JP2022516745A - Ｄｏｔ１ｌ分解剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導するための、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤である部分またはドメインと、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの結合剤である別の部分またはドメインとを有する二機能性化合物が本明細書で提供される。二機能性化合物を含む医薬組成物、ならびに疾患（例えば、がんなどの増殖性疾患）を処置および／または予防する方法も提供される。対象において、二機能性化合物の一方のドメインがユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤であり、化合物のもう一方のドメインが標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの結合剤である、本明細書に記載される二機能性化合物または組成物を投与することによって、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法も提供される。【化１】TIFF2022516745000080.tif4098【選択図】図１０Ａ

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年１月９日に出願された米国仮特許出願第６２／７９０，３１４号に基づく米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権を主張するものである。

政府支援
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられた助成金番号Ｒ０１ ＣＡ１７６７４５の下で政府支援を受けてなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。

近年、一定の病的状態に関連するタンパク質を減少させる、および／または排除する新たな治療戦略である、ＰＲＯＴＡＣ（タンパク質分解誘導キメラ分子；例えば、各々が参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年３月３日に米国特許出願公開第２０１６－００５８８７２号明細書として公開された、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願第１４／７９２，４１４号明細書；および２０１７年７月４日に米国特許第９，６９４，０８４号明細書として発行された、２０１５年５月８日に出願された米国特許出願第１４／７０７，９３０号明細書参照）が、Ｅ３ユビキチンリガーゼを標的タンパク質に動員し、その後、標的タンパク質のユビキチン化およびプロテアソーム媒介分解を誘導する二機能性化合物を作製することによって開発された。Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合酵素と組み合わせて、イソペプチド結合（例えば、タンパク質の主鎖に存在しないアミド結合）を介した標的タンパク質のリジンへのユビキチンの結合を促進するタンパク質である。タンパク質のユビキチン化は、プロテアソームによる標的タンパク質の分解をもたらす。

ＲＡ１９０は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３（ＡＤＲＭ１）に共有結合し、ＲＰＮ１３の機能を変化させて、粒子１９Ｓプロテアソームに入ることができないポリユビキチン化タンパク質と相互作用し、これによりプロテアソーム機能を阻害する。参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０６７２５号明細書を参照されたい。その後のポリユビキチン化タンパク質の蓄積は、細胞（例えば、がん細胞）においてアポトーシスを誘導する。一定の実施形態では、ＲＡ１９０ベースの化合物が、標的タンパク質をプロテアソームに直接もたらし得る。したがって、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３に結合すると同時にＤＯＴ１Ｌタンパク質を標的化し、選択されたＤＯＴ１Ｌタンパク質をプロテアソームにもたらし、それによって、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌのプロテアソーム分解を誘導する化合物が必要とされている。

米国特許出願第１４／７９２，４１４号明細書 米国特許出願公開第２０１６－００５８８７２号明細書 米国特許出願第１４／７０７，９３０号明細書 米国特許第９，６９４，０８４号明細書 米国特許出願公開第２０１６／０１０６７２５号明細書

本開示は、一定のタンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）が特定の疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、病理学的血管新生、炎症性疾患、自己免疫疾患、および筋骨格疾患）の病因に関連するという認識、およびユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤を使用して分解のために選択されたタンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）を標的化して標的タンパク質をプロテアソームにもたらすことによって、標的タンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）がプロテアソームによって分解されるという認識に端を発する。特に、一定のタンパク質（例えば、ＤＯＴ１Ｌ）の分解を標的化するタンパク質ホメオスタシス（例えば、ユビキチン化およびプロテアソーム分解）に関与する細胞機構を利用することができる化合物は、治療薬としての用途を見出すことができる。したがって、本開示は、この発見に基づいて、ＤＯＴ１Ｌに関連する種々の疾患（例えば、がん、良性新生物、病理学的血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患）を処置するための新規な化合物、組成物および方法を提供する。式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３に結合するドメイン、および標的（例えば、ＤＯＴ１Ｌタンパク質）に結合する別のドメインを含み、したがって、標的（例えば、ＤＯＴ１Ｌタンパク質）の分解を促進するのに有用であり得る。化合物は、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに関連する疾患または状態の処置および／または予防、例えば、それを必要とする対象の増殖性疾患（例えば、がん、良性新生物、病理学的血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患）の処置および／または予防に有用であり得る。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物およびキットも提供される。

一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物：

ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグ（式中、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、ＬおよびＤは本明細書で定義される通りである）を提供する。

式（Ｉ）中、Ｄはユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤であり、Ｄは式：

ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグである。Ｄは、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤であるＲＡ １９０に由来する。式（Ｉ）中、部分

はＤＯＴ１Ｌの結合剤である。参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年３月３日に公開された米国特許出願公開第２０１６／００６０２６９号明細書を参照されたい。

式（Ｉ）の例示的な化合物には、それだけに限らないが：

ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体およびプロドラッグが含まれる。

別の態様では、本明細書に記載される化合物と、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書に記載される。一定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物が、治療上または予防上有効量の本明細書に記載される化合物を含む。医薬組成物は、対象もしくは細胞における標的（例えば、ＤＯＴ１Ｌタンパク質）の分解の誘導、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）の処置、またはそれを必要とする対象の疾患の予防に有用であり得る。一定の実施形態では、投与または使用される化合物が、ＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導し、それによって、ＤＯＴ１Ｌに関連する疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、病理学的血管新生、炎症性疾患、自己免疫疾患および筋骨格疾患）を処置および／または予防する。

さらに別の態様では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を含む容器を含むキットが本明細書に記載される。本明細書に記載されるキットは、化合物または医薬組成物の単回用量または複数回用量を含み得る。記載されるキットは、対象、生物学的試料、組織もしくは細胞においてＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導する、それを必要とする対象のＤＯＴ１Ｌの異常な活性に関連する疾患を処置する、それを必要とする対象のＤＯＴ１Ｌタンパク質の異常な活性に関連する疾患を予防する、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する、および／またはそれを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）を予防するのに有用であり得る。一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、キットに含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本開示は、生物学的試料、組織または細胞においてＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導する方法であって、生物学的試料、組織または細胞を有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。

一定の実施形態では、投与または使用される化合物が、ＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を選択的に誘導する。それによって、ＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解が、ＤＯＴ１Ｌに関連する疾患（例えば、増殖性疾患、がん、良性新生物、病理学的血管新生、炎症性疾患、自己免疫疾患および筋骨格疾患）を処置および／または予防する。化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットが標的（例えば、タンパク質）の分解を「選択的に」、「特異的に」または「競合的に」誘導すると言及される場合、その化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットは、特定の標的（例えば、ＤＯＴ１Ｌタンパク質）の分解を別のタンパク質（例えば、他のメチルトランスフェラーゼ）よりも大きな程度に（例えば、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、１，０００倍以上、もしくは１０，０００倍以上；および／または、２倍以下、５倍以下、１０倍以下、３０倍以下、１００倍以下、１，０００倍以下もしくは１０，０００倍以下）誘導する。

別の態様では、本開示は、細胞を殺傷する（例えば、がん細胞または腫瘍細胞を殺傷する）方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物と接触させるステップを含む方法を提供する。

本開示の別の態様は、それを必要とする対象の疾患を処置する方法であって、治療上有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。別の態様では、本開示は、それを必要とする対象の疾患を予防する方法を提供し、本方法は予防上有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物を対象に投与するステップを含む。

さらに別の態様では、本開示は、本開示の方法（例えば、標的（例えば、ＤＯＴ１Ｌタンパク質）の分解を誘導する方法、細胞（例えば、がん細胞または腫瘍細胞）を殺傷する方法、疾患（例えば、増殖性疾患）を処置する方法、または疾患（例えば、増殖性疾患）を予防する方法）で使用するための本明細書に記載される化合物および医薬組成物を提供する。

定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．，ｉｎｓｉｄｅ ｃｏｖｅｒに従って特定され、特定の官能基はそこに記載されるように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。本開示は、本明細書に記載される置換基の例示的なリストによっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。

本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがってさまざまな異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であることができる、またはラセミ混合物および１つもしくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることができる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができる；または好ましい異性体は不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての本明細書に記載される化合物、あるいはさまざまな異性体の混合物としての化合物を包含する。

値の範囲が列挙されている場合、これは範囲内の各値および部分範囲を包含することを意図している。例えば、「Ｃ_１～６」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～５、Ｃ_２～４、Ｃ_２～３、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_３～４、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５およびＣ_５～６を包含することを意図している。

「脂肪族」という用語は、場合により１つまたは複数の官能基で置換されている、飽和と不飽和の両方の直鎖（すなわち、非分枝）、分岐、非環式、環式または多環式の脂肪族炭化水素を含む。当業者によって理解されるように、「脂肪族」は、本明細書では、それだけに限らないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニル部分を含むことが意図される。したがって、「アルキル」という用語は、直鎖、分岐および環状アルキル基を含む。類似の慣例が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語に適用される。さらに、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換された基と非置換基の両方を包含する。一定の実施形態では、「低級アルキル」が、１～６個の炭素原子を有するアルキル基（環状、非環状、置換、非置換、分岐または非分岐）を示すために使用される。

一定の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一定の他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。なお他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、本開示で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が、１～４個の炭素原子を含有する。したがって、例示的な脂肪族基には、それだけに限らないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、－ＣＨ_２－シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロブチル、－ＣＨ_２－シクロブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、シクロペンチル、－ＣＨ_２－シクロペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、シクロヘキシル、－ＣＨ_２－シクロヘキシル部分などが含まれ、これらもまた１つまたは複数の置換基を有していてもよい。アルケニル基には、それだけに限らないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イルなどが含まれる。代表的なアルキニル基には、それだけに限らないが、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニルなどが含まれる。

「アルキル」という用語は、直鎖または分岐飽和炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態では、「アルキル」という用語が、指定される量の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基が、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～６アルキル」）。Ｃ_１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ_４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル）、ペンチル（Ｃ_５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、ｔｅｒｔ－アミル）およびヘキシル（Ｃ_６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ－オクチル（Ｃ_８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキル基の各例は独立に、非置換である（「非置換アルキル」）または１つもしくは複数の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン）で置換されている（「置換アルキル」）。一定の実施形態では、アルキル基が、非置換Ｃ_１～１０アルキル（例えば、非置換Ｃ_１～６アルキル、例えば、－ＣＨ_３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。一定の実施形態では、アルキル基が、置換Ｃ_１～１０アルキル（例えば置換Ｃ_１～６アルキル、例えば－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、Ｂｎ）である。いくつかの実施形態では、置換アルキル基がハロアルキル基である。

「ハロアルキル」という用語は、１個または複数の水素原子がハロゲン（すなわち、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉ）で置き換えられている、上に定義されるアルキル基を指す。一定の実施形態では、ハロアルキル基が、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２および－ＣＦ_３から選択される１つまたは複数の末端部分を含む（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３）。一定の実施形態では、ハロアルキル基が、－ＣＨＦおよび－ＣＦ_２から選択される１つまたは複数の内部部分を含む（例えば、－ＣＨＦＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨＦＣＨＦＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＨＦＣＨ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦＣＨ_３および－ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＨ_３）。一定の実施形態では、ハロアルキル基が、ハロゲン原子を含む少なくとも１つの末端部分と、ハロゲン原子を含む少なくとも１つの内部部分とを含む（例えば、－ＣＨＦＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦＣＦ_２Ｈ、－ＣＨＦＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、－ＣＦ_２ＣＦ_３）。一定の実施形態では、ハロアルキル基が、ペルハロアルキル基である（例えば、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ（ＣＦ_３）_２および－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３）。

「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖または分岐炭化水素基の基を指す（「Ｃ_２～２０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基が、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルなど）または末端（１－ブテニルなど）であることができる。Ｃ_２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１－プロペニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２～６アルケニル基の例としては、前記Ｃ_２～４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルケニル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルケニル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルケニル」）。一定の実施形態では、アルケニル基が非置換Ｃ_２～１０アルケニルである。一定の実施形態では、アルケニル基が置換Ｃ_２～１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３または

）は、（Ｅ）－二重結合であっても、（Ｚ）－二重結合であってもよい。

「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合、および場合により１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基の基を指す（「Ｃ_２～２０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基が、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルなど）または末端（１－ブチニルなど）であることができる。Ｃ_２～４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２～６アルケニル基の例としては、前記Ｃ_２～４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）などが挙げられる。特に明記しない限り、アルキニル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アルキニル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アルキニル」）。一定の実施形態では、アルキニル基が非置換Ｃ_２～１０アルキニルである。一定の実施形態では、アルキニル基が置換Ｃ_２～１０アルキニルである。

「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系中に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ_３～１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基が、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ_３～６カルボシクリル基には、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが含まれる。例示的なＣ_３～８カルボシクリル基には、限定されないが、前記Ｃ_３～６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などが含まれる。例示的なＣ_３～１０カルボシクリル基には、限定されないが、前記Ｃ_３～８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などが含まれる。前記例が示すように、一定の実施形態では、カルボシクリル基が、単環式（「単環式カルボシクリル」）である、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系を含み、飽和であることができる、または部分的不飽和であることができる。「カルボシクリル」はまた、上に定義される炭素環式環が、結合点が炭素環式環上にある１つまたは複数のアリールまたはヘテロアリール基と融合している環系を含み、このような場合、炭素数が、炭素環式環系の炭素数を示し続ける。特に明記しない限り、カルボシクリル基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換カルボシクリル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換カルボシクリル」）。一定の実施形態では、カルボシクリル基が非置換Ｃ_３～１０カルボシクリルである。一定の実施形態では、カルボシクリル基が置換Ｃ_３～１０カルボシクリルである。

いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」が、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３～１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基が、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～１０シクロアルキル」）。Ｃ_５～６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_５）が挙げられる。Ｃ_３～６シクロアルキル基の例としては、前記Ｃ_５～６シクロプロピル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）およびシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３～８シクロアルキル基の例としては、前記Ｃ_３～６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）およびシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。特に明記しない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換である（「非置換シクロアルキル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。一定の実施形態では、シクロアルキル基が非置換Ｃ_３～１０シクロアルキルである。一定の実施形態では、シクロアルキル基が置換Ｃ_３～１０シクロアルキルである。

「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香環系の基を指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から独立に選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点が、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋もしくはスピロ環系であることができ、飽和であることができる、または部分的不飽和であることができる。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上に定義される複素環式環が、結合点がカルボシクリルもしくは複素環式環のいずれか上にある１つもしくは複数のカルボシクリル基と縮合している環系、または上に定義される複素環式環が、結合点が複素環式環上にある１つもしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、このような場合、環員数が、複素環式環系の環員数を示し続ける。特に明記しない限り、ヘテロシクリルの各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一定の実施形態では、ヘテロシクリル基が非置換３～１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、ヘテロシクリル基が置換３～１０員ヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から独立に選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルが、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルが、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルが、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジリジニル、オキシラニルおよびチイラニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２，５－ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン－２－オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアジナニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが含まれる。Ｃ_６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも呼ばれる）には、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも呼ばれる）には、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。

「アリール」は、芳香環系で提供される６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６、１０または１４個のπ電子を有する）の基を指す（「Ｃ_６～１４アリール」）。いくつかの実施形態では、アリール基が、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基が、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基が、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上に定義されるアリール環が、結合基または点がアリール環上にある１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、このような場合、炭素原子数が、アリール環系の炭素原子数を示し続ける。特に明記しない限り、アリール基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換アリール」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換アリール」）。一定の実施形態では、アリール基が非置換Ｃ_６～１４アリールである。一定の実施形態では、アリール基が置換Ｃ_６～１４アリールである。

「アラルキル」は、アルキルおよびアリールのサブセットであり、場合により置換されたアリール基によって場合により置換されたアルキル基を指す。一定の実施形態では、アラルキルが、場合により置換されたベンジルである。一定の実施形態では、アラルキルがベンジルである。一定の実施形態では、アラルキルが場合により置換されたフェネチルである。一定の実施形態では、アラルキルがフェネチルである。

「ヘテロアリール」は、芳香環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状配列で共有される６個または１０個のπ電子を有する）の基を指し、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点が、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が、結合点がヘテロアリール環上にある１つまたは複数のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、このような場合、環員数が、ヘテロアリール環系の環員数を示し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上に定義されるヘテロアリール環が、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある１つまたは複数のアリール基と縮合している環系を含み、このような場合、環員数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系の環員数を示す。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）は、結合点がいずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）上にあることができる。

いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、芳香環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、芳香環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、芳香環系で提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香環系であり、各ヘテロ原子が、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールが、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。特に明記しない限り、ヘテロアリール基の各例は独立に、場合により置換されている、すなわち、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）または１つもしくは複数の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。一定の実施形態では、ヘテロアリール基が非置換５～１４員ヘテロアリールである。一定の実施形態では、ヘテロアリール基が置換５～１４員ヘテロアリールである。

