteroarilo tal como se ha definido anteriormente, por ejemplo:
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2
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El término "opcionalmente sustituido" como se utiliza en este caso significa que los grupos en cuestión son insustituidos o sustituidos por uno o varios de los sustituyentes específicos Cuando los grupos en cuestión son sustituidos por más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
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Además, cuando las estructuras policíclicas son sustituidas por uno o varios sustituyentes, se prevé que se incluyen las sustituciones en cualquier posición disponible en cualquiera de los anillos que forman parte de la estructura policíclica.
Algunos de los términos definidos anteriormente pueden producirse más de una vez en las fórmulas estructurales, y tras este tipo de incidencia cada término será definido independientemente del otro.
Además, cuando se usan los términos "son independientemente" y "seleccionados independientemente de" debe ser entendido que los grupos en cuestión pueden ser los mismos o diferentes.
El término "tratamiento" como se utiliza en este caso significa la gestión y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se destina a incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o condición, el alivio o paliación de síntomas y complicaciones, y/o la curación o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente que debe ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
El término "fragmento" como se utiliza en este caso se destina a significar un grupo bivalente químico. El término "aminoácido neutro" como se utiliza en este caso se destina a significar cualquier aminoácido natural (codificable) y anatural, incluyendo ácidos \alpha- o \beta-aminocarboxílicos, incluyendo D-isómeros de los mismos (si fuera aplicable) sin cargas a un pH fisiológicamente relevante en la cadena lateral, tal como glicina, alanina, \beta-alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, aspargina, glutamina, cisteína, metionina, ácido 3-aminobenzoico; ácido 4-aminobenzoico o similar.
El término "grupo cargado positivamente" como se utiliza en este caso se destina a significar cualquier grupo aceptable farmacéuticamente que contenga una carga positiva a pH fisiológicamente relevante, tal como grupos amino, (primarios, secundarios y, terciarios) amonio y guanidino.
El término "\alpha aminoácido" como se utiliza en este caso se destina a significar cualquier ácido \alpha-aminocarboxílico natural (codificable) y anatural, incluyendo sus D-isómeros.
El término "\beta aminoácido" como se utiliza en este caso se destina a significar cualquier ácido \beta-aminocarboxílico, tal como \beta-alanina, isoserina o similar.
Cuando en la especificación o en las reivindicaciones se mencionan los grupos de compuestos tales como carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles; 4-ciano-1,2,3-triazoles, benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas, tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas, N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos, estos grupos de compuestos están destinados a incluir también derivados de los compuestos a partir de los cuales los grupos adoptan su nombre.
El término "insulina humana" según se utiliza en este caso se refiere a la insulina producida naturalmente o insulina producida por recombinación. La insulina humana recombinante puede ser producida en cualquier célula huésped adecuada, por ejemplo, las células huéspedes pueden ser células bacterianas, fúngicas (incluso de levadura), de insectos, animales o vegetales. La expresión "derivado de insulina" como se utiliza en este caso (y expresiones relacionadas) se refiere a la insulina humana o un análogo de la misma donde al menos un sustituyente orgánico está unido a uno o varios aminoácidos.
Por análogo de insulina humana, según se utiliza en este caso (y expresiones relacionadas) se entiende insulina humana donde uno o varios aminoácidos han sido delecionados y/o sustituidos por otros aminoácidos, incluso aminoácidos no codificables, o insulina humana comprendiendo aminoácidos adicionales, es decir más de 51 aminoácidos, de manera que el análogo resultante posee actividad insulínica.
El término "compuesto fenólico" o expresiones similares según se utiliza en este caso se refiere a un compuesto químico en el que un grupo hidróxilo se une directamente a un anillo de benceno o de benceno sustituido. Ejemplos de compuestos de este tipo incluyen, pero no se limitan a fenol, o-cresol, m-cresol y p-cresol.
El término "pH fisiológicamente relevante" según se utiliza en este caso se destina a significar un pH de aproximadamente 7.1 a 7.9.
Al calcular la proporción entre insulina precipitada y disuelta en una composición de insulina de doble actuación, es decir, una composición que contiene tanto insulina de acción rápida como insulina de acción prolongada, el término "insulina precipitada" según se utiliza en este caso se destina a significar un monómero de insulina que forma parte de un hexámero al cual se une un ligando de la presente invención a un pH fisiológicamente relevante tal y como se ha definido anteriormente. De forma similar el término "insulina disuelta" como se utiliza en este caso se destina a significar insulina que no está precipitada tal y como se ha definido anteriormente.
\newpage
Abreviaturas
4H3N
Ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzoico
Abz
Ácido aminobenzoico
AcOH
Ácido acético
BT
Benzotriazol-5-oil
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
Dimetilsulfóxido
DIC
Diisopropilcarbodiimida
EDAC
Hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilamino-propil)carbodiimida,
Fmoc
9H-Fluoreno-9-ilmetoxicarbonilo
G, Gly
Glicina
HOAt
1-Hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBT
1-Hidroxibenzotriazol
L, Lys
Lisina
NMP
N-metil-2-pirrolidona
Pbf
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo
Pmc
2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo
R, Arg
Arginina
TFA
Ácido trifluoroacético
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Abreviaturas para residuos aminoácidos anaturales
3
Breve descripción de los dibujos
Fig. 1: Efecto de BTG_{2}R_{5}-NH_{2} en el perfil de solubilidad del pH de una preparación de insulina.
Fig. 2: Efecto de BTG_{2}R_{4}-NH_{2} en el perfil de solubilidad del pH de una preparación de insulina.
Fig. 3: Desaparición del depósito subcutáneo (modelo del cerdo) de preparaciones de insulina en presencia de BT-AbzG_{2}R_{5}-NH_{2} con fenol y 7-hidroxi indol (a-b); y BT-G_{2}R_{5}-NH_{2} y BT-G_{2}R_{4} con fenol (c-d). Los paneles inferiores (e-f) muestran perfiles de liberación lenta y de liberación doble, obtenidos respectivamente a partir de insulina humana Asp^{B28} formulada con una concentración variable de TZD-abz-G_{2}R_{5}.
Fig. 4: Ensayo de 4H3N. Espectros UV/vis que resultan de una titulación de insulina hexamérica con el compuesto de ácido 3-hidroxi-2naftoico en presencia de ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzoico (4H3N). En la esquina superior superior derecha, se encuentra la absorbencia a 444 nm vs. la concentración de ligando.
Fig. 5: Ensayo de TZD. Espectros de fluorescencia que resultan de una titulación de insulina hexamérica con 5-(3-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona en presencia de 5-(4-d imetilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona (TZD). En la esquina superior derecha, está la fluorescencia a 460 nm vs. la concentración de ligando.
Descripción de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento de que los dos sitios de enlace de ligandos conocidos del hexámero de insulina de configuración R pueden utilizarse para obtener una preparación de insulina que tenga una acción prolongada diseñada para los regímenes de inyección flexibles que incluyen moléculas basadas en insulina, una vez al día, de cualquier tipo, p. ej. insulina humana o insulina humana AspB28.
El concepto básico subyacente a la presente invención implica la fijación reversible de un ligando al sitio His^{B10} Zn^{2+} del hexámero de configuración R. Un ligando adecuado se enlaza al sitio metálico con un extremo mientras que otras fracciones se fijan de manera covalente a la otra extremidad. En base a ello, una acción prolongada por medio de la modificación de la solubilidad de la preparación puede ser obtenida de varias maneras. No obstante, todos los casos implican el mismo punto de fijación proteína-ligando y la entrega de insulina humana (o análogos o derivados de la misma) como especie activa.
Los aniones usados normalmente en formulaciones de insulina como los ligandos alostéricos para los hexámeros de configuración R (sobre todo el ión cloruro) se enlazan sólo débilmente al sitio del anión His^{B10}. La presente invención, basada en el descubrimiento de los ligandos de mayor afinidad adecuados para estos sitios del anión, proporciona ligandos que son extendidos para modificar la base de tiempo por medio de cambios en la solubilidad del hexámero como se ha subrayado antes.
Muchos sitios de enlace de ligandos en proteínas son muy asimétricos. Como los sitios de His^{B10}Zn^{2+} residen en el eje de simetría triple, estos sitios poseen una simetría que es inusual, pero no única. Otras varias proteínas tienen sitios de enlace de ligandos altamente simétricos.
El sitio His^{B10}Zn^{2+} consiste en un túnel o cavidad con una sección transversal de forma triangular que se extiende -12 A desde la superficie del hexámero hasta el ión His^{B10} Zn^{2+}. El diámetro del túnel varía a lo largo de su longitud y, dependiendo de la naturaleza del ligando que ocupa el sitio, la abertura puede ser cubierta por las cadenas laterales Asn^{B3} y Phe^{B1}. Las paredes del túnel están compuestas por las cadenas laterales de los residuos aminoácidos a lo largo de una cara cada una de tres \alpha-hélices. Las cadenas laterales de cada hélice que componen el revestimiento del túnel son Phe^{B1}, Asn^{B3}, y Leu^{B6}. En consecuencia, salvo el ión zinc, que está coordinado a tres residuos de His^{B10} y está situado en la parte inferior del túnel, el sitio es principalmente hidrofóbico. Dependiendo de la estructura del ligando, puede ser que los sustituyentes en el ligando realicen interacciones de unión de H con Asn^{B3} y con la unión peptídica a Cys^{B7}.
La presente invención se origina a partir de una búsqueda de compuestos con propiedades aglutinantes adecuadas usando nuevos ensayos de competición basados en UV visibles y fluorescencia descritos aquí que están basados en el desplazamiento de ligandos cromofóricos desde el sitio His^{B10}-Zn^{2+} de configuración R por el ligando entrante en cuestión. Se hará referencia a estos compuestos como "compuestos precursores" a continuación. Estos ensayos son fácilmente transformados en un formato de alto rendimiento capaz de manipular bancos construidos alrededor de compuestos activos desde la búsqueda inicial de bases de datos del compuesto.
Estos compuestos precursores proporcionan el punto de partida para la tarea de construir un enlace químico que permita la fijación del fragmento D cargado positivamente (ver más abajo).
Así, a partir de la información de la relación estructura-actividad (SAR) obtenida a partir del(los) ensayo(s) de enlace será evidente para los expertos en la técnica el hecho de modificar los compuestos precursores en cuestión mediante la introducción de un grupo químico que permita el acoplamiento a un péptido que contiene p. ej. uno o varios residuos de arginina o de lisina. Estos grupos químicos incluyen ácido carboxílico (formación del enlace de amida con el péptido), carbaldehído (alquilación reductiva del péptido), cloruro de sulfonilo (formación de sulfonamida con el péptido) o similares.
La decisión sobre dónde y cómo introducir este grupo químico puede hacerse de varias maneras. Por ejemplo: A partir del SAR de una serie de compuestos iniciadores muy relacionados, una posición adecuada en el compuesto iniciador puede ser identificada y el grupo químico puede ser fijado en esta posición, opcionalmente usando un grupo separador, usando procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica.
De forma alternativa, este grupo químico puede ser unido (opcionalmente usando un grupo separador y procedimientos de síntesis conocidos por los expertos en la técnica) a una posición en el compuesto iniciador remoto desde la funcionalidad del enlace de Zn^{2+}.
Los ligandos de enlace de zinc de la presente invención están caracterizados por la fórmula siguiente (1):
(I)A-B-C-D-X
\newpage
donde:
A es una funcionalidad capaz de coordinar reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina;
B es un enlace de valencia o un residuo aminoácido que no se produce de forma natural conteniendo un anillo aromático;
C es un enlace de valencia o un fragmento que consiste en 1 a 5 \alpha- o \beta- aminoácidos neutros;
D es un fragmento que contiene 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos de amina o de guanidina, preferiblemente un fragmento que consiste en 1 a 20 aminoácidos básicos independientemente seleccionados del grupo que consiste en Lys y Arg y sus D-isómeros; y
X es OH, NH_{2} o un grupo diamino.
La longitud del ligando del enlace de zinc debería ser tal que se extienda desde el sitio His^{B10} Zn^{2+} hasta más allá de la superficie del hexámero.
A es preferiblemente una estructura química seleccionada del grupo que consiste en carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles, benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
Más preferiblemente, A comprende un benzotriazol, un ácido 3-hidroxi 2-naftoico, un ácido salicílico, un tetrazol o una estructura de tiazolidinadiona.
A está ventajosamente seleccionado de una de las siguientes estructuras químicas:
4
5
6
7
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8
donde
R^{1} es hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo,
m es 0 o 1.
B es preferiblemente un enlace de valencia o uno de los siguientes residuos aminoácidos:
9
C es preferiblemente un enlace de valencia o un fragmento que consiste en 1 a 5 aminoácidos independientemente seleccionados del grupo que consiste en aminoácidos neutros, más preferiblemente del grupo de aminoácidos que consiste en Gly, Ala, Thr, y Ser.
En una forma de realización particular preferida, C consiste en residuos 1-5 Gly o residuos 1-5 Ala. D preferiblemente consiste en residuos 1-10 Arg.
X es preferiblemente OH, NH_{2} o
10
Los ligandos de unión de zinc específicos más preferidos de la presente invención son:
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Arg-Arg-Arg Arg-Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Arg-Arg-Arg Arg-NH_{2}
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acetil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
\global\parskip0.930000\baselineskip
[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acetil-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoil-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH_{2}
En otra forma de realización, la invención proporciona un ligando de enlace de zinc con la siguiente fórmula general (II)
(II)A-B-C-D-X
donde:
A es un grupo químico que se enlaza reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina;
B es un enlazador seleccionado de
\bullet un enlace de valencia
\bullet un grupo químico G^{B} de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O)-, -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, o -B^{1}-B^{2}-NH-; donde B^{1} es un enlace de valencia, -O-, S, o B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno; -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-,-C_{2}-C_{18}-alquenil-aril-,-C_{2}-C_{18}-alquinil-aril-,-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquenil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O) C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C (=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-aril-C(=O)-, -C(=O)-heteroaril-C(=O)-;
donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por CN, -CF_{3}; -OCF_{3};
-OR^{6}; o -NR^{6}R^{7} y las fracciones de arileno y heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR^{6}; -C(O)H, OCOR^{6}; -SO_{2}; CN, -CF_{3}; -OCF_{3}; -NO_{2}; -OR^{6}; -NR^{6}R^{7}; C_{1}-C_{18}-alquilo, o C_{1}-C_{18}-alcanoilo; R^{6} y R^{7} son independientemente H, C_{1}-C_{4}-alquilo; C es un fragmento que consiste en 1 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos neutros; D es un fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidina; y X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una sal derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
En otra forma de realización A es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles; 4-ciano-1,2,3-triazoles, benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas, tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas, N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas, barbituratos, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
En otra forma de realización A es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en benzotriazoles; ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles o tiazolidinadionas. En otra forma de realización A es una de las siguientes estructuras:
11
donde
X es =O, =S o =NH
Y es S, -O- o NH
R^{8} y R^{11} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, R^{8} y R^{9} pueden opcionalmente ser combinados para formar un enlace doble; R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno, arilo, C_{1}-C_{6}-alquilo, o -C(O)NR^{16}R^{17}; E y G son independientemente C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, -aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -aril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o heteroarileno, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por unos o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}; R^{14} y R^{15}; E y R^{10} puede ser conectado a través de uno o dos enlaces de valencia, G y R^{12} pueden ser conectados mediante uno o dos enlaces de valencia; R^{13}; R^{14} y R^{15} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6}; -NR^{16}R^{17}; -SR^{16}; -NR^{16}S(O)_{2}R^{17}; -S(O)_{2}NR^{16}R^{17}; -S(O)NR^{16}R^{17}; -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}; -OS(O)_{2}R^{16}; -C(O)NR^{16}R^{17}; -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17}; -CH_{2}OR^{16}; -CH_{2}OC(O)R^{16}; -CH_{2}NR^{16}R^{17}; -OC(O)R^{16}; -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}; -OC_{1}-C_{6}-alquilOR^{16}; -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}; -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}; -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16}, -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}; -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O) R^{16},
\global\parskip1.000000\baselineskip
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}; -OR^{16}, y -NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}; -CH_{2}C(O)OR^{16}; -CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}; -OR^{16}; -NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, OH, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O) OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización X es =O o =S
En otra forma de realización X es =O
EN otra forma de realización X es =S
En otra forma de realización Y es -O- o -S-
En otra forma de realización Y es -O-
En otra forma de realización Y es -S-
En otra forma de realización E es arileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}, R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización E es fenileno o naftileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}, R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización E es heteroarileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}, R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización E es indolileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}, R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización R^{8} es hidrógeno.
En otra forma de realización R^{9} es hidrógeno.
En otra forma de realización R^{8} y R^{9} se combinan para formar un enlace doble.
En otra forma de realización R^{10} es C_{1}-C_{6} alquilo.
En otra forma de realización R^{10} es metilo.
En otra forma de realización G es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{13}, R^{14} y R^{15}.
En otra forma de realización R^{11} es hidrógeno.
En otra forma de realización R^{12} es hidrógeno.
En otra forma de realización R^{13}, R^{14} y R^{15}son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}S(O)_{2} R^{17}, -S(O)_{2} NR^{16} R^{17}, -S(O)NR^{16} R^{17}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2} R^{18}-OS(O)_{2} R^{16}, -NR^{16} C(O)R^{17}, -CH_{2}OR^{16},-CH_{2} OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16} R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C_{2}-C_{6} alquenil-C(=O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6} alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6} alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2} OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente seleccionadas de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16},
\bullet C_{1}-C_{6} alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroil, aril-C_{1}-C_{6} alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2} OR^{16}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6} alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6} alcoxi, aril-C_{1}-C_{6} alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)OR^{16}, -CN, -NO_{2}, -OR^{16}
-NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{13}, R^{14} y R^{15} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OR^{6}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16} o -C(O)OR^{16},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR^{16}, y -NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6} alcoxi, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O) OR^{16}, OR^{16}, y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización A es una de las siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
12
donde
R^{20} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{21} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
U y V son un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo independientemente,
J es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24},
L es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27},
R^{18}, R^{19}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}S(O)_{2}R^{29}, -S(O)_{2}NR^{28}R^{29}, -S(O)NR^{28}R^{29}, -S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2} OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}
R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O) NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{28} y R^{29} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{28} y R^{29} fijado al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
En otra forma de realización U es un enlace de valencia
En otra forma de realización U es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{e}-alquilo, o arilo
En otra forma de realización J es arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización J es arileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización J es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -C(O) NR^{28} R^{29}, -OC(O)NR^{28} R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28} R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28} R^{29}, -CH_{2} OR^{28}, -CH_{2} NR^{28} R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, - C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28}, o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{26} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29}
\newpage
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril- C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{26} C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{20} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización R^{20} es hidrógeno.
En otra forma de realización R^{28} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{29} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización V es un enlace de valencia.
En otra forma de realización V es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización L es C_{1}-C_{6}-alquileno o arileno, donde el arileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización L es C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización L es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -C(O)NR^{28} R^{29}, -OC(O)NR^{28} R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28} R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28} R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{26}-C(=O)C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29}.
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{26}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O) OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{21} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización R^{21} es hidrógeno.
En otra forma de realización R^{28} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{29} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{16} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, - OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O) OR^{28}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización A es un compuesto de la forma M-Q-T donde M es una de las siguientes estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
13
\vskip1.000000\baselineskip
donde W^{1}, W^{2}, y W^{3} son independientemente OH, SH o NH_{2} y los anillos de fenilo, naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos por uno o varios R^{34} independientemente.
Q está seleccionado de lo siguiente:
\bullet un enlace de valencia
\bullet -CH_{2} N(R^{30})- o -SO_{2} N(R^{31})-
\newpage
\bullet un compuesto de la fórmula
14
donde
Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es N, -O- o -S-, y n es 1 o 2;
T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno o C_{2}-C_{6}-alquinileno, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32} R^{33},
\bullet arileno, -ariloxi-, -ariloxicarbonil-, -aroil-, -aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, -aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno,-C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo, R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{32} y R^{33} fijados al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo, R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32}S(O)R^{33}, -S(O)_{2} NR^{32} R^{33}, -S(O)NR^{32} R^{33}, -S(O)R^{32}, -S(O)_{2}R^{32}, -C(O)NR^{32}R^{33}, -OC(O)NR^{32}R^{33}, -NR^{32} C(O)R^{33}, -CH_{2}C(O)NR^{32}R^{33}, -OCH_{2} C(O)NR^{32}R^{33}, -CH_{2} OR^{32}, -CH_{2} NR^{32} R^{33}, -OC(O)R^{32},-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}, -NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{32}, -NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}-, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcanoilo o -C(O)OR^{32},
En otra forma de realización M es una de las siguientes estructuras
15
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización M es
16
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización M es
17
\newpage
En otra forma de realización la fracción del ácido salicílico es de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18
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En otra forma de realización la fracción del ácido naftoico es de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
19
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización Q es un enlace de valencia, -CH_{2}N(R^{30})-, o -SO_{2} N(R^{31})-.
En otra forma de realización Q es un enlace de valencia.
En otra forma de realización T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno o C_{2}-C_{6}-alquinileno
que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32} R^{33}
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización T es fenileno o naftaleno.
En otra forma de realización la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituido por halógeno, -C(O)OR^{32}, -CN, -CF_{3}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituido por halógeno, -C(O)OR^{32}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituido por halógeno, -C(O)OR^{32} o -OR^{32}.
En otra forma de realización T es un enlace de valencia.
En otra forma de realización R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32} R^{33}, -SR^{32}, -C(O)NR^{32} R^{33}, -OC(O)NR^{32} R^{33}, -NR^{32}C(O)R^{33}, -OC(O)R^{32}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32} o -C(O)OR^{32}.
En otra forma de realización R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32} C(O)R^{33}, o -C(O)OR^{32}.
En otra forma de realización R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, o -NR^{32} C(O)R^{33}.
En otra forma de realización R^{34} es hidrógeno, halógeno, o -OR^{32}.
En otra forma de realización R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización C consiste en 1-5 aminoácidos neutros independientemente seleccionados del grupo que consiste en Gly, Ala, Thr, y Ser.
En otra forma de realización C consiste en 1-5 Gly.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-NH- o -B^{1}-B^{2}- SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}- NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O)-
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-
En otra forma de realización G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-NH-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -S-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia, -S-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es -O-, -S- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia o -O-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia o -S-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es -O- o -S-
En otra forma de realización B^{1} es -O- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es -S- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{1} es un enlace de valencia.
En otra forma de realización B^{1} es -O-
En otra forma de realización B^{1} es -S-
En otra forma de realización B^{1} es -N(R^{6})-
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{16}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O), -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquilo-C(=O), -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O), -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-; y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquilo y arilo son opcionalmente sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O) y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril- y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización B^{2} es un enlace de valencia o C_{1}-C_{18}-alquileno, y la fracción de alquileno es opcionalmente sustituida tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización D comprende 1 a 16 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización D comprende 1 a 12 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización D comprende 1 a 10 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización D es un fragmento que contiene aminoácidos básicos independientemente seleccionado del grupo que consiste en Lys y Arg y sus D-isómeros.
En otra forma de realización el aminoácido básico es Arg.
En otra forma de realización X es -OH o -NH_{2}.
En otra forma de realización X es -NH_{2}.
También está proporcionado por la presente invención un hexámero de insulina de configuración R comprendiendo:
6 moléculas de insulina, al menos 2 iones zinc, y un ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
En una forma de realización la insulina que forma el hexámero de insulina de configuración R está seleccionado del grupo que consiste en insulina humana, un análogo de la misma, un derivado de la misma, y combinaciones de cualquiera de estos.
En otra forma de realización la insulina es un análogo de insulina humana seleccionada del grupo que consiste en
i. Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
ii. Insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
En otra forma de realización, la insulina es un análogo de insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro. En otra forma de realización la insulina es insulina humana des(B30).
En otra forma de realización, la insulina es un derivado de la insulina humana con uno o varios sustituyentes lipofílicos.
En otra forma de realización, el derivado de la insulina está seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoilo, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-miristoil Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-palmitoil Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29} Lys^{B30}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Thr^{B29} Lys^{B30} insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil).
En otra forma de realización, el derivado de la insulina es insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30).
En otra forma de realización, el hexámero de insulina de la invención además comprende al menos 3 moléculas fenólicas.
En otra forma de realización, la invención proporciona una preparación de insulina que comprende hexámeros de insulina de configuración R tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización, la invención proporciona un método de prolongación de la acción de una preparación de insulina que comprende la adición de un ligando de enlace de zinc a la preparación de la insulina tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización, la invención proporciona una preparación de insulina acuosa tal y como se ha definido anteriormente donde la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 99:1 a 1:99.
En otra forma de realización, la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 95:5 a 5:95
En otra forma de realización, la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 80:20 a 20:80
En otra forma de realización, la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 70:30 a 30:70.
En otra forma de realización, la invención proporciona un ligando de enlace de zinc de la siguiente fórmula general (III)
(III)A-B-C-D-X
donde:
A es un grupo químico que se enlaza reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina;
B es un enlazador seleccionado de
\bullet un enlace de valencia
\bullet un grupo químico G^{B} de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, o -B^{1}-B^{2}-NH-; donde B^{1} es un enlace de valencia, -O-, -S-, o -NR^{6}-, B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C_{2}-C_{18}-alquenil-aril-, -C_{2}-C_{18}-alquinil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquenil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-aril-C(=O)-, -C(=O)heteroaril-C(=O)-; donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{6}, o -NR^{6} R^{7} y las fracciones de arileno y heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR^{6}, -C(O)H, OCOR^{6}, -SO_{2}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{6} R^{7}, C_{1}-C_{18}-alquilo, o C_{1}-C_{18}-alcanoilo; R^{6} y R^{7} son independientemente H, C_{1}-C_{4}-alquilo; C es un fragmento que consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros, donde los aminoácidos individuales neutros son iguales o diferentes; D es un fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino, donde los grupos cargados positivamente individuales son iguales o diferentes; y X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una sal derivada con un ácido o base aceptable farmacéuticamente, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
En otra forma de realización de la invención A es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles; 4-ciano-1,2,3-triazoles, benzimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas, tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas, N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas, barbituratos, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
\newpage
En otra forma de realización de la invención A es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en benzotriazoles; ácidos 3-hidroxi 2- naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas; 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1,2,3-triazoles.
En otra forma de realización de la invención A es
20
donde
X es =O, =S o =NH
Y es -S-, -O -o -NH-
R^{8} y R^{11} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, R^{8} y R^{9} pueden opcionalmente ser combinados para formar un enlace doble; R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno, arilo, C_{1}-C_{6}-alquilo, o -C(O)NR^{16} R^{17}; E y G son independientemente C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, -aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o heteroarileno, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A}; E y R^{10} puede ser conectado a través de uno o dos enlaces de valencia, G y R^{12} pueden ser conectados a través de uno o dos enlaces de valencia; R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}S(O)_{2} R^{17}, -S(O)_{2}NR^{16}R^{17}, -S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16}C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16} R^{17}, -CH_{2}OR^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -NR1-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16}, -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}, =O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{16} R^{17}.
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}R^{17}.
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o hete-
roaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2}OR^{16}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} S(O)_{2}R^{16}arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo, R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O) OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la invención X es =O o =S.
En otra forma de realización de la invención X es =O.
En otra forma de realización de la invención X es =S.
En otra forma de realización de la invención Y es -O- o -S-
En otra forma de realización de la invención Y es -O-
En otra forma de realización de la invención Y es -S-
En otra forma de realización de la invención E es arileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E es fenileno o naftileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E es
21
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E es
22
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E es fenileno.
En otra forma de realización de la invención E es heteroarileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E es benzofuranilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E es
23
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E es carbazolilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E es
24
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la invención E es quinolilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
\newpage
En otra forma de realización de la invención E es
25
En otra forma de realización de la invención E es indolileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención E es
\vskip1.000000\baselineskip
26
En otra forma de realización de la invención R^{8} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención R^{9} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención R^{8} y R^{9} son combinados para formar un enlace doble.
En otra forma de realización de la invención R^{10} es C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{10} es metilo.
En otra forma de realización de la invención G es fenileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
En otra forma de realización de la invención R^{11} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención R^{12} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}S(O)_{2}R^{17}, -S(O)_{2} NR^{16}R^{17}, -S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2}R^{16}, -OS(O)_{2}R^{16}, -NR^{16} C(O)R^{17}-CH_{2}OR^{16},-CH_{2} OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16} R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2}R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC, -C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{13} R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2}R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)OR^{16}, -CN, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OR^{6}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16} o -C(O)OR^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17},
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)OR^{16}, OR^{16}, y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la invención R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A es
\vskip1.000000\baselineskip
27
donde
R^{20} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{21} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
U y V son un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo independientemente,
J es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24},
L es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27},
R^{18}, R^{19}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{25}R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}S(O)_{2}R^{29}, -S(O)_{2}NR^{28}R^{29} -S(O)NR^{28}R^{29}-S(O)R^{28}-S(O)R^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28} R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{25}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O) NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquíl-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{28} y R^{29} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{28} y R^{29} fijado al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
En otra forma de realización de la invención U es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención U es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización de la invención J es arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización de la invención J es arileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización de la invención J es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
En otra forma de realización de la invención J es
28
En otra forma de realización de la invención R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, - SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26}R^{29}, -SR^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2} OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, - OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29}.
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{26} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{20} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización de la invención R^{20} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención R^{28} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización de la invención R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{29} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención V es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención V es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización de la invención L es C_{1}-C_{6}-alquileno o arileno, donde el arileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización de la invención L es C_{1}-C_{6}-alquileno.
En otra forma de realización de la invención L es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
En otra forma de realización de la invención R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -C(O) NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2} C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2} C(O)NR^{28}R^{29} -CH_{2} OR^{28}, -CH_{2}NR^{28} R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6} -alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, - OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril- C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29},
\newpage
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización de la invención R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{26} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28} C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo
En otra forma de realización de la invención R^{21} es hidrógeno o metilo.
En otra forma de realización de la invención R^{21} es hidrógeno.
En otra forma de realización de la invención R^{28} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
En otra forma de realización de la invención R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{29} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29},
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A es
\vskip1.000000\baselineskip
29
\newpage
En otra forma de realización de la invención A es de la forma M-Q-T- donde M es
30
donde W^{1}, W^{2}, y W^{3} son independientemente OH, SH o NH_{2} y los anillos de fenilo, naftaleno o benzocarbazol son opcionalmente sustituidos por uno o varios R^{34} independientemente.
Q está seleccionado de lo siguiente:
\bullet un enlace de valencia,
\bullet -CH_{2}N(R^{30})- o -SO_{2} N(R^{31}),
\bullet un compuesto de la fórmula
31
donde
Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es N,-O- o -S-, y n es 1 o 2;
T es
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno o C_{2}-C_{6}-alquinileno, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32} R^{33},
\bullet arileno, arileno-oxi, -aril-oxicarbonil-, -aroil-, -aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, -aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo,
\bullet un enlace de valencia.
R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{32} y R^{33} fijado al mismo átomo de nitrógeno junto con dicho átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
R^{34} es hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33}-SR^{32}, -NR^{32}S(O)_{2}R^{33}, -S(O)_{2} NR^{32}R^{33}, -S(O)NR^{32}R^{33}, -S(O)R^{32}, -S(O)_{2}R^{32}, -C(O)NR^{32}R^{33}, -OC(O)NR^{32}R^{33}, -NR^{32}C(O)R^{33}, -CH_{2}C(O)NR^{32}R^{33}, -OCH_{2} C(O)NR^{32}R^{33}, -CH_{2}OR^{32}, -CH_{2}NR^{32}R^{33}, -OC(O)R^{32}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, - SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}, -NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{32}, -NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}-, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}- alcanoilo o -C(O)OR^{32},
En otra forma de realización de la invención M es
32
En otra forma de realización de la invención M es
33
En otra forma de realización de la invención M es
34
En otra forma de realización de la invención M es
35
En otra forma de realización de la invención M es
36
En otra forma de realización de la invención Q es un enlace de valencia, -CH_{2}N(R^{30})-, o -SO_{2}N(R^{31})-
En otra forma de realización de la invención Q es un enlace de valencia
En otra forma de realización de la invención T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno o C_{2}-C_{6}-alquinileno, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32}R^{33},
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización de la invención T es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 70.
En otra forma de realización de la invención T es fenileno o naftaleno.
En otra forma de realización de la invención la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno, -C(O)OR^{32}, -CN, -CF_{3}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización de la invención la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno, -C(O)OR^{32}, OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
En otra forma de realización de la invención la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno, -C(O)OR^{32} o -OR^{32}.
