CN1558762A - R－态胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点的新配体 - Google Patents

R－态胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点的新配体 Download PDF

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Abstract

公开了R－态胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点新颖的配体，它们能够延长胰岛素制剂的作用。

Description

R-态胰岛素六聚物的HisB10 Zn2+位点的新配体
发明领域
本发明公开了R-态胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点的新配体、包含这类配体的R-态胰岛素六聚物和包含这类R-态胰岛素六聚物的水性胰岛素制剂。该新颖的制剂在皮下注射后缓慢地释放胰岛素。
发明背景
胰岛素变构性。胰岛素六聚物是一种变构蛋白，它在配体结合中既表现正性与负性协同性又表现半位点反应性。这种变构行为由两种被称为LA 0和LB 0的相关变构转换、三种被称为T6、T3R3和R6的相互转化的变构构象状态(方程式1)
和两类被称为酚型袋和HisB10阴离子位点的变构配体结合位点组成。这些变构位点仅与R构象中的胰岛素亚单位有关。
胰岛素六聚物结构和配体结合。胰岛素六聚物的T向R转换牵涉B链前九个残基从T-态伸展构象至R-态α-螺旋状构象的转化。这种从线圈到螺旋的转换导致N-末端残基PheB1经历～30_位置变化。这种构象变化在亚单位界面(T3R3中三个，R6中六个)产生疏水性袋(酚型袋)，新的B-链螺旋构成3-螺旋束(T3R3中一个，R6中两个)，束轴沿六聚物三重对称轴排列。每一R3单位中的HisB10Zn2+被迫改变配位作用几何学，从八面体变为四面体(单齿配体)或五面体(二齿配体)。螺旋束的形成在每一R3单位中产生狭窄的疏水性通道，从表面～12_向下延伸至HisB10金属离子。该通道和HisB10Zn2+离子构成阴离子结合位点。
六聚物配体结合和胰岛素制剂稳定性。T向R转变的体内作用尚不得而知。不过，普遍采用向胰岛素制剂加入变构配体(例如苯酚和氯离子)。六聚化受到Zn2+在HisB10位点配位作用的驱动，得到T6，随后配体介导的T6向T3R3和R6的转变已知大大增强所得制剂的物理与化学稳定性。
配体结合和长效胰岛素制剂。尽管T6向T3R3和R6的转化改善制剂的稳定性，不过可溶性六聚制剂在皮下注射后的吸收速率不大受苯酚和氯化物加入的影响。
可溶性六聚制剂注射后的公认事件。小分子配体最初从蛋白质扩散开来。配体对胰岛素的亲合性可以有助于延缓这种过程。另一方面，Zn2+对例如白蛋白的亲合性和可用于亲脂性苯酚扩散的巨大有效空间将趋于加速分离过程。在注射后约10-15分钟内，胰岛素类在皮下组织中的分布将大致相当于相同稀释度的无锌胰岛素制剂。然后，胰岛素类在这一位置的平衡分布将决定所观测到的吸收速率。在这种方案中，吸收速率在约1小时(速效胰岛素类似物，例如AspB18人胰岛素)与约4小时(Co3+-六聚物)之间变化。
缓效胰岛素作用的当前方法。可溶性人胰岛素六聚物的吸收半衰期约4小时的固有限制使进一步修饰成为必需，以获得所需的延长。传统上，这一点是利用这样的制剂实现的，其中的胰岛素成分是结晶性和/或无定形沉淀的形式。在这种制剂类型中，沉淀在皮下药库中的溶解成为吸收的限速性因素。NPH和Ultralente属于这类胰岛素制剂，其中分别借助鱼精蛋白和过量锌离子的加入进行结晶/沉淀。
另一种方法牵涉胰岛素衍生物的使用，其中净电荷增加改变了等电点，因而最低溶解度的pH也从约5.5变至生理范围。这类制剂可以作为略酸性pH澄清溶液进行注射。随后调节pH至中性，诱导在皮下药库中的结晶/沉淀，溶解又成为吸收的限速性因素。GlyA21ArgB31ArgB32人胰岛素属于这类胰岛素类似物。
最近，已经合成了一系列可溶性胰岛素衍生物，其疏水性部分与LysB29侧链共价连接。这些衍生物可以显示延长了的作用特性，这是由于多种机理，包括所连接的疏水性基团所诱导的白蛋白结合(例如B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素)、广泛的蛋白质自我缔合和/或粘着(例如B29-Nε-(N-石胆酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素)。
发明概述
本发明提供了R-态胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点的新配体。这些配体使六聚物稳定，在中性范围内改变溶解度。所得制剂在皮下注射后缓慢释放胰岛素。与早期的缓释制剂相比，本发明配体既改变人胰岛素又改变胰岛素突变体/类似物的定时。所述配体单独或者与酚型空洞的新配体相组合也赋予所得制剂增加的物理与化学稳定性。而且，这些制剂比例如NPH制剂更加可再现性地释放活性胰岛素。
定义
下面是用于描述发明的术语的详细定义。
“卤素”表示选自由F、Cl、Br和I组成的组的原子。
本文所用的术语“C1-C6-烷基”代表具有1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基。代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、异己基等。
本文所用的术语“C1-C6-亚烷基”代表具有1至6个碳原子的饱和直链或支链二价烃基。代表性实例包括但不限于亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等。
本文所用的术语“C2-C6-烯基”代表具有2至6个碳原子和至少一条双键的直链或支链烃基。这类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1，3-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基等。
本文所用的术语“C2-C6-炔基”代表具有2至6个碳原子和至少一条三键的直链或支链烃基。这类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基等。
本文所用的术语“C1-C6-烷氧基”表示原子团-O-C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基是如上所定义的。代表性实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
本文所用的术语“C3-C8-环烷基”代表具有3至8个碳原子的饱和碳环基团。代表性实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本文所用的术语“C4-8-环烯基”代表具有4至8个碳原子、含有一条或两条双键的非芳族碳环基团。代表性实例有1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2-环辛烯基、1，4-环辛二烯基等。
本文所用的术语“杂环基”代表非芳族3至10元环，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。代表性实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吖丙啶基、四氢呋喃基等。
本文所用的术语“芳基”打算包括碳环芳族环系，例如6元单环的和9至14元二环与三环的碳环芳族环系。代表性实例有苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、茚基、薁基等。芳基还打算包括上面列举的环系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例有1，2，3，4-四氢萘基、1，4-二氢萘基等。
本文所用的术语“亚芳基”打算包括二价碳环芳族环系，例如6元单环的和9至14元二环与三环的二价碳环芳族环系。代表性实例有亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚蒽基、亚菲基、亚芴基、亚茚基、亚薁基等。亚芳基还打算包括上面列举的环系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例有1，2，3，4-四氢亚萘基、1，4-二氢亚萘基等。
本文所用的术语“芳氧基”表示基团-O-芳基，其中芳基是如上所定义的。
本文所用的术语“芳酰基”表示基团-C(O)-芳基，其中芳基是如上所定义的。
本文所用的术语“杂芳基”打算包括芳族杂环环系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如5至7元单环的和8至14元二环与三环的芳族杂环环系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。代表性实例有呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、3-氧代吡唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂_基、二氮杂_基、吖啶基、噻唑烷基、2-硫代氧代噻唑烷基等。杂芳基还打算包括上面列举的环系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例有2，3-二氢苯并呋喃基、吡咯啉基、吡唑啉基、二氢吲哚基、噁唑烷基、噁唑啉基、氧氮杂_基等。
本文所用的术语“亚杂芳基”打算包括二价芳族杂环环系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，例如5至7元单环的和8至14元二环与三环的芳族杂环环系，含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子。代表性实例有亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、1，2，3-亚三唑基、1，2，4-亚三唑基、亚吡喃基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、1，2，3-亚三嗪基、1，2，4-亚三嗪基、1，3，5-亚三嗪基、1，2，3-亚噁二唑基、1，2，4-亚噁二唑基、1，2，5-亚噁二唑基、1，3，4-亚噁二唑基、1，2，3-亚噻二唑基、1，2，4-亚噻二唑基、1，2，5-亚噻二唑基、1，3，4-亚噻二唑基、亚四唑基、亚噻二嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚嘌呤基、亚喹唑啉基、亚喹嗪基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹喔啉基、亚萘啶基、亚蝶啶基、亚咔唑基、亚氮杂_基、亚二氮杂_基、亚吖啶基等。杂芳基还打算包括上面列举的环系的部分氢化衍生物。这类部分氢化衍生物的非限制性实例有2，3-亚二氢苯并呋喃基、亚吡咯啉基、亚吡唑啉基、亚二氢吲哚基、亚噁唑烷基、亚噁唑啉基、亚氧氮杂_基等。
“芳基-C1-C6-烷基”、“杂芳基-C1-C6-烷基”、“芳基-C2-C6-烯基”等打算表示如上所定义的C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，被如上所定义的芳基或杂芳基取代，例如：
本文所用的术语“可选地被取代的”意味着有关基团是未取代的或者被所指定的取代基中的一个或多个取代。当有关基团被一个以上取代基取代时，这些取代基可以是相同或不同的。
此外，当多环结构被一个或多个取代基取代时，这打算包括在作为多环结构一部分的任意环中任意可用位置的取代。
某些如上所定义的术语可以在结构式中出现一次以上，一旦有这种情况，每一术语应当是彼此独立地被定义的。
此外，当采用术语“独立地是”和“独立地选自”时，这应当被理解为有关基团可以是相同或不同的。
本文所用的术语“治疗”表示出于对抗疾病、障碍或状况的目的，处置和护理患者。该术语打算包括疾病、障碍或状况进展的延缓、症状与并发症的减轻或缓解、和/或疾病、障碍或状况的治愈或消除。所要治疗的患者优选地是哺乳动物，特别是人类。
本文所用的术语“片段”打算表示二价化学基团。
本文所用的术语“中性氨基酸”打算表示任何天然的(可编码的)和非天然的氨基酸，包括α-或β-氨基羧酸，包括它们的D-异构体(在适用时)，在生理相关性pH下侧链中没有电荷，例如甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甲硫氨酸、3-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸等。
本文所用的术语“带正电基团”打算表示任何药学上可接受的基团，它在生理相关性pH下含有正电荷，例如氨基(伯、仲和叔)、铵和胍基。
本文所用的术语“α氨基酸”打算表示任何天然的(可编码的)和非天然的α-氨基羧酸，包括它们的D-异构体。
本文所用的术语“β氨基酸”打算表示任何β-氨基羧酸，例如β-丙氨酸、异丝氨酸等。
当在说明书或权利要求书中提到化合物的基团时，例如羧酸盐、二硫代羧酸盐、酚盐、硫代酚盐、烷基硫醇盐、磺酰胺、咪唑、三唑、4-氰基-1，2，3-三唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、噻唑烷二酮、四唑、5-巯基四唑、绕丹宁、N-羟基唑类、海因、海硫因、萘甲酸和水杨酸，这些化合物的基团还打算包括作为这些基团名称来源的化合物的衍生物。
本文所用的术语人胰岛素表示天然产生的胰岛素或重组产生的胰岛素。重组人胰岛素可以在任意适合的宿主细胞内产生，例如宿主细胞可以是细菌、真菌(包括酵母)、昆虫、动物或植物细胞。
本文所用的表述“胰岛素衍生物”(和有关的表述)表示人胰岛素或其类似物，其中至少一个有机取代基与氨基酸中的一个或多个结合。
本文所用的“人胰岛素类似物”(和有关的表述)表示这样的人胰岛素，其中一个或多个氨基酸已经缺失和/或被其他氨基酸取代，包括不可编码的氨基酸，或者这样的人胰岛素，它包含另外的氨基酸，也就是51个氨基酸以上，以便所得类似物具有胰岛素活性。
本文所用的术语“酚型化合物”或相似的表述表示这样的化合物，其中羟基直接与苯或取代的苯环结合。这类化合物的实例包括但不限于苯酚、邻-甲酚、间-甲酚和对-甲酚。
本文所用的术语“生理相关性pH”打算表示约7.1至7.9的pH。
在计算双效胰岛素组合物、也就是含有速效胰岛素和长效胰岛素的组合物中沉淀的与溶解的胰岛素之间的比例时，本文所用的术语“沉淀的胰岛素”打算表示胰岛素单体，它是在如上所定义的生理相关性pH下与本发明配体结合的六聚物的一部分。类似地，本文所用的术语“溶解的胰岛素”打算表示没有如上所定义沉淀的胰岛素。
缩写：
4H3N               4-羟基-3-硝基苯甲酸
Abz                氨基苯甲酸
AcOH               乙酸
BT                 苯并三唑-5-酰基
DMF                N，N-二甲基甲酰胺
DMSO               二甲基亚砜
DIC                二异丙基碳二亚胺
EDAC               1-基-3-(3’-二甲氨基-丙基)碳二亚胺，盐酸盐
Fmoc               9H-芴-9-基甲氧羰基
G，Gly             甘氨酸
HOAt               1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT               1-羟基苯并三唑
L，Lys             赖氨酸
NMP                  N-甲基-2-吡咯烷酮
Pbf                  2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Pmc                  2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基
R，Arg               精氨酸
TFA                  三氟乙酸
非天然氨基酸残基的缩写：
Figure A0282034000451
附图的简要说明
图1：BTG2R5-NH2对胰岛素制剂的pH-溶解度特性的影响。
图2：BTG2R4-NH2对胰岛素制剂的pH-溶解度特性的影响。
图3：在BT-AbzG2R5-NH2与苯酚和7-羟基吲哚的存在下(a-b)以及在BT-G2R5-NH2和BT-G2R4与苯酚的存在下(c-d)，胰岛素制剂从皮下药库的消失(猪模型)。底部(e-f)分别显示从用可变浓度TZD-Abz-G2R5配制的AspB28人胰岛素获得的缓释和双重释放特性。
图4：4H3N试验。在4-羟基-3-硝基苯甲酸(4H3N)的存在下，用化合物3-羟基-2-萘甲酸滴定六聚胰岛素所得UV/可见光谱。插入在右上角的是在444nm下的吸光度对配体的浓度。
图5：TZD试验。在5-(4-二甲氨基-亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(TZD)的存在下，用5-(3-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮滴定六聚胰岛素所得荧光光谱。插入在右上角的是在460nm下的荧光对配体的浓度。
发明的描述
本发明基于这样的发现，R-态胰岛素六聚物的两个已知配体结合位点能够用于获得具有长效的胰岛素制剂，该制剂可被设计用于灵活的基于任何种类胰岛素分子一例如人胰岛素或AspB28人胰岛素一的注射方案，包括一天一次。
作为本发明基础的基本概念牵涉配体与R-态六聚物的HisB10Zn2+位点的可逆性连接。适合的配体以一端与六聚物金属位点结合，而其他部分与另一端共价连接。在此基础上，可以以多种方式获得经由制剂溶解度改变的长效。不过，所有情况都牵涉同一蛋白质-配体连接点和人胰岛素(或其类似物或衍生物)作为活性成分的释放。
目前在胰岛素制剂中用作R-态六聚物变构配体的阴离子(主要为氯离子)仅微弱地结合HisB10阴离子位点。本发明基于这些阴离子位点的适合的更高亲合性配体的发现，提供了经由六聚物溶解度变化延伸改变定时的配体，如上所述。
蛋白质中的大多数配体结合位点都是非常不对称的。因为HisB10Zn2+位点位于三重对称轴上，这些位点具有对称性，这是不寻常的，但不是唯一的。一些其他蛋白质也具有高度对称的配体结合位点。
HisB10Zn2+位点由横截面为三角形的通道或空洞组成，从六聚物的表面向下延伸～12_至HisB10Zn2+离子。通道的直径随它的长度变化而且，依赖于占据位点的配体的属性，开口能够被AsnB3和PheB1侧链盖住。通道壁由沿着多个三α-螺旋的一面的氨基酸残基的侧链构成。构成通道内衬的来自每一螺旋的侧链是PheB1、AsnB3和LeuB6。因此，除了锌离子(它与三个HisB10残基配位，并且位于通道底部)以外，位点主要是疏水性的。根据配体的结构，配体上的取代基有可能与AsnB3并且与CysB7肽键发生氢键相互作用。
本发明发源于利用本文所述新颖的基于UV-可见与荧光的竞争试验寻找具有适合结合性质的化合物，这些试验基于R-态HisB10-Zn2+位点的发色配体被所考虑的新选配体所置换。这些化合物在下文中将被称为“启动化合物”。这些试验容易转化为高通量格式，能够处理围绕化合物数据库最初检索的结果所构建的库。
这些启动化合物为构建化学处理(Chemical handle)任务提供起始点，该化学处理允许带正电片段D的连接(见下)。
因而，从结合试验所得结构-活性关系(SAR)信息，对本领域技术人员而言将是显而易见的是借助化学基团的引入修饰所考虑的启动化合物，该基团将允许与含有例如一个或多个精氨酸或赖氨酸残基的肽偶联。这些化学基团包括羧酸(与肽生成酰胺键)、醛(肽的还原性烷基化)、磺酰氯(与肽生成磺酰胺)等。
可以以多种方式决定何处和如何引入这种化学基团。例如，从一系列密切相关的启动化合物的SAR，可以鉴别启动化合物中适合的位置，以及可选地使用间隔基团，利用本领域技术人员已知的合成工艺，可以将该化学基团连接于该在该位置。
作为替代选择，可以将该化学基团连接在启动化合物上远离Zn2+-结合官能度的位置(可选地使用间隔基团，利用本领域技术人员已知的合成工艺)。
本发明的锌-结合配体是以下式(I)为特征的：
               A-B-C-D-X          (I)
其中：
A是能够可逆地与胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点配位的官能度；
B是价键或含有芳族环的非天然存在的氨基酸残基；
C是价键或由1至5个中性α-或β-氨基酸组成的片段；
D是含有1至20个带正电基团的片段，所述带正电基团独立地选自氨基或胍基，优选为由1至20个碱性氨基酸组成的片段，所述碱性氨基酸独立地选自由Lys和Arg以及它们的D-异构体组成的组；以及
X是OH、NH2或二氨基。
锌-结合配体的长度应当是这样的，它从HisB10Zn2+位点延伸至超出六聚物表面。
A优选地是这样一种化学结构，选自由羧酸盐、二硫代羧酸盐、酚盐、硫代酚盐、烷基硫醇盐、磺酰胺、咪唑、三唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、噻唑烷二酮、萘甲酸和水杨酸组成的组。
更优选地，A包含苯并三唑、3-羟基2-萘甲酸、水杨酸、四唑或噻唑烷二酮结构。
A有利地选自下列化学结构之一：
Figure A0282034000481
其中
R1是氢、氟、氯、溴或碘；
m是0或1。
B优选地是价键或下列氨基酸残基之一：
C优选地是价键或由1至5个氨基酸组成的片段，所述氨基酸独立地选自由中性氨基酸组成的组，更优选地选自由Gly、Ala、Thr和Ser组成的氨基酸组。
在一特别优选的实施方式中，C由1-5个Gly残基或1-5个Ala残基组成。
D优选地由1-10个Arg残基组成。
X优选地是OH、NH2或
Figure A0282034000492
本发明最优选的特异性锌-结合配体是：
苯并三唑-5-基羰基-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH2
[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
在另一种实施方式中，本发明提供下列通式(II)的锌-结合配体：
           A-B-C-D-X    (II)
其中：
A是与胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点可逆性结合的化学基团；
B是连接基团，选自
●价键，
●式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-的化学基团GB；其中B1是价键、-O-、-S-或-NR6-；
B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C2-C18-烯基-芳基-、-C2-C18-炔基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烯基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-S-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-NR6-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-芳基-C(＝O)-、-C(＝O)-杂芳基-C(＝O)-；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基部分可选地被-CN、-CF3、-OCF3、-OR6或-NR6R7取代，亚芳基和亚杂芳基部分可选地被卤素、-C(O)OR6、-C(O)H、-OCOR6、-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-烷基或C1-C18-烷酰基取代；
R6和R7独立地是H、C1-C4-烷基；
C是由1至5个中性α-或β-氨基酸组成的片段；
D是包含1至20个带正电基团的片段，带正电基团独立地选自氨基或胍基；和
X是-OH、-NH2或二氨基；
或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。
在另一种实施方式中，A是一种化学结构，选自由羧酸盐、二硫代羧酸盐、酚盐、硫代酚盐、烷基硫醇盐、磺酰胺、咪唑、三唑、4-氰基-1，2，3-三唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、噻唑烷二酮、四唑、5-巯基四唑、绕丹宁、N-羟基唑类、海因、海硫因、巴比土酸盐、萘甲酸和水杨酸组成的组。
在另一种实施方式中，A是一种化学结构，选自由苯并三唑、3-羟基2-萘甲酸、水杨酸、四唑或噻唑烷二酮组成的组。
在另一种实施方式中，A是下列结构之一：
Figure A0282034000511
或
Figure A0282034000512
其中
X是＝O、＝S或＝NH；
Y是-S-、-O-或-NH-；
R8和R11独立地是氢或C1-C6-烷基；
R9是氢或C1-C6-烷基或芳基，R8和R9可以可选地联合构成双键；
R10和R12独立地是氢、芳基、C1-C6-烷基或-C(O)NR16R17；E和G独立地是C1-C6-亚烷基、亚芳基、-芳基-C1-C6-烷基、-芳基-C2-C6-烯基-或亚杂芳基，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R13、R14和R15取代；
E和R10可以通过一条或两条价键连接，G和R12可以通过一条或两条价键连接；
R13、R14和R15独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-烷基-C(O)NR16R17、-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR16、-NR16-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR16、-NR16-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基，
R16和R17独立地是氢、OH、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R16和R17当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
在另一种实施方式中，X是＝O或＝S。
在另一种实施方式中，X是＝O。
在另一种实施方式中，X是＝S。
在另一种实施方式中，Y是-O-或-S-。
在另一种实施方式中，Y是-O-。
在另一种实施方式中，Y是-S-。
在另一种实施方式中，E是亚芳基，可选地被至多三个取代基R13、R14和R15取代。
在另一种实施方式中，E是亚苯基或亚萘基，可选地被至多三个取代基R13、R14和R15取代。
在另一种实施方式中，E是亚杂芳基，可选地被至多三个取代基R13、R14和R15取代。
在另一种实施方式中，E是亚吲哚基，可选地被至多三个取代基R13、R14和R15取代。
在另一种实施方式中，R8是氢。
在另一种实施方式中，R9是氢。
在另一种实施方式中，R8和R9联合构成双键。
在另一种实施方式中，R10是C1C6-烷基。
在另一种实施方式中，R10是甲基。
在另一种实施方式中，G是亚苯基，可选地被至多三个取代基R13、R14和R15取代。
在另一种实施方式中，R11是氢。
在另一种实施方式中，R12是氢。
在另一种实施方式中，R13、R14和R15独立地选自
●氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-C(O)NR16R17、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R13、R14和R15独立地选自
●氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基或C1-C6-烯基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R13、R14和R15独立地选自
●氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基或C1-C6-烯基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R13、R14和R15独立地选自
●氢、卤素、-OR6、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16或-C(O)OR16，
●C1-C6-烷基，它可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C(O)OR16、OR16和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R16和R17独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R16和R17当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
在另一种实施方式中，R16和R17独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2或C1-C6-烷基取代。
在另一种实施方式中，A是下列结构之一：
或
Figure A0282034000552
或
Figure A0282034000553
其中
R20是氢或C1-C6-烷基；
R21是氢或C1-C6-烷基；
U和V是价键或C1-C6-亚烷基，可选地独立地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代；
J是C1-C6-亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代；
L是C1-C6-亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基，
R28和R29独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，或者R28和R29当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
在另一种实施方式中，U是价键。
在另一种实施方式中，U是C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代。
在另一种实施方式中，J是亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R22、R23和R924取代。
在另一种实施方式中，J是亚芳基，可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
在另一种实施方式中，J是亚苯基，可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
在另一种实施方式中，R22、R23和R24独立地选自
●氢、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R22、R23和R24独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R22、R23和R24独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN或-CF3，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R20是氢或甲基。
在另一种实施方式中，R20是氢。
在另一种实施方式中，R28是氢、C1-C6-烷基或芳基。
在另一种实施方式中，R28是氢或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R29是氢或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，V是价键。
在另一种实施方式中，V是C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代。
在另一种实施方式中，L是C1-C6-亚烷基或亚芳基，其中亚芳基可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代。
在另一种实施方式中，L是C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，L是亚苯基，可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代。
在另一种实施方式中，R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN或-CF3，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OH、-ON、-CF3、-NO2或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R21是氢或甲基。
在另一种实施方式中，R21是氢。
在另一种实施方式中，R28是氢、C1-C6-烷基或芳基。
在另一种实施方式中，R28是氢或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R29是氢或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R18和R19独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R18和R19独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，A是M-Q-T-形式的化合物，其中M是下列结构之一：
Figure A0282034000611
或
Figure A0282034000612
或
其中W1、W2和W3独立地是OH、SH或NH2，并且苯基、萘或苯并咔唑环可选地独立地被一个或多个R34取代；
Q选自下列：
●价键，
●-CH2N(R30)-或-SO2N(R31)-，
●下式化合物
Figure A0282034000614
其中Z1是S(O)2或CH2，Z2是N、-O-或-S-，n是1或2；
T是
●价键，
●C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32和-NR32R33，
●亚芳基、-芳氧基-、-芳氧基羰基-、-芳酰基-、-芳基-C1-C6-烷氧基-、-芳基-C1-C6-烷基-、-芳基-C2-C6-烯基-、-芳基-C2-C6-炔基-、亚杂芳基、-杂芳基-C1-C6-烷基-、-杂芳基-C2-C6-烯基-或-杂芳基-C2-C6-炔基-，其中环部分可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基，
R32和R33独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，或者R32和R33当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R30和R31独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基，
R34是氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、-NR32S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-烷基-C(O)OR32、-SC1-C6-烷基-C(O)OR32-C2-C6-烯基-C(＝O)OR32、-NR32-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR32、-NR32-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR32、C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰基或-C(O)OR32。
在另一种实施方式中，M是下列结构之一：
Figure A0282034000621
在另一种实施方式中，M是
在另一种实施方式中，M是
Figure A0282034000632
在另一种实施方式中，水杨酸部分是下式
Figure A0282034000633
在另一种实施方式中，萘甲酸部分是下式
Figure A0282034000634
在另一种实施方式中，Q是价键、-CH2N(R30)-或-SO2N(R31)-。
在另一种实施方式中，Q是价键。
在另一种实施方式中，T是
●价键，
●C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32和-NR32R33，
●亚芳基或亚杂芳基，其中环部分可选地如权利要求70所定义地被取代。
在另一种实施方式中，T是
●价键，
●亚芳基或亚杂芳基，其中环部分可选地如权利要求70所定义地被取代。
在另一种实施方式中，T是亚苯基或萘。
在另一种实施方式中，T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基取代。
在另一种实施方式中，T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基取代。
在另一种实施方式中，T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32或-OR32取代。
在另一种实施方式中，T是价键。
在另一种实施方式中，R30和R31独立地是氢或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，R34是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-烷基-C(O)OR32、-SC1-C6-烷基-C(O)OR32或-C(O)OR32。
在另一种实施方式中，R34是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33或-C(O)OR32。
在另一种实施方式中，R34是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33或-NR32C(O)R33。
在另一种实施方式中，R34是氢、卤素或-OR32。
在另一种实施方式中，R32和R33独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基。
在另一种实施方式中，R32和R33独立地是氢或C1-C6-烷基。
在另一种实施方式中，C由1-5个中性氨基酸组成，该氨基酸独立地选自由Gly、Ala、Thr和Ser组成的组。
在另一种实施方式中，C由1-5个Gly组成。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-CH2-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-CH2-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-NH-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如上所定义的。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-SO2-。
在另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-NH-。
在另一种实施方式中，B1是价键、-O-或-S-。
在另一种实施方式中，B1是价键、-O-或-N(R6)-。
在另一种实施方式中，B1是价键、-S-或-N(R6)-。
在另一种实施方式中，B1是-O-、-S-或-N(R6)-。
在另一种实施方式中，B1是价键或-O-。
在另一种实施方式中，B1是价键或-S-。
在另一种实施方式中，B1是价键或-N(R6)-。
在另-种实施方式中，B1是-O-或-S-。
在另一种实施方式中，B1是-O-或-N(R6)-。
在另一种实施方式中，B1是-S-或-N(R6)-。
在另一种实施方式中，B1是价键。
在另一种实施方式中，B1是-O-。
在另一种实施方式中，B1是-S-。
在另一种实施方式中，B1是-N(R6)-。
在另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-S-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-NR6-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-；烷基和芳基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-；亚烷基和亚芳基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、-C1-C18-烷基-芳基-；亚烷基和亚芳基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，B2是价键或C1-C18-亚烷基；亚烷基部分可选地如上所定义地被取代。
在另一种实施方式中，D包含1至16个带正电基团。
在另一种实施方式中，D包含1至12个带正电基团。
在另一种实施方式中，D包含1至10个带正电基团。
在另一种实施方式中，D是含有碱性氨基酸的片段，碱性氨基酸独立地选自由Lys和Arg和它们的D-异构体组成的组。
在另一种实施方式中，碱性氨基酸是Arg。
在另一种实施方式中，X是-OH或-NH2。
在另一种实施方式中，X是-NH2。
本发明还提供R-态胰岛素六聚物，包含：6分子胰岛素、至少2个锌离子和根据在先权利要求任意一项的锌-结合配体。
在一种实施方式中，生成R-态胰岛素六聚物的胰岛素选自由人胰岛素、其类似物、其衍生物和任意它们的组合组成的组。
在另一种实施方式中，胰岛素是人胰岛素的类似物，选自由以下组成的组：
i.类似物，其中B28位是Asp、Lys、Leu、Val或Ala，B29位是Lys或Pro；以及
ii.des(B28-B30)、des(B27)或des(B30)人胰岛素。
在另一种实施方式中，胰岛素是人胰岛素的类似物，其中B28位是Asp或Lys，B29位是Lys或Pro。
在另一种实施方式中，胰岛素是des(B30)人胰岛素。
在另一种实施方式中，胰岛素是人胰岛素的衍生物，具有一个或多个亲脂性取代基。
在另一种实施方式中，胰岛素衍生物选自由B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-肉豆蔻酰基人胰岛素、B29-Nε-棕榈酰基人胰岛素、B28-Nε-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素、B28-Nε-棕榈酰基LysB28ProB29人胰岛素、B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B30-Nε-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B29-Nε-(N-棕榈酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-(N-石胆酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素组成的组。
在另一种实施方式中，胰岛素衍生物是B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素。
在另一种实施方式中，本发明的胰岛素六聚物进一步包含至少3个酚型分子。
在另一种实施方式中，本发明提供胰岛素制剂，它包含如上所定义的R-态胰岛素六聚物。
在另一种实施方式中，本发明提供延长胰岛素制剂作用的方法，该方法包括向胰岛素制剂加入如上所定义的锌-结合配体。
在另一种实施方式中，本发明提供如上所定义的水性胰岛素制剂，其中沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在99∶1至1∶99的范围内。
在另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在95∶5至5∶95的范围内。
在另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在80∶20至20∶80的范围内。
在另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在70∶30至30∶70的范围内。
在另一种实施方式中，本发明提供下列通式(III)的锌-结合配体：
             A-B-C-D-X    (III)
其中：