１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基には、限定されないが、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが含まれる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが含まれる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。

「ヘテロアラルキル」は、アルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、場合により置換されたヘテロアリール基によって場合により置換されたアルキル基を指す。

「不飽和」または「部分的不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的不飽和」環系は、複数の不飽和部位を有する環を包含することをさらに意図しているが、芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むことを意図していない。同様に、「飽和」は、二重結合も三重結合も含まない、すなわち、全て単結合を含む基を指す。

二価架橋基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、接尾語－エンを使用して、例えばアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンとさらに呼ばれる。

本明細書に記載される原子、部分または基は、特に明記しない限り、結合価が許す限り、非置換であっても置換されていてもよい。「場合により置換された」という用語は、置換されている、または非置換であることを指す。

基は、特に明記しない限り、場合により置換されている。「場合により置換された」という用語は、置換されている、または非置換であることを指す。一定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換された」という用語は、「場合により」という用語が前に付くかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換すると、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に明記しない限り、「置換された」基は、基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は各位置で同じであるまたは異なる。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を含むことを企図している。本開示は、安定な化合物に到達するために、任意のおよび全てのこのような組み合わせを企図している。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される水素置換基および／または任意の適切な置換基を有し得る。一定の実施形態では、置換基が炭素原子置換基である。一定の実施形態では、置換基が窒素原子置換基である。一定の実施形態では、置換基が酸素原子置換基である。一定の実施形態では、置換基が硫黄原子置換基である。

例示的な炭素原子置換基には、それだけに限らないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_４、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_４、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_４、－ＯＰ（ＯＲ^ｃｃ）_４、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、ヘテロＣ_１～１０アルキル、ヘテロＣ_２～１０アルケニル、ヘテロＣ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールが含まれ、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；Ｘ^－は対イオンである；
あるいは炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂまたは＝ＮＯＲ^ｃｃで置き換えられており；
Ｒ^ａａの各例は独立に、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、ヘテロＣ_１～１０アルキル、ヘテロＣ_２～１０アルケニル、ヘテロＣ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび ５～１４員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲ^ａａ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し；各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｂｂの各例は独立に、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２）_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、ヘテロＣ_１～１０アルキル、ヘテロＣ_２～１０アルケニル、ヘテロＣ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲ^ｂｂ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^ｃｃの各例は独立に、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、ヘテロＣ_１～１０アルキル、ヘテロＣ_２～１０アルケニル、ヘテロＣ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲ^ｃｃ基は結合して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｄｄ基で置換されており；
Ｒ^ｄｄの各例は独立に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、ヘテロＣ_１～６アルキル、ヘテロＣ_２～６アルケニル、ヘテロＣ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換されている、あるいは２つのジェミナルＲ^ｄｄ置換基は結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｘ^－は対イオンであり；
Ｒ^ｅｅの各例は独立に、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、ヘテロＣ_１～６アルキル、ヘテロＣ_２～６アルケニル、ヘテロＣ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリおよび３～１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換されており；
Ｒ^ｆｆの各例は独立に、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、ヘテロＣ_１～６アルキル、ヘテロＣ_２～６アルケニル、ヘテロＣ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリールおよび５～１０員ヘテロアリールから選択される、あるいは２つのＲ^ｆｆ基は結合して、３～１０員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５個のＲ^ｇｇ基で置換されており；
Ｒ^ｇｇの各例は独立に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１～６アルキル）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１～６アルキル）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１～６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯＣ_１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ_１～６アルキル）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１～６アルキル）_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６ハロアルキル、Ｃ_１～６ペルハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、ヘテロＣ_１～６アルキル、ヘテロＣ_２～６アルケニル、ヘテロＣ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールである；あるいは２つのジェミナルＲ^ｇｇ置換基は結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｘ^－は対イオンである。

「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために正に帯電した基と会合した負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価であり得る（すなわち、１の形式負電荷を含む）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であり得る（すなわち、２以上の形式負電荷を含む）。例示的な対イオンには、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－）、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＯＨ^－、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＣＯ_３ ^－、ＨＳＯ_４ ^－、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートなど）、カルボキシレートイオン（例えば、アセテート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレート、グルコネートなど）、ＢＦ_４ ^－、ＰＦ_４ ^－、ＰＦ_６ ^－、ＡｓＦ_６ ^－、ＳｂＦ_６ ^－、Ｂ ［３，５－（ＣＦ_３）_２Ｃ_６Ｈ_３］_４］^－、Ｂ（Ｃ_６Ｆ_５）_４ ^－、ＢＰｈ_４ ^－、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ_３）_３）_４ ^－、およびカルボランアニオン（例えば、ＣＢ_１１Ｈ_１２ ^－または（ＨＣＢ_１１Ｍｅ_５Ｂｒ_６）^－）が含まれる。多価であり得る例示的な対イオンには、ＣＯ_３ ^２－、ＨＰＯ_４ ^２－、ＰＯ_４ ^３－、Ｂ_４Ｏ_７ ^２－、ＳＯ_４ ^２－、Ｓ_２Ｏ_３ ^２－、カルボキシレートアニオン（例えば、タルトレート、シトレート、フマレート、マレエート、マレート、マロネート、グルコネート、スクシネート、グルタレート、アジペート、ピメレート、スベレート、アゼレート、セバケート、サリチレート、フタレート、アスパルテート、グルタメートなど）、およびカルボランが含まれる。

「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。

「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＨＯ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａまたは－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ（式中、Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは本明細書で定義される通りである）からなる群から選択される部分を指す。

窒素原子は、原子価が許す限り置換されていても非置換であってもよく、一級、二級、三級および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、それだけに限らないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２）_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０ハロアルキル、Ｃ_１～１０ペルハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、ヘテロＣ_１～１０アルキル、ヘテロＣ_２～１０アルケニル、ヘテロＣ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリールが含まれる、またはＮ原子に結合した２つのＲ^ｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成する（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲ^ｄｄ基で置換され、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは上に定義される通りである）。

一定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基が、窒素保護基（本明細書で「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基には、それだけに限らないが、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、ヘテロＣ_１～１０アルキル、ヘテロＣ_２～１０アルケニル、ヘテロＣ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員ヘテロアリール基（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲ^ｄｄ基で置換され、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは本明細書で定義される通りである）が含まれる。窒素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。

例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミドおよびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが含まれる。

カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート（９－（２，７－ｄｉｂｒｏｍｏ）ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボリンルカルバメート（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ ｃａｒｂａｍａｔｅ）、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。

スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが含まれる。
他の窒素保護基には、それだけに限らないが、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン（Ｎ－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－４－ｎｉｔｒｏ－２－ｏｘｏ－３－ｐｙｒｏｏｌｉｎ－３－ｙｌ）ａｍｉｎｅ）、第４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロム－またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれる。

一定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基が、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基には、それだけに限らないが、－Ｒ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２（式中、Ｘ^－、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは本明細書で定義される通りである）が含まれる。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。

例示的な酸素保護基には、それだけに限らないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカルボネート、９－フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボネート、２，２，２－トリクロロエチルカルボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカルボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカルボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボネート、ビニルカルボネート、アリルカルボネート、ｔ－ブチルカルボネート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ｐ－ニトロフェニルカルボネート、ベンジルカルボネート、ｐ－メトキシベンジルカルボネート、３，４－ジメトキシベンジルカルボネート、ｏ－ニトロベンジルカルボネート、ｐ－ニトロベンジルカルボネート、Ｓ－ベンジルチオカルボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカルボネート、メチルジチオカルボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が含まれる。

一定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基が、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基には、それだけに限らないが、－Ｒ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（ＯＲ^ｃｃ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２）_２（式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは本明細書で定義される通りである）が含まれる。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。

本明細書で使用される場合、「脱離基」（ＬＧ）は、ヘテロリシス結合開裂において電子対と共に離れる分子断片を指す当技術分野で理解される用語であり、分子断片はアニオン性または中性分子である。本明細書で使用される場合、脱離基は、求核試薬によって置換され得る原子または基であり得る。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６ｔｈ ｅｄ．（５０１－５０２）を参照されたい。例示的な脱離基には、それだけに限らないが、ハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）および活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２および－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２（式中、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは本明細書で定義される通りである））が含まれる。

「炭化水素鎖」は、置換または非置換二価アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、（１）炭化水素鎖の２つの基の間に直接ある炭素原子の１つまたは複数の鎖；（２）場合により、炭素原子の１つまたは複数の鎖上の１個または複数の水素原子；および（３）場合により、炭素原子の１つまたは複数の鎖上の１つまたは複数の置換基（水素ではない「非鎖置換基」）を含む。炭素原子の鎖は、連続的に接続された炭素原子（「鎖原子」）からなり、水素原子もヘテロ原子も含まない。しかしながら、炭化水素鎖の非鎖置換基は、水素原子、炭素原子およびヘテロ原子を含む任意の原子を含み得る。例えば、炭化水素鎖－Ｃ^ＡＨ（Ｃ^ＢＨ_２Ｃ^ＣＨ_３）－は、１個の鎖原子Ｃ^Ａ、Ｃ^Ａ上の１個の水素原子、および非鎖置換基－（Ｃ^ＢＨ_２Ｃ^ＣＨ_３）を含む。「Ｃ_ｘ炭化水素鎖」（式中、ｘは正の整数である）という用語は、炭化水素鎖の２つの基の間にｘ個の鎖原子を含む炭化水素鎖を指す。ｘの可能な値が２つ以上ある場合、炭化水素鎖の定義にｘの可能な最小値が使用される。例えば、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－はＣ_１炭化水素鎖であり、

はＣ_３炭化水素鎖である。値の範囲が使用される場合、範囲の意味は、本明細書に記載される通りである。例えば、Ｃ_３～１０炭化水素鎖は、炭化水素鎖の２つの基の間に直接ある炭素原子の最短鎖の鎖原子の数が３、４、５、６、７、８、９または１０個である炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は飽和していてもよい（例えば、－（ＣＨ_２）_４－）。炭化水素鎖はまた不飽和であってもよく、炭化水素鎖のどこかに１つまたは複数のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を含んでもよい。例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_２－、－ＣＨ_２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ_２－および－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ＝ＣＨ－は全て、非置換および不飽和炭化水素鎖の例である。一定の実施形態では、炭化水素鎖が非置換である（例えば、－Ｃ≡Ｃ－または－（ＣＨ_２）_４－）。一定の実施形態では、炭化水素鎖が置換されている（例えば、－ＣＨ（Ｃ_２Ｈ_５）－および－ＣＦ_２－）。炭化水素鎖上の任意の２つの置換基が結合して、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリール環を形成してもよい。例えば、

は全て炭化水素鎖の例である。対照的に、一定の実施形態では、

が、本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内にない。Ｃ_ｘ炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、得られる基は、Ｃ_ｘ－１炭化水素鎖とは対照的に、鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているＣ_ｘ炭化水素鎖と呼ばれる。例えば、

は、１個の鎖原子が酸素原子で置き換えられているＣ_３炭化水素鎖である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用に適しており、合理的な利益／リスク比に釣り合った塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９で薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本明細書に記載される化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成される、またはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。

本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの例」という語句の使用は、１、２、３、４またはそれ以上の例を指すが、例えば、１～４、１～３、１～２、２～４、２～３、または３～４の例（両端を含む）の範囲も包含する。

「非水素基」は、水素ではない特定の可変要素について定義される任意の基を指す。

これらのおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲にさらに詳細に記載される。本発明は、上記の置換基の例示的なリストによっていかなる方法でも限定されることを意図するものではない。

他の定義
以下の定義は、本出願を通して使用されるより一般的な用語である。

本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、任意のおよび全ての塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。

「溶媒和物」という用語は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と会合している化合物またはその塩の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれ得る。慣用的な溶媒には、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。適切な溶媒和物には、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方がさらに含まれる。一定の例では、溶媒和物を、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、単離することができるだろう。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラートおよびメタノラートが含まれる。

「水和物」という用語は、水と会合している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数が、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比率である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ Ｈ_２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である）によって表され得る。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘが１である）、より低い水和物（ｘが０より大きく１より小さい数である、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ_２Ｏ））および多水和物（ｘが１より大きい数である、例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ_２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ_２Ｏ）））を含む、２つ以上のタイプの水和物を形成し得る。

「互変異性体」または「互変異性」という用語は、少なくとも１つの水素原子の正式な移動および少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆）から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対を与える反応）は、酸または塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化には、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミンおよびエナミン－（異なるエナミン）互変異性化が含まれる。

分子式は同じであるが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間内での原子の配置が異なる化合物は「異性体」と呼ばれることも理解されたい。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。

互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ配列則によって、または分子が偏光面を回転させ、右旋性もしくは左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（－）－異性体として）指定される方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。等比率のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

「多形」という用語は、化合物（またはその塩、水和物もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、およびその他の因子により、１つの結晶形態が優勢になる場合がある。化合物のさまざまな多形を、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。

「プロドラッグ」という用語は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理学的条件下で、インビボで薬学的に活性な本明細書に記載される化合物になる化合物を指す。このような例としては、それだけに限らないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ－アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、通常、哺乳動物生物における溶解度、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５参照）。プロドラッグには、例えば、親酸と適切なアルコールの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンの反応によって調製されるアミド、または酸無水物、または混合無水物などの当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本明細書に記載される化合物に吊り下がっている酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物が、特定のプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書に記載される化合物のＣ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキニル、アリール、Ｃ_７～Ｃ_１２置換アリール、およびＣ_７～Ｃ_１２アリールアルキルエステルが好まれ得る。

本明細書で使用される場合、例えば、タンパク質または酵素の分解を促進する文脈における「阻害する」または「阻害」という用語は、タンパク質の分解を促進することによる標的タンパク質の量の減少を指す。したがって、標的タンパク質の量の減少は、タンパク質の活性のレベルを低下させる。本明細書で使用される場合、ＤＯＴ１Ｌの文脈における「阻害する」または「阻害」という用語は、例えば、ＤＯＴ１Ｌ酵素の活性のレベルの低下、例えば、メチルトランスフェラーゼ活性のレベルの低下を指す。いくつかの実施形態では、この用語が、ＤＯＴ１Ｌ活性のレベルの、例えば、ＤＯＴ１Ｌ活性のベースラインレベルであり得る初期レベルよりも統計学的に有意に低いレベルへの低下を指す。いくつかの実施形態では、この用語が、ＤＯＴ１Ｌ活性のレベルの、例えば、ＤＯＴ１Ｌ活性のベースラインレベルであり得る初期レベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満であるレベルへの低下を指す。

化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットが標的（例えば、酵素、メチルトランスフェラーゼ、ＤＯＴ１Ｌ）を「選択的に」、「特異的に」または「競合的に」阻害すると言及される場合、化合物、医薬組成物、方法、使用またはキットは、異なる標的（例えば、酵素、ＤＯＴ１Ｌ）を阻害するよりも大きな程度に（例えば、２倍以上、５倍以上、１０倍以上、３０倍以上、１００倍以上、１，０００倍以上、もしくは１０，０００倍以上；および／または２倍以下、５倍以下、１０倍以下、３０倍以下、１００倍以下、１，０００倍以下もしくは１０，０００倍以下）標的酵素を阻害する。

「異常な活性」という用語は、正常な活性から逸脱する活性を指す。一定の実施形態では、異常な活性が増加した活性である。一定の実施形態では、異常な活動が減少した活性である。「増加した増加」という用語は、正常な活性よりも高い活性を指す。「低下した低下」という用語は、正常な活性よりも低い活性を指す。

「組成物」および「製剤」という用語は互換的に使用される。

投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば小児対象（例えば、乳児、小児もしくは青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人もしくは高齢者））または非ヒト動物を指す。一定の実施形態では、非ヒト動物が、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル）、商業的に関連のある哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコもしくはイヌ）、または鳥類（例えば、商業的に関連する鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウもしくはシチメンチョウ））である。一定の実施形態では、非ヒト動物が、魚類、爬虫類または両生類である。非ヒト動物は、任意の発達段階の、雄でも雌でもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作動物であり得る。「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。一定の実施形態では、植物が陸生植物である。一定の実施形態では、植物が非維管束陸生植物である。一定の実施形態では、植物が維管束陸生植物である。一定の実施形態では、植物が種子植物である。一定の実施形態では、植物が栽培植物である。一定の実施形態では、植物が双子葉類である。一定の実施形態では、植物が単子葉類である。一定の実施形態では、植物が顕花植物である。いくつかの実施形態では、植物が、穀物植物、例えばトウモロコシ、トウモロコシ、コムギ、イネ、エンバク、オオムギ、ライムギまたはキビである。いくつかの実施形態では、植物が、マメ科植物、例えばマメ植物、例えばダイズ植物である。いくつかの実施形態では、植物が樹木または低木である。