En otra forma de realización de la invención T es un enlace de valencia
En otra forma de realización de la invención R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32}, -C(O)NR^{32}R^{33}-OC(O)NR^{32} R^{33}, -NR^{32}C(O)R^{33}, -OC(O)R^{32}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, -SC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{32} o -C(O)OR^{32}.
En otra forma de realización de la invención R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32} C(O)R^{33}, o -C(O)OR^{32}
En otra forma de realización de la invención R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, o -NR^{32} C(O)R^{33}.
En otra forma de realización de la invención R^{34} es hidrógeno, halógeno, o -OR^{32}.
En otra forma de realización de la invención R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
En otra forma de realización de la invención R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A es
37
donde A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -NH-C(=O)-A^{2}-, -C_{1}-C_{6}-alquil-S, -C_{1}-C_{6}-alquil-O, -C(=O), o -C(=O)NH-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A};
A^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{1}-C_{6}-alquenileno, o -C_{1}-C_{6}-alquil-O;
R^{1A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, donde las fracciones de alquilo o arilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios halógeno, ciano, nitro, amino;
AR^{1} es un enlace de valencia, arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B} independientemente.
R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3},
-OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}-NR^{1C} R^{1D}-SR^{1C}, -NR^{1C}S(O)_{2}R^{1D}, -S(O)_{2} NR^{1C}R^{1D}, -S(O)NR^{1C}R^{1D}, -S(O)R^{1C},
-S(O)_{2}R^{1C}, -OS(O)_{2}R^{1C}, -C(O)NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)NR^{1C}R^{1D}, -NR^{1C}C(O)R^{1D}, -CH_{2}C(O)NR^{1C}R^{1D} - OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{1C}R^{1D}, -CH_{2}OR^{1C}, -CH_{2}OC(O)R^{1C}, -CH_{2}NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)R^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{1C}, -S-C_{1}-C_{6}-alquil- C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo.
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y -NR^{1C} R^{1D}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{1C}, -CH_{2}C(O)OR^{1C}, -CH_{2}OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, -OH, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde las fracciones de alquilo pueden opcionalmente ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y - NH_{2}, y las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH,
-OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{1C} y R^{1D} fijados al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
C^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O, -C_{1}-C_{6}-alquil-NH-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, -NH-C(=O), -C(=O)NH-, O C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{1E})- donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por un R1F o más independientemente;
R^{1E} y R^{1F} son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido por un halógeno o más, -COOH;
AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno, C_{2}-C_{6}-alquinileno donde las fracciones de alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
\bullet arileno, -ariloxi-, -ariloxi-carbonil-, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -aroil-, aril-C_{1}-C_{6} alcoxi-, aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil- donde las fracciones de arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-arilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -S(O)_{2} R^{2B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, -N(R^{2B}R^{2C})-, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o -N(R^{2B} R^{2C})-
R^{2B} y R^{2C} son independientemente seleccionados de hidrógeno y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -NH-C(=O)-A^{2}-, -C_{1}-C_{6}-alquil-S, -C_{1}-C_{6}-alquil-O, o -C(=O), donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}
En otra forma de realización de la invención A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -NH-C(=O)-A^{2}-, -C_{1}-C_{6}-alquil-S, o -C_{1}-C_{6}-alquil-O, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
En otra forma de realización de la invención A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, o -NH-C(=O)-A^{2}, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}
En otra forma de realización de la invención A^{1} es un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
En otra forma de realización de la invención A^{1} es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención A^{2} es un enlace de valencia o -C_{1}-C_{6}-alquil-O.
En otra forma de realización de la invención A^{2} es un enlace de valencia.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} es arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} está seleccionado del grupo de compuestos que consisten en fenileno, bifenilileno, naftileno, antracenileno, fenantrenileno, fluorenileno, indenileno, azulenileno, furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno, tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno; 1,2,3-triazolileno; 1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno, piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno; 1,2,3-triazinileno; 1,2,4-triazinileno; 1, 3,5-triazinileno; 1,2,3-oxadiazolileno; 1,2,4-oxadiazolileno; 1,2,5-oxadiazolileno; 1,3,4-oxadiazolileno; 1,2,3-tiadiazolileno; 1,2,4-tiadiazolileno; 1,2,5-tiadiazolileno; 1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno, indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno, indazolileno, benzimidazolileno, benztiazolileno, benzisotiazolileno, benzoxazolileno, benzisoxazolileno, purinileno, quinazolinileno, quinolizinileno, quinolinileno, isoquinolinileno, quinoxalinileno, naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno, azepinileno, diazepinileno, o acridinileno, opcionalmente sustituido por uno o varios R^{18} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} está seleccionado de fenileno, bifenilileno, naftileno, piridinileno, firileno, indolileno, o carbazolileno, opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} está seleccionado del grupo de compuestos que consisten en fenileno, indolileno, o carbazolileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios RIB independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} es indolileno.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} es carbazolileno.
En otra forma de realización de la invención AR^{1} es
38
En otra forma de realización de la invención AR^{1} es
39
En otra forma de realización de la invención R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}-NR^{1C}R^{1D}-SR^{1C}-S(O)_{2}R^{1C}, -NR^{1C}C(O)R^{1D}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{1C}R^{1D}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}-C(O)OR^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y -NR^{1C}R^{1D},
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D} y C_{1}-C_{6}-alquilo En otra forma de realización de la invención R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D}, -C(O)OR^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo,
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo, donde las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno o -COOH en otra forma de realización de la invención R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo, donde las fracciones de fenilo pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno o -COOH.
En otra forma de realización de la invención C^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O -C_{1}-C_{6}-alquil-NH-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, -NH-C(=O)-, -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-, o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{1E}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R1F independientemente.
En otra forma de realización de la invención C^{1} es un enlace de valencia, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2} O, -CH_{2}-CH_{2}O, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -NH-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-, -NH-C(=O)-, -C(=O)NH-, -O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, o -C(=O)-
En otra forma de realización de la invención R^{1E} y R^{1F} son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A} independientemente,
\bullet arileno, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarileno, donde las fracciones de arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia,
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A} independientemente,
\bullet fenilo, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde las fracciones de fenilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{24} independientemente.
En otra forma de realización de la invención R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -S(O)_{2}R^{2B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, -N(R^{2B}R^{2C})-, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquilo-COOH, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o -N(R^{2B}R^{2C}).
En otra forma de realización de la invención R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, -N(R^{2B}R^{2C}), donde el arilo es opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o -N(R^{2B}R^{2C}).
En otra forma de realización de la invención R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, halógeno, -CF_{3}, donde el arilo es opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, -COOH, -CF_{3}, o -CN.
En otra forma de realización de la invención R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenilo, halógeno, -CF_{3}, donde el fenilo es opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, -COOH, -CF_{3}, o -CN.
En otra forma de realización de la invención A es
\vskip1.000000\baselineskip
40
donde AR^{3} es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, heteroarileno, -aril-C_{1}-_{6}-alquil- o -aril-C_{2}-_{6}-alquenil-, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno son opcionalmente sustituidos por uno o varios R^{3A} independientemente,
R^{3A} es independientemente seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS
(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B}, - NR^{3B}S(O)_{2}R^{3C}, -S(O)_{2}NR^{3B}R^{3C}, -S(O)NR^{3B}R^{3C}, -S(O)R^{3B}, -S(O)_{2}
R^{3B}-OS(O)_{2}R^{3B}, -C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)NR^{3B}R^{3C}, -NR^{3B}C(O)R^{3C}, -CH_{2} C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{3B}R^{3C}, -CH_{2}OR^{3B}, -CH_{2}OC(O)R^{3B}, -CH_{2} NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)R^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{3B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -C(O)OR^{3B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{3B},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y -NR^{3B} R^{3C},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{3B}, -CH_{2}C(O)OR^{3B}, -CH_{2}OR^{3B}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{3B} y R^{3C} son independientemente hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-R^{3D}, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{3B} y R^{3C} fijado al mismo átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{3D} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención AR^{3} es arileno, heteroarileno, o aril-C_{1-6}-alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN,
-CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{3} es arileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{3} es fenileno, naftaleno o antranileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{3} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención R^{3A} es independientemente seleccionado de
\bullet halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B} o -C(O)OR^{3B},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y -NR^{3B}R^{3C}
\bullet arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarílo, o heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{3B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B} R^{3C} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{3A} es independientemente seleccionado de halógeno, -OR^{3B},
-NR^{3B}R^{3C}, -C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B} o C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención R^{3B} y R^{3C} son independientemente hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, o -C(=O) -C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3B} y R^{3C} fijado al mismo átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
En otra forma de realización de la invención A es
41
donde AR^{4} es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, heteroarileno, -aril-C_{1-6}-alquil- o -aril-C_{2}-_{6}-alquenil- donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente,
R^{4A} es independientemente seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C}-SR^{4B}-NR^{4B}S(O)_{2} R^{4C}-S(O)_{2}NR^{4B}R^{4C}-S(O)NR^{4B}R^{4C}-S(O)R^{4B}, -S(O)_{2}R^{4B}-OS(O)_{2}R^{4B}, -C(O)NR^{4B} R^{4C}, -OC(O)NR^{4B} R^{4C}, NR^{4B} C(O)R^{4C}-CH_{2} C(O)NR^{4B}R^{4C}-OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{4B} R^{4C}-CH_{2} OR^{4B}, -CH_{2} OC(O)R^{4B}, -CH_{2}NR^{4B}R^{4C}, -OC(O)R^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{4B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B}, -C(O)OR^{4B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{4B},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{4B}, y -NR^{4B}BR^{4C},
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{4B}, -CH_{2}C(O)OR^{4B}, -CH_{2}OR^{4B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{4B} y R^{4C} son independientemente hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-R^{4D}, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O) OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{4B} y R^{4C} fijado al mismo átomo de nitrógeno puede formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{4D} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógeno, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención AR^{4} es arileno, heteroarileno o aril-C1-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, - CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{4} es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{4} es fenileno, naftileno, antrileno, tienileno, piridileno, o benzodioxileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención AR^{4} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
En otra forma de realización de la invención R^{4A} está independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C}, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, o -OR^{4B}.
En otra forma de realización de la invención R^{4B} y R^{4C} son independientemente hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, -C(=O)-R^{4D}, o arilo.
En otra forma de realización de la invención R^{4D} es C_{1}-C_{6}-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos, o un heteroarilo seleccionado de isoxazol y tiadiazol opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros independientemente seleccionados del grupo que consiste en Abz, Gly, Ala, Thr, y Ser.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 0 a 5 Gly.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 0 Gly.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 1 Gly.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 2 Gly.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 3 Gly.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 4 Gly.
En otra forma de realización de la invención C consiste en 5 Gly.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2} o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-CH_{2} o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
\newpage
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}- C(O) o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2} o C(O)-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-NH- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O).
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-
En otra forma de realización de la invención G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-NH-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -S-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia, -S-, o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -O-, -S- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia o -O-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia o -S-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -O- o -S-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -O- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -S- o -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es un enlace de valencia
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -O-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -S-
En otra forma de realización de la invención B^{1} es -N(R^{6})-
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O); y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación
1.
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril- y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención B^{2} es un enlace de valencia o -C_{1}-C_{18}-alquileno, y las fracciones de alquileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
En otra forma de realización de la invención D comprende 1 a 16 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización de la invención D comprende 1 a 12 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización de la invención D comprende 1 a 10 grupos cargados positivamente.
En otra forma de realización de la invención D es un fragmento que contiene aminoácidos básicos independientemente seleccionados del grupo que consiste en Lys y Arg y D-isómeros derivados.
En otra forma de realización de la invención el aminoácido básico es Arg.
En otra forma de realización de la invención X es -OH o -NH_{2}.
En otra forma de realización de la invención X es -NH_{2}.
La invención además proporciona un hexámero de insulina del estado R comprendiendo:
6 moléculas de insulina, al menos 2 iones zinc y un ligando de enlace de zinc tal y como se ha definido anteriormente. En otra forma de realización de la invención, la insulina está seleccionada del grupo que consiste en insulina humana, un análogo de la misma, un derivado de la misma, y combinaciones de cualquiera de estos. En otra forma de realización de la invención la insulina es un análogo de insulina humana seleccionada del grupo que consiste en
iii. Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
iv. insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
En otra forma de realización de la invención la insulina es un análogo de insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro.
En otra forma de realización de la invención la insulina es insulina humana des(B30).
En otra forma de realización de la invención la insulina es un derivado de insulina humana que tiene uno o varios sustituyentes lipofílicos.
En otra forma de realización de la invención el derivado de la insulina está seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-NE -miristoil, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-miristoil Iys^{B28}Pro^{B29}, insulina humana B28-N^{\varepsilon-}palmitoil Lys^{B28}Pro^{B29}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29}Lys^{B30}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Thr^{B29}Lys^{B30} insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N^{\varepsilon}-\omega(-carboxiheptadecanoil).
En otra forma de realización de la invención el derivado de insulina es insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30).
En otra forma de realización de la invención el hexámero de insulina tal como se ha definido anteriormente además comprende al menos 3 moléculas fenólicas.
La invención además proporciona una preparación de insulina acuosa que comprende hexámeros de insulina de configuración R tal y como se ha definido anteriormente.
La invención además proporciona un método de prolongación de la acción de una preparación de insulina que comprende la adición de un ligando de enlace de zinc a la preparación de insulina tal y como se ha definido anteriormente.
En otra forma de realización de la invención la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 99:1 a 1:99.
En otra forma de realización de la invención la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 95:5 a 5:95
En otra forma de realización de la invención la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 80:20 a 20:80
En otra forma de realización de la invención la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 70:30 a 30:70
La invención además proporciona un método de preparación de un ligando de enlace de zinc tal como se ha definido anteriormente que incluye las etapas de
\bullet identificar compuestos iniciadores que son capaces de desplazar un ligando desde el sitio His^{B10}-Zn^{2+} de configuración R,
\bullet unir opcionalmente un fragmento que consiste en 0 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos neutros,
\bullet unir un fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino.
Los compuestos de la presente invención pueden ser quirales, y se pretende que los enantiómeros de cualquier tipo, tales como enantiómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas derivadas racémicas estén incluidos dentro del campo de la invención.
Además, cuando un enlace doble o un sistema anular completamente o parcialmente saturado o más de un centro de asimetría o un enlace con rotabilidad restringida está presente en la molécula, se pueden formar diastereómeros. Está previsto que los diastereómeros de cualquier tipo, tales como diastereómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas derivadas estén incluidos dentro del campo de la invención.
Además, algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas diferentes tautoméricas y está previsto que cualquier forma tautomérica, que los compuestos sean capaces de formar, estén incluidos dentro del campo de la presente invención.
La presente invención también comprende sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Estas sales incluyen sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables, sales metálicas aceptables farmacéuticamente, sales amónicas y amónicas alquiladas. Las sales de adición ácidas incluyen sales de ácidos inorgánicos así como ácidos orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídricos, bromhídricos, yodhídricos, fosfóricos, sulfúricos, nítricos y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados, incluyen ácidos fórmicos, acéticos, tricloroacéticos, trifluoroacéticos, propiónicos, benzoicos, cinámicos, cítricos, fumáricos, glicólicos, lácticos, maléicos, málicos, malónicos, mandélicos, pícricos, pirúvicos, succínicos, metanosulfónicos, etanosulfónicos, tartáricos, ascórbicos, pamóicos, etanodisulfónicos, glucónicos, citracónicos, aspárticos, esteáricos, palmíticos, glicólicos, p-aminobenzoicos, glutámicos, bencenosulfónicos, p-toluenosulfónicos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos aceptables farmacéuticamente incluyen las sales farmacéuticamente aceptables catalogadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2; que están incorporadas en la presente por referencia. Ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Ejemplos de sales amónicas y amónicas alquiladas incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, seg-butil-, terc-butil-, tetrametilamonio y similares.
También se prevén como sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables los hidratos que los presentes compuestos son capaces de formar.
Además, las sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de aminoácidos básicos tales como lisina, arginina y ornitina.
Las sales de adición ácidas pueden ser obtenidas como los productos directos de la síntesis del compuesto. De manera alternativa, la base libre puede ser disuelta en un solvente adecuado conteniendo el ácido apropiado, y la sal aislada evaporando el solvente o, por el contrario, separando la sal y solvente.
Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con solventes de peso molecular estándar usando métodos bien conocidos por un experto en la técnica. Tales solvatos están también contemplados como estando dentro del campo de la presente invención.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes en un paciente con necesidad de tal tratamiento que comprende un hexámero de insulina de configuración R según la invención junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización de la invención la preparación de la insulina comprende 60 a 3000 nmol/ml de insulina.
En otra forma de realización de la invención la preparación de insulina comprende 240 a 1200 nmol/ml de insulina.
En otra forma de realización de la invención la preparación de insulina comprende aproximadamente 600 nmol/ml de insulina.
Los iones zinc pueden estar presentes en una cantidad correspondiente a 10 a 40 \mug de Zn/100 U de Insulina, más preferiblemente 10 a 26 \mug de Zn/100 U de Insulina.
Las formulaciones de insulina de la invención son normalmente administradas a partir de recipientes multidosis en los que un efecto conservante es deseado. Puesto que los conservantes fenólicos también estabilizan el hexámero de configuración R las formulaciones pueden contener hasta 50 mM de moléculas fenólicas. Las moléculas fenólicas en la formulación de la insulina pueden ser seleccionadas del grupo que consiste en fenol, m-cresol, cloro-cresol, timol, 7-hidroxiindol o cualquier mezcla de los mismos.
En una forma de realización de la invención se puede emplear 0.5 a 4.0 mg/ml de compuesto fenólico. En otra forma de realización de la invención se puede emplear 0.6 a 4.0 mg/ml de m-cresol.
En otra forma de realización de la invención se puede emplear 0.5 a 4.0 mg/ml de fenol.
En otra forma de realización de la invención se puede emplear 1.4 a 4.0 mg/ml de fenol.
En otra forma de realización de la invención se puede emplear 0.5 a 4.0 mg/ml de una mezcla de m-cresol o fenol.
En otra forma de realización de la invención se puede emplear 1.4 a 4.0 mg/ml de una mezcla de m-cresol o fenol.
La preparación farmacéutica puede además comprender una sustancia tampón, tal como tampón TRIS, fosfato, glicina o glicil-glicina (u otra sustancia zwitteriónica), un agente de isotonicidad, tal como NaCl, glicerol, manitol y/o lactosa. El cloruro sería usado a concentraciones moderadas (p. ej. hasta 50 mM) para evitar la competición con los ligandos de los sitios de zinc de la presente invención.
La acción de la insulina puede además ser enlentecida in vivo mediante la adición de agentes fisiológicamente aceptables los cuales aumentan la viscosidad de la preparación farmacéutica. De esta manera, la preparación farmacéutica según la invención puede además comprender un agente que aumenta la viscosidad, tal como el polietilenglicol, el polipropilenglicol, copolímeros de los mismos, dextranos y10 poliláctidos.
En una forma de realización particular, la preparación de insulina de la invención comprende entre 0.001% en peso y 1% en peso de un agente tensioactivo no iónico, por ejemplo tween 20 o Polox 188. Un detergente no fónico puede ser añadido para estabilizar la insulina contra la fibrilación durante el almacenamiento y la manipulación.
La preparación de insulina de la presente invención puede tener un valor de pH en la gama de 3.5 a 8.5, más preferiblemente 7.4 a 7.9.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la especificación y en los esquemas de la síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención está descrita con detalle usando los ejemplos siguientes, pero las reacciones químicas descritas están reveladas en referencia a su aplicabilidad general a la preparación de compuestos de la invención. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable según está descrito para cada compuesto incluido dentro del objetivo descrito de la invención. Para que esto ocurra, los compuestos serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En estos casos las reacciones pueden ser realizadas con éxito mediante modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica, es decir, mediante la protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a otros reactivos convencionales, o por la modificación rutinaria de las condiciones de la reacción. De forma alternativa, otras reacciones descritas en la presente o, por el contrario, convencionales serán aplicables a la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparatorios, todos los precursores son conocidos o pueden ser fácilmente obtenidos a partir de precursores conocidos. Todas las temperaturas están expuestas en grados Celsius y a menos que se indique lo contrario, todas las partes y porcentajes son en peso cuando se hace referencia a los rendimientos y todas las partes son por volumen cuando se hace referencia a solventes y eluyentes.
HPLC-MS (Método A)
Se utilizó la siguiente instrumentación:
\bullet Bomba Hewlett Packard serie 1100 G1312A Bin
\bullet Compartimento para columnas Hewlett Packard serie 1100
\bullet Detector de diodo array Hewlett Packard serie 1100 G13 15A DAD
\bullet Hewlett Packard serie 1100 MSD
El instrumento fue controlado por el software HP Chemstation.
La bomba HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
\quad
A: 0.01% de TFA en agua
\quad
B: 0.01% de TFA en acetonitrilo
El análisis fue realizado a 40ºC inyectando un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \mul) sobre la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo.
Las condiciones de HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados están proporcionados en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
42
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B)
Se utilizó la siguiente instrumentación:
\quad
Espectrómetro de masas cuadripolar Sciex API 100
\quad
Bomba Perkin Elmer Serie 200 Quard
\quad
Autosampler Perkin Elmer serie 200
\quad
Detector de UV Applied Biosystems 785A
\quad
Detector de dispersión de la luz evaporable Sedex 55
\quad
Columna Valco accionada por un accionador de Valco controlado por eventos temporizados desde la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en un ordenador Macintosh PowerPC 7200 fue usado para controlar el instrumento y la toma de datos.
La bomba de HPLC fue conectada a cuatro depósitos de eluyente que contenían:
\quad
A: acetonítrilo
\quad
B: agua
\quad
C: 0.5% de TFA en agua
\quad
D: 0.02 M de acetato amónico
\newpage
Los requisitos para las muestras son que éstas contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que debe ser analizado en un solvente aceptable tal como metanol, etanol, acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Concentraciones altas de solventes de fuerte elución interferirán con la cromatografía a bajas concentraciones de acetonitrilo).
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 20 \mul de solución de la muestra en la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo sea en 0.05% de TFA o 0.002 M de acetato amónico. Dependiendo del método de análisis, se utilizaron condiciones de elución variables.
El eluato de la columna fue pasado a través de un conector en T separador del flujo, que pasaba aproximadamente 20 \muL/min a través de aprox. 1 m. 75 \mu de sílice fundido capilar al interfaz API del espectrómetro API 100.
Los restantes 1.48 ml/min fueron pasados a través del detector de UV y del detector ELS.
Durante el análisis de LC los datos de la detección fueron tomados simultáneamente desde el espectrómetro de masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, los ajustes del detector y los ajustes del espectrómetro de masas usados para los distintos métodos están proporcionados en la siguiente tabla.
43
HPLC-MS (Método C)
Se utiliza la siguiente instrumentación:
\bullet Bomba Hewlett Packard serie 1100 G1312A Bin
\bullet Compartimento para columnas Hewlett Packard serie 1100
\bullet Detector de diodo array Hewlett Packard serie 1100 G1315A DAD
\bullet Hewlett Packard serie 1100 MSD
\bullet Detector de dispersión de la luz evaporable Sedere 75
El instrumento es controlado por el software HP Chemstation.
La bomba de HPLC es conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
44
El análisis es realizado a 40ºC inyectando un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 \mul) sobre la columna que es eluida con un gradiente de acetonitrilo. Las condiciones de la HPLC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados están proporcionados en la siguiente tabla.
45
Después de DAD el flujo es dividido produciendo aproximadamente 1 ml/min al ELS y 0.5 ml/min al MS.
HPLC-MS (Método D)
Se utilizó la siguiente instrumentación:
\quad
Espectrómetro de masas cuadripolar Sciex API 150
\quad
Bomba Hewlett Packard Serie 1100 G1312A Bin
\quad
Microinyector Gilson 215
\quad
Detector de diodo array Hewlett Packard Serie 1100 G1315A DAD
\quad
Detector de dispersión de la luz evaporable Sedex 55
\quad
Columna de Valco accionada por un accionador de Valco controlado por eventos temporizados desde la bomba.
El software de control Sciex Sample ejecutado en un ordenador Macintosh Power G3 fue usado para el control del instrumento y la toma de datos.
La bomba de la HPLC fue conectada a dos depósitos de eluyente que contenían:
A: acetonitrilo con TFA al 0.05%
B: agua con TFA al 0.05%
Los requisitos para las muestras son que éstas contengan aproximadamente 500 \mug/ml del compuesto que debe ser analizado en un solvente aceptable tal como metano!, etanol, acetonitrilo, THF, agua y sus mezclas derivadas. (Concentraciones altas de solventes de fuerte elución interferirán con la cromatografía a bajas concentraciones de acetonitrilo).
El análisis fue realizado a la temperatura ambiente inyectando 20 \mul de la solución de la muestra en la columna, que fue eluida con un gradiente de acetonitrilo en TFA al 0.05%
El eluato de la columna fue pasado a través de un conector tipo T separador del flujo, que pasaba aproximadamente 20 \muL/min a través de aprox. 1 m 75 \mu de sílice fundido capilarmente al interfaz API del espectrómetro API 150.
El restante 1.48 ml/min fue pasado a través del detector de UV y al detector ELS. Durante el análisis de LC los datos de la detección fueron tomados simultáneamente desde el espectrómetro de masas, el detector de UV y el detector ELS.
Las condiciones de LC, ajustes del detector y ajustes del espectrómetro de masas usados para los métodos diferentes están proporcionados en la siguiente tabla.
46
47
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Ejemplos Ejemplo 1 1H-Benzotriazol
48
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Ejemplo 2 5,6-Dimetil-1H-benzotriazol
49
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Ejemplo 3 Ácido 1H-Benzotriazol-5-carboxílico
50
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 4-Nitro-1H-benzotriazol
51
Ejemplo 5 5-Amino-1H-benzotriazol
52
Ejemplo 6 5-Cloro-1H-benzotriazol
53
Ejemplo 7 5-Nitro-1H-benzotriazol
54
Ejemplo 8 Ácido 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico
55
Éster metílico del ácido 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico (5.2 g; 17.6 mmol) fue disuelto en THF (60 ml) y se añadió metanol (10 ml) seguido de 1 N de hidróxido sódico (35 ml). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas y luego se añadió 1 N de ácido clorhídrico (45 ml). Se añadió agua a la mezcla (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron evaporadas al vacío para dar 0.44 g de ácido 4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico. Mediante la filtración de la fase acuosa otro cultivo de ácido 4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico fue aislado (0.52 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.97 (4H, s); 8.03 (2H, m); 8.66 (1H, bs); 10.7 (1 H, s); 12.6 (1H, bs); HPLC-MS (Método A): m/z: 283 (M+1); Rt = 1.85 min.
Procedimiento general (A) para la preparación de compuestos de fórmula general I_{1}
56
donde U, J y R^{20} son tal y como se ha definido anteriormente, y J contiene opcionalmente hasta tres sustituyentes, R^{22}, R^{23} y R^{24} tal y como se ha definido anteriormente.
El ácido carboxílico del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico es activado, es decir la funcionalidad del OH es convertida en un grupo de salida L (seleccionado por ejemplo de flúor, cloro, bromo, yodo; 1-imidazolilo; 1,2,4-triazolilo; 1-benzotriazoliloxi; 1-(4-aza benzotriazolil)oxi, pentafluorofenoxi, N-succiniloxi 3,4-dihidro-4-oxo-3-(1,2,3-benzotriazinil)oxi, benzotriazol 5-COO, o cualquier otro grupo de salida conocido para actuar como un grupo de salida en reacciones de acilación. El ácido benzotriazol-5-carboxílico activado es luego reaccionado con R^{2}-(CH_{2})_{n}-B' en presencia de una base. La base puede bien estar ausente (es decir R^{2}-(CH_{2})_{n}-B' actúa como una base) o bien ser trietilamina, N-etil-N,N.-diisopropilamina, N-metilmorfolina; 2,6-lutidina; 2,2,6,6-tetrametilpiperidina, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio o cualquier otra base conocida por ser útil en reacciones de acilación. La reacción es realizada en un solvente tal como THF, dioxano, tolueno, diclorometano, DMF, NMP o una mezcla de dos o más de estos. La reacción es realizada entre 0ºC y 80ºC, preferiblemente entre 20ºC y 40ºC. Cuando la acilación está completa, el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (A) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo:
Ejemplo 9
(Procedimiento general (A))
Fenilamida del ácido 1H-Benzotriazol-5-carboxílico
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57
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido benzotriazol-5-carboxílico (856 mg), HOAt (715 mg) y EDAC (1.00 g) fueron disueltos en DMF (17.5 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente 1 hora. Una alícuota de 0.5 ml de esta mezcla fue añadida a anilina (13.7 \mul; 0.15 mmol) y la mezcla resultante fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante 16 horas. 1 N de ácido clorhídrico (2 ml) y acetato de etilo (1 ml) fueron añadidos y la mezcla fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica fue aislada y concentrada al vacío para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método B): m/z: 239 (M+1); Rt = 3.93 min.
Los compuestos de los siguientes ejemplos fueron realizados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser aislados por filtración o por cromatografía.
Ejemplo 10
(Procedimiento general (A))
(4-metoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
58
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 269 (M+1) & 291 (M+23); Rt = 2.41 min
HPLC-MS (Método B): m/z: 239 (M+1); Rt = 3.93 min.
\newpage
Ejemplo 11
(Procedimiento general (A))
Éster terc-butílico del ácido {4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil} carbámico
59
HPLC-MS (Método B): m/z: 354 (M+1); Rt = 4.58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
(Procedimiento general (A))
(4-Acetilaminofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
60
HPLC-MS (Método B): m/z: 296 (M+1); Rt = 3.32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
(Procedimiento general (A))
(3-fluorofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
61
HPLC-MS (Método B): m/z: 257 (M+1); Rt = 4.33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
(Procedimiento general (A))
(2-clorofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
62
HPLC-MS (Método B): m/z: 273 (M+1); Rt = 4.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15
(Procedimiento general (A))
Éster metílico del ácido 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
63
HPLC-MS (Método A):m/z: 297 (M+1); Rt: 2,60 min. HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4.30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
(Procedimiento general (A))
(4-Butilfenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
69
HPLC-MS (Método B): m/z: 295 (M+1); Rt = 5.80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
(Procedimiento general (A))
(1-Feniletil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
70
HPLC-MS (Método B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
(Procedimiento general (A))
Bencilamida del ácido 1H-Benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
71
HPLC-MS (Método B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3.88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19
(Procedimiento general (A))
4-Clorobenzilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
72
HPLC-MS (Método B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20
(Procedimiento general (A))
2-Clorobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
73
HPLC-MS (Método B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21
(Procedimiento general (A))
4-Metoxibencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
74
HPLC-MS (Método B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3.93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
(Procedimiento general (A))
3-Metoxibencilamida del ácido 1H-Benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
75
HPLC-MS (Método B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
(Procedimiento general (A))
(1,2-Difeniletil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
76
HPLC-MS (Método B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
(Procedimiento general (A))
3-Bromobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
77
HPLC-MS (Método B): m/z: 331 (M+1); Rt = 4.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
(Procedimiento general (A))
Ácido 4-{[(1H-Benzotriazol-5-carbonil)amino]metil}benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
78
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
(Procedimiento general (A))
Fenetilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
79
HPLC-MS (Método B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27
(Procedimiento general (A))
[2-(4-Clorofenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
80
HPLC-MS (Método B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4.50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
(Procedimiento general (A))
[2-(4-Metoxifenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
81
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
(Procedimiento general (A))
[2-(3-Metoxifenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
82
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
(Procedimiento general (A))
[2-(3-Clorofenil)etil]amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
83
HPLC-MS (Método B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
(Procedimiento general (A))
(2,2-Difeniletil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
84
HPLC-MS (Método B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
(Procedimiento general (A))
(3,4-Diclorofenil)metilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
85
HPLC-MS (Método B): m/z: 321 (M+1); Rt = 4.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
(Procedimiento general (A))
Metilfenilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
86
HPLC-MS (Método B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3.82 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34
(Procedimiento general (A))
Bencilmetilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
87
HPLC-MS (Método B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
(Procedimiento general (A))
[2-(3-Cloro-4-metoxifenil)etil]metil-amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
88
HPLC-MS (Método B): m/z: 345 (M+1); Rt = 4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
(Procedimiento general (A))
Metilfenetilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
89
HPLC-MS (Método B): m/z: 281 (M+1); Rt = 4.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
(Procedimiento general (A))
[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]metilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
90
HPLC-MS (Método B): m/z: 341 (M+1); Rt = 3.78 min;
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
(Procedimiento general (A))
(2-Hidroxi-2-feniletil)metilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
91
HPLC-MS (Método B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3.48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39
(Procedimiento general (A))
(3-Bromofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
92
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40
(Procedimiento general (A))
(4-Bromofenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
93
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41
(Procedimiento general (A))
Ácido{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoilamino}acético
94
HPLC-MS (Método A): m/z: 340 (M+1); Rt = 1.71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
(Procedimiento general (A))
Ácido{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}acético
95
HPLC-MS (Método A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2.02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}acrílico
96
HPLC-MS (Método A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44
(Procedimiento general (A))
Ácido{3-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}acético
97
HPLC-MS (Método A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
(Procedimiento general (A))
Ácido 2-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino)fenoxi}-2-metilpropiónico
98
HPLC-MS (Método A): m/z: 341 (M+1); Rt = 2.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]benzoilamino}propiónico
99
HPLC-MS (Método A): m/z: 354 (M+1); Rt = 1.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47
(Procedimiento general (A))
Ácido 3-{4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenil}propiónico
100
HPLC-MS (Método A): m/z: 311 (M+1); Rt = 2.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
(Procedimiento general (A))
(4-Benciloxífenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
101
HPLC-MS (Método A): m/z: 345 (M+1); Rt = 3.60 min.
