KR20180107261A - Myc 조정제로서의 MAX 결합제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20180107261A
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unsubstituted
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heteroaryl
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KR1020187026354A
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안젤라 엔. 쾰러
에릭 스테판
프란치스코 카발레로
딜런 비지트 닐
헬렌 엘. 에반스
니콜라스 비. 스트런츠
앤드류 첸
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메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지
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Abstract

본 개시내용은 화학식 (I'), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 MAX 결합제 및/또는 Myc, Mad 또는 Mxi1의 조정제 (예를 들어, Myc, Mad 또는 Mxi1의 억제제)이고, Myc와 연관된 질환 예컨대 증식성 질환 (예를 들어, 암)을 갖는 대상체를 치료하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물, 뿐만 아니라 사용 방법 및 화합물, 조성물 및 키트의 용도를 포함하는, 제약 조성물 및 키트가 또한 본 개시내용에 제공된다.

Description

Myc 조정제로서의 MAX 결합제 및 그의 용도
관련 출원
본 출원은 2016년 2월 16일에 출원된 미국 가출원, U.S.S.N. 62/295,996에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참조로 포함된다.
정부 지원
본 발명은 국립 보건원에 의해 수여된 승인 번호 R01 CA160860 및 P30 CA014051 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
MAX (MYC 연관 인자 X)는 전사 인자의 염기성 헬릭스-루프-헬릭스 류신 지퍼 (bHLHZ) 패밀리의 구성원이다. 이는 동종이량체, 및 Mad, Mxi1 및 Myc를 비롯한 다른 패밀리 구성원과의 이종이량체를 형성할 수 있다. 동종이량체 및 이종이량체는 공통 DNA 표적 부위 (E 박스)에 대해 경쟁하고 이들 이량체 형태 중의 재배열은 복합적인 전사 조절 시스템을 제공한다. c-MYC의 활성화는 인간 악성종양에서 가장 흔한 종양원성 사건 중 하나이다 [1, 2]. 정상 세포에서, 전사 인자 (MYC, MYCL 및 MYCN)의 Myc 패밀리는 DNA 복제, 유전자 전사 및 단백질 번역을 비롯한 생물학적 과정의 다양한 세트를 조절한다. 따라서, 성장, 증식, 아폽토시스, 대사, 분화, 자기-갱신 및 혈관신생을 비롯한 수많은 세포 과정은 Myc에 의해 조절된다 [3, 4, 5]. 악성 세포에서, Myc 활성화는 여러 메카니즘 예컨대 점 돌연변이, 체성 유전자 증폭, 염색체 전위, 과다발현, 증진된 번역 및 상승된 단백질 안정성을 통해 발생할 수 있다 [2]. 생체내의 Myc의 억제가 마우스에서 폐암을 근절한 바 있다는 보고 [6]는 Myc가 암을 치료함에 있어서 유망한 치료 표적일 수 있음을 시사한다. 그러나, Myc 단백질은 그의 무질서한 입체형태적 구조 및 특이적 프로브를 찾는데 있어서의 어려움 때문에 소분자 프로브를 사용하는 표적화가 곤란하다. DNA에 결합하여 전사를 개시하기 위해서는 Myc와 MAX가 이량체화하기 때문에, Myc는 MAX에 결합하는 화합물을 사용하여 간접적으로 표적화할 수 있다. 이들 화합물이 인간 암에서 Myc 전사 활성을 감소시키는 경우, 이들은 또한 종양 퇴행을 유발시킬 수 있다. 따라서, MAX 결합 화합물은 암 치료에서 잠재력을 가지고 있고, 암 및 다른 증식성 질환을 치료함에 있어 Myc를 표적화하는 간접적인 방법을 제공할 수 있다.
한 측면에서, 화학식 (I'), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (III), 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물이 본원에 기재된다. 본원에 기재된 화합물은 MAX의 결합제 및/또는 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, N-Myc), Mad 또는 Mxi1의 조정제 (예를 들어, 억제제)일 수 있다. 화합물은 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성의 조정 (예를 들어, 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)을 치료하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)을 예방하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데, 및/또는 연구 도구 (예를 들어, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc 및 Myc-연관 전사 연구 (예를 들어, Myc의 활성의 연구)를 위함)로서 유용할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I'), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)의 화합물)을 포함하는 제약 조성물, 키트, 방법 및 용도가 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I')의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00001
여기서 R1, R2, R4, RA1, RA2, a, 및 b는 본원에 정의된 바와 같다.
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00002
여기서 R1, R2, R3, RA, RA1, a, b, 및 x는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (I') 및 (I)의 예시적인 화합물은
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (I') 및 (I)의 예시적인 화합물은
Figure pct00007
Figure pct00008
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00009
여기서 RB1, RB2, RB3, RB4, RB5, 및 j는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 예시적인 화합물은
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (II-A)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00014
여기서 RB1, RB2, RB3, 및 RB4는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (II-A)의 예시적인 화합물은
Figure pct00015
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (III)의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00016
여기서 RD1, RD2, RD3, RD4, RD5, y, 및 z는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (III)의 예시적인 화합물은
Figure pct00017
및 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 및 그의 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다:
Figure pct00018
여기서 RE1, RE2, RE3, RE4, RE5, g, 및 h는 본원에 정의된 바와 같다.
화학식 (IV)의 예시적인 화합물은
Figure pct00019
및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 유효량 (예를 들어, 치료 유효량 또는 예방 유효량)의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 제약 조성물은 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성의 조정 (예를 들어 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어 억제)하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)을 치료하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)을 예방하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데, 및/또는 연구 도구 (예를 들어, Myc의 연구 (예를 들어, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성의 연구, Myc에 의해 조정된 전사의 연구)를 위함)로서 유용할 수 있다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물의 유효량을 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하고/거나 예방하는 본원에 기재된 화합물의 용도가 본원에 기재된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물에 의해 치료되고/거나 예방되는 질환은 증식성 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가되거나 감소된 활성)과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 Myc의 증가된 활성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 Myc의 상승된 안정성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 질환은 암 (예를 들어, 폐암, 뇌암, 또는 림프종)이다. 본원에 기재된 제약 조성물은 본원에 기재되는 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 증식성 질환 (예를 들어, 암 (예를 들어, 폐암, 유방암, 백혈병, 림프종, 흑색종, 다발성 골수종, 유잉 육종, 골육종, 뇌암, 신경모세포종), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 자가염증성 질환, 및 자가면역 질환)을 치료하고/거나 예방하는데 유용하다. 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 갖는 용기를 포함하는 키트가 본원에 기재된다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물의 단일 용량 또는 다중 용량을 포함할 수 있다. 기재된 키트는 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고/거나 질환 (예를 들어, 증식성 질환, Myc와 연관된 질환, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환, Myc와 연관된 질환, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))을 치료하고/거나 예방하는데 유용하고, 연구 도구 (예를 들어, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 연구 (예를 들어, Myc의 활성의 연구)를 위함)로서 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트에 포함된 화합물 또는 제약 조성물의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 치료하고/거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개시내용의 방법에 사용하기 위한 (예를 들어, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)를 치료하고/거나 예방하는 용도를 위한) 본원에 기재된 화합물 및 제약 조성물을 제공한다.
정의
구체적 관능기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세하게 기재된다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, 문헌 [Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.] (표지 뒷면)에 따라 확인되고, 구체적 관능기는 일반적으로 그에 기재된 바와 같이 정의된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리, 뿐만 아니라 구체적 관능성 모이어티 및 반응성은 문헌 [Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987]에 기재되어 있다. 본 개시내용은 본원에 기재된 치환기의 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로도 제한될 의도는 없다.
본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 1종 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)]을 참조한다. 본 개시내용은 추가로 본원에 기재된 화합물을 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서 포괄한다.
값의 범위가 열거되는 경우에, 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C1-6"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6을 포괄하는 것으로 의도된다.
용어 "지방족"은 1개 이상의 관능기로 임의로 치환된 포화 및 불포화 둘 다의 직쇄 (즉, 비분지형), 분지형, 비-시클릭, 시클릭 또는 폴리시클릭 지방족 탄화수소를 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 본원에서 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "알킬"은 직쇄형, 분지형 및 시클릭 알킬 기를 포함한다. 유사 규정이 다른 일반적 용어, 예컨대 "알케닐", "알키닐" 등에 적용된다. 또한, 용어 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등은 치환 및 비치환된 기 둘 다를 포괄한다. 특정 실시양태에서, "저급 알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 상기 알킬 기 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형)를 나타내기 위해 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 특정의 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용에 사용된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 1-4개의 탄소 원자를 함유한다. 따라서, 예시적인 지방족 기는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, -CH2-시클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, -CH2-시클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 시클로펜틸, -CH2-시클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 시클로헥실, -CH2-시클로헥실 모이어티 등을 포함하나 이에 제한되지는 않고, 이는 다시 1개 이상의 치환기를 보유할 수 있다. 알케닐 기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 알키닐 기는 에티닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-프로피닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C1-10 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-9 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-8 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-7 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-6 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-5 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-4 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-3 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1-2 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 갖는다 ("C1 알킬"). 일부 실시양태에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알킬"). C1-6 알킬 기의 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), 프로필 (C3) (예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸 (C4) (예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸 (C5) (예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3급 아밀), 및 헥실 (C6) (예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 기의 추가의 예는 n-헵틸 (C7), n-옥틸 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬") 또는 1개 이상의 치환기 (예를 들어, 할로겐, 예컨대 F)로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 실시양태에서, 알킬 기는 비치환된 C1-10 알킬 (예컨대 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH3 (Me), 비치환된 에틸 (Et), 비치환된 프로필 (Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필 (n-Pr), 비치환된 이소프로필 (i-Pr)), 비치환된 부틸 (Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸 (n-Bu), 비치환된 tert-부틸 (tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸 (sec-Bu), 비치환된 이소부틸 (i-Bu))이다. 특정 실시양태에서, 알킬 기는 치환된 C1-10 알킬 (예컨대 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CF3, Bn)이다.
"알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 삼중 결합은 갖지 않는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알케닐"). 일부 실시양태에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알케닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예컨대 2-부테닐) 또는 말단 (예컨대 1-부테닐)일 수 있다. C2-4 알케닐 기의 예는 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알케닐 기뿐만 아니라 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가의 예는 헵테닐 (C7), 옥테닐 (C8), 옥타트리에닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알케닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알케닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정 실시양태에서, 알케닐 기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐 기에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합 (예를 들어, -CH=CHCH3 또는
Figure pct00020
)은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
"알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-10 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-9 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-8 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-7 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-6 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-5 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-4 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2-3 알키닐"). 일부 실시양태에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 갖는다 ("C2 알키닐"). 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예컨대 2-부티닐) 또는 말단 (예컨대 1-부티닐)일 수 있다. C2-4 알키닐 기의 예는 비제한적으로 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐 기의 예는 상기 언급된 C2-4 알키닐 기뿐만 아니라 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가의 예는 헵티닐 (C7), 옥티닐 (C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 알키닐 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 알키닐") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정 실시양태에서, 알키닐 기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭"은 비-방향족 고리계에 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 시클릭 탄화수소 기를 갖는 라디칼을 지칭한다 ("C3-10 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 카르보시클릴"). 일부 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 카르보시클릴"). 예시적인 C3-6 카르보시클릴 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8), 비시클로[2.2.1]헵타닐 (C7), 비시클로[2.2.2]옥타닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 카르보시클릴 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 데카히드로나프탈레닐 (C10), 스피로[4.5]데카닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 카르보시클릴")이거나, 또는 융합, 가교 또는 스피로 고리계 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 카르보시클릴")를 함유하며, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 카르보시클릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 카르보시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 카르보시클릴"). 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 비치환된 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시양태에서, 카르보시클릴 기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시양태에서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 카르보시클릴 기이다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). C5-6 시클로알킬 기의 예는 시클로펜틸 (C5) 및 시클로헥실 (C5)을 포함한다. C3-6 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C5-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로프로필 (C3) 및 시클로부틸 (C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬 기의 예는 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7) 및 시클로옥틸 (C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 시클로알킬 기는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 시클로알킬") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 시클로알킬"). 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 비치환된 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 3- 내지 10-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 지칭한다 ("3-10원 헤테로시클릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노시클릭 ("모노시클릭 헤테로시클릴") 또는 융합된, 가교된 또는 스피로 고리계, 예컨대 비시클릭 계 ("비시클릭 헤테로시클릴")일 수 있고, 포화일 수 있거나 또는 부분 불포화일 수 있다. 헤테로시클릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리 내에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 카르보시클릴 또는 헤테로시클릭 고리 상에 있음) 또는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클릭 고리가 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 헤테로시클릭 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로시클릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로시클릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 비치환된 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된 것인 5-10원 비-방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-8원 비-방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-6원 비-방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로시클릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 디히드로티오페닐, 피롤리디닐, 디히드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 디옥솔라닐, 옥사술푸라닐, 디술푸라닐 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 트리아지나닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴 기는, 비제한적으로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 5,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤조티에닐, 벤족사졸리노닐 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴 기 (또한 본원에서 6,6-비시클릭 헤테로시클릭 고리로 지칭됨)는, 비제한적으로, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함한다.
"아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("C6-14 아릴"). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실)를 갖는다. "아릴"은 또한, 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 실시양태에서, 아릴 기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정 실시양태에서, 아릴 기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 알킬 및 아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 벤질이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 임의로 치환된 페네틸이다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 페네틸이다.
"헤테로아릴"은 방향족 고리계에 제공되는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 것인 5-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6 또는 10개의 파이 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원 헤테로아릴"). 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바에 따라 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 비시클릭 고리계는 1개 또는 둘 다의 고리에 1개 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴 기와 융합되며, 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 고리원의 수는 헤테로아릴 고리계 내의 고리원의 수를 계속해서 나타낸다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리가 1개 이상의 아릴 기와 융합된 고리계 (여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있음)를 포함하고, 이러한 경우에 고리원의 수는 융합된 (아릴/헤테로아릴) 고리계 내의 고리원의 수를 지정한다. 1개의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 비시클릭 헤테로아릴 기 (예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)에서, 부착 지점은 고리 중 어느 하나, 즉 헤테로원자를 보유하는 고리 (예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리 (예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-10원 방향족 고리계이다 ("5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-8원 방향족 고리계이다 ("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 방향족 고리계에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 가지며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 5-6원 방향족 고리계이다 ("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 각 경우의 헤테로아릴 기는 독립적으로 임의로 치환되며, 즉 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴") 또는 1개 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴 기는, 비제한적으로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-비시클릭 헤테로아릴 기는 비제한적으로 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 알킬 및 헤테로아릴의 하위세트이고, 임의로 치환된 헤테로아릴 기에 의해 치환되는 임의로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 1개의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기를 지칭한다. "부분 불포화" 고리계는 추가로, 다중 부위의 불포화를 갖는 고리를 포괄하는 것으로 의도되나, 방향족 기 (예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 기)를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다. 마찬가지로, "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 기를 지칭하며, 즉 모든 단일 결합을 함유한다.
2가 가교 기인 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기는 추가로, 예를 들어 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카르보시클릴렌, 헤테로시클릴렌, 아릴렌 및 헤테로아릴렌의 접미어 -엔을 사용하여 지칭된다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 원자, 모이어티 또는 기는 원자가가 허용하는 바에 따라 비치환 또는 치환될 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다.
달리 명백하게 제공되지 않는 한, 기는 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환된 것을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴 기는 임의로 치환된다 (예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하든지 선행하지 않든지 간에, 기 (예를 들어, 탄소 또는 질소 원자) 상에 존재하는 적어도 1개의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들어 치환 시에 안정한 화합물, 예를 들어 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해서와 같은 변환을 자발적으로 겪지 않는 화합물을 생성시키는 치환기로 대체된 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환되는 경우에 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기, 안정한 화합물의 형성을 유발하는 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것으로의 치환을 포함하는 것으로 고려된다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적상, 헤테로원자, 예컨대 질소는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키고 안정한 모이어티의 형성을 가져오는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 탄소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 질소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 산소 원자 치환기이다. 특정 실시양태에서, 치환기는 황 원자 치환기이다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3+X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3+X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며; 여기서 X-는 반대이온이거나;
또는 탄소 원자 상의 2개의 같은자리 수소는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc 로 대체되고;
각 경우의 Raa는 독립적으로 C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rbb는 독립적으로 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며; 여기서 X-는 반대이온이고;
각 경우의 Rcc는 독립적으로 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
각 경우의 Rdd는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기는 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이고;
각 경우의 Ree는 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rff는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되고;
각 경우의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬) +X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)( C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가 (즉, 1개의 형식적 음전하 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 다가 (즉, 1개 초과의 형식적 음전하 포함), 예컨대 2가 또는 3가일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온 (예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HSO4 -, 술포네이트 이온 (예를 들어, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 10-캄포르 술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 나프탈렌-1-술폰산-5-술포네이트, 에탄-1-술폰산-2-술포네이트 등), 카르복실레이트 이온 (예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4-, 및 카르보란 음이온 (예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO3 2-, HPO4 2-, PO4 3- , B4O7 2-, SO4 2-, S2O3 2-, 카르복실레이트 음이온 (예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브로민 (브로모, -Br), 또는 아이오딘 (아이오도, -I)을 지칭한다.
"아실"은 --C(=O)Raa, -CHO, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, 또는 -C(=S)SRaa로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바에 따라 치환 또는 비치환될 수 있고, 1급, 2급, 3급 및 4급 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2,-P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 제한되지는 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 연결되어 3-14원 헤테로시클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 상기에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기 (또한 아미노 보호기로 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 기를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고, 여기서 Raa, Rbb, Rcc, 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
예를 들어, 질소 보호기 예컨대 아미드 기 (예를 들어, -C(=O)Raa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기 예컨대 카르바메이트 기 (예를 들어, -C(=O)ORaa)는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라히드로티오크산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸술피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-아이오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
질소 보호기 예컨대 술폰아미드 기 (예를 들어, -S(=O)2Raa)는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts), 벤젠술폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠술폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠술폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠술폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠술폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-술폰아미드 (Pmc), 메탄술폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄술폰아미드 (SES), 9-안트라센술폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠술폰아미드 (DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드, 및 페나실술폰아미드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-프롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥시드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥시드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포르아미데이트, 디벤질 포스포르아미데이트, 디페닐 포스포르아미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드, 및 3-니트로피리딘술펜아미드 (Npys)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 산소 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2,-P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 X-, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 산소 원자 상에 존재하는 산소 원자 치환기는 산소 보호기 (또한 히드록실 보호기로 지칭됨)이다. 산소 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다. 예시적인 산소 보호기는 메틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC 또는 Boc), 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라히드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐 S,S-디옥시드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질 (Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3- 벤조디술푸란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트 (TMSEC), 2-(페닐술포닐) 에틸 카르보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트 (Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐 카르보네이트, 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-아이오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 술페이트, 메탄술포네이트 (메실레이트), 벤질술포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 황 원자 치환기는 -Raa, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb) 2)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, 황 원자 상에 존재하는 황 원자 치환기는 황 보호기 (또한 본원에서 티올 보호기로 지칭됨)이다. 황 보호기는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 참조로 포함된 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
용어 "이탈기"는 합성 유기 화학 기술분야에서의 그의 통상의 의미로 제공되고, 친핵체에 의해 대체될 수 있는 원자 또는 기를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)]을 참조한다. 적합한 이탈기의 예는 할로겐 (예컨대 F, Cl, Br, 또는 I (아이오딘)), 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 알킬-카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 아릴옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노, 픽실, 및 할로포르메이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 활성화된 치환된 히드록실 기 (예를 들어, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, 및 -OP(=O)(NRbb)2, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같음)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 이탈기는 술폰산 에스테르, 예컨대 톨루엔술포네이트 (토실레이트, -OTs), 메탄술포네이트 (메실레이트, -OMs), p-브로모벤젠술포닐옥시 (브로실레이트, -OBs), -OS(=O)2(CF2)3CF3 (노나플레이트, -ONf), 또는 트리플루오로메탄술포네이트 (트리플레이트, -OTf)이다. 일부 경우에, 이탈기는 브로실레이트, 예컨대 p-브로모벤젠술포닐옥시이다. 일부 경우에, 이탈기는 노실레이트, 예컨대 2-니트로벤젠술포닐옥시이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 술포네이트-함유 기이다. 일부 실시양태에서, 이탈기는 토실레이트 기이다. 이탈기는 또한 포스핀옥시드 (예를 들어, 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 동안 형성됨) 또는 내부 이탈기, 예컨대 에폭시드 또는 시클릭 술페이트일 수 있다. 이탈기의 다른 비제한적 예는 물, 암모니아, 알콜, 에테르 모이어티, 티오에테르 모이어티, 아연 할라이드, 마그네슘 모이어티, 디아조늄 염, 및 구리 모이어티이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 이들 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 베르게 (Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에서 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재하고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용되는 염은, 적절한 경우에, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 반대이온 예컨대 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 통상적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합된 화합물 또는 그의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 제약상 허용되는 용매화물을 포함하고, 추가로 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 둘 다를 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1종 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 내 화합물 분자의 수에 대한 명확한 비로 존재한다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어 화학식 R·x H2O에 의해 제시될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고, x는 0 초과의 수이다. 주어진 화합물은, 예를 들어 1수화물 (x는 1임), 저급 수화물 (x는 0 초과 1 미만의 수, 예를 들어 반수화물 (R·0.5 H2O)임), 및 다중수화물 (x는 1 초과의 수, 예를 들어 2수화물 (R·2 H2O) 및 6수화물 (R·6 H2O)임)을 포함한 1종 초과 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체적"은 수소 원자의 적어도 1회의 형식적 이동 및 원자가에서의 적어도 1회의 변화 (예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 단일 결합으로, 또는 그 반대의 경우)로부터 생성된 2종 이상의 상호전환성 화합물을 지칭한다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성질체화 (즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매화된다. 예시적인 호변이성질체화는 케토에서 엔올로, 아미드에서 이미드로, 락탐에서 락팀으로, 엔아민에서 이민으로, 및 엔아민에서 (상이한 엔아민)으로의 호변이성질체화를 포함한다.
또한, 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합의 성질 또는 순서, 또는 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 지칭되는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서의 그의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 지칭된다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 비-중첩가능한 거울상인 것들은 "거울상이성질체"로 지칭된다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 4개의 상이한 기에 결합된 경우에, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위를 특징으로 할 수 있고, 칸 (Cahn) 및 프렐로그 (Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되고, 우선성 또는 좌선성으로서 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동등한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다.
용어 "다형체"는 화합물 (또는 그의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 갖는다. 상이한 결정질 형태는 통상적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 인자는 1종의 결정 형태를 우세하게 할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 절단가능한 기를 갖고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내에서 제약 활성인 본원에 기재된 화합물이 되는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 갖지만, 산 감수성 형태에서 종종 포유동물 유기체 내의 용해도, 조직 상용성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 관련 기술분야의 진료의에게 널리 공지된 산 유도체, 예컨대, 예를 들어, 모 산과 적합한 알콜의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물으로 치환 또는 비치환된 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합 무수물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 상에 달린 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정한 전구약물이다. 일부 경우에 이중 에스테르 유형 전구약물, 예컨대 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴 및 C7-C12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
용어 "소분자"는 비교적 낮은 분자량을 갖는 자연-발생 또는 인공적으로 생성된 (예를 들어, 화학적 합성을 통한) 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물이다 (즉, 이는 탄소를 함유함). 소분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체 중심, 및 다른 관능기 (예를 들어, 아민, 히드록실, 카르보닐, 및 헤테로시클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 약 1,000 g/mol 이하, 약 900 g/mol 이하, 약 800 g/mol 이하, 약 700 g/mol 이하, 약 600 g/mol 이하, 약 500 g/mol 이하, 약 400 g/mol 이하, 약 300 g/mol 이하, 약 200 g/mol 이하, 또는 약 100 g/mol 이하이다. 특정 실시양태에서, 소분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 및 약 500 g/mol 이하)이 또한 가능하다. 특정 실시양태에서, 소분자는 치료 활성제 예컨대 약물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (C.F.R.)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 승인된 분자)이다. 소분자는 또한 1종 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과 착화될 수 있다. 바람직한 소분자는 이들이 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적 활성이다. 소분자는 방사성핵종 및 영상화제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 소분자는 약물이다. 반드시는 아니지만 바람직하게는, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에서 사용하기에 안전하고 효과적인 것으로 이미 간주된 것이다. 예를 들어, 인간 사용을 위해 승인된 약물은 FDA에 의해, 본원에 참조로 포함된 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 열거되어 있고; 수의학적 사용을 위한 약물은 FDA에 의해, 본원에 참조로 포함된 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 열거되어 있다. 모든 열거된 약물은 본 발명에 따라 사용하기에 허용가능한 것으로 간주된다.
용어 "억제", "억제하는", "억제하다," 또는 "억제제"는 비히클에 비해 세포에서 특정한 생물학적 과정의 활성 (예를 들어, Myc의 활성)을 감소, 저속화, 중지 또는 방지하는 화합물의 능력을 지칭한다.
화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트가 Myc를 "선택적으로", "특이적으로" 또는 "경쟁적으로" 조정 (예를 들어, 억제)하는 것으로 지칭되는 경우에, 화합물, 제약 조성물, 방법, 용도 또는 키트는 Myc를, 상이한 Myc 및/또는 상이한 전사 인자를 억제하는 것보다 더 큰 정도로 (예를 들어, 2배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 30배 이상, 100배 이상, 1,000배 이상, 또는 10,000배 이상; 및/또는: 2배 이하, 5배 이하, 10배 이하, 30배 이하, 100배 이하, 1,000배 이하, 또는 10,000배 이하로) 억제한다.
용어 "이상 활성"은 정상 활성에서 벗어나는 활성을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 이상 활성은 증가된 활성이다. 특정 실시양태에서, 이상 활성은 감소된 활성이다. 용어 "증가된 활성"은 정상 활성보다 더 높은 활성을 지칭한다. 용어 "감소된 활성"은 정상 활성보다 더 낮은 활성을 지칭한다.
용어 "조성물" 및 "제제"는 상호교환가능하게 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 (즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 대상체 (예를 들어, 영아, 유아 또는 청소년) 또는 성인 대상체 (예를 들어, 청년 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 레서스 원숭이), 상업적으로 관련된 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 또는 개) 또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위 또는 칠면조)이다. 특정 실시양태에서, 비-인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계에 있는 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. "환자"은 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다.
용어 "생물학적 샘플"은 조직 샘플 (예컨대 조직 절편 및 조직의 바늘 생검); 세포 샘플 (예를 들어, 세포학적 도말 (예컨대 Pap 또는 혈액 도말) 또는 미세절제에 의해 수득된 세포의 샘플); 전체 유기체의 샘플 (예컨대 효모 또는 박테리아의 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 소기관 (예컨대 세포를 용해시키고 그의 성분을 원심분리 또는 다른 것에 의해 분리시킴으로써 수득된 것)을 포함하는 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 다른 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 분변물, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직 (예를 들어, 수술적 생검 또는 바늘 생검에 의해 수득된 것), 유두 흡인물, 유액, 질액, 타액, 스왑 (예컨대, 협측 스왑), 또는 제1 생물학적 샘플로부터 유래된 생체분자를 함유하는 임의의 물질을 포함한다.
용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 본원에 기재된 화합물 또는 그의 조성물을 대상체 내에 또는 대상체 상에 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환을 역전시키거나, 완화시키거나, 그의 발병을 지연시키거나, 또는 그의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 치료는 질환의 1종 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재 하에 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료는 (예를 들어, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 병원체에 대한 노출을 고려하여) 증상의 발병 전에 감수성 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 증상이 해소된 후에 치료를 계속하여 재발을 지연 또는 예방할 수 있다.
용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"은 질환을 갖지 않고 질환을 갖지 않았지만 질환이 발생할 위험이 있는 대상체, 또는 질환을 가졌다가 질환을 갖지 않지만 질환이 퇴행할 위험이 있는 대상체의 예방적 치료를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 집단의 평균 건강한 구성원보다 질환이 발생할 더 높은 위험이 있거나 질환이 퇴행할 더 높은 위험이 있다.
용어 "상태", "질환" 및 "장애"는 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 목적하는 생물학적 반응을 도출하기에 충분한 양을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 유효량은 목적하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 상태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방적 치료이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 단일 용량의 본원에 기재된 화합물의 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 다중 용량의 본원에 기재된 화합물의 합한 양이다.
본원에 기재된 화합물의 "치료 유효량"은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하거나 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 상태의 치료에서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키고/거나, 상태의 증상, 징후 또는 원인을 감소 또는 회피하고/거나, 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 Myc의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 Myc의 활성을 조정 (예를 들어 억제)하는데 유효하고, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하는데 유효하다.
본원에 기재된 화합물의 "예방 유효량"은 상태 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 예방하거나 또는 그의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 상태의 예방에서 예방 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 작용제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키거나 또 다른 예방제의 예방 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 Myc의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데 유효하다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 Myc의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효하고, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데 유효하다.
용어 "전사 인자"는 특이적 DNA 서열에 결합하는 단백질을 지칭하며, 그로 인해 DNA로부터 메신저 RNA로의 유전자 정보의 전사 속도를 제어한다. 전사 인자는 특이적 유전자에 RNA 폴리머라제의 동원을 (활성화제로서) 촉진하거나, 또는 (리프레서로서) 차단함으로써 그의 기능을 단독으로 또는 다른 단백질과 복합체로 수행한다. 전사 인자의 특색은 이들이 1개 이상의 DNA 결합 도메인 (DBD)을 함유하고, 이는 이들이 조절하는 유전자에 인접한 DNA의 특이적 서열에 부착한다는 것이다. 또한, 추가의 단백질 예컨대 보조활성화 인자, 염색질 재형성자, 히스톤 아세틸라제, 데아세틸라제, 키나제 및 메틸라제도 유전자 조절에서 결정적인 역할을 하지만, 이는 DNA 결합 도메인이 결여되어 있어 전사 인자로서는 분류되지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전사 인자는 Myc이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전사 인자는 c-Myc이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전사 인자는 Mad이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전사 인자는 Mxi1이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 전사 인자는 SP1, AP-1, C/EBP, 열 쇼크 인자, ATF/CREB, Oct-1 또는 NF-1이다.
용어 "Myc"는 전사 인자의 Myc 패밀리 및 전사 인자의 Myc 패밀리를 코딩하는 유전자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, Myc는 c-Myc (MYC 유전자 (호몰로진: 31092; ChEMBL: 1250348; 진카드: MYC 유전자)에 의해 코팅됨)이다. 특정 실시양태에서, Myc는 L-Myc (MYCL 유전자 (호몰로진: 3921; 진카드: MYCL 유전자)에 의해 코딩됨) 또는 N-Myc (MYCN 유전자 (호몰로진: 3922; 진카드: MYCN 유전자)에 의해 코딩됨)이다. 특정 실시양태에서, Myc는 MYC이다. 특정 실시양태에서, Myc는 MYCL 또는 MYCN이다.
"증식성 질환"은 세포의 증식에 의한 비정상적 성장 또는 연장으로 인해 일어나는 질환을 지칭한다 (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). 증식성 질환은 다음과 관련될 수 있다: 1) 통상 정지 세포의 병리학적 증식; 2) 세포의 정상적 위치로부터의 그의 병리학적 이동 (예를 들어, 신생물성 세포의 전이); 3) 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제, 젤라티나제 및 엘라스타제)와 같은 단백질분해 효소의 병리학적 발현; 또는 4) 증식성 망막증 및 종양 전이에서와 같은 병리학적 혈관신생. 예시적인 증식성 질환은 암 (즉, "악성 신생물"), 양성 신생물, 혈관신생, 염증성 질환, 및 자가면역 질환을 포함한다.
용어 "혈관신생"은 새로운 혈관이 기존 혈관으로부터 형성되는 생리학적 과정을 지칭한다. 혈관신생은 중배엽 세포 전구체로부터의 내피 세포의 신생 형성인 혈관생성과는 구분된다. 발달 중인 배아에서의 제1 혈관은 혈관생성을 통해 형성되며, 그 후 혈관신생이 정상적 또는 비정상적 발달 동안 대부분의 혈관 성장을 담당한다. 혈관신생은 성장 및 발달에서, 뿐만 아니라 상처 치유에서 및 육아 조직의 형성에서 필수적인 과정이다. 그러나, 혈관신생은 또한 양성 상태에서 악성 상태로의 종양 전이에서 기본적인 단계이며, 암의 치료에서 혈관신생 억제제의 사용을 유도한다. 혈관신생은 혈관신생 단백질, 예컨대 성장 인자 (예를 들어, VEGF)에 의해 화학적으로 자극될 수 있다. "병리학적 혈관신생"은 질환으로 발전하고/거나 질환과 연관되는 비정상적 (예를 들어, 과도한 또는 불충분한) 혈관신생을 지칭한다.
용어 "신생물" 및 "종양"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 덩어리의 성장이 정상 조직의 성장을 능가하며 그와 조화롭지 못한 비정상적 조직 덩어리를 지칭한다. 신생물 또는 종양은 하기 특성에 따라, "양성" 또는 "악성"일 수 있다: 세포 분화 (형태학 및 관능성 포함)의 정도, 성장 속도, 국부 침습 및 전이. "양성 신생물"은 일반적으로 잘 분화되고, 악성 신생물보다 특징적으로 더 느린 성장을 하고, 원래 부위에 국재화되어 남아있다. 또한, 양성 신생물은 원위 부위로 침윤, 침습 또는 전이하는 능력을 갖지 않는다. 예시적인 양성 신생물은 지방종, 연골종, 선종, 연성섬유종, 노인성 혈관종, 지루성 각화증, 흑색점 및 피지 증식증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 경우에, 특정 "양성" 종양은 이후에 악성 신생물을 유발할 수 있으며, 이는 종양의 신생물성 세포의 하위집단에서 추가의 유전적 변화로부터 생성될 수 있고, 이들 종양은 "전암성 신생물"로 지칭된다. 예시적인 전암성 신생물은 기형종이다. 대조적으로, "악성 신생물"은 일반적으로 불량하게 분화 (역형성)되고, 특징적으로 진행성 침윤, 침습 및 주위 조직의 파괴를 동반하는 빠른 성장을 한다. 게다가, 악성 신생물은 일반적으로 원위 부위로 전이하는 능력을 갖는다. 용어 "전이", "전이성" 또는 "전이하다"는 원발성 또는 원래 종양에서 또 다른 기관 또는 조직으로의 암성 세포의 확산 또는 이동을 지칭하고, 전형적으로 속발성 (전이성) 종양이 위치하는 기관 또는 조직의 것이 아닌 원발성 또는 원래 종양의 조직 유형의 "속발성 종양" 또는 "속발성 세포 덩어리"의 존재에 의해 확인가능하다. 예를 들어, 골로 이동한 전립선암은 전이된 전립선암이라 불리고, 골 조직에서 성장하는 암성 전립선암 세포를 포함한다.
용어 "암"은 제어할 수 없게 증식하고 정상 신체 조직을 침윤 및 파괴할 수 있는 능력을 갖는 비정상적 세포의 발생을 특징으로 하는 질환의 부류를 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990]을 참조한다. 예시적인 암은 혈액 악성종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 암은 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비-소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종); 신장암 (예를 들어, 신모세포종, 일명 윌름스 종양, 신세포 암종); 청신경종; 선암종; 부신암; 항문암; 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종); 충수암; 양성 모노클로날 감마글로불린병증; 담도암 (예를 들어, 담관암종); 방광암; 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질성 암종); 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종); 기관지 암; 카르시노이드 종양; 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종); 융모막암종; 척삭종; 두개인두종; 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종); 결합 조직 암; 상피 암종; 상의세포종; 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종); 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종); 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종); 유잉 육종; 안구암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종); 가족성 과다호산구증가증; 담낭암; 위암 (예를 들어, 위 선암종); 위장 기질 종양 (GIST); 배세포 암; 두경부 암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 경구 편평 세포 암종), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환; 혈관모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유모세포성 종양; 면역세포성 아밀로이드증; 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암); 평활근육종 (LMS); 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증); 근육 암; 골수이형성 증후군 (MDS); 중피종; 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)); 신경모세포종; 신경섬유종 (예를 들어, 신경섬유종증 (NF) 유형 1 또는 유형 2, 슈반세포종증); 신경내분비 암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종 (예를 들어, 골암); 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종); 유두상 선암종; 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양); 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트 질환); 송과체종; 원시 신경외배엽 종양 (PNT); 형질 세포 신생물; 부신생물성 증후군; 상피내 신생물; 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근육종; 타액선암; 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)); 소장 암 (예를 들어, 충수암); 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종); 피지선 암종; 소장암; 한선 암종; 활막종; 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종); 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암); 요도암; 질암; 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트 질환)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "혈액 악성종양"은 혈액, 골수 및/또는 림프절에 영향을 미치는 종양을 지칭한다. 예시적인 혈액 악성종양은 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL) (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL, 예를 들어, 활성화된 B-세포 (ABC) DLBCL (ABC-DLBCL))), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM, 림프형질세포성 림프종), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종, 중추 신경계 (CNS) 림프종 (예를 들어, 원발성 CNS 림프종 및 속발성 CNS 림프종); 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 림프절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 및 역형성 대세포 림프종); 면역 특권 부위의 림프종 (예를 들어, 뇌 림프종, 안구 림프종, 태반 림프종, 태아 림프종, 고환 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 골수이형성증; 및 다발성 골수종 (MM)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
도 1의 (a)는 화합물 1의 화학 구조를 보여준다. 도 1의 (b)는 초기 리포터 검정에서 화합물 1의 예시적인 결과를 보여준다. Myc에 대한 화합물 1의 활성은 HEK293T 세포에서 16시간 동안 화합물 1로 처리한 후에 Myc 리포터 검정 (퀴아젠)을 사용하여, 반딧불이/레닐라 비로서 측정하였다. 결과는 평균 +/- SD (n = 3)로 표시된다. SD: 표준 편차.
화합물 1의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00021