「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的塗抹標本（Ｐａｐもしくは血液塗抹標本など）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、断片もしくは細胞小器官（細胞を溶解し、遠心分離またはその他の方法でその成分を分離することによって得られるものなど）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引物、乳汁、膣液、唾液、スワブ（頬スワブなど）、または第１の生物学的試料に由来する生体分子を含む任意の材料が挙げられる。

「組織」という用語は、本発明の化合物、粒子および／または組成物が送達される対象である、血液および／またはリンパ管を含む対象（細胞の群、身体部分もしくは器官を含む）の任意の生物学的組織またはその一部を指す。組織は、処置する必要があり得る異常な組織または不健康な組織であり得る。組織はまた、異常または不健康になるリスクが通常よりも高く、予防する必要があり得る正常または健康な組織であり得る。一定の実施形態では、組織が中枢神経系である。一定の実施形態では、組織が脳である。

「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、本明細書に記載される化合物またはその組成物を対象に移植、吸収、摂取、注射、吸入または他の方法で導入することを指す。

「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患の発症を逆転させる、軽減する、遅延させる、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態では、処置が、疾患の１つまたは複数の徴候または症状が発生した、または観察された後に投与され得る。他の実施形態では、処置が、疾患の徴候も症状も存在しない状態で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして）感受性対象に投与され得る。症状が解消した後、例えば再発を遅延させるまたは予防するために、処置を継続することもできる。

「状態」、「疾患」および「障害」という用語は互換的に使用される。

本明細書に記載される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置される状態、投与様式、ならびに対象の年齢および健康などの因子に応じて変化し得る。一定の実施形態では、有効量が治療上有効量である。一定の実施形態では、有効量が予防上有効量である。一定の実施形態では、有効量が、単回投与における本明細書に記載される化合物の量である。一定の実施形態では、有効量が、複数回投与における本明細書に記載される化合物の合計量である。

本明細書に記載される化合物の「治療上有効量」は、状態の処置において治療上の利益を提供する、または状態に関連する１つもしくは複数の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療上有効量は、単独で、または他の治療と組み合わせて、状態の処置で治療上の利益を提供する治療剤の量を意味する。「治療上有効量」という用語は、全体的な治療を改善する、症状、徴候もしくは状態の原因を減少させるもしくは回避する、および／または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含することができる。一定の実施形態では、治療上有効量が、ＤＯＴ１Ｌタンパク質に結合するのに十分な量である。一定の実施形態では、治療上有効量が、増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。一定の実施形態では、治療上有効量が、ＤＯＴ１Ｌタンパク質に結合する、および／またはＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導するのに十分な量である。

本明細書に記載される化合物の「予防上有効量」は、状態、または状態に関連する１つもしくは複数の徴候もしくは症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効量は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、状態の予防で予防上の利益を提供する治療剤の量を意味する。「予防上有効量」という用語は、全体的な予防を改善する、または別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含することができる。一定の実施形態では、予防上有効量が、ＤＯＴ１Ｌタンパク質に結合する、および／またはＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導するのに十分な量である。一定の実施形態では、予防上有効量が、増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。一定の実施形態では、予防上有効量が、ＤＯＴ１Ｌタンパク質に結合する、および／またはプロテアソームもしくはプロテアソームの一部（例えば、ＲＰＮ１３）に結合する、および／またはＤＯＴ１Ｌタンパク質の分解を誘導し、増殖性疾患（例えば、がん）を処置するのに十分な量である。

「増殖性疾患」は、細胞の増殖による正常でない成長または拡大によって生じる疾患を指す（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は以下に関連し得る：１）正常には静止している細胞の病理学的増殖；２）正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病理学的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移のような病理学的血管新生。例示的な増殖性疾患には、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患が含まれる。

「血管新生」という用語は、既存の血管から新たな血管が形成する生理学的過程を指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のデノボ形成である脈管形成とは異なる。発達中の胚における第１の血管は、脈管形成を通して形成し、その後、血管新生が、正常または異常な発達中の大部分の血管成長を担う。血管新生は、成長および発達、ならびに創傷治癒および肉芽組織の形成において重要な過程である。しかしながら、血管新生は、腫瘍の良性状態から悪性状態への移行における基本的なステップでもあり、がんの処置における血管新生阻害剤の使用につながる。血管新生は、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）などの血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病理学的血管新生」は、疾患になるおよび／または疾患に関連する異常な（例えば、過剰なまたは不十分な）血管新生を指す。

「新生物」および「腫瘍」という用語は本明細書で互換的に使用され、塊の成長が正常組織の成長を上回り、これと調和していない、組織の正常でない塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」となり得る：細胞分化の程度（形態および機能を含む）、成長速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般に十分に分化しており、悪性新生物よりも成長が遅いという特徴があり、起源部位に局在したままである。さらに、良性新生物は、遠位部位に浸潤、侵入または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物には、それだけに限らないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子および脂腺増殖症が含まれる。場合によっては、一定の「良性」腫瘍が後に悪性新生物を生じることがあり、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における追加の遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と呼ばれる。例示的な前悪性新生物は奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は一般的に低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、および周囲組織の破壊を伴う急速な成長を特徴とする。さらに、悪性新生物は一般に、遠位部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」または「転移する」という用語は、原発腫瘍または元の腫瘍から別の器官または組織への癌性細胞の拡散または移動を指し、典型的には、原発性腫瘍または元の腫瘍の組織型のものであって、続発性（転移性）腫瘍が位置する器官のものでも組織のものでもない「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在によって特定できる。例えば、骨に移動した前立腺がんは、転移した前立腺がんであると言われ、骨組織で成長する癌性前立腺がん細胞を含む。

「がん」という用語は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に浸潤して、これを破壊する能力を有する異常細胞の発生を特徴とする疾患のクラスを指す。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０を参照されたい。例示的ながんには、それだけに限らないが、血液悪性腫瘍が含まれる。さらなる例示的ながんには、それだけに限らないが、肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌）；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；聴神経腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性免疫グロブリン血症；胆道がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳腺癌、乳房乳頭癌、乳がん、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頸がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増多症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽頭がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、中咽頭がん））；重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；肝臓がん（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、セミノーマ、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれる。

「低分子」という用語は、天然に存在するか人工的に作製された（例えば、化学合成を介して）かにかかわらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。典型的には、低分子は有機化合物である（すなわち、これは炭素を含有する）。低分子は、複数の炭素－炭素結合、立体中心、および他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニルおよび複素環等）を含有し得る。一定の実施形態では、低分子の分子量が、約１，０００ ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ ｇ／ｍｏｌ以下、または約１００ ｇ／ｍｏｌ以下である。一定の実施形態では、低分子の分子量が、少なくとも約１００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約９００ ｇ／ｍｏｌ、または少なくとも約１，０００ ｇ／ｍｏｌである。上記範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも約２００ ｇ／ｍｏｌかつ約５００ ｇ／ｍｏｌ以下）も可能である。一定の実施形態では、低分子が、薬物（例えば、連邦規則集（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）で提供される、米国食品医薬品局によって承認された分子）などの治療活性剤である。低分子はまた、１つまたは複数の金属原子および／または金属イオンと錯体形成していてもよい。この場合、低分子は「有機金属低分子」とも呼ばれる。好ましい低分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果をもたらすという点で生物学的に活性である。低分子には、それだけに限らないが、放射性核種および造影剤が含まれる。一定の実施形態では、低分子が薬物である。好ましくは、必ずしもそうとは限らないが、薬物は、適切な政府機関または規制機関によってヒトまたは動物における使用のために既に安全かつ有効であると考えられているものである。例えば、ヒト使用のために承認された薬物は、参照により本明細書に組み込まれる連邦規則集第２１条３３０．５、３３１～３６１、および４４０～４６０章の下でＦＤＡによって列挙されている；獣医学的使用のための薬物は、参照により本明細書に組み込まれる連邦規則集第２１条５００～５８９章の下でＦＤＡによって列挙されている。

「タンパク質」、「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド結合によって互いに連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、任意のサイズ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを指す。典型的には、タンパク質は少なくとも３アミノ酸長である。タンパク質は、個々のタンパク質またはタンパク質の集合体を指し得る。本発明のタンパク質は、好ましくは天然アミノ酸のみを含有するが、当技術分野で公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）および／またはアミノ酸類似体を代替的に使用してもよい。また、タンパク質中のアミノ酸の１つまたは複数は、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーションもしくは官能化のためのリンカー、または他の修飾などの化学的実体の付加によって修飾され得る。タンパク質はまた、単一分子であってもよく、または多分子複合体であってもよい。タンパク質は、天然に存在するタンパク質またはペプチドの断片であり得る。タンパク質は、天然に存在する、組換え、合成、またはこれらの任意の組み合わせであり得る。

「治療剤」という用語は、所望の、通常は有益な効果をもたらす治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を処置、改善、および／または予防することができる。治療剤は、本明細書に開示されるように、生物製剤または低分子治療薬であり得る。

「Ｅ３ユビキチンリガーゼ」または「Ｅ３リガーゼ」という用語は、ユビキチンが搭載されたＥ２ユビキチン結合酵素を動員し、タンパク質基質を認識し、Ｅ２タンパク質からタンパク質基質へのユビキチンの移動を支援または直接触媒する任意のタンパク質を指す。Ｅ３ユビキチンリガーゼについて、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＣＨ７２６４５．１（ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ））の例示的な配列には以下が含まれる：ＭＥＳＧＧＲＰＳＬＣ ＱＦＩＬＬＧＴＴＳＶ ＶＴＡＡＬＹＳＶＹＲ ＱＫＡＲＶＳＱＥＬＫ ＧＡＫＫＶＨＬＧＥＤ ＬＫＳＩＬＳＥＡＰＧ ＫＣＶＰＹＡＶＩＥＧ ＡＶＲＳＶＫＥＴＬＮ ＳＱＦＶＥＮＣＫＧＶ ＩＱＲＬＴＬＱＥＨＫ ＭＶＷＮＲＴＴＨＬＷ ＮＤＣＳＫＩＩＨＱＲ ＴＮＴＶＰＦＤＬＶＰ ＨＥＤＧＶＤＶＡＶＲ ＶＬＫＰＬＤＳＶＤＬ ＧＬＥＴＶＹＥＫＦＨ ＰＳＩＱＳＦＴＤＶＩ ＧＨＹＩＳＧＥＲＰＫ ＧＩＱＥＴＥＥＭＬＫ ＶＧＡＴＬＴＧＶＧＥ ＬＶＬＤＮＮＳＶＲＬ ＱＰＰＫＱＧＭＱＹＹ ＬＳＳＱＤＦＤＳＬＬ ＱＲＱＥＳＳＶＲＬＷ ＫＶＬＡＬＶＦＧＦＡ ＴＣＡＴＬＦＦＩＬＲ ＫＱＹＬＱＲＱＥＲＬ ＲＬＫＱＭＱＥＥＦＱ ＥＨＥＡＱＬＬＳＲＡ ＫＰＥＤＲＥＳＬＫＳ ＡＣＶＶＣＬＳＳＦＫ ＳＣＶＦＬＥＣＧＨＶ ＣＳＣＴＥＣＹＲＡＬ ＰＥＰＫＫＣＰＩＣＲ ＱＡＩＴＲＶＩＰＰＹ ＮＳ（配列番号１）。Ｅ３ユビキチンリガーゼについて、ＧＥＮＢＡＮＫ：ＡＡＰ４７１７５．１（ヒト（ＨＯＭＯ ＳＡＰＩＥＮＳ））の例示的な配列には以下が含まれる：ＭＥＥＧＮＮＮＥＥＶ ＩＨＬＮＮＦＨＣＨＲ ＧＱＥＷＩＮＬＲＤＧ ＰＩＴＩＳＤＳＳＤＥ ＥＲＩＰＭＬＶＴＰＡ ＰＱＱＨＥＥＥＤＬＤ ＤＤＶＩＬＴＥＴＮＫ ＰＱＲＳＲＰＮＬＩＫ ＰＡＡＱＷＱＤＬＫＲ ＬＧＥＥＲＰＫＫＳＲ ＡＡＦＥＳＤＫＳＳＹ ＦＳＶＣＮＮＰＬＦＤ ＳＧＡＱＤＤＳＥＤＤ ＹＧＥＦＬＤＬＧＰＰ ＧＩＳＥＦＴＫＰＳＧ ＱＴＥＲＥＰＫＰＧＰ ＳＨＮＱＡＡＮＤＩＶ ＮＰＲＳＥＱＫＶＩＩ ＬＥＥＧＳＬＬＹＴＥ ＳＤＰＬＥＴＱＮＱＳ ＳＥＤＳＥＴＥＬＬＳ ＮＬＧＥＳＡＡＬＡＤ ＤＱＡＩＥＥＤＣＷＬ ＤＨＰＹＦＱＳＬＮＱ ＱＰＲＥＩＴＮＱＶＶ ＰＱＥＲＱＰＥＡＥＬ ＧＲＬＬＦＱＨＥＦＰ ＧＰＡＦＰＲＰＥＰＱ ＱＧＧＩＳＧＰＳＳＰ ＱＰＡＨＰＬＧＥＦＥ ＤＱＱＬＡＳＤＤＥＥ ＰＧＰＡＦＰＭＱＥＳ ＱＥＰＮＬＥＮＩＷＧ ＱＥＡＡＥＶＤＱＥＬ ＶＥＬＬＶＫＥＴＥＡ ＲＦＰＤＶＡＮＧＦＩ ＥＥＩＩＨＦＫＮＹＹ ＤＬＮＶＬＣＮＦＬＬ ＥＮＰＤＹＰＫＲＥＤ ＲＩＩＩＮＰＳＳＳＬ ＬＡＳＱＤＥＴＫＬＰ ＫＩＤＦＦＤＹＳＫＬ ＴＰＬＤＱＲＣＦＩＱ ＡＡＤＬＬＭＡＤＦＫ ＶＬＳＳＱＤＩＫＷＡ ＬＨＥＬＫＧＨＹＡＩ ＴＲＫＡＬＳＤＡＩＫ ＫＷＱＥＬＳＰＥＴＳ ＧＫＲＫＫＲＫＱＭＮ ＱＹＳＹＩＤＦＫＦＥ ＱＧＤＩＫＩＥＫＲＭ ＦＦＬＥＮＫＲＲＨＣ ＲＳＹＤＲＲＡＬＬＰ ＡＶＱＱＥＱＥＦＹＥ ＱＫＩＫＥＭＡＥＨＥ ＤＦＬＬＡＬＱＭＮＥ ＥＱＹＱＫＤＧＱＬＩ ＥＣＲＣＣＹＧＥＦＰ ＦＥＥＬＴＱＣＡＤＡ ＨＬＦＣＫＥＣＬＩＲ ＹＡＱＥＡＶＦＧＳＧ ＫＬＥＬＳＣＭＥＧＳ ＣＴＣＳＦＰＴＳＥＬ ＥＫＶＬＰＱＴＩＬＹ ＫＹＹＥＲＫＡＥＥＥ ＶＡＡＡＹＡＤＥＬＶ ＲＣＰＳＣＳＦＰＡＬ ＬＤＳＤＶＫＲＦＳＣ ＰＮＰＨＣＲＫＥＴＣ ＲＫＣＱＧＬＷＫＥＨ ＮＧＬＴＣＥＥＬＡＥ ＫＤＤＩＫＹＲＴＳＩ ＥＥＫＭＴＡＡＲＩＲ ＫＣＨＫＣＧＴＧＬＩ ＫＳＥＧＣＮＲＭＳＣ ＲＣＧＡＱＭＣＹＬＣ ＲＶＳＩＮＧＹＤＨＦ ＣＱＨＰＲＳＰＧＡＰ ＣＱＥＣＳＲＣＳＬＷ ＴＤＰＴＥＤＤＥＫＬ ＩＥＥＩＱＫＥＡＥＥ ＥＱＫＲＫＮＧＥＮＴ ＦＫＲＩＧＰＰＬＥＫ ＰＶＥＫＶＱＲＶＥＡ ＬＰＲＰＶＰＱＮＬＰ ＱＰＱＭＰＰＹＡＦＡ ＨＰＰＦＰＬＰＰＶＲ ＰＶＦＮＮＦＰＬＮＭ ＧＰＩＰＡＰＹＶＰＰ ＬＰＮＶＲＶＮＹＤＦ ＧＰＩＨＭＰＬＥＨＮ ＬＰＭＨＦＧＰＱＰＲ ＨＲＦ（配列番号２）。Ｅ３ユビキチンリガーゼについて、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＰ４７１７４．１（ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ））の例示的な配列には以下が含まれる：ＭＥＥＧＮＮＮＥＥＶ ＩＨＬＮＮＦＨＣＨＲ ＧＱＥＷＩＮＬＲＤＧ ＰＩＴＩＳＤＳＳＤＥ ＥＲＩＰＭＬＶＴＰＡ ＰＱＱＨＥＥＥＤＬＤ ＤＤＶＩＬＴＥＤＤＳ ＥＤＤＹＧＥＦＬＤＬ ＧＰＰＧＩＳＥＦＴＫ ＰＳＧＱＴＥＲＥＰＫ ＰＧＰＳＨＮＱＡＡＮ ＤＩＶＮＰＲＳＥＱＫ ＶＩＩＬＥＥＧＳＬＬ ＹＴＥＳＤＰＬＥＴＱ ＮＱＳＳＥＤＳＥＴＥ ＬＬＳＮＬＧＥＳＡＡ ＬＡＤＤＱＡＩＥＥＤ ＣＷＬＤＨＰＹＦＱＳ ＬＮＱＱＰＲＥＩＴＮ ＱＶＶＰＱＥＲＱＰＥ ＡＥＬＧＲＬＬＦＱＨ ＥＦＰＧＰＡＦＰＲＰ ＥＰＱＱＧＧＩＳＧＰ ＳＳＰＱＰＡＨＰＬＧ ＥＦＥＤＱＱＬＡＳＤ ＤＥＥＰＧＰＡＦＰＭ ＱＥＳＱＥＰＮＬＥＮ ＩＷＧＱＥＡＡＥＶＤ ＱＥＬＶＥＬＬＶＫＥ ＴＥＡＲＦＰＤＶＡＮ ＧＦＩＥＥＩＩＨＦＫ ＮＹＹＤＬＮＶＬＣＮ ＦＬＬＥＮＰＤＹＰＫ ＲＥＤＲＩＩＩＮＰＳ ＳＳＬＬＡＳＱＤＥＴ ＫＬＰＫＩＤＦＦＤＹ ＳＫＬＴＰＬＤＱＲＣ ＦＩＱＡＡＤＬＬＭＡ ＤＦＫＶＬＳＳＱＤＩ ＫＷＡＬＨＥＬＫＧＨ ＹＡＩＴＲＫＡＬＳＤ ＡＩＫＫＷＱＥＬＳＰ ＥＴＳＧＫＲＫＫＲＫ ＱＭＮＱＹＳＹＩＤＦ ＫＦＥＱＧＤＩＫＩＥ ＫＲＭＦＦＬＥＮＫＲ ＲＨＣＲＳＹＤＲＲＡ ＬＬＰＡＶＱＱＥＱＥ ＦＹＥＱＫＩＫＥＭＡ ＥＨＥＤＦＬＬＡＬＱ ＭＮＥＥＱＹＱＫＤＧ ＱＬＩＥＣＲＣＣＹＧ ＥＦＰＦＥＥＬＴＱＣ ＡＤＡＨＬＦＣＫＥＣ ＬＩＲＹＡＱＥＡＶＦ ＧＳＧＫＬＥＬＳＣＭ ＥＧＳＣＴＣＳＦＰＴ ＳＥＬＥＫＶＬＰＱＴ ＩＬＹＫＹＹＥＲＫＡ ＥＥＥＶＡＡＡＹＡＤ ＥＬＶＲＣＰＳＣＳＦ ＰＡＬＬＤＳＤＶＫＲ ＦＳＣＰＮＰＨＣＲＫ ＥＴＣＲＫＣＱＧＬＷ ＫＥＨＮＧＬＴＣＥＥ ＬＡＥＫＤＤＩＫＹＲ ＴＳＩＥＥＫＭＴＡＡ ＲＩＲＫＣＨＫＣＧＴ ＧＬＩＫＳＥＧＣＮＲ ＭＳＣＲＣＧＡＱＭＣ ＹＬＣＲＶＳＩＮＧＹ ＤＨＦＣＱＨＰＲＳＰ ＧＡＰＣＱＥＣＳＲＣ ＳＬＷＴＤＰＴＥＤＤ ＥＫＬＩＥＥＩＱＫＥ ＡＥＥＥＱＫＲＫＮＧ ＥＮＴＦＫＲＩＧＰＰ ＬＥＫＰＶＥＫＶＱＲ ＶＥＡＬＰＲＰＶＰＱ ＮＬＰＱＰＱＭＰＰＹ ＡＦＡＨＰＰＦＰＬＰ ＰＶＲＰＶＦＮＮＦＰ ＬＮＭＧＰＩＰＡＰＹ ＶＰＰＬＰＮＶＲＶＮ ＹＤＦＧＰＩＨＭＰＬ ＥＨＮＬＰＭＨＦＧＰ ＱＰＲＨＲＦ（配列番号３）。