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Ejemplo 49
(Procedimiento general (A))
(3-Cloro-4-metoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
102
HPLC-MS (Método A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2.88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50
(Procedimiento general (A))
(4-Fenoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
103
HPLC-MS (Método A): m/z: 331 (M+1); Rt = 3.62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51
(Procedimiento general (A))
Ácido (4-butoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
104
HPLC-MS (Método A): m/z: 311 (M+1); Rt = 3.59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52
(Procedimiento general (A))
(3-Bromo-4-trifluorometoxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
105
HPLC-MS (Método A): m/z: 402 (M+1); Rt = 3.93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53
(Procedimiento general (A))
(3,5-Dicloro-4-hidroxifenil)amida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
106
HPLC-MS (Método A): m/z: 323 (M+1); Rt = 2.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
(Procedimiento general (A))
Ácido 4-{[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]metil}benzoico
107
HPLC-MS (Método A): m/z: 297 (M+1); Rt = 1.86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55
(Procedimiento general (A))
Ácido {4-[(1H-benzotriazol-5-carbonil)amino]fenilsulfanil}acético
108
HPLC-MS (Método A): m/z: 329 (M+1); Rt = 2.34 min.
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Ejemplo 56 N-(1H-benzotriazol-5-il)acetamida
109
HPLC-MS (Método A): m/z: 177 (M+1); Rt = 0.84 min.
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Ejemplo 57
(Procedimiento general (A))
4-Nitrobencilamida del ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
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110
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Procedimiento general (B) para la preparación de compuestos de fórmula general I_{2}
111
donde X, Y, e y R^{10} son tal y como se ha definido anteriormente y E contiene opcionalmente hasta cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A} tal y como se ha definido anteriormente.
La química es bien conocida (por ejemplo Lohray et Al., J. Med. Chem.; 1999, 42, 2569-81) y es generalmente realizada al reaccionar un compuesto de carbonilo (aldehído o acetona) con el anillo heterocíclico (por ejemplo tiazolidina-2,4-diona (X = O; Y = S), rodanina (X = Y = S) y hidantoina (X = O; Y = NH) en presencia de una base, tal como acetato sódico, acetato de potasio, acetato amónico, benzoato de piperidinio o una amina (por ejemplo piperidina, trietilamina y similares) en un solvente (por ejemplo ácido acético, etanol, metanol, DMSO, DMF, NMP, tolueno, benceno) o en una mezcla de dos o más de estos solventes. La reacción es realizada a la temperatura ambiente o a temperatura elevada, muy a menudo a o cerca del punto de ebullición de la mezcla. Opcionalmente, se puede eliminar azeotrópicamente del agua formado.
Este procedimiento general (B) está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo:
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Ejemplo 58
(Procedimiento general (B))
5-(3-Fenoxibenzilideno)tiazolidina-2,4-diona
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112
Una solución de tiazolidina-2,4-diona (90%; 78 mg; 0.6 mmol) y acetato amónico (92 mg; 1.2 mmol) en ácido acético (1 ml) fue añadida a 3-fenoxibenzaldehído (52 \mul; 0.6 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a 115ºC durante 16 horas. Tras su enfriamiento, la mezcla fue concentrada al vacío para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 298 (M+1); Rt = 4.54 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por filtración y lavados con agua, etanol y/o heptano en vez de la concentración al vacío. También opcionalmente los compuestos pueden ser purificados mediante el lavado con etanol, agua y/o heptano, o por cromatografía, tal como HPLC preparatoria.
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Ejemplo 59
(Procedimiento general (B))
5-(4-Dimetilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
113
HPLC-MS (método C): m/z: 249 (M+1); Rt = 4.90 min.
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Ejemplo 60
(Procedimiento general (B))
5-Naftalen-1-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
114
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,16 min.
\newpage
Ejemplo 61
(Procedimiento general (B))
5-Bencilideno-tiazolidina-2,4-diona
115
HPLC-MS (Método A): m/z: 206 (M+1); Rt = 4,87 min.
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Ejemplo 62
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metoxi-becilideno)-tiazolidina-2,4-diona
116
HPLC-MS (Método A): m/z: 263 (M+1); Rt = 4,90 min.
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Ejemplo 63
(Procedimiento general (B))
5-(4-Cloro-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
117
HPLC-MS (Método A): m/z: 240 (M+1); Rt = 5,53 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64
(Procedimiento general (B))
5-(4-Nitro-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
118
HPLC-MS (Método A): m/z: 251 (M+1); Rt = 4,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65
(Procedimiento general (B))
5-(4-Hidroxi-3-metoxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
119
HPLC-MS (Método A): m/z: 252 (M+1); Rt = 4,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metilsulfanil-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
120
HPLC-MS (Método A): m/z: 252 (M+1); Rt = 5,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
(Procedimiento general (B))
5-(3-Fluoro-4-metoxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
121
HPLC-MS (Método A): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
(Procedimiento general (B))
5-(4-terc-Butilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
122
HPLC-MS (Método A): m/z: 262 (M+1); Rt = 6,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
(Procedimiento general (B))
N-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]acetamida
123
HPLC-MS (Método A): m/z: 263 (M+1); Rt = 3,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
(Procedimiento general (B))
5-Bifenil-4-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
124
HPLC-MS (Método A): m/z: 282 (M+1); Rt = 4,52 min.
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Ejemplo 71
(Procedimiento general (B))
5-(4-Fenoxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
125
HPLC-MS (Método A): m/z: 298 (M+1); Rt = 6,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72
(Procedimiento general (B))
5-(3-Benciloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
126
HPLC-MS (Método A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73
(Procedimiento general (B))
5-(3-p-Toliloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
127
HPLC-MS (Método A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74
(Procedimiento general (B))
5-Naftalen-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
128
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75
(Procedimiento general (B))
5-Benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
129
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1), Rt = 3.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76
(Procedimiento general (B))
5-(4-Clorobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
130
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,51 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77
(Procedimiento general (B))
5-(4-Dimetilaminobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
131
HPLC-MS (Método A): m/z: 265 (M+1); Rt = 5,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78
(Procedimiento general (B))
5-(4-Nitrobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
132
HPLC-MS (Método A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metilsulfanilbencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
133
HPLC-MS (Método A): m/z: 268 (M+1); Rt = 6,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80
(Procedimiento general (B))
5-(3-Fluoro-4-metoxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
134
HPLC-MS (Método A): m/z: 270 (M+1); Rt = 5,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
(Procedimiento general (B))
5-Naftalen-2-ilmetileno-2-tioxotiazolidin-4-ona
135
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82
(Procedimiento general (B))
5-(4-Dietilaminobencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
136
HPLC-MS (Método A): m/z: 293 (M+1); Rt = 5,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83
(Procedimiento general (B))
5-Bifenil-4-ilmetileno-2-tioxotiazolidin-4-ona
137
HPLC-MS (Método A): m/z: 298 (M+1); Rt = 7,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84
(Procedimiento general (B))
5-(3-Fenoxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
138
HPLC-MS (Método A): m/z: 314 (M+1); Rt = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85
(Procedimiento general (B))
5-(3-Benciloxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
139
HPLC-MS (Método A): m/z: 328 (M+1); Rt = 6,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
(Procedimiento general (B))
5-(4-Benciloxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
140
HPLC-MS (Método A): m/z: 328 (M+1); Rt = 6,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
(Procedimiento general (B))
5-Naftalen-1-ilmetileno-2-tioxotiazolidin-4-ona
141
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88
(Procedimiento general (B))
5-(3-Metoxibencil)tiazolidina-2,4-diona
142
HPLC-MS (Método A): m/z: 236 (M+1); Rt = 3,05 min.
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Ejemplo 89
(Procedimiento general (D))
Éster etílico del ácido 4-[2-cloro-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]-butírico
143
HPLC-MS (Método A): m/z: 392 (M+23), Rt = 4.32 min.
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Ejemplo 90
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-butírico
144
HPLC-MS (Método A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
(Procedimiento general (B))
5-(3-Bromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
145
HPLC-MS (Método A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4.01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
(Procedimiento general (B))
5-(4-Bromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
146
HPLC-MS (Método A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
(Procedimiento general (B))
5-(3-Clorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
147
HPLC-MS (Método A): m/z: 240 (M+1); Rt = 3.91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
(Procedimiento general (B))
5-Tiofen-2-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
148
HPLC-MS (Método A): m/z: 212 (M+1); Rt = 3.09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95
(Procedimiento general (B))
5-(4-Bromotiofen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
149
HPLC-MS (Método A): m/z: 291 (M+1); Rt = 3.85 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
(Procedimiento general (B))
5-(3,5-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
150
HPLC-MS (Método A): m/z: 274 (M+1); Rt = 4.52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
(Procedimiento general (B))
5-(1-Metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
151
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
(Procedimiento general (B))
5-(1H-Indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
152
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 245 (M+1); Rt = 2.73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
(Procedimiento general (B))
5-Fluoren-9-ilidenotiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
153
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 280 (M+1); Rt = 4.34 min.
\newpage
Ejemplo 100
(Procedimiento general (B))
5-(1-Feniletilideno)tiazolidina-2,4-diona
154
HPLC-MS (Método A): m/z: 220 (M+1); Rt = 3,38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101
(Procedimiento general (B))
5-[1-(4-Metoxifenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
155
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102
(Procedimiento general (B))
5-(1-Naftalen-2-il-etilideno)-tiazolidina-2,4-diona
156
HPLC-MS (Método A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
(Procedimiento general (B))
5-[1-(4-Bromofenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
157
HPLC-MS (Método A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104
(Procedimiento general (B))
5-(2, 2-Difeniletilideno)-tiazolidina-2,4-diona
158
HPLC-MS (Método A): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
(Procedimiento general (B))
5-[1-(3-Metoxifenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
159
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
(Procedimiento general (B))
5-[1-(6-Metoxinaftalen-2-il)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
160
HPLC-MS (Método A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
(Procedimiento general (B))
5-[1-(4-Fenoxifenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
161
HPLC-MS (Método A): m/z: 312 (M+1); Rt = 4,68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
(Procedimiento general (B))
5-[1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)etilideno]tiazolidina-2,4-diona
162
HPLC-MS (Método A): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109
(Procedimiento general (B))
5-[1-(3-Bromofenil)-etilideno]-tiazolidina-2,4-diona
163
HPLC-MS (Método A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110
(Procedimiento general (B))
5-Antracen-9-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
164
HPLC-MS (Método A): m/z: 306 (M+1); Rt = 4,64 min.
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Ejemplo 111
(Procedimiento general (B))
5-(2-Metoxinaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
165
HPLC-MS (Método A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metoxinaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
166
HPLC-MS (Método A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
(Procedimiento general (B))
5-(4-Dimetilaminonaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
167
HPLC-MS (Método A): m/z: 299 (M+1); Rt = 4,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metilnaftalen-1-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
168
HPLC-MS (Método A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115
(Procedimiento general (B))
5-Piridin-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
169
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 5-Piridin-2-ilmetil-tiazolidina-2,4-diona
170
Se añadió a 5-piridin-2-ilmetileno-tiazolidina-2,4-diona (5 g) en tetrahidrofurano (300 ml) Pd/C (1 g) al 10% y la mezcla fue hidrogenada a presión ambiente durante 16 horas. Se añadió más Pd/C (5 g) al 10% y la mezcla fue hidrogenada a 50 psi durante 16 horas. Después de la filtración y evaporación al vacío, el residuo fue purificado por cromatografía en columna eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:1). Esto produjo el compuesto del título (0.8 g; 16%) como un sólido.
TLC: R_{f}= 0.30 (SiO_{2} EtOAc: heptano 1:1)
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Ejemplo 117
(Procedimiento general (B))
5-(1H-Imidazol-4-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
171
Ejemplo 118
(Procedimiento general (B))
5-(4-Benciloxi-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
172
HPLC-MS (Método A): m/z: 6,43 min; 99% (2A)
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Ejemplo 119
(Procedimiento general (B))
5-[4-(4-Fluorobenciloxi)bencilideno]-2-tioxotiazolidin-4-ona
173
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Ejemplo 120
(Procedimiento general (B))
5-(4-Butoxibencilideno)-2-tioxotiazolidin-4-ona
174
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Ejemplo 121
(Procedimiento general (B))
5-(3-Metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
175
HPLC-MS (Método A): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,97 min
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122
(Procedimiento general (B))
5-(3-Metoxibencilideno)imidazolidina-2,4-diona
176
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metoxibencilideno)imidazolidina-2,4-diona
177
HPLC-MS (Método A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124
(Procedimiento general (B))
5-(2,3-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
178
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125
(Procedimiento general (B))
5-Benzofuran-7-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
179
HPLC-MS (Método C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
(Procedimiento general (B))
5-Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
180
HPLC-MS (Método C): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127
(Procedimiento general (B))
5-(4-Metoxi-2,3-dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
181
HPLC-MS (Método C): m/z: 264 (M+1); Rt = 5,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128
(Procedimiento general (B))
5-(2-Benciloxi-3-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
182
HPLC-MS (Método C): m/z: 342 (M+1); Rt = 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129
(Procedimiento general (B))
5-(2-Hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
183
HPLC-MS (Método C): m/z: 222 (M+1); Rt = 3,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130
(Procedimiento general (B))
5-(2,4-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
184
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 7.60 (2H, "s"); 7.78 (1H, s); 7.82 (1H, S).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
(Procedimiento general (B))
5-(2-Clorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
185
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 7.40 (1H, t); 7.46 (1H, t); 7.57 (1H, d); 7.62 (1H, d); 7.74 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132
(Procedimiento general (B))
5-(2-Bromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
186
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 7.33 (1H, t); 7.52 (1H, t); 7.60 (1H, d); 7.71 (1H, s); 7.77 (1H, d).
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Ejemplo 133
(Procedimiento general (B))
5-(2,4-Dimetoxlbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
187
HPLC-MS (Método C): m/z: 266 (M+1) Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134
(Procedimiento general (B))
5-(2-Metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
188
HPLC-MS (Método C): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135
(Procedimiento general (B))
5-(2,6-Difluorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
189
HPLC-MS (Método C): m/z: 242 (M+1); Rt = 4,30 min.
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Ejemplo 136
(Procedimiento general (B))
5-(2,4-Dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
190
HPLC-MS (Método C): m/z: 234 (M+1); Rt = 5,00 min.
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Ejemplo 137
(Procedimiento general (B))
5-(2, 4,6-Trimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
191
HPLC-MS (Método C): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,27 min.
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Ejemplo 138
(Procedimiento general (B))
5-(4-Hidroxi-2-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
192
HPLC-MS (Método C): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,64 min.
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Ejemplo 139
(Procedimiento general (B))
5-(4-Hidroxinaftalen-1-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
193
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): = 7.04 (1H, d); 7.57 (2H, m); 7.67 (1H, t); 8.11 (1H, d); 8.25 (1H, d); 8.39 (1H, s) 11.1 (1H, s); 12.5 (1H, bs). HPLC-MS (Método C): m/z: 272 (M+1); Rt = 3.44 min.
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Ejemplo 140
(Procedimiento general (B))
5-(2-Trifluorometoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
194
HPLC-MS (Método C): m/z: 290 (M+1); Rt = 4,94 min.
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Ejemplo 141
(Procedimiento general (B))
5-Bifenil-2-Ilmetllenotiazolidina-2,4-diona
195
HPLC-MS (Método C): m/z: 282 (M+1); Rt = 5,17 min.
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Ejemplo 142
(Procedimiento general (B))
5-(2-Benciloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
196
HPLC-MS (Método C): m/z: 312 (M+1); Rt = 5,40 min
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Ejemplo 143
(Procedimiento general (B))
5-Adamantan-2-ilidenotiazolidina-2,4-diona
197
HPLC-MS (Método A): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,30 min.
Procedimiento general (C) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{2}
198
donde X, Y, e, y R^{10} son tal y como se ha definido anteriormente y E contiene opcionalmente hasta cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A} tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento general (C) es bastante similar al procedimiento general (B) y está posteriormente ilustrado en el siguiente ejemplo:
Ejemplo 144
(Procedimiento general (C))
5-(3,4-Dibromobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
199
Una mezcla de tiazolidina-2,4-diona (90%; 65 mg; 0.5 mmol); 3,4- dibromobenzaldehído (132 mg; 0.5 mmol), y piperidina (247 \mul; 2.5 mmol) fue agitada en ácido acético (2 ml) a 110ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada para secarse al vacío.
El producto bruto resultante fue agitado con agua, centrifugado, y el sobrenadante fue descartado. Posteriormente, el residuo fue agitado con etanol, centrifugado, el sobrenadante fue descartado y el residuo fue evaporado adicionalmente hasta hasta la sequedad para dar el compuesto del título.
^{1}H RMN (Acetona-d_{6}): \delta_{H} 7.99 (d; 1H; 7.90 (d; 1H; 7.70 (s; 1H; 7.54 (d; 1H; HPLC-MS (Método A): m/z: 364 (M+1); Rt = 4.31 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por filtración y lavados con agua en vez de concentrados al vacío. También opcionalmente los compuestos pueden ser purificados mediante lavado con etanol, agua y/o heptano, o por HPLC preparatoria.
Ejemplo 145
(Procedimiento general (C))
5-(4-Hidroxi-3-yodo-5-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
200
Pf = 256ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta = 12.5 (s, ancho; 1H; 10.5 (S, ancho, 1H), 7.69 (s; 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (d; 1H), 3.88 (s; 3H), ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta_{c} = 168.0, 167.7, 149.0, 147.4, 133.0, 131.2, 126.7, 121.2, 113.5, 85.5, 56.5; HPLC-MS (Método A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3.21 min.
Ejemplo 146
(Procedimiento general (C))
5-(4-Hidroxi-2,6-dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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201
HPLC-MS (Método C): m/z: 250 (M+1); Rt.= 2.45 min.
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Ejemplo 147
(Procedimiento general (C))
Ácido 4-[5-bromo-6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-2-iloximetil]-benzoico
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202
HPLC-MS (Método C): m/z: 506 (M+23); Rt.= 4.27 min.
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Ejemplo 148
(Procedimiento general (C))
5-(4-Bromo-2,6-diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
203
HPLC-MS (Método C): m/z: 354 (M+1); Rt.= 4.36 min.
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Ejemplo 149
(Procedimiento general (C))
5-(6-Hidroxi-2-naftilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
204
Pf 310-314ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.5 (S, ancho; 1H; 8.06 (d; 1H); 7.90-7.78 (m; 2H); 7.86 (s; 1H), 7.58 (dd; 1H), 7.20 7.12 (m, 2H). ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{c} = 166.2, 165.8, 155.4, 133.3, 130.1, 129.1, 128.6, 125.4, 125.3, 125.1, 124.3, 120.0, 117.8, 106.8; HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 3.12 min.
Preparación del material precursor; 6-hidroxi-2-naftalenocarbaldehído
6-Ciano-2-naftalenocarbaldehído (1.0 g; 5.9 mmol) fue disuelto en hexano seco (15 ml) bajo nitrógeno. La solución fue enfriada a -60ºC y una solución de diisobutil hidruro de aluminio (DIBAH) (15 ml; 1 M en hexano) fue añadia gota a gota. Después de la adición, la solución fue dejada a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una solución de cloruro amónico saturado (20 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 20 min, después se añadió H_{2}SO_{4} acuoso (10% solución; 15 ml) seguido de agua hasta que se disolviera toda la sal. La solución resultante fue extraída con acetato de etilo (3x), las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO_{4}, evaporadas hasta hasta la sequedad para dar 0.89 g de 6-hidroxi-2-naftalenocarbaldehído.
Pf.: 153.5-156.5ºC; HPLC-MS (Método A): m/z: 173 (M+1); Rt = 2.67 min; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 10.32(s; 1H; 8.95 (d; 1H), 10.02 (s; 1H), 8.42 (s, ancho, 1H) 8.01 (d, 1H), 7.82-7.78 (m; 2H), 7.23-7.18 (m; 2H).
Preparación alternativa de 6-hidroxi-2-nafalenocarbaldehído
A una mezcla agitada enfriada de 6-bromo-2-hidroxinaftaleno (25.3 g; 0.113 mol) en THF (600 ml) a -78ºC se le añadió N-BuLi (2.5 m; 100 ml; 0.250 mol) gota a gota. La mezcla se volvió amarilla y la temperatura alcanzó -64ºC. Después de aprox 5 min una suspensión apareció. Después de la adición, la mezcla fue mantenida a -78ºC. Después de 20 minutos, una solución de DMF (28.9 ml; 0.373 mol) en THF (100 ml) fue añadida durante 20 minutos. Después de la adición, la mezcla permitió ser calentada lentamente hasta la temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla fue vertida en hielo/agua (200 ml). A la mezcla se le añadió ácido cítrico a un pH de 5. La mezcla fue agitada durante 0.5 horas. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y la capa orgánica fue separada y lavada con solución salina (100 ml), secada con Na_{2}SO_{4} y concentrada. Al residuo se le añadió heptano con acetato de etilo al 20% (aprox 50 ml) y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla fue filtrada y el sólido fue lavado con acetato de etilo y secada al vacío para dar 16 g del compuesto del título.
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Ejemplo 150
(Procedimiento general (C))
5-(3-yodo-4-metoxibencilideno)tiazolidieno-2,4-diona
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205
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^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} 12.55 (S, ancho, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.72 (s; 1H), 7.61 (d; 1H), 7.18(d; 1H); 3.88 (s; 3H; ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{C} 168.1, 167.7, 159.8, 141.5, 132.0, 130.8, 128.0, 122.1, 112.5, 87.5, 57.3. HPLC-MS (Método A): m/z: 362 (M+1); Rt = 4.08 min.
Preparación del material precursor; 3-yodo-4-metoxibenzaldehído
4-Metoxibenzaldehído (0.5 g; 3.67 mmol) y trifluoroacetato de plata (0.92 g; 4.19 mmol) fueron mezclados en diclorometano (25 ml). Se añadió yodina (1.19 g; 4.7 mmol) en pequeñas porciones y la mezcla fue agitada durante toda la noche a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla fue posteriormente filtrada y el residuo lavado con DCM. Los productos filtrados combinados fueron tratados con una solución de tiosuifato de sodio acuoso (1 M) hasta que el color desapareció. La extracción posterior con diclorometano (3 X 20 ml) seguida del secado con MgSO_{4} y la evaporación al vacío resultó en 0.94 g de 3-yodo-4-metoxibenzaldehído.
Pf 104-107ºC; HPLC-MS (Método A): m/z:263 (M+1); Rt = 3.56 min.; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} = 8.80 (s; 1H), 8.31 (d; 1H), 7.85 (dd; 1H) 6.92 (d; 1H), 3.99 (s; 3H).
\newpage
Ejemplo 151
(Procedimiento general (C))
5-(1-Bromonaftalen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
206
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HPLC-MS (Método A): m/z: =336 (M+1); Rt = 4.46 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152
(Procedimiento general (C))
Éster etílico del ácido 1-[5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)tiazol-2-il]piperidina-4-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
207
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 7.88 (s; 1H), 7.78 (s; 1H), 4.10 (q; 2H), 4.0-3.8 (m; 2H), 3.40-3.18 (m; 2H), 2.75-2.60 (m; 1H); 2.04-1.88 (m; 2H), 1.73-1.49 (m; 2H), 1.08 (t; 3H), HPLC-MS (Método A): m/z: 368 (M+1); Rt = 3.41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153
(Procedimiento general (C))
5-(2-Fenil-[1,2,3]triazol-4-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
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208
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^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.6 (s, ancho, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (dd,2H), 7.82 (s, 1H), 7.70-7.45 (m, 3H). HPLC-MS (Método A): m/z: 273 (M+1); Rt = 3.76 min.
\newpage
Ejemplo 154
(Procedimiento general (C))
5-(Quinolin-4-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
209
HPLC-MS (Método A): m/z: 257 (M+1); Rt = 2.40 min.
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Ejemplo 155
(Procedimiento general (C))
5-(6-Metilpiridin-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
210
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.35 (s, ancho, 1H), 7.82 (t; 1H), 7.78 (s; 1H), 7.65 (d; 1H), 7.18 (d; 1H; 2.52 (s; 3 H); HPLC-MS (Método A): m/z: 221 (M+1); Rt = 3.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
(Procedimiento general (C))
5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-furan-2-ilmetilacetato
211
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.46 (s, ancho, 1H) 7.58 (s; 1H), 7.05 (d; 1H), 6.74 (s; 1H), 5.13 (s; 2H), 2.10 (s; 3H). HPLC-MS (Método A): m/z: 208 (M- CH_{3}COO); Rt = 2.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157
(Procedimiento general (C))
Ácido 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)furan-2-sulfónico
212
HPLC-MS (Método A): m/z:276 (M+1); Rt = 0.98 min.
\newpage
Ejemplo 158
(Procedimiento general (C))
5-(5-Benciloxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-ilmetileno)-tiazolidina-2,4-diona
213
HPLC-MS (Método A): m/z: 352 (M+1); Rt = 3.01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159
(Procedimiento general (C))
5-(Quinolin-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
214
HPLC-MS (Método A): m/z: 257 (M+1); Rt = 3.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160
(Procedimiento general (C))
Ácido 5-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)tiofeno-2-carboxílico
215
HPLC-MS (Método A): m/z: 256 (M+1); Rt = 1.96 min.
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Ejemplo 161
(Procedimiento general (C))
5-(2-Fenil-1H-imidazol-4-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
216
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
(Procedimiento general (C))
5-(4-Imidazol-1-il-bencilideno)tiazolidina-2,4-diona
217
HPLC-MS (Método A): m/z: 272 (M+1); Rt = 1.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
(Procedimiento general (C))
5-(9-Etil-9H-carbazol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
218
HPLC-MS (Método A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4.52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164
(Procedimiento general (C))
5-(1, 4-Dimetil-9H-carbazol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
219
HPLC-MS (Método A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165
(Procedimiento general (C))
5-(2-Metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
220
HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3.24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166
(Procedimiento general (C))
5-(2-Etilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
221
\vskip1.000000\baselineskip
2-Metilindol (1.0 g; 7.6 mmol) disuelto en éter dietílico (100 ml) bajo nitrógeno fue tratado con n-butil litio (2 M en pentano; 22.8 mmol) y terc-butóxido de potasio (15.2 mmol) con agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La temperatura fue reducida a -70ºC y se añadió yoduro de metilo (15.2 mmol) y la resultante mezcla fue agitada a -70 durante 2 h. Después se añadieron 5 gotas de agua y la mezcla fue dejada calentar hasta la temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla fue vertida en agua (300 ml), el pH fue ajustado a 6 con 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. La fase orgánica fue secada con Na_{2}SO_{4} y evaporada hasta hasta la sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice usando heptano/ter (4/1) como eluyente. Esto produjo 720 mg (69%) de 2-etilindol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta = 10.85 (1H, s); 7.39 (1H, d); 7.25 (1H, d); 6.98(1H, t); 6.90(1H, t); 6.10 (1H, s); 2.71 (2H, q); 1.28 (3H, t).
2-Etilindol (0.5 g; 3.4 mmol) disuelto en DMF (2 ml) fue añadido a una mezcla premezclada (30 minutos) de DMF (1.15 ml) fría (0ºC) y oxicloruro fosforoso (0.64 g; 4.16 mmol). Después de la adición de 2-etilindol, la mezcla fue calentada a 40ºC durante 1 h, se añadió agua (5 ml) y el pH fue ajustado a 5 con 1 N de hidróxido de sodio. La mezcla fue posteriormente extraída con éter dietílico, la fase orgánica fue aislada, secada con MgSO_{4} y evaporada hasta hasta la sequedad dando 2-etilindol-3-carbaldehído (300 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z:174 (M+1); Rt. =2.47 min.
2-Etilindol-3-carbaldehído (170 mg) fue tratado con tiazolidina-2,4-diona usando el Procedimiento general (C) para dar el compuesto del título (50 mg).
HPLC-MS (Método C):m/z: 273 (M+1); Rt.= 3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167
(Procedimiento general (C))
5-[2-(4-Bromofenilsulfanil)-1-metil-1H-indol-3-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
222
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 447 (M+1); Rt = 5.25 min.
\newpage
Ejemplo 168
(Procedimiento general (C))
5-[2-(2,4-Diclorobenciloxi)-naftalen-1-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
223
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): (cualquier 1) m/z: 430 (M+1); Rt = 5.47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169
(Procedimiento general (C))
5-{4-[3-(4-Bromofenil)-3-oxopropenil]-benrilideno}tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
224
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 416 (M+1); Rt = 5.02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170
(Procedimiento general (C))
5-(4-Piridin-2-ilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
225
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 283 (M+1), Rt = 2.97 min.
\newpage
Ejemplo 171
(Procedimiento general (C))
5-(3,4-Bisbenciloxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
226
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 418 (M+1); Rt = 5.13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
(Procedimiento general (C))
5-[4-(4-Nitrobenciloxi)-bencilideno]tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
227
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173
(Procedimiento general (C))
5-(2-Fenil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
228
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 321 (M+1); Rt = 3.93 min.
\newpage
Ejemplo 174
(Procedimiento general (C))
5-(5-Benciloxi-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
229
HPLC-MS (Método A): m/z: 351 (M+1); Rt = 4.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175
(Procedimiento general (C))
5-(4-Hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
230
HPLC-MS (Método A): m/z: 222 (M+1); Rt = 2.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176
(Procedimiento general (C))
5-(1-Metil-1H-indol-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
231
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.60 (s, ancho, 1H) 7.85 (s; 1H) 7.68 (dd; 1H) 7.55 (dd; 1H) 7.38 (dt; 1H); 7.11 (dt; 1H) 6.84 (s; 1H); 3.88 (s; 3H); HPLC-MS (Método A): m/z: 259 (M+1); Rt = 4.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177
(Procedimiento general (C))
5-(5-Nitro-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
232
.Mp 330-333ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.62 (s, ancho, 1H), 8.95 (d; 1H), 8.20 (s; 1H), 8.12 (dd; 1H), 7.98 (s, ancho, 1H), 7.68 (d, 1H); HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3.18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
(Procedimiento general (C))
5-(6-Metoxinaftalen-2-ilmetieno)tiazolidina-2,4-diona
233
HPLC-MS (Método A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4.27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
(Procedimiento general (C))
5-(3-Bromo-4-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
234
HPLC-MS (Método A): m/z: 314 (M+1), Rt = 3.96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180
(Procedimiento general (C))
3-{(2-Cianoetil)-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]amino}propionitrilo
235
HPLC-MS (Método A): m/z: 327 (M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
(Procedimiento general (C))
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6-carboxílico
236
HPLC-MS (Método A): m/z: 303 (M+1); Rt = 3.22-3-90 min.
\newpage
Ejemplo 182 Éster pentílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6-carboxílico
237
Éster metílico del ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-6- carboxílico (ejemplo 181, 59 mg; 0.195 mmol) fue agitado en pentanol (20 ml) a 145ºC durante 16 horas. La mezcla fue evaporada hasta hasta la sequedad dando el compuesto del título (69 mg).
HPLC-MS (Método C): m/z: 359 (M+1); Rt.= 4.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183
(Procedimiento general (C))
Ácido 3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-7-carboxílico
238
HPLC-MS (Método A): m/z: 289 (M+1); Rt = 2.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184
(Procedimiento general (C))
5-(1-Bencilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
239
HPLC-MS (Método A): m/z: 335 (M+1); Rt = 4.55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185
(Procedimiento general (C))
5-(1-Bencenosulfonilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
240
HPLC-MS (Método A): m/z: = 385 (M+1); Rt = 4.59 min.