도 2는 화합물 1의 세포 생존율 검정의 예시적인 결과를 보여준다. 화합물 1은, 셀 타이터 글로 (프로메가(Promega))를 사용하여 결정된 바와 같이, 4종의 상이한 암 세포주: ST486 (버킷 림프종; 도 2), CA46 (버킷 림프종; 도 2), NCI-H1963 (소세포 폐암; 도 2) 및 GBM4 (교모세포종; 도 2)에서 3일 (및 GBM4 및 NHA의 경우 4일) 동안 화합물 1로 처리한 후에 세포 생존율에 영향을 미쳤다. 또한, 정상 인간 성상세포 (NHA)의 세포 생존율을 검정하였다. 결과는 평균 +/- SEM (n = 2)으로 표시하였다.
도 3의 (a) 내지 도 3의 (b)는 세포 생존율 검정 및 Myc 발현 세포 및 비-Myc 발현 세포에 대한 화합물 1의 선택성의 예시적인 결과를 보여준다. 화합물 1은, 셀 타이터 글로 (프로메가)를 사용하여 결정된 바와 같이, 암 세포주 (인간 B-세포로부터 유래된 P493-6)에서 3일 동안 화합물 1로 처리한 후에 세포 생존율에 영향을 미쳤고, 여기서 Myc는 온 (도 3의 (a))이거나 또는 Myc는 오프 (도 3의 (b))였다. 결과는 평균 +/- SEM (n = 3)으로 표시하였다. RLU: 상대적 발광 단위.
도 4의 (a) 내지 도 4의 (b)는 유리 화합물 1이 가용성 경쟁자로서 사용되는 MAX의 화합물 1-매개 풀다운 (pull down)의 예시적인 웨스턴 블롯팅 결과를 보여준다. 화합물 5 비드 (도 4의 (a)-도 4의 (b))를 사용하였다. 화합물 5의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00022