A是与胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点可逆性结合的化学基团；
B是连接基团，选自
●价键，
●式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-的化学基团GB；其中
B1是价键、-O-、-S-或-NR6-；
B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C2-C18-烯基-芳基-、-C2-C18-炔基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烯基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-S-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-NR6-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-芳基-C(＝O)-、-C(-O)-杂芳基-C(＝O)-；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基部分可选地被-CN、-CF3、-OCF3、
-OR6或-NR6R7取代，亚芳基和亚杂芳基部分可选地被卤素、-C(O)OR6、-C(O)H、-OCOR6、-SO2、-ON、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-烷基或C1-C18-烷酰基取代；
R6和R7独立地是H、C1-C4-烷基；
C是由0至5个中性氨基酸组成的片段，其中各中性氨基酸是相同或不同的；
D是包含1至20个带正电基团的片段，所述带正电基团独立地选自氨基或胍基，其中各带正电基团是相同或不同的；和
X是-OH、-NH2或二氨基；
或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。
在本发明的另一种实施方式中，A是一种化学结构，选自由羧酸盐、二硫代羧酸盐、酚盐、硫代酚盐、烷基硫醇盐、磺酰胺、咪唑、三唑、4-氰基-1，2，3-三唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、噻唑烷二酮、四唑、5-巯基四唑、绕丹宁、N-羟基唑类、海因、海硫因、巴比土酸盐、萘甲酸和水杨酸组成的组。
在本发明的另一种实施方式中，A是一种化学结构，选自由苯并三唑、3-羟基2-萘甲酸、水杨酸、四唑、噻唑烷二酮、5-巯基四唑或4-氰基-1，2，3-三唑组成的组。
在本发明的另一种实施方式中，A是
或
其中
X是＝O、＝S或＝NH；
Y是-S-、-O-或-NH-；
R8和R11独立地是氢或C1-C6-烷基；
R9是氢或C1-C6-烷基或芳基，R8和R9可以可选地联合构成双键；
R10和R12独立地是氢、芳基、C1-C6-烷基或-C(O)NR16R17；E和G独立地是C1-C6-亚烷基、亚芳基、-芳基-C1-C6-烷基、-芳基-C2-C6-烯基-或亚杂芳基，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代；
E和R10可以通过一条或两条价键连接，G和R12可以通过一条或两条价键连接；
R13、R14、R15和R15A独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-烷基-C(O)NR16R17、-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR16、-NR16-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR16、-NR16-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16、＝O或-C2-C6-烯基-C(＝O)-NR16R17，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、S(O)2R16、芳基和C1-C6-烷基，
R16和R17独立地是氢、OH、C1-C20-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R16和R17当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
在本发明的另一种实施方式中，X是＝O或＝S。
在本发明的另一种实施方式中，X是＝O。
在本发明的另一种实施方式中，X是＝S。
在本发明的另一种实施方式中，Y是-O-或-S-。
在本发明的另一种实施方式中，Y是-O-。
在本发明的另一种实施方式中，Y是-S-。
在本发明的另一种实施方式中，E是亚芳基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是亚苯基或亚萘基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是
或
在本发明的另一种实施方式中，E是
Figure A0282034000723
或
Figure A0282034000724
在本发明的另一种实施方式中，E是亚苯基。
在本发明的另一种实施方式中，E是亚杂芳基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是亚苯并呋喃基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是
Figure A0282034000725
在本发明的另一种实施方式中，E是亚咔唑基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是
Figure A0282034000726
在本发明的另一种实施方式中，E是亚喹啉基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是
Figure A0282034000731
或
Figure A0282034000732
在本发明的另一种实施方式中，E是亚吲哚基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，E是
在本发明的另一种实施方式中，R8是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R9是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R8和R9联合构成双键。
在本发明的另一种实施方式中，R10是C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R10是甲基。
在本发明的另一种实施方式中，G是亚苯基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
在本发明的另一种实施方式中，R11是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R12是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R13、R14、R15和R15A独立地选自
●氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-C(O)NR16R17、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R13、R14、R15和R15A独立地选自
●氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基或C1-C6-烯基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R13、R14、R15和R15A独立地选自
●氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
●C1-C6-烷基或C1-C6-烯基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R13、R14、R15和R15A独立地选自
●氢、卤素、-OR6、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16或-C(O)OR16，
●C1-C6-烷基，它可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-OR16和-NR16R17，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C(O)OR16、OR16和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R16和R17独立地是氢、C1-C20-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R16和R17当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
在本发明的另一种实施方式中，R16和R17独立地是氢、C1-C20-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2或C1-C6-烷基取代。
在本发明的另一种实施方式中，A是
或
Figure A0282034000752
或
其中
R20是氢或C1-C6-烷基；
R21是氢或C1-C6-烷基；
U和V是价键或C1-C6-亚烷基，可选地独立地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代；
J是C1-C6-亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代；
L是C1-C6-亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基，
R28和R29独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，或者R28和R29当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
在本发明的另一种实施方式中，U是价键。
在本发明的另一种实施方式中，U是C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代。
在本发明的另一种实施方式中，J是亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
在本发明的另一种实施方式中，J是亚芳基，可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
在本发明的另一种实施方式中，J是亚苯基，可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
在本发明的另一种实施方式中，J是
在本发明的另一种实施方式中，R22、R23和R24独立地选自
●氢、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R22、R23和R24独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3`-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R22、R23和R24独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN或-CF3，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R20是氢或甲基。
在本发明的另一种实施方式中，R20是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R28是氢、C1-C6-烷基或芳基。
在本发明的另一种实施方式中，R28是氢或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R29是氢或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，V是价键。
在本发明的另一种实施方式中，V是C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代。
在本发明的另一种实施方式中，L是C1-C6-亚烷基或亚芳基，其中亚芳基可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代。
在本发明的另一种实施方式中，L是C1-C6-亚烷基。
在本发明的另一种实施方式中，L是亚苯基，可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代。
在本发明的另一种实施方式中，R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28-、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R25、R26和R27独立地选自
●氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN或-CF3，
●芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R21是氢或甲基。
在本发明的另一种实施方式中，R21是氢。
在本发明的另一种实施方式中，R28是氢、C1-C6-烷基或芳基。
在本发明的另一种实施方式中，R28是氢或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R29是氢或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R18和R19独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R18和R19独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29或-C(O)OR28，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，A是
Figure A0282034000811
在本发明的另一种实施方式中，A是M-Q-T-的形式其中M是
或
Figure A0282034000813
或
Figure A0282034000814
其中W1、W2和W3独立地是OH、SH或NH2，并且苯基、萘或苯并咔唑环可选地独立地被一个或多个R34取代；
Q选自下列：
●价键，
●-CH2N(R30)-或-SO2N(R31)-，
●下式化合物
其中Z1是S(O)2或CH2，Z2是N、-O-或-S-，n是1或2；
T是
●C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32和-NR32R33，
●亚芳基、亚芳基-氧基-、-芳基-氧基羰基-、-芳酰基-、-芳基-C1-C6-烷氧基-、-芳基-C1-C6-烷基-、-芳基-C2-C6-烯基-、-芳基-C2-C6-炔基-、亚杂芳基、-杂芳基-C1-C6-烷基-、-杂芳基-C2-C6-烯基-或-杂芳基-C2-C6-炔基-，其中环部分可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基，
●价键，
R32和R33独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，或者R32和R33当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R30和R31独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基，
R34是氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、-NR32S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-烷基-C(O)OR32、-SC1-C6-烷基-C(O)OR32、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR32、-NR32-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR32、-NR32-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR32、C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰基或-C(O)OR32。
在本发明的另一种实施方式中，M是
Figure A0282034000831
或
在本发明的另一种实施方式中，M是
Figure A0282034000833
在本发明的另一种实施方式中，M是
在本发明的另一种实施方式中，M是
在本发明的另一种实施方式中，M是
在本发明的另一种实施方式中，Q是价键、-CH2N(R30)-或-SO2N(R31)-。
在本发明的另一种实施方式中，Q是价键。
在本发明的另一种实施方式中，T是
●价键，
●C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32和-NR32R33，
●亚芳基或亚杂芳基，其中环部分可选地如权利要求70所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，T是
●价键，
●亚芳基或亚杂芳基，其中环部分可选地如权利要求70所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，T是亚苯基或亚萘基。
在本发明的另一种实施方式中，T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基取代。
在本发明的另一种实施方式中，T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基取代。
在本发明的另一种实施方式中，T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32或-OR32取代。
在本发明的另一种实施方式中，T是价键。
在本发明的另一种实施方式中，R30和R31独立地是氢或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R34是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-烷基-C(O)OR32、-SC1-C6-烷基-C(O)OR32或-C(O)OR32。
在本发明的另一种实施方式中，R34是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33或-C(O)OR32。
在本发明的另一种实施方式中，R34是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33或-NR32C(O)R33。
在本发明的另一种实施方式中，R34是氢、卤素或-OR32。
在本发明的另一种实施方式中，R32和R33独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基。
在本发明的另一种实施方式中，R32和R33独立地是氢或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，A是
其中A1是价键、C1-C6-亚烷基、-NH-C(＝O)-A2、-C1-C6-烷基-S-、-C1-C6-烷基-O-、-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代；
A2是价键、C1-C6-亚烷基、C1-C6-亚烯基或-C1-C6-烷基-O-；
R1A是C1-C6-烷基、芳基，其中烷基或芳基部分可选地被一个或多个卤素、氰基、硝基、氨基取代；
AR1是价键、亚芳基或亚杂芳基，其中芳基或杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R1B取代；
R1B选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-NR1CS(O)2R1D、-S(O)2NR1CR1D、-S(O)NR1CR1D、-S(O)R1C、-S(O)2R1C、-OS(O)2R1C、-C(O)NR1CR1D、-OC(O)NR1CR1D、-NR1CC(O)R1D、-CH2C(O)NR1CR1D、-OC1-C6-烷基-C(O)NR1CR1D、-CH2OR1C、-CH2OC(O)R1C、-CH2NR1CR1D、-OC(O)R1C、-OC1-C6-烷基-C(O)OR1C、-OC1-C6-烷基-OR1C、-S-C1-C6-烷基-C(O)OR1C、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR1C、-NR1C-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR1C、-NR1C-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR1C、-C(O)OR1C、-C2-C6-烯基-C(＝O)R1C、＝O、-NH-C(＝O)-O-C1-C6-烷基或-NH-C(＝O)-C(＝O)-O-C1-C6-烷基，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR1C和-NR1CR1D，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR1C、-CH2C(O)OR1C、-CH2OR1C、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D和C1-C6-烷基，
R1C和R1D独立地是氢、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基部分可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-O-C1-C6-烷基、-C(O)-O-C1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基部分可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R1C和R1D当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键；
C1是价键、C1-C6-亚烷基、-C1-C6-烷基-O-、-C1-C6-烷基-NH-、-NH-C1-C6-烷基、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C1-C6-烷基、-C(＝O)-或-C1-C6-烷基-C(＝O)-N(R1E)-，其中烷基部分可选地独立地被一个或多个R1F取代，
R1E和R1F独立地选自C1-C6-烷基、芳基，可选地被一个或多个卤素、-COOH取代；
AR2是
●价键，
●C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基，其中烷基、烯基和炔基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代，
●亚芳基、-芳氧基-、-芳氧基-羰基-、芳基-C1-C6-烷基-、-芳酰基-、芳基-C1-C6-烷氧基-、芳基-C2-C6-烯基-、芳基-C2-C6-炔基-、亚杂芳基、-杂芳基-C1-C6-烷基-、-杂芳基-C2-C6-烯基-、-杂芳基-C2-C6-炔基-，其中芳基和杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代，
R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、-C(＝O)-NH-C1-C6-烷基-芳基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷基-COOH、-O-C1-C6-烷基-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)，其中芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷基-COOH、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN或-N(R2BR2C)取代，
R2B和R2C独立地选自氢和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，A1是价键、C1-C6-亚烷基、-NH-C(＝O)-A2-、-C1-C6-烷基-S-、-C1-C6-烷基-O-或-C(＝O)-，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
在本发明的另一种实施方式中，A1是价键、C1-C6-亚烷基、-NH-C(＝O)-A2、-C1-C6-烷基-S-或-C1-C6-烷基-O，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
在本发明的另一种实施方式中，A1是价键、C1-C6-亚烷基或-NH-C(＝O)-A2，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
在本发明的另一种实施方式中，A1是价键或C1-C6-亚烷基，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
在本发明的另一种实施方式中，A1是价键。
在本发明的另一种实施方式中，A2是价键或-C1-C6-烷基-O-。
在本发明的另一种实施方式中，A2是价键。
在本发明的另一种实施方式中，AR1是亚芳基或亚杂芳基，其中芳基或杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R1B取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR1选自由下列组成的化合物组：亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚蒽基、亚菲基、亚芴基、亚茚基、亚薁基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、1，2，3-亚三唑基、1，2，4-亚三唑基、亚吡喃基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、1，2，3-亚三嗪基、1，2，4-亚三嗪基、1，3，5-亚三嗪基、1，2，3-亚噁二唑基、1，2，4-亚噁二唑基、1，2，5-亚噁二唑基、1，3，4-亚噁二唑基、1，2，3-亚噻二唑基、1，2，4-亚噻二唑基、1，2，5-亚噻二唑基、1，3，4-亚噻二唑基、亚四唑基、亚噻二嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚嘌呤基、亚喹唑啉基、亚喹嗪基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹喔啉基、亚萘啶基、亚蝶啶基、亚咔唑基、亚氮杂_基、亚二氮杂_基或亚吖啶基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR1选自亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚呋喃基(fyrylene)、亚吲哚基或亚咔唑基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR1选自由下列组成的化合物组：亚苯基、亚吲哚基或亚咔唑基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR1是亚苯基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR1是亚吲哚基。
在本发明的另一种实施方式中，AR1是亚咔唑基。
在本发明的另一种实施方式中，AR1是
在本发明的另一种实施方式中，AR1是
Figure A0282034000892
在本发明的另一种实施方式中，R1B选自
●氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-S(O)2R1C、-NR1CC(O)R1D、-OC1-C6-烷基-C(O)NR1CR1D、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR1C、-C(O)OR1C、＝O、-NH-C(＝O)-O-C1-C6-烷基或-NH-C(＝O)-C(＝O)-O-C1-C6-烷基，
●C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR1C和-NR1CR1D，
●芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR1C、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R1B选自
●氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-C(O)OR1C、＝O、-NH-C(＝O)-O-C1-C6-烷基或-NH-C(＝O)-C(＝O)-O-C1-C6-烷基，
●C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R1C和R1D独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基，其中芳基部分可以可选地被卤素或-COOH取代。
在本发明的另一种实施方式中，R1C和R1D独立地是氢、甲基、乙基或苯基，其中苯基部分可以可选地被卤素或-COOH取代。
在本发明的另一种实施方式中，C1是价键、C1-C6-亚烷基、-C1-C6-烷基-O-、-C1-C6-烷基-NH-、-NH-C1-C6-烷基、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C1-C6-烷基、-C(＝O)-或-C1-C6-烷基-C(＝O)-N(R1E)-，其中烷基部分可选地独立地被一个或多个R1F取代。
在本发明的另一种实施方式中，C1是价键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-C(＝O)-。
在本发明的另一种实施方式中，R1E和R1F独立地选自C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，AR2是
●价键，
●C1-C6-亚烷基，其中烷基可选地独立地被一个或多个R2A取代，
●亚芳基、芳基-C1-C6-烷基、亚杂芳基，其中芳基和杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR2是
●价键，
●C1-C6-亚烷基，其中烷基可选地独立地被一个或多个R2A取代，
●苯基、苯基-C1-C6-烷基，其中苯基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代。
在本发明的另一种实施方式中，R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、-C1-C6-烷基-COOH、-O-C1-C6-烷基-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)，其中芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷基-COOH、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN或-N(R2BR2C)取代。
在本发明的另一种实施方式中，R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)，其中芳基可选地被一个或多个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN或-N(R2BR2C)取代。
在本发明的另一种实施方式中，R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、卤素、-CF3，其中芳基可选地被一个或多个C1-C6-烷基、卤素、-COOH、-CF3或-CN取代。
在本发明的另一种实施方式中，R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、卤素、-CF3，其中苯基可选地被一个或多个C1-C6-烷基、卤素、-COOH、-CF3或-CN取代。
在本发明的另一种实施方式中，A是
其中AR3是C1-C6-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-芳基-C1-6-烷基-或-芳基-C2-6-烯基-，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地独立地被一个或多个R3A取代，R3A独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、-NR3BS(O)2R3C、-S(O)2NR3BR4C、-S(O)NR3BR3C、-S(O)R3B、-S(O)2R3B、-OS(O)2R3B、-C(O)NR3BR3C、-OC(O)NR3BR3C、-NR3BC(O)R3C、-CH2C(O)NR3BR3C、-OC1-C6-烷基-C(O)NR3BR3C、-CH2OR93B、-CH2OC(O)R3B、-CH2NR3BR3C、-OC(O)R3B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR3B、-OC1-C6-烷基-OR3B、-SC1-C6-烷基-C(O)OR3B、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR3B、-NR3B-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR3B、-NR3B-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR3B、-C(O)OR3B或-C2-C6-烯基-C(＝O)R3B，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B和-NR3BR3C，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR3B、-CH2C(O)OR3B、-CH2OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C和C1-C6-烷基，
R3B和R3C独立地是氢、OH、CF3、C1-C12-烷基、芳基-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-C(＝O)-R30、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R3B和R3C当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R3D是C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的芳基、或者可选地被一个或多个C1-C6-烷基取代的杂芳基。
在本发明的另一种实施方式中，AR3是亚芳基、亚杂芳基或芳基-C1-6-烷基，其中烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地独立地被一个或多个R3A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR3是亚芳基，可选地独立地被一个或多个R3A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR3是亚苯基、萘或亚蒽基(anthranylene)，可选地独立地被一个或多个R3A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR3是亚苯基，可选地独立地被一个或多个R3A取代。
在本发明的另一种实施方式中，R3A独立地选自
●卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR3B或-C(O)OR3B，
●C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B和-NR3BR3C，
●芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C和C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R3A独立地选自卤素、-OR3B、-NR3BR3C、-C(O)OR3B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR3B或C1-C6-烷基。
在本发明的另一种实施方式中，R3B和R3C独立地是氢、CF3、C1-C12-烷基或-C(＝O)-C1-C6-烷基；R3B和R3C当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环。
在本发明的另一种实施方式中，A是
Figure A0282034000931
其中AR4是C1-C6-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-芳基-C1-6-烷基-或-芳基-C2-6-烯基-，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地独立地被一个或多个R4A取代，R4A独立地选自
●氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C、-SR4B、-NR4BS(O)2R4C、-S(O)2NR4BR4C、-S(O)NR4BR4C、-S(O)R4B、-S(O)2R4B、-OS(O)2R4B、-C(O)NR4BR4C、-OC(O)NR4BR4C、-NR4BC(O)R4C、-CH2C(O)NR4BR4C、-OC1-C6-烷基-C(O)NR4BR4C、-CH2OR4B、-CH2OC(O)R4B、-CH2NR4BR4C、-OC(O)R4B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR4B、-OC1-C6-烷基-OR4B、-SC1-C6-烷基-C(O)OR4B、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR4B、-NR4B-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR4B、-NR4B-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR4B、-C(O)OR4B或-C2-C6-烯基-C(＝O)R4B，
●C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4B和-NR4BR4C，
●芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR4B、-CH2C(O)OR4B、-CH2OR4B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C和C1-C6-烷基，
R4B和R4C独立地是氢、OH、CF3、C1-C12-烷基、芳基-C1-C6-烷基、-C(＝O)-R4D或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R4B和R4C当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R4D是C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的芳基、或者可选地被一个或多个C1-C6-烷基取代的杂芳基。
在本发明的另一种实施方式中，AR4是亚芳基、亚杂芳基或芳基-C1-6-烷基，其中烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或杂芳基可选地独立地被一个或多个R4A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR4是亚芳基或亚杂芳基，可选地独立地被一个或多个R4A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR4是亚苯基、亚萘基、亚蒽基、亚噻吩基、亚吡啶基或亚苯并二噁烷基(benzodioxylene)，可选地独立地被一个或多个R4A取代。
在本发明的另一种实施方式中，AR4是亚苯基，可选地独立地被一个或多个R4A取代。
在本发明的另一种实施方式中，R4A独立地选自氢、卤素、-CF3、-OR4B、-NR4BR4C、C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基或芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3或-OR4B。
在本发明的另一种实施方式中，R4B和R4C独立地是氢、CF3、C1-C12-烷基、-C(＝O)-R4D或芳基。
在本发明的另一种实施方式中，R4D是C1-C6-烷基，苯基，可选地被一个或多个卤素取代，或者杂芳基，选自异噁唑和噻二唑，可选地被一个或多个C1-C6-烷基取代。
在本发明的另一种实施方式中，C由0-5个中性氨基酸组成，所述氨基酸独立地选自由Abz、Gly、Ala、Thr和Ser组成的组。
在本发明的另一种实施方式中，C由0-5个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，C由0个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，C由1个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，C由2个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，C由3个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，C由4个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，C由5个Gly组成。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-CH2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-CH2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-NH-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-C(O)-。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-CH2-。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-SO2-。
在本发明的另一种实施方式中，GB是式-B1-B2-NH-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键、-O-或-S-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键、-O-或-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键、-S-或-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-O-、-S-或-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键或-O-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键或-S-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键或-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-O-或-S-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-O-或-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-S-或-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是价键。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-O-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-S-。