\newpage
Ejemplo 186
(Procedimiento general (C))
5-(4-[1,2,3]Tiadiazol-4-ilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
241
HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
(Procedimiento general (C))
5-[4-(4-Nitrobenciloxi)-bencilideno]tiazolidina-2,4-diona
242
HPLC-MS (Método A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188
(Procedimiento general (C))
Éster etílico del ácido 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-carboxílico
243
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 4.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189
(Procedimiento general (C))
5-[2-(4-Pentilbenzoil)-benzofuran-5-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
244
HPLC-MS (Método A): m/z: 420 (M+1); Rt = 5.92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190
(Procedimiento general (C))
5-[1-(2-Fluorobencil)-4-nitroindol-3-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
245
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): (Cualquier 1) m/z: 398 (M+1); Rt = 4.42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191
(Procedimiento general (C))
5-(4-Benciloxiindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
246
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 351 (M+1); Rt = 3.95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192
(Procedimiento general (C))
5-(4-Isobutilbencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
247
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 262 (M+1); Rt = 4.97 min.
\newpage
Ejemplo 193
(Procedimiento general (C))
Éster 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-ílico del ácido trifluorometanosulfónico
248
HPLC-MS (Método A): m/z: 404 (M+1); Rt = 4.96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del material precursor
4-Hidroxi-1-naftaldehído (10 g; 58 mmol) fue disuelto en piridina (50 ml) y la mezcla fue enfriada a 0-5ºC. Se añadió con agitación anhídrido del ácido trifluorometanosulfónico (11.7 ml; 70 mmol) gota a gota. Después de que la adición fuera completada, la mezcla fue dejada calentar hasta la temperatura ambiente, y se añadió éter dietílico (200 ml). La mezcla fue lavada con agua (2 X 250 ml), ácido clorhídrico (3N; 200 ml), y cloruro sódico saturado acuoso (100 ml). Después del secado (MgSO_{4}), de la filtración y concentración al vacío, el residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice mediante elución con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:4). Esto produjo 8.35 g (47%) éster 4-formilnaftalen-1-ílico del ácido trifluorometanosulfónico, pf 44-46.6ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 194
(Procedimiento general (C))
5-(4-Nitroindol-3-iimetileno)-tiazolidina-2,4-diona
249
HPLC-MS (Método A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3.14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195
(Procedimiento general (C))
5-(3,5-Dibromo-4-hidroxi-benzilideno)tiazolidina-2,4-diona
250
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 12.65 (ancho; 1H), 10.85 (ancho; 1H), 7.78 (s, 2H), 7.70 (s, 1H); HPLC-MS (Método A): m/z: 380 (M+1); Rt = 3.56 min.
\newpage
Ejemplo 196
(Procedimiento general (C))
251
HPLC-MS (Método A): m/z: 385 (M+1); Rt = 5.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la preparación de los materiales precursores para los ejemplos 196 - 199
Indol-3-carbaldehído (3.8 g; 26 mmol) fue agitado con hidróxido potásico (1.7 g) en acetona (200 ml) a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución indicando la conversión completa en la sal indol potásica. Posteriormente la solución fue evaporada hasta hasta la sequedad al vacío. El residuo fue disuelto en acetona para dar una solución que contenía 2.6 mmol/20 ml.
Porciones de 20 ml de esta solución fueron mezcladas con cantidades equimolares de arilmetilbromuros en acetona (10 ml). Las mezclas fueron agitadas a temperatura ambiente durante 4 días y posteriormente evaporadas hasta la sequedad y controladas por HPLC-MS. Los productos brutos, indol-3-carbaldehídos 1-bencilados, fueron usados para la reacción con tiazolidina-2,4-diona usando el procedimiento general C.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197
(Procedimiento general (C))
Éster metílico del ácido 4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-ilmetil]benzoico
252
HPLC-MS (Método A): m/z: 393 (M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198
(Procedimiento general (C))
5-[1-(9,10-Dioxo-9,10-dihidroantracen-2-ilmetil)-1H-indol-3-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
253
HPLC-MS (Método A): m/z: 465 (M+1); Rt = 5.02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199
(Procedimiento general (C))
4'-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-ilmetil]bifenil-2-carbonitrilo
254
HPLC-MS (Método A): m/z: 458 (M+23); Rt = 4.81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200
(Procedimiento general (C))
3-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metilindol-1-ilmetil]benzonitrilo
255
2-Metilindol-3-carbaldehído (200 mg; 1.26 mmol) fue añadido a una pasta de 3-bromometilbencenocarbonitrilo (1.26 mmol) seguida de hidruro sódico; 60%, (1.26 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla fue agitada durante 16 horas, evaporada hasta la sequedad y lavada con agua y etanol. El residuo fue tratado con tiazolidina-2,4-diona siguiendo el procedimiento general C para dar el compuesto del título (100 mg).
HPLC-MS (método C): m/z: 374 (M+1); Rt. = 3.95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201
(Procedimiento general (C))
5-(1-Bencil-2-metilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
256
Este compuesto fue preparado en analogía con el compuesto descrito en el ejemplo 200 de bromuro bencílico y 2-metilindol-3-carbaldehído, seguido de reacción con tiazolidina-2,4-diona dando como resultado 50 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (método C): m/z: 349 (M+1); Rt. = 4.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 Éster metílico del ácido 4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-2-metilindol-1-ilmetil]benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
257
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto fue preparado en analogía con el compuesto descrito en el ejemplo 200 de éster metílico del ácido 4-(bromometil)benzoico y 2-metilindol-3-carbaldehído, seguido de reacción con tiazolidina-2,4-diona.
HPLC-MS (método C): m/z: 407 (M+1); Rt.= 4.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203
(Procedimiento general (C))
5-(2-Cloro-1-metil-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
258
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204
(Procedimiento general (C))
5-(4-Hidroxi-3,5-diyodo-bencilideno)-tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
259
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 474 (M+1); Rt. = 6.61 min.
\newpage
Ejemplo 205
(Procedimiento general (C))
5-(4-Hidroxi-3-yodobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
260
HPLC-MS (Método C): m/z: 348 (M+1); Rt. = 3.13 min.
^{1}H-RMN: (DMSO-d_{6}): 11.5 (1H, ancho); 7.95(1H, d); 7.65(1H, s); 7.45 (1H, dd); 7.01(1H, dd); 3.4 (1H, ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206
(Procedimiento general (C))
5-(2,3,6-Triclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
261
HPLC-MS (Método C): m/z: 309 (M+1); Rt.= 4.07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207
(Procedimiento general (C))
5-(2,6-Diclorobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
262
\vskip1.000000\baselineskip
Pf. 152-154ºC.
HPLC-MS (Método C): m/z: 274 (M+1), Rt.= 3.70 min.
^{1}H-RMN: (DMSO-d_{6}): 12.8 (1H, ancho); 7.72 (1H, s); 7.60 (2H, d); 7.50 (1H,T).
\newpage
Ejemplo 208
(Procedimiento general (C))
5-[1-(2,6-Dicloro-4-trifluorometilfenil)-2,5-dimetil-1H-pirrol-3-ilmetileno]tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
263
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+1); Rt. 4.81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209
(Procedimiento general (C))
5-[1-(3,5-Diclorofenil)-5-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-1H-pirrol-3-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
264
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 508 (M+1); Rt. = 4.31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210
(Procedimiento general (C))
5-[1-(2, 5-Dimetoxifenil)-5-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil-1H-pirrol-3-ilmetileno]-tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
265
\vskip1.000000\baselineskip
PLC-MS (Método C): m/z: 499 (M+1); Rt. = 3.70 min.
\newpage
Ejemplo 211
(Procedimiento general (C))
Ácido 4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)-2,5-dimetilpirrol-1-il]benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
266
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 342 (M+1); Rt.= 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
(Procedimiento general (C))
5-(4-Hidroxi-2,6-dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
267
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z:282(M+1); Rt.= 2.56;mp=331-333ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
(Procedimiento general (C))
5-(2,6-Dimetilbencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
268
\vskip1.000000\baselineskip
P.f: 104-105ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 234 (M+1); Rt.= 3.58 min.
\newpage
Ejemplo 214
(Procedimiento general (C))
5-(2,6-Dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
269
Pf: 241-242ºC
HPLC-MS (método C): m/z: 266 (M+1); Rt.= 3.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
(Procedimiento general (C))
5-[4-(2-Fluoro-6-nitrobenciloxi)-2,6-dimetoxibencilideno]tiazolidina-2,4-diona
270
Pf: 255-256ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 435 (M+1), Rt 4.13 min,
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
(Procedimiento general (C))
5-Benzofuran-2-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
271
HPLC-MS (Método C): m/z:246 (M+1); Rt.= 3.65 min, Pf = 265-266ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
(Procedimiento general (C))
5-[3-(4-Dimetilaminofenil)allilideno]tiazolidina-2,4-diona
272
HPLC-MS (Método C): m/z:276(M+1); Rt.= 3.63, Pf = 259-263ºC
^{1}H-RMN: (DMSO-d_{6}) = 12.3 (1H, ancho); 7.46 (2H, d); 7.39 (1H, d); 7.11 (1H 6.69 (2H, d); 6.59 (1H, dd); 2.98 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
(Procedimiento general (C))
5-(2-Metil-3-fenilallilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
273
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 203-210ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 246 (M+1); Rt = 3.79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219
(Procedimiento general (C))
5-(2-Cloro-3-fenilallilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
274
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 251-254ºC
HPLC-MS (Método C): m/z: 266 (M+1); Rt = 3.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220
(Procedimiento general (C))
5-(2-Oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
275
\vskip1.000000\baselineskip
Pf: 338-347ºC
HPLC-MS (método C): m/z: 273 (M+1); Rt. = 2.59 min.
\newpage
Ejemplo 221
(Procedimiento general (C))
5-(2, 4,6-Tribromo-3-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
276
HPLC-MS (Método C): m/z: 459 (M+1);Rt.= 3.65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222
(Procedimiento general (C))
5-(5-Bromo-2-metilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
277
HPLC-MS (Método C): m/z: 339 (M+1); Rt = 3.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
(Procedimiento general (C))
5-(7-Bromo-2-metilindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
278
HPLC-MS (Método C): m/z: 319 (M+1); Rt = 3.48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 224
(Procedimiento general (C))
5-(6-Bromoindol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
279
HPLC-MS (método C): m/z: 325 (M+1); Rt = 3.54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225
(Procedimiento general (C))
5-(8-Metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
280
HPLC-MS (Método C): m/z: 287 (M+1); Rt = 2.86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226
(Procedimiento general (C))
5-(6-Metoxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
281
HPLC-MS (Método C): m/z: 303 (M+1); Rt = 2.65 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227
(Procedimiento general (C))
5-Quinolin-3-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
282
HPLC-MS (Método C): m/z: 257 (M+1); Rt = 2.77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228
(Procedimiento general (C))
5-(8-Hidroxiquinolin-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
283
HPLC-MS (método C): m/z: 273 (M+1); Rt = 3.44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
(Procedimiento general (C))
5-Quinolin-8-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
284
HPLC-MS (Método C): m/z: 257 (M+1); Rt = 3.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
(Procedimiento general (C))
5-(1-Bromo-6-metoxinaftalen-2-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
285
HPLC-MS (Método C): m/z: 366 (M+1); Rt = 4.44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
(Procedimiento general (C))
5-(6-Metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
286
HPLC-MS (Método C): m/z: 287 (M+1); Rt. = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232
(Procedimiento general (D))
5-(2,6-Dicloro-4-dibencilaminobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
287
HPLC-MS (Método C): m/z: 469 (M+1); Rt = 5.35 min.
Otros compuestos preferidos incluyen
Ácido 3';5'-dicloro-4'-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)bifenil-4-carboxílico
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288
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Los compuestos siguientes están comercialmente disponibles y pueden ser preparados usando los procedimientos generales (B) y/o (C).
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Ejemplo 233 5-(5-Bromo-1H-indol-3-ilmetileno)tiazolidina-2,4-diona
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289
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Ejemplo 234 5-Piridin-4-ilmetilenotiazolidina-2,4-diona
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290
Ejemplo 235 5-(3-Bromo-4-metoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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291
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A):
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 236 5-(3-Nitrobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
\vskip1.000000\baselineskip
292
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HPLC-MS (Método A):
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Ejemplo 237 5-Ciclohexilideno-1, 3-tiazolidina-2,4-diona
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293
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HPLC-MS (Método A):
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Ejemplo 238 5-(3,4-Dihidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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294
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Ejemplo 239 5-(3-Etoxi-4-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
295
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Ejemplo 240 5-(4-Hidroxi-3-metoxi-5-nitrobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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296
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Ejemplo 241 5-(3-Etoxi-4-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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297
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Ejemplo 242 5-(4-Hidroxi-3,5-dimetoxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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298
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Ejemplo 243 5-(3-Bromo-5-etoxi-4-hidroxibencilideno)tiazolidina-2,4-diona
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299
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Ejemplo 244 5-(3-Etoxi-4-hidroxi-5-nitrobencilideno)tiazolidina-2,4-diona
300
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Ejemplo 245
301
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Ejemplo 246
302
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Ejemplo 247
303
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Ejemplo 248
304
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Ejemplo 249
305
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Ejemplo 250
306
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Ejemplo 251
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Ejemplo 252
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Ejemplo 253
309
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Ejemplo 254
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310
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Ejemplo 255
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311
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Ejemplo 256
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312
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Ejemplo 257 5-(3-Hidroxi-5-metil-fenilamino)-tiazolidina-2,4-diona
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313
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Ejemplo 258
314
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Ejemplo 259
315
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Ejemplo 260
316
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Ejemplo 261
317
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Ejemplo 262
318
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Ejemplo 263
319
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Ejemplo 264
320
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Ejemplo 265
321
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Ejemplo 266
322
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Ejemplo 267
323
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Ejemplo 268
324
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Ejemplo 269
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Ejemplo 270
326
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Ejemplo 271
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Ejemplo 272
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Ejemplo 273
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Ejemplo 274
330
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Ejemplo 275
331
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Ejemplo 276
332
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Ejemplo 277
333
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Ejemplo 278
334
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Ejemplo 279
335
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Ejemplo 280
336
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Ejemplo 281
337
Procedimiento general (D) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{3}
338
donde X, Y, R^{10} son tal y como se ha definido anteriormente,
n es 1 o 3-20,
E es arileno o heterarileno (incluyendo hasta cuatro sustituyentes opcionales, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A} tal y como se ha definido anteriormente),
R' es un grupo de protección del ácido carboxílico estándar, tal como C_{1}-C_{6}-alquilo o bencilo y Lea es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o similar.
La Fase 1 es una alquilación de una fracción del fenol. La reacción es preformada mediante la reacción de R^{10}-C(=O)-E-OH con un éster del ácido \omega-bromo-alcano-carboxílico (o un equivalente sintético) en presencia de una base tal como carbonato sódico o potásico, hidróxido sódico o potásico, hidruro sódico, alcóxido sódico o potásico en un solvente, tal como DMF, NMP, DMSO, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o acetato de isopropilo. La reacción se realiza a 20-160ºC, normalmente a la temperatura ambiente, pero cuando la fracción del fenol tiene uno o varios sustituyentes que se calientan a 50ºC o más puede ser provechoso, especialmente cuando los sustituyentes están en la posición orto con respecto al fenol. Esto será fácilmente reconocido por los expertos en la técnica.
La Fase 2 es una hidrólisis del producto de la fase 1.
La Fase 3 es similar al procedimiento general (B) y (C).
Este procedimiento general (D) está posteriormente ilustrado en los siguientes ejemplos:
Ejemplo 282
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
340
Fase 1
Una mezcla de 4-hidroxibenzaldehído (9.21 g; 75 mmol), carbonato potásico (56 g; 410 mmol) y éster etílico del ácido 4-bromobutírico (12.9 ml; 90 mmol) en N,N-dimetilformamida (250 ml) fue agitada enérgicamente durante 16 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue filtrada y concentrada al vacío para dar 19.6 g (100%) de éster etílico del ácido 4-(4-formilfenoxi) butírico como un aceite. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1.21 (3H, t); 2.05 (2H, p); 2.49 (2H, t); 4.12 (4H, m); 7.13 (2H, d); 7.87 (2H, d); 9.90 (1H, s). HPLC-MS (Método A): m/z = 237 (M+1); Rt = 3.46 min.
Fase 2
Éster etílico del ácido 4-(4-formilfenoxi)butírico (19.6 g; 75 mmol) fue disuelto en metanol (250 ml) y 1 N de hidróxido sódico (100 ml) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente orgánico fue evaporado al vacío (40ºC; 120 mbar) y el residuo fue acidificado con 1 N de ácido clorhídrico (110 ml). La mezcla fue filtrada y lavada con agua y secada al vacío para dar 14.3 g (91%) ácido 4-(4-formilfenoxi)butírico como un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1.99 (2H, p); 2.42 (2H, t); 4.13 (2H, t); 7.14 (2H, d); 7.88 (2H, d); 9.90 (1H, s); 12.2 (1H, bs). HPLC-MS (Método A): m/z = 209 (M+1); Rt = 2.19 min.
Fase 3
Se sometió a reflujo tiazolidina-2,4-diona (3.55 g; 27.6 mmol); ácido 4-(4-formilfenoxi)butírico (5.74 g; 27.6 mmol), acetato sódico anhidro (11.3 g; 138 mmol) y ácido acético (100 ml) durante 16 h. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y lavada con ácido acético y agua. El secado al vacío dio 2.74 g (32%) de ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico como un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1.97 (2H, p); 2.40 (2H, t); 4.07 (2H, t); 7.08 (2H, d); 7.56 (2H, d); 7.77 (1H, s); 12.2 (1H, bs); 12.5 (1H, bs); HPLC-MS (método A): m/z: 308 (M+1);
Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 283
(Procedimiento general (D))
Ácido [3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acético
341
Fase 3
Se sometió a reflujo tiazolidina-2,4-diona (3.9 g; 33 mmol); ácido 3- formilfenoxiacético (6.0 g; 33 mmol), acetato sódico anhidro (13.6 g; 165 mmol) y ácido acético (100 ml) durante 16 h. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y lavada con ácido acético y agua. El secado al vacío dio 5.13 g (56%) de ácido [3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil) fenoxi]acético como un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4.69 (2H, s); 6.95 (1H, dd); 7.09 (1H, t); 7.15 (1H, d); 7.39 (1H, t);7.53 (1H, s); HPLC-MS (Método A): m/z = 280 (M+1) (pobre ionización); Rt = 2.49 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 284
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]acrílico
342
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 6.63 (1H, d); 7.59-7.64 (3H, m); 7.77 (1H, s); 7.83 (2H, m).
\newpage
Ejemplo 285
(Procedimiento general (D))
Ácido [4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acético
343
Sal de trietilamina: ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4.27 (2H, s); 6.90 (2H, d); 7.26 (1H, s); 7.40 (2H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 286
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)benzoico
344
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 287
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)benzoico
345
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.57 (1H, s); 7.60 (1H, t); 7.79 (1H, dt); 7.92 (1 H, dt); 8.14 (1H, t).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 288
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-cloro-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
346
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 2.00 (2H, p); 2.45 (2H, t); 4.17 (2H, t); 7.31 (1H, d); 7.54 (1H, dd); 7.69 (1H, d); 7.74 (1H, s); 12.2 (1H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método A): m/z: 364 (M+23); Rt = 3.19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 289
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
\vskip1.000000\baselineskip
347
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1.99 (2H, p); 2.46 (2H, t); 4.17 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.57 (1H, dd); 7.25 (1H, s); 7.85 (1H, d); 12.2 (1H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 290
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[2-bromo-4-(4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butírico
\vskip1.000000\baselineskip
348
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1.99 (2H, p); 2.45 (2H, t); 4.18 (2H, t); 7.28 (1H, d); 7.55 (1H. dd); 7.60 (1H, s); 7.86 (1H, d); 12.2 (1H. bs); 13.8 (1H. bs). HPLC-MS (Método A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3.84 min.
HPLC-MS (Método A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico
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349
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 2.12 (2H, p); 2.5 (debajo de DMSO); 4.28 (2H, t); 7.12 (1H, d); 7.6-7.7 (3H, m); 8.12 (1H, d); 8.31 (1H, d); 8.39 (1H, s); 12.2 (1 H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método A): m/z: 380 (M+23); Rt = 3.76 min.
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Ejemplo 292
(Procedimiento general (D))
Ácido 5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
350
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HPLC-MS (Método A): m/z: 394 (M+23); Rt = 3.62 min. ^{1}H-RMN (DMSO- d_{6}): \delta 1.78 (2H, m); 1.90 (2H, m); 2.38 (2H, t); 4.27 (2H, t); 7.16 (1H, d); 7.6-7.75 (3H, m); 8.13 (1H, d); 8.28 (1H, d); 8.39 (1H, s); 12.1 (1H, bs); 12.6 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 293 Ácido 5-[2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil) naftalen-1-iloxi]pentanoico
\vskip1.000000\baselineskip
351
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Ácido 5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]pentanoico (Ejemplo 292, 185 mg; 0.5 mmol) fue tratado con una cantidad equimolar de bromina en ácido acético (10 ml). Agitándose a la temperatura ambiente durante 14 días, seguido de evaporación hasta la sequedad, se obtuvo una mezcla del compuesto brominado y el material precursor invariado. La purificación mediante HPLC preparatoria en una columna C18 usando acetonitrilo y agua como eluyente dio 8 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (método C): m/z: 473 (M+23), Rt. = 3.77 min.
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Ejemplo 294 Ácido 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico
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352
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Partiendo de ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1- iloxi]-butírico (Ejemplo 291, 0.5 mmol) usando el mismo método que en el Ejemplo 293 se obtuvieron 66 mg del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 459 (M+23); Rt. = 3.59 min.
\newpage
Ejemplo 295
(Procedimiento general (D))
Ácido [2-bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acético
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353
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^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4.90 (2H, s); 7.12 (1H, d); 7.52 (1H, dd); 7.65 (1H, s) 7.84 (1H, MS d).HPLC (Método A): m/z: no observado; Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 296
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenimetil)fenoxi]butírico
\vskip1.000000\baselineskip
354
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1.98 (2H, p); 2.42 (2H, t); 4.04 (2H, t); 7.05 (1H, dd); 7.15 (2H, m); 7.45 (1H, t); 7.77 (1H, s); 12.1 (1H, bs); 12.6 (1H, bs). HPLC-MS (Método A): m/z: 330 (M+23); Rt = 3.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 297
(Procedimiento general (D))
Ácido [4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)-3-metoxifenoxi]acético
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355
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 310 (M+1); Rt = 3,43 min.
\newpage
Ejemplo 298
(Procedimiento general (D))
Ácido [4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenemetil)naftalen-1-iloxi]acético
356
HPLC-MS (Método A): m/z: 330 (M+1); Rt = 3.25 min.
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Ejemplo 299
(Procedimiento general (D))
Ácido 8-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftaleno-1-carboxílico
357
HPLC-MS (Método A): m/z: 299 (M+1); Rt = 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 300
(Procedimiento general (D))
Ácido [3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]acético
358
HPLC-MS (Método A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2.90 min.
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Preparación del material precursor
3-Formilindol (10 g; 69 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) y bajo una atmósfera de nitrógeno y con enfriamiento externo, manteniendo la temperatura por debajo de 15ºC, se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral; 3.0 g; 76 mmol) en porciones. Luego una solución de bromoacetato de etilo (8.4 ml; 76 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) fue añadida gota a gota después de 30 minutos y la resultante mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y el residuo fue dividido entre agua (300 ml) y acetato de etilo (2 x 150 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron lavados con una solución saturada acuosa de cloruro amónico (100 ml), secada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío para dar 15.9 g (cantidad) de éster etílico del ácido (3-formilindol-1-il)acético como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta_{H} = 1.30 (3H, t); 4.23 (2H, q); 4.90 (2H, s); 7.3 (3H, m); 7.77 (1H, s); 8.32 (1H, d);
\hbox{10.0 (1H, s).}
Éster etílico del ácido (3-formilindol-1-il)acético (15.9 g 69 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano (100 ml) y 1 N de hidróxido sódico (10 ml) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 4 días. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla fue lavada con éter dietílico (150 ml). La fase acuosa fue acidificada con 5N de ácido clorhídrico y extraída con acetato de etilo (250 + 150 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío para dar 10.3 g (73%) de ácido (3-formilindol-1-il)acético como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 5.20 (2H, s); 7.3 (2H, m); 7.55 (1H, d); 8.12 (1H, d); 8.30 (1H, s); 9.95 (1H.s. 13.3 (1H, bs).
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Ejemplo 301
(Procedimiento general (D))
Ácido 3-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]propiónico
359
HPLC-MS (Método A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3.08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del material precursor
Una mezcla de 3-formilindol (10 g; 69 mmol), 3-bromopropionato de etilo (10.5 ml; 83 mmol) y carbonato potásico (28.5 g; 207 mmol) y acetonitrilo (100 ml) fue agitada enérgicamente a temperatura de reflujo durante 2 días. Tras el enfriamiento, la mezcla fue filtrada y el filtrado fue concentrado al vacío para dar 17.5 g (cant.) de éster etílico del ácido 3-(3-formilindol-1-il)propiónico como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 1.10 (3H, t); 2.94 (2H, t); 4.02 (2H, q); 4.55 (2H, t); 7.3 (2H, m); 7.67 (1H, d); 8.12 (1H, d); 8.30 (1H, s); 9.90 (1H, s).
Éster etílico del ácido 3-(3-formilindol-1-il)propiónico (17.5 g 69 mmol) fue hidrolizado según el modo descrito anteriormente para dar 12.5 g (83%) de ácido 3-(3-formilindol-1-ll)propiónico como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 2.87 (2H, t); 4.50 (2H, t); 7.3 (2H, m); 7.68 (1H, d); 8.12 (1H, d); 8.31 (1H, s); 9.95 (1H, s); 12.5 (1H, bs).
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Ejemplo 302
(Procedimiento general (D))
Ácido {5-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)bencilideno]-4-oxo-2- tioxotiazolidin-3-il}acético
360
HPLC-MS (Método A): m/z: 429 (M+23); Rt = 3.89 min.
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Ejemplo 303
(Procedimiento general (D))
Ácido 6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxioctanoico
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361
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HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+23); Rt.= 4.36 min.
El intermedio aldehído para este compuesto fue preparado por un procedimiento ligeramente modificado: 6-Hidroxinaftaleno-2-carbaldehido (1.0 g; 5.8 mmol) fue disuelto en DMF (10 ml) y se añadió hidruro sódico al 60% (278 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 min. Ácido 8-bromooctanoico (0.37 g; 1.7 mmol) fue convertido a la sal sódica mediante la adición de hidruro sódico al 60% y se añadió a una alícuota (2.5 ml) de la solución de naftolato anterior y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió ácido acético acuoso (10%) y la mezcla fue extraída 3 veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas con MgSO_{4} y evaporadas hasta la sequedad dando 300 mg de ácido 8-(6-formilnaftalen-2-iloxi)octanoico.
HPLC-MS (Método C): m/z 315 (M+1); Rt. = 4.24 min.
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Ejemplo 304
(Procedimiento general (D))
Ácido 12-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]dodecanoico
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362
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HPLC-MS (Método C): m/z: 492 (M+23); Rt.= 5.3 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 303.
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Ejemplo 305
(Procedimiento general (D))
Ácido 11-[6-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]undecanoico
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363
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HPLC-MS (Método C): m/z:478 (M+23); Rt.= 5.17 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 303.
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Ejemplo 306
(Procedimiento general (D))
Ácido 15-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]pentadecanoico
364
HPLC-MS (Método C): m/z: 534 (M+23); Rt.= 6.07 min.
El intermedio aldehído fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 303.
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Ejemplo 307
(Procedimiento general (D))
Ácido 6-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]hexanoico
365
HPLC-MS (Método C): m/z: 408 (M+23); Rt.= 3.71 min.
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Ejemplo 308
(Procedimiento general (D))
Ácido 4-[6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ilidenemetil)naftalen-2-iloxi]butírico
366
HPLC-MS (Método C): m/z: 380 (M+23); Rt.= 3.23 min.
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Ejemplo 309
(Procedimiento general (D))
Éster etílico del ácido 6-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]hexanoico
367
HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+23); Rt.= 4.64 min.
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Ejemplo 310
(Procedimiento general (D))
Éster etílico del ácido 4-[6-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-2-iloxi]butírico
368
HPLC-MS (método C): m/z: 408 (M+23); Rt.= 4.28 min.
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Ejemplo 311 N-(3-Aminopropil)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-butiramida
369
A una mezcla de ácido 4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butírico (ejemplo 291, 5.9 g; 16.5 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (3.35 g; 24.8 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió hidrocloruro 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (4.75 g; 24.8 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Éster terc-butílico del ácido N-(3-aminopropilcarbámico (3.45 g; 19.8 mmol) fue añadido y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada al vacío y se añadió acetato de etilo y diclorometano al residuo. La mezcla fue filtrada, lavada con agua y secada al vacío para dar 4.98 g (59%) de éster terc-butílico del ácido (3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butirilamino}propil)carbámico.
HPLC-MS (método C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3.79 min.
A éster terc-butílico del ácido (3-{4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butirilamino}-propil)carbámico (4.9 g; 9.5 mmol) se le añadió diclorometano (50 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla fue concentrada al vacío y coevaporada con tolueno. Al residuo se le añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue filtrada y secada al vacío para dar el compuesto del título como la sal de ácido trifluoracético.
HPLC-MS (Método C): m/z: 414 (M+1); Rt = 2,27 min.
Compuestos preferidos de la invención incluyen:
370
371
Los compuestos siguientes están comercialmente disponibles y pueden ser preparados según el procedimiento general (D):
Ejemplo 312
372
Ejemplo 313
373
Ejemplo 314
374
Ejemplo 315
375
Ejemplo 316
376
Ejemplo 317
377
Ejemplo 318
378
Los derivados del ácido salicílico siguientes se enlazan todos con el sito His B10 Zn^{2+} del hexámero de insulina:
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Ejemplo 319 Ácido salicílico
379
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Ejemplo 320 Ácido tiosalicílico (o: ácido 2-Mercaptobenzoico)
380
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Ejemplo 321 Ácido 2-hidroxi-5-nitrobenzoico
381
Ejemplo 322 Ácido 3-nitrosalicíclico
382
Ejemplo 323 Ácido 5,5'-metilenodisalicílico
383
Ejemplo 324 Ácido 2-amino-5-trifluorometilbenzoico
384
Ejemplo 325 Ácido 2-amino-4-clorobenzoico
385
Ejemplo 326 Ácido 2-amino-5-metoxibenzoico
386
Ejemplo 327
387
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Ejemplo 328
388
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Ejemplo 329
389
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Ejemplo 330
390
Ejemplo 331
391
Ejemplo 332
392
Ejemplo 333 Ácido 5-yodosalicílico
393
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Ejemplo 334 Ácido 5-clorosalicílico
394
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Ejemplo 335 Ácido 1-hidroxi-2-naftoico
395
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Ejemplo 336 Ácido 3,5-dihidroxi-2-naftoico
396
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Ejemplo 337 Ácido 3-hidroxi-2-naftoico
397
Ejemplo 338 Ácido 3,7-dihidroxi-2-naftoico
398
Ejemplo 339 Ácido 2-hidroxibenzo[a]carbazol-3-carboxílico
399
Ejemplo 340 Ácido 7-bromo-3-hidroxi-2-naftoico
400
Este compuesto fue preparado según Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8. HPLC-MS (Método A): m/z: 267 (M+1); Rt: = 3.78 min.
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Ejemplo 341 Ácido 1,6-dibromo-2-hidroxinaftaleno-3-carboxílico
401
Este compuesto fue preparado según Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8. HPLC-MS (Método A): m/z: 346 (M+1); Rt: = 4,19 min.
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Ejemplo 342 Ácido 7-formil-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
402
Una solución de ácido 7-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (15.0 g; 56.2 mmol) (ejemplo 340) en tetrahidrofurano (100 ml) fue añadida a una solución de hidruro de litio (893 mg; 112 mmol) en tetrahidrofurano (350 ml). Después de agitarse durante 30 minutos a la temperatura ambiente, la resultante solución fue calentada a 50ºC durante 2 minutos y luego fue dejada enfriar a la temperatura ambiente durante un periodo de 30 minutos. La mezcla fue enfriada a -78ºC, y se añadió butillitio (1.6 M en hexanos; 53 ml; 85 mmol) durante un periodo de 15 minutos. N,N-dimetilformamida (8.7 ml; 8.2 g; 112 mmol) fue añadida después de 90 minutos de agitación adicional. El enfriamiento fue discontinuo, y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 17 horas antes de que fuera vertida en 1 N de ácido clorhídrico (ac.) (750 ml). Los solventes orgánicos fueron evaporados al vacío, y el precipitado resultante fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 100 ml) para producir el producto bruto (16.2 g). La purificación en gel de sílice (diclorometano / metanol / ácido acético = 90:9:1) dió el compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11.95 (1H, bs); 10.02 (1H, s); 8.61 (1H, s); 8.54 (1H, s); 7.80 (2H, bs); 7.24 (1H, s); HPLC-MS (Método (A): m/z: 217 (M+1); Rt = 2.49 min.