도 5A 내지 도 5B는 KI-MS2-008의 합성 및 합성 유사체를 제조하기 위해 제안된 역합성 반응식을 보여준다. 5A) 벤조산으로부터의 5-메톡시-2-페닐옥사졸의 현행 합성; (i) 글리신 메틸 에스테르 HCl, EDC, HOBt, DIPEA, 98%. (ii) I2, PPh3, Et3N, 98%, 및 5-메톡시-2-페닐옥사졸의 유사체의 실시예 구조 및 역합성 반응식; 5B) 1,2-비스(브로모메틸)벤젠으로부터의 2-(아지도메틸)벤즈알데히드의 현행 합성; (iv) NaN3, DMF, 80℃. (v) H2O, K2CO3, 아세톤, 환류. (vi) PCC 및 2-(아지도메틸)벤즈알데히드의 유사체의 실시예 구조 및 역합성 반응식; 5C) (비닐술포닐)벤젠의 유사체의 실시예 구조 및 역합성 반응식; 5D) 벤질 브로마이드의 유사체의 실시예 구조 및 역합성 반응식; 5E) 각각의 R 기에서 제안된 변형을 계산된 CLogP 값과 함께 조합한 제안된 최종 화합물의 실시예 구조.
도 6은 이뮤노블롯팅에 의해 시각화된 단백질을 보여준다 (c-Myc: 9E10, 산타 크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology); Max: C-124, 산타 크루즈 바이오테크놀로지). 총 단백질 2 또는 4 mg을 비드와 함께 인큐베이션한 경우, KI-MS2-081 로딩된 비드는 비어있는 비드와 비교하여 현저하게 많은 c-Myc 및 Max를 풀다운하였다. P493-6 세포는 차가운 PBS로 2회 세척하고, 개질된 RIPA 완충제 (10 mL 완충제 당 200 mM NaCl, 50 mM 트리스, 1% NP-40, 0.1 g/100 mL 데옥시콜산나트륨, 프로테아제 억제제 칵테일, 포스파타제 억제제, 0.4 μL 벤조나제, pH 7.5) 중에 개질된 RIPA 완충제 mL당 약 5천만개 세포의 밀도로 재현탁하였다. 세포 재현탁액을 간단하게 볼텍싱하고 얼음 상에 20분 동안 방치하였다. 혼합물은 4℃에서 10분 동안 14,000 g으로 회전시켰다. 원심분리 후 상청액은 전세포 용해물이었다. 단백질 농도는 브래드포드 검정을 통해 추정되고, 동일한 양의 용해물을 4℃에서 1시간 동안 각각 KI-MS2-081 로딩된 비드 또는 비어있는 비드와 함께 인큐베이션하였다. 비드를 수집하고 500 μL 세척 완충제로 3회 세척하였다. 최종적으로, 단백질은 2-메르캅토에탄올과 50 μL의 2x 램리 (Laemmli) 샘플 완충제로 비드로부터 용리시키고 90℃에서 1시간 동안 비등시킨다. 단백질을 이뮤노블롯팅에 의해 시각화하였다 (c-Myc: 9E10, 산타 크루즈 바이오테크놀로지; Max: C-124, 산타 크루즈 바이오테크놀로지). 총 단백질 2 또는 4 mg을 비드와 함께 인큐베이션한 경우, KI-MS2-081 로딩된 비드는 비어있는 비드와 비교하여 현저하게 많은 c-Myc 및 Max를 풀다운하였다.
도 7은 KI-MS2-085를 사용한 살아있는 세포에서 표적 결속 연구의 개관을 보여준다. 세포를 생물학적 활성 포토프로브로 처리한 다음, 조사, 및 클릭 화학을 통해 알렉사 플루오르(Alexa Fluor) 647 아지드 또는 비오틴 아지드를 부착하고, 형광에 의해 분석하거나 또는 웨스턴-블롯에 의해 풍부화시키고 분석하였다. 디아지린 알킨 유사체 KI-MS2-085는 세포 활성을 유지시키고, 추가로 표적 결속 연구에서 사용하였다.
도 8의 (a) 내지 도 8의 (b)는 알렉사플루오르 상에 클릭된 KI-MS2-085를 사용한 살아있는 세포의 표적 결속을 보여준다. 불활성 벤조페논 (KI-MS2-073) 및 활성 디아지린 화합물 (KI-MS2-085)이 도 8의 (a)에 제시된다. KI-MS2-085에 대해 알렉사플루오르 상에 클릭한 것은 살아있는 세포 처리에서 20 kDa 밴드를 밝게 한다. 활성 화합물은 20 kDa에서 2개의 밴드를 밝게 하고, 이는 2개의 Max 이소형의 분자량이다. 이들 밴드는 Max의 웨스턴 블롯 검출과 중첩된다 (도 8의 (b)). 상호작용은 20 μM 가용성 KI-MS2-008 화합물이 존재하는 경우 경쟁한다. 또 다른 비-선택적 밴드는 활성 및 불활성 유사체 둘 다에 대해 나타난다.
도 9의 (a) 내지 도 9의 (b)는 비오틴 상에 클릭된 KI-MS2-085와 스트렙타비딘 농축을 사용한 살아있는 세포의 표적 결속을 보여준다. KI-MS2-085에 대해 비오틴 상에 클릭한 다음 스트렙타비딘을 농축한 것은 웨스턴-블롯에 의하면 Max 단백질 농축을 산출하였다 (도 9의 (a)). 또한, 쿠마시 총 단백질 염색이 보여진다 (도 9의 (b)).
도 10은 KI-MS2-008의 작용 메카니즘을 조사하기 위한 Co-IP MS 실험을 위한 일반적 개략도를 보여준다: KI-MS2-008을 세포 용해물에 첨가한 경우 또는 첨가하지 않은 경우에, 전세포 용해물을 생성시키고 MaX-고정 공동-면역침전을 수행하였다. 안티-Max 비드에 결합된 단백질은 질량 분석기를 통해 탠덤 질량 태깅 (TMT) 기반 정량화에 의해 확인하였다.
도 11은 c-Myc 및 Max (c-Myc: 9E10, 산타 크루즈 바이오테크놀로지; Max: H-2, 산타 크루즈 바이오테크놀로지)에 대한 이뮤노블롯을 나타낸다. KI-MS2-008의 존재 및 부재 하의 둘 다에서 α-Max 항체를 사용하여 Max는 면역침전하고, c-Myc는 공-면역침전하지만 대조군 항체와는 그렇지 않았다. P493-6 세포를 차가운 PBS로 2회 세척하고, 개질된 RIPA 완충제 (10 mL 완충제 당 200 mM NaCl, 50 mM 트리스, 1% NP-40, 0.1 g/100 mL 데옥시콜산나트륨, 프로테아제 억제제 칵테일, 포스파타제 억제제, 0.4 μL 벤조나제, pH 7.5) 중에 개질된 RIPA 완충제의 mL당 약 5천만개의 세포 밀도로 재현탁하였다. 세포 재현탁액을 간략하게 볼텍싱하고, 얼음 상에서 20분 동안 방치하였다. 혼합물을 4℃에서 10분 동안 14,000 g에서 회전시켰다. 원심분리 후의 상청액은 전세포 용해물이었다. 단백질 농도는 브래드포드 검정을 통해 추정되고, 4 mg의 총 단백질은 30분 동안 2 μL DMSO 또는 10 mM KI-MS2-008과 함께 인큐베이션한 후, α-Max 항체 또는 대조군 항체를 첨가하였다. 4℃에서 밤새 인큐베이션한 후에, 면역침전을 위해 세척된 디나비즈(Dynabeads)® 단백질 G (써모피셔 사이언티픽(ThermoFisher Scientific)) 50 μL를 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 비드를 수집하고, 세척 완충제로 3회 세척하였다. 비드의 1회 반복을 위해, 2-메르캅토에탄올과 2x 램리 샘플 완충제 30 μL를 첨가하고, 90℃에서 5분 동안 비등시켜 용리시켰다. 샘플을 겔 상에 진행시키고, c-Myc 및 Max에 대해 이뮤노블롯을 생성하였다 (c-Myc: 9E10, 산타 크루즈 바이오테크놀로지; Max: H-2, 산타 크루즈 바이오테크놀로지). KI-MS2-008의 존재 및 부재 하의 둘 다에서 α-Max 항체를 사용하여 Max는 면역침전하고, c-Myc는 공-면역침전하지만 대조군 항체와는 그렇지 않았다.
도 12는 α-Max Ab (- KI-MS2-008) / 대조군 IgG의 상호작용체 데이터를 산포도로 나타낸다. 이 산포도에서, 각각의 점은 단백질을 나타낸다. 상부 우측 4분면에 나타난 단백질은 제1 조건에서 풍부해지는 한편, 하단 좌측 4분면에 나타난 것은 제2 조건에서 풍부해진다. Max의 일부 알려진 상호작용자는 Max Co-IP에서 풍부해진 것으로 나타난다.
도 13은 α-Max Ab (+ KI-MS2-008) / 대조군 IgG의 상호작용체 데이터를 산포도로 나타낸다. KI-MS2-008의 존재 하에, 유사한 단백질은 α-Max 항체가 사용되는 경우 대조군 항체에 비해 풍부해진다.
도 14는 Max 상호작용체에 대한 KI-MS2-008의 영향을 산포도로 보여준다. KI-MS2-008의 존재 하의 Max 상호작용체를 그의 부재와 비교하여 비교하는 경우, 교란된 단백질을 추적 연구를 위해 확인할 수 있다.
도 15의 (a) 내지 도 15의 (c)는 MoA에 대한 KI-MS2-008 Max 동종이량체 안정화 가설을 나타낸다. 도 15의 (a)는 전기영동 이동성 변화 검정 (EMSA)을 나타내고, 이는 KI-MS2-008이 c-Myc/Max 이종이량체를 방해하지 않음을 입증한다. 도 15의 (b)는 재조합형 Max를 사용한 EMSA 실험을 나타내고, 이는 DNA에 결합하는 Max 동종이량체의 용량-의존성 증가를 나타내었다. 이는 KI-MS2-008이 Max 동종이량체를 안정화시킨다는 가설로 이어진다. 도 15의 (c)는 fPLC에 의한 Max 단량체 대 Max 동종이량체의 상대 집단을 정량화함으로써 이의 추가의 증거를 제시한다. KI-MS2-008의 첨가는 Max 동종이량체의 이량체화를 9.9%만큼 유도하였다.
도 16의 (a) 내지 도 16의 (b)는 KI-MS2-008이 Myc 단백질 수준을 감소시킨다는 것을 나타내고 (도 16의 (a)), 이는 프로테아솜 억제에 의해 회복될 수 있다 (도 16의 (b)).
도 17은 MS2 디그로니미드 (degronimid) 제1 세대 분자에 대한 데이터를 나타낸다.
도 18은 KI-MS2-008이 Myc 전사체 수준을 감소시키는 것을 나타낸 qPCR 데이터를 보여준다.
도 19는 KI-MS2-008이 전사 프로그램을 교란시킨다는 것을 나타낸다. 특히, RNA-seq는 세포주의 강한 클러스터링 및 조건의 적절한 클러스터링을 갖는 시점을 보여준다. P493-6은 생존율 검정에서 상대적으로 감수성인 조작된 세포주를 보여준다. 10 μM 처리는 특히 8시간 시점에서 독시시클린 처리에 의해 밀접하게 클러스터링하였다. P3HR1은 생존율 검정에서 상대적으로 비감수성 (IC50 51.15 μM)인 비-조작된 세포주를 보여준다. 트랜스크립톰에 대한 최소 교란. ST-486: 생존율 검정에서 상대적으로 감수성 (IC50 18.71 μM)인 비-조작된 세포주. 45분에 트랜스크립톰에 대한 명백한 교란.
도 20의 (a) 내지 도 20의 (c)는 MYC-유도 림프종 모델로부터 면역-손상된 NSG 마우스로 이식된 Luc-표지된 세포를 나타낸다. 도 20의 (b)는 150 μL 1일 용량인 염수 + 0.1% DMSO 중 20 μM의 IV 투여를 보여준다. 도 20의 (c)는 격일 (2-16일)로 100 μL IP 투여된 옥수수 오일 중 10 mg/ml의 IP 투여; 24시간 동안 PBS + 0.1% DMSO 중 20 μM에 의한 4188-Luc 세포의 사전-처리를 나타낸다. 데이터는 KI-MS2-008가 MYC-유도 T-ALL 모델의 종양 부피에 영향을 미친다는 것을 입증한다.
도 21은 MS2-008에 대한 LC/MS 검출 방법의 결과를 나타낸다. 화합물 피크는 ~9분에 검출되었다.
도 22는 연속 희석물-최저 검출 한계 시험의 결과를 나타낸다. 데이터는 MS2-008이 프로세싱된 혈장 중에 검출가능함을 입증한다. 각각의 군의 경우 n=3마리의 마우스. 대조군 혈장과 다른 샘플 세트 사이의 대응표본 t-검정: *p<.001.
도 23은 화합물 IV 및 경구 투여 비교에 대한 LC/MS 분석을 나타낸다. 데이터는 IV의 경우 입증가능한 수준의 화합물이 존재하고, 경구 염수 또는 시클로덱스트린은 대조군 혈장과 비교하여 어떠한 유의한 변화도 존재하지 않음을 나타낸다. 각각의 군에 대한 n=3의 동물; 대조군 혈장과 다른 샘플 세트 사이의 대응표본 t-검정: *p<.001.
도 24는 MS2-008이 시클로덱스트린 중 100 및 200uM에서의 경구 투여 후 혈장에서 관찰가능함을 나타내는 LC/MS 분석을 나타낸다. 그래프에 나타난 바와 같이, IV 투여의 경우 입증가능한 수준의 화합물이 존재한다. 시클로덱스트린 비히클을 사용하는 경구 전달은 화합물의 검출가능한 혈액 수준을 제공할 수 있다. 군 당 n=3의 동물; 대조군 혈장과 다른 샘플 세트 사이의 대응표본 t-검정: *p<0.006.
도 25는 건강한 마우스에게 시클로덱스트린 비히클 또는 MS2-008 화합물을 경구로 7일 동안 투여한 처리 동안의 동물 중량을 나타낸다. 결과는 화합물 처리의 과정 동안 체중의 어떠한 유의한 변화도 존재하지 않음을 나타낸다. 군 당 n=5.
도 26의 (a)는 MS2-008의 혈장 수준이 반복 경구 투여 후 다소 증가하는 것을 나타낸 그래프를 나타낸다. 0.731 mg/kg (200mM) 투여된 마우스의 30분에 수집한 혈장의 양성 대조군을 사용하였다. 군 당 n=5. 삽도 차트는 양성 대조군 샘플이 없는 데이터를 나타낸다. 도 26의 (b)는 시클로덱스트린 중 화합물 MS2-008 200μM의 경구 전달 후 약역학 결과를 나타낸다. 화합물 MS2-008은 20% 시클로덱스트린 + 1.4% DMSO 중 200 μM MS2-008의 150 ul로 PO 투여되며, 여기서 혈액 샘플은 비히클 대조군, 화합물 투여 후 30분, 1, 2, 4, 6 및 24시간에 3마리의 동물로부터 수집하였다. 동물은 안락사시키고, 조직 (간, 신장, 비장, 심장 및 근육)을 수집하고, 드라이 아이스에서 순간 동결시켰다. 혈장을 혈액 샘플로부터 단리하고 동결시켰다. 혈장 샘플을 프로세싱하고 LC/MS 분석에 적용시켜 화합물 수준을 결정하였다. 각각의 시점에 대한 군 당 n=3의 동물. 세트 1-3은 독립적 샘플 프로세싱 및 각각의 시점에서의 혈장의 LC/MS 실행이다.
도 27의 (a)는 화합물 KI-MS2-008로 처리하지 않은 MAX 동종이량체 유도 효과를 나타낸다.
도 27의 (b)는 10 μM 화합물 KI-MS2-008 처리에 의한 MAX 동종이량체 유도 효과를 나타낸다. 재조합 인간 Max 단백질 (ab95309)을 20 mM 트리스 중에 3회 투석하여 단백질의 화학 전위를 안정시켰다. 2개의 샘플을 실험을 위해 제조하였다. Max 단백질 (0.25 mg/mL) 및 10 μM MS2-008과 함께 1시간 사전-인큐베이션한 Max 단백질을 분석용 초원심분리 (AUC) 어셈블리 세포에 첨가하였다. 어셈블리 세포를 베크만 (Beckman) XL-I 분석용 초원심분리기로 위치시키고, 20℃에서 42,000 rpm로 원심분리하였다. 침강 속도 실험을 시작하여 18시간 동안 ~1.2분마다 A280을 스캐닝하였다. 데이터는 150 해상도 및 1의 시그마 신뢰 수준으로 SedFit 소프트웨어에 의해 연속적 c(s) 분포 모델로 데이터를 피팅함으로써 분석하였다. 비처리된 Max 단백질은 각각 1:6 비에서 각각 단량체 및 동종이량체를 나타내는 1.574 및 2.593의 침강 계수 (c(s))를 갖는다. 10 μM MS2-008과 함께 단백질의 사전-인큐베이션은 1.5를 향하여 약간 숄더를 갖는 2.345의 c(s)에서 우세하게 Max 동종이량체로 분포를 이동시켰다.
본 개시내용은, 한 측면에서, 화학식 (I'), 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (II-A), 화학식 (III), 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 및 전구약물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물은 MAX의 결합제 및/또는 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 및/또는 N-Myc), Mad 또는 Mxi1의 조정제 (예를 들어, 억제제 또는 활성화제)일 수 있다. 따라서, 화합물은 전사를 조정하는데, 및 다양한 질환 및 상태, 예를 들어, 증식성 질환 예컨대 암의 치료 및/또는 방지하는데 유용하다. 또한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 제약 조성물, 키트, 방법 및 용도가 제공된다.
화합물
본 개시내용의 한 측면은 본원에 기재된 화합물에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 MAX 결합제 및/또는 Myc (예를 들어, Myc, Mad 또는 Mxi1의 억제제), Mad 또는 Mxi1의 조정제일 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (I'), 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (II-A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 또는 전구약물이다.
화학식 (I') 및 (I)의 화합물
화학식 (I')의 화합물
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00023
여기서
R1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RA1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
RA2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, -SCN, -NO2이거나, 또는 2개의 경우의 RA2는 임의로 화학식 (I') 내의 페닐과 함께, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0, 1 또는 2이고;
z1 및 z2는, 2개의 경우의 RA2가 임의로 함께 화학식 (I') 내의 페닐 모이어티와 융합된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우를 나타내고;
R은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rb는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물은 화학식 (I)의 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00024
여기서
x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
RA는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
RA1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b는 0 1 또는 2이고;
R은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고;
각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rb는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 (I') 및 (I)은 치환기 R1을 포함한다. 특정 실시양태에서, R1은 수소이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R1은 -C(=O)R'이며, 여기서 R'는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R'는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R'는 치환된 메틸 (예를 들어, -CF3 또는 -CH2OH)이다. 특정 실시양태에서, R'는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, R'는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R'는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00025
이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식 -(CH2)nRa이며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; Ra는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa2, -C(=O)ORa2, -C(=O)N(Raa)2, -N(Raa)2, -NC(=O)N(Raa)2, -OC(=O)N(Raa)2, -OC(=O)ORa2, -SRa2, 또는 -SO2Ra2이고; 각 경우의 Ra2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고; 각 경우의 Raa는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5이다. 특정 실시양태에서, n은 6이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 벤질이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Ra는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Ra는 -ORa2 (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 치환 또는 비치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 산소 보호기이다. 특정 실시양태에서, Ra2는 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, Ra는 -C(=O)ORa2이다. 특정 실시양태에서, Ra는 -SO2Ra2이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00026
이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00027
이다.
특정 실시양태에서, Ra는 -C(=O)N(Raa)2이다. 특정 실시양태에서, n은 1이고, Ra는 -C(=O)N(Raa)2이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00028
이다.
특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00029
이며,
여기서 Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00030
이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00031
이며, 여기서 Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00032
이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00033
이며, 여기서 L1은 화학식
Figure pct00034
Figure pct00035
의 링커이고; Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, L1은 화학식
Figure pct00036
의 링커이다.
특정 실시양태에서, Ra3은 수소이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 화학식 -(CH2)cRa4이며, 여기서 c는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; Ra4는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, c는 1이다. 특정 실시양태에서, c는 2이다. 특정 실시양태에서, c는 3이다. 특정 실시양태에서, c는 4이다. 특정 실시양태에서, c는 5이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, Ra는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 치환 또는 비치환된 비시클릭 헤테로사이클이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Ra4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Ra4는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Ra4는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, Ra3은 화학식
Figure pct00037
이다. 특정 실시양태에서, Ra3은 화학식
Figure pct00038
이다. 특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00039
이다.
특정 실시양태에서, R1은
Figure pct00040
이다.
특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00041
이며, 여기서 Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다. 특정 실시양태에서, n은 5이다. 특정 실시양태에서, n은 6이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00042
이다.
특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00043
이며, 여기서 v는 0 또는 1이고; Ra5는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, v는 0이다. 특정 실시양태에서, v는 1이다. 특정 실시양태에서, Ra5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 또는 프로필)이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00044
이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, R1은 화학식
Figure pct00045
이다.
특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, R1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, R1은 질소 보호기 (예를 들어, 벤질 (Bn), t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts))이다.
화학식 (I') 및 (I)은 또한 치환기 R2를 포함한다. 특정 실시양태에서, R2는 수소이다. 특정 실시양태에서, R2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 화학식 -CH2(R2b)이며, 여기서 R2b는 5 내지 8-원 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 5 내지 10-원 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 6 내지 14-원 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 5 내지 10-원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2b는 5 내지 8-원 치환 또는 비치환된 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실)이다. 특정 실시양태에서, R2b는 5 내지 10-원 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다. 특정 실시양태에서, R2b는 치환 또는 비치환된 옥세탄, 치환 또는 비치환된 테트라히드로피란, 또는 치환 또는 비치환된 모르폴린이다. 특정 실시양태에서, R2b는 6 내지 14-원 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 나프틸)이다. 특정 실시양태에서, R2b는 5 내지 10-원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R2b는 치환 또는 비치환된 이미다졸, 치환 또는 비치환된 트리아졸, 치환 또는 비치환된 테트라졸, 치환 또는 비치환된 옥사졸, 치환 또는 비치환된 푸란, 치환 또는 비치환된 티오펜, 치환 또는 비치환된 티오졸, 치환 또는 비치환된 옥사디아졸, 치환 또는 비치환된 피리딜, 또는 치환 또는 비치환된 피리미딘이다. 특정 실시양태에서, R2는 화학식
Figure pct00046
이다. 특정 실시양태에서, R2는 화학식
Figure pct00047
이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 벤질이다.
특정 실시양태에서, R2는 화학식
Figure pct00048
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 u는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각 경우의 R2a는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -NO2, -SR, 또는 -CN이다. 특정 실시양태에서, u는 1이다. 특정 실시양태에서, u는 2이다. 특정 실시양태에서, u는 3이다. 특정 실시양태에서, u는 4이다. 특정 실시양태에서, u는 5이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, Cl 또는 F)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, -C(=O)Me 또는 -C(=O)ONHS)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 부틸)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알케닐이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알키닐이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는
Figure pct00049
이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 -OR (예를 들어, -OH 또는 -OMe)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 -N(Rb)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 -SR이다. 특정 실시양태에서, R2a 중의 적어도 1개의 경우는 -CN이다.
특정 실시양태에서, R2는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (I)은 또한 적어도 1개의 경우의 치환기 R3을 포함한다. 특정 실시양태에서, x는 1이다. 특정 실시양태에서, x는 2이다. 특정 실시양태에서, x는 3이다. 특정 실시양태에서, x는 4이다. 특정 실시양태에서, x는 5이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 F이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 Cl이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 Me이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -CF3이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 화학식
Figure pct00050
이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -OR (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -OH이다.
특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 화학식
Figure pct00051
이며, 여기서 Rd는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rd는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd는 화학식
Figure pct00052
이다.
특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 화학식 -O(CH2)eORc1이며, 여기서 e는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고; Rc1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, e는 1이다. 특정 실시양태에서, e는 2이다. 특정 실시양태에서, e는 3이다. 특정 실시양태에서, e는 4이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 수소이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는
Figure pct00053
이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Rc1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -N(Rb)2이며, 여기서 각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rb는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -SR (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다.
화학식 (I)은 또한 0개 이상의 경우의 치환기 RA를 포함한다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 F이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 Cl이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -OR (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -OH이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -N(Rb)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -NH2이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -SR (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다.
화학식 (I')는 또한 치환기 R4를 포함한다. 특정 실시양태에서, R4는 수소이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, R4는 메틸이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, R4는 화학식
Figure pct00054