在本发明的另一种实施方式中，B1是-N(R6)-。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-S-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-NR6-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、-C1-C18-烷基-芳基-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，B2是价键或-C1-C18-亚烷基；亚烷基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
在本发明的另一种实施方式中，D包含1至16个带正电基团。
在本发明的另一种实施方式中，D包含1至12个带正电基团。
在本发明的另一种实施方式中，D包含1至10个带正电基团。
在本发明的另一种实施方式中，D是含有碱性氨基酸的片段，所述氨基酸独立地选自由Lys和Arg和它们的D-异构体组成的组。
在本发明的另一种实施方式中，碱性氨基酸是Arg。
在本发明的另一种实施方式中，X是-OH或-NH2。
在本发明的另一种实施方式中，X是-NH2。
本发明此外提供R-态胰岛素六聚物，包含：6分子胰岛素、至少2个锌离子和如上所定义的锌-结合配体。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素选自由人胰岛素、其类似物、其衍生物和任意它们的组合组成的组。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素是人胰岛素的类似物，选自由以下组成的组：
iii.类似物，其中B28位是Asp、Lys、Leu、Val或Ala，B29位是Lys或Pro；以及
iv.des(B28-B30)、des(B27)或des(B30)人胰岛素。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素是人胰岛素的类似物，其中B28位是Asp或Lys，B29位是Lys或Pro。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素是des(B30)人胰岛素。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素是人胰岛素的衍生物，具有一个或多个亲脂性取代基。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素衍生物选自由B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-肉豆蔻酰基人胰岛素、B29-Nε-棕榈酰基人胰岛素、B28-Nε-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素、B28-Nε-棕榈酰基Lys B28ProB29人胰岛素、B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B30-Nε-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B29-Nε-(N-棕榈酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-(N-石胆酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素组成的组。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素衍生物是B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素。
在本发明的另一种实施方式中，如上所定义的胰岛素六聚物进一步包含至少3个酚型分子。
本发明此外提供水性胰岛素制剂，包含如上所定义的R-态胰岛素六聚物。
本发明此外提供延长胰岛素制剂作用的方法，该方法包括向胰岛素制剂加入如上所定义的锌-结合配体。
在本发明的另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在99∶1至1∶99的范围内。
在本发明的另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在95∶5至5∶95的范围内。
在本发明的另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在8O∶20至20∶80的范围内。
在本发明的另一种实施方式中，沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在70∶30至30∶70的范围内。
本发明此外提供制备如上所定义的锌-结合配体的方法，包括下列步骤：
●鉴别启动化合物，它们能够从R-态HisB10-Zn2+位点置换配体；
●可选地连接由0至5个中性α-或β-氨基酸组成的片段；
●连接包含1至20个带正电基团的片段，所述带正电基团独立地选自氨基或胍基。
本发明的化合物可以是手性的，这意味着任何所分离的对映体、纯的或部分纯化的对映体或其外消旋混合物都包括在本发明的范围内。
此外，当分子中存在双键或者完全或部分饱和环系或者一个以上不对称中心或者可旋转性受到限制的键时，可以生成非对映体。这意味着任何所分离的非对映体、纯的或部分纯化的非对映体或其混合物都包括在本发明的范围内。
此外，有些本发明化合物可以存在不同的互变异构型，这意味着化合物所能生成的任何互变异构型都包括在本发明的范围内。
本发明还涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、苦味酸、丙酮酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、扑酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、羟基乙酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其他实例包括在J.Pharm.Sci.1977，66，2中所列举的药学上可接受的盐，该文献结合在此作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羟乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基-铵盐等。
也被视为药学上可接受的酸加成盐的是水合物，本发明化合物能够生成水合物。
此外，药学上可接受的盐包含碱性氨基酸盐，氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸。
作为化合物合成的直接产物，可以得到酸加成盐。在替代选择中，可以将游离碱溶于适合的含有适当的酸的溶剂中，再通过蒸发溶剂或用其他方法分离盐和溶剂而分离出盐。
利用本领域技术人员熟知的方法，本发明的化合物可以与标准的低分子量溶剂生成溶剂化物。这类溶剂化物也包括在本发明的范围内。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，用于治疗需要这样一种治疗的患者的糖尿病，包含根据本发明的R-态胰岛素六聚物以及药学上可接受的载体。
在本发明的一种实施方式中，胰岛素制剂包含60至3000nmol/ml胰岛素。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素制剂包含240至1200nmol/ml胰岛素。
在本发明的另一种实施方式中，胰岛素制剂包含约600nmol/ml胰岛素。
锌离子可以以相当于10至40μg Zn/100U胰岛素的量，更优选10至26μg Zn/100U胰岛素的量存在。
在需要防腐效果时，本发明的胰岛素制剂通常是从多剂量容器中给药的。由于酚型防腐剂也使R-态六聚物稳定，制剂可以含有至多50mM酚型分子。胰岛素制剂中的酚型分子可以选自由苯酚、间-甲酚、氯甲酚、百里酚、7-羟基吲哚或其任意混合物组成的组。
在本发明的一种实施方式中，可以采用0.5至4.0mg/ml酚型化合物。
在本发明的另一种实施方式中，可以采用0.6至4.0mg/ml间-甲酚。
在本发明的另一种实施方式中，可以采用0.5至4.0mg/ml苯酚。
在本发明的另一种实施方式中，可以采用1.4至4.0mg/ml苯酚。
在本发明的另一种实施方式中，可以采用0.5至4.0mg/ml间-甲酚或苯酚的混合物。
在本发明的另一种实施方式中，可以采用1.4至4.0mg/ml间-甲酚或苯酚的混合物。
药物制剂可以进一步包含缓冲剂物质，例如TRIS、磷酸盐、甘氨酸或甘氨酰甘氨酸(或另一种两性离子物质)缓冲剂；等渗剂，例如NaCl、甘油、甘露糖醇和/或乳糖。还将使用适当浓度(例如至多50mM)的氯化物，以避免与本发明锌-位点配体的竞争作用。
通过加入增加药物制剂粘度的生理学上可接受的试剂，可以进一步延缓体内胰岛素作用。因而，根据本发明的药物制剂可以还包含增加粘度的试剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇、它们的共聚物、葡聚糖和/或聚交酯。
在具体的实施方式中，本发明的胰岛素制剂包含0.001重量％至1重量％的非离子型表面活性剂，例如吐温20或Polox 188。可以加入非离子型洗涤剂来稳定胰岛素以防贮存和处理期间的纤维性颤动。
本发明的胰岛素制剂可以具有3.5至8.5的pH值范围，更优选7.4至7.9。
实施例
下列实施例和一般工艺涉及在说明书和合成流程中所鉴别的中间体化合物和最终产物。利用下列实施例详细描述本发明化合物的制备，但是在对本发明化合物制备的一般适用性意义上公开所述化学反应。有时，反应可能不适用于包括在本发明公开范围内的每一化合物。本领域技术人员将容易地识别存在这种情况的化合物。在这些情况下，借助本领域技术人员已知的常规修饰能够成功地进行反应，也就是通过适当地保护干扰性基团、换用其他常规试剂或者按照惯例调整反应条件。作为替代选择，这里所公开的或其他常规反应将适用于本发明相应化合物的制备。在所有制备性方法中，所有原料都是已知的或者容易从已知原料制备。所有温度都按摄氏度列出，除非另有规定，在涉及收率时所有份数和百分比都按重量计，在涉及溶剂和洗脱剂时所有份数都按体积计。
HPLC-MS(方法A)
利用下列仪器：
●Hewlett Packard Series 1100 G1312A Bin泵
●Hewlett Packard Series 1100柱室
●Hewlett Packard Series 1100 G13 15A DAD二极管矩阵检测器
●Hewlett Packard Series 1100 MSD
仪器受HP Chemstation软件的控制。
HPLC泵与两种洗脱剂贮器连接，其中含有：
A：含0.01％TFA的水
B：含0.01％TFA的乙腈
分析是在40℃下进行的，将适当体积的样品(优选1μL)注射上柱，用乙腈梯度洗脱。
下表给出所用HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置。
柱子 Waters Xterra MSC-18×3mm id
梯度 10％-100％乙腈线性地，7.5min内，1.0mL/min
检测 UV：210nm(来自DAD的模拟输出)
MS 电离模式API-ES扫描100-1000amu，步进0.1amu
HPLC-MS(方法B)
利用下列仪器：
Sciex API 100单一四极质谱仪
Perkin Elmer Series 200 Quard泵
Perkin Elmer Series 200自动进样器
Applied Biosystems 785A UV检测器
Sedex 55蒸发光散射检测器
Valco柱开关，带有Valco传动器，受泵的定时事件控制。
利用在Macintosh PowerPC 7200计算机上运行的Sciex Sample控制软件进行仪器控制和数据获取。
HPLC泵与四种洗脱剂贮器连接，其中含有：
A：乙腈
B：水
C：含0.5％TFA的水
D：0.02M乙酸铵
对样本的要求是它们含有大约500μg/mL待分析化合物，溶剂是可接受的，例如甲醇、乙醇、乙腈、THF、水及其混合物(高浓度强洗脱性溶剂将干扰在低乙腈浓度下的色谱法)。
分析是在室温下进行的，将20μL样品溶液注射上柱，用含乙腈的0.05％TFA或0.002M乙酸铵梯度洗脱。根据分析方法，采用不同的洗脱条件。
使柱洗脱物通过分流T-连接器，按大约20μL/min通过约1m的75μ熔凝硅石毛细管，至API 100光谱仪的API界面。
使其余部分按1.48mL/min通过UV检测器，至ELS检测器。
在LC分析期间，同时从质谱仪、UV检测器和ELS检测器获取检测数据。
下表给出用于不同方法的LC条件、检测器设置和质谱仪设置。
柱子 YMC ODS-A 120_s-5μ3mm×50mm id
梯度 含5％-90％乙腈的0.05％TFA线性地，7.5min内，1.5mL/min
检测 UV：214nm ELS：40℃
MS 实验：开始：100amu；终止：800amu；步进：0.2amuDwell：0.571msec方法：扫描284次＝9.5min
HPLC-MS(方法C)
利用下列仪器：
●Hewlett Packard Series 1100 G1312A Bin泵
●Hewlett Packard Series 1100柱室
●Hewlett Packard Series 1100 G1315A DAD二极管矩阵检测器
●Hewlett Packard Series 1100 MSD
●Sedere 75蒸发光散射检测器
仪器受HP Chemstation软件的控制。
HPLC泵与两种洗脱剂贮器连接，其中含有：
A 含0.01％TFA的水
B 含0.01％TFA的乙腈
分析是在40℃下进行的，将适当体积的样品(优选1μL)注射上柱，用乙腈梯度洗脱。
下表给出所用HPLC条件、检测器设置和质谱仪设置。
柱子 Waters Xterra MSC-18×3mm id 5μm
梯度 5％-100％乙腈线性的，7.5min内，1.5mL/min
检测 210nm(来自DAD的模拟输出)ELS(来自ELS的模拟输出)
MS 电离模式API-ES扫描100-1000amu，步进0.1amu
DAD之后分流，大约1ml/min至ELS，0.5ml/min至MS。
HPLC-MS(方法D)
利用下列仪器：
Sciex API 150单一四极质谱仪
Hewlett Packard Series 1100 G1312A Bin泵
Gilson 215微量注射器
Hewlett Packard Series 1100 G1315A DAD二极管矩阵检测器
Sedex 55蒸发光散射检测器
Valco柱开关，带有Valco传动器，受泵的定时事件控制.
利用在Macintosh Power G3计算机上运行的Sciex Sample控制软件进行仪器控制和数据获取。
HPLC泵与两种洗脱剂贮器连接，其中含有：
A：含有0.05％TFA的乙腈
B：含有0.05％TFA的水
对样本的要求是它们含有大约500μg/mL待分析化合物，溶剂是可接受的，例如甲醇、乙醇、乙腈、THF、水及其混合物(高浓度强洗脱性溶剂将干扰在低乙腈浓度下的色谱法)。
分析是在室温下进行的，将20μL样品溶液注射上柱，用含乙腈的0.05％TFA梯度洗脱。
使柱洗脱物通过分流T-连接器，按大约20μL/min通过约1m的75μ熔凝硅石毛细管，至API 150质谱仪的API界面。
使其余部分按1.48mL/min通过UV检测器，至ELS检测器。
在LC分析期间，同时从质谱仪、UV检测器和ELS检测器获取检测数据。
下表给出用于不同方法的LC条件、检测器设置和质谱仪设置。
柱子 Waters X-terra C185μ 3mm×50mm id
梯度 含5％-90％乙腈的0.05％TFA线性地，7.5min内，1.5mL/min
检测 UV：214nm ELS：40℃
MS 实验：开始：100amu；终止：800amu；步进：0.28amuDwell：0.571msec方法：扫描284次＝9.5min
实施例
实施例1
1H-苯并三唑
实施例2
5，6-二甲基-1H-苯并三唑
Figure A0282034001062
实施例3
1H-苯并三唑-5-羧酸
Figure A0282034001071
实施例4
4-硝基-1H-苯并三唑
实施例5
5-氨基-1H-苯并三唑
实施例6
5-氯-1H-苯并三唑
实施例7
5-硝基-1H-苯并三唑
Figure A0282034001081
实施例8
4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酸
将4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酸甲酯(5.2g，17.6mmol)溶于THF(60ml)，加入甲醇(10ml)，继之以1N氢氧化钠(35ml)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后加入1N盐酸(45ml)。向混合物加入水(200ml)，用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。合并有机相，在真空中蒸发，得到0.44g 4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酸。过滤水相，分离到另一批4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酸(0.52g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.97(4H，s)，8.03(2H，m)，8.66(1H，bs)，10.7(1H，s)，12.6(1H，bs)；HPLC-MS(方法A)：m/z：283(M+1)；Rt＝1.85min.
制备通式I1化合物的通用工艺(A)：
Figure A0282034001083
其中U、J和R20是如上所定义的，并且J可选地含有至多三个如上所定义的取代基R22、R23和R24。
活化1H-苯并三唑-5-羧酸的羧酸，也就是说将其OH官能度转化为离去基团L(选自例如氟、氯、溴、碘、1-咪唑基、1，2，4-三唑基、1-苯并三唑氧基、1-(4-氮杂苯并三唑基)氧基、五氟苯氧基、N-琥珀酰氧基3，4-二氢-4-氧代-3-(1，2，3-苯并三嗪基)氧基、苯并三唑5-COO或任何其他已知在酰化反应中充当离去基团的离去基团。然后在一种碱的存在下使所活化的苯并三唑-5-羧酸与R2-(CH2)n-B’反应。碱可以不存在(也就是说R2-(CH2)n-B’充当碱)或者是三乙胺、N-乙基-N，N-二异丙胺、N-甲基吗啉、2，6-二甲基吡啶、2，2，6，6-四甲基哌啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或任何其他已知可用于酰化反应的碱。反应是在溶剂中进行的，例如THF、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、DMF、NMP或这些溶剂的两种或多种的混合物。反应是在0℃与80℃之间进行的，优选在20℃与40℃之间。当酰化作用完全时，借助萃取、过滤、色谱或本领域技术人员已知的其他方法分离产物。
在下列实施例中进一步阐述所述通用工艺(A)：
实施例9(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸苯基酰胺
将苯并三唑-5-羧酸(856mg)、HOAt(715mg)和EDAC(1.00g)溶于DMF(17.5ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。将0.5ml该混合物等分样加入到苯胺(13.7μl，0.15mmol)中，将所得混合物在室温下剧烈摇动16小时。加入1N盐酸(2ml)和乙酸乙酯(1ml)，将混合物在室温下剧烈摇动2小时。分离有机相，在真空中浓缩，得到 标 题化合物。
HPLC-MS(方法B)：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93min.
类似地制备下列实施例中的化合物。可选地，可以借助过滤或色谱分离化合物。
实施例10(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：269(M+1) & 291(M+23)；Rt＝2.41min
HPLC-MS(方法B)：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93min.
实施例11(通用工艺(A))
{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯基)氨甲酸叔丁酯
Figure A0282034001102
HPLC-MS(方法B)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.58min.
实施例12(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-乙酰氨基苯基)酰胺
Figure A0282034001103
HPLC-MS(方法B)：m/z：296(M+1)；Rt＝3.32min.
实施例13(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(3-氟苯基)酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：257(M+1)；Rt＝4.33min.
实施例14(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(2-氯苯基)酰胺
Figure A0282034001112
HPLC-MS(方法B)：m/z：273(M+1)；Rt＝4.18min.
实施例15(通用工艺(A))
4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
Figure A0282034001113
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt：2.60min.
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝4.30min.
实施例16(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-丁基苯基)酰胺
Figure A0282034001114
HPLC-MS(方法B)：m/z：295(M+1)；Rt＝5.80min.
实施例17(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(1-苯基乙基)酰胺
Figure A0282034001121
HPLC-MS(方法B)：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08min.
实施例18(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸苄基酰胺
Figure A0282034001122
HPLC-MS(方法B)：m/z：253(M+1)；Rt＝3.88min.
实施例19(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸4-氯苄基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40min.
实施例20(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸2-氯苄基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：287(M+1)；Rt＝4.25min.
实施例21(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸4-甲氧基苄基酰胺
Figure A0282034001132
HPLC-MS(方法B)：m/z：283(M+1)；Rt＝3.93min.
实施例22(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸3-甲氧基苄基酰胺
Figure A0282034001133
HPLC-MS(方法B)：m/z：283(M+1)；Rt＝3.97min.
实施例23(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(1，2-二苯基乙基)酰胺
Figure A0282034001134
HPLC-MS(方法B)：m/z：343(M+1)；Rt＝5.05min.
实施例24(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸3-溴苄基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：331(M+1)；Rt＝4.45min.
实施例25(通用工艺(A))
4-{[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A0282034001142
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝3.35min.
实施例26(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸苯乙基酰胺
Figure A0282034001143
HPLC-MS(方法B)：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08min.
实施例27(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：301(M+1)；Rt＝4.50min.
实施例28(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]酰胺
Figure A0282034001152
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝4.15min.
实施例29(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸[2-(3-甲氧基苯基)乙基]酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝4.13min.
实施例30(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸[2-(3-氯苯基)乙基]酰胺
Figure A0282034001154
HPLC-MS(方法B)：m/z：301(M+1)；Rt＝4.55min.
实施例31(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(2，2-二苯基乙基)酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：343(M+1)；Rt＝5.00min.
实施例32(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(3，4-二氯苯基)甲基酰胺
Figure A0282034001162
HPLC-MS(方法B)：m/z：321(M+1)；Rt＝4.67min.
实施例33(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸甲基苯基酰胺.
HPLC-MS(方法B)：m/z：253(M+1)；Rt＝3.82min.
实施例34(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸苄基甲基酰胺
Figure A0282034001171
HPLC-MS(方法B)：m/z：267(M+1)；Rt＝4.05min.
实施例35(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]甲基-酰胺
Figure A0282034001172
HPLC-MS(方法B)：m/z：345(M+1)；Rt＝4.37min.
实施例36(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸甲基苯乙基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：281(M+1)；Rt＝4.15min.
实施例37(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：341(M+1)；Rt＝3.78min；
实施例38(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(2-羟基-2-苯基乙基)甲基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：297(M+1)；Rt＝3.48min.
实施例39(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(3-溴苯基)酰胺
Figure A0282034001182
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝3.19min.
实施例40(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-溴苯基)酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝3.18min.
实施例41(通用工艺(A))
{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}乙酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：340(M+1)；Rt＝1.71min.
实施例42(通用工艺(A))
{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯基}乙酸
Figure A0282034001192
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt＝2.02min.
实施例43(通用工艺(A))
3-{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯基}丙烯酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：309(M+1)；Rt＝3.19min.
实施例44(通用工艺(A))
{3-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯基}乙酸
Figure A0282034001201
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt＝2.10min.
实施例45(通用工艺(A))
2-{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯氧基}-2-甲基丙酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：341(M+1)；Rt＝2.42min.
实施例46(通用工艺(A))
3-{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯甲酰氨基}丙酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：354(M+1)；Rt＝1.78min.
实施例47(通用工艺(A))
3-{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯基}丙酸
Figure A0282034001204
HPLC-MS(方法A)：m/z：311(M+1)；Rt＝2.20min.
实施例48(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-苄氧基苯基)酰胺
Figure A0282034001211
HPLC-MS(方法A)：m/z：345(M+1)；Rt＝3.60min.
实施例49(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(3-氯-4-甲氧基苯基)酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：303(M+1)；Rt＝2.88min.
实施例50(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-苯氧基苯基)酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：331(M+1)；Rt＝3.62min.
实施例51(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(4-丁氧基苯基)酰胺
Figure A0282034001221
HPLC-MS(方法A)：m/z：311(M+1)；Rt＝3.59min.
实施例52(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：402(M+1)；Rt＝3.93min.
实施例53(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸(3，5-二氯-4-羟基苯基)酰胺
Figure A0282034001223
HPLC-MS(方法A)：m/z：323(M+1)；Rt＝2.57min.
实施例54(通用工艺(A))
4-{[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]甲基}苯甲酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：297(M+1)；Rt＝1.86min.
实施例55(通用工艺(A))
{4-[(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基]苯硫基}乙酸
Figure A0282034001231
HPLC-MS(方法A)：m/z：329(M+1)；Rt＝2.34min.
实施例56
N-(1H-苯并三唑-5-基)乙酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：177(M+1)；Rt＝0.84min.
实施例57(通用工艺(A))
1H-苯并三唑-5-羧酸4-硝基苄基酰胺
Figure A0282034001233
制备通式I2化合物的通用工艺(B)：
Figure A0282034001241
其中X、Y、E和R10是如上所定义的，并且E可选地含有至多四个如上所定义的可选取代基R13、R14、R15和R15A。
该化学是熟知的(例如Lohray et al.，J.Med.Chem.，1999，42，2569-81)，一般是这样进行的，在一种碱的存在下，例如乙酸钠、乙酸钾、乙酸铵、哌啶鎓苯甲酸盐或一种胺(例如哌啶、三乙胺等)，在溶剂(例如乙酸、乙醇、甲醇、DMSO、DMF、NMP、甲苯、苯)或者在这些溶剂的两种或多种的混合物中，使羰基化合物(醛或酮)与杂环(例如噻唑烷-2，4-二酮(X＝O；Y＝S)、绕丹宁(X＝Y＝S)和海因(X＝O；Y＝NH))反应。反应是在室温或升高的温度下进行的，最常在或者接近混合物的沸点。可选地，可以共沸除去所生成的水。
在下列实施例中进一步阐述这种通用工艺(B)。
实施例58(通用工艺(B))
5-(3-苯氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001242
向3-苯氧基苯甲醛(52μl，0.6mmol)加入噻唑烷-2，4-二酮(90％，78mg，0.6mmol)与乙酸铵(92mg，1.2mmol)的乙酸(1ml)溶液，将所得混合物在115℃下摇动16小时。冷却后，在真空中浓缩混合物，得到 标题化合物。
HPLC-MS(方法A)：m/z：298(M+1)；Rt＝4.54min.
类似地制备下列实施例中的化合物。可选地，化合物可以进一步经过过滤和用水、乙醇和/或庚烷洗涤纯化，代替在真空中浓缩。还可选地，化合物可以经过用乙醇、水和/或庚烷洗涤纯化，或者经过色谱纯化，例如制备型HPLC。
实施例59(通用工艺(B))
5-(4-二甲基氨基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：249(M+1)；Rt＝4.90min
实施例60(通用工艺(B))
5-萘-1-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝4.16min.
实施例61(通用工艺(B))
5-亚苄基-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001253
HPLC-MS(方法A)：m/z：206(M+1)；Rt＝4.87min.
实施例62(通用工艺(B))
5-(4-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001261
HPLC-MS(方法A)：m/z：263(M+1)；Rt＝4.90min.
实施例63(通用工艺(B))
5-(4-氯-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001262
HPLC-MS(方法A)：m/z：240(M+1)；Rt＝5.53min.
实施例64(通用工艺(B))
5-(4-硝基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001263
HPLC-MS(方法A)：m/z：251(M+1)；Rt＝4.87min.
实施例65(通用工艺(B))
5-(4-羟基-3-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001271
HPLC-MS(方法A)：m/z：252(M+1)；Rt＝4.07min.
实施例66(通用工艺(B))
5-(4-甲硫基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001272
HPLC-MS(方法A)：m/z：252(M+1)；Rt＝5.43min.
实施例67(通用工艺(B))
5-(3-氟-4-甲氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.97min.
实施例68(通用工艺(B))
5-(4-叔丁基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001274
HPLC-MS(方法A)：m/z：262(M+1)；Rt＝6.70min.
实施例69(通用工艺(B))
N-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]乙酰胺
Figure A0282034001281
HPLC-MS(方法A)：m/z：263(M+1)；Rt＝3.90min.
实施例70(通用工艺(B))
5-联苯-4-基亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001282
HPLC-MS(方法A)：m/z：282(M+1)；Rt＝4.52min.
实施例71(通用工艺(B))
5-(4-苯氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：298(M+1)；Rt＝6.50min.
实施例72(通用工艺(B))
5-(3-苄氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001291
HPLC-MS(方法A)：m/z：312(M+1)；Rt＝6.37min.
实施例73(通用工艺(B))
5-(3-对-甲苯氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：312(M+1)；Rt＝6.87min.
实施例74(通用工艺(B))
5-萘-2-基亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝4.15min.
实施例75(通用工艺(B))
5-苯并[1，3]二氧戊环-5-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)，Rt＝3.18min.
实施例76(通用工艺(B))
5-(4-氯亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝4.51min.
实施例77(通用工艺(B))
5-(4-二甲基氨基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：265(M+1)；Rt＝5.66min.
实施例78(通用工艺(B))
5-(4-硝基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：267(M+1)；Rt＝3.94min.
实施例79(通用工艺(B))
5-(4-甲硫基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A0282034001311
HPLC-MS(方法A)：m/z：268(M+1)；Rt＝6.39min.
实施例80(通用工艺(B))
5-(3-氟-4-甲氧基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A0282034001312
HPLC-MS(方法A)：m/z：270(M+1)；Rt＝5.52min.
实施例81(通用工艺(B))
5-萘-2-基亚甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝6.75min.
实施例82(通用工艺(B))
5-(4-二乙基氨基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A0282034001314
HPLC-MS(方法A)：m/z：293(M+1)；Rt＝5.99min.
实施例83(通用工艺(B))
5-联苯-4-基亚甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：298(M+1)；Rt＝7.03min.
实施例84(通用工艺(B))
5-(3-苯氧基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：314(M+1)；Rt＝6.89min.
实施例85(通用工艺(B))
5-(3-苄氧基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：328(M+1)；Rt＝6.95min.
实施例86(通用工艺(B))
5-(4-苄氧基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A0282034001331
HPLC-MS(方法A)：m/z：328(M+1)；RT＝6.89min.
实施例87(通用工艺(B))
5-萘-1-基亚甲基-2-硫代噻唑烷-4-酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝6.43min.
实施例88(通用工艺(B))
5-(3-甲氧基苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：236(M+1)；Rt＝3.05min.
实施例89(通用工艺(D))
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸乙酯
HPLC-MS(方法A)：m/z：392(M+23)，Rt＝4.32min.
实施例90(通用工艺(D))
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-丁酸
Figure A0282034001341
HPLC-MS(方法A)：m/z：410(M+2 3)；Rt＝3.35min.