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Ejemplo 343 Ácido 3-Hidroxi-7-metoxi-2-naftoico
403
Ejemplo 344 Ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico
404
Ejemplo 345 Ácido 5-acetilamino-2-hidroxibenzoico
405
Ejemplo 346 Ácido 2-hidroxi-5-metoxibenzoico
406
Los compuestos siguientes fueron preparados como se describe abajo:
Ejemplo 347 Ácido 4-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
407
Ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (3.0 g; 15.9 mmol) fue suspendido en ácido acético (40 ml) y se añadió con agitación vigorosa una solución de bromina (817 \mul; 15.9 mmol) en ácido acético (10 ml) gota a gota durante 30 minutos. La suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y lavada con agua. El secado al vacío dió 3.74 g (88%) de ácido 4-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico como un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.49 (1H, t); 7.75 (1H, t); 8.07 (2H, "t"); 8.64 (1H, s). El modelo de sustitución fue confirmado por un experimento de COSY, que muestra conectividades entre 3 "tripletes" (4 hidrógeno). HPLC-MS (Método A): m/z: 267 (M+1);
Rt = 3.73 min.
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Ejemplo 348 Ácido 3-hidroxi-4-yodonaftaleno-2-carboxílico
408
Ácido 3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (0.5 g; 2.7 mmol) fue suspendido en ácido acético (5 ml) y se añadió monocloruro de yodina (135 \mul; 2.7 mml) con agitación. La suspensión fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada y lavada con agua. Con el producto secado se obtuvo 0.72 g (85%) de ácido 4-yodo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico como un sólido. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7.47 (1H, t); 7.73 (1H, t); 7.98 (1H, d); 8.05 (1H, d); 8.66 (1H, S). HPLC-MS (Método A): m/z: 315 (M+1); Rt = 3.94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 349 Ácido 2-hidroxi-5-[(4-metoxifenilamino)metil]benzoico
409
p-Anisidina (1.3 g; 10.6 mmol) fue disuelta en metanol (20 ml) y se añadió ácido 5-formilsalicílico (1.75 g; 10.6 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. El sólido formado fue aislado por filtración, redisuelto en N-metil pirrolidona (20 ml) y metanol (2 ml). A la mezcla se le añadió cianoborohiduro sóldico (1.2 g) y la mezcla fue calentada a 70ºC durante 3 horas. A la mezcla enfriada se le añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla fue extraída con agua (100 ml) y cloruro amónico saturado acuoso (100 ml). Las fases combinadas acuosas fueron concentradas al vacío y una alícuota de 2 g fue purificada por cromatografía SepPac eluyéndose con las mezclas de aetonitrilo y agua conteniendo ácido trifluoroacético al 0.1% para dar el compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 274 (M+1); Rt = 1.77 min. ^{1}H-RMN (metanol-d_{4}): \delta 3.82 (3H, s); 4.45 (2H, s); 6.96 (1H, d); 7.03 (2H, d); 7.23 (2H, d); 7.45 (1H, dd); 7.92 (1H, d).
Ejemplo 350 Ácido 2-hidroxi-5-(4-metoxifenilsulfamoil)benzoico
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410
A una solución de ácido 5-clrosulfonilsalicílico (0.96 g; 4.1 mmol) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (1.69 ml; 12.2 mmol) se le añadió p-anisidina (0.49 g; 4.1 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le añadió diclorometano (50 ml) y fue lavada con agua (2 X 100 ml). El producto secado (MgSO_{4}) de la fase orgánica y la concentración al vacío dió 0.57 g de producto bruto. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice mediante elución primero con acetato de etilo:heptano (1:1) luego con metanol dió 0.1 g del compuesto del título.
HPLC-MS (Método A): m/z: 346 (M+23); Rt = 2.89 min. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 3.67 (3H, s); 6.62 (1H, d); 6.77 (2H, d); 6.96 (2H, d); 7.40 (1H, dd); 8.05 (1H, d); 9.6 (1H, bs).
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Procedimiento general (E) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{4}
411
donde Lea es un grupo de salida tal como Cl, Br, I o OSO_{2}CF_{3}, R es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo, opcionalmente los dos grupos R pueden formar juntos un anillo de 5-8 miembros, un éster del ácido cíclico borónico, y T es tal y como se ha definido anteriormente.
Una transformación química análoga ha sido previamente descrita en la bibliografía (Bumagin et Al., Tetrahedron; 1997, 53, 14437-14450). La reacción es generalmente conocida como la reacción de acoplamiento de Suzuki y se realiza generalmente reaccionando un haluro o triflato de arilo con un ácido arilborónico o un ácido heteroarilborónico en presencia de un catalizador de paladio y una base como acetato sódico, carbonato sódico o hidróxido sódico. El solvente puede ser agua, acetona, DMF, NMP, HMPA, metanol, tolueno etanol o una mezcla de dos o más de estos solventes. La reacción se realiza a la temperatura ambiente o a una temperatura elevada.
El procedimiento general (E) está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo:
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Ejemplo 351
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(4-Acetilfenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
412
\newpage
A ácido 7-bromo-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (100 mg; 0.37 mmol) (ejemplo 340) se le añadió una solución de ácido 4-acetifenilborónico (92 mg; 0.56 mmol) en acetona (2.2 ml) seguida de una solución de carbonato sódico (198 mg; 1.87 mmol) en agua (3.3 ml). Una suspensión de acetato de paladio(II) (4 mg; 0.02 mmol) en acetona (0.5 ml) fue filtrada y añadida a la solución anterior. La mezcla fue purgada con N_{2} y agitada enérgicamente durante 24 horas a la temperatura ambiente. La mezcla reactiva fue vertida en 1 N de ácido clorhídrico (ac) (60 ml) y el producto precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 40 ml). El producto bruto fue disuelto en acetona (25 ml) y secado con sulfato de magnesio (1H). La filtración seguida por la concentración dio el compuesto del título como un sólido (92 mg).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.60 (1H, bs); 8.64 (1H, s); 8.42 (1H, s); 8.08 (2H, d); 7.97 (2H, d); 7.92 (2H, m); 7.33 (1H, s); 2.63 (3H, s); HPLC-MS (método (A): m/z: 307 (M+1); Rt = 3.84 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por recristalización a partir de p. ej. etanol o por cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-(3-metoxifenil)naftaleno-2-carboxílico
413
HPLC-MS (Método (A): m/z: 295 (M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-fenilnafaleno-2-carboxílico
414
HPLC-MS (Método (A): m/z: 265 (M+1); Rt = 4.6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-p-tolilnaftaleno-2-carboxílico
415
HPLC-MS (Método (A): m/z: 279 (M+1); Rt = 4.95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(4-formilfenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
416
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4.4 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356
(Procedimiento general (E))
Ácido 6-Hidroxi-[1,2]binaftalenil-7-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
417
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 315 (M+1); Rt = 5.17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(4-Carboxi-fenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
418
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3.60 min.
\newpage
Ejemplo 358
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-benzofuran-2-il-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
419
HPLC-MS (método (A): m/z: 305 (M+1); Rt = 4.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 359
(Procedimiento general (E))
Ácido 3-hidroxi-7-(4-metoxifenil)-naftaleno-2-carboxílico
420
HPLC-MS (método (A): m/z: 295 (M+1); Rt = 4.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-(3-etoxifenil)-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
421
HPLC-MS (método (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 4.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 361
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-benzo[1,3]dioxol-5-il-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
422
HPLC-MS (método (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 5.61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 362
(Procedimiento general (E))
Ácido 7-bifenil-3-il-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
423
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método (A): m/z: 341 (M+1); Rt = 5.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (F) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{5}
\vskip1.000000\baselineskip
424
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{30} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo y T es tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento general (F) está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 363
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-Hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
425
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 7-formil-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico (40 mg; 0.19 mmol) (ejemplo 342) fue suspendido en metano) (300 \mul). A continuación se añadió ácido acético (16 \mul; 17 mg; 0.28 mmol) y 4-(2-propil)anilina (40 \mul; 40 mg; 0.30 mmol), y la mezcla resultante fue agitada enérgicamente a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cianoborohiduro sódico (1.0 M en tetrahidrofurano; 300 \mul; 0.3 mmol), y la agitación fue continuada durante 17 horas más. La mezcla reactiva fue vertida en 6 N de ácido clorhídrico (ac) (6 ml), y el precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 2 ml) para producir el compuesto del título (40 mg) como su sal de hidrocloruro. No fue necesaria ninguna purificación adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10.95 (1H, bs); 8.45 (1H, s); 7.96 (1H, s); 7.78 (1H, d); 7.62 (1H, d); 7.32 (1H, s); 7.13 (2H, bd); 6.98 (2H, bd); 4.48 (2H, s); 2.79 (1H, sept); 1.14 (6H, d); HPLC-MS (Método (A): m/z: 336 (M+1); Rt = 3.92 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron hechos usando este procedimiento general (F).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(4-Bromofenil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
426
HPLC-MS (Método C): m/z: 372 (M+1); Rt = 4.31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 365
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(3,5-Diclorofenil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
427
HPLC-MS (Método C): m/z: 362 (M+1); Rt = 4.75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(benzotiazol-6-il)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
428
HPLC-MS (Método C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-Hidroxi-7-{[(quinolin-6-il)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
429
HPLC-MS (método C): m/z: 345 (M+1); Rt = 2.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(4-metoxifenil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
430
HPLC-MS (Método C): m/z: 324 (M+1); Rt = 2.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 369
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2- carboxílico
431
HPLC-MS (método C): m/z: 350 (M+1); Rt = 2.22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(4-clorobencil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
432
HPLC-MS (Método C): m/z: 342 (M+1); Rt = 2.45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(naftalen-1-ilmetil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
433
HPLC-MS (Método C): m/z: 357 (M+1); Rt = 2.63 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372
(Procedimiento general (F))
Ácido 7-{[(Bifenil-2-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
434
HPLC-MS (Método C): m/z: 384 (M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-Hidroxi-7-{[(4-fenoxibencil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
435
HPLC-MS (Método C): m/z: 400 (M+1); Rt = 3.15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374
(Procedimiento general (F))
Ácido 3-hidroxi-7-{[(4-metoxibencil)amino]metil}naftaleno-2-carboxílico
436
HPLC-MS (método C): m/z: 338 (M+1); Rt = 2.32 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (G) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{6}
437
donde T es tal y como se ha definido anteriormente y la fracción (C_{1}-C_{6}- alcanoil)_{2}O es un anhídrido.
El procedimiento general (G) está ilustrado por el ejemplo siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-3-hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
438
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 3-hidroxi-7-[(4-(2-propil)fenilamino)metil]naftaleno-2-carboxílico (25 mg; 0.07 mmol) (ejemplo 363) fue suspendido en tetrahidrofurano (200 \mul). Una solución de hidrogenocarbonato sódico (23 mg; 0.27 mmol) en agua (200 pl) fue añadida seguido de anhídrido acético (14 \mul; 15 mg; 0.15 mmol). La mezcla reactiva fue agitada enérgicamente durante 65 horas a temperatura ambiente antes de que se le añadieran 6 N de ácido clorhídrico (4 ml). El precipitado fue filtrado y enjuagado con agua (3 X 1 ml) para producir el compuesto del título (21 mg). No fue necesaria ninguna purificación adicional.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10.96 (1H, bs); 8.48 (1H, s); 7.73 (1H, s); 7.72 (1H, d); 7.41 (1H, dd); 7.28 (1H, s); 7.23 (2H, d); 7.18 (2H, d); 4.96 (2H, s); 2.85 (1H, sept); 1.86 (3H, s); 1.15 (6H, d); HPLC-MS (Método (A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3.90 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 376
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-7-{[(4-bromofenil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
439
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 414 (M+1); Rt = 376 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 377
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-7-{[(2,3-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
\vskip1.000000\baselineskip
440
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 392 (M+1); Rt = 3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 378
(Procedimiento general (G))
Ácido N-acetil-7-{[(4-clorobencil)amino]metil}-3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico
441
HPLC-MS (Método C): m/z: 384 (M+1); Rt = 3.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 379 5-(3-(Naftalen-2-iloximetil)-fenil)-1H-tetrazol
442
A una mezcla de 2-naftol (10 g; 0.07 mol) y carbonato potásico (10 g; 0.073 mol) en acetona (150 ml), se le añadió alfa-bromo-m-tolunitrilo (13.6 g; 0.07 mol) en porciones. La mezcla reactiva fue agitada a temperatura de reflujo durante 2.5 horas. La mezcla reactiva enfriada fue filtrada y evaporada al vacío dando un residuo oleaginoso (19 g) que fue disuelto en éter dietílico (150 ml) y se agitó con una mezcla de carbono activo y MgSO_{4} durante 16 horas. La mezcla fue filtrada y evaporada al vacío dando 18.0 g brutos (100%) de 3-(naftalen-2-iloximetil)-benzonitrilo como un sólido.
12 g del benzonitrilo anterior fue recristalizado a partir de etanol (150 ml) dando 8.3 g (69%) de 3-(naftalen-2-ioximetil)benzonitrilo como un sólido.
P.f. 60 - 61ºC.
1000
A una mezcla de azida sódica (1.46 g; 22.5 mmol) y cloruro amónico (1.28 g; 24.0 mmol) en dimetilformamida seca (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno; se le añadió 3-(naftalen-2-iloximetil)-benzonitrilo (3.9 g; 15 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 4 horas. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua helada (300 ml) y acidificada hasta pH = 1 con 1 N de ácido clorhídrico. El precipitado fue filtrado y lavado con agua, secado a 100ºC durante 4 horas dando 4.2 g (93%) del compuesto del título.
P.f. 200 - 202ºC.
1001
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.36 (S; 2H; 7.29 (dd; 1H; 7.36 (dt; 1H; 7.47 (m; 2H; 7.66 (T; 1H; 7.74 (d; 1H; 7.84 (m; 3H; 8.02 (d; 1H; 8.22 (s; 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380 Amida del ácido N-(3-(tetrazol-5-il)fenil)-2-naftoico
443
Ácido 2-naftoico (10 g; 58 mmol) fue disuelto en diclorometano (100 ml) y N,N-dimetilformamida (0.2 ml) fue añadida seguido de cloruro de tionilo (5.1 ml; 70 mmol). La mezcla fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla fue añadida gota a gota a una mezcla de 3-aminobenzonitrilo (6.90 g; 58 mmol) y trietilamina (10 ml) en diclorometano (75 ml). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le añadió agua (50 ml) y los productos volátiles fueron evaporados al vacío. La mezcla resultante fue filtrada y la torta de filtración fue lavada con agua seguido de heptano (2 X 25 ml). El secado al vacío a 50ºC durante 16 horas dio 15.0 g (95%) de amida del ácido N-(3-cianofenil)-2-naftoico.
P.f. 138-140ºC
La amida del ácido naftoico anterior (10 g; 37 mmol) fue disuelta en N,N-dimetilformamida (200 ml) y se añadió azida sódica (2.63 g; 40 mmol) y cloruro amónico (2.16 g; 40 mmol) y la mezcla fue calentada a 125ºC durante 6 horas. Se añadió azida sódica (1.2 g) y cloruro amónico (0.98 g) y la mezcla fue calentada a 125ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua (1.5 L) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido formado fue filtrado, lavado con agua y secado al vacío a 50ºC durante 3 días dando 9.69 g (84%) del compuesto del título como un sólido que podría ser adicionalmente purificado mediante el tratamiento con etanol a temperatura de reflujo.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 7.58-7.70 (m; 3H; 7.77 (d; 1H; 8.04-8.13 (m; 5H; 8.65 (d; 1H; 10.7 (s; 1H).
1002
Ejemplo 381 5-[3-(Bifenil-4-iloximetil)fenil]-1H-tetrazol
444
A una solución de 4-fenilfenol (10.0 g; 59 mmol) en N,N-dimetil-formamida seca (45 ml) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (2.82 g; 71 mmol; 60% dispersión en aceite) en porciones y la mezcla reactiva fue agitada hasta que cesó la evolución del gas. Una solución de bromuro m-cianobencílico (13 g; 65 mmol) fue añadida en N,N-dimetilformamida seca (45 ml) gota a gota y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactiva fue vertida en agua helada (150 ml). El producto precipitado fue filtrado de la misma y lavado con etanol al 50% (3 x 50 ml), etanol (2 X 50 ml), éter dietílico (80 ml), y se secó al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 17.39 g brutos de 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzonitrilo como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3}) \delta_{H} 5.14 (s; 2H; 7.05 (m; 2H; 7.30 - 7.78 (m; 11H).
A una mezcla de azida sódica (2.96 g; 45.6 mmol) y cloruro amónico (2.44 g; 45.6 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno; se le añadió 3-(bifenil-4-iloximetil)-benzonitrilo (10.0 g; 35.0 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 18 horas. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en una mezcla de 1 N de ácido clorhídrico (60 ml) y agua helada (500 ml). El producto precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 100 ml); etanol al 50% (3 x 100 ml), etanol (50 ml), éter dietílico (50 ml), etanol (80 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 8.02 g (70%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.31 (s; 2H), 7.19 (m; 2H), 7.34 (m; 1H), 7.47 (m; 2H), 7.69 (m; 6H), 8.05 (dt; 1H), 8.24 (s; 1H).
Ejemplo 382 5-(3-Fenoximetil)-fenil)-tetrazol
445
3-Bromometilbenzonitrilo (5.00 g; 25.5 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (50 ml), y se añadió fenol (2.40 g; 25.5 mmol) y carbonato potásico (10.6 g; 77 mmol). La mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue vertida en agua (400 ml) y extraída con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos combinados orgánicos fueron lavados con agua (2 x 100 ml), secados (MgSO_{4}) y evaporados al vacío para dar 5.19 g (97%) 3-(fenoximetil)benzonitrilo como un aceite.
TLC: R_{f} = 0.38 (acetato de etilo /heptano = 1:4)
El benzonitrilo anterior (5.19 g; 24.8 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (100 ml) y se añadió azida sódica (1.93 g; 30 mmol) y cloruro amónico (1.59 g; 30 mmol) y la mezcla fue calentada a 140ºC durante 16 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en agua (800 ml). La mezcla acuosa fue lavada con acetato de etilo (200 ml). El pH de la fase acuosa fue ajustado a 1 con 5 N ácido clorhídrico y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La filtración, lavado con agua y secado al vacío a 50ºC dió 2.06 g (33%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, CDCl_{3} + DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.05 (s; 2H; 6.88 (m; 3H; 7.21 (m; 2H; 7.51 (m; 2H; 7.96 (dt; 1H; 8.14 (s; 1H).
Ejemplo 383 5-[3-(Bifenil-4-ilmetoxi)fenil]-1H-tetrazol
446
A una solución de 3-cianofenol (5.0 g; 40.72 mmol) en seco N,N-dimetilformamida (100 ml) mantenida bajo una atmósfera de nitrógeno, se le añadió hidruro sódico (2 g; 48.86 mmol; dispersión en aceite al 60%) en porciones y la mezcla reactiva fue agitada hasta que cesó la evolución del gas. Cloruro p-fenilbencílico (9.26 g; 44.79 mmol) y yoduro potásico (0.2 g; 1.21 mmol) fueron añadidos y la mezcla reactiva fue agitada a la temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla reactiva fue vertida en una mezcla de carbonato sódico saturado (100 ml) y agua helada (300 ml). El precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 100 ml), n-hexano (2 x 80 ml) y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 11.34 g (98%) de 3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo como un sólido.
A una mezcla de azida sódica (2.37 g; 36.45 mmol) y cloruro amónico (1.95 g; 36.45 mmol) en N,N-dimetilforma-
mida seca (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno; se le añadió 3-(bifenil-4-ilmetoxi)-benzonitrilo (8.0 g; 28.04 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada a 125ºC durante 18 horas. A la mezcla reactiva enfriada se le añadió agua (100 ml) y la mezcla reactiva fue agitada durante 0.75 horas. El precipitado fue filtrado y lavado con agua; etanol al 96% (2 x 50 ml), y secado al vacío a 50ºC durante 18 horas dando 5.13 g (56%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}) \delta_{H} 5.29 (s; 2H; 7.31 (dd; 1H; 7.37 - 7.77 (m; 12H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 384 5-[4-(Bifenil-4-ilmetoxi)-3-metoxifenil]-1H-tetrazol
447
Este compuesto fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 385
448
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 386 5-(2-Naftilmetll)-1H-tetrazol
449
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 387 5-(1-Naftilmetil)-1H-tetrazol
450
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 388 5-[4-(Bifenil-4-iloximetil)fenil]-1H-tetrazol
451
Una solución de alfa-bromo-P-tolunitrilo (5.00 g; 25.5 mmol); 4-fenilfenol (4.56 g; 26.8 mmol), y carbonato potásico (10.6 g; 76.5 mmol) en N,N-dimetilformamida (75 ml) fue agitada enérgicamente durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua (75 ml) y la mezcla fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado fue filtrado y lavado minuciosamente con agua. El secado al vacío durante la noche a 50ºC dió 7.09 g (97%) de 4-(bifenil-4-iloximetil)benzonitrilo como un sólido.
El benzonitrilo anterior (3.00 g; 10.5 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (50 ml), y se añadió azida sódica (1.03 g; 15.8 mmol) y cloruro amónico (0.84 g; 15.8 mmol) y la mezcla fue agitada 16 horas a 125ºC. La mezcla fue enfriada a la temperatura ambiente y se le añadió agua (50 ml). La suspensión fue agitada durante toda la noche, filtrada, lavada con agua y secada al vacío a 50ºC durante 3 días para dar 3.07 g en bruto (89%) del compuesto del título. Del líquido madre se recolectaron los cristales y se lavaron con agua, se secaron por succión para dar 0.18 g (5%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} 5.21 (s; 2H; 7.12 (d; 2H; 7.30 (t; 1H; 7.42 (t; 2H; 7.56-7.63 (m; 6H; 8.03 (d; 2H).
1003
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 389
452
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 383.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 390
453
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Ejemplo 391
454
Ejemplo 392
455
Ejemplo 393 5-(3-(Bifenil-4-iloximetil)-bencil)-1H-tetrazol
456
Ejemplo 394 5-(1-Naftil)-1H-tetrazol
457
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
Ejemplo 395 5-[3-Metoxi-4-(4-metilsulfonilbenciloxi)fenil]-1H-tetrazol
458
Este compuesto fue hecho de forma similar a la que se describe en el ejemplo 383.
Ejemplo 396 5-(2-Naftil)-1H-tetrazol
459
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
Ejemplo 397 2-Amino-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamida
460
Ejemplo 398 5-(4-Hidroxi-3-metoxifenil)-1H-tetrazol
461
Este compuesto fue preparado de forma similar a la que se describe en el ejemplo 379, fase 2.
Ejemplo 399 Ácido 4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoico
462
A una mezcla de 4-hidroxibenzoato de metilo (30.0 g; 0.20 mol), yoduro sódico (30.0 g; 0.20 mol) y carbonato potásico (27.6 g; 0.20 mol) en acetona (2000 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (14.9 g; 0.20 mol). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua y la mezcla fue acidificada con 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío. El residuo fue disuelto en acetona y cloroacetonitrilo (6.04 g; 0.08 mol), se añadió yoduro sódico (12.0 g; 0.08 mol) y carbonato potásico (11.1 g; 0.08 mol) y la mezcla fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente y a 60ºC. Se añadió más cloroacetonitrilo hasta que la conversión fue del 97%. Se añadió agua y la mezcla fue acidificada con 1 N de ácido clorhídrico y la mezcla fue extraída con éter dietílico. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío para dar 4-cianometiloxibenzoato de metilo con un rendimiento cuantitativo. Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la siguiente fase.
Una mezcla de 4-cianometiloxibenzoato de metilo (53.5 g; 0.20 mol), azida sódica (16.9 g; 0.26 mol) y cloruro amónico (13.9 g; 0.26 mol) en DMF 1000 (ml) fue sometida a reflujo durante toda la noche bajo N_{2}. Tras el enfriamiento, la mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue suspendido en agua fría y extraído con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío, para dar 4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoato de metilo. Este compuesto fue usado como tal en la siguiente fase.
4-(2H-Tetrazol-5-ilmetoxi)-benzoato de metilo fue sometido a reflujo en 3N de hidróxido sódico. La reacción fue seguida de TLC (DCM:MeOH = 9:1). La mezcla reactiva fue enfriada, acidificada y el producto fue filtrado aparte. El producto impuro fue lavado con DCM, disuelto en MeOH, filtrado y purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM: MeOH = 9:1). El producto resultante fue recristalizado de DCM:MeOH=95:5. Esto fue repetido hasta que el producto fue puro. Esto produjo 13.82 g (30%) del compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 4.70 (2H, s); 7.48 (2H, d); 7.73 (2H, d); 13 (1H, bs).
Ejemplo 400 Ácido 4-(2H-Tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoico
463
A una solución de hidróxido sódico (10.4 g; 0.26 mol) en agua desgasificada (600 ml) se le añadió ácido 4-mercaptobenzoico (20.0 g; 0.13 mol). Esta solución fue agitada durante 30 minutos. A una solución de carbonato potásico (9.0 g; 65 mmol) en agua desgasificada (400 ml) se le añadió cloroacetonitrilo (9.8 g, (0.13 mol) en porciones. Estas dos soluciones fueron mezcladas y agitadas durante 48 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla fue filtrada y lavada con heptano. La fase acuosa fue acidificada con 3N de ácido clorhídrico y el producto fue filtrado, lavado con agua y, secado dando ácido 4-cianometilsulfanilbenzoico (27.2 g; 88%). Este compuesto fue usado sin purificación adicional en la siguiente fase.
Una mezcla de ácido 4-cianometilsulfanilbenzoico (27.2 g; 0.14 mol), azida sódica (11.8 g; 0,18 mol) y cloruro amónico (9.7 g; 0.18 mol) en DMF (1000 ml) fue sometida a reflujo durante toda la noche bajo N_{2}. La mezcla fue concentrada al vacío. El residuo fue suspendido en agua fría y extraído con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina, secadas con Na_{2}SO_{4} y concentradas al vacío. Se añadió agua y el precipitado fue filtrado. La capa acuosa fue concentrada al vacío, se le añadió agua y el precipitado fue filtrado aparte. Los productos combinados impuros fueron purificados por cromatografía en columna usando DCM:MeOH = 9:1 como eluyente, dando el compuesto del título (5.2 g; 16%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 5.58 (2H, s); 7.15 (2H, d); 7.93 (2H, d); 12.7 (1H, bs).
Ejemplo 401 3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
464
3-Bromo-9H-carbazol fue preparado según está descrito por Smith et al. en Tetrahedron 1992, 48, 7479-7488. Una solución de 3-bromo-9H-carbazol (23.08 g; 0.094 mol) y cianuro de cobre (9.33 g; 0.103 mol) en N-metil-pirrolidona (300 ml) fue calentada a 200ºC durante 5 h. la mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua (600 ml) y el precipitado fue filtrado y lavado con acetato de etilo (3 X 50 ml). El filtrado fue extraído con acetato de etilo (3 X 250 ml) y los extractos del acetato de etilo combinados fueron lavados con agua (150 ml), solución salina (150 ml), secados (MgSO_{4}) y concentrados al vacío. El residuo fue cristalizado de heptanos y recristalizado de acetonitrilo (70 ml) dando 7.16 g (40%) de 3-ciano-9H-carbazol como un sólido. P.f. 180 - 181ºC.
3-Ciano-9H-carbazol (5.77 g; 30 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (150 ml), y azida sódica (9.85 g; 152 mmol), se añadió cloruro amónico (8.04 g; 150 mmol) y cloruro de litio (1.93 g; 46 mmol) y la mezcla fue agitada durante 20 h a 125ºC. A la mezcla reactiva se le añadió una parte adicional de azida sódica (9.85 g; 152 mmol) y cloruro amónico (8.04 g; 150 mmol) y la mezcla reactiva fue agitada durante 24 h adicionales a 125ºC. La mezcla reactiva enfriada fue vertida en agua (500 ml). La suspensión fue agitada durante 0.5 h, y el precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 X 200 ml) y secado al vacío a 50ºC. El producto bruto seco fue suspendido en éter dietílico (500 ml) y agitado durante 2 h, filtrado aparte y lavado con éter dietílico (2 x 200 ml) y secado al vacío a 50ºC dando 5.79 g (82%) del compuesto del título como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 11.78 (1H, bs); 8.93 (1H, d); 8.23 (1H, d); 8.14 (1H, dd); 7.72 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.49 (1H, t); 7.28 (1H, t); HPLC-MS (Método C): m/z: 236 (M+1); Rt = 2.77 min.
Los tetrazoles siguientes comercialmente disponibles se enlazan todos con el sitio His B10 Zn^{2+} del hexámero de insulina:
Ejemplo 402 5-(3-Tolil)-1H-tetrazol
465
Ejemplo 403 5-(2-Bromofenil)tetrazol
466
Ejemplo 404 5-(4-Etoxalilamino-3-nitrofenil)tetrazol
467
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Ejemplo 405
468
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Ejemplo 406
470
Ejemplo 407
471
Ejemplo 408
472
Ejemplo 409 Tetrazol
473
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Ejemplo 410 5-Metiltetrazol
474
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Ejemplo 411 5-Bencil-2H-tetrazol
475
Ejemplo 412 Ácido 4-(2H-tetrazol-5-il)benzoico
476
Ejemplo 413 5-Fenil-2H-tetrazol
477
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Ejemplo 414 5-(4-Clorofenilsulfanilmetil)-2H-tetrazol
478
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Ejemplo 415 5-(3-Benciloxifenil)-2H-tetrazol
479
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Ejemplo 416 2-Fenil-6-(1H-tetrazol-5-il)-cromen-4-ona
480
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Ejemplo 417
481
Ejemplo 418
482
Ejemplo 419
483
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Ejemplo 420
484
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Ejemplo 421
485
Ejemplo 422 5-(4-Bromo-fenil)-1H-tetrazol
486
Ejemplo 423
487
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Ejemplo 424
488
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Ejemplo 425
489
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Ejemplo 426
490
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Ejemplo 427
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Ejemplo 428
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Ejemplo 429
493
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Ejemplo 430
494
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Ejemplo 431
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Ejemplo 432
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Ejemplo 433
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Ejemplo 434
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Ejemplo 435
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Ejemplo 436
500
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Ejemplo 437
501
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Ejemplo 438
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Ejemplo 439
503
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Ejemplo 440
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Ejemplo 441
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Ejemplo 442
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Ejemplo 443
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Ejemplo 444
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Ejemplo 445
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Ejemplo 446
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Ejemplo 447
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Ejemplo 448
512
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Ejemplo 449
513
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Ejemplo 450
514
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Ejemplo 451
515
Ejemplo 452
516
Procedimiento general (H) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{7}
517
donde A^{1}, AR^{1}, y AR^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
La reacción es generalmente conocida como una reacción de alquilación reductiva y es generalmente realizada agitando un aldehído con una amina a un pH bajo (mediante la adición de un ácido, tal como ácido acético o ácido fórmico) en un solvente tal como THF, DMF, NMP, metanol, etanol, DMSO, diclorometano; 1,2-dicloroetano, trimetil ortoformato, trietil ortoformato, o una mezcla de dos o más de éstas. Un agente reductor como ciano borohidruro de sodio o triacetoxi borohidruro de sodio puede ser usado. La reacción se realiza entre 20ºC y 120ºC, preferiblemente a la temperatura ambiente.
Cuando la alquilación reductiva está completa, el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (H) está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo 453:
Ejemplo 453
(Procedimiento general (H))
Bifenil-4-ilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
518
Una solución de 5-(3-aminofenil)-2H-tetrazol (ejemplo 589, 48 mg; 0.3 mmol) en DMF (250 \mul) fue mezclada con una solución de 4-bifenililcarbaldehído (54 mg; 0.3 mmol) en DMF (250 \mul) y se añadió ácido acético glacial (250 \mul) a la mezcla seguido de una solución de ciano borohidruro de sodio (15 mg; 0.24 mmol) en metanol (250 \mul). La mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (2 ml) a la mezcla y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue centrifugada (6000 rpm; 10 minutos) y el sobrenadante fue eliminado mediante una pipeta. El residuo fue lavado con agua (3 ml), centrifugado (6000 rpm; 10 minutos) y el sobrenadante fue eliminado mediante una pipeta. El residuo fue secado al vacío a 40ºC durante 16 horas para dar el compuesto del título como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 328 (M+1); 350 (M+23); Rt = 4.09 min.