「ユビキチンＲＰＮ１３受容体」、「２６Ｓプロテアソーム調節サブユニットＲｐｎ１３」、「ＲＰＮ１３」または「プロテアソームユビキチン受容体ＡＤＲＭ１」という用語は、ＡＤＲＭ１遺伝子によってコードされるタンパク質を指す。ユビキチンＲＰＮ１３受容体は、１９Ｓプロテアソーム複合体のサブユニットである。

「ヒストンメチルトランスフェラーゼ」または「ＨＭＴ」は、ヒストンタンパク質のリジンおよび／またはアルギニン残基への１、２または３個のメチル基の移動を触媒するヒストン修飾酵素である。ＨＭＴは、メチル化を介して一定の部位でヒストンを修飾する。ヒストンのメチル化は、遺伝子発現、ゲノム安定性、幹細胞成熟、細胞系統発生、遺伝子インプリンティング、ＤＮＡメチル化、および／または細胞有糸分裂を決定するクロマチンの主要なエピジェネティック修飾であるので、生物学的に重要である。一定の実施形態では、本明細書に記載されるＨＭＴが、ＤＯＴ１Ｌ（テロメアサイレンシング１様、ヒストンＨ３Ｋ７９メチルトランスフェラーゼの破壊因子）である。

「結合剤」という用語は、タンパク質に結合する化合物を指す。結合剤は、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＫ_ｄでタンパク質に結合する。

「プロテアソーム」という用語は、細胞周期進行およびアポトーシスを制御するタンパク質を調節する重要な役割を果たす多サブユニット酵素複合体を指す。プロテアソームは、選択されたタンパク質のタンパク質分解を行う。

「ＤＯＴ１Ｌ」または「テロメアサイレンシング１様ヒストンＨ３Ｋ７９メチルトランスフェラーゼの破壊因子」という用語は、ＤＯＴ１Ｌ遺伝子によってコードされる酵素を指す。ＤＯＴ１Ｌは、ヒストンＨ３のリジン－７９をメチル化するヒストンメチルトランスフェラーゼである。ＤＯＴ１Ｌは、遊離コアヒストンに対して不活性であるが、ヌクレオソームに対して有意なヒストンメチルトランスフェラーゼ活性を示す。ＤＯＴ１Ｌについて、例示的なＧｅｎＢａｎｋ（ヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ））寄託ＩＤはＮＰ＿１１５８７１である。

標的タンパク質がユビキチン受容体タンパク質であるＲＰＮ１３によってプロテアソームに動員される、ＲＰＮ１３結合タンパク質分解の概略図である。タンパク質はプロテアソームに入り、次いで、加水分解される。 ポリユビキチン化タンパク質をプロテアソームに動員するための結合および認識におけるＲＰＮ１３の機能の概略図である。 ＲＰＮ１３に結合する化合物ＲＡ１９０のＮＭＲ構造を示す図である。図３はまた、プロテアソームによるタンパク質の分解が健康な腫瘍細胞をもたらし、逆に、ＲＡ１９０を含む例示的な化合物を使用したプロテアソームの阻害が、ポリユビキチン化タンパク質の毒性蓄積および死んだ腫瘍細胞をもたらす、ポリユビキチン化タンパク質の２つの異なる経路を示す概略図を示す。本開示は、第２の経路－プロテアソームの阻害を含まない。化合物結合は、ＲＰＮ１３をプロテアソームから転位置させない。化合物は、選択的分解のために標的化タンパク質をプロテアソームに直接動員するために使用される。 プロテアソーム分解による標的タンパク質の分解を促進する、ＲＡ１９０（ユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤）を含む例示的な化合物を示す概略図である。 リンカーを介してＲＡ１９０に接続されたＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む例示的な化合物を示す図である。 図６Ａから図６Ｃは例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物を使用したＤＯＴ１Ｌの分解を示す図である。図６Ａは、ＤＯＴ１Ｌタンパク質と例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物との間の相互作用の結晶構造を示す。図６Ｂは、ＤＯＴ１Ｌタンパク質と例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物との間の相互作用の結晶構造の拡大図を示す。図６Ｃは、異なる位置におけるＲＡ１９０とＤＯＴ１Ｌ結合剤との間の結合を含む例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤のさまざまな部分の詳細な説明を示す。 例示的なＲＰＮ１３ベースのＤＯＴ１Ｌ分解剤の部分の背後にある設計原理を示す図である。 リンカーを介してＲＡ１９０に連結されたＤＯＴ１Ｌ阻害剤を含む例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤を合成するための例示的な合成スキームを示す図である。 図９Ａから図９Ｄはポリユビキチン化によりＲＰＮ１３の結合を破壊し得る標的阻害剤を検出するための生化学的アッセイを示す図である。図９Ａは、ポリユビキチン化によりＲＰＮ１３の結合を破壊し得る標的阻害剤を検出するための生化学的アッセイを描く。図９Ｂは、アッセイの最適化を示す。図９Ｃは、化合物ＲＡ１９０が結合を破壊し、アルファシグナルを生成し得ることを示す。 図１０Ａから図１０Ｃは例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤を示す図である。図１０Ａは、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤（ｄＤＯＴ１Ｌ－６）を示す。図１０Ｂは、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤（ｄＤＯＴ１Ｌ－７）を示す。図１０Ｃは、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤（ｄＤＯＴ１Ｌ－８）を示す。 図１１Ａから図１１Ｂは抗体Ｄ４０２Ｔを使用して、示される濃度（０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭ）のＤＯＴ１Ｌ－６（図１１Ａ）およびＤＯＴ１Ｌ－７（図１１Ｂ）で示される時間（２４時間、４８時間および７２時間）処理した急性骨髄性白血病細胞（Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ）におけるＤＯＴ１Ｌタンパク質レベルを確認したアッセイのウエスタンブロットを示す図である。細胞をＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４０２Ｔ）、アクチンおよびＨ３Ｋ７９ｍｅ２で免疫ブロットした。これらの細胞はＤＯＴ１Ｌ分解を示す。 図１２Ａから図１２ＤはＭＯＬＭ １３細胞を例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤で処理し、次いで、細胞数を経時的にカウントして細胞の細胞活性を確認したアッセイのウエスタンブロットを示す図である。図１２Ａ～図１２Ｄは、Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ細胞、Ｍｏｌｍ１３ ＲＥ細胞およびヒト白血病（ＨＬ６０；陰性対照として）細胞を種々の濃度の例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤で１０日間処理した場合の急性骨髄性白血病細胞の細胞数に基づく、相対的細胞増殖（％）を示す。図１２Ａは、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤ＤＯＴ１Ｌ－６で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｂは、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤ＤＯＴ１Ｌ－７で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｃは、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤ＤＯＴ１Ｌ－８で処理した細胞の結果を示す。図１２Ｄは、例示的なＤＯＴ１Ｌ阻害剤ＲＡ１９０（対照として使用）で処理した細胞の３日目の結果を示す。

本明細書に記載される二機能性化合物は、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌおよびユビキチン受容体ＲＰＮ１３（ＡＤＲＭ１）と相互作用する。本明細書に記載されるように、いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、治療効果は、本明細書に記載される化合物による標的（すなわち、ＤＯＴ１Ｌ）の分解、調節、または結合の結果であり得る。治療効果は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤を含む二機能性化合物が標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌをプロテアソームにもたらし、それによって、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する結果であり得る。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、他のタンパク質（例えば、他のメチルトランスフェラーゼ）よりもＤＯＴ１Ｌに選択的に結合し、これを分解する。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の二機能性化合物が、参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年３月１３日に米国特許第９，９１３，８３４号明細書として発行された、２０１４年５月６日に出願された米国特許出願第１４／８８９，７６８号明細書に記載される、ＲＰＮ１３に結合し、プロテアソーム機能を阻害するＲＡ１９０ベースの化合物に由来する二機能性化合物である。

一定の実施形態では、ＲＰＮ１３に結合する化合物が、参照により本明細書に組み込まれる、２０１８年３月１３日に米国特許第９，９１３，８３４号明細書として発行された、２０１４年５月６日に出願された米国特許出願第１４／８８９，７６８号明細書に記載される、ＲＰＮ１３結合化合物に由来する化合物である。

一態様では、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグ（式中、
Ｒ^８は、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ^９は、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ^１０は、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
Ｒ^１１は、ハロゲン、場合により置換されたアシル、または場合により置換されたアルキルであり、
Ｒ^１２の各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、または酸素保護基であり；
Ｌはリンカーであり、
Ｄはユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤である）
が開示される。

式（Ｉ）の化合物は、一端で標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合し、他端でユビキチン受容体ＲＰＮ１３に結合する二機能性化合物である。

置換基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２
式（Ｉ）の化合物について、ＤＯＴ１Ｌ結合部分は、置換基Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１２を含む。

一定の実施形態では、Ｒ^８が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^８が場合により置換されたアシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。一定の実施形態では、Ｒ^８が場合により置換されたアルキル（例えば、場合により置換されたＣ_１～６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ^８が場合により置換されたメチルまたは場合により置換されたエチルである。一定の実施形態では、Ｒ^８が、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカルボネート（ＢＯＣもしくはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。

一定の実施形態では、Ｒ^９が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^９が場合により置換されたアシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。一定の実施形態では、Ｒ^９が場合により置換されたアルキル（例えば、場合により置換されたＣ_１～６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ^９が場合により置換されたメチルまたは場合により置換されたエチルである。一定の実施形態では、Ｒ^９が場合により置換されたｎ－プロピルである。一定の実施形態では、Ｒ^９が場合により置換されたイソプロピルである。一定の実施形態では、Ｒ^９が非置換イソプロピルである。一定の実施形態では、Ｒ^９が、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカルボネート（ＢＯＣもしくはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。

一定の実施形態では、Ｒ^１０が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^１０が場合により置換されたアシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。一定の実施形態では、Ｒ^１０が場合により置換されたアルキル（例えば、場合により置換されたＣ_１～６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ^１０が場合により置換されたメチルまたは場合により置換されたエチルである。一定の実施形態では、Ｒ^９が、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカルボネート（ＢＯＣもしくはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。

一定の実施形態では、Ｒ^１１がハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたアシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたアルキル（例えば、場合により置換されたＣ_１～６アルキル）である。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたＣ_１～６アルキルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたメチルまたは場合により置換されたエチルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたｎ－プロピルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたイソプロピルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が非置換イソプロピルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたブチルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が場合により置換されたｔ－ブチルである。一定の実施形態では、Ｒ^１１が非置換ｔ－ブチルである。

一定の実施形態では、Ｒ^１２の少なくとも１つの例が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^１２の少なくとも１つの例が場合により置換されたアシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。一定の実施形態では、Ｒ^１２の少なくとも１つの例が、酸素保護基（例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ））である。一定の実施形態では、Ｒ^１２の両例が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^１２の１つの例が水素であり、Ｒ^１２の例が場合により置換されたアシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。一定の実施形態では、Ｒ^１２の１つの例が水素であり、Ｒ^１２の例が酸素保護基（例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ））である。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグである。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩である。
Ｄ基
置換基Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ^７

一定の実施形態では、Ｄが、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤である。一定の実施形態では、Ｄが、式：

（式中、
Ａの各ペアで、一方のＡは水素であり、他方のＡは以下のうちの１つであり：
（ｉ）場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２，ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基；および
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリル基であって；第２の環が、３～４個の炭素原子を使用して第１の環に縮合しており、二環式ヘテロアリール基が、場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている、８～１０員二環式ヘテロアリル基；
Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１または＝ＣＲ^１Ｒ^２であり、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、シアノ、ならびに場合によりＣ_１～Ｃ_１４直鎖または分岐アルキル、最大でペルハロ置換Ｃ_１～Ｃ_１４直鎖または分岐アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４アルコキシ、水素、ニトロ、ヒドロキシル、カルボキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４ジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されているＣ_１～Ｃ_１４直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
Ｒ^７は水素、Ｃ_１～６アルキルまたは窒素保護基であり；
Ｚは、水素；Ｃ_１～Ｃ_１４直鎖、分岐もしくは環状アルキル；フェニル；ベンジル、１～５置換ベンジル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル－フェニル（式中、アルキル部分は、場合によりハロゲン、最大でペルハロで置換されている）；最大でペルハロ置換Ｃ_１～Ｃ_１４直鎖もしくは分岐アルキル；－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｋ（式中、Ｋは、飽和、部分飽和、もしくは芳香族である、酸素、窒素および硫黄から選択される１～４個の原子を含有する、５員もしくは６員単環式複素環、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分は、場合によりハロゲン、最大でペルハロで置換されており、変数ｑは０～４の範囲の整数である）からなる群から選択される）
のものである。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