实施例91(通用工艺(B))
5-(3-溴亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001342
HPLC-MS(方法A)：m/z：285(M+1)；Rt＝4.01min.
实施例92(通用工艺(B))
5-(4-溴亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001343
HPLC-MS(方法A)：m/z：285(M+1)；Rt＝4.05min.
实施例93(通用工艺(B))
5-(3-氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001351
HPLC-MS(方法A)：m/z：240(M+1)；Rt＝3.91min.
实施例94(通用工艺(B))
5-噻吩-2-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001352
HPLC-MS(方法A)：m/z：212(M+1)；Rt＝3.09min.
实施例95(通用工艺(B))
5-(4-溴噻吩-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001353
HPLC-MS(方法A)：m/z：291(M+1)；Rt＝3.85min.
实施例96(通用工艺(B))
5-(3，5-二氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：274(M+1)；Rt＝4.52min.
实施例97(通用工艺(B))
5-(1-甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：259(M+1)；Rt＝3.55min.
实施例98(通用工艺(B))
5-(1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001362
HPLC-MS(方法A)：m/z：245(M+1)；Rt＝2.73min.
实施例99(通用工艺(B))
5-亚芴-9-基噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001363
HPLC-MS(方法A)：m/z：280(M+1)；Rt＝4.34min.
实施例100(通用工艺(B))
5-(1-苯基亚乙基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：220(M+1)；Rt＝3.38min.
实施例101(通用工艺(B))
5-[1-(4-甲氧基苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)；Rt＝3.55min.
实施例102(通用工艺(B))
5-(1-萘-2-基-亚乙基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001373
HPLC-MS(方法A)：m/z：270(M+1)；Rt＝4.30min.
实施例103(通用工艺(B))
5-[1-(4-溴苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：300(M+1)；Rt＝4.18min.
实施例104(通用工艺(B))
5-(2，2-二苯基亚乙基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：296(M+1)；Rt＝4.49min.
实施例105(通用工艺(B))
5-[1-(3-甲氧基苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001382
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)；Rt＝3.60min.
实施例106(通用工艺(B))
5-[6-(6-甲氧基萘-2-基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：300(M+1)；Rt＝4.26min.
实施例107(通用工艺(B))
5-[1-(4-苯氧基苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：312(M+1)；Rt＝4.68min.
实施例108(通用工艺(B))
5-[1-(3-氟-4-甲氧基苯基)亚乙基]噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001392
HPLC-MS(方法A)：m/z：268(M+1)；Rt＝3.58min.
实施例109(通用工艺(B))
5-[1-(3-溴苯基)-亚乙基]-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：300(M+1)；Rt＝4.13min.
实施例110(通用工艺(B))
5-蒽-9-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：306(M+1)；Rt＝4.64min.
实施例111(通用工艺(B))
5-(2-甲氧基萘-1-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：286(M+1)；Rt＝4.02min.
实施例112(通用工艺(B))
5-(4-甲氧基萘-1-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001402
HPLC-MS(方法A)：m/z：286(M+1)；Rt＝4.31min.
实施例113(通用工艺(B))
5-(4-二甲基氨基萘-1-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001403
HPLC-MS(方法A)：m/z：299(M+1)；Rt＝4.22min.
实施例114(通用工艺(B))
5-(4-甲基萘-1-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：270(M+1)；Rt＝4.47min.
实施例115(通用工艺(B))
5-吡啶-2-基亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮
实施例116
5-吡啶-2-基甲基-噻唑烷-2，4-二酮
向5-吡啶-2-基亚甲基-噻唑烷-2，4-二酮(5g)的四氢呋喃(300ml)溶液加入10％Pd/C(1g)，将混合物在环境压力下氢化16小时。加入更多的10％Pd/C(5g)，将混合物在50psi下氢化16小时。过滤和在真空中蒸发后，残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯与庚烷的混合物(1∶1)洗脱。这得到 标题化合物(0.8g，16％)，为固体。
TLC∶Rf＝0.30(SiO2；EtOAc：庚烷1∶1)
实施例117(通用工艺(B))
5-(1H-咪唑-4-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001421
实施例118(通用工艺(B))
5-(4-苄氧基-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：6.43min；99％(2A)
实施例119(通用工艺(B))
5-[4-(4-氟苄氧基)亚苄基]-2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A0282034001423
实施例120(通用工艺(B))
5-(4-丁氧基亚苄基)-2-硫代噻唑烷-4-酮
Figure A0282034001424
实施例121(通用工艺(B))
5-(3-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：236(M+1)；Rt＝4.97min
实施例122(通用工艺(B))
5-(3-甲氧基亚苄基)咪唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：219(M+1)；Rt＝2.43min.
实施例123(通用工艺(B))
5-(4-甲氧基亚苄基)咪唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001433
HPLC-MS(方法A)：m/z：219(M+1)；Rt＝2.38min.
实施例124(通用工艺(B))
5-(2，3-二氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
实施例125(通用工艺(B))
5-苯并呋喃-7-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001441
HPLC-MS(方法C)：m/z：247(M+1)；Rt＝4.57min.
实施例126(通用工艺(B))
5-苯并[1，3]二氧戊环-4-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001442
HPLC-MS(方法C)：m/z：250(M+1)；Rt＝4.00min.
实施例127(通用工艺(B))
5-(4-甲氧基-2，3-二甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001443
HPLC-MS(方法C)：m/z：264(M+1)；Rt＝5.05min.
实施例128(通用工艺(B))
5-(2-苄氧基-3-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：342(M+1)；Rt＝5.14min.
实施例129(通用工艺(B))
5-(2-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：222(M+1)；Rt＝3.67min.
实施例130(通用工艺(B))
5-(2，4-二氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001452
1H-NMR(DMSO-d6)：7.60(2H，”s”)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s).
实施例131(通用工艺(B))
5-(2-氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001453
1H-NMR(DMSO-d6)：7.40(1H，t)，7.46(1H，t)，7.57(1H，d)，7.62(1H，d)，7.74(1H，s).
实施例132(通用工艺(B))
5-(2-溴亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001461
1H-NMR(DMSO-d6)：7.33(1H，t)，7.52(1H，t)，7.60(1H，d)，7.71(1H，s)，7.77(1H，d).
实施例133(通用工艺(B))
5-(2，4-二甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001462
HPLC-MS(方法C)：m/z：266(M+1)Rt＝4.40min.
实施例134(通用工艺(B))
5-(2-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：236(M+1)；Rt＝4.17min.
实施例135(通用工艺(B))
5-(2，6-二氟亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001464
HPLC-MS(方法C)：m/z：242(M+1)；Rt＝4.30min.
实施例136(通用工艺(B))
5-(2，4-二甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：234(M+1)；Rt＝5.00min.
实施例137(通用工艺(B))
5-(2，4，6-三甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001472
HPLC-MS(方法C)：m/z：296(M+1)；Rt＝4.27min.
实施例138(通用工艺(B))
5-(4-羟基-2-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：252(M+1)；Rt＝3.64min.
实施例139(通用工艺(B))
5-(4-羟基萘-1-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001481
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝7.04(1H，d)，7.57(2H，m)，7.67(1H，t)，8.11(1H，d)，8.25(1H，d)，8.39(1H，s)11.1(1H，s)，12.5(1H，bs).
HPLC-MS(方法C)：m/z：272(M+1)；Rt＝3.44min.
实施例140(通用工艺(B))
5-(2-三氟甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001482
HPLC-MS(方法C)：m/z：290(M+1)；Rt＝4.94min.
实施例141(通用工艺(B))
5-联苯-2-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：282(M+1)；Rt＝5.17min.
实施例142(通用工艺(B))
5-(2-苄氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：312(M+1)；Rt＝5.40min.
实施例143(通用工艺(B))5-亚金刚烷-2-基噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001492
HPLC-MS(方法A)：m/z：250(M+1)；Rt＝4.30min.
制备通式I2化合物的通用工艺(C)：
Figure A0282034001493
其中X、Y、E和R10是如上所定义的，并且E可选地含有至多四个如上所定义的可选取代基R13、R14、R15和R15A。
这种通用工艺(C)与通用工艺(B)非常相似，进一步阐述在下列实施例中。
实施例144(通用工艺(C))
5-(3，4-二溴亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001494
在110℃下，将噻唑烷-2，4-二酮(90％，65mg，0.5mmol)、3，4-二溴苯甲醛(132mg，0.5mmol)与哌啶(247μl，2.5mmol)的混合物在乙酸(2ml)中摇动16小时。冷却后，在真空中浓缩混合物至干。将所得粗产物与水一起摇动，离心，弃去上清液。随后将残余物与乙醇一起摇动，离心，弃去上清液，将残余物进一步蒸发至干，得到标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)：δH 7.99(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：364(M+1)；Rt＝4.31min.
类似地制备下列实施例中的化合物。可选地，化合物可以进一步经过过滤和用水洗涤纯化，代替在真空中浓缩。还可选地，化合物可以经过用乙醇、水和/或庚烷洗涤纯化，或者经过制备型HPLC纯化。
实施例145(通用工艺(C))
5-(4-羟基-3-碘-5-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001501
Mp＝256℃；1H NMR(DMSO-d6)δ＝12.5(s，宽，1H)，10.5(s，宽，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H)，7.19(d，1H)3.88(s，3H)，13C NMR(DMSO-d6)δc＝168.0，167.7，149.0，147.4，133.0，131.2，126.7，121.2，113.5，85.5，56.5；HPLC-MS(方法A)：m/z：378(M+1)；Rt＝3.21min.
实施例146(通用工艺(C))
5-(4-羟基-2，6-二甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：250(M+1)；Rt.＝2.45min.
实施例147(通用工艺(C))
4-[5-溴-6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-萘-2-基氧基甲基]-苯甲酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：506(M+23)；Rt.＝4.27min.
实施例148(通用工艺(C))
5-(4-溴-2，6-二氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：354(M+1)；Rt.＝4.36min.
实施例149(通用工艺(C))
5-(6-羟基-2-萘基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001513
Mp 310-314℃，1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.5(s，宽，1H)，8.06(d，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.86(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.20 7.12(m，2H).13C NMR(DMSO-d6)：δc＝166.2，165.8，155.4，133.3，130.1，129.1，128.6，125.4，125.3，125.1，124.3，120.0，117.8，106.8；HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝3.12min.
原料6-羟基-2-萘甲醛的制备：
在氮下，将6-氰基-2-萘甲醛(1.0g，5.9mmol)溶于无水己烷(15ml)。将溶液冷却至-60℃，滴加氢化二异丁基铝(DIBAH)的溶液(15ml，1M己烷溶液)。加入后，将溶液在室温下放置过夜。加入饱和氯化铵溶液(20ml)，将混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入含水H2SO4(10％溶液，15ml)，继之以水，直至所有盐溶解。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x)，合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到0.89g 6-羟基-2-萘甲醛。
Mp.：153.5-156.5℃；HPLC-MS(方法A)：m/z：173(M+1)；Rt＝2.67min；1H NMR(DMSO-d6)：δH＝10.32(s，1H)，8.95(d，1H)，10.02(s，1H)，8.42(s，宽，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.23-7.18(m，2H).
6-羟基-2-萘甲醛的替代制备：
在-78℃下，向搅拌着的、冷却的6-溴-2-羟基萘(25.3g，0.113mol)在THF(600ml)中的混合物滴加n-BuLi(2.5M，100ml，0.250mol)。混合物变为黄色，温度升至-64℃。约5分钟后，形成悬液。加入后，使混合物维持在-78℃。20分钟后，历经20分钟加入DMF(28.9ml，0.373mol)的THF(100ml)溶液。加入后，使混合物缓慢温热至RT。1小时后，将混合物倒入冰/水(200ml)中。向该混合物加入柠檬酸至pH为5。将混合物搅拌0.5小时。加入乙酸乙酯(200ml)，分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。向残余物加入含20％乙酸乙酯的庚烷(约50ml)，将混合物搅拌1小时。过滤混合物，固体用乙酸乙酯洗涤，在真空中干燥，得到16g标题化合物。
实施例150(通用工艺(C))
5-(3-碘-4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：δH 12.55(s，宽，1H)，8.02(d，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，1H)7.18(d，1H)，3.88(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)：δc 168.1，167.7，159.8，141.5，132.0，130.8，128.0，122.1，112.5，87.5，57.3.HPLC-MS(方法A)：m/z：362(M+1)；Rt＝4.08min.
原料3-碘-4-甲氧基苯甲醛的制备：
将4-甲氧基苯甲醛(0.5g，3.67mmol)和三氟乙酸银(0.92g，4.19mmol)混合在二氯甲烷(25ml)中。分小批量加入碘(1.19g，4.7mmol)，将混合物在室温和氮下搅拌过夜。随后过滤混合物，残余物用DCM洗涤。合并滤液，用硫代硫酸钠水溶液(1M)处理，直至颜色消失。随后用二氯甲烷萃取(3×20ml)，继之以用MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到0.94g 3-碘-4-甲氧基苯甲醛。
Mp 104-107℃；HPLC-MS(方法A)：m/z：263(M+1)；Rt＝3.56min.；1H NMR(CDCl3)：δH＝8.80(s，1H)，8.31(d，1H)，7.85(dd，1H)6.92(d，1H)，3.99(s，3H).
实施例151(通用工艺(C))
5-(1-溴萘-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001532
HPLC-MS(方法A)：m/z：＝336(M+1)；Rt＝4.46min.
实施例152(通用工艺(C))
1-[5-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)噻唑-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，4.10(q，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.40-3.18(m，2H)，2.75-2.60(m，1H)，2.04-1.88(m，2H)，1.73-1.49(m，2H)，1.08(t，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：368(M+1)；Rt＝3.41min.
实施例153(通用工艺(C))
5-(2-苯基-[1，2，3]三唑-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.6(s，宽，1H)，8.46(s，1H)，8.08(dd，2H)，7.82(s，1H)，7.70-7.45(m，3H).HPLC-MS(方法A)：m/z：273(M+1)；Rt＝3.76min.
实施例154(通用工艺(C))
5-(喹啉-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001543
HPLC-MS(方法A)：m/z：257(M+1)；Rt＝2.40min.
实施例155(通用工艺(C))
5-(6-甲基吡啶-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001551
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.35(s，宽，1H)，7.82(t，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，1H)，7.18(d，1H)，2.52(s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：221(M+1)；Rt＝3.03min.
实施例156(通用工艺(C))
5-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-呋喃-2-基甲基乙酸酯
Figure A0282034001552
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.46(s，宽，1H)，7.58(s，1H)，7.05(d，1H)，6.74(s，1H)，5.13(s，2H)，2.10(s，3H).HPLC-MS(方法A)：m/z：208(M-CH3COO)；Rt＝2.67min.
实施例157(通用工艺(C))
5-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)呋喃-2-磺酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：276(M+1)；Rt＝0.98min.
实施例158(通用工艺(C))
5-(5-苄氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001561
HPLC-MS(方法A)：m/z：352(M+1)；Rt＝3.01min.
实施例159(通用工艺(C))
5-(喹啉-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：257(M+1)；Rt＝3.40min.
实施例160(通用工艺(C))
5-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)噻吩-2-羧酸
Figure A0282034001563
HPLC-MS(方法A)：m/z：256(M+1)；Rt＝1.96min.
实施例161(通用工艺(C))
5-(2-苯基-1H-咪唑-4-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001564
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝2.89min.
实施例162(通用工艺(C))
5-(4-咪唑-1-基-亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001571
HPLC-MS(方法A)：m/z：272(M+1)；Rt＝1.38min.
实施例163(通用工艺(C))
5-(9-乙基-9H-咔唑-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001572
HPLC-MS(方法A)：m/z：323(M+1)；Rt＝4.52min.
实施例164(通用工艺(C))
5-(1，4-二甲基-9H-咔唑-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001573
HPLC-MS(方法A)：m/z：323(M+1)；Rt＝4.35min.
实施例165(通用工艺(C))
5-(2-甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001581
HPLC-MS(方法A)：m/z：259(M+1)；Rt＝3.24min.
实施例166(通用工艺(C))
5-(2-乙基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001582
在氮下，将2-甲基吲哚(1.0g，7.6mmol)的二乙醚(100ml)溶液用正丁基锂(2M戊烷溶液，22.8mmol)和叔丁醇钾(15.2mmol)处理，在RT下搅拌30分钟。温度降至-70℃，加入甲基碘(15.2mmol)，将所得混合物在-70℃下搅拌2小时。然后加入5滴水，使混合物温热至RT。随后，将混合物倒入水(300ml)中，借助1 N盐酸调节pH至6，混合物用二乙醚萃取。有机相用Na2SO4干燥，蒸发至干。残余物经过硅胶柱色谱纯化，使用庚烷/乙醚(4/1)作为洗脱剂。得到720mg(69％)2-乙基吲哚。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.85(1H，s)；7.39(1H，d)；7.25(1H，d)；6.98(1H，t)；6.90(1H，t)；6.10(1H，s)；2.71(2H，q)；1.28(3H，t).
将2-乙基吲哚(0.5g，3.4mmol)的DMF(2ml)溶液加入到冷却(0℃)的预混合的(30分钟)DMF(1.15ml)与磷酰氯(0.64g，4.16mmol)的混合物中。加入2-乙基吲哚后，将混合物加热至40℃达1小时，加入水(5ml)，借助1N氢氧化钠调节pH至5。混合物随后用二乙醚萃取，分离有机相，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到2-乙基吲哚-3-甲醛(300mg)。
HPLC-MS(方法C)：m/z：174(M+1)；Rt.＝2.47min.
利用通用工艺(C)，将2-乙基吲哚-3-甲醛(170mg)用噻唑烷-2，4-二酮处理，得到 标题化合物(50mg)。
HPLC-MS(方法C)：m/z：273(M+1)；Rt.＝3.26min.
实施例167(通用工艺(C))
5-[2-(4-溴苯硫基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：447(M+1)；Rt＝5.25min.
实施例168(通用工艺(C))
5-[2-(2，4-二氯苄氧基)-萘-1-基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：(任何1个)m/z：430(M+1)；Rt＝5.47min.
实施例169(通用工艺(C))
5-{4-[3-(4-溴苯基)-3-氧代丙烯基]-亚苄基}噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：416(M+1)；Rt＝5.02min.
实施例170(通用工艺(C))
5-(4-吡啶-2-基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：283(M+1)，Rt＝2.97min.
实施例171(通用工艺(C))
5-(3，4-双苄氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001602
HPLC-MS(方法A)：m/z：418(M+1)；Rt＝5.13min.
实施例172(通用工艺(C))
5-[4-(4-硝基苄氧基)-亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：357(M+1)；Rt＝4.45min.
实施例173(通用工艺(C))
5-(2-苯基-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：321(M+1)；Rt＝3.93min.
实施例174(通用工艺(C))
5-(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001612
HPLC-MS(方法A)：m/z：351(M+1)；Rt＝4.18min.
实施例175(通用工艺(C))
5-(4-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：222(M+1)；Rt＝2.42min.
实施例176(通用工艺(C))5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001621
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.60(s，宽，1H)，7.85(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(dt，1H)，7.11(dt，1H)6.84(s，1H)，3.88(s，3H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：259(M+1)；Rt＝4.00min.
实施例177(通用工艺(C))5-(5-硝基-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001622
.Mp 330-333℃，1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.62(s，宽，1H)，8.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.98(s，宽，1H)，7.68(d，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.18min.
实施例178(通用工艺(C))5-(6-甲氧基萘-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：286(M+1)；Rt＝4.27min.
实施例179(通用工艺(C))5-(3-溴-4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：314(M+1)，Rt＝3.96min.
实施例180(通用工艺(C))3-{(2-氰基乙基)-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]氨基}丙腈
Figure A0282034001632
HPLC-MS(方法A)：m/z：327(M+1)；Rt＝2.90min.
实施例181(通用工艺(C))3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-6-羧酸甲酯
HPLC-MS(方法A)：m/z：303(M+1)；Rt＝3.22-3-90min.
实施例182
3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-6-羧酸戊酯
在145℃下，将3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-6-羧酸甲酯(实施例181，59mg；0.195mmol)在戊醇(20ml)中搅拌16小时。蒸发混合物至干，得到 标题化合物(69mg)。
HPLC-MS(方法C)：m/z：359(M+1)；Rt.＝4.25min.
实施例183(通用工艺(C))3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-7-羧酸
Figure A0282034001642
HPLC-MS(方法A)：m/z：289(M+1)；Rt＝2.67min.
实施例184(通用工艺(C))5-(1-苄基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：335(M+1)；Rt＝4.55min.
实施例185(通用工艺(C))5-(1-苯磺酰基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001651
HPLC-MS(方法A)：m/z：＝385(M+1)；Rt＝4.59min.
实施例186(通用工艺(C))
5-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001652
HPLC-MS(方法A)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.45min.
实施例187(通用工艺(C))5-[4-(4-硝基苄氧基)-亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001653
HPLC-MS(方法A)：m/z：357(M+1)；Rt＝4.42min.
实施例188(通用工艺(C))3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-1-羧酸乙酯
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝4.35min.
实施例189(通用工艺(C))5-[2-(4-戊基苯甲酰基)-苯并呋喃-5-基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001662
HPLC-MS(方法A)：m/z：420(M+1)；Rt＝5.92min.
实施例190(通用工艺(C))5-[1-(2-氟苄基)-4-硝基吲哚-3-基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：(任何1个)m/z：398(M+1)；Rt＝4.42min.
实施例191(通用工艺(C))5-(4-苄氧基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001671
HPLC-MS(方法A)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.95min.
实施例192(通用工艺(C))5-(4-异丁基亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：262(M+1)；Rt＝4.97min.
实施例193(通用工艺(C))三氟甲磺酸4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基酯
Figure A0282034001673
HPLC-MS(方法A)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.96min.
原料的制备：
将4-羟基-1-萘甲醛(10g，58mmol)溶于吡啶(50ml)，将混合物冷却至0-5℃。在搅拌下，滴加三氟甲磺酸酐(11.7ml，70mmol)。加入完全后，使混合物温热至室温，加入二乙醚(200ml)。混合物用水(2×250ml)、盐酸(3N，200ml)和饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤。干燥(MgSO4)后，过滤，在真空中浓缩，残余物经过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯与庚烷的混合物(1∶4)洗脱。这得到8.35g(47％)三氟甲磺酸4-甲酰基萘-1-基酯，mp 44-46.6℃。
实施例194(通用工艺(C))5-(4-硝基吲哚-3-基亚甲基)-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：m/z：290(M+1)；Rt＝3.14min.
实施例195(通用工艺(C))5-(3，5-二溴-4-羟基-亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.65(宽，1H)，10.85(宽，1H)，7.78(s，2H)，7.70(s，1H)；HPLC-MS(方法A)：m/z：380(M+1)；Rt＝3.56min.
实施例196(通用工艺(C))
HPLC-MS(方法A)：m/z：385(M+1)；Rt＝5.08min.
制备实施例196-199原料的通用工艺：
在RT下，将吲哚-3-甲醛(3.8g，26mmol)与氢氧化钾(1.7g)在丙酮(200ml)中搅拌，直至得到溶液，说明完全转化为吲哚钾盐。随后在真空中蒸发溶液至干。将残余物溶于丙酮，得到含有2.6mmol/20ml的溶液。
将20ml部分该溶液与等摩尔量芳基甲基溴混合在丙酮(10ml)中。将混合物在RT下搅拌4天，随后蒸发至干，用HPLC-MS检查。利用通用工艺C，粗产物1-苄基化的吲哚-3-甲醛用于与噻唑烷-2，4-二酮反应。
实施例197(通用工艺(C))4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-1-基甲基]苯甲酸甲酯
Figure A0282034001691
HPLC-MS(方法A)：m/z：393(M+1)；Rt＝4.60min.
实施例198(通用工艺(C))5-(1-(9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-基甲基)-1H-吲哚-3-基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001692
HPLC-MS(方法A)：m/z：465(M+1)；Rt＝5.02min.
实施例199(通用工艺(C))4′-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-1-基甲基]联苯-2-甲腈
HPLC-MS(方法A)：m/z：458(M+23)；Rt＝4.81min.
实施例200(通用工艺(C))
3-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基甲基]苄腈
Figure A0282034001702
向3-溴甲基苯腈(1.26mmol)浆液加入2-甲基吲哚-3-甲醛(200mg，1.26mmol)，继之以含60％氢化钠(1.26mmol)的DMF(2ml)。将混合物摇动16小时，蒸发至干，用水和乙醇洗涤。按照通用工艺C将残余物用噻唑烷-2，4-二酮处理，得到 标题化合物(100mg)。
HPLC-MS(方法C)：m/z：374(M+1)；Rt.＝3.95min.
实施例201(通用工艺(C))
5-(1-苄基-2-甲基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
类似于实施例200所述化合物制备该化合物，从苄基溴和2-甲基吲哚-3-甲醛开始，继之以与噻唑烷-2，4-二酮反应，生成50mg 标 题化合物。
HPLC-MS(方法C)：m/z：349(M+1)；Rt.＝4.19min.
实施例202
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-2-甲基吲哚-1-基甲基]苯甲酸甲酯
Figure A0282034001712
类似于实施例200所述化合物制备该化合物，从4-(溴甲基)苯甲酸甲酯和2-甲基吲哚-3-甲醛开始，继之以与噻唑烷-2，4-二酮反应。
HPLC-MS(方法C)：m/z：407(M+1)；Rt.＝4.19min.
实施例203(通用工艺(C))5-(2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001713
HPLC-MS(方法A)：m/z：293(M+1)；Rt＝4.10min.
实施例204(通用工艺(C))5-(4-羟基-3，5-二碘-亚苄基)-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001721
HPLC-MS(方法A)：m/z：474(M+1)；Rt＝6.61min.
实施例205(通用工艺(C))
5-(4-羟基-3-碘亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001722
HPLC-MS(方法C)：m/z：348(M+1)；Rt.＝3.13min
1H-NMR：(DMSO-d6)：11.5(1H，宽)；7.95(1H，d)；7.65(1H，s)；7.45(1H，dd)；7.01(1H，dd)；3.4(1H，宽).
实施例206(通用工艺(C))5-(2，3，6-三氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001723
HPLC-MS(方法C)：m/z：309(M+1)；Rt.＝4.07min
实施例207(通用工艺(C))
5-(2，6-二氯亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Mp.152-154℃.
HPLC-MS(方法C)：m/z：274(M+1)，Rt.＝3.70min
1H-NMR：(DMSO-d6)：12.8(1H，宽)；7.72(1H，s)；7.60(2H，d)；7.50(1H，t).