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, R4는
Figure pct00055
이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 5 원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, R4는 화학식
Figure pct00056
인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, R4는 화학식
Figure pct00057
이다. 특정 실시양태에서, R4는 -OR4a이며, 여기서 R4a는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, R4는
Figure pct00058
이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물은 화학식
Figure pct00059
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물은 화학식
Figure pct00060
또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure pct00061
Figure pct00062
이다.
특정 실시양태에서, a는 0이다. 특정 실시양태에서, a는 1이다. 특정 실시양태에서, a는 2이다. 특정 실시양태에서, a는 3이다. 특정 실시양태에서, a는 4이다.
화학식 (I') 및 (I)은 0개 이상의 경우의 치환기 RA1을 포함한다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 -OR (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RA1은 -N(Rb)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe)) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 -SR (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RA1 중의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다.
특정 실시양태에서, b는 0이다. 특정 실시양태에서, b는 1이다. 특정 실시양태에서, b는 2이다. 특정 실시양태에서, RA1의 1개의 경우는 수소이고, 다른 경우는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, RA1의 둘 다 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RA1의 둘 다 경우는 비-수소 치환기이다.
화학식 (I')는 0개 이상의 경우의 치환기 RA2를 포함한다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알킬 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -OR (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -N(Rb)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe)) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -SR (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -NO2이다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 RA2는 임의로 화학식 (I') 내의 페닐과 함께, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. z1 및 z2는, 2개의 경우의 RA2가 임의로 함께 화학식 (I') 내의 페닐 모이어티와 융합된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우를 나타낸다. 특정 실시양태에서, RA2의 1개의 경우는 수소이고, 다른 경우는 비-수소 치환기이다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 RA2가 수소이다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 RA2는 비-수소 치환기이다.
특정 실시양태에서, 2개의 경우의 RA2는 함께 화학식 (I') 내의 페닐 모이어티와 융합된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화학식
Figure pct00063
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각 경우의 RB는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -NO2, -SR, -CN, 또는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, w는 0이다. 특정 실시양태에서, w는 1이다. 특정 실시양태에서, w는 2이다. 특정 실시양태에서, w는 3이다. 특정 실시양태에서, w는 4이다. 특정 실시양태에서, RB 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB 중의 적어도 1개의 경우는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -NO2, -SR, -CN, 또는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RB 중의 적어도 1개의 경우는 수소, F, -NO2, CN 또는 -CO2H이다.
특정 실시양태에서, 2개의 경우의 RA2는 임의로 화학식 (I') 내의 페닐과 함께, 화학식
Figure pct00064
의 화합물을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00065
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I')의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00066
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00067
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00068
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물은 화학식
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (II)의 화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00080
여기서
j는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이고;
RB2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이거나;
또는 RB1 및 RB2는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
RB3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN이고;
Rd1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 황 보호기, 또는 -SO2R"이고;
각 경우의 Rzz는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rzz는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각 경우의 R"는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
RB4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN이거나;
또는 RB3 및 RB4는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
각 경우의 RB5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN 또는 -SCN이다.
화학식 (II)는 치환기 RB1을 포함한다. 특정 실시양태에서, RB1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RB1은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 F이다. 특정 실시양태에서, RB1은 Cl이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 시클로프로필이다. 특정 실시양태에서, RB1은 시클로부틸이다. 특정 실시양태에서, RB1은 시클로펜틸이다. 특정 실시양태에서, RB1은 화학식
Figure pct00081
이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB1은 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB1은 화학식
Figure pct00082
이며, 여기서 k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; Rd3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, -ORd4, -N3, -N(Rd10)2, -SRd4, -CN, -SCN, -SO2Rd4, -C(=O)Rd4, -C(=O)ORd4, -C(=O)N(Rd10)2, 또는 -NO2이고; Rd4는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고; Rd10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rd10은 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 실시양태에서, k는 0이다. 특정 실시양태에서, k는 1이다. 특정 실시양태에서, k는 2이다. 특정 실시양태에서, k는 3이다. 특정 실시양태에서, k는 4이다. 특정 실시양태에서, k는 5이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd3은
Figure pct00083
이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -ORd4 (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, Rd4는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd4는 치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, Rd4는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -OMe이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -N3이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -N(Rd10)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SRd4 (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -CN이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SCN이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SO2Rd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SO2Me이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -C(=O)Rd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -C(=O)ORd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -C(=O)N(Rd10)2이다. 특정 실시양태에서, RB1은 화학식
Figure pct00084
이다. 특정 실시양태에서, RB1은 화학식
Figure pct00085
이다.
특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 화학식 이다. 특정 실시양태에서, RB1은 티오페닐이다. 특정 실시양태에서, RB1은 피롤이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -ORd1이며, 여기서 Rd1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -N(Rzz)2이며, 여기서 각 경우의 Rzz는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rzz는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, -NMe2)을 형성한다. 특정 실시양태에서, RB1은 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -SO2R"이다.
화학식 (II)는 또한 치환기 RB2를 포함한다. 특정 실시양태에서, RB2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 F이다. 특정 실시양태에서, RB2는 Cl이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB2는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB2는 화학식
Figure pct00087
이며, 여기서 k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; Rd3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, -ORd4, -N3, -N(Rd10)2, -SRd4, -CN, -SCN, -SO2Rd4, -C(=O)Rd4, -C(=O)ORd4, -C(=O)N(Rd10)2, 또는 -NO2이고; Rd4는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고; Rd10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rd10은 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
특정 실시양태에서, k는 0이다. 특정 실시양태에서, k는 1이다. 특정 실시양태에서, k는 2이다. 특정 실시양태에서, k는 3이다. 특정 실시양태에서, k는 4이다. 특정 실시양태에서, k는 5이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd3은
Figure pct00088
이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -N3이다. 특정 실시양태에서, RB2는 화학식
Figure pct00089
이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -N(Rd10)2 (예를 들어, -NH2)이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SRd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -CN이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SCN이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -SO2Rd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -C(=O)Rd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -C(=O)ORd4이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -C(=O)N(Rd10)2이다. 특정 실시양태에서, Rd3은 -NO2이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -SO2Rd1이다.
특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께 =O를 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원 카르보시클릴)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께
Figure pct00090
를 형성한다.
화학식 (II)는 치환기 RB3을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, RB3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RB3은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB3은 화학식 -C(=O)ORd1이며, 여기서 Rd1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 황 보호기, 또는 -SO2R"이고; 각 경우의 R"는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -C(=O)OH 또는 -C(=O)OMe이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -C(=O)Rd1 (예를 들어, -C(=O)Me)이다.
특정 실시양태에서, RB3은 화학식 -C(=O)N(Rd2)2를 갖고; 각 경우의 Rd2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 2개의 경우의 Rd2는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 화학식 -(CH2)pORd5 또는 -(CH2)pC(=O)ORd5이며, 여기서 p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; Rd5는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, p는 1이다. 특정 실시양태에서, p는 2이다. 특정 실시양태에서, p는 3이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 -(CH2)2OH 또는 -(CH2)OMe이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 헤테로시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 9-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이며, 여기서 헤테로시클릭 고리계의 1, 2 또는 3개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 Rd2는 함께 헤테로시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 9-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리계의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황이다. 특정 실시양태에서, 2개의 경우의 Rd2는 함께 화학식
Figure pct00091
의 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB3은 화학식 -CH2ORd1을 갖는다. 특정 실시양태에서, Rd1은 수소이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -CH2OH이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, RB3은 비치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -SCN이다.
화학식 (II)는 치환기 RB4를 포함한다. 특정 실시양태에서, RB4는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB4는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB4는 화학식 -C(=O)ORd1이며, 여기서 Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -C(=O)Rd1이다. 특정 실시양태에서, RB4는 화학식 -C(=O)N(Rd2)2 (예를 들어, -C(=O)NHMe)를 갖는다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB4는 화학식 -(CH2)mRd1, -(CH2)mORd1 또는 -C(=O)ORd1이며, 여기서 m은 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, m은 1이다. 특정 실시양태에서, m은 2이다. 특정 실시양태에서, m은 3이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 수소이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 -SO2Ph이다. 특정 실시양태에서, RB4는
Figure pct00092
또는 -C(=O)OMe이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, RB4는 비치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB4는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB4는 비치환된 나프틸이다. 특정 실시양태에서, RB4는 화학식
Figure pct00093
이며, 여기서 Rd6은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, -N(Rd7)2, -S(Rd7), 또는 -ORd7이며, 여기서 Rd7은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 수소이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd6은
Figure pct00094
이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 이소프로필이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -N(Rd7)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -S(Rd7)(예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -ORd7 (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, Rd7은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -OMe이다. 특정 실시양태에서, RB4는 화학식
Figure pct00095
이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB3 및 RB4는 함께 =O를 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB3 및 RB4는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원 카르보시클릴)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB3 및 RB4는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)을 형성한다.
화학식 (II)는 적어도 1개의 경우의 치환기 RB5를 포함한다. 특정 실시양태에서, j는 1이다. 특정 실시양태에서, j는 2이다. 특정 실시양태에서, j는 3이다. 특정 실시양태에서, j는 4이다. 특정 실시양태에서, j는 5이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB5는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 -ORd1 (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 화학식 -O(CH2)fORd8이며, 여기서 f는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; Rd8은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, f는 1이다. 특정 실시양태에서, f는 2이다. 특정 실시양태에서, f는 3이다. 특정 실시양태에서, f는 4이다. 특정 실시양태에서, f는 5이다. 특정 실시양태에서, f는 6이다. 특정 실시양태에서, Rd8은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 화학식
Figure pct00096
이며, 여기서 Rd9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 화학식
Figure pct00097
이다. 특정 실시양태에서, Rd9는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd9는
Figure pct00098
이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 화학식
Figure pct00099
이다. 특정 실시양태에서, Rd9는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, Rd9는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Rd9는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, Rd9는 화학식
Figure pct00100
이다. 특정 실시양태에서, Rd9는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB5 중의 적어도 1개의 경우는 -SCN이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00101
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (II-A)의 화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (II-A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00110
여기서
RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이고;
RB2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이거나;
또는 RB1 및 RB2는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
RB3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN 또는 -SCN이고;
Rd1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 황 보호기, 또는 -SO2R"이고;
각 경우의 Rzz는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rzz는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각 경우의 R"는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
RB4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN이거나;
또는 RB3 및 RB4는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
화학식 (II-A)는 치환기 RB1을 포함한다. 특정 실시양태에서, RB1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RB1은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB1은 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RB1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RB1은 -SO2Rd1이다.
화학식 (II-A)는 치환기 RB2를 포함한다. 특정 실시양태에서, RB2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RB2는 -SO2Rd1이다.
특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께 =O를 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원 카르보시클릴)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB1 및 RB2는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)을 형성한다.
화학식 (II-A)는 치환기 RB3을 포함한다. 특정 실시양태에서, RB3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RB3은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -C(=O)ORd1이다. 특정 실시양태에서, Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -ORd1 (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -SRd1 (예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB3은 -SCN이다.
화학식 (II-A)는 치환기 RB4를 포함한다. 특정 실시양태에서, RB4는 수소이다. 특정 실시양태에서, RB4는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원, 모노시클릭 카르보시클릴)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, RB4는 비치환된 벤질이다. 특정 실시양태에서, RB4는 화학식
Figure pct00111
이며, 여기서 Rd6은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, -N(Rd7)2, -S(Rd7), 또는 -ORd7이며, 여기서 Rd7은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정 실시양태에서, RB4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -N(Rd7)2 (예를 들어, -NH2, -NH(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -NHMe) 또는 -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -S(Rd7)(예를 들어, -SH, -S(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -SMe, -SEt, -SPr, -SBu 또는 -SBn), 또는 -S(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -SPh))이다. 특정 실시양태에서, Rd6은 -ORd7 (예를 들어, -OH, -O(치환 또는 비치환된 C1-6 알킬)(예를 들어, -OMe, -OCF3, -OEt, -OPr, -OBu 또는 -OBn), 또는 -O(치환 또는 비치환된 페닐)(예를 들어, -OPh))이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -ORd1 (예를 들어, -OMe)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -N(Rzz)2 (예를 들어, -NMe2)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -SRd1 (예를 들어, -SMe)이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -CN이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -SCN이다. 특정 실시양태에서, RB4는 -SO2Rd1이다.
특정 실시양태에서, 치환기 RB3 및 RB4는 함께 =O를 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB3 및 RB4는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴 (예를 들어, 카르보시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된, 3- 내지 7-원 카르보시클릴)을 형성한다. 특정 실시양태에서, 치환기 RB3 및 RB4는 함께 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)을 형성한다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II-A)의 화합물은 화학식
Figure pct00112
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (II-A)의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00113
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (III)의 화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00114
여기서
y는 1, 2, 3 또는 4이고;
z는 1, 2, 3 또는 4이고;
RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RD4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RD5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (III)는 치환기 RD1을 포함한다. 특정 실시양태에서, RD1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, RD1은 -C(=O)Rf1이고; Rf1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, Rf1은 수소이다. 특정 실시양태에서, Rf1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rf1은 치환 또는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD1은
Figure pct00115
이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RD1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RD1은 질소 보호기 (예를 들어, 벤질 (Bn), t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts))이다.
화학식 (III)는 치환기 RD2를 포함한다. 특정 실시양태에서, RD2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RD2는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RD2는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RD2는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD2는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (III)는 치환기 RD3을 포함한다. 특정 실시양태에서, RD3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RD3은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD3은 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (III)는 치환기 RD4 중의 적어도 1개의 경우를 포함한다. 특정 실시양태에서, y는 1이다. 특정 실시양태에서, y는 2이다. 특정 실시양태에서, y는 3이다. 특정 실시양태에서, y는 4이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (III)는 적어도 1개의 경우의 치환기 RD5을 포함한다. 특정 실시양태에서, z는 1이다. 특정 실시양태에서, z는 2이다. 특정 실시양태에서, z는 3이다. 특정 실시양태에서, z는 4이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RD5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식
Figure pct00116
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure pct00117
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식
Figure pct00118
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
화학식 (IV)의 화합물
특정 실시양태에서, 화합물은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물이다:
Figure pct00119
여기서
g는 1 또는 2이고;
h는 1, 2, 3 또는 4이고;
RE1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
RE2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RE3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RE4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
RE5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (IV)는 치환기 RE1을 포함한다. 특정 실시양태에서, RE1은 수소이다. 특정 실시양태에서, RE1은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 -C(=O)Rg1이고, Rg1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정 실시양태에서, RE1은 -C(=O)ORg1이다. 특정 실시양태에서, Rg1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, Rg1은 치환 또는 비치환된 메틸이다. 특정 실시양태에서, Rg1은 치환 또는 비치환된 에틸이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE1은 -CH2C(=O)ORg1이다. 특정 실시양태에서, RE1은 화학식
Figure pct00120
이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 알케닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알케닐)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 알키닐 (예를 들어, 치환 또는 비치환된 C2-6 알키닐)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE1은 질소 보호기 (예를 들어, 벤질 (Bn), t-부틸 카르보네이트 (BOC 또는 Boc), 벤질 카르바메이트 (Cbz), 9-플루오레닐메틸 카르보네이트 (Fmoc), 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸 또는 p-톨루엔술폰아미드 (Ts))이다.
화학식 (IV)는 치환기 RE2를 포함한다. 특정 실시양태에서, RE2는 수소이다. 특정 실시양태에서, RE2는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RE2는 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, RE2는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE2는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RE2는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE2는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE2는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE2는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (IV)는 치환기 RE3을 포함한다. 특정 실시양태에서, RE3은 수소이다. 특정 실시양태에서, RE3은 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RE3은 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, RE3은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE3은 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RE3은 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE3은 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE3은 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE3은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (IV)는 치환기 RE4 중의 적어도 1개의 경우를 포함한다. 특정 실시양태에서, g는 1이다. 특정 실시양태에서, g는 2이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE4 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
화학식 (IV)는 적어도 1개의 경우의 치환기 RE5을 포함한다. 특정 실시양태에서, h는 1이다. 특정 실시양태에서, h는 2이다. 특정 실시양태에서, h는 3이다. 특정 실시양태에서, h는 4이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 수소이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I)이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아실 (예를 들어, 아세틸)이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 (예를 들어, 헤테로시클릭 고리 내의 1 또는 2개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 고리)이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 아릴 (예를 들어, 치환 또는 비치환된, 6- 내지 10-원 아릴)이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 비치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, RE5 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 (예를 들어, 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 5- 내지 6-원, 모노시클릭 헤테로아릴; 또는 헤테로아릴 고리계 내의 1, 2, 3 또는 4개의 원자가 독립적으로 질소, 산소 또는 황인, 치환 또는 비치환된, 9- 내지 10-원, 비시클릭 헤테로아릴)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식
Figure pct00121
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식
Figure pct00122
의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본원에 기재된 화합물은 MAX를 결합 (예를 들어, 공유 및/또는 비-공유 상호작용을 통해 가역적으로 결합 또는 비가역적으로 결합)할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 또한 또 다른 분자 (예를 들어, 펩티드 또는 단백질)와의 MAX의 상호작용 또는 결합을 방지하거나 감소시킬 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성의 조정 (예를 들어, 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증가된 활성))의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증가된 활성))을 치료하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증가된 활성))의 예방을 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성과 연관된 질환 (예를 들어, 증가된 활성))을 예방하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데, 및/또는 연구 도구 (예를 들어, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc를 연구하기 위함 (예를 들어, Myc의 활성을 연구, 전사 또는 유전자 조절에서 Myc의 역할의 연구))로서 유용할 수 있다.
제약 조성물, 키트 및 투여
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 MAX를 결합하고/거나, Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성의 조정 (예를 들어, 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환))의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환))을 치료하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환))의 예방을 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환))을 예방하고/거나 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc), Mad 또는 Mxi1에 의해 제어된 유전자의 전사의 조정 (예를 들어, 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc), Mad 또는 Mxi1에 의해 제어된 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 또한 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서, 예를 들어, Myc를 연구 (예를 들어, 전사 또는 유전자 조절에서 Myc의 역할의 연구)하기 위해 연구 도구로서 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, Myc는 c-Myc이다. 특정 실시양태에서, Myc는 L-Myc 또는 N-Myc이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 Mad와 결합할 수 있다. 특정 실시양태에서, 조성물은 Mxi1과 결합할 수 있다.
특정 실시양태에서, 치료되는 대상체는 동물이다. 동물은 어느 하나의 성별일 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 대상체는 인간이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 비-인간 포유동물이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 집동물, 예컨대 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양, 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 반려 동물, 예컨대 개 또는 고양이이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 가축 동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양 또는 염소이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 연구용 동물 예컨대 설치류 (예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지 또는 비-인간 영장류이다. 특정 실시양태에서, 동물은 유전자 조작된 동물이다. 특정 실시양태에서, 동물은 트랜스제닉 동물 (예를 들어, 트랜스제닉 마우스 및 트랜스제닉 돼지)이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 어류 또는 파충류이다.
특정 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물과 접촉된 세포는 시험관내이다. 특정 실시양태에서, 접촉된 세포는 생체외이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접촉된 세포는 생체내이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 제약 조성물에 유효량으로 제공된다. 특정 실시양태에서, 유효량은 치료 유효량이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 예방 유효량이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 MAX를 결합하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 Myc의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량은 Myc, Mad, 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 그를 필요로 하는 대상체에서 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc), Mad 또는 Mxi1에 의해 제어되는 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 예방 유효량은 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는데 유효한 양이다.
특정 실시양태에서, 유효량은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98%만큼 Myc의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다. 특정 실시양태에서, 유효량은 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하, 95% 이하, 또는 98% 이하만큼 Myc의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는데 유효한 양이다.
본원에 기재된 제약 조성물은 약리학 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 정제용 방법은 본원에 기재된 화합물 (즉, "활성 성분")을 담체 또는 부형제, 및/또는 1종 이상의 다른 보조 성분과 회합하도록 한 다음, 필요한 경우에 및/또는 바람직한 경우에, 생성물을 목적하는 단일- 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 것을 포함한다.
제약 조성물은 단일 단위 용량으로서 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 벌크로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. "단위 용량"은 활성 성분의 미리 결정된 양을 포함하는 제약 조성물의 개별적 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본원에 기재된 제약 조성물 내의 활성 성분, 제약상 허용되는 부형제, 및/또는 임의의 추가의 성분의 상대량은 치료되는 대상체의 정체, 크기 및/또는 상태에 따라 및 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 제약 조성물의 제조에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 퍼퓸제가 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화 당, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스폰지, 양이온-교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 예비젤라틴화 전분 (전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘 (비검(Veegum)), 소듐 라우릴 술페이트, 4급 암모늄 화합물, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 알긴산나트륨, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토 (예를 들어, 벤토나이트 (규산알루미늄) 및 비검 (규산알루미늄마그네슘)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알콜 (예를 들어, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알콜), 카르보머 (예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로스 유도체 (예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말화 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (트윈(Tween)® 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (트윈® 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (트윈® 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (스팬(Span)® 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (스팬® 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (스팬® 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (스팬® 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (미르즈(Myrj)® 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일, 폴리에톡실화 피마자 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)®), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들어, 크레모포르(Cremophor)®), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (브리즈(Brij)® 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 올레산나트륨, 올레산칼륨, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 플루로닉(Pluronic)® F-68, 폴록사머 P-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도큐세이트 소듐, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당 (예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예를 들어, 아카시아, 알긴산나트륨, 아이리쉬 모스의 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 규산알루미늄마그네슘 (비검®), 및 라치 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알콜, 및/또는 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 항원충 보존제, 알콜 보존제, 산성 보존제 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시양태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 및 아황산나트륨을 포함한다.
예시적인 킬레이트화제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산이나트륨 칼슘, 에데트산 이칼륨 등), 시트르산 및 그의 염 및 수화물 (예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 그의 염 및 수화물, 말산 및 그의 염 및 수화물, 인산 및 그의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 그의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로크실레놀, 크레졸, 에틸 알콜, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알콜 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀계 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알콜을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데히드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 술페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 술페이트 (SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, 글리던트(Glydant)® 플러스, 페노닙(Phenonip)®, 메틸파라벤, 저몰(Germall)® 115, 게르마벤(Germaben)® II, 네올론(Neolone)®, 카톤(Kathon)® 및 에욱실(Euxyl)®를 포함한다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충제 용액, 아세테이트 완충제 용액, 포스페이트 완충제 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 칼슘 글루비오네이트, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원 무함유 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알콜, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 마그네슘 라우릴 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커넬, 아보카도, 바바수, 베르가모트, 블랙 커런트 종자, 보리지, 케이드, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카르나우바, 피마자, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화 종자, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고드, 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리트세아 쿠베바, 마카데미아 넛, 아욱, 망고씨, 메도우폼씨, 밍크, 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 라피, 팜, 팜핵, 복숭아 커넬, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 평지씨, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달우드, 사스쿠아나, 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키, 베티버, 호두, 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알콜, 실리콘 오일, 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 뿐만 아니라, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도, 경구 조성물은 아주반트 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다. 비경구 투여의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 접합체는 가용화제 예컨대 크레모포르®, 알콜, 오일, 변형된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 중합체, 및 그의 혼합물과 혼합된다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-잔류 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 따라 달라지며, 이는 다시 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 전형적으로 본원에 기재된 접합체를, 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 성분을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 성분은 적어도 1종의 불활성, 제약상 허용되는 부형제 또는 담체 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 (a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산; (b) 결합제 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아; (c) 함습제 예컨대 글리세롤; (d) 붕해제 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제 예컨대 파라핀; (f) 흡수 촉진제 예컨대 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제 예컨대, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡수제 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및; (i) 윤활제 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 약리학 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)을 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 성분은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 성분은 적어도 1종의 불활성 희석제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는, 통상적인 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어 타정 윤활제 및 다른 타정 보조제 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 불투명화제를 임의로 포함할 수 있고, 이들이 활성 성분(들)을 단지 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연된 방식으로 방출하는 조성을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 캡슐화제의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본원에 기재된 화합물의 국소 및/또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및/또는 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 및/또는 완충제와 혼합된다. 추가적으로, 본 개시내용은 활성 성분의 신체로의 제어된 전달을 제공하는 부가의 이점을 종종 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 활성 성분을 적절한 매질 중에 용해 및/또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 속도는 속도 제어 막을 제공하고/거나 활성 성분을 중합체 매트릭스 및/또는 겔 중에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 피내 제약 조성물을 전달하는데 사용하기에 적합한 장치는 짧은 바늘 장치를 포함한다. 피내 조성물은 피부 내로의 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 통상적인 시린지는 피내 투여의 전형적 망투 방법에 사용될 수 있다. 각질층을 뚫고 진피에 도달하는 제트를 생성하는 액체 제트 주사기를 통해 및/또는 바늘을 통해 액체 제제를 진피에 전달하는 제트 주사 장치가 적합하다. 압축 기체를 사용하여 피부의 외부 층을 통해 진피까지 분말 형태의 화합물을 가속시키는 탄도 분말/입자 전달 장치가 적합하다.
국소 투여에 적합한 제제는 액체 및/또는 반-액체 제제 예컨대 도찰제, 로션, 수중유 및/또는 유중수 에멀젼 예컨대 크림, 연고/또는 페이스트 및/또는 용액 및/또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활성 성분의 농도는 용매 중 활성 성분의 용해도 한계만큼 높을 수 있지만, 국소로 투여가능한 제제는, 예를 들어 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다. 국소 투여를 위한 제제는 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 협강을 통한 폐 투여에 적합한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 활성 성분을 포함하고 약 0.5 내지 약 7 나노미터, 또는 약 1 내지 약 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 편리하게는, 추진제의 스트림을 유도하여 분말을 분산시킬 수 있는 건조 분말 저장소를 포함하는 장치를 사용하고/거나 자기-추진 용매/분말 분배 용기 예컨대 저비점 추진제 중에 용해 및/또는 현탁된 활성 성분을 밀봉된 용기 내에 포함하는 장치를 사용하는 투여를 위한 건조 분말 형태이다. 이러한 분말은 중량 기준으로 입자의 적어도 98%가 0.5 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 95%가 7 나노미터 미만의 직경을 갖는 입자를 포함한다. 대안적으로, 중량 기준으로 입자의 적어도 95%는 1 나노미터 초과의 직경을 갖고, 수 기준으로 입자의 적어도 90%는 6 나노미터 미만의 직경을 갖는다. 건조 분말 조성물은 고체 미세 분말 희석제 예컨대 당을 포함할 수 있고, 편리하게는 단위 투여 형태로 제공된다.