（式中、
同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡは水素であり、他方のＡは以下のうちの１つであり：
（ｉ）場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基；および
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環と縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であって、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール基；
Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１または＝ＣＲ^１Ｒ^２であり、
Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立に、水素、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲン、シアノ、ならびに場合によりＣ_１～Ｃ_１４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４ジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^７は水素、場合により置換されたＣ_１～６アルキルまたは窒素保護基であり；
Ｚは、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキル、場合により置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアルキル－アリールおよび－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｋからなる群から選択され；
Ｋは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員単環式複素環もしくはヘテロアリール基、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であり；
ｐは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
ｑは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）
のものである。

部分

は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤であるＲＡ１９０に由来する。ＲＡ１９０の構造は

である。式（ＩＡ）の化合物は、置換基Ａ、Ｙ、ＺおよびＲ^７を含む。式（ＩＢ）の化合物は、置換基Ａ、ＹおよびＺを含む。

同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡは水素であり、他方のＡは以下のうちの１つである：
（ｉ）場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基；および
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリル基であって；第２の環が、３～４個の炭素原子を使用して第１の環に縮合しており、二環式ヘテロアリール基が、場合によりＲ^１、ＯＲ^１、ＮＲ^１Ｒ^２、Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、ＣＦ_３およびＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている、８～１０員二環式ヘテロアリル基。

同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡは水素であり、他方のＡは以下のうちの１つである：
（ｉ）場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたフェニル；
（ｉｉ）場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたナフチル；
（ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基；および
（ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環と縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であって、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール基。

いくつかの実施形態では、Ａの各ペアで、一方のＡが、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３を含む１～５個の置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、一方のＡがフェニルである。いくつかの実施形態では、一方のＡが、ハロゲンで置換されたフェニルである。

いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３または－ＯＣＦ_３を含む１～５個の置換基で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、一方のＡがフェニルである。いくつかの実施形態では、一方のＡが、ハロゲンで置換されたフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ａの各ペアで、一方のＡが、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３を含む１～５個の置換基で置換されたナフチルである。

いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたナフチルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが、場合によりＲ^１で置換されたナフチルである。

いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、一方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員または６員単環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＲ^１で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、一方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、ハロゲンで置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基である。

いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環に縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であって、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、一方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環に縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環に縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であって、場合によりＲ^１で置換されている二環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、一方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環に縮合した第１の環を有し、ハロゲンで置換された８～１０員二環式ヘテロアリール基である。

いくつかの実施形態では、Ｙが、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１および＝ＣＲ^１Ｒ^２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｙの少なくとも１つの例が＝Ｏである。一定の実施形態では、両方のＹが＝Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｙの一方の例が＝Ｏであり、Ｙの他方の例が＝ＣＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｙの両例が＝ＣＨ_２である。

いくつかの実施形態では、Ｒ^１またはＲ^２の少なくとも１つの例が、水素、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲン、シアノ、および場合によりＣ_１～Ｃ_１４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例がニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例がヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例が－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例が－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例がハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例がシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１の少なくとも１つの例が、場合によりＣ_１～Ｃ_１４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例が水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例がニトロである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例がヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例が－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例が－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例がハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例がシアノである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２の少なくとも１つの例が、場合によりＣ_１～Ｃ_１４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４ジアルキルアミノ、ハロゲンまたはシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキルである。

いくつかの実施形態では、Ｚが、水素；Ｃ_１～Ｃ_１４直鎖、分岐または環状アルキル；フェニル；ベンジル、１～５置換ベンジル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル－フェニル（式中、アルキル部分は、場合によりハロゲン、最大でペルハロで置換されている）；最大でペルハロ置換Ｃ_１～Ｃ_１４直鎖または分岐アルキル；および－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｋからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｋが、飽和、部分飽和もしくは芳香族である、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１～４個の原子を含有する５員もしくは６員単環式複素環、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールであり、前記アルキル部分が、場合によりハロゲン、最大でペルハロで置換されており、変数ｑが０～４の範囲の整数である。一定の実施形態では、ｑが０である。一定の実施形態では、ｑが１である。一定の実施形態では、ｑが２である。一定の実施形態では、ｑが３である。一定の実施形態では、ｑが４である。

いくつかの実施形態では、Ｚが、水素、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキル、場合により置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアルキル－アリールまたは－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｋであり；Ｋが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員単環式複素環もしくはヘテロアリール基、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であり；ｐが０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｚが水素である。いくつかの実施形態では、Ｚが、場合により置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキル（例えば、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル、場合により置換されたプロピル）である。いくつかの実施形態では、Ｚが（Ｃ_１～６アルキル）フェニルまたは（Ｃ_１～６ハロアルキル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚが（Ｃ_１～３アルキル）フェニルまたは（Ｃ_１～３ハロアルキル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚが（Ｃ_１～３アルキル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚが（Ｃ_１～３ハロアルキル）フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚが場合により置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚが、場合により置換されたアリール（例えば、場合により置換されたフェニル）である。いくつかの実施形態では、Ｚがフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚがベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｚが非置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｚが場合により置換されたアラルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚが場合により置換されたアルキル－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚが－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｋである。いくつかの実施形態では、Ｋが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員単環式複素環もしくはヘテロアリール基、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリール基である。いくつかの実施形態では、Ｋが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員単環式複素環もしくはヘテロアリール基、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリール基である。一定の実施形態では、ｐおよびｑが同じである。一定の実施形態では、ｐが０である。一定の実施形態では、ｐが１である。一定の実施形態では、ｐが２である。一定の実施形態では、ｐが３である。一定の実施形態では、ｐが４である。一定の実施形態では、ｑが０である。一定の実施形態では、ｑが１である。一定の実施形態では、ｑが２である。一定の実施形態では、ｑが３である。一定の実施形態では、ｑが４である。

一定の実施形態では、Ｒ^７が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^７が、場合により置換されたＣ_１～６アルキル（例えば、場合により置換されたメチル、場合により置換されたエチル）である。一定の実施形態では、Ｒ^７が場合により置換されたメチルである。一定の実施形態では、Ｒ^７が置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ^７が非置換メチルである。一定の実施形態では、Ｒ^７が、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカルボネート（ＢＯＣもしくはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。

いくつかの実施形態では、Ｚがフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚがベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｚが非置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ａの各ペアで、一方のＡが水素であり、他方のＡが場合によりＲ^１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａの各ペアで、一方のＡが水素であり、他方のＡがハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）で置換されたフェニルである。

いくつかの実施形態では、Ｚがフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚがベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｚが非置換ベンジルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが場合によりＲ^１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡがハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡがハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ）の少なくとも１つの例で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが－Ｃｌの少なくとも１つの例で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２個の部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡがハロゲンの２つの例で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、同じ炭素原子に結合した２個の部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが－Ｃｌの２つの例で置換されたフェニルである。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

一定の実施形態では、Ｄが、式：

またはその薬学的に許容される塩である。

リンカーＬ
式（Ｉ）中、Ｌは、Ｄ基（すなわち、ＲＰＮ１３結合部分）を

の部分（すなわち、ＤＯＴ１Ｌ結合部分）に連結する二価部分である。式（Ｉ）中、ＬはＤ基を

の部分に共有結合させる。

式（Ｉ）中、Ｌは二価部分である。一定の実施形態では、Ｌが置換または非置換Ｃ_１～５０炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが置換または非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが置換または非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが、参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年７月４日に米国特許第９，６９４，０８４号明細書として発行された、２０１５年５月８日に出願された米国特許出願第１４／７０７，９３０号明細書に列挙される任意の「Ｌ０」基または「リンカー」基である。一定の実施形態では、Ｌが、参照により本明細書に組み込まれる、２０１６年３月３日に米国特許出願公開第２０１６－００５８８７２号明細書として公開された、２０１５年７月６日に出願された米国特許出願第１４／７９２，４１４号明細書に列挙される任意の「Ｌ」基である。

一定の実施形態では、リンカーＬの鎖が、水素原子を除いて、Ｄと

の部分との間の最短経路として最大５０個の原子を含む。一定の実施形態では、リンカーＬの鎖が、水素原子を除いて最大５０個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大４６個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大４５個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大４０個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大３５個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大３２個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大３０個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２８個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２７個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２６個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２５個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２５個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２３個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大２０個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大１４個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大１５個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大１２個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大１０個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大９個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大６個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大５個の原子を含む。一定の実施形態では、Ｌが、水素原子を除いて、最大３個の原子を含む。

一定の実施形態では、Ｌ中の原子のいずれも置換され得る。一定の実施形態では、リンカーＬ中の原子のいずれも置換されていない。一定の実施形態では、リンカー中の炭素原子のいずれも置換されていない。

一定の実施形態では、Ｌが、置換もしくは非置換カルボシクリレン、置換もしくは非置換ヘテロシクリレン、置換もしくは非置換アリーレン、置換もしくは非置換ヘテロアリーレン、または置換もしくは非置換ヘテロアルキレンを含む。一定の実施形態では、Ｒ^ｂの各例が独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である、あるいは場合により、Ｒ^ｂの２つの例がそれらの介在原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環式環または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成する。一定の実施形態では、Ｒ^ｂの少なくとも１つの例が水素である。一定の実施形態では、Ｒ^ｂの少なくとも１つの例が、置換または非置換Ｃ_１～６アルキル（例えば、置換もしくは非置換メチルまたはエチル）である。一定の実施形態では、Ｒ^ｂの少なくとも１つの例が、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカルボネート（ＢＯＣもしくはＢｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカルボネート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。

一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～４５炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖原子が独立に、－Ｏ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_５～２６炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_５～２０炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_５～１５炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_{１５～２０}炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_{２０～２５}炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌが置換または非置換Ｃ_１～４５炭化水素鎖である。一定の実施形態では、Ｌが置換または非置換Ｃ_５～４０炭化水素鎖である。一定の実施形態では、Ｌの炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝または＝Ｎ－で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌの炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－または－ＮＲ^ｂ－で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。

一定の実施形態では、Ｌが、全炭素、置換または非置換Ｃ_１～５０炭化水素鎖である。一定の実施形態では、Ｌが、全炭素、置換または非置換Ｃ_１～４５炭化水素鎖である。一定の実施形態では、Ｌが、全炭素、置換または非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖である。一定の実施形態では、Ｌが、全炭素、置換または非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖である。

一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～３０炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_５～２６炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌの炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられている。一定の実施形態では、Ｌの炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖原子が独立に、－ＮＲ^ｂ－で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_５～２６炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の鎖原子のいずれも－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－または環状部分で置き換えられておらず、Ｒ^ｂが上記の通りである。一定の実施形態では、Ｌが非置換Ｃ_５～２６炭化水素アルキレン鎖である。

一定の実施形態では、Ｌが部分

を含み、ｇが１、２、３、４、５または６である。一定の実施形態では、ｇが１である。一定の実施形態では、ｇが２である。一定の実施形態では、ｇが３である。一定の実施形態では、ｇが４である。一定の実施形態では、ｇが５である。一定の実施形態では、ｇが６である。一定の実施形態では、Ｌが部分－ＮＨＣ（＝Ｏ）－を含む。一定の実施形態では、Ｌが部分－ＮＨ－を含む。

一定の実施形態では、Ｌが場合により置換されたヘテロシクリル基を含む。一定の実施形態では、Ｌが非置換ヘテロシクリル基を含む。一定の実施形態では、Ｌが部分

を含む。

一定の実施形態では、Ｌが式：

のものであり；ｌ^ＲがＤとの結合点を示し、ｌ^Ａが式：

の部分との結合点を示し；Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり；ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；ｎ３が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｇが１、２、３、４、５または６であり；ｇ１が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一定の実施形態では、ｘが－ＣＨ_２－である。一定の実施形態では、ｘが－Ｏ－である。一定の実施形態では、ｎ１が１である。一定の実施形態では、ｎ１が２である。一定の実施形態では、ｎ１が３である。一定の実施形態では、ｎ１が４である。一定の実施形態では、ｎ１が５である。一定の実施形態では、ｎ１が６である。一定の実施形態では、ｎ２が１である。一定の実施形態では、ｎ２が２である。一定の実施形態では、ｎ２が３である。一定の実施形態では、ｎ２が４である。一定の実施形態では、ｎ２が５である。一定の実施形態では、ｎ２が６である。一定の実施形態では、ｎ３が１である。一定の実施形態では、ｎ３が２である。一定の実施形態では、ｎ３が３である。一定の実施形態では、ｎ３が４である。一定の実施形態では、ｎ３が５である。一定の実施形態では、ｎ３が６である。一定の実施形態では、ｎ３が７である。一定の実施形態では、ｎ３が８である。一定の実施形態では、ｎ３が９である。一定の実施形態では、ｎ３が１０である。一定の実施形態では、ｎ３が１１である。一定の実施形態では、ｎ３が１２である。一定の実施形態では、ｇが１である。一定の実施形態では、ｇが２である。一定の実施形態では、ｇが３である。一定の実施形態では、ｇが４である。一定の実施形態では、ｇが５である。一定の実施形態では、ｇが６である。一定の実施形態では、ｇ１が１である。一定の実施形態では、ｇ１が２である。一定の実施形態では、ｇ１が３である。一定の実施形態では、ｇ１が４である。一定の実施形態では、ｇ１が５である。一定の実施形態では、ｇ１が６である。一定の実施形態では、ｇ１が５である。一定の実施形態では、ｇ１が６である。一定の実施形態では、ｇ１が７である。一定の実施形態では、ｇ１が８である。一定の実施形態では、ｇ１が９である。一定の実施形態では、ｇ１が１０である。

ある特定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。

一定の実施形態では、Ｌが式：

のものであり；Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり；ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；ｎ３が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｇが１、２、３、４、５または６であり；ｇ１が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一定の実施形態では、ｎ１が３である。一定の実施形態では、ｎ１が４である。一定の実施形態では、ｎ１が５である。一定の実施形態では、ｎ１が６である。一定の実施形態では、ｎ２が２である。一定の実施形態では、ｎ２が３である。一定の実施形態では、ｎ２が４である。一定の実施形態では、ｎ２が５である。一定の実施形態では、ｎ３が１である。一定の実施形態では、ｎ３が２である。一定の実施形態では、ｇが１である。一定の実施形態では、ｇが２である。一定の実施形態では、ｇが３である。一定の実施形態では、ｇが５である。一定の実施形態では、ｇが６である。一定の実施形態では、ｇ１が１である。一定の実施形態では、ｇ１が２である。一定の実施形態では、ｘが－ＣＨ_２－である。一定の実施形態では、ｘが－Ｏ－である。

一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものであり、環Ｂが、場合により置換された５～１０員ヘテロシクリルまたは場合により置換された５～１４員ヘテロアリール基である。一定の実施形態では、環Ｂが場合により置換された５～１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、環Ｂが場合により置換された６員ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、環Ｂが非置換６員ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、環Ｂが非置換６員ヘテロシクリルである。一定の実施形態では、環Ｂが、非置換ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルまたはジオキサニルである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。

一定の実施形態では、Ｌが式：

のものであり；ｌ^ＲがＤとの結合点を示し、ｌ^Ａが式

の部分との結合点を示し；Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり；環Ｂが、場合により置換された５～１０員ヘテロシクリルまたは場合により置換された５～１４員ヘテロアリール基であり；ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；ｎ３が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；ｇが１、２、３、４、５または６であり；ｇ１が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。

一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。

一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。一定の実施形態では、Ｌが式：

のものである。
式（Ｉ）の化合物

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグである。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグである。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式：

またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグである。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体または立体異性体を含む。一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、その薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、別のタンパク質よりもＤＯＴ１Ｌに結合する（例えば、非共有結合的に結合する）。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、別のタンパク質（例えば、別のメチルトランスフェラーゼ）よりもＤＯＴ１Ｌに選択的に結合する。一定の実施形態では、選択性が、約２倍～約５倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５倍～約１０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約１０倍～約２０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約２０倍～約５０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５０倍～約１００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約１００倍～約２００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約２００倍～約５００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５００倍～約１０００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が少なくとも約１０００倍である。

特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される化合物は、分解されるＤＯＴ１Ｌタンパク質に結合する（例えば、非共有結合的に結合する）ことができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合する（例えば、非共有結合的に結合する）ことができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、プロテオーム中の他のタンパク質よりもＤＯＴ１Ｌを選択的に分解する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、他のメチルトランスフェラーゼよりもＤＯＴ１Ｌを選択的に分解する。一定の実施形態では、選択性が、約２倍～約５倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５倍～約１０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約１０倍～約２０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約２０倍～約５０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５０倍～約１００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約１００倍～約２００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約２００倍～約５００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５００倍～約１０００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が少なくとも約１０００倍である。