实施例208(通用工艺(C))
5-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001732
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+1)；Rt.＝4.81min
实施例209(通用工艺(C))
5-[1-(3，5-二氯苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：508(M+1)；Rt.＝4.31min
实施例210(通用工艺(C))
5-[1-(2，5-二甲氧基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-2-甲基-1H-吡咯-3-基亚甲基]-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001741
HPLC-MS(方法C)：m/z：499(M+1)；Rt.＝3.70min
实施例211(通用工艺(C))
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-2，5-二甲基吡咯-1-基]苯甲酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：342(M+1)；Rt.＝3.19min
实施例212(通用工艺(C))
5-(4-羟基-2，6-二甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001743
HPLC-MS(方法C)：m/z：282(M+1)；Rt.＝2.56，mp＝331-333℃
实施例213(通用工艺(C))
5-(2，6-二甲基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001751
M.p：104-105℃
HPLC-MS(方法C)：m/z：234(M+1)；Rt.＝3.58min，
实施例214(通用工艺(C))
5-(2，6-二甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001752
Mp：241-242℃
HPLC-MS(方法C)：m/z：266(M+1)；Rt.＝3.25min；
实施例215(通用工艺(C))
5-[4-(2-氟-6-硝基苄氧基)-2，6-二甲氧基亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮
Mp：255-256℃
HPLC-MS(方法C)：m/z：435(M+1)，Rt 4.13min，
实施例216(通用工艺(C))
5-苯并呋喃-2-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：246(M+1)；Rt.＝3.65min，mp＝265-266℃
实施例217(通用工艺(C))
5-[3-(4-二甲基氨基苯基)亚烯丙基]噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：276(M+1)；Rt.＝3.63，mp＝259-263℃
1H-NMR：(DMSO-d6)δ＝12.3(1H，宽)；7.46(2H，d)；7.39(1H，d)；7.11(1H，d)；6.69(2H，d)；6.59(1H，dd)；2.98(3H，s).
实施例218(通用工艺(C))
5-(2-甲基-3-苯基亚烯丙基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001763
Mp：203-210℃
HPLC-MS(方法C)：m/z：246(M+1)；Rt＝3.79min.
实施例219(通用工艺(C))
5-(2-氯-3-苯基亚烯丙基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001771
Mp：251-254℃
HPLC-MS(方法C)：m/z：266(M+1；Rt＝3.90min
实施例220(通用工艺(C))
5-(2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001772
Mp：338-347℃
HPLC-MS(方法C)：m/z：273(M+1)；Rt.＝2.59min.
实施例221(通用工艺(C))
5-(2，4，6-三溴-3-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001773
HPLC-MS(方法C)：m/z：459(M+1)；Rt.＝3.65min.
实施例222(通用工艺(C))
5-(5-溴-2-甲基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：339(M+1)；Rt＝3.37min.
实施例223(通用工艺(C))5-(7-溴-2-甲基吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：319(M+1)；Rt＝3.48min.
实施例224(通用工艺(C))
5-(6-溴吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：325(M+1)；Rt＝3.54min.
实施例225(通用工艺(C))
5-(8-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001784
HPLC-MS(方法C)：m/z：287(M+1)；Rt＝2.86min.
实施例226(通用工艺(C))
5-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：303(M+1)；Rt＝2.65min.
实施例227(通用工艺(C))
5-喹啉-3-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001792
HPLC-MS(方法C)：m/z：257(M+1)；Rt＝2.77min.
实施例228(通用工艺(C))
5-(8-羟基喹啉-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：273(M+1)；Rt＝3.44min.
实施例229(通用工艺(C))
5-喹啉-8-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：257(M+1)；Rt＝3.15min.
实施例230(通用工艺(C))
5-(1-溴-6-甲氧基萘-2-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001802
HPLC-MS(方法C)：m/z：366(M+1)；Rt＝4.44min.
实施例231(通用工艺(C))
5-(6-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法C)：m/z：287(M+1)；Rt.＝2.89min.
实施例232(通用工艺(D))
5-(2，6-二氯-4-二苄基氨基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001804
HPLC-MS(方法C)：m/z：469(M+1)；Rt＝5.35min.
其他优选的化合物包括
3′，5′-二氯-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-4-羧酸：
下列化合物是商业上可得到的，并且可以利用通用工艺(B)和/或(C)制备。
实施例233
5-(5-溴-1H-吲哚-3-基亚甲基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001812
实施例234
5-吡啶-4-基亚甲基噻唑烷-2，4-二酮
实施例235
5-(3-溴-4-甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：
实施例236
5-(3-硝基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
HPLC-MS(方法A)：
实施例237
5-亚环己基-1，3-噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001822
HPLC-MS(方法A)：
实施例238
5-(3，4-二羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001823
实施例239
5-(3-乙氧基-4-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001824
实施例240
5-(4-羟基-3-甲氧基-5-硝基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
实施例241
5-(3-乙氧基-4-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001832
实施例242
5-(4-羟基-3，5-二甲氧基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001833
实施例243
5-(3-溴-5-乙氧基-4-羟基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001834
实施例244
5-(3-乙氧基-4-羟基-5-硝基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮
Figure A0282034001841
实施例245
Figure A0282034001842
实施例246
Figure A0282034001843
实施例247
Figure A0282034001844
实施例248
Figure A0282034001845
实施例249
实施例250
Figure A0282034001852
实施例251
实施例252
Figure A0282034001854
实施例253
实施例254
实施例255
Figure A0282034001863
实施例256
实施例257
5-(3-羟基-5-甲基-苯氨基)-噻唑烷-2，4-二酮
实施例258
实施例259
Figure A0282034001872
实施例260
Figure A0282034001873
实施例261
实施例262
Figure A0282034001881
实施例263
Figure A0282034001882
实施例264
实施例265
实施例266
Figure A0282034001891
实施例267
实施例268
实施例269
实施例270
Figure A0282034001895
实施例271
Figure A0282034001901
实施例272
Figure A0282034001902
实施例273
实施例274
Figure A0282034001904
实施例275
实施例276
实施例277
Figure A0282034001913
实施例278
Figure A0282034001914
实施例279
实施例280
Figure A0282034001921
实施例281
制备通式I3化合物的通用工艺(D)：
Figure A0282034001923
其中X、Y、R10是如上所定义的，
n是1或3-20，
E是亚芳基或亚杂芳基(包括至多四个如上所定义的可选取代基R13、R14、R15和R15A)，
R’是标准的羧酸保护基团，例如C1-C6-烷基或苄基，Lea是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
步骤1是酚部分的烷基化。反应是这样进行的，在一种碱的存在下，例如钠或钾的碳酸盐、钠或钾的氢氧化物、氢化钠、钠或钾的醇化物，在溶剂中，例如DMF、NMP、DMSO、丙酮、乙腈、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，使R10-C(＝O)-E-OH与ω-溴-烷烃-羧酸酯(或合成的等价物)反应。反应是在20-160℃下进行的，通常在室温，但是当酚部分具有一个或多个取代基时，加热至50℃或更高可能是有益的，尤其当取代基位于邻位时，相对于酚而言。这将轻易为本领域技术人员所公认。
步骤2是步骤1产物的水解。
步骤3与通用工艺(B)和(C)相似。
在下列实施例中进一步阐述通用工艺(D)。
实施例282(通用工艺(D))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸
步骤1：
将4-羟基苯甲醛(9.21g，75mmol)、碳酸钾(56g，410mmol)与4-溴丁酸乙酯(12.9ml，90mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(250ml)中的混合物在室温下剧烈搅拌16小时。将混合物过滤，在真空中浓缩，得到19.6g(100％)4-(4-甲酰基苯氧基)丁酸乙酯，为一种油。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21(3H，t)，2.05(2H，p)，2.49(2H，t)，4.12(4H，m)，7.13(2H，d)，7.87(2H，d)，9.90(1H，s).HPLC-MS(方法A)：m/z＝237(M+1)；Rt＝3.46min.
步骤2：
将4-(4-甲酰基苯氧基)丁酸乙酯(19.6g，75mmol)溶于甲醇(250ml)，加入1N氢氧化钠(100ml)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。在真空(40℃，120mBar)中蒸发有机溶剂，残余物用1N盐酸(110ml)酸化。将混合物过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到14.3g(91％)4-(4-甲酰基苯氧基)丁酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.42(2H，t)，4.13(2H，t)，7.14(2H，d)，7.88(2H，d)，9.90(1H，s)，12.2(1H，bs).HPLC-MS(方法A)：m/z＝209(M+1)；Rt＝2.19min.
步骤3：
将噻唑烷-2，4-二酮(3.55g，27.6mmol)、4-(4-甲酰基苯氧基)丁酸(5.74g，27.6mmol)、无水乙酸钠(11.3g，138mmol)和乙酸(100ml)回流1 6小时。冷却后，将混合物过滤，用乙酸和水洗涤。在真空中干燥，得到2.74g(32％)4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.97(2H，p)，2.40(2H，t)，4.07(2H，t)，7.08(2H，d)，7.56(2H，d)，7.77(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.5(1H，bs)；HPLC-MS(方法A)：m/z：308(M+1)；Rt＝2.89min.
实施例283(通用工艺(D))
[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酸
Figure A0282034001941
步骤3：
将噻唑烷-2，4-二酮(3.9g，33mmol)、3-甲酰基苯氧基乙酸(6.0g，33mmol)、无水乙酸钠(13.6g，165mmol)和乙酸(100ml)回流16小时。冷却后，将混合物过滤，用乙酸和水洗涤。在真空中干燥，得到5.13g(56％)[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.69(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.15(1H，d)，7.39(1H，t)，7.53(1H，s)；HPLC-MS(方法A)：m/z＝280(M+1)(低离子化)；Rt＝2.49min.
类似地制备下列实施例中的化合物。
实施例284(通用工艺(D))
3-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯酸
Figure A0282034001951
1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.63(1H，d)，7.59-7.64(3H，m)，7.77(1H，s)，7.83(2H，m).
实施例285(通用工艺(D))
[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酸
Figure A0282034001952
三乙胺盐：1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.27(2H，s)，6.90(2H，d)，7.26(1H，s)，7.40(2H，
d).实施例286(通用工艺(D))
4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯甲酸
实施例287(通用工艺(D))
3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯甲酸
Figure A0282034001961
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.57(1H，s)，7.60(1H，t)，7.79(1H，dt)，7.92(1H，dt)，8.14(1H，t).
实施例288(通用工艺(D))
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸
Figure A0282034001962
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.00(2H，p)，2.45(2H，t)，4.17(2H，t)，7.31(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.74(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs).HPLC-MS(方法A)：m/z：364(M+23)；Rt＝3.19min
实施例289(通用工艺(D))
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸
Figure A0282034001963
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.46(2H，t)，4.17(2H，t)，7.28(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.25(1H，s)，7.85(1H，d)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs).HPLC-MS(方法A)：m/z：410(M+23)；Rt＝3.35min.
实施例290(通用工艺(D))
4-[2-溴-4-(4-氧代-2-硫代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.45(2H，t)，4.18(2H，t)，7.28(1H，d)，7.55(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.86(1H，d)，12.2(1H，bs)，13.8(1H，bs).HPLC-MS (方法A)：m/z：424(M+23)；Rt＝3.84min.
HPLC-MS(方法A)：m/z：424(M+23)；Rt＝3,84min
实施例291(通用工艺(D))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酸
Figure A0282034001971
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12(2H，p)，2.5(低于DMSO)，4.28(2H，t)，7.12(1H，d)，7.6-7.7(3H，m)，8.12(1H，d)，8.31(1H，d)，8.39(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs).HPLC-MS(方法A)：m/z：380(M+23)；Rt＝3.76min.
实施例292(通用工艺(D))
5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酸
Figure A0282034001972
HPLC-MS(方法A)：m/z：394(M+23)；Rt＝3.62min.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78(2H，m)，1.90(2H，m)，2.38(2H，t)，4.27(2H，t)，7.16(1H，d)，7.6-7.75(3H，m)，8.13(1H，d)，8.28(1H，d)，8.39(1H，s)，12.1(1H，bs)，12.6(1H，bs).
实施例293
5-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酸
Figure A0282034001973
将5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酸(实施例292，185mg，0.5mmol)用等摩尔量溴的乙酸溶液(10ml)处理。在RT下搅拌14天，继之以蒸发至干，得到溴代化合物与未发生变化的原料的混合物。经过C18柱制备型HPLC纯化，使用乙腈与水作为洗脱剂，得到8mg 标题化合物。
HPLC-MS(方法C)：m/z：473(M+23)，Rt＝3.77min.
实施例294
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酸
Figure A0282034001981
从4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酸(实施例291，0.5mmol)开始，利用与实施例293相同的方法，得到66mg 标题化合物。
HPLC-MS(方法C)：m/z：459(M+23)，Rt＝3.59min.
实施例295(通用工艺(D))
[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.90(2H，s)，7.12(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，s)7.84(1H，d).HPLC-MS(方法A)：m/z：未观察到；Rt＝2.89min.
实施例296(通用工艺(D))
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酸
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.98(2H，p)，2.42(2H，t)，4.04(2H，t)，7.05(1H，dd)，7.15(2H，m)，7.45(1H，t)，7.77(1H，s)，12.1(1H，bs)，12.6(1H，bs).HPLC-MS(方法A)：m/z：330(M+23)；Rt＝3.05min.
实施例297(通用工艺(D))
[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-3-甲氧基苯氧基]乙酸
HPLC-MS(方法B)：m/z：310(M+1)；Rt＝3,43min.
实施例298(通用工艺(D))
[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]乙酸
Figure A0282034001993
HPLC-MS(方法A)：m/z：330(M+1)；Rt＝3.25min.
实施例299(通用工艺(D))8-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-羧酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：299(M+1)；Rt＝2,49min.
实施例300(通用工艺(D))[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-1-基]乙酸
HPLC-MS(方法A)：m/z：303(M+1)；Rt＝2.90min.
原料的制备：
将3-甲酰基吲哚(10g，69mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，在氮气氛下，在外部冷却下，保持温度低于15℃，分批加入氢化钠(60％在矿物油中，3.0g，76mmol)。然后历经30分钟滴加溴乙酸乙酯(8.4ml，76mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液，将所得混合物在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，使残余物在水(300ml)与乙酸乙酯(2×150ml)之间分配。合并有机萃取液，用饱和氯化铵水溶液(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到15.9g(定量)(3-甲酰基吲哚-1-基)乙酸乙酯，为一种油。
1H-NMR(CDCl3)：δH＝1.30(3H，t)，4.23(2H，q)，4.90(2H，s)，7.3(3H，m)，7.77(1H，s)，8.32(1H，d)，10.0(1H，s).
将(3-甲酰基吲哚-1-基)乙酸乙酯(15.9g，69mmol)溶于1，4-二噁烷(100ml)，加入1N氢氧化钠(10ml)，将所得混合物在室温下搅拌4天。加入水(500ml)，混合物用二乙醚(150ml)洗涤。将水相用5N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(250+150ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到10.3g(73％)(3-甲酰基吲哚-1-基)乙酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝5.20(2H，s)，7.3(2H，m)，7.55(1H，d)，8.12(1H，d)，8.30(1H，s)，9.95(1H，s)，13.3(1H，bs).
实施例301(通用工艺(D))3-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-1-基]丙酸
Figure A0282034002011
HPLC-MS(方法A)：m/z：317(M+1)；Rt＝3.08min.
原料的制备：
将3-甲酰基吲哚(10g，69mmol)、3-溴丙酸乙酯(10.5ml，83mmol)与碳酸钾(28.5g，207mmol)与乙腈(100ml)的混合物在回流温度下剧烈搅拌2天。冷却后，过滤混合物，在真空中浓缩滤液，得到17.5g(定量)3-(3-甲酰基吲哚-1-基)丙酸乙酯，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝1.10(3H，t)，2.94(2H，t)，4.02(2H，q)，4.55(2H，t)，7.3(2H，m)，7.67(1H，d)，8.12(1H，d)，8.30(1H，s)，9.90(1H，s).
如上所述水解3-(3-甲酰基吲哚-1-基)丙酸乙酯(17.5g，69mmol)，得到12.5g(83％)3-(3-甲酰基吲哚-1-基)丙酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝2.87(2H，t)，4.50(2H，t)，7.3(2H，m)，7.68(1H，d)，8.12(1H，d)，8.31(1H，s)，9.95(1H，s)，12.5(1H，bs).
实施例302(通用工艺(D)){5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)亚苄基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酸
Figure A0282034002021
HPLC-MS(方法A)：m/z：429(M+23)；Rt＝3.89min.
实施例303(通用工艺(D))
6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基辛酸
Figure A0282034002022
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+23)；Rt.＝4.36min
用于该化合物的中间体醛是借助略加改进的工艺制备的：
将6-羟基萘-2-甲醛(1.0g，5.8mmol)溶于DMF(10ml)，加入60％氢化钠(278mg)，将混合物在RT下搅拌15分钟。借助60％氢化钠的加入将8-溴辛酸(0.37g，1.7mmol)转化为钠盐，加入到上述萘酚盐溶液的等分样(2.5ml)中，将所得混合物在RT下搅拌16小时。加入乙酸水溶液(10％)，混合物用二乙醚萃取3次。合并有机相，用MgSO4干燥，蒸发至干，得到300mg 8-(6-甲酰基萘-2-基氧基)辛酸。
HPLC-MS(方法C)：m/z：315(M+1)；Rt＝4.24min.
实施例304(通用工艺(D))
12-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十二烷酸
Figure A0282034002031
HPLC-MS(方法C)：m/z：492(M+23)；Rt.＝5.3min
类似于实施例303所述制备中间体醛。
实施例305(通用工艺(D))
11-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十一烷酸
Figure A0282034002032
HPLC-MS(方法C)：m/z：478(M+23)；Rt.＝5.17min.
类似于实施例303所述制备中间体醛。
实施例306(通用工艺(D))
15-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十五烷酸
Figure A0282034002033
HPLC-MS(方法C)：m/z：534(M+23)；Rt.＝6.07min.
类似于实施例303所述制备中间体醛。
实施例307(通用工艺(D))
6-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]己酸
Figure A0282034002041
HPLC-MS(方法C)：m/z：408(M+23)；Rt.＝3.71min.
实施例308(通用工艺(D))
4-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]丁酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：380(M+23)；Rt.＝3.23min.
实施例309(通用工艺(D))
6-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]己酸乙酯
Figure A0282034002043
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+23)；Rt.＝4.64min.
实施例310(通用工艺(D))
4-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]丁酸乙酯
HPLC-MS(方法C)：m/z：408(M+23)；Rt.＝4.28min
实施例311
N-(3-氨基丙基)-4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰胺
Figure A0282034002051
向4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酸(实施例291，5.9g，16.5mmol)与1-羟基苯并三唑(3.35g，24.8mmol)在DMF(60ml)中的混合物加入1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.75g，24.8mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。加入N-(3-氨基丙基氨甲酸叔丁酯(3.45g，19.8mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩混合物，向残余物加入乙酸乙酯和二氯甲烷。将混合物过滤，用水洗涤，在真空中干燥，得到4.98g(59％)(3-{4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰氨基}丙基)氨甲酸叔丁酯。
HPLC-MS(方法C)：m/z：515(M+1)；Rt＝3.79min.
向(3-{4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰氨基}丙基)氨甲酸叔丁酯(4.9g，9.5mmol)加入二氯甲烷(50ml)和三氟乙酸(50ml)。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。在真空中浓缩混合物，与甲苯共蒸发。向残余物加入乙酸乙酯(100ml)，将混合物过滤，在真空中干燥，得到 标题化合物，为三氟乙酸盐。
HPLC-MS(方法C)：m/z：414(M+1)；Rt＝2.27min.
优选的本发明化合物包括：
Figure A0282034002061
下列化合物是商业上可得到的，并且可以按照通用工艺(D)制备：
实施例312
Figure A0282034002072
实施例313
Figure A0282034002073
实施例314
Figure A0282034002081
实施例315
Figure A0282034002082
实施例316
Figure A0282034002083
实施例317
Figure A0282034002084
实施例318
Figure A0282034002091
下列水杨酸衍生物确实都与胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点结合：
实施例319
水杨酸
实施例320
硫代水杨酸(或：2-巯基苯甲酸)
Figure A0282034002093
实施例321
2-羟基-5-硝基苯甲酸
实施例322
3-硝基水杨酸
Figure A0282034002101
实施例323
5，5′-亚甲基二水杨酸
实施例324
2-氨基-5-三氟甲基苯甲酸
Figure A0282034002103
实施例325
2-氨基-4-氯苯甲酸
Figure A0282034002104
实施例326
2-氨基-5-甲氧基苯甲酸
实施例327
Figure A0282034002112
实施例328
Figure A0282034002113
实施例329
实施例330
Figure A0282034002115
实施例331
Figure A0282034002121
实施例332
实施例333
5-碘水杨酸
实施例334
5-氯水杨酸
Figure A0282034002124
实施例335
1-羟基-2-萘甲酸
Figure A0282034002131
实施例336
3，5-二羟基-2-萘甲酸
Figure A0282034002132
实施例337
3-羟基-2-萘甲酸
实施例338
3，7-二羟基-2-萘甲酸
实施例339
2-羟基苯并[a]咔唑-3-羧酸
Figure A0282034002135
实施例340
7-溴-3-羟基-2-萘甲酸
该化合物是按照Murphy et al.，J.Med.Chem.1990，33，171-8制备的。
HPLC-MS(方法A)：m/z：267(M+1)；Rt：＝3.78min.
实施例341
1，6-二溴-2-羟基萘-3-羧酸
Figure A0282034002142
该化合物是按照Murphy et al.，J.Med.Chem.1990，33，171-8制备的。
HPLC-MS(方法A)：m/z：346(M+1)；Rt：＝4.19min.
实施例342
7-甲酰基-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002143
向氢化锂(893mg，112mmol)的四氢呋喃(350mml)溶液加入7-溴-3-羟基萘-2-羧酸(15.0g，56.2mmol)(实施例340)的四氢呋喃(100ml)溶液。在室温下搅拌30分钟后，将所得溶液加热至50℃达2分钟，然后历经30分钟冷却至环境温度。将混合物冷却至-78℃，历经15分钟加入丁基锂(1.6M己烷溶液，53ml，85mmol)。搅拌另外90分钟后，加入N，N-二甲基甲酰胺(8.7ml，8.2g，112mmol)。停止冷却，将反应混合物在室温下搅拌17小时，然后倒入1N盐酸(aq.)(750ml)中。在真空中蒸发有机溶剂，滤出所得沉淀，用水冲洗(3×100ml)，得到粗产物(16.2g)。经过硅胶纯化(二氯甲烷/甲醇/乙酸＝90∶9∶1)，得到 标题化合物，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.95(1H，bs)，10.02(1H，s)，8.61(1H，s)，8.54(1H，s)，7.80(2H，bs)，7.24(1H，s)；HPLC-MS(方法(A))：m/z：217(M+1)；Rt＝2.49min.
实施例343
3-羟基-7-甲氧基-2-萘甲酸
Figure A0282034002151
实施例344
4-氨基-2-羟基苯甲酸
Figure A0282034002152
实施例345
5-乙酰氨基-2-羟基苯甲酸
Figure A0282034002153
实施例346
2-羟基-5-甲氧基苯甲酸
如下所述制备下列化合物：
实施例347
4-溴-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002162
将3-羟基萘-2-羧酸(3.0g，15.9mmol)悬浮在乙酸(40ml)中，在剧烈搅拌下，在30分钟内滴加溴(817μl，15.9mmol)的乙酸(10ml)溶液。将悬液在室温下搅拌1小时，过滤，用水洗涤。在真空中干燥，得到3.74g(88％)4-溴-3-羟基萘-2-羧酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.49(1H，t)，7.75(1H，t)，8.07(2H，″t″)，8.64(1H，s)。借助COSY实验确定取代方式，显示在3个(4氢)“三重峰”之间的联接。HPLC-MS(方法A)：m/z：267(M+1)；Rt＝3.73min.
实施例348
3-羟基-4-碘萘-2-羧酸
将3-羟基萘-2-羧酸(0.5g，2.7mmol)悬浮在乙酸(5ml)中，在搅拌下加入一氯化碘(135μl，2.7mml)。将悬液在室温下搅拌1小时，过滤，用水洗涤。干燥，得到0.72g(85％)4-碘-3-羟基萘-2-羧酸，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.47(1H，t)，7.73(1H，t)，7.98(1H，d)，8.05(1H，d)，8.66(1H，s).HPLC-MS(方法A)：m/z：315(M+1)；Rt＝3.94min.
实施例349
2-羟基-5-[(4-甲氧基苯氨基)甲基]苯甲酸
Figure A0282034002171
将对甲氧基苯胺(1.3g，10.6mmol)溶于甲醇(20ml)，加入5-甲酰基水杨酸(1.75g，10.6mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。过滤分离所生成的固体，重新溶于N-甲基吡咯烷酮(20ml)和甲醇(2ml)。向该混合物加入氰基硼氢化钠(1.2g)，将混合物加热至70℃达3小时。向冷却的混合物加入乙酸乙酯(100ml)，混合物用水(100ml)和饱和氯化铵水溶液(100ml)萃取。合并水相，在真空中浓缩，取2g等分样经过SepPac色谱纯化，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈与水混合物洗脱，得到 标题化合物。
HPLC-MS(方法A)：m/z：274(M+1)；Rt＝1.77min.
1H-NMR(甲醇-d4)：δ3.82(3H，s)，4.45(2H，s)，6.96(1H，d)，7.03(2H，d)，7.23(2H，d)，7.45(1H，dd)，7.92(1H，d).
实施例350
2-羟基-5-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)苯甲酸
Figure A0282034002172
向对甲氧基苯胺(0.49g，4.1mmol)加入5-氯磺酰基水杨酸(0.96g，4.1mmol)的二氯甲烷(20ml)与三乙胺(1.69ml，12.2mmol)溶液，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将混合物加入到二氯甲烷(50ml)中，用水洗涤(2×100ml)。将有机相干燥(MgSO4)，在真空中浓缩，得到0.57g粗产物。经过硅胶柱色谱纯化，先用乙酸乙酯：庚烷(1∶1)、再用甲醇洗脱，得到0.1g标题化合物。
HPLC-MS(方法A)：m/z：346(M+23)；Rt＝2.89min.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.67(3H，s)，6.62(1H，d)，6.77(2H，d)，6.96(2H，d)，7.40(1H，dd)，8.05(1H，d)，9.6(1H，bs).