저비점 추진제는 일반적으로 대기압 하에 65℉ 미만의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로 추진제는 조성물의 50 내지 99.9% (w/w)를 구성할 수 있고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20% (w/w)를 구성할 수 있다. 추진제는 추가의 성분, 예컨대 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제 (이는 활성 성분을 포함하는 입자와 동일한 정도의 입자 크기를 가질 수 있음)를 추가로 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제제화된 본원에 기재된 제약 조성물은 용액 및/또는 현탁액의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 활성 성분을 포함하는, 임의로 멸균된 수성 및/또는 묽은 알콜성 용액 및/또는 현탁액으로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있고, 편리하게는 임의의 연무화 및/또는 분무화 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 이러한 제제는 향미제 예컨대 사카린 소듐, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제 및/또는 보존제 예컨대 메틸히드록시벤조에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 추가의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이 투여 경로로 제공되는 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달에 유용한 것으로 본원에 기재된 제제는 본원에 기재된 제약 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제제는, 활성 성분을 포함하고 약 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 조대 분말이다. 이러한 제제는 비공에 근접하게 놓인 분말 용기로부터 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다.
비강 투여를 위한 제제는, 예를 들어 적게는 0.1% (w/w) 내지 많게는 100% (w/w) 정도의 활성 성분을 포함할 수 있고, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 협측 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 통상적인 방법을 사용하여 제조된 정제 및/또는 로젠지 형태일 수 있고, 예를 들어 0.1 내지 20% (w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 나머지는 경구로 용해가능한 및/또는 분해가능한 조성물 및 임의로 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여를 위한 제제는 활성 성분을 포함하는 분말 및/또는 에어로졸화 및/또는 분무화 용액 및/또는 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 분말화, 에어로졸화 및/또는 에어로졸화 제제는 분산되는 경우에, 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 크기를 가질 수 있고, 본원에 기재된 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 제약 조성물은 안과적 투여를 위한 제제로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 수성 또는 유성 액체 담체 또는 부형제 중 활성 성분의 0.1-1.0% (w/w) 용액 및/또는 현탁액을 포함하는 점안제 형태일 수 있다. 이러한 점안제는 완충제, 염, 및/또는 본원에 기재된 다른 추가의 성분 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 유용한 다른 안과적으로 투여가능한 제제는 활성 성분을 미세결정질 형태 및/또는 리포솜 제제로 포함하는 것들을 포함한다. 점이제 및/또는 점안제는 또한 본 개시내용의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 설명은 주로 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물에 관한 것이지만, 이러한 조성물은 일반적으로 모든 종류의 동물에 대한 투여에 적합하다는 것이 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 인간에 대한 투여에 적합한 제약 조성물을 변형시켜 조성물을 다양한 동물에 대한 투여에 적합하게 하는 것이 잘 이해되어 있고, 통상의 숙련된 수의학 약리학자는 이러한 변형을 통상의 실험으로 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 전형적으로 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화된다. 그러나, 본원에 기재된 조성물의 총 1일 용법은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 의사에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상체 또는 유기체에 대한 구체적인 치료 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 활성 성분의 배출 속도; 치료의 지속기간; 사용되는 특정 활성 성분과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에 제공된 화합물 및 조성물은 경장 (예를 들어, 경구), 비경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수질내, 척수강내, 피하, 뇌실내, 경피, 피내, 직장, 질내, 복강내, 국소 (분말, 연고, 크림 및/또는 점적제에 의해서와 같이), 점막, 비강, 협측, 설하를 포함한 임의의 경로에 의해; 기관내 점적주입, 기관지 점적주입 및/또는 흡입에 의해; 및/또는 구강 스프레이, 비강 스프레이 및/또는 에어로졸로서 투여될 수 있다. 구체적으로 고려되는 경로는 경구 투여, 정맥내 투여 (예를 들어, 전신 정맥내 주사), 혈액 및/또는 림프 공급을 통한 국부 투여, 및/또는 이환 부위로의 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 작용제의 성질 (예를 들어, 위장관 환경에서의 그의 안정성) 및/또는 대상체의 상태 (예를 들어, 대상체가 경구 투여를 용인할 수 있는지 여부)를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 대상체의 눈에 대한 국소 투여에 적합하다.
유효량을 달성하기 위해 요구되는 화합물의 정확한 양은, 예를 들어 대상체의 종, 연령 및 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 중증도, 특정한 화합물의 정체, 투여 방식 등에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 유효량은 단일 용량 (예를 들어, 단일 경구 용량) 또는 다중 용량 (예를 들어, 다중 경구 용량)에 포함될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량 중 임의의 2회 용량은 상이하거나 실질적으로 동일한 양의 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일 3회 용량, 1일 2회 용량, 1일 1회 용량, 격일 1회 용량, 3일마다 1회 용량, 매주 1회 용량, 2주마다 1회 용량, 3주마다 1회 용량, 또는 4주마다 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 1회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 2회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 다중 용량이 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 빈도는 1일에 3회 용량이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량이 대상체에게 투여되거나 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에 적용되는 경우에, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 1일, 2일, 4일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 7년, 10년, 15년, 20년, 또는 대상체, 조직 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 3개월, 6개월 또는 1년이다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 최초 용량과 최종 용량 사이의 지속기간은 대상체, 조직, 또는 세포의 수명이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 (예를 들어, 단일 용량, 또는 다중 용량 중 임의의 용량)은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 0.1 μg 내지 1 μg, 0.001 mg 내지 0.01 mg, 0.01 mg 내지 0.1 mg, 0.1 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 3 mg, 3 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 30 mg, 30 mg 내지 100 mg, 100 mg 내지 300 mg, 300 mg 내지 1,000 mg, 또는 1 g 내지 10 g을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 1 mg 내지 3 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 3 mg 내지 10 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 10 mg 내지 30 mg을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량은 독립적으로 본원에 기재된 화합물 30 mg 내지 100 mg을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 용량 범위는 제공되는 제약 조성물의 성인에 대한 투여 지침을 제공한다. 예를 들어, 유아 또는 청소년에게 투여되는 양은 의료 진료의 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 성인에게 투여되는 것보다 더 적거나 그와 동일할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 제약 작용제 (예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합되어 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 그의 활성 (예를 들어, 질환 (예를 들어 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나, 질환의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환을 예방하고/거나, MAX를 결합하고/거나 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성을 조절 (예를 들어, 억제)하는데 있어서의 활성 (예를 들어, 활성 (예를 들어, 효력 및/또는 효능))을 개선시키고/거나, 생체이용률을 개선시키고/거나, 안전성을 개선시키고/거나, 약물 내성을 감소시키고/거나, 대사를 감소 및/또는 변형시키고/거나, 배출을 억제하고/거나, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 분포를 변형시키는 추가의 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 또한, 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 목적하는 효과를 달성할 수 있고/거나, 상이한 효과를 달성할 수 있는 것으로 인지될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 추가의 제약 작용제를 포함한 본원에 기재된 제약 조성물은, 화합물 및 추가의 제약 작용제 중 하나를 포함하나 둘 다를 포함하는 것은 아닌 제약 조성물에서 부재하는 상승작용적 효과를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은, 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 1종 이상의 추가의 제약 작용제와 공동으로, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있다. 제약 작용제는 치료 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 또한 예방 활성제를 포함한다. 제약 작용제는 유기 소분자 예컨대 약물 화합물 (예를 들어, 미국 연방 규정집 (CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 수의학적 사용을 위해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 뮤코단백질, 지단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포를 포함한다. 각각의 추가의 제약 작용제는 그 제약 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 추가의 제약 작용제는 또한 서로 함께 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 투여될 수 있거나 또는 개별적으로 상이한 용량으로 투여될 수 있다. 요법에 사용하기 위한 특정한 조합은 본원에 기재된 화합물과 추가의 제약 작용제(들)와의 상용성 및/또는 달성하려는 목적하는 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 추가의 제약 작용제(들)는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준에서 조합되어 이용되는 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것들보다 낮을 것이다.
추가의 제약 작용제는 항증식제, 항암제, 항혈관신생제, 항염증제, 면역억제제, 항박테리아제, 항바이러스제, 심혈관제, 콜레스테롤-강하제, 항당뇨병제, 항알레르기제, 피임제 및 통증-완화제 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항증식제 (예를 들어, 항암제)이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 아비트렉세이트(ABITREXATE) (메토트렉세이트), ADE, 아드리아마이신(Adriamycin) RDF (독소루비신 히드로클로라이드), 암보클로린(Ambochlorin) (클로람부실), 아라논(ARRANON) (넬라라빈), 아르제라(ARZERRA) (오파투무맙), 보술리프(BOSULIF) (보수티닙), 부술펙스(BUSULFEX) (부술판), 캄파트(CAMPATH) (알렘투주맙), 세루비딘(CERUBIDINE) (다우노루비신 히드로클로라이드), 클라펜(CLAFEN) (시클로포스파미드), 클로파렉스(CLOFAREX) (클로파라빈), 클로라르(CLOLAR) (클로파라빈), CVP, 시토사르(CYTOSAR)-U (시타라빈), 시톡산(CYTOXAN) (시클로포스파미드), 에르위나제(ERWINAZE) (아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 플루다라(FLUDARA) (플루다라빈 포스페이트), 폴렉스(FOLEX) (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 가지바(GAZYVA) (오비누투주맙), 글리벡(GLEEVEC) (이마티닙 메실레이트), 하이퍼-CVAD, 이클루식(ICLUSIG) (포나티닙 히드로클로라이드), 임브루비카(IMBRUVICA) (이브루티닙), 류케란(LEUKERAN) (클로람부실), 린폴리진(LINFOLIZIN) (클로람부실), 마르퀴보(MARQIBO) (빈크리스틴 술페이트 리포솜), 메토트렉세이트(METHOTREXATE) LPF (메토트렉세이트), 멕세이트(MEXATE) (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미톡산트론 히드로클로라이드, 머스타르겐(MUSTARGEN) (메클로레타민 히드로클로라이드), 밀레란(MYLERAN) (부술판), 네오사르(NEOSAR) (시클로포스파미드), 온카스파르(ONCASPAR) (페가스파르가제), 퓨린톨(PURINETHOL) (메르캅토퓨린), 퓨릭산(PURIXAN) (메르캅토퓨린), 루비도마이신(Rubidomycin) (다우노루비신 히드로클로라이드), 스프리셀(SPRYCEL) (다사티닙), 신리보(SYNRIBO) (오마세탁신 메페숙시네이트), 타라빈(TARABINE) PFS (시타라빈), 타시그나(TASIGNA) (닐로티닙), 트레안다(TREANDA) (벤다무스틴 히드로클로라이드), 트리세녹스(TRISENOX) (삼산화비소), 빈카사르(VINCASAR) PFS (빈크리스틴 술페이트), 지델릭(ZYDELIG) (이델라리십), 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 항림프종제이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), ABVD, ABVE, ABVE-PC, 애드세트리스(ADCETRIS) (브렌툭시맙 베도틴), 아드리아마이신 PFS (독소루비신 히드로클로라이드), 아드리아마이신 RDF (독소루비신 히드로클로라이드), 암보클로린 (클로람부실), 암보클로린 (클로람부실), 아라논 (넬라라빈), 비아코프(BEACOPP), 베케눔(BECENUM) (카르무스틴), 벨레오닥(BELEODAQ) (벨리노스타트), 벡사르(BEXXAR) (토시투모맙 및 아이오딘 I 131 토시투모맙), 비크뉴(BICNU) (카르무스틴), 블레녹산(BLENOXANE) (블레오마이신), 카르무브리스(CARMUBRIS) (카르무스틴), CHOP, 클라펜 (시클로포스파미드), COPP, COPP-ABV, CVP, 시톡산 (시클로포스파미드), 데포사이트(DEPOCYT) (리포솜 시타라빈), DTIC-DOME (다카르바진), 에포크(EPOCH), 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴로틴(FOLOTYN) (프랄라트렉세이트), 하이퍼-CVAD, ICE, 임브루비카 (이브루티닙), 인트론(INTRON) A (재조합 인터페론 알파-2b), 이스토닥스(ISTODAX) (로미뎁신), 류케란 (클로람부실), 린폴리진 (클로람부실), 로무스틴, 마툴란(MATULANE) (프로카르바진 히드로클로라이드), 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), MOPP, 모조빌(MOZOBIL) (플레릭사포르), 머스타르겐 (메클로레타민 히드로클로라이드), 네오사르 (시클로포스파미드), OEPA, 온탁(ONTAK) (데니류킨 디프티톡스), OPPA, R-CHOP, 레블리미드(REVLIMID) (레날리도미드), 리툭산(RITUXAN) (리툭시맙), 스탠포드(STANFORD) V, 트레안다 (벤다무스틴 히드로클로라이드), 밤프(VAMP), 벨반(VELBAN) (빈블라스틴 술페이트), 벨케이드(VELCADE) (보르테조밉), 벨사르(VELSAR) (빈블라스틴 술페이트), 빈카사르 PFS (빈크리스틴 술페이트), 제발린(ZEVALIN) (이브리투모맙 티욱세탄), 졸린자(ZOLINZA) (보리노스타트), 지델릭 (이델라리십), 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 레블리미드 (레날리도미드), 다코겐(DACOGEN) (데시타빈), 비다자(VIDAZA) (아자시티딘), 시토사르-U (시타라빈), 이다마이신(IDAMYCIN) (이다루비신), 세루비딘 (다우노루비신), 류케란 (클로람부실), 네오사르 (시클로포스파미드), 플루다라 (플루다라빈), 류스타틴(LEUSTATIN) (클라드리빈), 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산(ABRAXANE) (파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자 제제), AC, AC-T, ADE, 아드리아마이신 PFS (독소루비신 히드로클로라이드), 아드루실(ADRUCIL) (플루오로우라실), 아피니토르(AFINITOR) (에베롤리무스), 아피니토르 디스퍼즈(AFINITOR DISPERZ) (에베롤리무스), 알다라(ALDARA) (이미퀴모드), 알림타(ALIMTA) (페메트렉세드 이나트륨), 아레디아(AREDIA) (파미드로네이트 이나트륨), 아리미덱스(ARIMIDEX) (아나스트로졸), 아로마신(AROMASIN) (엑세메스탄), 아바스틴(AVASTIN) (베바시주맙), 베케눔 (카르무스틴), BEP, 비크뉴 (카르무스틴), 블레녹산 (블레오마이신), CAF, 캄프토사르(CAMPTOSAR) (이리노테칸 히드로클로라이드), 카폭스(CAPOX), 카프렐사(CAPRELSA) (반데타닙), 카르보플라틴-탁솔(CARBOPLATIN-TAXOL), 카르무브리스 (카르무스틴), 카소덱스(CASODEX) (비칼루타미드), 세뉴(CEENU) (로무스틴), 세루비딘 (다우노루비신 히드로클로라이드), 서바릭스(CERVARIX) (재조합 HPV 2가 백신), 클라펜 (시클로포스파미드), CMF, 코메트리크(COMETRIQ) (카보잔티닙-s-말레이트), 코스메겐(COSMEGEN) (닥티노마이신), 시포스(CYFOS) (이포스파미드), 시람자(CYRAMZA) (라무시루맙), 시토사르-U (시타라빈), 시톡산 (시클로포스파미드), 다코겐 (데시타빈), 데가렐릭스(DEGARELIX), 독실(DOXIL) (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 히드로클로라이드, DOX-SL (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), DTIC-DOME (다카르바진), 에푸덱스(EFUDEX) (플루오로우라실), 엘렌스(ELLENCE) (에피루비신 히드로클로라이드), 엘록사틴(ELOXATIN) (옥살리플라틴), 에르비툭스(ERBITUX) (세툭시맙), 에리벳지(ERIVEDGE) (비스모데깁), 에토포포스(ETOPOPHOS) (에토포시드 포스페이트), 에바셋(EVACET) (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 파레스톤(FARESTON) (토레미펜), 파슬로덱스(FASLODEX) (풀베스트란트), FEC, 페마라(FEMARA) (레트로졸), 플루오로플렉스(FLUOROPLEX) (플루오로우라실), 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴피리(FOLFIRI), 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 폴폭스(FOLFOX), FU-LV, 가르다실(GARDASIL) (재조합 인간 유두종바이러스 (HPV) 4가 백신), 겜시타빈-시스플라틴, 겜시타빈-옥살리플라틴, 겜자르(GEMZAR) (겜시타빈 히드로클로라이드), 글리오트리프(GILOTRIF) (아파티닙 디말레에이트), 글리벡 (이마티닙 메실레이트), 글리아델(GLIADEL) (카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(GLIADEL WAFER) (카르무스틴 임플란트), 헤르셉틴(HERCEPTIN) (트라스투주맙), 하이캄틴(HYCAMTIN) (토포테칸 히드로클로라이드), 이펙스(IFEX) (이포스파미드), 이포스파미둠(IFOSFAMIDUM) (이포스파미드), 인리타(INLYTA) (악시티닙), 인트론 A (재조합 인터페론 알파-2b), 이레사(IRESSA) (게피티닙), 익셈프라(IXEMPRA) (익사베필론), 자카피(JAKAFI) (룩솔리티닙 포스페이트), 제브타나(JEVTANA) (카바지탁셀), 카드실라(KADCYLA) (아도-트라스트주맙 엠탄신), 키트루다(KEYTRUDA) (펨브롤리주맙), 키프롤리스(KYPROLIS) (카르필조밉), 리포독스(LIPODOX) (독소루비신 히드로클로라이드 리포솜), 루프론(LUPRON) (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포(LUPRON DEPOT) (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-3 먼쓰(MONTH) (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-4 먼쓰 (류프롤리드 아세테이트), 루프론 데포-PED (류프롤리드 아세테이트), 메게이스(MEGACE) (메게스트롤 아세테이트), 메키니스트(MEKINIST) (트라메티닙), 메타졸라스톤(METHAZOLASTONE) (테모졸로미드), 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미톡산트론 히드로클로라이드, 미토지트렉스(MITOZYTREX) (미토마이신 c), 모조빌(MOZOBIL) (플레릭사포르), 머스타르겐 (메클로레타민 히드로클로라이드), 뮤타마이신(MUTAMYCIN) (미토마이신 c), 밀로사르(MYLOSAR) (아자시티딘), 나벨빈(NAVELBINE) (비노렐빈 타르트레이트), 네오사르 (시클로포스파미드), 넥사바르(NEXAVAR) (소라페닙 토실레이트), 놀바덱스(NOLVADEX) (타목시펜 시트레이트), 놀바덱스 (타목시펜 시트레이트), OFF, PAD, 파라플라트(PARAPLAT) (카르보플라틴), 파라플라틴(PARAPLATIN) (카르보플라틴), PEG-인트론 (페그인터페론 알파-2b), 페메트렉세드 이나트륨, 페르제타(PERJETA) (페르투주맙), 플라티놀(PLATINOL) (시스플라틴), 플라티놀-AQ (시스플라틴), 포말리스트(POMALYST) (포말리도미드), 프레드니손, 프로류킨(PROLEUKIN) (알데스류킨), 프롤리아(PROLIA) (데노수맙), 프로벤지(PROVENGE) (시푸류셀-t), 레블리미드 (레날리도미드), 루비도마이신 (다우노루비신 히드로클로라이드), 스프리셀 (다사티닙), 스티바르가(STIVARGA) (레고라페닙), 수텐트(SUTENT) (수니티닙 말레이트), 실라트론(SYLATRON) (페그인터페론 알파-2b), 실반트(SYLVANT) (실툭시맙), 시노비르(SYNOVIR) (탈리도미드), TAC, 타핀라(TAFINLAR) (다브라페닙), 타라빈 PFS (시타라빈), 타르세바(TARCEVA) (에를로티닙 히드로클로라이드), 타시그나 (닐로티닙), 탁솔 (파클리탁셀), 탁소테레(TAXOTERE) (도세탁셀), 테모다르(TEMODAR) (테모졸로미드), 탈로미드(THALOMID) (탈리도미드), 토포사르(TOPOSAR) (에토포시드), 토리셀(TORISEL) (템시롤리무스), TPF, 트리세녹스 (삼산화비소), 타이커브(TYKERB) (라파티닙 디토실레이트), 벡티빅스(VECTIBIX) (파니투무맙), 베이프(VEIP), 벨반 (빈블라스틴 술페이트), 벨케이드 (보르테조밉), 벨사르 (빈블라스틴 술페이트), 베페시드(VEPESID) (에토포시드), 비아두르(VIADUR) (류프롤리드 아세테이트), 비다자 (아자시티딘), 빈카사르 PFS (빈크리스틴 술페이트), 보트리엔트(VOTRIENT) (파조파닙 히드로클로라이드), 웰코보린(WELLCOVORIN) (류코보린 칼슘), 잘코리(XALKORI) (크리조티닙), 젤로다(XELODA) (카페시타빈), 젤록스(XELOX), 엑스제바(XGEVA) (데노수맙), 엑소피고(XOFIGO) (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(XTANDI) (엔잘루타미드), 예르보이(YERVOY) (이필리무맙), 잘트랩(ZALTRAP) (ziv-아플리베르셉트), 젤보라프(ZELBORAF) (베무라페닙), 졸라덱스(ZOLADEX) (고세렐린 아세테이트), 조메타(ZOMETA) (졸레드론산), 지카디아(ZYKADIA) (세리티닙), 자이티가(ZYTIGA) (아비라테론 아세테이트), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트 (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (바르가테프(VARGATEF)®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙 (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade))), mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573 (아리아드(Ariad)), AZD8055 (아스트라제네카(AstraZeneca)), BEZ235 (노파르티스(Norvartis)), BGT226 (노파르티스), XL765 (사노피 아벤티스(Sanofi Aventis)), PF-4691502 (화이자), GDC0980 (제넨텍(Genetech)), SF1126 (세마포에(Semafore)) 및 OSI-027 (OSI)), 오블리메르센, 겜시타빈, 카르미노마이신, 류코보린, 페메트렉세드, 시클로포스파미드, 다카르바진, 프로카르비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 류로시딘, 류로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카르바진, 디스코데르몰리드, 카르미노마이신, 아미노프테린, 및 헥사메틸 멜라민 또는 그의 조합이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 Myc, Mad 또는 Mxi1의 결합제 또는 조정제 (예를 들어, 억제제 또는 활성화제)이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 단백질 키나제 억제제 (예를 들어, 티로신 단백질 키나제 억제제)이다. 특정 실시양태에서, 추가의 제약 작용제는 후성적 또는 전사 조정제 (예를 들어, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDAC 억제제), 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제), 항유사분열 약물 (예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 호르몬 수용체 조정제 (예를 들어, 에스트로겐 수용체 조정제 및 안드로겐 수용체 조정제), 세포 신호전달 경로 억제제 (예를 들어, 티로신 키나제 억제제), 단백질 안정성 조정제 (예를 들어, 프로테아솜 억제제), Hsp90 억제제, 글루코코르티코이드, 모든-트랜스 레티노산, 및 분화를 촉진하는 다른 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 수술, 방사선 요법, 이식 (예를 들어, 줄기 세포 이식, 골수 이식), 면역요법, 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항암 요법과 조합되어 투여될 수 있다.
또한, 본 개시내용은 키트 (예를 들어, 제약 팩)를 포괄한다. 제공된 키트는 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물 및 용기 (예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 시린지, 및/또는 분배기 패키지, 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 제약 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다. 일부 실시양태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 제약 조성물 또는 화합물은 조합되어 다중 단위 투여를 형성한다.
따라서, 한 측면에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 본원에 기재된 키트 내 화합물은 MAX의 결합을 필요로 하는 대상체에서 MAX를 결합하고/거나, Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성의 조정 (예를 들어, 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고/거나, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)을 치료하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))의 예방을 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))을 예방하고/거나, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하고/거나, 대상체, 생물학적 샘플, 또는 조직에서 Myc의 전사를 조절하는데 유용할 수 있다. 본원에 기재된 키트는 또한 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서, 예를 들어, Myc를 연구 (예를 들어, 전사 또는 유전자 조절에서 Myc의 역할의 연구)하기 위해 연구 도구로서 유용할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 키트는 키트에 포함된 화합물 또는 제약 조성물의 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 규제 기관 예컨대 미국 식품 의약품국 (FDA)에 의해 요구되는 바와 같은 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 질환 (예를 들어, 증식성 질환)의 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 예방하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 MAX의 결합을 필요로 하는 대상체에서 MAX의 결합을 치료하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 키트 및 지침서는 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는 것을 제공한다. 본원에 기재된 키트는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 제약 작용제를 개별 조성물로서 포함할 수 있다.