Ejemplo 454
(Procedimiento general (H))
Bencil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
519
HPLC-MS (Método D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,74 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 455
(Procedimiento general (H))
(4-Metoxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
520
HPLC-MS (Método D): m/z: 282,2 (M+1); Rt = 3,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 456
(Procedimiento general (H))
4-{[3-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenol
521
HPLC-MS (método d): m/z: 268,4 (M+1); Rt = 2,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 457
(Procedimiento general (H))
(4-Nitrobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
522
HPLC-MS (Método D): m/z: 297,4 (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 458
(Procedimiento general (H))
(4-Clorobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
523
HPLC-MS (Método D): m/z: 287,2 (M+1); Rt = 4,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 459
(Procedimiento general (H))
(2-Clorobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
\vskip1.000000\baselineskip
524
HPLC-MS (Método D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 460
(Procedimiento general (H))
(4-Bromobencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
\vskip1.000000\baselineskip
525
HPLC-MS (Método D): m/z:332 (M+1); Rt = 4,50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 461
(Procedimiento general (H))
(3-Benciloxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
526
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,94 min.
\newpage
Ejemplo 462
(Procedimiento general (H))
Naftalen-1-ilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
527
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 463
(Procedimiento general (H))
Naftalen-2-ilmetil-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
528
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 464
(Procedimiento general (H))
Ácido 4-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}benzoico
529
HPLC-MS (Método D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 465
(Procedimiento general (H))
[3-(2H-Tetrazol-5-il)-fenil]-[3-(3-trifluorometil-fenoxi)bencil]amina
530
HPLC-MS (Método D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 466
(Procedimiento general (H))
(3-Fenoxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
531
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 467
(Procedimiento general (H))
(4-Fenoxi-bencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
532
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 468
(Procedimiento general (H))
Ácido (4-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenoxi)acético
533
HPLC-MS (método d): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 469
(Procedimiento general (H))
(4-Benciloxibencil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
534
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 470
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[3-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenil)acrílico
535
HPLC-MS (Método D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 471
(Procedimiento general (H))
Dimetil-(4-{[3-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}naftalen-1-il)amina
536
HPLC-MS (Método D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 472
(Procedimiento general (H))
(4'-Metoxibifenil-4-ilmetil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
537
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 473
(Procedimiento general (H))
(2'-Clorobifenil-4-ilmetil)-[3-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
538
HPLC-MS (Método D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 474
(Procedimiento general (H))
Bencil-[4-(2 H-tetrazol-5-il)fenil]amina
539
Para la preparación del material precursor, ver ejemplo 590.
HPLC-MS (Método D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 475
(Procedimiento general (H))
(4-Metoxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
540
HPLC-MS (Método D): m/z: 282 (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 476
(Procedimiento general (H))
4-{[4-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenol
541
HPLC-MS (Método D): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 477
(Procedimiento general (H))
(4-Nitrobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
542
HPLC-MS (Método D): m/z: (M+1); Rt = 3,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 478
(Procedimiento general (H))
(4-Clorobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
543
HPLC-MS (Método D): m/z: (M+1); Rt = 4,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 479
(Procedimiento general (H))
(2-Clorobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
544
HPLC-MS (Método D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 480
(Procedimiento general (H))
(4-Bromobencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
545
HPLC-MS (Método D): m/z: 331 (M+1); Rt = 4,57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 481
(Procedimiento general (H))
(3-Benciloxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
546
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 482
(Procedimiento general (H))
Naftalen-1-ilmetil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
547
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 483
(Procedimiento general (H))
Naftalen-2-ilmetil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
548
HPLC-MS (Método D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 484
(Procedimiento general (H))
Bifenil4-ilmetil-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
549
HPLC-MS (Método D): m/z: 328 (M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 485
(Procedimiento general (H))
Ácido 4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}benzoico
550
HPLC-MS (Método D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,34 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 486
(Procedimiento general (H))
[4-(2H-Tetrazol-5-il)fenil]-[3-(3-trifluorometilfenoxi)bencil]amina
551
HPLC-MS (Método D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 487
(Procedimiento general (H))
(3-Fenoxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
552
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 488
(Procedimiento general (H))
(4-Fenoxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina
553
HPLC-MS (Método D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 489
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}benzoico
554
HPLC-MS (Método D): m/z: 286 (M+1); Rt = 3,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 490
(Procedimiento general (H))
Ácido (4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenoxi)acético
555
HPLC-MS (Método D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 491
(Procedimiento general (H))
(4-Benciloxibencil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)fenil]amina
556
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 492
(Procedimiento general (H))
Ácido 3-(4-{[4-(2H-Tetrazol-5-il)fenilamino]metil}fenil)acrílico
557
HPLC-MS (Método D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 493
(Procedimiento general (H))
Dimetil-(4-{[4-(2H-tetrazol-5-il)fenilamino]metil}naftalen-1-il)amina
558
HPLC-MS (Método D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 494
(Procedimiento general (H))
(4'-Metoxibifenil-4-ilmetil)-[4-(2 H-tetrazol-5-il)fenil]amina
\vskip1.000000\baselineskip
559
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 495
(Procedimiento general (H))
(2'-Clorobifenil-4-ilmetil)-[4-(2H-tetrazol-5-il)-fenil]-amina
\vskip1.000000\baselineskip
560
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general (I) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{8}
\vskip1.000000\baselineskip
561
\vskip1.000000\baselineskip
donde A^{1}, AR^{1}, y AR^{2} son tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento es muy similar al procedimiento general (A), la única diferencia es que el ácido carboxílico contiene una fracción de tetrazol. Cuando la acilación está completa, el producto es aislado por extracción, filtración, cromatografía u otros métodos conocidos por los expertos en la técnica.
El procedimiento general (I) está ilustrado adicionalmente en el siguiente Ejemplo 496:
\newpage
Ejemplo 496
(Procedimiento general (I))
Ácido 4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]benzoico
562
A una solución de ácido 4-(2H-tetrazol-5-il)benzoico (ejemplo 412, 4 mmol) y HOAt (4.2 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (4.2 mmol) y la mezcla resultante fue agitada a la temperatura ambiente durante 1 hora. Una alícuota de esta solución de HOAt-éster (0.45 ml) fue mezclada con 0.25 mi de una solución de ácido 4-aminobenzoico (1.2 mmol en 1 ml DMF). (También se pueden utilizar anilinas como hidrocloruros, se añadió un ligero exceso de trietilamina a la suspensión de hidrocloruro en DMF antes de mezclarse con el HOAt-éster.) La mezcla resultante fue agitada durante 3 días a la temperatura ambiente. Se añadió 1 N de ácido clorhídrico (2 ml) y la mezcla fue agitada durante 16 horas a la temperatura ambiente. El sólido fue aislado por centrifugado (de forma alternativa por filtración o extracción) y fue lavada con agua (3 ml). El secado al vacío a 40ºC durante 2 días dió el compuesto del título.
HPLC-MS (Método D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2.83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 497
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-[4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoilamino]benzoico
563
HPLC-MS (Método D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2.89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 498
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoilamino]fenil}acrílico
564
HPLC-MS (Método D): m/z: 336 (M+1); Rt = 3.10 min.
\newpage
Ejemplo 499
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoilamino]fenil}propiónico
565
HPLC-MS (Método D): m/z: 338 (M+1); Rt = 2.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 500
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-Metoxi-4-[4-(2H-tetrazol-5-il)benzoilamino]benzoico
566
HPLC-MS (Método D): m/z: 340 (M+1); Rt = 3.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 501
(Procedimiento general (I))
N-(4-Benciloxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
567
HPLC-MS (Método D): m/z: 372 (M+1); Rt = 4.47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 502
(Procedimiento general (I))
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
568
HPLC-MS (Método D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4.50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 503
(Procedimiento general (I))
N-(9H-Fluoren-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
569
HPLC-MS (Método D): m/z: 354 (M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 504
(Procedimiento general (I))
N-(9-Etil-9H-carbazol-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
570
HPLC-MS (Método D): m/z: 383 (M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 505
(Procedimiento general (I))
N-Fenil-4-(2H-tetrazol-5-il)benzamida
571
HPLC-MS (Método D): m/z: 266 (M+1); Rt = 3.23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 506
(Procedimiento general (I))
Ácido 4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]benzoico
572
La materia prima fue preparada tal y como describe en el Ejemplo 399.
HPLC-MS (Método D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2.83 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 507
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]benzoico
\vskip1.000000\baselineskip
573
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2.90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 508
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]fenil}acrílico
\vskip1.000000\baselineskip
574
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 366 (M+1); Rt = 3.07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 509
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]fenil}propiónico
\vskip1.000000\baselineskip
575
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método D): m/z: 368 (M+1); Rt = 2.97 min.
\newpage
Ejemplo 510
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-metoxi-4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzoilamino]benzoico
576
HPLC-MS (Método D): m/z: 370 (M+1); Rt = 3.07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 511
(Procedimiento general (I))
N-(4-Benciloxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida
577
HPLC-MS (Método D): m/z: 402 (M+1); Rt = 4.43 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 512
(Procedimiento general (I))
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida
578
HPLC-MS (Método D): m/z: 388 (M+1); Rt = 4.50 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 513
(Procedimiento general (I))
N-(9H-Fluoren-2-il)-4-(2 H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida
579
HPLC-MS (Método D): m/z: 384 (M+1); Rt = 4.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 514
(Procedimiento general (I))
N-(9-Etil-9H-carbazol-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida
580
HPLC-MS (Método D): m/z: 413 (M+1); Rt = 4.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 515
(Procedimiento general (I))
N-Fenil-4-(2H-tetrazol-5-ilmetoxi)benzamida
581
HPLC-MS (Método D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3.23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 516
(Procedimiento general (I))
Ácido 4-[4-(2H-Tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]benzoico
582
La materia prima fue preparada como se describe en el ejemplo 400.
HPLC-MS (Método D): m/z: 356 (M+1); Rt = 2.93 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 517
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]benzoico
583
HPLC-MS (Método D): m/z: 356 (M+1); Rt = 3.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 518
(Procedimiento general (L))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]fenil}acrílico
584
HPLC-MS (Método D): m/z: 382 (M+1); Rt = 3.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 519
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-{4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]fenil}propiónico
585
HPLC-MS (Método D): m/z: 384 (M+1); Rt = 3.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 520
(Procedimiento general (I))
Ácido 3-metoxi-4-[4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzoilamino]benzoico
586
HPLC-MS (Método D): m/z: 386 (M+1); Rt = 3.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 521
(Procedimiento general (I))
N-(4-Benciloxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
587
HPLC-MS (Método D): m/z: 418 (M+1); Rt = 4.57 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 522
(Procedimiento general (I))
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
588
HPLC-MS (Método D): m/z: 404 (M+1); Rt = 4.60 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 523
(Procedimiento general (I))
N-(9H-Fluoren-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
589
HPLC-MS (Método D): m/z: 400 (M+1); Rt = 4.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 524
(Procedimiento general (I))
N-(9-Etil-9H-carbazol-2-il)-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
590
HPLC-MS (Método D): m/z: 429 (M+1); Rt = 4.67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 525
(Procedimiento general (I))
N-Fenil-4-(2H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)benzamida
591
HPLC-MS (Método D): m/z: 312 (M+1); Rt = 3.40 min.
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Procedimiento general (J) para la preparación de la fase soluble de las amidas de la fórmula general I_{9}
\vskip1.000000\baselineskip
592
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donde AR^{2} es tal y como se ha definido anteriormente.
Este procedimiento general (J) está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo.
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Ejemplo 526
(Procedimiento general (J))
9-(3-Clorobencil)-3-(2 H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
593
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3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol (ejemplo 401, 17 g; 72.26 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (150 ml). Seguidamente, se añadió cloruro de trifenilmetilo (21.153 g; 75.88 mmol) y trietilamina (20.14 ml; 14.62 g; 144.50 mmol). La mezcla reactiva fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente, vertida en agua (1.5 L) y agitada durante 1 hora adicional. El producto bruto fue filtrado y disuelto en diclorometano (500 ml). La fase orgánica fue lavada con agua (2 x 250 ml) y secada con sulfato de magnesio (1H). La filtración seguida de la concentración produjo un sólido que fue triturado en heptanos (200 ml). La filtración dio 3-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol (31.5 g) el cual se utilizó sin purificación adicional.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8.87 (1H, d); 8.28 (1H, bs); 8.22 (1H, dd); 8.13 (1H, d); 7.49 (1H, d); 7.47-7.19 (18H, m); HPLC-MS (Método C): m/z: 243 (trifenilmetil); Rt = 5.72 min. 3-[2-(Trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol (200 mg; 0.42 mmol) fue disuelto en sulfóxido de metilo (1.5 ml). Se añadió hidruro sódico (34 mg; 60%; 0.85 mmol), y la suspensión resultante fue agitada durante 30 min a la temperatura ambiente. Se añadió cloruro de 3-clorobencilo (85 \mul; 108 mg; 0.67 mmol), y la agitación fue continuada a 40ºC durante 18 horas. La mezcla reactiva fue enfriada a la temperatura ambiente y vertida en 0.1 N de ácido clorhídrico (ac) (15 ml). El sólido del precipitado fue filtrado y lavado con agua (3 x 10 ml) para dar 9-(3-clorobencil)-3-[2-(trifenilmetil)-2H-tetrazol-5-il]-9H-carbazol, que fue disuelto en una mezcla de tetrahidrofurano y 6 N de ácido clorhídrico (ac) (9:1) (10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla reactiva fue vertida en agua (100 ml). El sólido fue filtrado y enjuagado con agua (3 x 10 ml) y diclorometano (3x10 ml) para producir el compuesto del título (127 mg). Ninguna purificación adicional fue necesaria.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d); 8.12 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.72 (1H. d); 7.53 (1H, t); 7.36-7.27 (4H, m); 7.08 (1H, bt); 5.78 (2H, s); HPLC-MS (método b): m/z: 360 (M+1); Rt = 5.07 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados de una forma similar. Opcionalmente, los compuestos pueden ser purificados adicionalmente por recristalización a partir de p. ej. hidróxido sódico acuoso (1 N) o por cromatografía.
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Ejemplo 527
(Procedimiento general (J))
9-(4-Clorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-ii)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
594
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 360 (M+1); Rt = 4.31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 528
(Procedimiento general (J))
9-(4-Metilbencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
595
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 340 (M+1); Rt =4.26 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 529
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-(4-trifluorometilbencil)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
596
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4.40 min.
\newpage
Ejemplo 530
(Procedimiento general (J))
9-(4-Benciloxibencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
597
HPLC-MS (Método C): m/z: 432 (M+1); Rt = 4.70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 531
(Procedimiento general (J))
9-(3-Metilbencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
598
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4.25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 532
(Procedimiento general (J))
9-Bencil-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
599
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.91 (1H, dd); 8.30 (1H, d); 8.13 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.36-7.20 (6H, m); 5.77 (2H, S).
\newpage
Ejemplo 533
(Procedimiento general (J))
9-(4-Fenilbencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
600
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.94 (1H, s); 8.33 (1H, d); 8.17 (1H, dd); 7.95 (1H, d); 7.77 (1H, d); 7.61-7.27 (11H, m); 5.82 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 534
(Procedimiento general (J))
9-(3-Metoxibencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
601
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 356 (M+1); Rt = 3.99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 535
(Procedimiento general (J))
9-(Naftalen-2-ilmetil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
602
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4.48 min.
\newpage
Ejemplo 536
(Procedimiento general (J))
9-(3-Bromobencil)-3-(2 H-Tetrazol-5-U)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
603
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4.33 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 537
(Procedimiento general (J))
9-(Bifenil-2-ilmetil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
604
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 402 (M+1); Rt = 4.80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 538
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-[4-(1, 2,3-tiadiazol-4-il)bencil]-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
605
\newpage
Ejemplo 539
(Procedimiento general (J))
9-(2'-Cianobifenil-4-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
606
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.91 (1H, d); 8.31 (1H, d); 8.13 (1H, dd); 7.95 (1H, d); 7.92 (1H, d); 7.78 (1H, d); 7.75 (1H, dt); 7.60-7.47 (5H, m); 7.38-7.28 (3H, m); 5.86 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 427 (M+1); Rt = 4.38 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 540
(Procedimiento general (J))
9-(4-Yodobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
607
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 541
(Procedimiento general (J))
9-(3,5-Bis(trifluorometil)bencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
608
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4.70 min.
\newpage
Ejemplo 542
(Procedimiento general (J))
9-(4-Bromobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
609
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d); 8.11 (1H, dd); 7.88 (1H, d); 7.70 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.49 (2H, d); 7.31 (1H, t); 7.14 (2H, d); 5.74 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 543
(Procedimiento general (J))
9-(Antracen-9-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
610
HPLC-MS (método C): m/z: 426 (M+1); Rt = 4.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 544
(Procedimiento general (J))
9-(4-Carboxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
611
Se utilizó hidruro sódico en exceso de 3,6 veces.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.89 (1H, bs); 8.89 (1H, d); 8.30 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.87 (1H, d); 7.86 (2H, d); 7.68 (1H, d); 7.51 (1H, t); 7.32 (1H, t); 7.27 (2H, d); 5.84 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3.37 min.
\newpage
Ejemplo 545
(Procedimiento general (J))
9-(2-Clorobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
612
HPLC-MS (método B): m/z: 360 (M+1); Rt = 5.30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 546
(Procedimiento general (J))
9-(4-Fluorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
613
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.88 (1H, d); 8.28 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.89 (1H, d); 7.72 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.31 (1H, t); 7.31-7.08 (4H, m); 5.74 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4.10 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 547
(Procedimiento general (J))
9-(3-Fluorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-ii)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
614
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d); 8.12 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.72 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.37-7.27 (2H, m); 7.12-7.02 (2H, m); 6.97 (1H, d); 5.78 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4.10 min.
\newpage
Ejemplo 548
(Procedimiento general (J))
9-(2-yodobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
615
HPLC-MS (Método C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4.58 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 549
(Procedimiento general (J))
9-(3-Carboxibencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
616
Se utilizó hidruro sódico en exceso de 3,6 veces.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 12.97 (1H, bs); 8.90 (1H, bs); 8.30 (1H, d); 8.12 (1H, bd); 7.89 (1H, d); 7.82 (1H, m); 7.77 (1H, bs); 7.71 (1H, d); 7.53 (1H, t); 7.46-7.41 (2H, m); 7.32 (1H, t); 5.84 (2H, s); HPLC-MS (método C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 550
(Procedimiento general (J))
9-[4-(2-Propil)bencil]-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
617
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.87 (1H, d); 8.27 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.87 (1H, d); 7.71 (1H, d); 7.51 (1H, t); 7.31 (1H, t); 7.15 (2H, d); 7.12 (2H, d); 5.69 (2H, s); 2.80 (1H, sept); 1.12 (6H, d); HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4.73 min.
\newpage
Ejemplo 551
(Procedimiento general (J))
9-(3,5-Dimetoxibencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
618
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 386 (M+1); Rt = 4.03 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 552
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-(2, 4,5-trifluorobencil)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
619
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método B): m/z: 380 (M+1); Rt = 5.00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 553
(Procedimiento general (J))
N-Metil-N-fenil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
\vskip1.000000\baselineskip
620
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 383 (M+1); Rt = 4.30 min.
\newpage
Ejemplo 554
(Procedimiento general (J))
9-(4-Metoxibencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol
621
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.86 (1H, d); 8.26 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.51 (1H, t); 7.30 (1H, t); 7.18 (2H, d); 6.84 (2H, d); 5.66 (2H, s); 3.67 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4.73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 555
(Procedimiento general (J))
9-(2-Metoxibencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
622
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.87 (1H, d); 8.27 (1H, d); 8.09 (1H, dd); 7.77 (1H, d); 7.60 (1H, d); 7.49 (1H, t); 7.29 (1H, t); 7.23 (1H, bt); 7.07 (1H, bd); 6.74 (1H, bt); 6.61 (1H, bd); 5.65 (2H, s); 3.88 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4.97 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 556
(Procedimiento general (J))
9-(4-Cianobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
623
HPLC-MS (Método C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3.74 min.
\newpage
Ejemplo 557
(Procedimiento general (J))
9-(3-Cianobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
624
HPLC-MS (Método C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3.73 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 558
(Procedimiento general (J))
9-(5-Cloro-2-metoxibencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
625
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.87 (1H, d); 8.35 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.73 (1H, d); 7.59 (1H, d); 7.49 (1H. t); 7.29 (1H. t); 7.27 (1H. dd); 7.11 (1H. d); 6.51 (1H, d); 5.63 (2H, s); 3.88 (3H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 390 (M+1); Rt = 4.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 559
(Procedimiento general (J))
N-Fenil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
626
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10.54 (1H, s); 8.87 (1H, bs); 8.27 (1H, d); 8.12 (1H, bd); 7.83 (1H, d); 7.66 (1H, d); 7.61 (2H, d); 7.53 (1H,t); 7.32 (1H, t); 7.32 (2H, t); 7.07 (1H, t); 5.36 (2H, s); HPLC-MS (Método C): m/z: 369 (M+1); Rt = 3.44 min.
\newpage
Ejemplo 560
(Procedimiento general (J))
N-Butil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
627
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.85 (1H, d); 8.31 (1H, t); 8.25 (1H, d); 8.10 (1H, dd); 7.75 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.30 (1H, t); 5.09 (2H, s); 3.11 (2H, q); 1.42 (2H, quinta); 1.30 (2H, sexta); 0.87 (3H, t); HPLC-MS (Método C): m/z: 349 (M+1); Rt = 3.20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 561
(Procedimiento general (J))
9-(2,4-Diclorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
628
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.92 (1H, d); 8.32 (1H, d); 8.09 (1H, dd); 7.76 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.58 (1H, d); 7.51 (1H, t); 7.33 (1H, t); 7.23 (1H, dd); 6.42 (1H, d); 5.80 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5.87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 562
(Procedimiento general (J))
9-(2-Metilbencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
629
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.92 (1H, d); 8.32 (1H, d); 8.08 (1H, dd); 7.72 (1H, d); 7.55 (1H, d); 7.48 (1H, t); 7.32 (1H, t); 7.26 (1H, d); 7.12 (1H, t); 6.92 (1H, t); 6.17 (1H, d); 5.73 (2H, s); 2.46 (3H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 340 (M+1); Rt = 5.30 min.
\newpage
Ejemplo 563
(Procedimiento general (J))
9-(3-Nitrobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
630
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 371 (M+1); Rt = 3.78 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 564
(Procedimiento general (J))
9-(3,4-Diclorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
631
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5.62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 565
(Procedimiento general (J))
9-(2,4-Difluorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
632
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.29 (1H, d); 8.11 (1H, dd); 7.88 (1H, d); 7.69 (1H, d); 7.52 (1H, t); 7.36-7.24 (2H, m); 7.06-6.91 (2H, m); 5.78 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5.17 min.
\newpage
Ejemplo 566
(Procedimiento general (J))
9-(3,5-Difluorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
633
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.90 (1H, bs); 8.31 (1H, d); 8.13 (1H, bd); 7.90 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.54 (1H, t); 7.34 (1H, t); 7.14 (1H, t); 6.87 (2H, bd); 5.80 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5.17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 567
(Procedimiento general (J))
9-(3,4-Difluorobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
634
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, bs); 8.29 (1H, d); 8.12 (1H, bd); 7.92 (1H, d); 7.74 (1H, d); 7.54 (1H, t); 7.42-7.25 (3H, m); 6.97 (1H, bm); 5.75 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5.17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 568
(Procedimiento general (J))
9-(3-Yodobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
635
HPLC-MS (Método B): m/z: 452 (M+1); Rt= 5.50 min.
\newpage
Ejemplo 569
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-[3-(trifluorometil)bencil]-9H-carbazol
636
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 8.89 (1H, d); 8.30 (1H, d); 8.11 (1H, dd); 7.90 (1H, d); 7.72 (1H. d); 7.67 (1H, bs); 7.62 (1H, bd); 7.53 (1H, t); 7.50 (1H, bt); 7.33 (1H, bd); 7.32 (1H, t); 5.87 (2H, s); HPLC-MS (Método B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5.40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 570
(Procedimiento general (J))
N-(4-Carboxifenil)-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
637
Se utilizó hidruro sódico con un exceso de 3,6 veces.
HPLC-MS (Método B): m/z: 413 (M+1); Rt = 3.92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 571
(Procedimiento general (J))
N-(2-Propil)-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
638
HPLC-MS (Método B): m/z: 335 (M+1); Rt = 3.70 min.
\newpage
Ejemplo 572
(Procedimiento general (J))
N-Bencil-N-fenil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
639
HPLC-MS (Método B): m/z: 459 (M+1); Rt = 5.37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 573
(Procedimiento general (J))
N-[4-(2-Metil-2-propil)fenil]-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
640
HPLC-MS (Método B): m/z: 425 (M+1); Rt = 5.35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 574
(Procedimiento general (J))
N-Fenetil-2-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-il]acetamida
641
HPLC-MS (Método C): m/z: 397 (M+1); Rt = 3.43 min.
\newpage
Ejemplo 575
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-[2-(trifluorometil)bencil]-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
642
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4.44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 576
(Procedimiento general (J))
9-[2-Fluoro-6-(trifluorometil)bencil]-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
643
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 412 (M+1); Rt = 4.21 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 577
(Procedimiento general (J))
9[2,4-Bis(trifluorometil)bencil)]-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
644
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4.82 min.
\newpage
Ejemplo 578
(Procedimiento general (J))
3-(2H-Tetrazol-5-il)-9-(2, 4,6-trimetilbencil)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
645
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4.59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 579
(Procedimiento general (J))
9-(2, 3,5,6-Tetrametilbencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
646
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método C): m/z: 382 (M+1); Rt = 4.47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 580
(Procedimiento general (J))
9-[(Naftalen-1-il)metil]-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol
\vskip1.000000\baselineskip
647
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (método C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4.43 min.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden ser preparados según el procedimiento general (J) incluyen:
648
Los siguientes compuestos preferidos de la invención pueden ser preparados, por ejemplo, a partir de 9-(4-bromobencil)-3-(2H-Tetrazol-5-il)-9H-carbazol (ejemplo 542) o de 9-(3-bromobencil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-9H-carbazol (ejemplo 536) y ácidos aril borónicos por medio de la reacción de acoplamiento de Suzuki por ejemplo como se describe en Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, 4020-8 (o en referencias citadas en el mismo), que utilizan la metodología descrita en el procedimiento general (E), cambiando opcionalmente el catalizador de paladio por bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0).
649
Procedimiento general (K) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{10}
650
donde AR^{2} es tal y como se ha definido anteriormente.
El procedimiento general (K) está ilustrado adicionalmente por el ejemplo siguiente:
Ejemplo 581
(Procedimiento general (K))
1-Bencil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
651
5-Cianoindol (1.0 g; 7.0 mmol) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (14 ml) y enfriado en un baño de agua helada. Se añadió hidruro sódico (0.31 g; 60%; 7.8 mmol) y la resultante suspensión fue agitada durante 30 min. Se añadió cloruro de bencilo (0.85 ml; 0.94 g; 7.4 mmol), y el enfriamiento fue discontinuo. La agitación fue continuada durante 65 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua (150 ml), y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina (30 ml) y secadas con sulfato sódico (1 hora). La filtración y concentración dieron el material en bruto. La purificación por cromatografía en columna rápida en gel de sílice mediante elución con acetato de etilo /heptanos = 1:3 dió 1.60 g de 1-bencil-1H-indol-5-carbonitrilo.
HPLC-MS (Método C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4.17 min.
1-Bencil-1H-indol-5-carbonitrilo fue transformado en 1-bencil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol con el método descrito en el procedimiento general (J) y en El ejemplo 401. La purificación fue realizada por cromatografía en columna rápida en gel de sílice mediante elución con diclorometano/metanol = 9:1.
HPLC-MS (Método C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3.35 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos fueron preparados mediante el mismo procedimiento.
Ejemplo 582
(Procedimiento general (K))
1-(4-Bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
652
HPLC-MS (método C): m/z: 354 (M+1); Rt = 3.80 min.
Ejemplo 583
(Procedimiento general (K))
1-(4-Fenilbencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
653
^{1}H-RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): = \delta 5.52 (2H, s); 6.70 (1H, d); 7.3-7.45 (6H, m); 7.6 (4H, m); 7.7-7.8 (2H, m); 7.85(1H, dd); 8.35 (1H, d).
1004
Ejemplo 584
(Procedimiento general (K))
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1H-indol
654
5-(2H-Tetrazol-5-il)-1H-indol fue obtenido a partir de 5-cianoindol según el método descrito en el ejemplo 401.
HPLC-MS (método C): m/z: 186 (M+1); Rt = 1.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 585
(Procedimiento general (K))
1-Bencil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
655
1-Bencil-1H-indol-4-carbonitrilo fue obtenido a partir de 4-cianoindol según el método descrito en el Ejemplo 581.
HPLC-MS (Método C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4.24 min.
1-Bencil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol fue obtenido a partir de 1-bencil-1H-indol-4-carbonitrilo según el método descrito en el Ejemplo 401.
HPLC-MS (Método C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3.44 min.
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden ser preparados según el procedimiento general (K) incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
656
\newpage
Los siguientes compuestos preferidos de la invención pueden ser preparados, por ejemplo, a partir de 1-(4-bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol (Ejemplo 582) o del análogo 1-(3-bromobencil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol y ácidos aril borónicos por medio de la reacción de acoplamiento de Suzuki por ejemplo como se describe en Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc.; 2000, 122, 4020-8 (o referencias citadas en el mismo) o usando la metodología descrita en el procedimiento general (E), opcionalmente cambiando el catalizador de paladio por bis(tri-terc-butilfosfina)
paladio (0).
\vskip1.000000\baselineskip
658
Procedimiento general (L) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{11}
659
El procedimiento general (L) está ilustrado adicionalmente por el ejemplo siguiente:
Ejemplo 586
(Procedimiento general (L))
1-Benzoil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
660
A una solución de 5-cianoindol (1.0 g; 7.0 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadió 4-(dimetilamino) piridina (0.171 g; 1.4 mmol), trietilamina (1.96 ml; 1.42 g; 14 mmol) y cloruro de benzoilo (0.89 ml; 1.08 g; 7.7 mmol). La mezcla resultante fue agitada durante 18 horas a la temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con diclorometano (80 ml) y lavada consecutivamente con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml) y solución salina (40 ml). La fase orgánica fue secada con sulfato de magnesio (1Hora). La filtración y concentración dio el material bruto que fue purificado por cromatografía en columna rápida en gel de sílice, eluyéndose con acetato de litio/
heptanos = 2:3. Se obtuvo 1-Benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo como un sólido.
HPLC-MS (Método C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4.07 min.
1-Benzoil-1H-indol-5-carbonitrilo fue transformado en 1-benzoil-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indo) con el método descrito en el ejemplo 401.
HPLC (Método C): Rt = 1.68 min.
El compuesto en el siguiente ejemplo fue preparado por el mismo procedimiento.
Ejemplo 587
(Procedimiento general (L))
1-Benzoil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
661
1-Benzoil-1H-indol-4-carbonitrilo fue obtenido a partir de 4-cianoindol según el método descrito en el Ejemplo 586.
HPLC-MS (Método C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4.24 min.
1-Benzoil-4-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol fue obtenido a partir de 1-benzoil-1H-indol-4-carbonitril según el método descrito en el ejemplo 401.
HPLC (Método C): Rt = 1.56 min.
Los siguientes compuestos conocidos y comercialmente disponibles se enlazan todos con el sitio His B10 Zn^{2+} del hexámero de insulina:
Ejemplo 588 1-(4-Fluorofenil)-5-(2H-tetrazol-5-il)-1H-indol
662
Ejemplo 589 1-Amino-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno
663
Ejemplo 590 1-Amino-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno
664
Una mezcla de 4-aminobenzonitrilo (10 g; 84.6 mmol), azida sódica (16.5 g; 254 mmol) y cloruro amónico (13.6 g; 254 mmol) en DMF fue calentada a 125ºC durante 16 horas. La mezcla enfriada fue filtrada y el producto filtrado fue concentrado al vacío. Al residuo se le añadió agua (200 ml) y éter dietílico (200 ml) que resultó en la cristalización. La mezcla fue filtrada y el sólido fue secado al vacío a 40ºC durante 16 horas para dar 5-(4-aminofenil)-2H-tetrazol.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}): = \delta 5.7 (3H, bs); 6.69 (2H, d); 7.69 (2H, d).