制备通式I4化合物的通用工艺(E)：
其中Lea是离去基团，例如Cl、Br、I或OSO2CF3，R是氢或C1-C6-烷基，可选地两个R基团可以一起构成5-8元环、环状烃基代硼酸，T是如上所定义的。
以前已有文献描述过类似的化学转化(Bumagin et al.，Tetrahedron，1997，53，14437-14450)。所述反应一般被称为铃木(Suzuki)偶联反应，而且一般是这样进行的，在钯催化剂和一种碱的存在下，例如乙酸钠、碳酸钠或氢氧化钠，使芳基卤化物或三氟甲磺酸酯与芳基代硼酸或杂芳基代硼酸反应。溶剂可以是水、丙酮、DMF、NMP、HMPA、甲醇、乙醇、甲苯或者这些溶剂的两种或多种的混合物。反应是在室温或升高的温度下进行的。
在下列实施例中进一步阐述通用工艺(E)：
实施例351(通用工艺(E))
7-(4-乙酰基苯基)-3-羟基萘-2-羧酸
向7-溴-3-羟基萘-2-羧酸(100mg，0.37mmol)(实施例340)加入4-乙酰基苯基代硼酸(92mg，0.56mmol)的丙酮(2.2ml)溶液，继之以碳酸钠(198mg，1.87mmol)的水(3.3ml)溶液。过滤乙酸钯(II)(4mg，0.02mmol)的丙酮(0.5ml)悬液，加入到上述溶液中。将混合物用N2清洗，在室温下剧烈搅拌24小时。将反应混合物倒入1N盐酸(aq.)(60ml)中，滤出沉淀，用水冲洗(3×40ml)。将粗产物溶于丙酮(25ml)，用硫酸镁干燥(1h)。过滤然后浓缩，得到 标题化合物，为固体(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.60(1H，bs)，8.64(1H，s)，8.42(1H，s)，8.08(2H，d)，7.97(2H，d)，7.92(2H，m)，7.33(1H，s)，2.63(3H，s)；HPLC-MS(方法(A)：m/z：307(M+1)；Rt＝3.84min
按相似的方式制备下列实施例中的化合物。可选地，所述化合物可以进一步通过从例如乙醇重结晶或者通过色谱纯化。
实施例352(通用工艺(E))
3-羟基-7-(3-甲氧基苯基)萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法(A))：m/z：295(M+1)；Rt＝4.60min.
实施例353(通用工艺(E))
3-羟基-7-苯基萘-2-羧酸
Figure A0282034002201
HPLC-MS(方法(A))：m/z：265(M+1)；Rt＝4.6min.
实施例354(通用工艺(E))
3-羟基-7-对-甲苯基萘-2-羧酸
Figure A0282034002202
HPLC-MS(方法(A))：m/z：279(M+1)；Rt＝4.95min.
实施例355(通用工艺(E))
7-(4-甲酰基苯基)-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002203
HPLC-MS(方法(A))：m/z：293(M+1)；Rt＝4.4min.
实施例356(通用工艺(E))
6-羟基-[1，2]联萘-7-羧酸
HPLC-MS(方法(A))：m/z：315(M+1)；Rt＝5.17min.
实施例357(通用工艺(E))
7-(4-羧基-苯基)-3-羟基萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法(A))：m/z：309(M+1)；Rt＝3.60min.
实施例358(通用工艺(E))
7-苯并呋喃-2-基-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002212
HPLC-MS(方法(A))：m/z：305(M+1)；Rt＝4.97min.
实施例359(通用工艺(E))
3-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法(A))：m/z：295(M+1)；Rt＝4.68min.
实施例360(通用工艺(E))
7-(3-乙氧基苯基)-3-羟基萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法(A))：m/z：309(M+1)；Rt＝4.89min.
实施例361(通用工艺(E))
7-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002222
HPLC-MS(方法(A))：m/z：309(M+1)；Rt＝5.61min.
实施例362(通用工艺(E))
7-联苯-3-基-3-羟基萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法(A))：m/z：341(M+1)；Rt＝5.45min.
制备通式I5化合物的通用工艺(F)：
Figure A0282034002224
其中R30是氢或C1-C6-烷基，T是如上所定义的。
在下列实施例中进一步阐述这种通用工艺(F)：
实施例363(通用工艺(F))
3-羟基-7-[(4-(2-丙基)苯氨基)甲基]萘-2-羧酸
将7-甲酰基-3-羟基萘-2-羧酸(40mg，0.19mmol)(实施例342)悬浮在甲醇(300μl)中。连续加入乙酸(16μl，17mg，0.28mmol)和4-(2-丙基)苯胺(40μl，40mg，0.30mmol)，将所得混合物在室温下剧烈搅拌2小时。加入氰基硼氢化钠(1.0M四氢呋喃溶液，300μl，0.3mmol)，继续搅拌另外17小时。将反应混合物倒入6N盐酸(aq.)(6ml)中，滤出沉淀，用水冲洗(3×2ml)，得到 标题化合物(40mg)，为其盐酸盐。没有必要进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.95(1H，bs)，8.45(1H，s)，7.96(1H，s)，7.78(1H，d)，7.62(1H，d)，7.32(1H，s)，7.13(2H，bd)，6.98(2H，bd)，4.48(2H，s)，2.79(1H，sept)，1.14(6H，d)；HPLC-MS(方法(A))：m/z：336(M+1)；Rt＝3.92min.
利用这种通用工艺(F)制备下列实施例中的化合物。
实施例364(通用工艺(F))
7-{[(4-溴苯基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002232
HPLC-MS(方法C)：m/z：372(M+1)；Rt＝4.31min.
实施例365(通用工艺(F))
7-{[(3，5-二氯苯基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002241
HPLC-MS(方法C)：m/z：362(M+1)；Rt＝4.75min.
实施例366(通用工艺(F))
7-{[(苯并噻唑-6-基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002242
HPLC-MS(方法C)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.43min.
实施例367(通用工艺(F))
3-羟基-7-{[(喹啉-6-基)氨基]甲基}萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：345(M+1)；Rt＝2.26min.
实施例368(通用工艺(F))
3-羟基-7-{[(4-甲氧基苯基)氨基]甲基}萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：324(M+1)；Rt＝2.57min.
实施例369(通用工艺(F))
7-{[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002251
HPLC-MS(方法C)：m/z：350(M+1)；Rt＝2.22min.
实施例370(通用工艺(F))
7-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002252
HPLC-MS(方法C)：m/z：342(M+1)；Rt＝2.45min.
实施例371(通用工艺(F))
3-羟基-7-{[(萘-1-基甲基)氨基]甲基}萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：357(M+1)；Rt＝2.63min.
实施例372(通用工艺(F))
7-{[(联苯-2-基甲基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：384(M+1)；Rt＝2.90min.
实施例373(通用工艺(F))
3-羟基-7-{[(4-苯氧基苄基)氨基]甲基}萘-2-羧酸
Figure A0282034002262
HPLC-MS(方法C)：m/z：400(M+1)；Rt＝3.15min.
实施例374(通用工艺(F))
3-羟基-7-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：338(M+1)；Rt＝2.32min.
制备通式I6化合物的通用工艺(G)：
Figure A0282034002264
其中T是如上所定义的，(C1-C6-烷酰基)2O部分是酸酐。
在下列实施例中阐述通用工艺(G)。
实施例375(通用工艺(G))
N-乙酰基-3-羟基-7-[(4-(2-丙基)苯氨基)甲基]萘-2-羧酸
Figure A0282034002271
将3-羟基-7-[(4-(2-丙基)苯氨基)甲基]萘-2-羧酸(25mg，
0.07mmol)(实施例363)悬浮在四氢呋喃(200μl)中。加入碳酸氢钠(23mg，0.27mmol)的水(200μl)溶液，继之以乙酸酐(14μl，15mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌65小时，然后加入6N盐酸(4ml)。滤出沉淀，用水冲洗(3×1ml)，得到 标题化合物(21mg)。没有必要进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.96(1H，bs)，8.48(1H，s)，7.73(1H，s)，7.72(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.28(1H，s)，7.23(2H，d)，7.18(2H，d)，4.96(2H，s)，2.85(1H，sept)，1.86(3H，s)，1.15(6H，d)；HPLC-MS(方法(A))：m/z：378(M+1)；Rt＝3.90min.
按相似的方式制备下列实施例中的化合物。
实施例376(通用工艺(G))
N-乙酰基-7-{[(4-溴苯基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
HPLC-MS(方法C)：m/z：414(M+1)；Rt＝3.76min.
实施例377(通用工艺(G))
N-乙酰基-7-{[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002281
HPLC-MS(方法C)：m/z：392(M+1)；Rt＝3.26min.
实施例378(通用工艺(G))
N-乙酰基-7-{[(4-氯苄基)氨基]甲基}-3-羟基萘-2-羧酸
Figure A0282034002282
HPLC-MS(方法C)：m/z：384(M+1)；Rt＝3.67min.
实施例379
5-(3-(萘-2-基氧基甲基)-苯基)-1H-四唑
Figure A0282034002283
向2-萘酚(10g，0.07mol)与碳酸钾(10g，0.073mol)在丙酮(150ml)中的混合物分批加入α-溴-间-甲苯腈(13.6g，0.07mol)。将反应混合物在回流温度下搅拌2.5小时。冷却反应混合物，过滤，在 真空中蒸发，得到油性残余物(19g)，将其溶于二乙醚(150ml)，与活性炭和MgSO4的混合物搅拌16小时。将混合物过滤，在真空中蒸发，得到粗的18.0g(100％)3-(萘-2-基氧基甲基)苄腈，为固体。使12g上述苄腈从乙醇(150ml)中重结晶，得到8.3g(69％)3-(萘-2-基氧基甲基)苄腈，为固体。
M.p.60-61℃.
计算值：C18H13NO：
C，83.37％；H，5.05％；N，5.40％；实测值：
C，83.51％；H，5.03％；N，5.38％.
在氮气氛下，向叠氮化钠(1.46g，22.5mmol)与氯化铵(1.28g，24.0mmol)在无水二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物加入3-(萘-2-基氧基甲基)苄腈(3.9g，15mmol)，将反应混合物在125℃下搅拌4小时。冷却反应混合物，倒在冰水(300ml)上，用1 N盐酸酸化至pH＝1。滤出沉淀，用水洗涤，在100℃下干燥4小时，得到4.2g(93％) 标 题化合物。
M.p.200-202℃.
计算值：C18H14N4O：
C，71.51％；H，4.67％；N，18.54％；实测值：
C，72.11％；H，4.65％；N，17.43％.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 5.36(s， 2H)， 7.29(dd，1H)，7.36(dt，1H)，7.47(m，2H)，7.66(t，1H)，7.74(d，1H)，7.84(m，3H)，8.02(d，1H)，8.22(s，1H).
实施例380
N-(3-(四唑-5-基)苯基)-2-萘甲酸酰胺
将2-萘甲酸(10g，58mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.2ml)，继之以亚硫酰氯(5.1ml，70mmol)。将混合物在回流温度下加热2小时。冷却至室温后，将混合物滴加到3-氨基苄腈(6.90g，58mmol)与三乙胺(10ml)在二氯甲烷(75ml)中的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。加入水(50ml)，在 真空中蒸发挥发物。过滤所得混合物，滤饼用水、继之以庚烷洗涤(2×25ml)。在50℃ 真空中干燥16小时，得到15.0g(95％)N-(3-氰基苯基)-2-萘甲酸酰胺。
M.p.138-140℃
将上述萘甲酸酰胺(10g，37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200ml)，加入叠氮化钠(2.63g，40mmol)和氯化铵(2.16g，40mmol)，将混合物在125℃下加热6小时。加入叠氮化钠(1.2g)和氯化铵(0.98g)，将混合物在125℃下加热16小时。冷却后，将混合物倒入水(1.5L)中，在室温下搅拌30分钟。滤出所生成的固体，用水洗涤，在50℃ 真空中干燥3天，得到9.69g(84％) 标题化合物，为固体，可以进一步在回流温度下用乙醇处理加以纯化。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δH 7.58-7.70(m，3H)，7.77(d，1H)，8.04-8.13(m，5H)，8.65(d，1H)，10.7(s，1H).
计算值：C18H13N5O，0.75H2O：
C.65.74％；H，4.44％；N，21.30％.实测值：
C，65.58％；H，4.50％；N，21.05％.
实施例381
5-[3-(联苯-4-基氧基甲基)苯基]-1H-四唑
Figure A0282034002301
向保持在氮气氛下的4-苯基苯酚(10.0g，59mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液分批加入氢化钠(2.82g，71mmol，60％分散在油中)，搅拌反应混合物，直至气体放出停止。滴加间-氰基苄基溴(13g，65mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液，将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒在冰水(150ml)上。滤出沉淀，用50％乙醇(3×50ml)、乙醇(2×50ml)、二乙醚(80ml)洗涤，在50℃ 真空中干燥18小时，得到粗的17.39g 3-(联苯-4-基氧基甲基)苄腈，为固体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δH 5.14(s，2H)，7.05(m，2H)，7.30-7.78(m，11H).
在氮气氛下，向叠氮化钠(2.96g，45.6mmol)与氯化铵(2.44g，45.6mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物加入3-(联苯-4-基氧基甲基)苄腈(10.0g，35.0mmol)，将反应混合物在125℃下搅拌18小时。冷却反应混合物，倒在1N盐酸(60ml)与冰水(500ml)的混合物上。滤出沉淀，用水(3×100ml)、50％乙醇(3×100ml)、乙醇(50m l)、二乙醚(50ml)、乙醇(80ml)洗涤，在50℃ 真空中干燥18小时，得到8.02g(70％) 标题化合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δH 5.31(s，2H)，7.19(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47(m，2H)，7.69(m，6H)，8.05(dt，1H)，8.24(s，1H).
实施例382
5-(3-苯氧基甲基)-苯基)-四唑
将3-溴甲基苄腈(5.00g，25.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入苯酚(2.40g，25.5mmol)和碳酸钾(10.6g，77mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倒入水(400ml)中，用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并有机萃取液，用水洗涤(2×100ml)，干燥(MgSO4)，在 真空中蒸发，得到5.19g(97％)3-(苯氧基甲基)苄腈，为一种油。
TLC∶Rf＝0.38(乙酸乙酯/庚烷＝1∶4)
将上述苄腈(5.19g，24.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100ml)，加入叠氮化钠(1.93g，30mmol)和氯化铵(1.59g，30mmol)，将混合物在140℃下加热16小时。冷却后，将混合物倒入水(800ml)中。水性混合物用乙酸乙酯(200ml)洗涤。将水相的pH用5N盐酸调至1，在室温下搅拌30分钟。过滤，用水洗涤，在50℃ 真空中干燥，得到2.06g(33％) 标题化合物，为固体。
1H NMR(200MHz，CDCl3+DMSO-d6)δH 5.05(s，2H)，6.88(m，3H)，7.21(m，2H)，7.51(m，2H)，7.96(dt，1H)，8.14(s，1H).
实施例383
5-[3-(联苯-4-基甲氧基)苯基]-1H-四唑
Figure A0282034002321
向保持在氮气氛下的3-氰基苯酚(5.0g，40.72mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液分批加入氢化钠(2g，48.86mmol，60％油分散体)，搅拌反应混合物，直至气体放出停止。加入对-苯基苄基氯(9.26g，44.79mmol)和碘化钾(0.2g，1.21mmol)，将反应混合物在室温下搅拌60小时。将反应混合物倒在饱和碳酸钠(100ml)与冰水(300ml)的混合物上。滤出沉淀，用水(3×100ml)、正己烷(2×80ml)洗涤，在50℃ 真空中干燥18小时，得到11.34g(98％)3-(联苯-4-基甲氧基)苄腈，为固体。
在氮气氛下，向叠氮化钠(2.37g，36.45mmol)与氯化铵(1.95g，36.45mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物加入3-(联苯-4-基甲氧基)苄腈(8.0g，28.04mmol)，将反应混合物在125℃下搅拌18小时。向冷却的反应混合物加入水(100ml)，将反应混合物搅拌0.75小时。滤出沉淀，用水、96％乙醇(2×50ml)洗涤，在50℃真空中干燥18小时，得到5.13g(56％) 标题化合物。
1H NMR(200 MHz，DMSO-d6)δH 5.29(s，2H)，7.31(dd，1H)，7.37-7.77(m，12H).
实施例384
5-[4-(联苯-4-基甲氧基)-3-甲氧基苯基]-1H-四唑
类似于实施例383所述制备该化合物。
实施例385
Figure A0282034002332
实施例386
5-(2-萘基甲基)-1H-四唑
Figure A0282034002333
类似于实施例379步骤2所述制备该化合物。
实施例387
5-(1-萘基甲基)-1H-四唑
Figure A0282034002334
类似于实施例379步骤2所述制备该化合物。
实施例388
5-[4-(联苯-4-基氧基甲基)苯基]-1H-四唑
Figure A0282034002341
将α-溴-对-甲苯腈(5.00g，25.5mmol)、4-苯基苯酚(4.56g，26.8mmol)与碳酸钾(10.6g，76.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(75ml)溶液在室温下剧烈搅拌16小时。加入水(75ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。滤出沉淀，用水充分洗涤。在50℃ 真空中干燥过夜，得到7.09g(97％)4-(联苯-4-基氧基甲基)苄腈，为固体。
将上述苄腈(3.00g，10.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，加入叠氮化钠(1.03g，15.8mmol)和氯化铵(0.84g，15.8mmol)，将混合物在125℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温，加入水(50ml)。将悬液搅拌过夜，过滤，用水洗涤，在50℃ 真空中干燥3天，得到粗的3.07g(89％) 标题化合物。从母液中收集晶体，用水洗涤，抽吸干燥，得到0.18g(5％) 标题化合物，为固体。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δH 5.21(s，2H)，7.12(d，2H)，7.30(t，1H)，7.42(t，2H)，7.56-7.63(m，6H)，8.03(d，2H).
计算值：C20H16N4O，2H2O：
C，65.92％；H，5.53％；N，15.37％.实测值：
C，65.65％；H，5.01％；N，14.92％.
实施例389
Figure A0282034002351
类似于实施例383所述制备该化合物。
实施例390
Figure A0282034002352
实施例391
实施例392
Figure A0282034002354
实施例393
5-(3-(联苯-4-基氧基甲基)-苄基)-1H-四唑
实施例394
5-(1-萘基)-1H-四唑
类似于实施例379步骤2所述制备该化合物。
实施例395
5-[3-甲氧基-4-(4-甲磺酰基苄氧基)苯基]-1H-四唑
Figure A0282034002363
类似于实施例383所述制备该化合物。
实施例396
5-(2-萘基)-1H-四唑
Figure A0282034002364
类似于实施例379步骤2所述制备该化合物。
实施例397
2-氨基-N-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺
实施例398
5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1H-四唑
类似于实施例379步骤2所述制备该化合物。
实施例399
4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酸
Figure A0282034002373
向4-羟基苯甲酸甲酯(30.0g，0.20mol)、碘化钠(30.0g，0.20mol)与碳酸钾(27.6g，0.20mol)在丙酮(2000ml)中的混合物加入氯乙腈(14.9g，0.20mol)。将混合物在RT下搅拌3天。加入水，将混合物用1N盐酸酸化，用二乙醚萃取混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。将残余物溶于丙酮，加入氯乙腈(6.04g，0.08mol)、碘化钠(12.0g，0.08mol)和碳酸钾(11.1g，0.08mol)，将混合物在RT和60℃下搅拌16小时。加入更多的氯乙腈，直至转化率为97％。加入水，将混合物用1N盐酸酸化，用二乙醚萃取混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，以定量收率得到4-氰基甲氧基苯甲酸甲酯。该化合物没有进一步纯化即用于下一步。
将4-氰基甲氧基苯甲酸甲酯(53.5g，0.20mol)、叠氮化钠(16.9g，0.26mol)与氯化铵(13.9g，0.26mol)在DMF 1000(ml)中的混合物在N2下回流过夜。冷却后，在真空中浓缩混合物。将残余物悬浮在冷水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩，得到4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酸甲酯。该化合物原样用于下一步。
将4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酸甲酯在3N氢氧化钠中回流。反应之后进行TLC(DCM∶MeOH＝9∶1)。将反应混合物冷却，酸化，滤出产物。将不纯产物用DCM洗涤，溶于MeOH，过滤，经过硅胶柱色谱纯化(DCM∶MeOH＝9∶1)。使所得产物从DCM∶MeOH＝95∶5中重结晶。反复进行该操作直至产物是纯的。得到13.82g(30％)标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：4.70(2H，s)，7.48(2H，d)，7.73(2H，d)，13(1H，bs).
实施例400
4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酸
Figure A0282034002381
向氢氧化钠(10.4g，0.26mol)的脱气水(600ml)溶液加入4-巯基苯甲酸(20.0g，0.13mol)。将该溶液搅拌30分钟。向碳酸钾(9.0g，65mmol)的脱气水(400ml)溶液分批加入氯乙腈(9.8g，(0.13mol)。将这两种溶液混合，在RT和N2下搅拌48小时。将混合物过滤，用庚烷洗涤。水相用3N盐酸酸化，滤出产物，用水洗涤，干燥，得到4-氰基甲硫基苯甲酸(27.2g，88％)。该化合物没有进一步纯化即用于下一步。
将4-氰基甲硫基苯甲酸(27.2g，0.14mol)、叠氮化钠(11.8g，0.18mol)与氯化铵(9.7g，0.18mol)在DMF(1000ml)中的混合物在N2下回流过夜。在真空中浓缩混合物。将残余物悬浮在冷水中，用二乙醚萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。加入水，滤出沉淀。在真空中浓缩水层，加入水，滤出沉淀。合并不纯产物，经柱色谱纯化，使用DCM∶MeOH＝9∶1作为洗脱剂，得到标题化合物(5.2g，16％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：5.58(2H，s)，7.15(2H，d)，7.93(2H，d)，12.7(1H，bs).
实施例401
3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002391
如Smith et al.在Tetrahedron 1992，48，7479-7488中所述制备3-溴-9H-咔唑。
将3-溴-9H-咔唑(23.08g，0.094mol)与氰化亚铜(9.33g，0.103mol)的N-甲基吡咯烷酮(300ml)溶液在200℃下加热5小时。冷却反应混合物，倒在水(600ml)上，滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤(3×50ml)。滤液用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，合并乙酸乙酯萃取液，用水(150ml)、盐水(150ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。使残余物从庚烷中结晶，从乙腈(70ml)中重结晶，得到7.16g(40％)3-氰基-9H-咔唑，为固体。
M.p.180-181℃
将3-氰基-9H-咔唑(5.77g，30mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)，加入叠氮化钠(9.85g，152mmol)、氯化铵(8.04g，150mmol)和氯化锂(1.93g，46mmol)，将混合物在125℃下搅拌20小时。向反应混合物加入另一部分叠氮化钠(9.85g，152mmol)和氯化铵(8.04g，150mmol)，将反应混合物在125℃下搅拌另外24小时。冷却反应混合物，倒在水(500ml)上。将悬液搅拌0.5小时，滤出沉淀，用水洗涤(3×200ml)，在50℃真空中干燥。将干燥了的粗产物悬浮在二乙醚(500ml)中，搅拌2小时，滤出，用二乙醚洗涤(2×200ml)，在50℃真空中干燥，得到5.79g(82％) 标题化合物，为固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.78(1H，bs)，8.93(1H，d)，8.23(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.60(1H，d)，7.49(1H，t)，7.28(1H，t)；HPLC-MS(方法C)：m/z：236(M+1)；Rt＝2.77min.
下列商业上可得到的四唑确实都与胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点结合：
实施例402
5-(3-甲苯基)-1H-四唑
Figure A0282034002401
实施例403
5-(2-溴苯基)四唑
Figure A0282034002402
实施例404
5-(4-乙草酰氨基-3-硝基苯基)四唑
Figure A0282034002411
实施例405
Figure A0282034002412
实施例406
实施例407
实施例408
Figure A0282034002421
实施例409
四唑
Figure A0282034002422
实施例410
5-甲基四唑
Figure A0282034002423
实施例411
5-苄基-2H-四唑
实施例412
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酸
Figure A0282034002425
实施例413
5-苯基-2H-四唑
Figure A0282034002431
实施例414
5-(4-氯苯硫基甲基)-2H-四唑
Figure A0282034002432
实施例415
5-(3-苄氧基苯基)-2H-四唑
实施例416
2-苯基-6-(1H-四唑-5-基)-苯并吡喃-4-酮
Figure A0282034002434
实施例417
实施例418
实施例419
Figure A0282034002443
实施例420
Figure A0282034002444
实施例421
Figure A0282034002451
实施例422
5-(4-溴-苯基)-1H-四唑
实施例423
实施例424
Figure A0282034002454
实施例425
Figure A0282034002455
实施例426
Figure A0282034002461
实施例427
实施例428
Figure A0282034002463
实施例429
Figure A0282034002464
实施例430
实施例431
Figure A0282034002472
实施例432
实施例433
Figure A0282034002474
实施例434
Figure A0282034002481
实施例435
Figure A0282034002482
实施例436
实施例437
实施例438
Figure A0282034002491
实施例439
Figure A0282034002492
实施例440
实施例441
实施例442
Figure A0282034002495
实施例443
Figure A0282034002501
实施例444
Figure A0282034002502
实施例445
Figure A0282034002503
实施例446
Figure A0282034002504
实施例447
Figure A0282034002511
实施例448
Figure A0282034002512
实施例449
实施例450
Figure A0282034002514
实施例451
Figure A0282034002521
实施例452
制备通式I7化合物的通用工艺(H)：
其中A1、AR1和AR2是如上所定义的。
该反应通常称为还原性烷基化反应，并且一般是这样进行的，在低pH下(借助酸的加入，例如乙酸或甲酸)，在溶剂中，例如THF、DMF、NMP、甲醇、乙醇、DMSO、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或者这些溶剂的两种或多种的混合物，搅拌一种醛和一种胺。可以作为还原剂使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。反应是在20℃与120℃之间进行的，优选室温。
当还原性烷基化完全时，借助萃取、过滤、色谱或本领域技术人员已知的其他方法分离产物。
在下列实施例453中进一步阐述通用工艺(H)。
实施例453(通用工艺(H))
联苯-4-基甲基-[3-(2 H-四唑-5-基)苯基]胺
将5-(3-氨基苯基)-2H-四唑(实施例589，48mg，0.3mmol)的DMF(250μl)溶液与4-联苯基甲醛(54mg，0.3mmol)的DMF(250μl)溶液混合，向该混合物加入冰乙酸(250μl)，继之以氰基硼氢化钠(15mg，0.24mmol)的甲醇(250μl)溶液。将所得混合物在室温下摇动2小时。向混合物加入水(2ml)，将所得混合物在室温下摇动16小时。将混合物离心(6000rpm，10min)，用吸移管吸去上清液。将残余物用水(3ml)洗涤，离心(6000rpm，10min)，用吸移管吸去上清液。将残余物在40℃真空中干燥16小时，得到标题化合物，为固体。
HPLC-MS(方法C)：m/z：328(M+1)，350(M+23)；Rt＝4.09min.