特定の理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載される化合物は、ＲＰＮ１３に結合する（例えば、共有結合的に結合する）ことができる。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物が、ＲＰＮ１３に共有結合的に結合することができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、別のタンパク質よりもＲＰＮ１３に選択的に結合する。一定の実施形態では、選択性が、約２倍～約５倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５倍～約１０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約１０倍～約２０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約２０倍～約５０倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５０倍～約１００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約１００倍～約２００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約２００倍～約５００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が、約５００倍～約１０００倍の間である。一定の実施形態では、選択性が少なくとも約１０００倍である。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の濃度で、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、最大９５％、最大９９％、または最大１００％の分解を誘導する。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、１００，０００ｎＭ以下、５０，０００ｎＭ以下、２０，０００ｎＭ以下、１０，０００ｎＭ以下、５，０００ｎＭ以下、３，５００ｎＭ以下、２，５００ｎＭ以下、１，０００ｎＭ以下、９００ｎＭ以下、８００ｎＭ以下、７００ｎＭ以下、６００ｎＭ以下、５００ｎＭ以下、４００ｎＭ以下、３００ｎＭ以下、２００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、９０ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、７０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下、３０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、５ｎＭ以下、４ｎＭ以下、３ｎＭ以下、２ｎＭ以下、または１ｎＭ以下の濃度で、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解速度を最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、最大９５％、最大９９％、または最大１００％増加させる。

医薬組成物、キットおよび投与
本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグと、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。一定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。

一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、医薬組成物中に有効量で提供される。一定の実施形態では、有効量が治療上有効量である。一定の実施形態では、有効量が予防上有効量である。一定の実施形態では、有効量が、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）を処置するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）を予防するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、それを必要とする対象のがんを処置するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、それを必要とする対象のがんを予防するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患またはがん）を発症するリスクを低下させるのに有効な量である。

一定の実施形態では、対象が動物である。動物はいずれの性別でもよく、どの発達段階でもよい。一定の実施形態では、本明細書に記載される対象がヒトである。一定の実施形態では、対象が非ヒト動物である。一定の実施形態では、対象が哺乳動物である。一定の実施形態では、対象が非ヒト哺乳動物である。一定の実施形態では、対象が、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの飼育動物である。一定の実施形態では、対象が、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。一定の実施形態では、対象が、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。一定の実施形態では、対象が動物園の動物である。別の実施形態では、対象が、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。一定の実施形態では、動物が遺伝子改変動物である。一定の実施形態では、動物がトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。一定の実施形態では、対象が魚類または爬虫類である。

一定の実施形態では、有効量が、細胞における標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４２％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％の分解を誘導するのに有効な量である。一定の実施形態では、有効量が、この段落に記載されているパーセンテージとこの段落に記載されている別のパーセンテージとの間の範囲（両端を含む）だけ細胞における標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導するのに有効な量である。

本開示は、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）の処置に使用するための、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌと相互作用する化合物を含む医薬組成物を提供する。一定の実施形態では、組成物が、がんの処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（例えば、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病；ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病）、混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄性白血病）、またはプロテアソーム阻害剤に耐性のがんの処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、多発性骨髄腫の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、リンパ腫の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、白血病の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、急性骨髄性白血病の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄性白血病の処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、プロテアソーム阻害剤に耐性のがんの処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、ボルテゾミブに耐性のがんの処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、カルフィルゾミブに耐性のがんの処置に使用するためのものである。一定の実施形態では、組成物が、多発性骨髄腫の処置に使用するためのものである。

医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、大量に調製、包装、および／または販売することができる。「単位用量」は、所定量の有効成分を含む医薬組成物の離散的な量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与される有効成分の投与量、および／またはこのような投与量の２分の１もしくは３分の１などのこのような投与量の好都合な部分に等しい。

本明細書に記載される医薬組成物中の有効成分、薬学的に許容される賦形剤、および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の素性、サイズおよび／または状態に応じて、さらには組成物が投与される経路に応じて変化する。組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得る。

提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が含まれる。カカオ脂および坐剤ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤などの賦形剤も、組成物中に存在し得る。

例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉糖、およびこれらの混合物が含まれる。

例示的な造粒剤および／または分散剤には、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、四級アンモニウム化合物、およびこれらの混合物が含まれる。

例示的な表面活性剤および／または乳化剤には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンオルビタン（ＴＷＥＥＮ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、ソルビタンモノパルミテート（ＳＰＡＮ（登録商標）４０）、ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ（登録商標）６０）、ソルビタントリステアレート（ＳＰＡＮ（登録商標）６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（ＳＰＡＮ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアレート（ＭＹＲＪ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ（登録商標）３０））、ポリ（ビニルピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ＰＬＵＲＩＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ－６８、ポロキサマーＰ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはこれらの混合物が含まれる。

例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））、およびカラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、ならびに／またはこれらの混合物が含まれる。

例示的な保存剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存剤、抗真菌保存剤、抗原生動物保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が含まれる。一定の実施形態では、保存剤が抗酸化剤である。他の実施形態では、保存剤がキレート剤である。

例示的な抗酸化剤には、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれる。

例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸とその塩および水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸とその塩および水和物、リンゴ酸とその塩および水和物、リン酸とその塩および水和物、ならびに酒石酸とその塩および水和物が含まれる。例示的な抗微生物保存剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが含まれる。

例示的な抗真菌保存剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれる。

例示的なアルコール保存剤には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールが含まれる。

例示的な酸性保存剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれる。

他の保存剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ＧＬＹＤＡＮＴ（登録商標）Ｐｌｕｓ、ＰＨＥＮＯＮＩＰ（登録商標）、メチルパラベン、ＧＥＲＭＡＬＬ（登録商標）１１５、ＧＥＲＭＡＢＥＮ（登録商標）ＩＩ、ＮＥＯＬＯＮＥ（登録商標）、ＫＡＴＨＯＮ（登録商標）およびＥＵＸＹＬ（登録商標）が含まれる。

例示的な緩衝剤には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、カルシウムヒドロキシドホスフェート、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カルシウム、カリウム混合物、第二リン酸カリウム、第一リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンガー液、エチルアルコール、およびこれらの混合物が含まれる。

例示的な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベハネート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が含まれる。

例示的な天然油には、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、ブラックカレント（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ）種子油、ルリヂサ油、カデ油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、ケイヒ油、カカオ脂油、ヤシ油、タラ肝油、コーヒー油、コーン油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、亜麻仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、ブドウ種子油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカデミアナッツ油、マロ－油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、ピーチカーネル油、ピーナッツ油、ポピーシード油、パンプキンシード油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サザンカ油、セイバリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、椿油、ベチバー油、クルミ油、および小麦胚芽油が含まれる。例示的な合成油には、それだけに限らないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびこれらの混合物が含まれる。

経口および非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。有効成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むことができる。非経口投与の一定の実施形態では、本明細書に記載されるコンジュゲートが、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびこれらの混合物などの可溶化剤と混合される。

注射用製剤、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液または乳剤、例えば１，３－ブタンジオール中溶液であることができる。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、米国薬局方および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、あらゆるブランドの不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。

注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

薬物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の吸収遅延は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成され得る。

直腸または膣内投与のための組成物は、典型的には本明細書に記載されるコンジュゲートを、周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔内で融解して、有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することのできる坐剤である。

経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、有効成分が、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、（ｃ）保水剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤を含み得る。

ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは場合により不透明化剤を含んでもよく、有効成分のみを、または優先的には腸管の一定の部分で、場合により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することができる。

有効成分は、上記の１つまたは複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬業界で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、有効成分を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混和することができる。このような剤形は、常道のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤を含み得る。これらは場合により不透明化剤を含んでもよく、有効成分のみを、または優先的には腸管の一定の部分で、場合により遅延様式で放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本明細書に記載される化合物の局所および／または経皮投与用の剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および／またはパッチが含まれ得る。一般に、有効成分が、滅菌条件下で薬学的に許容される担体または賦形剤ならびに／あるいは必要に応じて任意の必要な保存剤および／または緩衝剤と混和される。さらに、本開示は、身体への有効成分の制御送達を提供するというさらなる利点を通常有する経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、例えば、有効成分を適切な培体に溶解および／または分配することによって調製することができる。代わりにまたは加えて、速度制御膜を設けることによって、ならびに／あるいは有効成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させることによって、速度を制御することができる。

本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際に使用するのに適した装置には、短針装置が含まれる。皮内組成物は、皮膚への針の有効貫通長を制限する装置によって投与することができる。代わりにまたは加えて、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器および／または角質層を貫通して真皮に到達するジェットを生成する針を介して液体製剤を真皮に送達するジェット注射装置が適切である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外層を通って真皮まで加速する弾道粉末／粒子送達装置が適切である。

局所投与に適した製剤には、それだけに限らないが、リニメント剤、ローション、水中油型および／または油中水型乳剤、例えばクリーム、軟膏および／またはペースト、ならびに／あるいは液剤および／または懸濁剤が含まれる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得るが、有効成分の濃度は、溶媒中の有効成分の溶解限度と同じくらい高いことができる。局所投与用の製剤は、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは複数をさらに含み得る。

本明細書に記載される医薬組成物は、頬側口腔を介した肺投与に適した製剤で調製、包装および／または販売することができる。このような製剤は、有効成分を含み、約０．５～約７ナノメートル、または約１～約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、噴霧剤の流れを粉末を分散させるように向けることができる乾燥粉末リザーバーを含む装置を使用した、ならびに／あるいは密封容器中、低沸点噴霧剤に溶解および／または懸濁した有効成分を含む装置などの自己噴霧溶媒／粉末分配容器を使用した投与のための乾燥粉末の形態である。このような粉末は、重量で粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。あるいは、重量で粒子の少なくとも９５％が１ナノメートル超の直径を有し、数で粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で好都合に提供される。

低沸点噴霧剤には、一般に、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴霧剤が含まれる。一般に、噴霧剤は組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、有効成分は組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴霧剤は、液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤ならびに／あるいは固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などの追加の成分をさらに含み得る。

肺送達用に製剤化された本明細書に記載される医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で有効成分を提供し得る。このような製剤は、有効成分を含む、場合により無菌の、水性および／または希アルコール性の溶液および／または懸濁液として、調製、包装および／または販売することができ、好都合には任意の噴霧および／または霧化装置を使用して投与され得る。このような製剤は、それだけに限らないが、サッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含む１つまたは複数の追加の成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。

肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載される医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、有効成分を含み、約０．２～５００マイクロメートルの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から鼻通路を通して急速に吸入することによって投与される。

経鼻投与用の製剤は、例えば、約０．１％（ｗ／ｗ）～１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含み得、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の成分を含み得る。本明細書に記載される医薬組成物は、頬側投与用の製剤で調製、包装および／または販売することができる。このような製剤は、例えば、従来の方法を使用して製造された錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含有し得、残りは、口中溶解性および／または分解性組成物、ならびに場合により、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは複数を含む。あるいは、頬側投与用の製剤は、有効成分を含む粉末ならびに／あるいはエアロゾル化および／または霧化された溶液および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴径を有し得、本明細書に記載される追加の有効成分の１つまたは複数をさらに含み得る。

本明細書で提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの投与に適した医薬組成物に向けられているが、このような組成物が一般にあらゆる種類の動物への投与にも適していることが当業者によって理解されるだろう。さまざまな動物への投与に適した組成物を与えるためのヒトへの投与に適した医薬組成物の修正は十分に理解されており、当業者の獣医薬理学者は、通常の実験でこのような修正を設計および／または実施することができる。

本明細書で提供される化合物は、典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化される。しかしながら、本明細書に記載される組成物の総１日使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが理解されるだろう。任意の特定の対象または生物のための具体的な治療上有効用量は、医学分野で周知の、処置される疾患および障害の重症度；使用される具体的な有効成分の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および使用される具体的な有効成分の排出速度；処置の持続期間；使用される具体的な有効成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物などの因子を含む、さまざまな因子に依存する。

本明細書で提供される化合物および組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、クリームおよび／または液滴によるものなど）、粘膜、経鼻、頬側、舌下を含む任意の経路により；気管内注入、気管支注入および／または吸入により；ならびに／あるいは経口スプレー、鼻スプレーおよび／またはエアロゾルとして投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局部投与、ならびに／あるいは患部への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な因子に依存する。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、対象の眼への局所投与に適している。

有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の素性、投与様式などに応じて、対象ごとに異なるだろう。有効量は、単回用量（例えば、単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）に含まれ得る。一定の実施形態では、複数回用量が対象に投与される、または生物学的試料、組織もしくは細胞に施用される場合、複数回用量の任意の２つの用量が、異なるまたは実質的に同じ量の本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、複数回用量が対象に投与される、または生物学的試料、組織もしくは細胞に施用される場合、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に施用する頻度が、１日３回投与、１日２回投与、１日１回投与、２日に１回投与、３日に１回投与、毎週１回投与、２週間に１回投与、３週間に１回投与、または４週間に１回投与である。一定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に施用する頻度が１日１回投与である。一定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に施用する頻度が１日２回投与である。一定の実施形態では、複数回用量を対象に投与する、または複数回用量を生物学的試料、組織もしくは細胞に施用する頻度が１日３回投与である。一定の実施形態では、複数回用量が対象に投与される、または生物学的試料、組織もしくは細胞に施用される場合、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間が、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、生物学的試料、組織もしくは細胞の寿命である。一定の実施形態では、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間が、３ヶ月、６ヶ月または１年である。一定の実施形態では、複数回用量の最初の投与と最後の投与との間の期間が、対象、生物学的試料、組織または細胞の寿命である。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量（例えば、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）が独立に、０．１μｇ～１μｇ、０．００１ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～１，０００ｍｇ、または１ｇ～１０ｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、１ｍｇ～３ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、３ｍｇ～１０ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、１０ｍｇ～３０ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。一定の実施形態では、本明細書に記載される用量が独立に、３０ｍｇ～１００ｍｇの本明細書に記載される化合物を含む。

本明細書に記載される用量範囲は、提供される医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供する。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者によって決定され得、成人に投与される量よりも少ないまたは同じであることができる。

本明細書に記載される化合物または組成物は、１つまたは複数の追加の医薬品（例えば、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与することができる。化合物または組成物は、その活性（例えば、それを必要とする対象の疾患の処置、それを必要とする対象の疾患の予防、標的タンパク質の分解の誘導、および／またはそれを必要とする対象の疾患を発症するリスクの低下における活性（例えば、効力および／または有効性））を改善する、生物学的利用能を改善する、血液脳関門を通過する能力を改善する、安全性を改善する、薬剤耐性を減少させる、代謝を減少させるおよび／または修正する、排出を阻害する、ならびに／あるいは対象、生物学的試料、組織または細胞における分布を修正する追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。使用される治療が同じ障害に対して所望の効果を達成し得る、および／またはこれが異なる効果を達成し得ることもまた理解されるだろう。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物および追加の医薬品を含む本明細書に記載される医薬組成物が、化合物および追加の医薬品の一方を含むが、両方を含まない医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。

化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る、１つまたは複数の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。医薬品は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬品はまた、予防的に活性な薬剤を含む。医薬品には、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に提供される、米国食品医薬品局によってヒトまたは獣医学的使用について承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞などの有機低分子が含まれる。一定の実施形態では、追加の医薬品が、疾患（例えば、増殖性疾患）を処置および／または予防するのに有用な医薬品である。各追加の医薬品は、その医薬品について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与され得る。追加の医薬品はまた、互いにおよび／または本明細書に記載される化合物もしくは組成物と共に単回用量で投与され得る、あるいは異なる用量で別々に投与され得る。レジメンで使用するための特定の組み合わせは、本明細書に記載される化合物と追加の医薬品との適合性、ならびに／あるいは達成されるべき所望の治療効果および／または予防効果を考慮するだろう。一般に、組み合わせの追加の医薬品が、これらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルが、個別に利用されるレベルよりも低いだろう。