HPLC-MS (Método C): m/z: 162 (M+1); Rt = 0,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 591 1-Nitro-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno
665
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Ejemplo 592 1-Bromo-4-(2H-tetrazol-5-il)benceno
666
Procedimiento general (M) para la preparación de la fase soluble de las amidas de la fórmula general I_{12}
667
donde A, B^{1}, B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente, R es hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido o C_{1-8} alquilo y R' es hidrógeno o C_{1-4} alquilo.
A-B^{1}-B^{2}-CO_{2}H puede ser preparado por ejemplo mediante el procedimiento general (D) u otros procedimientos similares descritos en la presente, o pueden estar comercialmente disponibles.
El procedimiento está ilustrado adicionalmente en el siguiente ejemplo 593:
\newpage
Ejemplo 593
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-2-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-1H-indol-1-il]acetamida
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668
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Ácido [3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-1-il]acético (ejemplo 300, 90.7 mg; 0.3 mmol) fue disuelto en NMP (1 ml) y añadido a una mezcla de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hidrocloruro (86.4 mg; 0.45 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (68.8 mg; 0.45 mmol) en NMP (1 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 2 h. 4-Clorobencilamina (51 mg; 0.36 mmol) y DIPEA (46.4 mg; 0.36 mmol) en NMP (1 ml) fueron añadidos a la mezcla y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Posteriormente se le añadió acetato de etilo (10 ml) y la mezcla resultante fue lavada con 2x10 ml agua seguido de cloruro amónico saturado (5 ml). La fase orgánica fue evaporada hasta la sequedad dando 75 mg (57%) del compuesto del título.
HPLC-MS (Método C): m/z: 426 (M+1); Rt. = 3.79 min.
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Ejemplo 594
(Procedimiento general (M))
4-clorobenciamida de ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico
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669
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HPLC-MS (método B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4.40 min.
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Ejemplo 595
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-4-[2-cloro-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiramida
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670
\vskip1.000000\baselineskip
HPLC-MS (Método A): m/z: 465 (M+1); Rt = 4.35 min.
\newpage
Ejemplo 596
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiramida
671
HPLC-MS (Método A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3.68 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 597
(Procedimiento general (M))
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]-N-(4-clorobencil)acetamida
672
HPLC-MS (Método A): m/z: 483 (M+1); Rt = 4.06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 598
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-2-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acetamida
673
HPLC-MS (Método A): m/z: 403 (M+1); Rt = 4.03 min.
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Ejemplo 599
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-3-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]acrilamida
674
HPLC-MS (Método A): m/z: 399 (M+1); Rt = 3.82.
\newpage
Ejemplo 600
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencol)-4-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiramida
675
HPLC-MS (Método A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3.84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 601
(Procedimiento general (M))
4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]-N-(4-clorobencil)butiramida
676
HPLC-MS (Método A): m/z: 511 (M+1); Rt = 4.05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 602
(Procedimiento general (M))
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-tioxotiazolidin-5-ilidenometil)-fenoxi]-N-(4-clorobencil)butiramida
677
HPLC-MS (Método A): m/z: 527 (M+1); Rt = 4.77 min.
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Ejemplo 603
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometul)naftalen-1-iloxi]acetamida
678
HPLC-MS (Método C): m/z: 431 (M+1); Rt. = 4.03 min.
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Ejemplo 604
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-3-[3-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-1H-indol-1-il]propionamida
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679
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HPLC-MS (Método C): m/z: 440 (M+1); Rt. = 3.57 min.
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Ejemplo 605
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-4-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butiramida
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680
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HPLC-MS (Método C): m/z: 481 (M+1); Rt = 4.08 min.
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Ejemplo 606
(Procedimiento general (M))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)-naftalen-1-iloxi]-N-hexilbutiramida
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681
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HPLC-MS (método C): m/z: 441 (M+1); Rt = 4.31 min.
\newpage
Ejemplo 607
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-4-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzamida
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682
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HPLC-MS (método C): m/z:493 (M+1); Rt = 4.19 min.
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Ejemplo 608
(Procedimiento general (M))
N-(4-Clorobencil)-3-[3-(2H-tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzamida
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683
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HPLC-MS (método C): m/z: 493 (M+1); Rt = 4.20 min.
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Ejemplo 609 Éster metílico del ácido 4-({[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)indol-7-carbonil]amino}metil)benzoico
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684
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HPLC-MS (Método C): m/z: 436 (M+1); Rt.= 3.55 min.
Los compuestos comercialmente disponibles en los siguientes ejemplos se enlazan todos con el sitio His^{B10} Zn^{2+}:
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Ejemplo 610 1-(4-Bromo-3-metilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
685
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Ejemplo 611 1-(4-yodofenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
686
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Ejemplo 612 1-(2,4,5-Triclorofenil)-1H-tetrazol-5-tiol
687
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Ejemplo 613 1-(2,6-Dimetilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
688
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Ejemplo 614 1-(2,4,6-Trimetilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
689
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Ejemplo 615 1-(4-Dimetilaminofenil)-1H-tetrazol-5-tiol
690
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Ejemplo 616 1-(3,4-Diclorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
691
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Ejemplo 617 1-(4-Propilfenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
692
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Ejemplo 618 1-(3-Clorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
693
Ejemplo 619 1-(2-Fluorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
694
Ejemplo 620 1-(2,4-Diclorofenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
695
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Ejemplo 621 1-(4-Trifluorometoxifenil)-1,4-dihidro-1H-tetrazol-5-tiona
696
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Ejemplo 622 N-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-il)-fenil]-acetamida
697
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Ejemplo 623 1-(4-Clorofenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
698
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Ejemplo 624 1-(4-Metoxifenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
699
Ejemplo 625 1-(3-Fluoro-4-pirrolidin-1-ilfenil)-1,4-dihidrotetrazol-5-tiona
700
La preparación de 1-aril-1,4-dihidrotetrazol-5-tionas (o los 1-ariltetrazol-5-tioles tautoméricos) está descrita en la bibliografía (por ejemplo. por Kauer & Sheppard, J. Org. Chem.; 32, 3580-92 (1967)) y se realiza generalmente, por ejemplo, mediante la reacción de isotiocianatos de arilo con azida sódica seguido de acidificación.
1-Aril-1,4-dihidrotetrazol-5-tionas con un ácido carboxílico unido al grupo arilo pueden ser preparadas como se muestra en el esquema siguiente:
701
La Fase 1 es una alquilación del fenol y es muy similar a las fases 1 y 2 del procedimiento general (D) y también puede ser preparada de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 303.
La Fase 2 es una reducción del grupo nitro. SnCl_{2}, H_{2} sobre Pd/C y muchos otros procedimientos conocidos por los expertos pueden ser utilizados en la técnica.
La Fase 3 es la formación de un arilisotiocianato de la anilina correspondiente. Como reactivos se puede utilizar CS_{2}, CSCl_{2}, u otros reactivos conocidos por los expertos en la técnica.
La Fase 4 es una conversión a mercaptotetrazol según el modo descrito anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
703
704
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Ejemplo 626 4-(4-Hidroxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
705
Fenilsulfonil acetonitrilo (2.0 g; 11.04 mmol) fue mezclado con 4-hidroxibenzaldehído (1.35 g; 11.04 mmol) en DMF (10 ml) y tolueno (20 ml). La mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas y posteriormente fue evaporada hasta la sequedad al vacío. El residuo fue tratado con éter dietílico y tolueno. El sólido formado fue filtrado para dar 2.08 g (66%) de 2-bencenosulfonil-3-(4-hidroxifenil)acrilonitrilo.
HPLC-MS (Método C): m/z: 286 (M+1); Rt. = 3.56 min.
Una mezcla de 2-bencenosulfonil-3-(4-hidroxifenil)acrilonitrilo (2.08 g; 7.3 mmol) y azida sódica (0.47 g; 7.3 mmol) en DMF (50 ml) fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 horas. Tras el enfriamiento, la mezcla fue vertida en hielo. La mezcla fue evaporada al vacío hasta prácticamente la sequedad y se añadió tolueno. Después de la filtración, la fase orgánica fue evaporada al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo y heptano (1:2). Esto produjo 1.2 g (76%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 10.2 (broad; 1H; 7.74 (d; 2H; 6.99 (d; 2H; 3.6-3.2 (broad; 1H).
HPLC-MS (método C) m/z: = 187 (M+1); Rt. = 1.93 min.
Los compuestos en los siguientes ejemplos están comercialmente disponibles y pueden ser preparados usando una metodología similar:
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Ejemplo 627 4-(4-Trifluorometoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
706
Ejemplo 628 4-Benzo[1,3]dioxol-5-il-1H[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
707
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Ejemplo 629 4-(3-Trifluorometilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
708
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Ejemplo 630 4-Piridin-3-il-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
709
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Ejemplo 631 4-(2,6-Diclorofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
710
Ejemplo 632 4-Tiofen-2-il-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
711
Ejemplo 633 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 3,5-Dimetilisoxazol-4-carboxílico
712
Ejemplo 634 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 3,3-dimetil-butírico
713
Ejemplo 635 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico de ácido 4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxílico
714
Ejemplo 636 Éster 4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico del ácido 4-Clorobenzoico
715
Ejemplo 637 4-(3-Fenoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
716
Ejemplo 638 4-(5-Bromo-2-metoxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
717
Ejemplo 639 4-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
718
Los siguientes cianotriazoles son también compuestos preferidos de la invención:
4-(2-Cloro-6-fluorofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
Éster mono[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenílico] de ácido tereftálico.
Ácido N-[4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)-fenil]tereftalámico
4-(4-Octiloxifenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo
4-(4-Estirilfenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Trifluorometilbifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Clorobifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4'-Metoxibifenil-4-il)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(1-Naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(9-Antranil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Metoxi-1-naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(4-Aminofenil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
4-(2-Naftil)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitrilo.
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Procedimiento general (N) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{13}
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719
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donde
n es 1 o 3-20,
AR^{1} es tal y como se ha definido anteriormente,
R'' es un grupo de protección del ácido carboxílico estándar, tal como C_{1}-C_{6}-alquilo o bencilo y Lea es un grupo de salida, tal como cloro, bromo, yodo, metanosulfoniloxi, toluenosulfoniloxi o similar.
Este procedimiento es muy similar al procedimiento general (D), las fases 1 y 2 son idénticas.
Las Fases 3 y 4 están descritas en la bibliografía (por ejemplo Beck & Gûnther, Chem. Ber, 106, 2758-66 (1973))
La Fase 3 es una condensación de Knoevenagel del aldehído obtenido en la fase 2 con fenilsulfonilacetonitrilo y la fase 4 es una reacción del compuesto de vinilsulfonilo obtenido en la fase 3 con azida sódica. Esta reacción es normalmente realizada en DMF a 90 -110ºC.
Los compuestos siguientes pueden ser preparados según este procedimiento general (N):
\newpage
Ácido 4-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)butírico:
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721
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722
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723
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724
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Ácido 2-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)acético:
Éster etílico del ácido 4-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)butírico
Ácido 5-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)pentanoico
Ácido 8-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)octanoico
Ácido 10-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)decanoico
Ácido 12-(4-(5-ciano-1H-[1,2,3]triazol-4-il)fenoxi)dodecanoico
Procedimiento general (O) para la preparación de compuestos de la fórmula general I_{7}
725
donde PS es un soporte polimérico, una resina Tentagel S RAM, n es 1 - 20, m es 0 - 5, y p es 0 o 1.
Los compuestos de la invención de la fórmula general (I_{2}) pueden ser preparados mediante la química peptídica estándar (procedimiento general H), p. ej. a escala de 0.5 mmol, usando la estrategia Fmoc y los aminoácidos activados HOAt o HOBT. Los compuestos preparados en los siguientes ejemplos según procedimiento general (O) fueron todos aislados como las sales de TFA. Este procedimiento está ilustrado adicionalmente a continuación:
Normalmente; 2 gramos de resina Fmoc Tentagel S RAM (Rapp Polymere, Tubingen) con una sustitución de 0,25 mmol/g fue lavada con NMP luego tratada con piperidina al 25% en NMP durante 30 min seguido del lavado con NMP haciendo que la resina esté preparada para el acoplamiento.
Acoplamiento gradual de Fmoc-arginina (Fmoc-Arg(Pmc)-OH), Fmoc-glicina (Fmoc-Gly-OH) y Fmoc-ácido-4-aminobenzoico (Fmoc-4-Abz-OH)
A 2 mmol de Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH (Novabiochem) se le añadieron 3,33 ml de HOAt 0,6M en NMP (Perseptives) o HOBT 0,6M en NMP (Novabiochem) conteniendo el 0,2% de azul de bromfenol como indicador y se le añadieron 330 \mul de diisopropilcarbodiimida DIC (Fluka) y la solución fue luego añadida a la resina. Después del acoplamiento durante un mínimo de 1 hora, o cuando el color azul desapareció, la resina fue lavada con NMP y el grupo Fmoc fue desprotegido con el 25% de piperidina en NMP durante 20 minutos seguido del lavado con NMP. Este ensamblaje gradual de los residuos de arginina fueron repetidos para dar 3, 4, 5 o 6 argininas en la resina. La Fmoc-glicina (Novabiochem) y Fmoc-ácido-4-aminobenzoico (Fluka y Neosystems) fueron acoplados usando el mismo procedimiento que el que se describe para Fmoc-Arg(Pmc)-OH.
Acoplamiento A-OH, p. ej. Ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico en Gly
Cuando A-OH, p. ej. Ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico (Aldrich) fue acoplado en un residuo de glicina o de arginina el proceso de acoplamiento fue tal y como se ha descrito anteriormente.
Acoplamiento A-OH, p. ej. Ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico en Abz o 4-Apac
Debido a la nucleofilicidad inferior del grupo amino en Abz el procedimiento siguiente fue necesario. A 4 mmol de A-OH, p. ej. Ácido 1H-benzotriazol-5-carboxílico se le añadieron 6,66 ml de una solución de HOAt 0,6M; 0,2 mmol de dimetilaminopiridina (DMAP) y 4 mmol de DIC y después se añadió a la resina y se dejó reaccionar durante toda la noche.
Introducción del fragmento 4-Apac en vez de 4-Abz
Ácido 4-nitrofenoxiacético puede ser acoplado en un residuo de glicina o de arginina usando DIC y HOBT/HOAt según el modo descrito anteriormente. La reducción posterior del grupo nitro puede ser hecha usando SnCl_{2} en NMP o DMF p. ej. como se describe por Tumelty et al. (Tet. Lett., (1998) 7467-70). Cleavage of the peptides from the resin.
Después de la síntesis, la resina fue lavada de forma extensa con éter dietílico y secada. A 1 gramo de la peptidil-resina se le añadió 25 ml de una solución de TFA que contenía el 5% de tioanisol; 5% de etanol; 5% de fenol y 2% de triisopropilsilano y se dejó reaccionar durante 2 horas. La solución de TFA fue filtrada y concentrada con flujo de argón durante aproximadamente 30 minutos. Luego se le añadió dietileter aprox. 5-7 veces el volumen residual de TFA y el precipitado peptídico fue extraído en AcOH al 10% y lavado 5 veces con éter dietílico y liofilizado.
Análisis y purificación en RP-HPLC: los productos en bruto fueron analizados en una columna RP-HPLC C18 (4,6 x 250 mm) usando uno de dos gradientes (ver tabla 1 y 2), temperatura 25ºC, longitud de onda 214 nm y nivel de flujo 1 ml/min con tampón A con TFA al 0,15% (p _/p) en H_{2}O y tampón B con MeCN (87,5% (p_/p); TFA al 0,13% (p_/p) en H_{2}O).
Los productos fueron purificados en una columna RP-HPLC C18 preparatoria (2x25 cm) usando un gradiente (variable, ver p. ej ejemplos 640 a 643), temperatura 25ºC, longitud de onda 214 nm y nivel de flujo 6 ml/min con tampón A con TFA al 0,15% (^{p}/_{p}) en H_{2}O y tampón B con MeCN (87,5% (^{p}/_{p}); TFA al 0,13% (^{p}/_{p}) en H_{2}O) y verificada por espectrometría de masas (MALDI).
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TABLA 1
726
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TABLA 2
1005
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Los ejemplos siguientes fueron preparados usando este procedimiento general (O).
\newpage
Ejemplo 640
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly_{2}-Arg_{3}-NH_{2} (BT-G_{2}R^{3})
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727
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 746.7 g/mol; calculado: 744.2 g/mol.
Gradiente de la HPLC:
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728
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Ejemplo 641
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly_{2}-Arg_{4}-NH_{2} (BT-G_{2}R_{4})
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729
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MS (MALDI): m/z: 903.0 g/mol; calculado: 900.6 g/mol.
\newpage
Gradiente de la HPLC:
730
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Ejemplo 642
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly_{2}-Arg_{5}-NH_{2} (BT-G_{2}R_{5})
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731
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MS (MALDI): m/z: 1060.8 g/mol; calculado: 1057 g/mol.
Gradiente de la HPLC
\vskip1.000000\baselineskip
732
\newpage
Ejemplo 643
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-Gly_{2}-Arg_{6}-NH_{2} (BT-G_{2}R^{6})
\vskip1.000000\baselineskip
733
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1214.8 g/mol; calculado: 1213.4 g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
734
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 644
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly_{2}-Arg_{5}-NH_{2} (BT-4-Abz-G_{2}R_{5})
\vskip1.000000\baselineskip
735
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1176.7 g/mol; calculado: 1177.9 g/mol.
\newpage
Gradiente de la HPLC:
736
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 645
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Gly-Arg_{5}-NH_{2} (BT-4-Abz-GR5)
\vskip1.000000\baselineskip
737
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1122 g/mol; calculado: 1120.4 g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
738
\newpage
Ejemplo 646
(Procedimiento general (O))
Benzotriazol-5-ilcarbonil-4-Abz-Args-NH_{2} (BT-4-Abz-R_{5})
\vskip1.000000\baselineskip
740
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1064.3 g/mol; calculado: 1063.2 g/mol.
Gradiente de la HPLC:
\vskip1.000000\baselineskip
741
Procedimiento general (P) para preparación de compuestos de fórmula general I_{8}
742
donde X, Y, R^{10}, e, B^{1}, B^{2} son tal y como se ha definido anteriormente,
p es 0 o 1,
m es 0-5 y
n es 1-20.
Este procedimiento general es muy similar al procedimiento general (O), en el que el ácido benzotriazol-5-carboxílico en la última fase antes del seccionamiento de la resina es sustituido por compuestos opcionalmente preparados según el procedimiento general (D):
743
Ejemplo 647
(Procedimiento general (P))
4-{2-[3-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]acetilamino}benzoil-Gly_{2}-Arg_{5}-NH_{2}
744
Ejemplo 648
(Procedimiento general (P))
3-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-Ilidenometil)fenil]acriloil-Arg_{5}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
745
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1057.3 g/mol; calculado: 1055.3 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 649
(Procedimiento general (P))
3-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-Ilidenometil)fenil]acriloil-Arg_{4}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
746
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 899.1 g/mol; calculado: 901.6 g/mol.
\newpage
Ejemplo 650
(Procedimiento general (P))
3-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenil]acriloil-Arg_{3}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
747
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 746.2 g/mol; calculado: 742.9 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 651
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiril-Arg_{5}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
748
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1088.7 g/mol; calculado: 1087 g/mol.
\newpage
Ejemplo 652
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]butiril-Arg_{4}-NH_{2}
749
MS (MALDI): m/z: 933.0 g/mol; calculado: 931 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 653
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)fenoxi]buiril-Arg_{3}-NH_{2}
750
MS (MALDI): m/z: 776.9 g/mol; calculado: 774.0 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 654
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butril-Arg_{12}-NH_{2}
751
MS (MALDI): m/z: 2232.9.4 g/mol; calculado: 2230.3 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 655
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butiril-Arg_{8}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
752
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1607.4 g/mol; calculado: 1605.5 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 656
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butiril-Arg_{5}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
753
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1141.9 g/mol; calculado: 1137.4 g/mol.
\newpage
Ejemplo 657
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butiril-Arg_{4}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
754
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 985.4 g/mol; calculado: 981.2 g/mol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 658
(Procedimiento general (P))
4-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilidenometil)naftalen-1-iloxi]butiril-Arg_{3}-NH_{2}
\vskip1.000000\baselineskip
755
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 828.5 g/mol; calculado: 825.0 g/mol.
Los compuestos siguientes fueron preparados según la metodología descrita en los procedimientos generales (O) y (P):
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Ejemplo 659 4-(2H-Tetrazol-5-il)benzoil-4-Abz-Gly_{2}-Arg_{5}-NH_{2}
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756
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1203.8 g/mol; calculado: 1203.8 g/mol.
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Ejemplo 660 4-[3-(2H-Tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoil-Arg_{5}-NH_{2}
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757
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1152.5 g/mol; calculado: 1149.3 g/mol.
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Ejemplo 661 4-[3-(2H-Tetrazol-5-il)carbazol-9-ilmetil]benzoil-Arg_{8}-NH_{2}
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758
\vskip1.000000\baselineskip
MS (MALDI): m/z: 1621.0 g/mol; calculado: 1617.5 g/mol.
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Ejemplo 662
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759
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MS (MALDI): m/z: 2247.9 g/mol; calculado: 2242.3 g/mol.
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden ser preparados según el procedimiento general (O) y/o el procedimiento general (P) incluyen:
760
761
762
763
764
765
766
767
768
Ejemplo 663
Solubilidad del equilibrio. Para perfiles de pH-solubilidad, 0.6 mM de solución madre de insulina humana conteniendo de 0.2 mM de Zn^{2+}; 30 mM de fenol; 0.2 M de manitol; 2 mM de fosfato y ligando de enlace a Zn^{2+} según lo requerido fue preparada y el pH fue ajustado al valor deseado correspondiente al criterio de evaluación alcalino del perfil de pH-solubilidad. De estas soluciones madres se retiraron algunas muestras, el pH fue ajustado al valor deseado en la gama de pH 3-8, y las muestras fueron incubadas a 23ºC durante 24 horas. Después del centrifugado (20,000 g en 20 min a 23ºC) de cada muestra, se midió el pH y la solubilidad fue determinada por cantidad de contenido de insulina en el sobrenadante mediante el análisis SEC HPLC.
El efecto de varias concentraciones del ligando BTG_{2}R_{5} en la dependencia del pH de la solubilidad de la insulina está ilustrado en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 664
El efecto de concentraciones en aumento del ligando BTG_{2}R_{4} en la dependencia del pH de la solubilidad de la insulina está ilustrado en la figura 2. La solubilidad fue determinada como en el Ejemplo 663.
Condiciones de la solución: 0.6 mM de insulina humana; 0.2 mM de mM Zn^{2+}; 30 mM de fenol; 0.2 M de manitol; 2 mM de fosfato; 23ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 665
Las propiedades de la liberación lenta (acción prolongada) de algunas formulaciones de la presente invención se caracterizaron por el nivel de desaparición del depósito subcutáneo después de las inyecciones subcutáneas en cerdos. T50% es el tiempo en el que el 50% de la insulina A14 Tyr(^{125}I) ha desaparecido del sitio de inyección según fue medido con un y-contador externo (Ribel et Al., The Pig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man. En: M. Serrano-Rtios y P.J. Lefebre (Eds): Diabetes (1985) Proceedings of the 12th congress of the International Diabetes Federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam (1986), 891-896). La composición de una serie de formulaciones prolongadas está proporcionada en la tabla a continuación con los valores de T_{50%}. Las curvas de desaparición están ilustradas en la figura 3 a-d. Para la comparación, el T_{50%} para las preparaciones de insulina correspondientes formuladas sin los ligandos sería de aproximadamente 2 horas.
La inducción de una liberación lenta por la adición de ligandos exógenos de la invención ofrece ventajas adicionales en cuanto a la versatilidad con respecto a la elección de especies de insulina y modelos de liberación. Consecuentemente, las insulinas humanas o mutantes tales como Asp^{B28}, Lys^{B28}Pro^{B29}, o Gly^{A21}Lys^{B3}Glu^{B29} pueden ser formuladas como preparaciones de liberación lenta o doble añadiendo cantidades variables de ligando del sitio His^{B10} Zn^{2+}. Esto está ilustrado más abajo para la insulina humana Asp^{B28} utilizando dos niveles diferentes del ligando TZD-Abz-G_{2}R_{5} (Ejemplo 647). Como se muestra en la tabla y en la Figura 3 en los paneles e-f, la adición de este ligando en ligero exceso de la concentración Zn^{2+} produce una preparación de liberación lenta con un T_{50%} de aproximadamente 14.8. Por el contrario, cuando se añade el ligando en concentraciones inferiores a las de Zn^{2+}, resulta claramente una formulación de liberación doble.
769
Métodos analíticos Ensayos para cuantificar la afinidad de enlace de ligandos al sitio metálico de los hexámeros de insulina R_{6} Ensayo 4H3N
La afinidad de enlace de ligandos al sitio metálico de hexámeros de insulina R^{6} son medidos en un ensayo de desplazamiento en base a UV/vis. El espectro de UV/vis de ácido 3-hidroxi-4-nitro benzoico (4H3N) que es un ligando conocido para el sitio metálico de la insulina R_{6} muestra un desvío en la absorción máxima tras el desplazamiento desde el sitio metálico hasta la solución (Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888). La titulación de un ligando a una solución de hexámeros de insulina R_{6} con 4H3N montado en el sitio metálico permite que la afinidad de enlace de estos ligandos sea determinada después de la reducción de la absorción a 444 nm. Una solución madre con la composición siguiente 0.2 mM de insulina humana; 0.067 mM de acetato de Zn; 40 mM de fenol; 0.101 mM de 4H3N es preparada en un quantum de 10 mL tal y como se describe abajo. El tampón es siempre 50 mM de tampón tris ajustado a pH=8.0 con NaOH/ClO_{4}-.
1000 \mul de 2.0 mM de insulina humana en tampón
66.7 \mul de 10 mM de acetato de Zn en tampón
800 \mul de 500 mM de fenol en H_{2}O
201 \mul de 4H3N en H_{2}O
7.93 ml de tampón
El ligando se disuelve en DMSO a una concentración de 20 mM. La solución del ligando se titula en una cubeta que contiene 2 ml de solución madre y después de cada adición se mide el espectro de UV/vis. Los puntos de la titulación están catalogados en la tabla 3 más abajo.
TABLA 3
771
Los espectros de UV que resultan de una titulación del compuesto de ácido 3-hidroxi-2-naftoico están mostrados en la Figura 5. En la esquina superior derecha se encuentra la absorbencia a 444 nm vs. la concentración de ligando. La ecuación siguiente se ajusta a estos puntos de datos para determinar los dos parámetros K_{D} (obs), la constante de disociación observada, y abs_{max} la absorbencia a la concentración máxima del ligando.
2000
La constante de disociación observada es recalculada para obtener la constante de disociación aparente
2001
El valor de K4H3N =50 \muM está tomado de Huang et al.; 1997; Biochemistry 36, 9878-9888.
Ensayo TZD
La afinidad de enlace de ligandos al sitio metálico de los hexámeros de insulina R_{6} se mide en un ensayo de desplazamiento basado en la fluorescencia. La fluorescencia de 5-(4-dimetilaminobencilideno)tiazolidina-2 4-diona (TZD) que es un ligando para el sitio metálico de la insulina R_{6} se enfría tras el desplazamiento desde el sitio metálico hasta la solución. La titulación de un ligando a una solución madre de hexámeros de insulina R_{6} con este compuesto montado en el sitio metálico permite determinar la afinidad de enlace de estos ligandos midiendo la fluorescencia a 455 nm tras la excitación a 410 nm.
Preparación
Solución madre: 0.02 mM de insulina humana; 0.007 mM de acetato de Zn; 40 mM de fenol; 0.01 mM de TZD en 50 mM de tampón tris ajustado a pH=8.0 con NaOH/ClO_{4}-.
El ligando es disuelto en DMSO a una concentración de 5 mM y añadido en partes alícuotas a la solución madre hasta concentraciones finales de 0-250 M.
Mediciones
Las mediciones de la fluorescencia fueron realizadas en un Espectrofluorómetro Perkin Elmer LS50B. La banda de la absorción principal fue excitada a 410 nm y la emisión fue detectada a 455 nm. La resolución fue de 10 nm y de 2.5 nm para la excitación y para la emisión, respectivamente.
Análisis de datos
Esta ecuación se ajusta a los puntos de datos
2002
K_{D} (ap) es la constante de disociación aparente y F_{max} es la fluorescencia a la concentración máxima del ligando. El valor de K_{TZD} es medido separadamente a 230 nm.
Dos procedimientos de ajuste diferentes pueden ser usados. Uno en el que ambos parámetros, K_{D} (ap) y F_{max}, son ajustados para ajustar mejor los datos y otro en el que el valor de F_{max} es fijo (Fm =1) y y sólo se ajusta K_{D} (ap). Los datos dados proceden del segundo procedimiento de ajuste. El módulo Solver de Microsoft Excel puede utilizarse para generar los ajustes a partir de los puntos de datos.

Claims (205)

1. Ligando de enlace de zinc de la siguiente fórmula general (III)
(III).A-B-C-D-X
donde:
A es un grupo químico que se enlaza reversiblemente a un sitio His^{B10} Zn^{2+} de un hexámero de insulina;
B es un enlazador seleccionado de
\bullet un enlace de valencia
\bullet un grupo químico G^{B} de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, -B^{1}-B^{2}- CH_{2}-, o -B^{1}-B^{2}-NH-; donde al es un enlace de valencia, -O-, -S-, o -NR^{6}-, B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C_{2}-C_{18}-alquenil-aril-, -C_{2}-C_{18}-alquinil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{16}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquenilo-C(=O), -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O), -C(=O) C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O), -C(=O)-C_{1}-C_{16}-alquil-NR^{6}-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O), -C(=O)-aril-C(=O), -C(=O)heteroaril-C(=O);
donde las fracciones de alquileno, alquenileno, y alquinileno son opcionalmente sustituidas por -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{6}, o -NR^{6}R^{7} y las fracciones de arileno y de heteroarileno son opcionalmente sustituidas por halógeno, -C(O)OR^{6}, -C(O)H, OCOR, -SO_{2}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{6}R^{7}, C_{1}-C_{18}-alquil, o C_{1}-C_{18}-alcanoil;
R^{6} y R^{7} son independientemente H, C_{1}-C_{4}-alquilo;
C es un fragmento que consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros donde los aminoácidos individuales neutros son los mismos o diferentes
D es un fragmento comprendiendo de 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino, donde los grupos individuales cargados positivamente son los mismos o diferentes; y
X es -OH, -NH_{2} o un grupo diamino, o una sal derivada de los mismos con un ácido o base aceptable farmacéuticamente o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
2. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 1 donde A es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en carboxilatos, ditiocarboxilatos, fenolatos, tiofenolatos, alquiltiolatos, sulfonamidas, imidazoles, triazoles; 4-ciano-1,2,3-triazoles, bencimidazoles, benzotriazoles, purinas, tiazolidinadionas, tetrazoles; 5-mercaptotetrazoles, rodaninas, N-hidroxiazoles, hidantoinas, tiohidantoinas, barbituratos, ácidos naftoicos y ácidos salicílicos.
3. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 2 donde A es una estructura química seleccionada del grupo que consiste en benzotriazoles; ácidos 3-hidroxi 2-naftoicos, ácidos salicílicos, tetrazoles, tiazolidinadionas; 5-mercaptotetrazoles, o 4-ciano-1 2,3-triazoles.
4. Ligando de enlace de zinc según cualquiera las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
772
donde
X es =O, =S o =NH
Y es -S-, -O- o -NH-
R^{8} y R^{11} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{9} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, R^{8} y R^{9} pueden opcionalmente ser combinados para formar un enlace doble,
R^{10} y R^{12} son independientemente hidrógeno, arilo, C_{1}-C_{6}-alquilo, o -C(O)NR^{16}R^{17}
E y G son independientemente C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, -aril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o heteroarileno, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}
E y R^{10} puede ser conectado a través de uno o dos enlaces de valencia,
G y R^{12} pueden ser conectados a través de uno o dos enlaces de valencia;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16} S(O)_{2}R^{17}, -S(O)_{2} NR^{16}R^{17}, -S(O)NR^{16} R^{17}-S(O)R^{16}, -S(O)_{2}
R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -C(O)NR^{16}R^{17}, -OC(O)NR^{16}R^{17}, -NR^{16} C(O)R^{17}, -CH_{2}C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17},
-CH_{2}OR^{16}-CH_{2}OC(O)R^{16}, -CH_{2}NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}-C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16}-NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{16} -NR^{16}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)
OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}=O, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)-NR^{16} R^{17}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2}OR^{16} CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17}, S(O)_{2} R^{16}, arilo y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, OH, C_{1}-C_{20}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
5. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 4 donde X es =O o =S.
6. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 5 donde X es =O.
7. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 5 donde X es =S.
8. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 donde Y es -O- o -S-.
9. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 8 donde Y es -O-.
10. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 8 donde Y es -S-.
11. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 donde E es arileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
12. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 11 donde E es fenileno o naftileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
13. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 12 donde E es
\vskip1.000000\baselineskip
773
14. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 13 donde E es
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774
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15. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 12 donde E es fenileno.
16. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 donde E es heteroarileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
17. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 16 donde E es benzofuranilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}
18. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 17 donde E es
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775
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19. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 16 donde E es carbazolilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
20. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 19 donde E es
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776
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21. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 16 donde E es quinolilideno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
22. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 21 donde E es
777
23. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 16 donde E es indolileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes R^{13}, R^{14}, R^{15}, y R^{15A}.
24. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 23 donde E es
778
25. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 24 donde R^{8} es hidrógeno.
26. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 25 donde R^{9} es hidrógeno.
27. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 24 donde R^{8} y R^{9} son combinadas para formar un enlace doble.
28. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 27 donde R^{10} es C_{1}-C_{6}-alquilo.
29. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 28 donde R^{10} es metilo.
30. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 donde G es fenileno opcionalmente sustituido por hasta cuatro sustituyentes, R^{13}, R^{14} R^{15}, y R^{15A}.
31. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 o 30 donde R^{11} es hidrógeno.
32. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 o 30 a 31 donde R^{12} es hidrógeno.
33. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 32 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16}, -NR^{16}S(O)_{2} R^{17}, -S(O)_{2} NR^{16} R^{17}, -S(O)NR^{16}R^{17}, -S(O)R^{16}, -S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2}R^{16}, -NR^{16} C(O)R^{17}, -CH_{2} OR^{16}-CH_{2} OC(O)R^{16}, -CH_{2} NR^{16}R^{17}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{16}R^{17}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{16},
-C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16}R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aroil, arilsulfanil, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16}, -CH_{2}OR^{16}CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
34. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 33 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16}R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2}R^{16}, -OS(O)_{2}R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil- C(=O)R^{16},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{16}, -CH_{2}C(O)OR^{16},
-CH_{2}OR^{16}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16}R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
35. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 34 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -NO_{2}, -OR^{6}, -NR^{16} R^{17}, -SR^{16}, -S(O)_{2} R^{16}, -OS(O)_{2} R^{16}, -CH_{2}OC(O)R^{16}, -OC(O)R^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{16}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16}, -C(O)OR^{16}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{16},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alquenilo que pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17},
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)OR^{16}, -CN, -NO_{2}, -OR^{16}, -NR^{16} R^{17} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
36. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 35 donde R^{13}, R^{14}, R^{15} y R^{15A} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OR^{6}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{16} o -C(O)OR^{16},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -OR^{16}, y -NR^{16} R^{17}
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O) OR^{16}, OR^{16}, y C_{1}-C_{6}-alquilo.
37. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 36 donde R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{16} y R^{17} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces
dobles.
38. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 37 donde R^{16} y R^{17} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{20}-alquilo, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -COOH, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OH, -NH_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
39. Ligando de enlace de zinc según cualquiera las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
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779
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donde
R^{20} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{21} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo,
U y V son un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo independientemente,
J es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24},
L es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27},
R^{18}, R^{19}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2}CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}S(O)_{2}R^{29}, -S(O)_{2}NR^{28}R^{29}, -S(O)NR^{28}R^{29}, -S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29},
-OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{28} y R^{29} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}- alquilo o arilo, o R^{28} y R^{29} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles.
40. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 39 donde U es un enlace de valencia.
41. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 39 donde U es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}- alquilo, o arilo.
42. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 41 donde J es arileno o heteroarileno, donde el arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
43. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 42 donde J es arileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
44. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 43 donde J es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{22}, R^{23} y R^{24}.
45. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 44 donde J es
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780
46. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 45 donde R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29},
-SR^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28}R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-CH_{2}OR^{28}, -CH_{2}NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{26}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{26}-, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{8}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
47. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 45. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 44 donde J es
781
donde R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}1 -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29}.
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
48. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 47 donde R^{22}, R^{23} y R^{24} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O) OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
49. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 48 donde R^{20} es hidrógeno o metilo.
50. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 49 donde R^{20} es hidrógeno.
51. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 50 donde R^{28} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
52. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 51 donde R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
53. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 52 donde R^{29} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
54. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 39 donde V es un enlace de valencia.
55. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 39 donde V es C_{1}-C_{6}-alquileno opcionalmente sustituido por uno o varios hidroxi, C_{1}-C_{6}- alquilo, o arilo.
56. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 o 54 a 55 donde L es C_{1}-C_{6}-alquileno o arileno, donde el arileno es opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
57. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 56 donde L es C_{1}-C_{6}-alquileno.
58. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 56 donde L es fenileno opcionalmente sustituido por hasta tres sustituyentes R^{25}, R^{26} y R^{27}.
59. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 a 58 donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -OC(O)NR^{28} R^{29}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -CH_{2}C(O)NR^{28}R^{29}, -OCH_{2}C(O)NR^{28}R^{29},
-CH_{2}OR^{28}, -CH_{2} NR^{28}R^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -NR^{28}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28}, -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
60. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 59 donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28}C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28} R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
61. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 60 donde R^{25}, R^{26} y R^{27} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -OCF_{3}, -OR^{28}, -NR^{28} R^{29}, -SR^{28}, -NR^{28} C(O)R^{29}, -NR^{28}C(O)OR^{29}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)OR^{28}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{28}, -C(=O)NR^{28}-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{28},
-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O) OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, o -CF_{3}
\bullet arilo, ariloxi, aroilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, o C_{1}-C_{6}-alquilo.
62. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 o 54 a 61 donde R^{21} es hidrógeno o metilo.
63. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 62 donde R^{21} es hidrógeno.
64. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 o 54 a 63 donde R^{28} es hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo.
65. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 64 donde R^{28} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
66. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 39 o 54 a 65 donde R^{29} es hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo
67. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 39 donde R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, -SR^{28}, -S(O)R^{28}, -S(O)_{2}R^{28}, -C(O)NR^{28}R^{29}, -CH_{2}OR^{28}, -OC(O)R^{28}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28}-SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{28} o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
68. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 67 donde R^{18} y R^{19} son independientemente seleccionados de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{28}R^{29}, o -C(O)OR^{28},
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{28}, y -NR^{28}R^{29}
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{28}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{28}, -NR^{26}R^{29} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
69. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 39 donde A es
782
70. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es de la forma M-Q-T-donde M es
783
donde
W^{1} W^{2} y W^{3} son independientemente OH, SH o NH_{2} y los anillos de fenilo, naftaleno o benzocarbazol están opcionalmente sustituidos por uno o varios R^{34} independientemente
Q está seleccionado de lo siguiente:
\bullet un enlace de valencia
\bullet -CH_{2}N(R^{30}) o -SO_{2}N(R^{31})
\bullet un compuesto de la fórmula
784
donde Z^{1} es S(O)_{2} o CH_{2}, Z^{2} es N,-O- o -S- y N es 1 o 2;
T es
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno o C_{2}-C_{6}-alquinileno, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32}R^{33}
\bullet arileno, arileno-oxi, -aril-oxicarbonil-, -aroil-, -aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, -aril-C_{1}-C_{6}-alquilo-, -aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-,
-aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil- o -heteroaril-C_{2}-C_{6}- alqui-
nil-, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{32}, -C(O)H, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoil
\bullet un enlace de valencia
R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, o R^{32} y R^{33} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno con dicho átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo
R^{34} es hidrógeno, halógeno, CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32}S(O)_{2}R^{33}, -S(O)_{2} NR^{32}R^{33}, -S(O)NR^{32}R^{33}, -S(O)R^{32}, -S(O)_{2}R^{32}, -C(O)NR^{32} R^{33}, -OC(O)NR^{32}R^{33}-NR^{32}C(O)R^{33}, -CH_{2} C(O)NR^{32}R^{33}, -OCH_{2}C(O)NR^{32}R^{33}, -CH_{2}OR^{32}, -CH_{2} NR^{32}R^{33}, -OC(O)R^{32}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}, -NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{32}, -NR^{32}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{32}-C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcanoilo o -C(O)OR^{32}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
71. Ligando de enlace de zinc según la la reivindicación 70 donde M es
785
72. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 71 donde M es
786
73. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 71 donde M es
787
74. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 71 donde M es
788
75. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 71 donde M es
789
76. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 75 donde Q es un enlace de valencia, -CH_{2}N(R^{30})-, o -SO_{2}N(R^{31})-.
77. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 76 donde Q es un enlace de valencia.
78. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 77 donde T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno o C_{2}-C_{6}-alquinileno que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{32}, y -NR^{32} R^{33}
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 70.
79. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 78 donde T es
\bullet un enlace de valencia
\bullet arileno, o heteroarileno, donde las fracciones cíclicas son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 70.
80. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 75 donde T es fenileno o naftaleno.
81. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 80 donde la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno, -C(O)OR^{32}, -CN, -CF_{3}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
82. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 81 donde la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituido por halógeno, -C(O)OR^{32}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{1}-C_{6}-alcanoilo.
83. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 81 donde la fracción cíclica en T es opcionalmente sustituida por halógeno, -C(O)OR^{32} o -OR^{32}.
84. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 75 donde T es un enlace de valencia.
85. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 84 donde R^{30} y R^{31} son independientemente hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
86. Ligando de enlace de zinc según cualquiera las reivindicaciones 70 a 85 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -C(O)R^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32}, -C(O)NR^{32} R^{33}, -OC(O)NR^{32}R^{33}, -NR^{32}C(O)R^{33}, -OC(O)R^{32}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{32} o -C(O)OR^{32}.
87. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 86 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32}R^{33}, -SR^{32}, -NR^{32}C(O)R^{33}, o -C(O)OR^{32}.
88. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 87 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{32}, -NR^{32} R^{33}, o -NR^{32} C(O)R^{33}.
89. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 88 donde R^{34} es hidrógeno, halógeno, o -OR^{32}.
90. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 70 a 89 donde R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo.
91. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 90 donde R^{32} y R^{33} independientemente son hidrógeno o C_{1}-C_{6}-alquilo.
92. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
790
donde A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -NH-C(=O)-A^{2}-, -C_{1}-C_{6}-alquil-S-, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C(=O), o -C(=O)NH-, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A};
A^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{1}-C_{6}-alquenileno, o -C_{1}-C_{6}-alquil-O-;
R^{1A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo, donde las fracciones de alquilo o de arilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios halógenos, ciano, nitro, amino;
AR^{1} es un enlace de valencia, arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B} independientemente
R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2} CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D}, -SR^{1C}, -NR^{1C} S(O)_{2}R^{1D}, -S(O)_{2} NR^{1C}R^{1D}, -S(O)NR^{1C}R^{1D}, -S(O)R^{1C}, -S(O)_{2}R^{1C}, -OS(O)_{2}R^{1C}, -C(O)NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)NR^{1C}R^{1D}, -NR^{1C} C(O)R^{1D}, -CH_{2}C(O)NR^{1C}R^{1D}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)NR^{1C}R^{1D}, -CH_{2}OR^{1C}, -CH_{2}OC(O)R^{1C}, -CH_{2}NR^{1C}R^{1D}, -OC(O)R^{1C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)^{OR1C} -OC_{1}-C_{6}-alquilo-OR^{1C}, -S-C_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{1C}, -NR^{1C}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}, -C(O)OR^{1C}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{1C} =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y -NR^{1C}R^{1D}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{1C}, -CH_{2}C(O)OR^{1C}, -CH_{2}OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, -OH, C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde las fracciones de alquilo pueden opcionalmente ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{1C} y R^{1D} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
C^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O -C_{1}-C_{6}-alquil-NH-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, -NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o -C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)-N(R^{1E}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1F} independientemente
R^{1E} y R^{1F} son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos, -COOH;
AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, C_{2}-C_{6}-alquenileno, C_{2}-C_{6}-alquinileno donde las fracciones de alquilo, alquenilo y alquinilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
\bullet arileno, -ariloxi-, -ariloxi-carbonil-, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -aroil-, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi-, aril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, aril-C_{2}-C_{6}-alquinil-, heteroarileno, -heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenil-, -heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinil- donde las fracciones de arilo y de heteroarilo están opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente;
R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C(=O)-NH-C_{1}-C_{6}-alquil-aril, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -S(O)_{2}R^{2B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-OOH, -OR_{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, CN, -N(R^{2B}R^{2C}), donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o -N(R^{2B}R^{2C})
R^{2B} y R^{2C} son independientemente seleccionados de hidrógeno y C_{1}-C_{6}-alquilo.
93. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 92 donde A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -NH-C(=O)-A^{2}-, -C_{1}-C_{6}-alquil-S-, -C_{1}-C_{6}-alquil-O- o -C(=O), donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
94. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 93 donde A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -NH-C(=O)-A^{2}-, -C_{1}-C_{6}-alquil-S- o -C_{1}-C_{6} alquil-O, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
95. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 94 donde A^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, o -NH-C(=O)-A^{2}, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
96. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 95 donde A^{1} es un enlace de valencia o C_{1}-C_{6}-alquileno, donde cualquier fracción de C_{1}-C_{6}-alquilo es opcionalmente sustituida por R^{1A}.
97. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 96 donde A^{1} es un enlace de valencia.
98. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 97 donde A^{2} es un enlace de valencia o -C_{1}-C_{6}-alquil-O-.
99. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 98 donde A^{2} es un enlace de valencia.
100. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 99 donde AR^{1} es arileno o heteroarileno, donde las fracciones de arileno o de heteroarileno son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1B} independientemente.
101. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 100 donde AR^{1} está seleccionado del grupo de compuestos que consisten en fenileno, bifenilileno, naftileno, antracenileno, fenantrenileno, fluorenileno, indenileno, azulenileno, furileno, tienileno, pirrolileno, oxazolileno, tiazolileno, imidazolileno, isoxazolileno, isotiazolileno; 1,2,3-triazolileno; 1,2,4-triazolileno, piranileno, piridileno, piridazinileno, pirimidinileno, pirazinileno; 1,2,3-triazinileno; 1,2,4-triazinileno; 1,3,5-triazinileno; 1,2,3-oxadiazolileno; 1,2,4-oxadiazolileno; 1,2,5-oxadiazolileno; 1,3,4-oxadiazolileno; 1,2,3-tiadiazolileno; 1,2,4-tiadiazolileno; 1,2,5-tiadiazolileno; 1,3,4-tiadiazolileno, tetrazolileno, tiadiazinileno, indolileno, isoindolileno, benzofurileno, benzotienileno, indazolileno, benzimidazolileno, benztiazolileno, benzisotiazolileno, benzoxazolileno, benzisoxazolileno, purinileno, quinazolinileno, quinolizinileno, quinolinileno, isoquinolinileno, quinoxalinileno, naftiridinileno, pteridinileno, carbazolileno, azepinileno, diazepinileno, o acridinileno, opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
102. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 101 donde AR^{1} está seleccionado de fenileno, bifenilileno, naftileno, piridinileno, firileno, indolileno, o carbazolileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
103. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 102 donde AR^{1} está seleccionado del grupo de compuestos que consisten en fenileno, indolileno, o carbazolileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
104. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 103 donde AR^{1} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
105. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 103 donde AR^{1} es indolileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
106. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 105 donde AR^{1} es
791
107. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 103 donde AR^{1} es carbazolileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{1B} independientemente.
108. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 107 donde AR^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
792
109. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 108 donde R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D}, -SR^{1C} -S(O)_{2}R^{1C}, -NR^{1C}C(O)R^{1D}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo-C(O)NR^{1C}R^{1D}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{1C}-C(O)OR^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo o C_{2}-C_{6}-alquenilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{1C}, y -NR^{1C}R^{1D}
\bullet arilo, ariloxi, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{1C}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}-NR^{1C}R^{1D} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
110. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 109 donde R^{1B} está seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{1C}, -NR^{1C}R^{1D}, -C(O)OR^{1C}, =O, -NH-C(=O)-O-C_{1}-C_{6}-alquilo, o -NH-C(=O)C(=O) O-C_{1}-C_{6}-alquilo
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
111. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 110 donde R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, C_{1}-C_{6}-alquilo, o arilo, donde las fracciones de arilo pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno o -COOH.
112. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 111 donde R^{1C} y R^{1D} independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo, donde las fracciones de fenilo pueden opcionalmente ser sustituidas por halógeno o -COOH.
113. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 112 donde C^{1} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{6}-alquileno, -C_{1}-C_{6}-alquil-O-, -C_{1}-C_{6}-alquil-NH-, -NH-C_{1}-C_{6}-alquilo, -NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O), o -C_{1}-C_{6}-alquilo-C(=O)-N(R^{1E}) donde las fracciones de alquilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{1F} independientemente.
114. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 113 donde C^{1} es un enlace de valencia, -CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}O, -CH_{2}-CH_{2}O, -CH_{2}-NH-, -CH_{2}-CH_{2}NH-, -NH-CH_{2}-, -NH-CH_{2}-CH_{2}-, -NH-C(=O), -C(=O)NH-, -O-CH_{2}-, -O-CH_{2}-CH_{2}-, o -C(=O)-.
115. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 114 donde R^{1E} y R^{1F} son independientemente seleccionados de C_{1}-C_{6}-alquilo.
116. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 115 donde AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A} independientemente.
\bullet arileno, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarileno, donde las fracciones de arileno y de heteroarileno están opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente.
117. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 116 donde AR^{2} es
\bullet un enlace de valencia
\bullet C_{1}-C_{6}-alquileno, donde el alquileno está opcionalmente sustituido por uno o varios R^{2A} independientemente
\bullet fenilo, fenil-C_{1}-C_{6}-alquilo, donde las fracciones de fenileno están opcionalmente sustituidas por uno o varios R^{2A} independientemente.
118. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 92 a 117 donde R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, ariloxi, heteroarilo, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -O-C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -S(O)_{2}R^{2B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-OOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, -N(R^{2B}R^{2C}), donde las fracciones de arilo o heteroarilo son opcionalmente sustituidas por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -C_{1}-C_{6}-alquil-COOH, -C_{2}-C_{6}-alquenil-COOH, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, o -N(R^{26}R^{2C}).
119. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 118 donde R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN, -N(R^{2B}R^{2C}), donde el arilo está opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, -OR^{2B}, -NO_{2}, halógeno, -COOH, -CF_{3}, -CN,o -N(R^{2B}R^{2C}).
120. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 119 donde R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, arilo, halógeno, -CF_{3}, donde el arilo está opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, -COOH, -CF_{3}, o -CN.
121. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 120 donde R^{2A} es C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{1}-C_{6}-alcoxi, fenilo, halógeno, -CF_{3}, donde el fenilo está opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo, halógeno, -COOH, -CF_{3}, o -CN.
122. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
793
donde AR^{3} es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, heteroarileno, -aril-C_{1-6}-alquil- o -aril-C_{2-6}-alquenil-, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{3A} está independientemente seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}CF_{3}, -OCF_{2}CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}-SR^{3B}, -NR^{3B} S(O)_{2}R^{3C}, -S(O)_{2}NR^{3B}R^{4C}-S(O)NR^{3B}R^{3C}-S(O)R^{3B}, -S(O)_{2}R^{3B}, -OS(O)_{2}R^{3B}, -C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC(O)NR^{3B}R^{3C}, -NR^{3B}C(O)R^{3C}, -CH_{2}C(O)NR^{3B}R^{3C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)NR^{3}6 R^{3C}-CH_{2}OR^{3B}, -CH_{2}OC(O)R^{3B}, -CH_{2}NR^{3B} R^{3C}, -OC(O)R^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{3B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{3B}, -NR^{3B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{3B}, -C(O)OR^{3B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{3B}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y -NR^{3B}R^{3C}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{3B}, -CH_{2} C(O)OR^{3B}, -CH_{2}OR^{3B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{3B} y R^{3C} son independientemente hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-R^{3D}, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{3B} y R^{3C} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles,
R^{3D} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo.
123. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 122 donde AR^{3} es arileno, heteroarileno, o -aril-C_{1-6}-alquil-, donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
124. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 123 donde AR^{3} es arileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
125. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 124 donde AR^{3} es fenileno, naftaleno o antranileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
126. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 125 donde AR^{3} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{3A} independientemente.
127. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 122 a 126 donde R^{3A} está independientemente seleccionado de
\bullet halógeno, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}, -SR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B} o -C(O)OR^{3B}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{3B}, y -NR^{3B} R^{3C}
\bullet arilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroarilo, o heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{3B}, CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C} y C_{1}-C_{6}-alquilo.
128. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 127 donde R^{3A} está independientemente seleccionado de halógeno, -OR^{3B}, -NR^{3B}R^{3C}-C(O)OR^{3B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{3B} o C_{1}-C_{6}-alquilo.
129. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 122 a 128 donde R^{3B} y R^{3C} son independientemente hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, o -C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{3B} y R^{3C} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno.
\newpage
130. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde A es
\vskip1.000000\baselineskip
794
donde AR^{4} es C_{1}-C_{6}-alquileno, arileno, heteroarileno, -aril-C_{1-6}-alquil- o -aril-C_{2-6}-alquenil-, donde el alquileno o alquenileno es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente
R^{4A} está independientemente seleccionado de
\bullet hidrógeno, halógeno, -CN, -CH_{2} CN, -CHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2} CF_{3}, -OCF_{2} CHF_{2}, -S(O)_{2}CF_{3}, -OS(O)_{2}CF_{3}, -SCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C}, SR^{4B}, -NR^{4B}S(O)_{2}R^{4C}, -S(O)_{2}NR^{4B}R^{4C}-S(O)NR^{4B}R^{4C}, S(O)R^{4B}, -S(O)_{2}R^{4B},
-OS(O)_{2}R^{4B}, -C(O)NR^{4B}R^{4C}-OC(O)NR^{4B}R^{4C}-NR^{4B} C(O)R^{4C}, -CH_{2}C(O)NR^{4B} R^{4C}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O) NR^{4B}R^{4C},
-CH_{2}OR^{4B}, -CH_{2}OC(O)R^{4B}, -CH_{2}NR^{4B} R^{4C}, -OC(O)R^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -OC_{1}-C_{6}-alquil-OR^{4B}, -SC_{1}-C_{6}-alquil-C(O)OR^{4B}, -C_{2}-C_{6}-alquenil- C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquil-C(=O)OR^{4B}, -NR^{4B}-C(=O)-C_{1}-C_{6}-alquenil-C(=O)OR^{4B}, -C(O)OR^{4B}, o -C_{2}-C_{6}-alquenil-C(=O)R^{4B}
\bullet C_{1}-C_{6}-alquilo, C_{2}-C_{6}-alquenilo o C_{2}-C_{6}-alquinilo, que puede opcionalmente ser sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OR^{4B}, y -NR^{4B}R^{4C}
\bullet arilo, ariloxi, ariloxicarbonilo, aroilo, arilsulfanilo, aril-C_{1}-C_{6}-alcoxi, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aroil-C_{2}-C_{6}-alquenilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, heteroarilo, heteroaril-C_{1}-C_{6}-alquilo, heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o heteroaril-C_{2}-C_{6}-alquinilo, cuyas fracciones cíclicas opcionalmente pueden ser sustituidas por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -C(O)OR^{4B}, -CH_{2}C(O)OR^{4B}, -CH_{2} OR^{4B}, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OR^{4B}, -NR^{4B}R^{4C} y C_{1}-C_{6}-alquilo,
R^{4B} y R^{4C} son independientemente hidrógeno, OH, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, aril-C_{1}-C_{6}-alquilo, -C(=O)-R^{4D}, o arilo, donde los grupos alquilo pueden opcionalmente ser sustituidos por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH y -NH_{2}, y los grupos arilo pueden opcionalmente ser sustituidos por halógeno, -C(O)OC_{1}-C_{6}-alquilo, -COOH, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NO_{2}, -OH, -OC_{1}-C_{6}-alquilo, -NH_{2}, C(=O) o C_{1}-C_{6}-alquilo; R^{4B} y R^{4C} cuando se fijan al mismo átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico con 3 a 8 miembros con dicho átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente conteniendo uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y opcionalmente conteniendo uno o dos enlaces dobles
R^{4D} es C_{1}-C_{6}-alquilo, arilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo.
131. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 130 donde AR^{4} es arileno, heteroarileno o aril-C_{1-6}-alquil- donde el alquilo es opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -CF_{3}, -OCF_{3}, arilo, -COOH y -NH_{2}, y el arileno o heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
132. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 131 donde AR^{4} es arileno o heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
133. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 131 donde AR^{4} es fenileno, naftileno, antrileno, tienileno, piridileno, o benzodioxileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
134. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 133 donde AR^{4} es fenileno opcionalmente sustituido por uno o varios R^{4A} independientemente.
135. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 130 a 134 donde R^{4A} es independientemente seleccionado de hidrógeno, halógeno, -CF_{3}, -OR^{4B}, -NR^{4B} R^{4C}, C_{1}-C_{6}-alquilo, aril-C_{2}-C_{6}-alquenilo o arilo opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes seleccionados de halógeno, -CF_{3}, o -OR^{4B}.
136. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 130 a 135 donde R^{4B} y R^{4C} son independientemente hidrógeno, CF_{3}, C_{1}-C_{12}-alquilo, -C(=O)-R^{4D}, o arilo.
137. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 130 a 136 donde R^{4D} es C_{1}-C_{6}-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido por uno o varios halógenos o un heteroarilo seleccionado de isoxazol y tiadiazol opcionalmente sustituido por uno o varios C_{1}-C_{6}-alquilo.
138. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
139. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
140. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O), -B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
141. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 137 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, -B^{1}-B^{2}-SO_{2}- o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
142. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 138 o 139 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
143. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 138 o 140 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
144. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 139 o 140 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-C(O) o -B^{1}-B^{2}-NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
145. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 138 o 141 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
146. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 139 o 141 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-NH- o -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
147. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 140 o 141 donde G^{B} es de la fórmula
-B^{1}-B^{2}-CH_{2}- o -B^{1}-B^{2} NH-, donde B^{1} y B^{2} son tal y como se define en la reivindicación 1.
148. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 142, 143; o 144 donde G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-C(O).
149. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 143, 145 o 147 donde G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-CH_{2}-.
150. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 143, 145 o 146 donde G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-SO_{2}-.
151. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 144, 146 o 147 donde G^{B} es de la fórmula -B^{1}-B^{2}-NH-.
152. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 151 donde B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -S-.
153. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 151 donde B^{1} es un enlace de valencia, -O-, o -N(R^{6})-.
154. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 151 donde 61 es un enlace de valencia, -S-, o -N(R^{6})-.
155. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 151 donde B^{1} es -O-, -S- o -N(R^{6})-.
156. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 152 o 153 donde B^{1} es un enlace de valencia o -O-.
157. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 152 o 154 donde B^{1} es un enlace de valencia o -S-.
158. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 153 o 154 donde B^{1} es un enlace de valencia o -N(R^{6})-.
159. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 152 o 155 donde B^{1} es -O- o -S-.
160. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 153 o 155 donde B^{1} es -O- o -N(R^{6})-.
161. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 154 o 155 donde B^{1} es -S- o -N(R^{6})-.
162. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 156,157 o 158 donde B^{1} es un enlace de valencia.
163. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 156, 159 o 160 donde B^{1} es -O-.
164. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 157, 159 o 161 donde B^{1} es -S-.
165. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 158, 160 o 161 donde B^{1} es -N(R^{6})-.
166. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 165 donde B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-S-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-NR5-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-; y las fracciones de alquileno y arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
167. Ligando de enlace de zinc según la la reivindicación 166 donde B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-,
-C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-O-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
168. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 167 donde B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, C_{2}-C_{18}-alquenileno, C_{2}-C_{18}-alquinileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación
1.
169. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 168 donde B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, -C(=O)-C_{1}-C_{18}-alquil-C(=O)-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
170. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 169 donde B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, heteroarileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
171. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 170 donde B^{2} es un enlace de valencia, C_{1}-C_{18}-alquileno, arileno, -C_{1}-C_{18}-alquil-aril-, y las fracciones de alquileno y de arileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
172. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 171 donde B^{2} es un enlace de valencia o -C_{1}-C_{18}-alquileno, y las fracciones de alquileno son opcionalmente sustituidas tal y como se define en la reivindicación 1.
173. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 172 donde C consiste en 0 a 5 aminoácidos neutros independientemente seleccionados del grupo que consiste en Abz, Gly, Ala, Thr, y Ser.
174. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 173 donde C consiste en 0 a 5 Gly.
175. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 174 donde C consiste en 0 Gly.
176. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 174 donde C consiste en 1 Gly.
177. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 174 donde C consiste en 2 Gly.
178. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 174 donde C consiste en 3 Gly.
179. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 174 donde C consiste en 4 Gly.
180. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 174 donde C consiste en 5 Gly.
181. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 173 donde C es -Abz-(Gly)_{0-4}-.
182. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 181 donde D comprende 1 a 16 grupos cargados positivamente.
183. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 182 donde D comprende 1 a 12 grupos cargados positivamente.
184. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 183 donde D comprende 1 a 10 grupos cargados positivamente.
185. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 184 donde D es un fragmento que contiene aminoácidos básicos independientemente seleccionados del grupo que consiste en Lys y Arg y D-isómeros de las mismas.
186. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 185 donde el aminoácido básico es Arg.
187. Ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 186 donde X es -OH o - NH_{2}.
188. Ligando de enlace de zinc según la reivindicación 187 donde X es -NH_{2}.
189. Hexámero de insulina de configuración R comprendiendo:
6 moléculas de insulina, al menos 2 iones de zinc y un ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
190. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 189 donde la insulina está seleccionada del grupo que consiste en insulina humana, un análogo de la misma, un derivado de la misma y combinaciones de cualquiera de ellos.
191. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 190 donde la insulina es un análogo de la insulina humana seleccionada del grupo que consiste en
v. Un análogo donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; y
vi. insulina humana des(B28-B30), des(B27) o des(B30).
192. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 191, donde la insulina es un análogo de la insulina humana donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro.
193. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 191 donde la insulina es insulina humana des(B30).
194. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 190 donde la insulina es un derivado de la insulina humana que tiene uno o varios sustituyentes lipofílicos.
195. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 194 donde el derivado de la insulina está seleccionado del grupo que consiste en insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil, insulina humana B29-N^{\varepsilon}-palmitoil, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-miristoil Lys B28 Pro^{B29}, insulina humana B28-N^{\varepsilon}-palmitoil Lys^{B28} Pro^{B29}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-miristoil-Thr^{B29} Lys^{B30}, insulina humana B30-N^{\varepsilon}-palmitoil-Thr^{B29}Lys^{B30} insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-palmitoil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(N-litocolil-\gamma-glutamil)-des(B30), insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil)-des(B30) e insulina humana B29-N^{\varepsilon}-(\omega-carboxiheptadecanoil).
196. Hexámero de insulina de configuración R según la reivindicación 195 donde el derivado de insulina es insulina humana B29-N^{\varepsilon}-miristoil- des(B30).
197. Hexámero de insulina según cualquiera de las reivindicaciones 189 a 196 comprendiendo además al menos 3 moléculas fenólicas.
198. Preparación de insulina acuosa comprendiendo hexámeros de insulina de configuración R según cualquiera de las reivindicaciones 189 a 197.
199. Preparación de insulina acuosa según la reivindicación 198 donde la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 99:1 a 1:99.
200. Preparación de insulina acuosa según la reivindicación 199 donde la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 95:5 a 5:95.
201. Preparación de insulina acuosa según la reivindicación 200 donde la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 80:20 a 20:80.
202. Preparación de insulina acuosa según la reivindicación 201 donde la proporción entre insulina precipitada e insulina disuelta está en la gama de 70:30 a 30:70.
\newpage
203. Método de preparación de un ligando de enlace de zinc según la reivindicación 1 que incluye las etapas de
\bullet identificar compuestos precursores que son capaces de desplazar un ligando desde el sitio His^{B10}-Zn^{2+} de configuración R
\bullet unir opcionalmente un fragmento que consiste en 0 a 5 \alpha- o \beta-aminoácidos neutros
\bullet unir un fragmento comprendiendo 1 a 20 grupos cargados positivamente independientemente seleccionados de grupos amino o guanidino.
204. Uso de una preparación de insulina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 198 a 202 para la preparación de un medicamento para prolongar la acción de la preparación de insulina comprendiendo la adición de un ligando de enlace de zinc según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 188 a la preparación de insulina.
205. Uso de una preparación de insulina acuosa según cualquiera de las reivindicaciones 198 a 202 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes.
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