实施例454(通用工艺(H))
苄基-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002532
HPLC-MS(方法D)：m/z：252(M+1)；Rt＝3.74min.
实施例455(通用工艺(H))
(4-甲氧基苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002541
HPLC-MS(方法D)：m/z：282.2(M+1)；Rt＝3.57min.
实施例456(通用工艺(H))
4-{[3-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯酚
Figure A0282034002542
HPLC-MS(方法D)：m/z：268.4(M+1)；Rt＝2.64min.
实施例457(通用工艺(H))
(4-硝基苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：297.4(M+1)；Rt＝3.94min.
实施例458(通用工艺(H))
(4-氯苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：287.2(M+1)；Rt＝4.30min.
实施例459(通用工艺(H))
(2-氯苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002551
HPLC-MS(方法D)：m/z：286(M+1)；Rt＝4.40min.
实施例460(通用工艺(H))
(4-溴苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002552
HPLC-MS(方法D)：m/z：332(M+1)；Rt＝4.50min.
实施例461(通用工艺(H))
(3-苄氧基苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002553
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4.94min.
实施例462(通用工艺(H))
萘-1-基甲基-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002561
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70min.
实施例463(通用工艺(H))
萘-2-基甲基-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4.60min.
实施例464(通用工艺(H))
4-{[3-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯甲酸
Figure A0282034002563
HPLC-MS(方法D)：m/z：296(M+1)；Rt＝3.24min.
实施例465(通用工艺(H))
[3-(2H-四唑-5-基)-苯基]-[3-(3-三氟甲基-苯氧基)苄基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：412(M+1)；Rt＝5.54min.
实施例466(通用工艺(H))
(3-苯氧基苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5.04min.
实施例467(通用工艺(H))
(4-苯氧基-苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5.00min.
实施例468(通用工艺(H))
(4-{[3-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯氧基)乙酸
Figure A0282034002573
HPLC-MS(方法D)：m/z：326(M+1)；Rt＝3.10min.
实施例469(通用工艺(H))
(4-苄氧基苄基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4.97min.
实施例470(通用工艺(H))
3-(4-{[3-(2 H-四唑-5-基)苯氨基]甲基)苯基)丙烯酸
Figure A0282034002582
HPLC-MS(方法D)：m/z：322(M+1)；Rt＝3.60min.
实施例471(通用工艺(H))
二甲基-(4-{[3-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}萘-1-基)胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：345(M+1)；Rt＝3.07min.
实施例472(通用工艺(H))
(4′-甲氧基联苯-4-基甲基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4.97min.
实施例473(通用工艺(H))
(2′-氯联苯-4-基甲基)-[3-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.27min.
实施例474(通用工艺(H))
苄基-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002592
关于原料的制备，参见实施例590。
HPLC-MS(方法D)：m/z：252(M+1)；Rt＝3.97min.
实施例475(通用工艺(H))
(4-甲氧基苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002593
HPLC-MS(方法D)：m/z：282(M+1)；Rt＝3.94min.
实施例476(通用工艺(H))
4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯酚
HPLC-MS(方法D)：m/z：268(M+1)；Rt＝3.14min.
实施例477(通用工艺(H))
(4-硝基苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002602
HPLC-MS(方法D)：m/z：(M+1)；Rt＝3.94min.
实施例478(通用工艺(H))
(4-氯苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：(M+1)；Rt＝4.47min.
实施例479(通用工艺(H))
(2-氯苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002604
HPLC-MS(方法D)：m/z：286(M+1)；Rt＝4.37min.
实施例480(通用工艺(H))
(4-溴苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：331(M+1)；Rt＝4.57min.
实施例481(通用工艺(H))
(3-苄氧基苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002612
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝5.07min.
实施例482(通用工艺(H))
萘-1-基甲基-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70min.
实施例483(通用工艺(H))
萘-2-基甲基-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002621
HPLC-MS(方法D)：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70min.
实施例484(通用工艺(H))
联苯-4-基甲基-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：328(M+1)；Rt＝5.07min.
实施例485(通用工艺(H))
4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基)苯甲酸
Figure A0282034002623
HPLC-MS(方法D)：m/z：296(M+1)；Rt＝3.34min.
实施例486(通用工艺(H))
[4-(2H-四唑-5-基)苯基]-[3-(3-三氟甲基苯氧基)苄基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：412(M+1)；Rt＝5.54min.
实施例487(通用工艺(H))
(3-苯氧基苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002631
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5.07min.
实施例488(通用工艺(H))
(4-苯氧基苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002632
HPLC-MS(方法D)：m/z：344(M+1)；Rt＝5.03min.
实施例489(通用工艺(H))
3-{[4-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯甲酸
Figure A0282034002633
HPLC-MS(方法D)：m/z：286(M+1)；Rt＝3.47min.
实施例490(通用工艺(H))
(4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯氧基)乙酸
Figure A0282034002641
HPLC-MS(方法D)：m/z：326(M+1)；Rt＝3.40min.
实施例491(通用工艺(H))
(4-苄氧基苄基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝5.14min.
实施例492(通用工艺(H))
3-(4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}苯基)丙烯酸
Figure A0282034002643
HPLC-MS(方法D)：m/z：322(M+1)；Rt＝3.66min.
实施例493(通用工艺(H))
二甲基-(4-{[4-(2H-四唑-5-基)苯氨基]甲基}萘-1-基)胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：345(M+1)；Rt＝3.10min.
实施例494(通用工艺(H))
(4′-甲氧基联苯-4-基甲基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002651
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝5.04min.
实施例495(通用工艺(H))
(2′-氯联苯-4-基甲基)-[4-(2H-四唑-5-基)苯基]胺
Figure A0282034002652
HPLC-MS(方法D)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.30min.
制备通式I8化合物的通用工艺(I)：
其中A1、AR1和AR2是如上所定义的。
该工艺与通用工艺(A)非常相似，唯一的区别是羧酸含有四唑部分。当酰化作用完全时，借助萃取、过滤、色谱或本领域技术人员已知的其他方法分离产物。
在下列实施例496中进一步阐述通用工艺(I)：
实施例496(通用工艺(I))
4-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]苯甲酸
Figure A0282034002661
向4-(2H-四唑-5-基)苯甲酸(实施例412，4mmol)与HOAt(4.2mmol)的DMF(6ml)溶液加入1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(4.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将这种HOAt-酯溶液的等分试样(0.45ml)与0.25ml 4-氨基苯甲酸溶液(1.2mmol的1ml DMF)混合(还可以采用苯胺的盐酸盐，在与HOAt-酯混合之前向盐酸化物的DMF悬液加入略微过量的三乙胺)。将所得混合物在室温下摇动3天。加入1N盐酸(2ml)，将混合物在室温下摇动16小时。借助离心(或者过滤或萃取)分离固体，用水(3ml)洗涤。在40℃真空中干燥2天，得到 标题化合物。
HPLC-MS(方法D)：m/z：310(M+1)；Rt＝2.83min.
实施例497(通用工艺(I))
3-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]苯甲酸
Figure A0282034002662
HPLC-MS(方法D)：m/z：310(M+1)；Rt＝2.89min.
实施例498(通用工艺(I))
3-{4-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]苯基}丙烯酸
Figure A0282034002663
HPLC-MS(方法D)：m/z：336(M+1)；Rt＝3.10min.
实施例499(通用工艺(I))
3-{4-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]苯基}丙酸
HPLC-MS(方法D)：m/z：338(M+1)；Rt＝2.97min.
实施例500(通用工艺(I))
3-甲氧基-4-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰氨基]苯甲酸
Figure A0282034002672
HPLC-MS(方法D)：m/z：340(M+1)；Rt＝3.03min.
实施例501(通用工艺(I))
N-(4-苄氧基苯基)-4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：372(M+1)；Rt＝4.47min.
实施例502(通用工艺(I))
N-(4-苯氧基苯基)-4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0282034002681
HPLC-MS(方法D)：m/z：358(M+1)；Rt＝4.50min.
实施例503(通用工艺(I))
N-(9H-芴-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
Figure A0282034002682
HPLC-MS(方法D)：m/z：354(M+1)；Rt＝4.60min.
实施例504(通用工艺(I))
N-(9-乙基-9H-咔唑-2-基)-4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：383(M+1)；Rt＝4.60min.
实施例505(通用工艺(I))
N-苯基-4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：266(M+1)；Rt＝3.23min.
实施例506(通用工艺(I))
4-[4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基]苯甲酸
原料是如实施例399所述制备的。
HPLC-MS(方法D)：m/z：340(M+1)；Rt＝2.83min.
实施例507(通用工艺(I))
3-[4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基]苯甲酸
Figure A0282034002692
HPLC-MS(方法D)：m/z：340(M+1)；Rt＝2.90min.
实施例508(通用工艺(I))
3-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基]苯基}丙烯酸
Figure A0282034002693
HPLC-MS(方法D)：m/z：366(M+1)；Rt＝3.07min.
实施例509(通用工艺(I))
3-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基]苯基}丙酸
HPLC-MS(方法D)：m/z：368(M+1)；Rt＝2.97min.
实施例510(通用工艺(I))
3-甲氧基-4-[4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基]苯甲酸
Figure A0282034002702
HPLC-MS(方法D)：m/z：370(M+1)；Rt＝3.07min.
实施例511(通用工艺(I))
N-(4-苄氧基苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：402(M+1)；Rt＝4.43min.
实施例512(通用工艺(I))
N-(4-苯氧基苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：388(M+1)；Rt＝4.50min.
实施例513(通用工艺(I))
N-(9H-芴-2-基)-4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：384(M+1)；Rt＝4.57min.
实施例514(通用工艺(I))
N-(9-乙基-9H-咔唑-2-基)-4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰胺
Figure A0282034002712
HPLC-MS(方法D)：m/z：413(M+1)；Rt＝4.57min.
实施例515(通用工艺(I))
N-苯基-4-(2H-四唑-5-基甲氧基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：296(M+1)；Rt＝3.23min.
实施例516(通用工艺(I))
4-[4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰氨基]苯甲酸
Figure A0282034002721
原料是如实施例400所述制备的。
HPLC-MS(方法D)：m/z：356(M+1)；Rt＝2.93min.
实施例517(通用工艺(I))
3-[4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰氨基]苯甲酸
HPLC-MS(方法D)：m/z：356(M+1)；Rt＝3.00min.
实施例518(通用工艺(I))
3-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰氨基]苯基}丙烯酸
Figure A0282034002723
HPLC-MS(方法D)：m/z：382(M+1)；Rt＝3.26min.
实施例519(通用工艺(I))
3-{4-[4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰氨基]苯基}丙酸
HPLC-MS(方法D)：m/z：384(M+1)；Rt＝3.10min.
实施例520(通用工艺(I))
3-甲氧基-4-[4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰氨基]苯甲酸
HPLC-MS(方法D)：m/z：386(M+1)；Rt＝3.20min.
实施例521(通用工艺(I))
N-(4-苄氧基苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：418(M+1)；Rt＝4.57min.
实施例522(通用工艺(I))
N-(4-苯氧基苯基)-4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰胺
Figure A0282034002733
HPLC-MS(方法D)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.60min.
实施例523(通用工艺(I))
N-(9H-芴-2-基)-4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰胺
Figure A0282034002741
HPLC-MS(方法D)：m/z：400(M+1)；Rt＝4.67min.
实施例524(通用工艺(I))
N-(9-乙基-9H-咔唑-2-基)-4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰胺
Figure A0282034002742
HPLC-MS(方法D)：m/z：429(M+1)；Rt＝4.67min.
实施例525(通用工艺(I))
N-苯基-4-(2H-四唑-5-基甲硫基)苯甲酰胺
HPLC-MS(方法D)：m/z：312(M+1)；Rt＝3.40min.
溶液相制备通式I9酰胺的通用工艺(J)：
其中AR2是如上所定义的。
在下列实施例中进一步阐述这种通用工艺(J)。
实施例526(通用工艺(J))
9-(3-氯苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002751
将3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑(实施例401，17g，72.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)。连续加入三苯基甲基氯(21.153g，75.88mmol)和三乙胺(20.14ml，14.62g，144.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，倒入水(1.5L)中，搅拌另外1小时。滤出粗产物，溶于二氯甲烷(500ml)。将有机相用水洗涤(2×250ml)，用硫酸镁干燥(1h)。过滤之后浓缩，得到固体，在庚烷(200ml)中研制。过滤，得到3-[2-(三苯基甲基)-2 H-四唑-5-基]-9H-咔唑(31.5g)，没有进一步纯化即使用。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.87(1H，d)，8.28(1H，bs)，8.22(1H，dd)，8.13(1H，d)，7.49(1H，d)，7.47-7.19(18H，m)；HPLC-MS(方法C)：m/z：243(三苯基甲基)：Rt＝5.72min.
将3-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]-9H-咔唑(200mg，0.42mmol)溶于甲基亚砜(1.5ml)。加入氢化钠(34mg，60％，0.85mmol)，将所得悬液在室温下搅拌30分钟。加入3-氯苄基氯(85μl，108mg，0.67mmol)，继续在40℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度，倒入0.1N盐酸(aq.)(15ml)中。滤出沉淀的固体，用水洗涤(3×10ml)，得到9-(3-氯苄基)-3-[2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基]-9H-咔唑，将其溶于四氢呋喃与6N盐酸(aq.)(9∶1)混合物(10ml)中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水(100ml)中。滤出固体，用水(3×10ml)和二氯甲烷(3×10ml)冲洗，得到 标题化合物(127mg)。没有必要进一步纯化。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，t)，7.36-7.27(4H，m)，7.08(1H，bt)，5.78(2H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：360(M+1)；Rt＝5.07min.
按相似方式制备下列实施例中的化合物。可选地，化合物可以进一步通过从例如氢氧化钠水溶液(1N)重结晶或者通过色谱纯化。
实施例527(通用工艺(J))
9-(4-氯苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：360(M+1)；Rt＝4.31min.
实施例528(通用工艺(J))
9-(4-甲基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：340(M+1)；Rt＝4.26min.
实施例529(通用工艺(J))
3-(2H-四唑-5-基)-9-(4-三氟甲基苄基)-9H-咔唑
Figure A0282034002763
HPLC-MS(方法C)：m/z：394(M+1)；Rt＝4.40min.
实施例530(通用工艺(J))
9-(4-苄氧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002771
HPLC-MS(方法C)：m/z：432(M+1)；Rt＝4.70min.
实施例531(通用工艺(J))
9-(3-甲基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：340(M+1)；Rt＝4.25min.
实施例532(通用工艺(J))
9-苄基-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002773
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.53(1H，t)，7.36-7.20(6H，m)，5.77(2H，s).
实施例533(通用工艺(J))
9-(4-苯基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002781
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.94(1H，s)，8.33(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.77(1H，d)，7.61-7.27(11H，m)，5.82(2H，s).
实施例534(通用工艺(J))
9-(3-甲氧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002782
HPLC-MS(方法C)：m/z：356(M+1)；Rt＝3.99min.
实施例535(通用工艺(J))
9-(萘-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002783
HPLC-MS(方法C)：m/z：376(M+1)；Rt＝4.48min.
实施例536(通用工艺(J))
9-(3-溴苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002791
HPLC-MS(方法C)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.33min.
实施例537(通用工艺(J))
9-(联苯-2-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：402(M+1)；Rt＝4.80min.
实施例538(通用工艺(J))
3-(2H-四唑-5-基)-9-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]-9H-咔唑
Figure A0282034002793
实施例539(通用工艺(J))
9-(2′-氰基联苯-4-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，d)，8.31(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.92(1H，d)，7.78(1H，d)，7.75(1H，dt)，7.60-7.47(5H，m)，7.38-7.28(3H，m)，5.86(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：427(M+1)；Rt＝4.38min.
实施例540(通用工艺(J))
9-(4-碘苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：452(M+1)；Rt＝4.37min.
实施例541(通用工艺(J))
9-(3，5-双(三氟甲基)苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002803
HPLC-MS(方法C)：m/z：462(M+1)；Rt＝4.70min.
实施例542(通用工艺(J))
9-(4-溴苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002811
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.70(1H，d)，7.52(1H，t)，7.49(2H，d)，7.31(1H，t)，7.14(2H，d)，5.74(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：404(M+1)；Rt＝4.40min.
实施例543(通用工艺(J))
9-(蒽-9-基甲基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002812
HPLC-MS(方法C)：m/z：426(M+1)；Rt＝4.78min.
实施例544(通用工艺(J))
9-(4-羧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002813
使用3.6倍过量的氢化钠。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.89(1H，bs)，8.89(1H，d)，8.30(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.86(2H，d)，7.68(1H，d)，7.51(1H，t)，7.32(1H，t)，7.27(2H，d)，5.84(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：370(M+1)；Rt＝3.37min
实施例545(通用工艺(J))
9-(2-氯苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002821
HPLC-MS(方法B)：m/z：360(M+1)；Rt＝5.30min.
实施例546(通用工艺(J))
9-(4-氟苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.88(1H，d)，8.28(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.72(1H，d)，7.52(1H，t)，7.31(1H，t)，7.31-7.08(4H，m)，5.74(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10min.
实施例547(通用工艺(J))
9-(3-氟苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，t)，7.37-7.27(2H，m)，7.12-7.02(2H，m)，6.97(1H，d)，5.78(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10min.
实施例548(通用工艺(J))
9-(2-碘苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002832
HPLC-MS(方法C)：m/z：452(M+1)；Rt＝4.58min.
实施例549(通用工艺(J))
9-(3-羧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
使用3.6倍过量的氢化钠。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.97(1H，bs)，8.90(1H，bs)，8.30(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.89(1H，d)，7.82(1H，m)，7.77(1H，bs)，7.71(1H，d)，7.53(1H，t)，7.46-7.41(2H，m)，7.32(1H，t)，5.84(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：370(M+1)；Rt＝3.35min.
实施例550(通用工艺(J))
9-[4-(2-丙基)苄基]-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.27(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.71(1H，d)，7.51(1H，t)，7.31(1H，t)，7.15(2H，d)，7.12(2H，d)，5.69(2H，s)，280(1H，sept)，1.12(6H，d)；HPLC-MS(方法C)：m/z：368(M+1)；Rt＝4.73min.
实施例551(通用工艺(J))
9-(3，5-二甲氧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：386(M+1)；Rt＝4.03min.
实施例552(通用工艺(J))
3-(2H-四唑-5-基)-9-(2，4，5-三氟苄基)-9H-咔唑
Figure A0282034002851
HPLC-MS(方法B)：m/z：380(M+1)；Rt＝5.00min.
实施例553(通用工艺(J))
N-甲基-N-苯基-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
Figure A0282034002852
HPLC-MS(方法B)：m/z：383(M+1)；Rt＝4.30min.
实施例554(通用工艺(J))
9-(4-甲氧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002853
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.86(1H，d)，8.26(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.51(1H，t)，7.30(1H，t)，7.18(2H，d)，6.84(2H，d)，5.66(2H，s)，3.67(3H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：356(M+1)；Rt＝4.73min.
实施例555(通用工艺(J))
9-(2-甲氧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.27(1H，d)，8.09(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.60(1H，d)，7.49(1H，t)，7.29(1H，t)，7.23(1H，bt)，7.07(1H，bd)，6.74(1H，bt)，6.61(1H，bd)，5.65(2H，s)，3.88(3H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：356(M+1)；Rt＝4.97min.
实施例556(通用工艺(J))
9-(4-氰基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002862
HPLC-MS(方法C)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.74min.
实施例557(通用工艺(J))
9-(3-氰基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002863
HPLC-MS(方法C)：m/z：351(M+1)；Rt＝3.73min.
实施例558(通用工艺(J))
9-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.35(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.59(1H，d)，7.49(1H，t)，7.29(1H，t)，7.27(1H，dd)，7.11(1H，d)，6.51(1H，d)，5.63(2H，s)，3.88(3H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：390(M+1)；Rt＝4.37min.
实施例559(通用工艺(J))
N-苯基-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
Figure A0282034002872
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.54(1 H，s)，8.87(1H，bs)，8.27(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.83(1H，d)，7.66(1H，d)，7.61(2H，d)，7.53(1H，t)，7.32(1H，t)，7.32(2H，t)，7.07(1H，t)，5.36(2H，s)；HPLC-MS(方法C)：m/z：369(M+1)；Rt＝3.44min.
实施例560(通用工艺(J))
N-丁基-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
Figure A0282034002873
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.85(1H，d)，8.31(1H，t)，8.25(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.58(1H，d)，7.52(1H，t)，7.30(1H，t)，5.09(2H，s)，.3.11(2H，q)，1.42(2H，quint)，1.30(2H，sext)，0.87(3H，t)；HPLC-MS(方法C)：m/z：349(M+1)；Rt＝3.20min.
实施例561(通用工艺(J))
9-(2，4-二氯苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，d)，8.32(1H，d)，8.09(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.74(1H，d)，7.58(1H，d)，7.51(1H，t)，7.33(1H，t)，7.23(1H，dd)，6.42(1H，d)，5.80(2H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：394(M+1)；Rt＝5.87min.
实施例562(通用工艺(J))
9-(2-甲基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，d)，8.32(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.55(1H，d)，7.48(1H，t)，7.32(1H，t)，7.26(1H，d)，7.12(1H，t)，6.92(1H，t)，6.17(1H，d)，5.73(2H，s)，2.46(3H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：340(M+1)；Rt＝5.30min.
实施例563(通用工艺(J))
9-(3-硝基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002891
HPLC-MS(方法C)：m/z：371(M+1)；Rt＝3.78min.
实施例564(通用工艺(J))
9-(3，4-二氯苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002892
HPLC-MS(方法B)：m/z：394(M+1)；Rt＝5.62min.
实施例565(通用工艺(J))
9-(2，4-二氟苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002893
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.69(1H，d)，7.52(1H，t)，7.36-7.24(2H，m)，7.06-6.91(2H，m)，5.78(2H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17min.
实施例566(通用工艺(J))
9-(3，5-二氟苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002901
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.90(1H，bs)，8.31(1H.d)，8.13(1H，bd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.54(1H，t)，7.34(1H，t)，7.14(1H，t)，6.87(2H，bd)，5.80(2H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17min.
实施例567(通用工艺(J))
9-(3，4-二氟苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002902
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，bs)，8.29(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.92(1H，d)，7.74(1H，d)，7.54(1H，t)，7.42-7.25(3H，m)，6.97(1H，bm)，5.75(2H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17min.
实施例568(通用工艺(J))
9-(3-碘苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002903
HPLC-MS(方法B)：m/z：452(M+1)；Rt＝5.50min.
实施例569(通用工艺(J))
3-(2 H-四唑-5-基)-9-[3-(三氟甲基)苄基]-9H-咔唑
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.30(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.67(1H，bs)，7.62(1H，bd)，7.53(1H，t)，7.50(1H，bt)，7.33(1H，bd)，7.32(1H，t)，5.87(2H，s)；HPLC-MS(方法B)：m/z：394(M+1)；Rt＝5.40min.
实施例570(通用工艺(J))
N-(4-羧基苯基)-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
使用3.6倍过量的氢化钠。
HPLC-MS(方法B)：m/z：413(M+1)；Rt＝3.92min.
实施例571(通用工艺(J))
N-(2-丙基)-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
Figure A0282034002913
HPLC-MS(方法B)：m/z：335(M+1)；Rt＝3.70min.
实施例572(通用工艺(J))
N-苄基-N-苯基-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：459(M+1)；Rt＝5.37min.
实施例573(通用工艺(J))
N-[4-(2-甲基-2-丙基)苯基]-2-[3-(2 H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
Figure A0282034002922
HPLC-MS(方法B)：m/z：425(M+1)；Rt＝5.35min.
实施例574(通用工艺(J))
N-苯乙基-2-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基]乙酰胺
HPLC-MS(方法C)：m/z：397(M+1)；Rt＝3.43min.
实施例575(通用工艺(J))
3-(2H-四唑-5-基)-9-[2-(三氟甲基)苄基]-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：394(M+1)；Rt＝4.44min.
实施例576(通用工艺(J))
9-[2-氟-6-(三氟甲基)苄基]-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002933
HPLC-MS(方法C)：m/z：412(M+1)；Rt＝4.21min.
实施例577(通用工艺(J))
9-[2，4-双(三氟甲基)苄基)]-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002941
HPLC-MS(方法C)：m/z：462(M+1)；Rt＝4.82min.
实施例578(通用工艺(J))
3-(2H-四唑-5-基)-9-(2，4，6-三甲基苄基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：368(M+1)；Rt＝4.59min.
实施例579(通用工艺(J))
9-(2，3，5，6-四甲基苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
HPLC-MS(方法C)：m/z：382(M+1)；Rt＝4.47min.
实施例580(通用工艺(J))
9-[(萘-1-基)甲基]-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑
Figure A0282034002951
HPLC-MS(方法C)：m/z：376(M+1)；Rt＝4.43min.
进一步优选的可以按照通用工艺(J)制备的本发明化合物包括：
下列优选的本发明化合物可以例如从9-(4-溴苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑(实施例542)或从9-(3-溴苄基)-3-(2H-四唑-5-基)-9H-咔唑(实施例536)和芳基代硼酸制备，经由铃木偶联反应，例如在Littke，Dai & Fu J.Am.Chem.Soc.，2000，122，4020-8(或其中引用的参考文献)所述，或者利用通用工艺(E)所述方法，可选地将钯催化剂变为双(三叔丁基膦)钯(0)。
制备通式I10化合物的通用工艺(K)：
Figure A0282034002962
其中AR2是如上所定义的。
下列实施例进一步阐述通用工艺(K)：
实施例581(通用工艺(K))1-苄基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
Figure A0282034002971
将5-氰基吲哚(1.0g，7.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(14ml)，在冰水浴中冷却。加入氢化钠(0.31g，60％，7.8mmol)，将所得悬液搅拌30分钟。加入苄基氯(0.85ml，0.94g，7.4mmol)，停止冷却。在室温下继续搅拌65小时。加入水(150ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并有机相，用盐水(30ml)洗涤，用硫酸钠干燥(1小时)。过滤，浓缩，得到粗物质。经过硅胶急骤色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷＝1∶3洗脱，得到1.60g 1-苄基-1H-吲哚-5-甲腈。
HPLC-MS(方法C)：m/z：233(M+1)；Rt＝4.17min.
借助通用工艺(J)和实施例401所述的方法将1-苄基-1H-吲哚-5-甲腈转化为1-苄基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚。借助硅胶急骤色谱进行纯化，用二氯甲烷/甲醇＝9∶1洗脱。
HPLC-MS(方法C)：m/z：276(M+1)；Rt＝3.35min.
借助相同工艺制备下列实施例中的化合物。
实施例582(通用工艺(K))1-(4-溴苄基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
Figure A0282034002972
HPLC-MS(方法C)：m/z：354(M+1)；Rt＝3.80min.