追加の医薬品には、それだけに限らないが、細胞傷害性化学療法剤、エピジェネティック修飾剤、グルココルチコイド、免疫療法剤、抗増殖剤、抗がん剤、細胞傷害剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー薬、避妊薬、疼痛緩和剤、およびこれらの組み合わせが含まれる。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗増殖剤（例えば、抗がん剤）である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、アビラテロン酢酸エステル（例えば、ＺＹＴＩＧＡ）、ＡＢＶＤ、ＡＢＶＥ、ＡＢＶＥ－ＰＣ、ＡＣ、ＡＣ－Ｔ、ＡＤＥ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（例えば、ＫＡＤＣＹＬＡ）、アファチニブ二マレイン酸塩（例えば、ＧＩＬＯＴＲＩＦ）、アルデスロイキン（例えば、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ）、アレムツズマブ（例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ）、アナストロゾール（例えば、ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、三酸化ヒ素（例えば、ＴＲＩＳＥＮＯＸ）、アスパラギナーゼ黒脚病菌（ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）（例えば、ＥＲＷＩＮＡＺＥ）、アキシチニブ（例えば、ＩＮＬＹＴＡ）、アザシチジン（例えば、ＭＹＬＯＳＡＲ、ＶＩＤＡＺＡ）、ＢＥＡＣＯＰＰ、ベリノスタット（例えば、ＢＥＬＥＯＤＡＱ）、ベンダムスチン塩酸塩（例えば、ＴＲＥＡＮＤＡ）、ＢＥＰ、ベバジズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮなど）、ビカルタミド（例えば、ＣＡＳＯＤＥＸ）、ブレオマイシン（例えば、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）、ブリナツモマブ（例えば、ＢＬＩＮＣＹＴＯ）、ボルテゾミブ（例えば、ＶＥＬＣＡＤＥ）、イキサゾミブ（例えば、ＮＩＮＬＡＲＯ）、ボスチニブ（例えば、ＢＯＳＵＬＩＦ）、ブレンツキシマブベドチン（例えば、ＡＤＣＥＴＲＩＳ）、ブスルファン（例えば、ＢＵＳＵＬＦＥＸ、ＭＹＬＥＲＡＮ）、カバジタキセル（例えば、ＪＥＶＴＡＮＡ）、カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸塩（例えば、ＣＯＭＥＴＲＩＱ）、ＣＡＦ、カペシタビン（例えば、ＸＥＬＯＤＡ）、ＣＡＰＯＸ、カルボプラチン（例えば、ＰＡＲＡＰＬＡＴ、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン－タキソール、カルフィルゾミブ（例えば、ＫＹＰＲＯＬＩＳ）、カルムスチン（例えば、ＢＥＣＥＮＵＭ、ＢＩＣＮＵ、ＣＡＲＭＵＢＲＩＳ）、カルムスチンインプラント（例えば、ＧＬＩＡＤＥＬ ＷＡＦＥＲ、ＧＬＩＡＤＥＬ）、セリチニブ（例えば、ＺＹＫＡＤＩＡ）、セツキシマブ（例えば、ＥＲＢＩＴＵＸ）、クロラムブシル（例えば、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ、ＬＥＵＫＥＲＡＮ、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ）、クロラムブシル－プレドニゾン、ＣＨＯＰ、シスプラチン（例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬ、ＰＬＡＴＩＮＯＬ－ＡＱ）、クロファラビン（例えば、ＣＬＯＦＡＲＥＸ、ＣＬＯＬＡＲ）、ＣＭＦ、ＣＯＰＰ、ＣＯＰＰ－ＡＢＶ、クリゾチニブ（例えば、ＸＡＬＫＯＲＩ）、ＣＶＰ、シクロホスファミド（例えば、ＣＬＡＦＥＮ、ＣＹＴＯＸＡＮ、ＮＥＯＳＡＲ）、シタラビン（例えば、ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ、ＴＡＲＡＢＩＮＥ ＰＦＳ）、ダブラフェニブ（例えば、ＴＡＦＩＮＬＡＲ）、ダカルバジン（例えば、ＤＴＩＣ－ＤＯＭＥ）、ダクチノマイシン（例えば、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ダサチニブ（例えば、ＳＰＲＹＣＥＬ）、ダウノルビシン塩酸塩（例えば、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、デシタビン（例えば、ＤＡＣＯＧＥＮ）、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス（例えば、ＯＮＴＡＫ）、デノスマブ（例えば、ＰＲＯＬＩＡ、ＸＧＥＶＡ）、ジヌツキシマブ（例えば、ＵＮＩＴＵＸＩＮ）、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、ドキソルビシン塩酸塩（例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ）、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム（例えば、ＤＯＸＩＬ、ＤＯＸ－ＳＬ、ＥＶＡＣＥＴ、ＬＩＰＯＤＯＸ）、エンザルタミド（例えば、ＸＴＡＮＤＩ）、エピルビシン塩酸塩（例えば、ＥＬＬＥＮＣＥ）、ＥＰＯＣＨ、エルロチニブ塩酸塩（例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ）、エトポシド（例えば、ＴＯＰＯＳＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤ）、リン酸エトポシド（例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳ）、エベロリムス（例えば、ＡＦＩＮＩＴＯＲ ＤＩＳＰＥＲＺ、ＡＦＩＮＩＴＯＲ）、エキセメスタン（例えば、ＡＲＯＭＡＳＩＮ））、ＦＥＣ、リン酸フルダラビン（例えば、ＦＬＵＤＡＲＡ）、フルオロウラシル（例えば、ＡＤＲＵＣＩＬ、ＥＦＵＤＥＸ、ＦＬＵＯＲＯＰＬＥＸ）、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＩＲＩ－ベバシズマブ、ＦＯＬＦＩＲＩ－セツキシマブ、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＵ－ＬＶ、フルベストラント（例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸ）、ゲフィチニブ（例えば、ＩＲＥＳＳＡ）、ゲムシタビン塩酸塩（例えば、ＧＥＭＺＡＲ）、ゲムシタビン－シスプラチン、ゲムシタビン－オキサリプラチン、ゴセレリン酢酸塩（例えば、ＺＯＬＡＤＥＸ）、ハイパーＣＶＡＤ、イブリツモマブチウキセタン（例えば、ＺＥＶＡＬＩＮ）、イブルチニブ（例えば、ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ）、ＩＣＥ、イデラリシブ（例えば、ＺＹＤＥＬＩＧ）、イホスファミド（例えば、ＣＹＦＯＳ、ＩＦＥＸ、ＩＦＯＳＦＡＭＩＤＵＭ）、イマチニブメシル酸塩（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ）、イミキモド（例えば、ＡＬＤＡＲＡ）、イピリムマブ（例えば、ＹＥＲＶＯＹ）、イリノテカン塩酸塩（例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、イクサベピロン（例えば、ＩＸＥＭＰＲＡ）、ランレオチド酢酸塩（例えば、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ ＤＥＰＯＴ）、ラパチニブ二トシル酸塩（例えば、ＴＹＫＥＲＢ）、レナリドマイド（例えば、ＲＥＶＬＩＭＩＤ）、レンバチニブ（例えば、ＬＥＮＶＩＭＡ）、レトロゾール（例えば、ＦＥＭＡＲＡ）、ロイコボリンカルシウム（例えば、ＷＥＬＬＣＯＶＯＲＩＮ）、ロイプロリド酢酸塩（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－３か月、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－４か月、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ－ＰＥＤ、ＬＵＰＲＯＮ、ＶＩＡＤＵＲ）、リポソームシタラビン（例えば、ＤＥＰＯＣＹＴ）、ロムスチン（例えば、ＣＥＥＮＵ）、メクロレタミン塩酸塩（例えば、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ）、酢酸メゲストロール（例えば、ＭＥＧＡＣＥ）、メルカプトプリン（例えば、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ、ＰＵＲＩＸＡＮ）、メトトレキサート（例えば、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ、ＦＯＬＥＸ ＰＦＳ、ＦＯＬＥＸ、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ ＬＰＦ、ＭＥＸＡＴＥ、ＭＥＸＡＴＥ－ＡＱ）、マイトマイシンｃ（例えば、ＭＩＴＯＺＹＴＲＥＸ、ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ）、ミトキサントロン塩酸塩、ＭＯＰＰ、ネララビン（例えば、ＡＲＲＡＮＯＮ）、ニロチニブ（例えば、ＴＡＳＩＧＮＡ）、ニボルマブ（例えば、ＯＰＤＩＶＯ）、オビヌツズマブ（例えば、ＧＡＺＹＶＡ）、ＯＥＰＡ、オファツムマブ（例えば、ＡＲＺＥＲＲＡ）、ＯＦＦ、オラパリブ（例えば、ＬＹＮＰＡＲＺＡ）、オマセタキシンメペスクシナート（例えば、ＳＹＮＲＩＢＯ）、ＯＰＰＡ、オキサリプラチン（例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、パクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ＰＡＤ、パルボシクリブ（例えば、ＩＢＲＡＮＣＥ）、パミドロン酸二ナトリウム（例えば、ＡＲＥＤＩＡ）、パニツムマブ（例えば、ＶＥＣＴＩＢＩＸ）、パノビノスタット（例えば、ＦＡＲＹＤＡＫ）、パゾパニブ塩酸塩（例えば、ＶＯＴＲＩＥＮＴ）、ペグアスパラガーゼ（例えば、ＯＮＣＡＳＰＡＲ）、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（例えば、ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ）、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（例えば、ＳＹＬＡＴＲＯＮ）、ペンブロリズマブ（例えば、ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ペメトレキセド二ナトリウム（例えば、ＡＬＩＭＴＡ）、ペルツズマブ（例えば、ＰＥＲＪＥＴＡ）、プレリキサホル（例えば、ＭＯＺＯＢＩＬ）、ポマリドマイド（例えば、ＰＯＭＡＬＹＳＴ）、ポナチニブ塩酸塩（例えば、ＩＣＬＵＳＩＧ）、プララトレキサート（例えば、ＦＯＬＯＴＹＮ）、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩（例えば、ＭＡＴＵＬＡＮＥ）、二塩化ラジウム２２３（例えば、ＸＯＦＩＧＯ）、ラロキシフェン塩酸塩（例えば、ＥＶＩＳＴＡ、ＫＥＯＸＩＦＥＮＥ）、ラムシルマブ（例えば、ＣＹＲＡＭＺＡ）、Ｒ－ＣＨＯＰ、組換えＨＰＶ二価ワクチン（例えば、ＣＥＲＶＡＲＩＸ）、組換えヒトパピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ）非価ワクチン（例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ ９）、組換えヒトパピローマウイルス（例えば、ＨＰＶ）四価ワクチン（例えば、ＧＡＲＤＡＳＩＬ）、組換えインターフェロンアルファ－２ｂ（例えば、ＩＮＴＲＯＮ Ａ）、レゴラフェニブ（例えば、ＳＴＩＶＡＲＧＡ）、リツキシマブ（例えば、ＲＩＴＵＸＡＮ）、ロミデプシン（例えば、ＩＳＴＯＤＡＸ）、ルキソリチニブリン酸塩（例えば、ＪＡＫＡＦＩ）、シルツキシマブ（例えば、ＳＹＬＶＡＮＴ）、シプロイセル－ｔ（例えば、ＰＲＯＶＥＮＧＥ）、ソラフェニブトシル酸塩（例えば、ＮＥＸＡＶＡＲ）、ＳＴＡＮＦＯＲＤ Ｖ、スニチニブリンゴ酸塩（例えば、ＳＵＴＥＮＴ）、ＴＡＣ、タモキシフェンクエン酸塩（例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ、ＮＯＶＡＬＤＥＸ）、テモゾロミド（例えば、ＭＥＴＨＡＺＯＬＡＳＴＯＮＥ、ＴＥＭＯＤＡＲ）、テムシロリムス（例えば、ＴＯＲＩＳＥＬ）、サリドマイド（例えば、ＳＹＮＯＶＩＲ、ＴＨＡＬＯＭＩＤ）、チオテパ、トポテカン塩酸塩（例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、トレミフェン（例えば、ＦＡＲＥＳＴＯＮ）、トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ（例えば、ＢＥＸＸＡＲ）、ＴＰＦ、トラメチニブ（例えば、ＭＥＫＩＮＩＳＴ）、トラスツズマブ（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）、ＶＡＭＰ、バンデタニブ（例えば、ＣＡＰＲＥＬＳＡ）、ＶＥＩＰ、ベムラフェニブ（例えば、ＺＥＬＢＯＲＡＦ）、ビンブラスチン硫酸塩（例えば、ＶＥＬＢＡＮ、ＶＥＬＳＡＲ）、ビンクリスチン硫酸塩（例えば、ＶＩＮＣＡＳＡＲ ＰＦＳ）、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム（例えば、ＭＡＲＱＩＢＯ）、ビノレルビン酒石酸塩（例えば、ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）、ビスモデギブ（例えば、ＥＲＩＶＥＤＧＥ）、ボリノスタット（例えば、ＺＯＬＩＮＺＡ）、ＸＥＬＩＲＩ、ＸＥＬＯＸ、ｚｉｖ－アフリベルセプト（例えば、ＺＡＬＴＲＡＰ）、またはゾレドロン酸（例えば、ＺＯＭＥＴＡ）である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（例えば、ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ ２９９２（例えば、ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ １１２０（例えば、ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（例えば、ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７および／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（例えば、Ｖｅｌｃａｄｅ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（例えば、ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（例えば、ＲＡＤ－００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（例えば、Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ－４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６およびＯＳＩ－０２７）、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリンおよびヘキサメチルメラミン、またはこれらの組み合わせである。一定の実施形態では、追加の医薬品が、細胞傷害性化学療法（例えば、細
胞傷害性化学療法剤（例えば、ゲムシタビン、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ｌ－アスパラギナーゼ、シクロホスファミドまたはエトポシド））である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、アザシチジンまたはロミデプシンなどのエピジェネティック修飾剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ルキソリチニブ、ＢＢＴ５９４、ＣＨＺ８６８、ＣＹＴ３８７またはＢＭＳ９１１５４３である。一定の実施形態では、追加の医薬品がチロシンキナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の医薬品が、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＣＬ－ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＣＡ１阻害剤、ＢＲＣＡ２阻害剤、ＨＥＲ１阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、Ｊｕｍｏｎｊｉヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘発剤である。いくつかの実施形態では、追加の医薬品が、エトポシド、オバトクラックス、ナビトクラックス、ＪＱ１、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル、ＪＩＢ０４、またはシスプラチンである。一定の実施形態では、追加の医薬品がキナーゼ（例えば、ＣＤＫ）の結合剤または阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が抗体またはその断片（例えば、モノクローナル抗体）である。一定の実施形態では、追加の医薬品がチロシンキナーゼ阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサンおよびビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーターおよびアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性のモジュレーター（例えば、プロテアソーム阻害剤）、Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、全トランスレチノイン酸、および分化を促進する他の薬剤からなる群から選択される。一定の実施形態では、追加の医薬品が、グルココルチコイド（例えば、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾンまたは酢酸デオキシコルチコステロン）である。一定の実施形態では、追加の療法が免疫療法（例えば、免疫療法モノクローナル抗体）である。一定の実施形態では、追加の医薬品が免疫調節剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が免疫チェックポイント阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ－１）阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、プログラム細胞死１タンパク質リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、Ｔ細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）阻害剤、Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１もしくはＢ７－Ｈ４）阻害剤、分化抗原群２７６（ＣＤ２７６もしくはＢ７－Ｈ３）阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）阻害剤、ガレクチン－９（ＧＡＬ９）阻害剤、チェックポイントキナーゼ１（Ｃｈｋ１）阻害剤、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）阻害剤、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、またはＴ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制剤（ＶＩＳＴＡ）阻害剤である。一定の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペンブロリズマブ、ＭＥＤＩ－０６８０、ＲＥＧＮ２８１０またはＡＭＰ－２２４である。一定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、アベルマブまたはＣＡ－１７０である。一定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４阻害剤がイピリムマブまたはトレメリムマブである。一定の実施形態では、追加の医薬品がアロマターゼ阻害剤である。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、それだけに限らないが、外科手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法および化学療法を含む抗がん治療と組み合わせて投与され得る。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、免疫療法および／または化学療法と組み合わせて投与され得る。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、免疫療法と組み合わせて投与され得る。一定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物が、化学療法と組み合わせて投与され得る。

キット（例えば、医薬パック）も本開示に包含される。提供されるキットは、本明細書に記載される医薬組成物または化合物と、容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）とを含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットが、場合により、本明細書に記載される医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第１の容器および第２の容器で提供される本明細書に記載される医薬組成物または化合物が組み合わされて、１つの単位剤形を形成する。

したがって、一態様では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。一定の実施形態では、キットが、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）を処置するのに有用である。一定の実施形態では、キットが、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）を予防するのに有用である。

一定の実施形態では、本明細書に記載されるキットが、キットに含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに含む。本明細書に記載されるキットは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局が要求する情報も含み得る。一定の実施形態では、キットに含まれる情報が処方情報である。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）の処置を提供する。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、それを必要とする対象の疾患（例えば、増殖性疾患）の予防を提供する。一定の実施形態では、キットおよび説明書が、対象、生物学的試料、組織または細胞において標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導することを提供する。本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される１つまたは複数の追加の医薬品を別個の組成物として含み得る。

処置および使用の方法
本明細書に記載される化合物は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合し（例えば、不可逆的に結合し）、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導することができる。したがって、本開示はまた、対象、生物学的試料、組織または細胞において標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法を提供する。本開示はさらに、それを必要とする対象の増殖性疾患などの疾患を処置する方法を提供する。

一定の実施形態では、本出願が、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３に結合し、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を促進する方法を提供する。別の態様では、本開示は、それを必要とする対象において標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法を提供し、本方法は、有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物を対象に投与するステップを含む。別の態様では、本開示は、生物学的試料、組織または細胞において標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法を提供し、本方法は、生物学的試料、組織または細胞を有効量の本明細書に記載される化合物または医薬組成物と接触させるステップを含む。