치료 방법 및 용도
Myc는 광범위한 질환 (예를 들어, 증식성 질환)과 연관된다. 본원에 기재된 화합물은 MAX를 결합 (예를 들어, 가역적으로 결합 또는 비가역적으로 결합)시키고/거나 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성 (예를 들어, 이상 활성, 예컨대 증가되거나 감소된 활성)을 조정 (예를 들어 억제 또는 증가)시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, Myc의 이상 활성은 Myc의 증가된 활성이다. 본원에 기재된 화합물을 사용하는 Myc의 조정은 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나 예방하기 위한 효과적인 접근법일 수 있다. 소분자 표지를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 또한 질환 (예를 들어, 증식성 질환)에 의한 Myc의 회합을 확인하는데 유용할 수 있다. 따라서 본 개시내용은 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 MAX를 결합하는 방법; 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제 또는 증가)하는 방법; 및 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환)의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 질환 (예를 들어, 증식성 질환, 염증성 질환, 또는 자가면역 질환)를 치료하고/거나 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc)에 의해 제어된 유전자의 전사의 조정 (예를 들어, 억제)을 필요로 하는 대상체에서 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc)에 의해 제어된 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같이, 본 개시내용은 생물학적 샘플, 조직 또는 세포를 유효량의 화합물 또는 그의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc), Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성은 본원에 기재된 화합물에 의해 적어도 1%, 적어도 3%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 및 적어도 99.9%만큼 억제된다. 특정 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성은 본원에 기재된 화합물에 의해 1% 이하, 3% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 또는 90% 이하만큼 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성은 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성은 다양한 전사 인자 (예를 들어, SP1, AP-1, C/EBP, 열 쇼크 인자, ATF/CREB, Oct-1, NF-1)와 비교하여, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 c-Myc의 활성은 다양한 Myc (예를 들어, L-Myc, N-Myc) 및/또는 다양한 전사 인자 (예를 들어, SP1, AP-1, C/EBP, 열 쇼크 인자, ATF/CREB, Oct-1, NF-1)와 비교하여, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법에 의해 선택적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성은 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법에 의해 가역적으로 억제된다. 일부 실시양태에서, 대상체, 생물학적 샘플, 조직 또는 세포에서 Myc의 활성은 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법에 의해 비가역적으로 억제된다. 특정 실시양태에서, 화합물이 Myc (예를 들어, MYC, MYCL, 및/또는 MYCN)의 돌연변이체 (예를 들어, 점 돌연변이를 갖는 Myc) 형태의 활성을 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법은 Myc (예를 들어, MYC, MYCL, 및/또는 MYCN)의 체성 증폭을 조정 (예를 들어, 억제)한다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법은 Myc (예를 들어, MYC, MYCL, 및/또는 MYCN)에 의해 제어된 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 하향-조절)한다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법은 Myc (예를 들어, c-Myc, L-Myc, 또는 N-Myc)에 의해 제어된 유전자의 전사를 조정 (예를 들어, 억제)한다. 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법은 Myc (예를 들어, MYC, MYCL, 및/또는 MYCN)를 코딩하는 단백질의 안정성을 조정한다 (예를 들어, 감소시킨다). 특정 실시양태에서, 화합물, 제약 조성물, 키트, 용도 또는 방법은 Myc의 안정성을 조정한다 (예를 들어, 감소시킨다).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물은 Myc 비발현 세포의 활성을 억제하는데 비해 Myc 발현 세포의 활성을 선택적으로 억제한다. 특정 실시양태에서, 선택성은 적어도 2배, 적어도 3배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배이다. 특정 실시양태에서, 선택성은 10배 이하, 5배 이하, 3배 이하 또는 2배 이하이다. 또한, 상기-언급된 범위의 조합 (예를 들어, 적어도 2배 및 10배 이하)은 개시내용의 범주 내에 있다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게 유효량 (예를 들어, 치료 유효량)의 본원에 기재된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 (예를 들어, Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))과 연관된 질환)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 Myc와 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성))과 연관된 질환)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 Myc와 연관된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가되거나 감소된 활성)과 연관된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 Myc의 증가된 활성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 Myc (예를 들어, MYC, MYCL, 및/또는 MYCN)의 상승된 안정성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 Myc의 상승된 안정성과 연관된다. 특정 실시양태에서, 치료될 질환은 증식성 질환이다. 특정 실시양태에서, 질환은 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종)이다. 특정 실시양태에서, 암은 뇌암 (예를 들어, 수막종, 교모세포종, 신경교종 (예를 들어, 성상세포종, 핍지교종), 수모세포종)이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 림프종 (예를 들어, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 버킷 림프종))이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 질환은 양성 신생물이다. 특정 실시양태에서, 질환은 병리학적 혈관신생과 연관된다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 MAX를 결합하고, Myc, Mad 또는 Mxi1의 활성을 조정 (예를 들어, 억제)하고, Myc과 연관된 질환 (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)을 치료하고, 질환 (예를 들어, 증식성 질환)을 치료하고/거나 예방하고, Myc (예를 들어, Myc의 이상 활성 (예를 들어, 증가된 활성)과 연관된 질환)과 연관된 질환을 예방하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다.
실시예
본 개시내용이 보다 완전하게 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 본 출원에 기재된 합성 및 생물학적 실시예는 본원에 제공된 화합물, 제약 조성물 및 방법을 예시하기 위해 제공되며, 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 기재된 화합물의 제조 및 특징화
화합물의 제조
본원에 제공된 화합물은 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 관련 기술분야에 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Shaw et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1722-1726]에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어진 경우에, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용 실험에 의해 결정될 수 있다.
화합물 KI-MS2-008 (화합물 8)의 예시적인 합성의 개관은 도 5의 (a) 내지 도 5의 (b)에 나타난다.
실시예 1. 화합물 8의 제조
Figure pct00123
메틸 2-벤즈아미도아세테이트
Figure pct00124
DMF (50 ml) 중 벤조산 (4.35 g, 35.31 mmol) 및 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4.03 g, 32.10 mmol)의 용액에 실온에서 EDC 히드로클로라이드 (6.77 g, 35.31 mmol), HOBt (4.77 g, 35.31 mmol) 및 DIPEA (12.30 ml, 70.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (150 ml)로 켄칭하기 전에 밤새 교반하였다. 수성 층을 AcOEt (3 x 30 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 (1 x 20 ml), 염수 (2 x 30 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 메틸 2-벤즈아미도아세테이트 (6.07 g, 98% 수율)를 우수한 순도로 수득하였다.
5-메톡시-2-페닐옥사졸
Figure pct00125
DCM (10 ml) 중 메틸 2-벤즈아미도아세테이트 (4.25 g, 22.00 mmol) 및 Et3N (14.7 ml, 104.5 mmol)의 용액을 아이오딘 (12.56 g, 49.48 mmol) 및 트리페닐포스핀의 용액 (12.98 g, 49.48 mmol)에 실온에서 적가하였다. 5시간 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상의 짧은 플러그 (헥산 중 15에서 40% AcOEt)에 의해 정제하여 5-메톡시-2-페닐옥사졸 (3.8 g, 98% 수율)을 수득하였다.
메틸 5-(2-(아지도메틸)페닐)-2-페닐-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트
Figure pct00126
오븐-건조된 플라스크에 5-메톡시-2-페닐옥사졸 (2.54 g, 14.51 mmol), 2-(아지도메틸)벤즈알데히드 (2.58 g, 15.96 mmol) 및 건조 1:1 DCM:CH3CN (100 ml)을 채웠다. 플라스크를 아르곤으로 퍼징하고, 0℃로 냉각시킨 다음, SnCl4 (17.6 ml, DCM 중 1.0M)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 (100 ml) 및 DCM (75 ml)로 희석하고, 3시간 동안 격렬히 교반하였다. 수성 층을 AcOEt (4 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10에서 45% AcOEt)에 의해 정제하여 메틸 5-(2-(아지도메틸)페닐)-2-페닐-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트 (4.49 g, 92% 수율)를 부분입체이성질체의 4:1 혼합물로서 수득하였다.
메틸 (4S,5S)-5-(2-(아지도메틸)페닐)-4-벤질-2-페닐-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트 (화합물 6)
Figure pct00127
메틸 5-(2-(아지도메틸)페닐)-2-페닐-4,5-디히드로옥사졸-4-카르복실레이트의 시스/트랜스 혼합물 (4.49 g, 13.35 mmol)을 DMF (50 ml)로 희석하였다. 이어서, BTPP (5.40 ml, 17.35 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 벤질 브로마이드 (6.40 ml, 53.40 mmol), K2CO3 (3.69 g, 26.70 mmol) 및 TBAI (2.46 g, 6.67 mmol)를 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중 5에서 40% AcOEt) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 6 (5.28 g, 93% 수율)을 95:5 dr로서 수득하였다. 또한, 다른 부분입체이성질체 (저급 Rf)를 단리할 수 있다.
(3aS,10bS)-3a-벤질-2-페닐-3a,5,6,10b-테트라히드로-4H-벤조[c]푸로[2,3-e]아제핀-4-온 (화합물 7)
Figure pct00128
화합물 6 (1.73 g, 4.06 mmol)을 THF:H2O (10:1, 100 ml)로 희석하고, 이어서 DBU (0.64 ml, 4.26 mmol) 및 PMe3 (4.50 ml, THF 중 1.0M)을 실온에서 첨가하였다. 16시간 후, 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 (DCM 중 0에서 15% MeOH) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 7 (1.21g, 81% 수율)을 수득하였다.
(3aS,10bS)-3a-벤질-2-페닐-5-(2-(페닐술포닐)에틸)-3a,5,6,10b-테트라히드로-4H-벤조[c]푸로[2,3-e]아제핀-4-온 (화합물 8)
Figure pct00129
DMF (15 ml) 중 화합물 7 (1.10 g, 2.99 mmol)의 용액에 실온에서 BTPP (1.20 ml, 3.86 mmol) 및 페닐 비닐 술폰 (1.00 g, 5.97 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물 (50 ml)로 희석하였다. 수성 층을 AcOEt (3 x 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20에서 60% AcOEt)에 의해 정제하여 화합물 8 (1.55 g, 97% 수율)을 수득하였다.
화합물의 특징화
실시예 1. 화합물 1의 용해도 및 반감기
화합물 1의 예시적인 용해도 및 반감기는 표 1에 제시된다.
표 1. 화합물 1의 용해도 및 반감기
Figure pct00130
화합물 스크리닝
소분자 마이크로어레이 (SMM)-기반 접근법을 적용하여 소분자 MAX 결합제를 확인하였다. 이전에 기재된 프로토콜 [7]을 사용하여 브로드 인스티튜츠 다양성-배향 합성 (DOS) 및 천연물 및 상업용 (NPC) 라이브러리로부터 20,000종 초과의 화합물을 N-말단에 6 x His 에피토프 태그를 갖는 정제된 전장 Max와의 결합에 대해 스크리닝하였다. 이 스크린으로부터의 히트 (hit)를 형광 신호 (알렉사-647-표지된 항체)을 판독함으로써 확인하였다. Z-점수를 공개된 방법에 따라 각각 화합물에 대해 계산하였다 [8]. SMM 스크린에 상응하는 복합 Z-점수의 분석은 여러 검정 양성을 보였다.
본원에 기재된 화합물의 생물학적 검정
실시예 1. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 c-Myc 리포터 유전자 검정
SMM 검정 양성인 본원에 기재된 선택 화합물을 퀴아젠으로부터의 상업용 검정을 비롯한 c-Myc 리포터 유전자 검정의 여러 버전으로 평가하였다. c-Myc에 대한 화합물의 활성을, HEK293T 세포에서 16시간 동안 화합물로 처리한 후 Myc 리포터 검정 (퀴아젠)을 사용하여 반딧불이/레닐라 비로서 결정하였다. 예시적인 결과는 표 2에 제시된다. 화합물 1은 2.77 μM의 IC50 값 (도 1의 (b) 및 표 2)을 갖는 강력한 억제제였다.
표 2. 선택 세포주의 c-Myc 리포터 검정 및 생존율 데이터에서의 본원에 기재된 예시적인 화합물의 IC50 값. 생존율은 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 의해 평가하였다. 결과는 평균 +/- SEM (n=3)으로 나타냈다.
Figure pct00131
Figure pct00132
표 3. 선택 세포주의 c-Myc 리포터 검정 및 생존율 데이터에서의 본원에 기재된 예시적인 화합물의 IC50 값.
Figure pct00133
Figure pct00134
a라세미 혼합물. b, c거울상이성질체적으로 순수한
표 4. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 예측된 CLogP 값.
Figure pct00135
Figure pct00136
표 5. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 예측된 CLogP 값 및 분자량.
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
표 6. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 예측된 CLogP 값 및 분자량.
Figure pct00146
실시예 2. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 세포 생존율 검정
여러 암 세포주 및 정상 인간 성상세포 (NHA)에서 세포 생존율에 대한 화합물 1의 효과를 결정하였다. 검정에 사용된 암 세포주는 버킷 림프종 (ST486 및 CA46), 소세포 폐암 (NCI-H1963) 및 교모세포종 (GBM4)에 상응하는 것을 포함하였다. 정상 인간 성상세포 (NHA)의 세포 생존율을 또한 분석하였다. 생존율을 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 의해 평가한 예시적인 결과는 도 2에 제시된다. 화합물 1은 다양한 암 세포주에서 세포 생존율에서의 효과를 나타내었고, 이는 Myc가 광범위한 암에서 주요한 종양단백질이라는 개념과 일치하였다. 또한, 여러 암 세포주에서의 세포 생존율에 대한 본원에 기재된 다른 화합물의 효과를 결정하고, 생존율을 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 의해 평가한 예시적인 결과는 표 2에 제시된다.
실시예 3. Myc를 발현하는 세포에 대한 본원에 기재된 예시적인 화합물의 선택성
암 세포주 P493-6 (인간 B-세포로부터 유래된 조작된 세포주)에서 비-Myc 발현 세포 대비 Myc 발현 세포에 대한 화합물 1의 선택성을 결정하였다. P493-6 성장 배지에 독시시클린을 첨가하면 Myc 전사를 차단한다 [9]. 세포 생존율을 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 의해 평가한 예시적인 결과는 도 3의 (a) 내지 도 3의 (b)에 나타난다. 도 3의 (a)는 Myc 발현 세포에 대한 검정 결과를 나타내고, 도 3의 (b)는 비-Myc 발현 세포에 대한 검정 결과를 나타낸다. 화합물 1은 암 세포주의 비-Myc 발현 세포와 비교하여, Myc 발현 세포의 선택성을 입증하고, 감소된 세포 생존율을 나타냈다. 또한, 암 세포주 P493-6에서의 본원에 기재된 다른 화합물의 선택성을 결정하고, 생존율을 셀 타이터 글로 검정 (프로메가)에 의해 평가한 예시적인 결과는 표 2에 제시된다.
실시예 4. 본원에 기재된 예시적인 화합물의 표적 확인 실험
화합물 1의 작용 메카니즘을 연구하기 위해, 친화도-기반 풀다운을 포함하는 예비적 표적 확인 실험을 수행하였다. 선택 화합물의 평가 동안 내성이 있는 것으로 입증된 바 있는 비오티닐화 프로브를 포함하도록 화합물 1을 변형시켰다 (표 2). 화합물 5는 비오티닐화 프로브를 함유하고, Myc 리포터 검정에서 5.4 μM의 IC50 값을 갖는 것으로 확인되었다. 화합물 5의 구조는 화합물 1이 비드 (스트렙타비딘 아가로스, 피어스, 써모 피셔 애프터 사이언티픽)에 연결되도록 한다. 로딩된 비드를, 비드에 결합되지 않고 가용성 경쟁자로서 작용하는 화합물 1 및 순수한 MAX 단백질과 함께 인큐베이션한 후, 비드의 풀다운 및 c-Myc 수준의 웨스턴 블롯에 의한 후속 분석에 따르면, 풀다운된 MAX가 가용성 경쟁자로서의 화합물 1의 존재 하에 보다 적게 존재하였다 (도 4의 (a)). 로딩된 비드를 핵 용해물과 함께 인큐베이션한 후, 비드의 풀다운 및 c-Myc 수준의 웨스턴 블롯에 의한 후속 분석에 따르면, MAX가 풀다운되었고 c-Myc는 공-침전하였다 (도 4의 (b)). 이는 화합물 1이 순수한 단백질 용액에서 및 세포 용해물에서 MAX와 결합할 수 있음을 시사한다.
실시예 5. KI-MS2 풀다운 시약의 합성
Figure pct00147
50 μL의 피어스(Pierce)™ NHS-활성화 자기 비드 (써모피셔 사이언티픽)를 500 μL DMSO로 3회 세척하였다. 비어있는 비드에 대한 0.5 μL의 DMSO, 또는 0.5 μL의 10 mM KI-MS2-081 및 0.75 μL 트리에틸아민과 함께, 100 μL의 DMSO를 세척된 비드에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에 밤새 인큐베이션하였다. 다음에, 2.5 μL의 아미노에탄올을 비드의 각각의 세트에 첨가하여 미반응 NHS 기를 차단하였다. 다음 날, 비드를 500 μL DMSO로 3회 세척한 다음, 500 μL 세척 완충제 (150 mM NaCl, 50 mM 트리스, 프로테아제 억제제 칵테일, 포스파타제 억제제, pH 7.5)로 3회 세척하였다.
실시예 5 - LC/MS 검출 방법
동결된 샘플을 실온 (RT)으로 만든 다음, 이어서 20 μl 메탄올 및 80 μl 물 중에 재구성하였다. 샘플을 프리슬릿 캡을 갖는 LCMS 튜브 내로 분취하고, 이동상 A로서 물 중 5% ACN + 0.1% FA 및 이동상 B로서 물 중 95% ACN + 0.1%를 사용하여 C18 칼럼에서 진행하였다. 선형 구배를 사용하였다: 0-0.5분 0%B; 0.5-10.5분 0-100% B; 10.5-15.5분 100%B; 15.5-17.5분 100-0% B; 진행은 23분에 중지하였다. 유량은 0.4 ml/분이고, 주입 부피는 10 μl이었다. 질량 분광기 (사이엑스 API4000)를 화합물의 4종의 가장 중요한 단편에 대한 다중 반응 모니터링 모드 스캐닝 하에 작동시켰다: m/z 105.1, 519.1, 416, 205.1 (각각 청색, 적색, 녹색 및 회색). 파라미터는 커튼 기체 25 유닛; 이온 공급원 기체 1, 30 유닛; 이온 공급원 기체 2, 30 유닛; 온도 550℃; 이온 스프레이 전압 5500 V; 디클러스터링 전위 96 V 및 충돌 에너지 57 eV이었다. 결과는 도 21에 제시되며, 이는 화합물 검출을 위한 LC/MS 방법이 확인되고 수행되었음을 입증한다.
실시예 6 - 비-극성 화합물에 대한 혈장 추출 방법
10 μl 혈장의 샘플을, 에펜도르프 튜브에서 냉 MeOH 500 μl를 빠르게 첨가한 다음 냉수 300 μl 및 냉 클로로포름 500 μl를 첨가함으로써 추출하였다. 튜브를 잠시동안 손으로 혼합하고, 4℃에서 10분 동안 최대 속도에서 볼텍싱하고, 이어서 4℃에서의 최대 속도로 5분 동안 원심분리하였다. 클로로포름 층 (최저 층)을 새로운 튜브로 옮기고, 스피드백(SpeedVac)에서 증발시켰다. 튜브는 LCMS 분석 때까지 -80℃에서 동결시켰다.
실시예 7 - MS2-008은 프로세싱된 혈장 중에 검출가능하다
혈장 단백질 결합 연구를 수행하여, MS2-008 화합물이 높은 또는 낮은 단백질 추출을 갖는지를 상기 혈장 추출 방법을 사용하여 결정하였다. 혈장을 혈액 샘플로부터 프로세싱하였다. 물 및 혈장 샘플을 MS2-008과 섞고, 혈장 추출 프로토콜에 적용하였다. 예비 결과는 물 또는 혈장으로부터의 추출 사이에 최소의 차이를 보여준다.
또한, 연속 희석물-최저 검출 한계 시험을 수행하였다. 각각의 동물로부터의 혈장 샘플 중에 MS2-008 화합물의 연속 희석물을 제조하였다. 혈장 샘플을 동결한 다음, 목적 화합물을 상기 기재된 방법을 사용하여 혈장으로부터 추출하였다. 대략 0.6 μM은 가장 낮은 신뢰할 만한 검출가능한 농도인 것으로 보인다. 각각의 군의 경우 n=3마리의 마우스. 대조군 혈장과 다른 샘플 세트 사이의 대응표본 t-검정: *p<.001 (도 22). 도 22에 나타낸 결과는 MS2-008이 프로세싱된 혈장에서 검출가능함을 나타낸다.
상기 결과를 고려하여, 혈장 방법으로 화합물 추출을 수행하였다. 혈장 및 혈액은 화합물과 유의하게 결합하는 것으로 보이지 않고, 혈장으로부터의 화합물 검출 한계를 결정하였다 (>0.6 μM).
실시예 8 - 화합물 IV 및 경구 비교
이전에, 종양 발생에 대한 유의한 효과가 경구가 아닌 I.V. 또는 옥수수 오일 중 IP 제제를 통해 투여된 동물에서 관찰되었다. 이와 같이, 목표는 얼마나 많은 화합물이 투여 (IV 또는 PO) 후 1시간에 혈액 내에 존재하는지를 결정하는 것이었다. 또한, PO 투여를 위해 동일한 용량의 MS2-008 화합물을 IV 염수 비히클로 및 통상적인 경구 비히클인 20% 시클로덱스트린 중에 사용하였다. MS2-008을, IV를 위해 염수 + 0.1% DMSO 중에 및 경구 염수 중에 20 uM MS2-008; 20% 시클로덱스트린 + 0.1% DMSO 중에 20 μM MS2-008의 150 μl로 투여하였다.
MS2-008을, IV를 위해 염수 + 0.1% DMSO 중에 및 경구 염수 중에 20 uM MS2-008; 20% 시클로덱스트린 + 0.1% DMSO 중에 20 μM MS2-008의 150 μl로 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 1시간 후에 EDTA 튜브에 수집하고, 회전시킨 다음, LC/MS 분석을 위해 혈장을 수집하고 프로세싱한다. 도 23에 나타난 바와 같이, 결과는 IV의 경우 입증가능한 수준의 화합물을 나타내고, 경구 염수 또는 시클로덱스트린에서는 대조군 혈장과 비교하여 어떠한 유의한 변화도 나타내지 않는다. 각각의 군의 경우 n=3의 동물; 대조군 혈장 및 다른 샘플 세트 사이의 대응표본 t-검정: *p<.001 (도 23 참조).
실시예 9 - 시클로덱스트린 중 200 μM의 MS2-008의 경구 전달 후의 약역학
화합물 MS2-008을 20% 시클로덱스트린 + 1.4% DMSO 중 200 μM MS2-008의 150ul로 PO 투여하였다. 혈액 샘플을 비히클 대조군, 화합물 투여 후 30분, 1, 2, 4, 6 및 24시간에 3마리 동물로부터 수집하였다. 동물을 안락사시키고, 조직 (간, 신장, 비장, 심장 및 근육)을 수집하고, 드라이 아이스에서 순간 동결시켰다. 혈장을 혈액 샘플로부터 단리하고 동결시켰다. 혈장 샘플을 프로세싱하고, LC/MS 분석에 적용하여 화합물 수준을 결정하였다. 각각의 시점에 대한 군 당 n=3의 동물. 세트 1-3은 독립적인 샘플 프로세싱이고, 각각의 시점에서의 혈장의 LC/MS 실행이다. (도 26의 (b) 참조).
약물 클리어런스는 30분과 1시간 사이의 처음 2시간 가량은 빠르게 농도가 50%로 떨어지고, 이는 1-2시간 사이에 또 다른 50%로 떨어진다. 이어서, 화합물 농도는 2 내지 6시간 사이에 비교적 안정하고, 24시간에는 검출가능하지 않게 떨어진다.
실시예 10 - 어떠한 독성도 MS2-008의 반복된 투여 후에 관찰되지 않았다
건강한 마우스에게 7일 동안 매일 시클로덱스트린 비히클, 0.364 mg/kg (100mM) 또는 0.731mg/kg (200mM) 화합물을 경구로 투여하였다. 동물 중량을 매일 획득하였다. 제8일에, 혈액 샘플을 수집하여 화합물의 혈장 농도를 확인하였다. 이어서, 마우스를 안락사시키고, 간 및 신장을 H&E 염색을 위해 포르말린에 보존하여 독성의 세포 지표에서 확인하였다. 조직학 슬라이드는 공인된 병리학자에 의해 관찰되었다. 군 당 n=5이다.
동물 중량 및 행동 관찰은 화합물 처리의 과정 동안 체중 또는 행동에 있어서 어떠한 유의한 변화도 관찰되지 않음을 나타냈다 (도 25 참조).
조직학 결과는, 모든 연구 동물로부터 간 및 신장의 절편을 검사한 후 간 또는 신장 기관 손상의 어떠한 신호도 관찰되지 않음을 나타냈다.
7일의 PO 투여 후에, 마우스 중량은 변하지 않았고, 처리된 모든 마우스의 경우 조직학 결과는 사용된 용량 (앞선 효능 연구에 사용된 ~5X 및 10X 농도)에서 기관 독성의 어떠한 신호도 존재하지 않음을 나타낸다.
연구 종료 시점에 수집된 혈장 샘플은, 반복된 투여 후에 화합물이 24시간 내에 거의 완전히 제거됨을 나타낸다. 그러나 연구의 종결 시에, 더 높은 용량에서의 혈장 중에 다소 더 높은 수준의 화합물이 잔류한다 (도 26의 (a) 참조).
참고문헌
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2. Dang, Mol. Cell Biol., 19, 1-11 (1999).
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8. Seiler et al., Nucleic Acid Res., 36, 351-359 (2008).
9. Pajic, et al., Int. J. Cancer, 87, 787-793 (2000).
등가물 및 범주
청구범위에서 단수표현은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그에 관련되는 경우에 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그에 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 그에 사용되거나, 또는 달리 그에 관련되는 실시양태를 포함한다.
게다가, 본 발명은 열거된 청구항 중 1개 이상으로부터의 1개 이상의 제한, 요소, 항목 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 대해 종속항인 임의의 청구항은 동일 기반 청구항에 대해 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 1개 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 예를 들어 마쿠쉬 군 포맷의 목록으로서 제시되는 경우에, 요소의 각 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 지칭되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 주목한다. 범위가 주어진 경우에, 종점이 포함된다. 게다가, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표시된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위-범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본원은 다양한 허여 특허, 공개 특허 출원, 학술지 및 기타 공개물을 인용하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌 중 임의의 것과 본 명세서 사이에 충돌이 존재하는 경우에, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구항 중 임의의 1개 이상으로부터 명시적으로 제외될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 제외가 본원에 명시적으로 제시되지 않더라도 제외될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련이 있든 없든, 임의의 이유로, 임의의 청구항으로부터 제외될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 단지 상용의 실험을 사용하여, 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이, 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (132)