一定の実施形態では、本出願が、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合し、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法を提供する。一定の実施形態では、標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌの結合剤が、式：

のものである。

ユビキチン受容体ＲＰＮ１３および標的タンパク質ＤＯＴ１Ｌに結合する二機能性化合物の使用は、ＤＯＴ１Ｌに関連する疾患（例えば、増殖性疾患）を処置するための戦略を、細胞におけるＤＯＴ１Ｌの役割を研究するための研究ツールとして、またはＤＯＴ１Ｌに関連する疾患（例えば、増殖性疾患）を研究するための研究ツールとして提供する。

本開示はまた、それを必要とする対象の増殖性疾患などの疾患の処置に使用するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、またはその組成物を提供する。

本開示はまた、それを必要とする対象の増殖性疾患などの疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグ、またはその組成物の使用を提供する。

一定の実施形態では、本開示の方法が、有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグ、またはその組成物を対象に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、有効量が治療上有効量である。いくつかの実施形態では、有効量が予防上有効量である。

一定の実施形態では、処置される対象が動物である。動物はいずれの性別でもよく、どの発達段階でもよい。一定の実施形態では、対象が哺乳動物である。一定の実施形態では、処置される対象がヒトである。一定の実施形態では、対象が、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの飼育動物である。一定の実施形態では、対象が、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマルである。一定の実施形態では、対象が、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。一定の実施形態では、対象が動物園の動物である。別の実施形態では、対象が、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。一定の実施形態では、動物が遺伝子改変動物である。一定の実施形態では、動物がトランスジェニック動物である。

本明細書に記載される一定の方法は、本明細書に記載される化合物と組み合わせて１つまたは複数の追加の医薬品を投与するステップを含み得る。１つまたは複数の追加の医薬品は、式（Ｉ）の化合物と同時に、または式（Ｉ）の化合物とは異なる時間に投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物および任意の追加の医薬品は、同じ投与スケジュールまたは異なる投与スケジュールであり得る。式（Ｉ）の化合物の全部または一部の用量が、追加の医薬品の全部もしくは一部の用量の前に、追加の医薬品の全部もしくは一部の用量の後に、追加の医薬品の投与スケジュール内に、またはこれらの組み合わせで投与され得る。式（Ｉ）の化合物および追加の医薬品の投与のタイミングは、異なる追加の医薬品について異なり得る。

一定の実施形態では、追加の医薬品が、それを必要とする対象の増殖性疾患などの疾患の処置に有用な薬剤を含む。一定の実施形態では、追加の医薬品が、増殖性疾患の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、炎症性疾患の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、増殖性疾患の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、多発性骨髄腫の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、白血病の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、急性骨髄性白血病の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄性白血病の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、ＤＮＭＴ３Ａ遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、リンパ腫の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、非ホジキンリンパ腫の処置に有用である。一定の実施形態では、追加の医薬品が、プロテアソーム阻害剤に耐性（例えば、ボルテゾミブに耐性）のがんの処置に有用である。

別の態様では、本開示は、ＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグ、またはその組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。

別の態様では、本開示は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３に結合し、ＤＯＴ１Ｌの分解および／またはユビキチン化を促進する方法であって、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体もしくはプロドラッグ、またはその組成物を対象に投与するステップを含む方法を提供する。一定の実施形態では、標準的ながん処置に耐性のがんを処置する方法が提供される。一定の実施形態では、プロテアソーム阻害剤に耐性のがんを処置する方法が提供される。

さらに別の態様では、本開示は、ユビキチン受容体ＲＰＮ１３およびＤＯＴ１Ｌの結合ならびにＤＯＴ１Ｌの分解の促進；対象、生物学的試料、組織または細胞におけるＤＯＴ１Ｌのユビキチン化の誘導；ならびに増殖性疾患の処置および／または予防に使用するための本明細書に記載される医薬組成物を提供する。

実施例
本開示がより完全に理解され得るために、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成実施例および生物学的実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。

本明細書で提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、以下の一般的な方法および手順または当技術分野で知られている方法を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、このような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。

実施例１．ＤＯＴ１Ｌを用いた例示的化合物の生物学的アッセイ．
生化学的アッセイを実行して、ポリユビキチン化によりＲＰＮ１３の結合を破壊し得る標的阻害剤を特定した。標的阻害剤の濃度、化合物ＲＡ１９０の濃度に基づいて、およびアルファシグナルを考慮してアッセイを最適化した。生化学的アッセイのための条件は、当業者によって認識される。図９Ａ～図９Ｃを参照されたい。

Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ細胞株におけるｄＤＯＴ１Ｌ－６による分解
Ｍｏｌｍ１３ＰＡ（急性骨髄性白血病）細胞を、０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭのｄＤＯＴ１Ｌ－６で２４時間、４８時間および７２時間処理した。細胞溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥにロードし、次いで、ＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４Ｏ２Ｔ）、アクチンおよびＨ３Ｋ７９ｍｅ２で免疫ブロットした。抗体Ｄ４０２Ｔを使用してＤＯＴ１Ｌタンパク質レベルを確認した。ウエスタンブロットは、ｄＤＯＴ１Ｌ－６が急性骨髄性白血病細胞（Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ）を阻害することを示す（図１１Ａ参照）。これらの細胞はＤＯＴ１Ｌ分解を示す（図１１Ａ参照）。

Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ細胞株におけるｄＤＯＴ１Ｌ－７による分解
Ｍｏｌｍ１３ＰＡ（急性骨髄性白血病）細胞を、０μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３．３μＭおよび１０μＭのｄＤＯＴ１Ｌ－７で２４時間、４８時間および７２時間処理した。細胞溶解物をＳＤＳ－ＰＡＧＥにロードし、次いで、ＤＯＴ１Ｌ（Ｄ４Ｏ２Ｔ）、アクチンおよびＨ３Ｋ７９ｍｅ２で免疫ブロットした。ブロットは、ｄＤＯＴ１Ｌ－７が急性骨髄性白血病細胞（Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ）を阻害することを示す（図１１Ｂ参照）。これらの細胞はＤＯＴ１Ｌ分解を示す（図１１Ｂ参照）。

例示的なサリドマイドベースのＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物の存在下での相対的細胞増殖
Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ（急性骨髄性白血病）、Ｍｏｌｍ１３ ＲＥ（急性骨髄性白血病）およびＨＬ６０（ヒト白血病）細胞を、０～１０μＭの間の様々な濃度の例示的なサリドマイドベベースのＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物ＤＯＴ１Ｌ－６、ＤＯＴ１Ｌ－７、ＤＯＴ１Ｌ－８およびＲＡ１９０で処理した。Ｍｏｌｍ１３ ＰＡ、Ｍｏｌｍ１３ ＲＥおよびＨＬ６０細胞の相対的細胞増殖を１０日後に測定して細胞活性を分析した。結果は、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物の濃度の増加により、例示的なＤＯＴ１Ｌ分解剤化合物で処理したＭｏｌｍ１３白血病細胞およびＨＬ６０（ヒト白血病）細胞についての細胞増殖（細胞数に基づく）が減少したことを示している（図１２Ａ～図１２Ｄ参照）。

等価物および範囲
請求項において、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは複数を意味し得る。群の１つまたは複数のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、反対の指示がない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーの１つ、複数、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、使用される、または関連している場合に満たされると見なされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在する、使用される、または関連している実施形態を含む。本開示は、群メンバーの複数または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在する、使用される、または関連する実施形態を含む。

さらに、本開示は、列挙される請求項の１つまたは複数からの１つまたは複数の制限、要素、条項、および説明用語が別の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、および順列を包含する。例えば、別の請求項に従属する請求項を、同じ基本請求項に従属する他の請求項に見られる１つまたは複数の制限を含むように修正することができる。要素がリストとして、例えばマーカッシュ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示されており、いずれの要素も群から排除できる。一般に、本明細書に記載される開示または態様が特定の要素および／または特徴を含むと言及されている場合、本明細書に記載される一定の実施形態または本明細書に記載される態様は、このような要素および／または特徴からなる、あるいはから本質的になることが理解されるべきである。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書にこれらの言葉で（ｉｎ ｈａｅｃ ｖｅｒｂａ）具体的に示されていない。「含む」および「含有する」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素またはステップを含めることを許すことにも留意されたい。範囲が示される場合、終点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本明細書に記載される異なる実施形態の言及される範囲内の具体的な値または部分範囲を想定することができる。

本出願は、その全てが参照により本明細書に組み込まれる、さまざまな発行された特許、公開された特許出願、雑誌論文および他の刊行物を参照する。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。さらに、先行技術に入る本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つまたは複数から明示的に除外され得る。このような実施形態は当業者に知られていると見なされるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、これらは除外され得る。本明細書に記載される特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、任意の理由で、請求項から除外することができる。

当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識する、または確認することができるだろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の明細書に限定されることを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲に示される通りである。当業者であれば、以下の特許請求の範囲で定義されるように、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書に対するさまざまな変更および修正を行うことができることを理解するだろう。

Claims (57)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体（式中、
   Ｒ^８は、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
   Ｒ^９は、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
   Ｒ^１０は、水素、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルキル、または窒素保護基であり；
   Ｒ^１１は、ハロゲン、場合により置換されたアシル、または場合により置換されたアルキルであり、
   Ｒ^１２の各例は独立に、水素、場合により置換されたアシル、または酸素保護基であり；
   Ｌはリンカーであり、
   Ｄはユビキチン受容体ＲＰＮ１３の結合剤である）。
2. Ｄが、式：
   

   

   （式中、
   同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡは水素であり、他方のＡは以下のうちの１つであり：
   （ｉ）場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたフェニル；
   （ｉｉ）場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～５個の置換基で置換されたナフチル；
   （ｉｉｉ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基；および
   （ｉｖ）Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環と縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であって、場合により－Ｒ^１、－ＯＲ^１、－ＮＲ^１Ｒ^２、－Ｓ（Ｏ）_ｑＲ^１、－ＳＯ_２Ｒ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１ＳＯ_２Ｒ^２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＦ_３および－ＯＣＦ_３からなる群から選択される１～３個の置換基で置換されている二環式ヘテロアリール基；
   Ｙは＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ^１または＝ＣＲ^１Ｒ^２であり、
   Ｒ^１およびＲ^２は互いに独立に、水素、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、ハロゲン、シアノ、ならびに場合によりＣ_１～Ｃ_１４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_１４アルコキシ、ニトロ、ヒドロキシル、－ＣＯＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１４アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１４ジアルキルアミノ、ハロゲンおよびシアノからなる群から選択される１～３個の置換基で置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^７は水素、場合により置換されたＣ_１～６アルキルまたは窒素保護基であり；
   Ｚは、水素；場合により置換されたＣ_１～Ｃ_１４アルキル、場合により置換されたＣ_３～Ｃ_１０シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアラルキル、場合により置換されたアルキル－アリールおよび－（ＣＨ_２）_ｐ－Ｋからなる群から選択され；
   Ｋは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員単環式複素環もしくはヘテロアリール基、またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～４個のヘテロ原子を含有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であり；
   ｐは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数であり；
   ｑは０、１、２、３および４からなる群から選択される整数である）
   のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
3. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが場合によりＲ^１で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
4. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡがハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡがハロゲンの２つの例で置換されたフェニルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが少なくとも１つのＣｌで置換されたフェニルである、請求項５に記載の化合物。
7. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが場合によりＲ^１で置換されたナフチルである、請求項５に記載の化合物。
8. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を有し、場合によりＲ^１で置換された５員または６員単環式ヘテロアリール基である、請求項５に記載の化合物。
9. 同じ炭素原子に結合した２つの部分Ａの各セットで、一方のＡが水素であり、他方のＡが、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含有し、３～４個の炭素原子を介して第２の環に縮合した第１の環を有する８～１０員二環式ヘテロアリール基であって、場合によりＲ^１で置換されている二環式ヘテロアリール基である、請求項５に記載の化合物。
10. Ｙが＝Ｏである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
11. Ｚが（Ｃ_１～３アルキル）フェニルまたは（Ｃ_１～３ハロアルキル）フェニルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
12. Ｚがフェニルまたはベンジルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
13. Ｚがベンジルである、請求項１２に記載の化合物。
14. Ｒ^７が水素である、請求項２から１３のいずれか一項に記載の化合物。
15. Ｄが式：
    

    

    のものである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
16. 式：
    

    

    のものである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
17. 式：
    

    

    のものである、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
18. Ｒ^８が水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
19. Ｒ^９がイソプロピルである、請求項１から１５または１８のいずれか一項に記載の化合物。
20. Ｒ^１０が水素である、請求項１から１５、１８または１９のいずれか一項に記載の化合物。
21. Ｒ^１１が場合により置換されたＣ_１～６アルキルである、請求項１から１５または１８から２０のいずれか一項に記載の化合物。
22. Ｒ^１１が非置換ｔ－ブチルである、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｒ^１２の両例が水素である、請求項１から１５または１１８から２２のいずれか一項に記載の化合物。
24. Ｌが場合により置換されたＣ_１～５０炭化水素鎖であり、場合により前記炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
25. Ｌが場合により置換されたＣ_１～２６炭化水素鎖であり、場合により前記炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
26. Ｌが非置換Ｃ_１～２６炭化水素鎖であり、場合により前記炭化水素鎖の１個または複数の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－ＮＲ^ｂ－、－Ｎ＝、＝Ｎ－、－Ｓ－または環状部分で置き換えられており、Ｒ^ｂが独立に、水素、置換もしくは非置換Ｃ_１～６アルキル、または窒素保護基である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
27. 前記炭化水素鎖の少なくとも１個の鎖原子が独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－で置き換えられている、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
28. Ｌが
    

    

    

    であり；
    ｌ^ＲがＤとの結合点を示し、ｌ^Ａが式
    

    

    の部分との結合点を示し；
    Ｘが－ＣＨ_２－または－Ｏ－であり；
    環Ｂが、場合により置換された５～１０員ヘテロシクリルまたは場合により置換された５～１４員ヘテロアリール基であり；
    ｎ１が１、２、３、４、５または６であり；
    ｎ２が１、２、３、４、５または６であり；
    ｎ３が１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
    ｇが１、２、３、４、５または６であり；
    ｇ１が１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、
    請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
29. Ｌが
    

    

    である、
    請求項２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
30. Ｌが式：
    

    

    のものである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
31. 式：
    

    

    

    のものである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
32. 式：
    

    

    

    のものである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体標識誘導体もしくはプロドラッグ。
33. 式：
    

    

    のものである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体。
34. 式（Ｉ）：
    

    

    のものである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
35. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体と、場合により薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
36. それを必要とする対象の増殖性疾患を処置するための、治療上有効量の前記化合物を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
37. それを必要とする対象の増殖性疾患を処置する方法であって、治療上有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
38. 前記増殖性疾患が、がんである、請求項３７に記載の方法。
39. 前記がんが多発性骨髄腫である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記がんがリンパ腫である、請求項３８に記載の方法。
41. 前記がんが白血病である、請求項３８に記載の方法。
42. 前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項４１に記載の方法。
43. 前記白血病が混合系統白血病（ＭＬＬ）再構成急性骨髄性白血病である、請求項４１に記載の方法。
44. 前記白血病がヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病である、請求項４１または４２に記載の方法。
45. 前記白血病がＤＮＭＴ３Ａ遺伝子に変異を有する急性骨髄性白血病である、請求項４１または４２に記載の方法。
46. 前記がんがプロテアソーム阻害剤に耐性である、請求項３８に記載の方法。
47. 前記がんがボルテゾミブに耐性である、請求項４６に記載の方法。
48. 前記がんがカルフィルゾミブに耐性である、請求項４６に記載の方法。
49. 対象においてＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法であって、
    治療上有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物を前記対象に投与するステップ
    を含む方法。
50. 細胞、組織または生物学的試料においてＤＯＴ１Ｌの分解を誘導する方法であって、
    前記細胞、組織または生物学的試料を治療上有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物と接触させるステップ
    を含む方法。
51. 前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物と組み合わせた治療上有効量の追加の医薬品を前記対象に投与するステップをさらに含む、請求項３７から５０のいずれか一項に記載の方法。
52. 前記細胞、組織または生物学的試料を前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物と組み合わせた治療上有効量の追加の医薬品と接触させるステップをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
53. 前記追加の医薬品が抗増殖剤である、請求項５１または５２に記載の方法。
54. 前記追加の医薬品が化学療法を含む、請求項５１または５２に記載の方法。
55. 前記追加の医薬品が免疫療法を含む、請求項５１または５２に記載の方法。
56. それを必要とする対象の疾患を処置するための化合物の使用あって、治療上有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む使用。
57. 請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物と；
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは立体異性体、あるいは請求項３５または３６に記載の医薬組成物を対象に投与する、あるいは生物学的試料をこれと接触させるための説明書と
    を含むキット。

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