  1. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00148

    여기서
    R1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    R4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RA1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
    RA2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, -SCN, -NO2이거나, 또는 임의로 2개의 경우의 RA2는 화학식 (I') 내의 페닐과 함께, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    z1 및 z2는, 2개의 경우의 RA2가 임의로 함께 화학식 (I') 내의 페닐 모이어티와 융합된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우를 나타내고;
    R은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고;
    각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rb는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R4는 수소 또는 C1-6 치환 또는 비치환된 알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4는 메틸인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R4 중의 적어도 1개의 경우는
    Figure pct00149
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 5 내지 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R4는 화학식
    Figure pct00150
    이며,
    여기서
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R4는 화학식
    Figure pct00151

    인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RA2 중의 적어도 1개의 경우는 -NO2인 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 경우의 RA2는 화학식 (I') 내의 페닐과 함께, 화학식
    Figure pct00152
    의 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 것이며,
    여기서
    w는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 경우의 RB는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -NO2, -SR, -CN, 또는 -SCN
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, RB 중의 적어도 1개의 경우는 수소, F, -NO2, CN 또는 -CO2H인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00153

    여기서
    x는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    R1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
    R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    각 경우의 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
    RA는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
    RA1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -SR, -CN, 또는 -SCN이고;
    a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    b는 0, 1 또는 2이고;
    R은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고;
    각 경우의 Rb는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rb는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.
  12. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00154

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00155

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 화학식 -(CH2)nRa이며,
    여기서
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    Ra는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORa2, -C(=O)ORa2, -C(=O)N(Raa)2, -N(Raa)2, -NC(=O)N(Raa)2, -OC(=O)N(Raa)2, -OC(=O)ORa2, -SRa2, 또는 -SO2Ra2이고;
    각 경우의 Ra2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고;
    각 경우의 Raa는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기
    인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00156

    인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00157

    인 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00158

    이며,
    여기서
    Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00159

    인 화합물.
  19. 제17항에 있어서, Ra3은 화학식 -(CH2)cRa4이며,
    여기서
    c는 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Ra4는 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 화학식
    Figure pct00160

    이며,
    여기서
    Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 화학식
    Figure pct00161

    이며,
    여기서
    L1은 화학식
    Figure pct00162

    의 링커이고;
    Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R1은
    Figure pct00163
    이며,
    여기서
    Ra3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6
    인 화합물.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00164
    인 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 화학식
    Figure pct00165
    이며,
    여기서
    v는 0 또는 1이고;
    Ra5는 치환 또는 비치환된 알킬
    인 화합물.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 화학식
    Figure pct00166
    인 화합물.
  26. 제17항, 제20항, 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Ra3은 비시클릭 헤테로사이클인 화합물.
  27. 제17항, 제19항 내지 제23항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, Ra3은 화학식
    Figure pct00167

    인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소인 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환 또는 비치환된 벤질인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, R2는 화학식
    Figure pct00168
    이며,
    여기서
    u는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    각 경우의 R2a는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -OR, -N(Rb)2, -NO2, -SR, 또는 -CN
    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  31. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 화학식
    Figure pct00169

    인 화합물.
  33. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 화학식 -CH2(R2b)이며,
    여기서
    R2b는 5 내지 8-원 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 5 내지 10-원 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 6 내지 14-원 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 5 내지 10-원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  34. 제1항 내지 제27항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 화학식
    Figure pct00170

    인 화합물.
  35. 제1항 내지 제27항 및 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 화학식
    Figure pct00171
    인 화합물.
  36. 제11항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 수소인 화합물.
  37. 제11항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 F, Me, -CF3, CN, 또는 화학식
    Figure pct00172
    의 화합물인 화합물.
  38. 제11항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -OR인 화합물.
  39. 제11항 내지 제35항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 화학식
    Figure pct00173
    이며,
    여기서
    Rd는 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  40. 제39항에 있어서,
    Rd는 화학식
    Figure pct00174

    인 화합물.
  41. 제11항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 화학식 -O(CH2)eORc1이며,
    여기서
    e는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    Rc1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  42. 제11항 내지 제35항, 제38항 및 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는
    Figure pct00175
    인 화합물.
  43. 제11항 내지 제35항 및 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3 중의 적어도 1개의 경우는 -OH인 화합물.
  44. 제11항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, RA 중의 적어도 1개의 경우는 Cl, F, -OH, -NO2, -NH2 또는 -CN인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00176

    Figure pct00177

    Figure pct00178

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00179

    Figure pct00180

    Figure pct00181

    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184

    Figure pct00185

    Figure pct00186

    의 화합물.
  47. 화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물:
    Figure pct00187

    여기서
    j는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이고;
    RB2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이거나;
    또는 RB1 및 RB2는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    RB3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, 또는 -SCN이고;
    Rd1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 황 보호기, 또는 -SO2R"이고;
    각 경우의 Rzz는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rzz는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    각 경우의 R"는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    RB4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, 또는 -SCN이거나;
    또는 RB3 및 RB4는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    각 경우의 RB5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, 또는 -SCN이다.
  48. 제47항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00188

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, RB1은 수소인 화합물.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, RB1은 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  51. 제47항 내지 제48항 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, RB1은 화학식
    Figure pct00189
    이며,
    여기서
    k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Rd3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, -ORd4, -N3, -N(Rd10)2, -SRd4, -CN, -SCN, -SO2Rd4, -C(=O)Rd4, -C(=O)ORd4, -C(=O)N(Rd10)2, 또는 -NO2이고;
    Rd4는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 산소 보호기, 또는 황 보호기이고;
    Rd10은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬, 또는 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rd10은 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 것인 화합물.
  52. 제47항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, Rd3은 화학식
    Figure pct00190
    인 화합물.
  53. 제47항 내지 제48항 및 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    RB1은 화학식
    Figure pct00191

    인 화합물.
  54. 제47항 또는 제48항에 있어서, RB1은 화학식
    Figure pct00192
    인 화합물.
  55. 제47항 또는 제48항에 있어서, RB1은 화학식
    Figure pct00193
    인 화합물.
  56. 제47항 또는 제48항에 있어서, RB1은 화학식
    Figure pct00194
    인 화합물.
  57. 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, RB2는 수소인 화합물.
  58. 제47항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, RB2는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  59. 제47항 내지 제56항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, RB2는 화학식
    Figure pct00195
    이며,
    여기서
    k는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    Rd3은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 할로겐, -ORd4, -N3, -N(Rd4)2, -SRd4, -CN, -SCN, -SO2Rd4, -C(=O)Rd4, -C(=O)ORd4, -C(=O)N(Rd4)2, 또는 -NO2이고;
    Rd4는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬
    인 화합물.
  60. 제47항 내지 제56항 및 제58항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, RB2는 화학식
    Figure pct00196
    인 화합물.
  61. 제47항 또는 제48항에 있어서, RB1 및 RB2는 함께 =O를 형성하는 것인 화합물.
  62. 제47항 내지 제48항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, RB1 및 RB2는 함께
    Figure pct00197

    를 형성하는 것인 화합물.
  63. 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RB3은 화학식 -CH2ORd1인 화합물.
  64. 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RB3은 화학식-C(=O)ORd1인 화합물.
  65. 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RB3은 화학식 -C(=O)N(Rd2)2이며;
    각 경우의 Rd2는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 2개의 경우의 Rd2는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물.
  66. 제63항 또는 제64항에 있어서, Rd1은 수소인 화합물.
  67. 제63항 또는 제64항에 있어서, Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  68. 제63항 또는 제64항에 있어서, Rd1은 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  69. 제47항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, RB3은 -CH2OH, -C(=O)OH 또는 -C(=O)OMe인 화합물.
  70. 제65항에 있어서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 수소인 화합물.
  71. 제65항에 있어서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  72. 제65항에 있어서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  73. 제72항에 있어서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 화학식 -(CH2)pORd5 또는 -(CH2)pC(=O)ORd5이며,
    여기서
    p는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    Rd5는 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬
    인 화합물.
  74. 제72항 또는 제73항에 있어서, Rd2 중의 적어도 1개의 경우는 -(CH2)2OH 또는 -(CH2)OMe인 화합물.
  75. 제65항에 있어서, 2개의 경우의 Rd2는 함께 헤테로시클릭 고리계 내에 0, 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 치환 또는 비치환된 3- 내지 9-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리계의 1, 2 또는 3개의 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황인 화합물.
  76. 제75항에 있어서, 2개의 경우의 Rd2는 함께
    Figure pct00198

    를 형성하는 것인 화합물.
  77. 제47항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, RB3은 치환 또는 비치환된 벤질인 화합물.
  78. 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는 수소인 화합물.
  79. 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는 화학식 -C(=O)ORd1이며,
    여기서
    Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬
    인 화합물.
  80. 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  81. 제47항 내지 제77항 및 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 RB4는 화학식 -(CH2)mRd1, -(CH2)mORd1 또는 -C(=O)ORd1이며,
    여기서
    m은 1, 2 또는 3
    인 화합물.
  82. 제47항 내지 제77항 및 제80항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는
    Figure pct00199
    또는 -C(=O)OMe인 화합물.
  83. 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는 치환 또는 비치환된 벤질인 화합물.
  84. 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  85. 제47항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, RB4는 치환 또는 비치환된 나프틸인 화합물.
  86. 제83항 또는 제85항에 있어서,
    RB4는 화학식
    Figure pct00200
    이며,
    여기서
    Rd6은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, -N(Rd7)2, -S(Rd7), 또는 -ORd7이며, 여기서 Rd7은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬
    인 화합물.
  87. 제86항에 있어서,
    RB4는 화학식
    Figure pct00201

    인 화합물.
  88. 제47항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, RB5는 수소인 화합물.
  89. 제47항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, RB5는 화학식 -O(CH2)fORd8이며,
    여기서
    f는 1, 2 또는 3, 4, 5 또는 6이고;
    Rd8은 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬
    인 화합물.
  90. 제89항에 있어서,
    RB5는 화학식
    Figure pct00202

    이며,
    여기서
    Rd9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  91. 제90항에 있어서, Rd9는
    Figure pct00203
    인 화합물.
  92. 제89항에 있어서,
    RB5는 화학식
    Figure pct00204

    인 화합물.
  93. 제89항에 있어서,
    RB5는 화학식
    Figure pct00205

    이며,
    여기서
    Rd9는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴
    인 화합물.
  94. 제93항에 있어서, Rd9는 화학식
    Figure pct00206
    인 화합물.
  95. 제47항 내지 제94항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00207

    Figure pct00208

    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  96. 화학식 (II-A)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공-결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체 또는 전구약물:
    Figure pct00212

    여기서
    RB1은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이고;
    RB2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN 또는 -SO2Rd1이거나;
    또는 RB1 및 RB2는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    RB3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN 또는 -SCN이고;
    Rd1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 산소 보호기, 황 보호기, 또는 -SO2R"이고;
    각 경우의 Rzz는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 질소 보호기이거나, 또는 임의로 2개의 Rzz는 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
    각 경우의 R"는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 아릴이고;
    RB4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, -ORd1, -N(Rzz)2, -SRd1, -CN, -SCN이거나;
    또는 RB3 및 RB4는 함께 =O, 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 또는 스피로-연결된, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성한다.
  97. 제96항에 있어서, RB1은 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  98. 제96항에 있어서, RB2는 수소인 화합물.
  99. 제96항에 있어서, RB3은 -C(=O)ORd1인 화합물.
  100. 제99항에 있어서, Rd1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  101. 제96항에 있어서, RB4는 치환 또는 비치환된 벤질인 화합물.
  102. 제96항 내지 제101항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00213

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  103. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00214

    여기서
    y는 1, 2, 3 또는 4이고;
    z는 1, 2, 3 또는 4이고;
    RD1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
    RD2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RD3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RD4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RD5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  104. 제103항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00215

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, RD1은 수소인 화합물.
  106. 제103항 또는 제104항에 있어서,
    RD1은 -C(=O)Rf1이고;
    Rf1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴인 화합물.
  107. 제106항에 있어서, Rf1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  108. 제106항 또는 제107항에 있어서, Rf1은 메틸인 화합물.
  109. 제103항 내지 제104항 및 제106항 중 어느 한 항에 있어서, RD1은
    Figure pct00216
    인 화합물.
  110. 제103항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, RD2는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  111. 제103항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, RD3은 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  112. 제103항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00217

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  113. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00218

    여기서
    g는 1 또는 2이고;
    h는 1, 2, 3 또는 4이고;
    RE1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 질소 보호기이고;
    Rg1은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보시클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RE2는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RE3은 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RE4는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
    RE5는 독립적으로 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
  114. 제113항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00219

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  115. 제113항 또는 제114항에 있어서, RE1은 수소인 화합물.
  116. 제113항 또는 제114항에 있어서, RE1은 -C(=O)Rg1인 화합물.
  117. 제113항 또는 제114항에 있어서, RE1은 -C(=O)ORg1인 화합물.
  118. 제116항 또는 제117항에 있어서, Rg1은 치환 또는 비치환된 C1-6 알킬인 화합물.
  119. 제118항에 있어서, Rg1은 메틸인 화합물.
  120. 제113항 내지 제116항 및 제118항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, RE1은 수소,
    Figure pct00220
    인 화합물.
  121. 제113항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, RE2는 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  122. 제113항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, RE3은 치환 또는 비치환된 페닐인 화합물.
  123. 제113항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식
    Figure pct00221

    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  124. 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의로 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  125. 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 제124항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하는 방법.
  126. 제125항에 있어서, 질환이 Myc의 증가된 활성과 연관된 것인 방법.
  127. 제125항에 있어서, 질환이 Myc의 상승된 안정성과 연관된 것인 방법.
  128. 제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  129. 제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 증식성 질환인 방법.
  130. 제129항에 있어서, 질환이 폐암, 뇌암 또는 림프종인 방법.
  131. 질환의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제123항 중 어느 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 제124항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 화합물의 용도.
  132. 제1항 내지 제123항 중 한 항의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 제124항의 제약 조성물; 및
    화합물 또는 제약 조성물의 사용에 대한 지침서
    를 포함하는 키트.
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