实施例583(通用工艺(K))1-(4-苯基苄基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.52(2H，s)，6.70(1H，d)，7.3-7.45(6H，m)，7.6(4H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.85(1H，dd)，8.35(1H，d).
计算值：C22H17N5.H2O：
73.32％C；5.03％H；19.43％N.实测值：
73.81％C；4.90％H；19.31％N.
实施例584(通用工艺(K))5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
Figure A0282034002982
5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚是按照实施例401所述方法从5-氰基吲哚制备的。
HPLC-MS(方法C)：m/z：186(M+1)；Rt＝1.68min.
实施例585(通用工艺(K))1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
Figure A0282034002983
1-苄基-1H-吲哚-4-甲腈是按照实施例581所述方法从4-氰基吲哚制备的。
HPLC-MS(方法C)：m/z：233(M+1)；Rt＝4.24min.
1-苄基-4-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚是按照实施例401所述方法从1-苄基-1H-吲哚-4-甲腈制备的。
HPLC-MS(方法C)：m/z：276(M+1)；Rt＝3.44min.
进一步优选的可以按照通用工艺(K)制备的本发明化合物包括：
Figure A0282034002991
下列优选的本发明化合物可以例如从1-(4-溴苄基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚(实施例582)或从类似物1-(3-溴苄基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚和芳基代硼酸制备，经由铃木偶联反应，例如在Littke，Dai & Fu J.Am.Chem.Soc.，2000，122，4020-8(或其中引用的参考文献)所述，或者利用通用工艺(E)所述方法，可选地将钯催化剂变为双(三叔丁基膦)钯(0)。
Figure A0282034003001
制备通式I11化合物的通用工艺(L)：
下列实施例进一步阐述通用工艺(L)：
实施例586(通用工艺(L))1-苯甲酰基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
向5-氰基吲哚(1.0g，7.0mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液加入4-(二甲氨基)吡啶(0.171g，1.4mmol)、三乙胺(1.96ml，1.42g，14mmol)和苯甲酰氯(0.89ml，1.08g，7.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷(80ml)稀释，连续用饱和碳酸氢钠溶液(40ml)和盐水(40ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥(1小时)。过滤，浓缩，得到粗物质，经过硅胶急骤色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷＝2∶3洗脱。得到1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈，为固体。
HPLC-MS(方法C)：m/z：247(M+1)；Rt＝4.07min.
借助实施例401所述方法将1-苯甲酰基-1H-吲哚-5-甲腈转化为1-苯甲酰基-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚。
HPLC(方法C)：Rt＝1.68min.
借助相同工艺制备下列实施例中的化合物。
实施例587(通用工艺(L))1-苯甲酰基-4-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
1-苯甲酰基-1H-吲哚-4-甲腈是按照实施例586所述方法从4-氰基吲哚制备的。
HPLC-MS(方法C)：m/z：247(M+1)；Rt＝4.24min.
1-苯甲酰基-4-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚是按照实施例401所述方法从1-苯甲酰基-1H-吲哚-4-甲腈制备的。
HPLC(方法C)：Rt＝1.56min.
下列已知的和商业上可得到的化合物确实都与胰岛素六聚物的HisB10Zn2+位点结合。
实施例588
1-(4-氟苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吲哚
Figure A0282034003021
实施例589
1-氨基-3-(2H-四唑-5-基)苯
Figure A0282034003022
实施例590
1-氨基-(2H-四唑-5-基)苯
Figure A0282034003023
将4-氨基苄腈(10g，84.6mmol)、叠氮化钠(16.5g，254mmol)与氯化铵(13.6g，254mmol)在DMF中的混合物在125℃下加热16小时。冷却混合物，过滤，在真空中浓缩滤液。向残余物加入水(200ml)和二乙醚(200ml)，导致结晶。过滤混合物，将固体在40℃真空中干燥16小时，得到5-(4-氨基苯基)-2H-四唑。
1H NMR DMSO-d6)：δ＝5.7(3H，bs)，6.69(2H，d)，7.69(2H，d)HPLC-MS(方法C)：m/z：162(M+1)；Rt＝0,55min.
实施例591
1-硝基-4-(2H-四唑-5-基)苯
Figure A0282034003031
实施例592
1-溴-4-(2H-四唑-5-基)苯
Figure A0282034003032
溶液相制备通式I12酰胺的通用工艺(M)：
Figure A0282034003033
其中A、B1和B2是如上所定义的，R是氢、可选被取代的芳基或C1-8-烷基，和R’是氢或C1-4-烷基。
A-B1-B2-CO2H可以例如借助通用工艺(D)或借助本文所述其他相似工艺加以制备，或者可以是商业上可得到的。
在下列实施例593中进一步阐述该工艺。
实施例593(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-1H-吲哚-1-基]乙酰胺
Figure A0282034003041
将[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-1-基]乙酸(实施例300，90.7mg，0.3mmol)溶于NMP(1ml)，加入到1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86.4mg，0.45mmol)与1-羟基苯并三唑(68.8mg，0.45mmol)在NMP(1ml)中的混合物中。将所得混合物在RT下摇动2小时。向该混合物加入4-氯苄胺(51mg，0.36mmol)和DIPEA(46.4mg，0.36mmol)的NMP(1ml)溶液，将所得混合物在RT下摇动2天。随后加入乙酸乙酯(10ml)，所得混合物用2×10ml水、继之以饱和氯化铵(5ml)洗涤。将有机相蒸发至干，得到75mg(57％)标题化合物。
HPLC-MS(方法C)：m/z：426(M+1)；Rt＝3.79min.
实施例594(通用工艺(M))
1H-苯并三唑-5-羧酸4-氯苄基酰胺
HPLC-MS(方法B)：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40min.
实施例595(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰胺
Figure A0282034003051
HPLC-MS(方法A)：m/z：465(M+1)；Rt＝4.35min.
实施例596(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：431(M+1)；Rt＝3.68min.
实施例597(通用工艺(M))
2-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-N-(4-氯苄基)乙酰胺
Figure A0282034003053
HPLC-MS(方法A)：m/z：483(M+1)；Rt＝4.06min.
实施例598(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：403(M+1)；Rt＝4.03min.
实施例599(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-3-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯酰胺
HPLC-MS(方法A)：m/z：399(M+1)；Rt＝3.82.
实施例600(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰胺
Figure A0282034003063
HPLC-MS(方法A)：m/z：431(M+1)；Rt＝3.84min.
实施例601(通用工艺(M))
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]-N-(4-氯苄基)丁酰胺
Figure A0282034003071
HPLC-MS(方法A)：m/z：511(M+1)；Rt＝4.05min.
实施例602(通用工艺(M))
4-[2-溴-4-(4-氧代-2-硫代亚噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-N-(4-氯苄基)丁酰胺
Figure A0282034003072
HPLC-MS(方法A)：m/z：527(M+1)；Rt＝4.77min.
实施例603(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]乙酰胺
Figure A0282034003073
HPLC-MS(方法C)：m/z：431(M+1)；Rt.＝4.03min.
实施例604(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-3-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酰胺
HPLC-MS(方法C)：m/z：440(M+1)；Rt.＝3.57min.
实施例605(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰胺
HPLC-MS(方法C)：m/z：481(M+1)；Rt＝4.08min.
实施例606(通用工艺(M))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)-萘-1-基氧基]-N-己基丁酰胺
HPLC-MS(方法C)：m/z：441(M+1)；Rt＝4.31min.
实施例607(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰胺
Figure A0282034003091
HPLC-MS(方法C)：m/z：493(M+1)；Rt＝4.19min.
实施例608(通用工艺(M))
N-(4-氯苄基)-3-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰胺
HPLC-MS(方法C)：m/z：493(M+1)；Rt＝4.20min.
实施例609
4-({[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)吲哚-7-羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
HPLC-MS(方法C)：m/z：436(M+1)；Rt＝3.55min.
下列实施例中的商业上可得到的化合物确实都与HisB10Zn2+位点结合。
实施例610
1-(4-溴-3-甲基苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
Figure A0282034003101
实施例611
1-(4-碘苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
实施例612
1-(2，4，5-三氯苯基)-1H-四唑-5-硫醇
实施例613
1-(2，6-二甲基苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
Figure A0282034003104
实施例614
1-(2，4，6-三甲基苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
Figure A0282034003111
实施例615
1-(4-二甲基氨基苯基)-1H-四唑-5-硫醇
实施例616
1-(3，4-二氯苯基)-1，4-二氢-1H-四唑-5-硫酮
实施例617
1-(4-丙基苯基)-1，4-二氢-1H-四唑-5-硫酮
Figure A0282034003114
实施例618
1-(3-氯苯基)-1，4-二氢-1H-四唑-5-硫酮
实施例619
1-(2-氟苯基)-1，4-二氢-1H-四唑-5-硫酮
Figure A0282034003122
实施例620
1-(2，4-二氯苯基)-1，4-二氢-1H-四唑-5-硫酮
实施例621
1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，4-二氢-1H-四唑-5-硫酮
Figure A0282034003124
实施例622
N-[4-(5-巯基四唑-1-基)-苯基]-乙酰胺
Figure A0282034003125
实施例623
1-(4-氯苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
实施例624
1-(4-甲氧基苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
实施例625
1-(3-氟-4-吡咯烷-1-基苯基)-1，4-二氢四唑-5-硫酮
Figure A0282034003133
1-芳基-1，4-二氢四唑-5-硫酮类(或互变异构的1-芳基四唑-5-硫醇类)的制备如文献所述(例如Kauer & Sheppard，J.Org.Chem.，32，3580-92(1967))，一般是这样进行的，例如使芳基异硫氰酸酯与叠氮化钠反应，继之以酸化。
在芳基上连接有羧酸的1-芳基-1，4-二氢四唑-5-硫酮可以如下流程所示制备：
Figure A0282034003141
步骤1是酚的烷基化，与通用工艺(D)的步骤1和2非常相似，也可以类似于实施例303所述加以制备。
步骤2是硝基的还原。可以采用SnCl2、Pd/C上的H2和本领域技术人员已知的很多其他工艺。
步骤3是从对应的苯胺生成芳基异硫氰酸酯。可以采用CS2、CSCl2或本领域技术人员已知的其他试剂作为试剂。
步骤4是如上所述向巯基四唑的转化。
优选的本发明化合物包括：
实施例626
4-(4-羟基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
将苯磺酰基乙腈(2.0g，11.04mmol)与4-羟基苯甲醛(1.35g，114.04mmol)混合在DMF(10ml)和甲苯(20ml)中。将混合物回流3小时，随后在真空中蒸发至干。将残余物用二乙醚和甲苯处理。过滤所生成的固体，得到2.08g(66％)2-苯磺酰基-3-(4-羟基苯基)丙烯腈。
HPLC-MS(方法C)：m/z：286(M+1)；Rt＝3.56min.
将2-苯磺酰基-3-(4-羟基苯基)丙烯腈(2.08g，7.3mmol)与叠氮化钠(0.47g，7.3mmol)在DMF(50ml)中的混合物在回流温度下加热2小时。冷却后，将混合物倒在冰上。在真空中蒸发混合物至几乎干燥，加入甲苯。过滤后，在真空中蒸发有机相。残余物经过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯与庚烷(1∶2)混合物洗脱。得到1.2g(76％) 标题 化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：10.2(宽，1H)；7.74(d，2H)；6.99(d，2H)；3.6-3.2(宽，1H).HPLC-MS(方法C)m/z：＝187(M+1)：Rt.＝1.93min
下列实施例中的化合物是商业上可得到的，并且可以利用相似的方法制备。
实施例627
4-(4-三氟甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
实施例628
4-苯并[1，3]二氧戊环-5-基-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
实施例629
4-(3-三氟甲基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
Figure A0282034003163
实施例630
4-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
Figure A0282034003171
实施例631
4-(2，6-二氯苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
Figure A0282034003172
实施例632
4-噻吩-2-基-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
Figure A0282034003173
实施例633
3，5-二甲基异噁唑-4-羧酸4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基酯
实施例634
3，3-二甲基-丁酸4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基酯
实施例635
4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-羧酸4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基酯
Figure A0282034003182
实施例636
4-氯苯甲酸4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基酯
实施例637
4-(3-苯氧基苯基)-1H-[1 2，3]三唑-5-甲腈
实施例638
4-(5-溴-2-甲氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
实施例639
4-(2-氯-6-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
下列氰基三唑类也是优选的本发明化合物：
4-(2-氯-6-氟苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
对苯二酸单[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基]酯
N-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯基]对氨甲酰苯甲酸
4-(4-辛氧基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(4-苯乙烯基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(4′-三氟甲基联苯-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(4′-氯联苯-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(4′-甲氧基联苯-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(1-萘基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(9-蒽基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(4-甲氧基-1-萘基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(4-氨基苯基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
4-(2-萘基)-1H-[1，2，3]三唑-5-甲腈
制备通式I13化合物的通用工艺(N)：
Figure A0282034003201
其中
n是1或3-20，
AR1是如上所定义的，
R”是标准的羧酸保护基团，例如C1-C6-烷基或苄基，Lea是离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等。
这种工艺与通用工艺(D)非常相似，步骤1和2是相同的。
步骤3和4如文献所述(例如Beck & G_nther，Chem.Ber.，106，2758-66(1973))。
步骤3是步骤2所得醛与苯磺酰基乙腈的克内文纳格尔缩合，步骤4是步骤3所得乙烯磺酰基化合物与叠氮化钠的反应。该反应通常是在DMF中、90-110℃下进行的。
按照这种通用工艺(N)可以制备下列化合物：
4-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)丁酸
Figure A0282034003211
2-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)乙酸
Figure A0282034003212
4-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)丁酸乙酯
5-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)戊酸
8-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)辛酸
10-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)癸酸
12-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)十二烷酸
制备通式I7化合物的通用工艺(O)：
其中PS是聚合载体，一种Tentagel S RAM树脂，n是1-20，m是0-5，p是0或1。
通式(I2)的本发明化合物可以借助标准的肽化学(通用工艺H)加以制备，例如在0.5mmol规模上，使用Fmoc策略和HOAt或HOBT活化的氨基酸。按照通用工艺(O)制备的下列实施例化合物都是作为TFA盐分离的。下面进一步阐述这种工艺：
通常，将取代度为0.25mmol/g的2克Fmoc Tentagel S RAM树脂(Rapp Polymere，Tubingen)用NMP洗涤，然后用25％哌啶的NMP溶液处理30分钟，再用NMP洗涤，使树脂准备用于偶联。
Fmoc-精氨酸(Fmoc-Arg(Pmc)-OH)、Fmoc-甘氨酸(Fmoc-Gly-OH)和Fmoc-4-氨基苯甲酸(Fmoc-4-Abz-OH)的逐步偶联：
向2mmol Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH(Novabiochem)加入3.33ml 0.6MHOAt的NMP溶液(Perseptives)或0.6M HOBT的NMP溶液(Novabiochem)，其中含有0.2％溴酚蓝作为指示剂，加入330μl二异丙基碳二亚胺DIC(Fluka)，然后将溶液加入到树脂中。偶联最少1小时后，或者当蓝色消失时，将树脂用NMP洗涤，将Fmoc基团用25％哌啶的NMP溶液去保护20分钟，然后用NMP洗涤。重复精氨酸残基的这种逐步装配，在树脂上得到3、4、5或6个精氨酸。利用与关于Fmoc-Arg(Pmc)-OH所述相同的工艺偶联Fmoc-甘氨酸(Novabiochem)和Fmoc-4-氨基苯甲酸(Fluka and Neosystems)。
在Gly上偶联A-OH，例如1H-苯并三唑-5-羧酸。
当在甘氨酸或精氨酸残基上偶联A-OH时，例如1H-苯并三唑-5-羧酸(Aldrich)，偶联工艺如上所述。
在Abz或4-Apac上偶联A-OH，例如1H-苯并三唑-5-羧酸：
由于Abz中氨基的亲核性较低，下列工艺是必需的。向4mmolA-OH、例如1H-苯并三唑-5-羧酸加入6.66ml 0.6M HOAt、0.2mmol二甲氨基吡啶(DMAP)和4mmol DIC的溶液，然后加入到树脂中，反应过夜。
片段4-Apac的引入，代替4-Abz：
如上所述，使用DIC和HOBT/HOAt可以在甘氨酸或精氨酸残基上偶联4-硝基苯氧基乙酸。随后可以使用SnCl2的NMP或DMF溶液完成硝基的还原，例如如Tumelty et al.(Tet.Lett.，(1998)7467-70)所述。
肽从树脂上的裂解：
合成后，将树脂用二乙醚充分洗涤，干燥。向1克肽基树脂加入25ml TFA溶液，其中含有5％茴香硫醚、5％乙醇、5％苯酚和2％三异丙基硅烷，让其反应2小时。将TFA溶液过滤，用氩气流浓缩大约30分钟。然后加入约5-7倍于TFA残留体积的二乙醚，用10％ AcOH萃取肽沉淀，用二乙醚洗涤5次，冷冻干燥。
RP-HPLC分析和纯化：在RP-HPLC C18柱(4.6×250mm)上分析粗产物，使用两种梯度之一(见表1和2)，温度25℃，波长214nm，流速1ml/min，A缓冲液为0.15％(w/w)TFA的H2O溶液，B缓冲液为(87.5％(w/w)MeCN、0.13％(w/w)TFA的H2O溶液)。
在制备型RP-HPLC C18柱(2×25cm)上纯化产物，使用梯度(可变，例如参见实施例640至643643643)，温度25℃，波长214nm，流速6ml/min，A缓冲液为0.15％(w/w)TFA的H2O溶液，B缓冲液为(87.5％(w/w)MeCN、0.13％(w/w)TFA的H2O溶液)，利用质谱法(MALDI)验证。
表1
时间(min) 流速(ml/min)  ％A ％B
0 1.00  95.0 5.0
30.00 1.00  80.0 20.0
35.00 1.00  0.0 100.0
40.00 1.00  0.0 100.0
45.00 1.00  95.0 5.0
表2
 时间(min) 流速(ml/min)  ％A  ％B
 0 1.00  95.0  5.0
 30.00 1.00  40.0  60.0
 31.00 1.00  0.00  100.0
 35.00 1.00  0.00  100.0
 36.00 1.00  95.0  5.0
利用这种通用工艺(O)制备下列实施例。
实施例640(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-Gly2-Arg3-NH2(BT-G2R3)
Figure A0282034003241
Ms(MALDI)：m/z：746.7g/mol；计算值：744.2g/mol.
HPLC梯度：
时间(min) 流速(ml/min) ％A ％B
0.00 6.00 90.0 10.0
120.00 6.00 90.0 10.0
121.00 0.10 90.0 10.0
实施例641(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-Gly2-Arg4-NH2(BT-G2R4)
Figure A0282034003251
MS(MALDI)：m/z：903.0g/mol；计算值：900.6g/mol.
 HPLC梯度：
 时间(min) 流速(ml/min)  ％A  ％B
 0.00 6.00  95.0  5.0
 30.00 6.00  80.0  20.0
 35.00 6.00  0.0  100.0
 40.00 6.00  0.0  100.0
 45.00 6.00  95.0  5.0
 64.00 6.00  95.0  5.0
实施例642(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-Gly2-Arg5-NH2(BT-G2R5)
MS(MALDI)：m/z：1060.8g/mol；计算值：1057g/mol.
HPLC梯度：
时间(min) 流速(ml/min)  ％A ％B
0.00 6.00  88.0 12.0
120.00 6.00  88.0 12.0
121.00 0.10  88.0 12.0
实施例643(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-Gly2-Arg6-NH2(BT-G2R6)
Figure A0282034003262
MS(MALDI)：m/z：1214.8g/mol；计算值：1213.4g/mol.
HPLC梯度：
时间(min)  流速(ml/min)  ％A ％B
0.00  6.00  88.0 12.0
120.00  6.00  88.0 12.0
121.00  0.10  88.0 12.0
实施例644(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2(BT-4-Abz-G2R5)
MS(MALDI)：m/z：1176.7g/mol；计算值：1177.9g/mol.
HPLC梯度：
时间(min) 流速(ml/min) ％A ％B
0.00 6.00 95.0 5.0
40.00 6.00 60.0 40.0
45.00 6.00 60.0 40.0
50.00 6.00 0.0 100.0
55.00 6.00 0.0 100.0
60.00 6.00 95.0 5.0
实施例645(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly-Arg5-NH2(BT-4-Abz-GR5)
Figure A0282034003281
MS(MALDI)：m/z：1122g/mol；计算值：1120.4g/mol.
HPLC梯度：
 时间(min)  流速(ml/min)  ％A ％B
 0.00  6.00  95.0 5.0
 40.00  6.00  60.0 40.0
 45.00  6.00  60.0 40.0
 50.00  6.00  0.0 100.0
 55.00  6.00  0.0 100.0
 60.00  6.00  95.0 5.0
实施例646(通用工艺(O))
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Arg5-NH2(BT-4-Abz-R5)
Figure A0282034003282
MS(MALDI)：m/z：1064.3g/mol；计算值：1063.2g/mol.
HPLC梯度：
时间(min) 流速(ml/min)  ％A ％B
0.00 6.00  95.0 5.0
40.00 6.00  60.0 40.0
45.00 6.00  60.0 40.0
50.00 6.00  0.0 100.0
55.00 6.00  0.0 100.0
60.00 6.00  95.0 5.0
制备通式I8化合物的通用工艺(P)：
其中X、Y、R10、E、B1、B2是如上所定义的，
p是0或1，
m是0-5，以及
n是1-20。
这种通用工艺与通用工艺(O)非常相似，其中在从树脂上裂解之前最后一步中的苯并三唑-5-羧酸用可选按照通用工艺(D)制备的化合物代替：
实施例647(通用工艺(P))
4-{2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰氨基}苯甲酰基-Gly2-Arg5-NH2
实施例648(通用工艺(P))
3-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯酰基-Arg5-NH2
MS(MALDI)：m/z：1057.3g/mol；计算值：1055.3g/mol.
实施例649(通用工艺(P))
3-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯酰基-Arg4-NH2
MS(MALDI)：m/z：899.1g/mol；计算值：901.6g/mol.
实施例650(通用工艺(P))
3-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯酰基-Arg3-NH2
Figure A0282034003312
MS(MALDI)：m/z：746.2g/mol；计算值：742.9g/mol.
实施例651(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg5-NH2
MS(MALDI)：m/z：1088.7g/mol；计算值：1087g/mol.
实施例652(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg4-NH2
Figure A0282034003322
MS(MALDI)：m/z：933.0g/mol；计算值：931g/mol.
实施例653(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg3-NH2
Figure A0282034003331
MS(MALDI)：m/z：776.9g/mol；计算值：774.0g/mol.
实施例654(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg12-NH2
MS(MALDI)：m/z：2232.9.4g/mol；计算值：2230.3g/mol.
实施例655(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg8-NH2
MS(MALDI)：m/z：1607.4g/mol；计算值：1605.5g/mol.
实施例656(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg5-NH2
MS(MALDI)：m/z：1141.9g/mol；计算值：1137.4g/mol.
实施例657(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg4-NH2
MS(MALDI)：m/z：985.4g/mol；计算值：981.2g/mol.
实施例658(通用工艺(P))
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg3-NH2
Figure A0282034003352
MS(MALDI)：m/z：828.5g/mol；计算值：825.0g/mol.
按照通用工艺(O)和(P)所述方法制备下列化合物。
实施例659
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2
Figure A0282034003361
MS(MALDI)：m/z：1203.8g/mol；计算值：1203.8g/mol.
实施例660
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg5-NH2
MS(MALDI)：m/z：1152.5g/mol；计算值：1149.3g/mol.
实施例661
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg8-NH2
MS(MALDI)：m/z：1621.0g/mol；计算值：1617.5g/mol.
实施例662
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg12-NH2
Figure A0282034003371
MS(MALDI)：m/z：2247.9g/mol；计算值：2242.3g/mol.
其他优选的可以按照通用工艺(O)和/或通用工艺(P)制备的本发明化合物包括：
来自实施例291的结构单元：
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg10-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg9-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg8-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg7-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg11-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg12-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg13-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg14-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg15-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg16-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg17-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg18-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg19-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg20-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys6-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys5-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys4-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys3-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys7-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys8-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys9-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys10-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys11-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys12-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys13-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys14-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys15-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys16-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys17-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys18-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys19-NH2
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Lys20-NH2
来自实施例292的结构单元：
5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg6-NH2
5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg5-NH2
5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg4-NH2
5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg3-NH2
来自第170页的结构单元：
6-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]己酰基-Arg3-NH2
6-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]己酰基-Arg4-NH2
6-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]己酰基-Arg5-NH2
来自第170页的结构单元：
7-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]庚酰基-Arg3-NH2
7-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]庚酰基-Arg4-NH2
7-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]庚酰基-Arg5-NH2
来自第170页的结构单元：
8-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]辛酰基-Arg3-NH2
8-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]辛酰基-Arg4-NH2
8-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]辛酰基-Arg5-NH2
来自第170页的结构单元：
10-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]癸酰基-Arg3-NH2
10-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]癸酰基-Arg4-NH2
10-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]癸酰基-Arg5-NH2
来自第170页的结构单元：
11-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十一酰基-Arg3-NH2
11-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十一酰基-Arg4-NH2
11-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十一酰基-Arg5-NH2
来自第170页的结构单元：
12-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十二酰基-Arg3-NH2
12-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十二酰基-Arg4-NH2
12-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十二酰基-Arg5-NH2
来自第170页的结构单元：
15-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十五酰基-Arg3-NH2
15-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十五酰基-Arg4-NH2
15-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]十五酰基-Arg5-NH2
来自实施例298的结构单元：
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]乙酰基-Arg6-NH2
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]乙酰基-Arg5-NH2
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]乙酰基-Arg4-NH2
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]乙酰基-Arg3-NH2
来自实施例302的结构单元：
2-{5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)亚苄基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基)乙酰基-Arg6-NH2
2-{5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)亚苄基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酰基-Arg5-NH2
2-[5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)亚苄基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酰基-Arg4-NH2
2-{5-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)亚苄基]-4-氧代-2-硫代噻唑烷-3-基}乙酰基-Arg3-NH2
4-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]丁酰基-Arg3-NH2
15-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十五酰基-Arg6-NH2
15-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十五酰基-Arg5-NH2
15-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十五酰基-Arg4-NH2
15-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十五酰基-Arg3-NH2
5-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg6-NH2
5-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg5-NH2
5-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg4-NH2
5-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]戊酰基-Arg3-NH2
来自实施例284的结构单元：
3-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯基]丙烯酰基-Arg6-NH2
来自实施例295的结构单元：
2-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg6-NH2
2-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg5-NH2
2-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg4-NH2
2-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg3-NH2
8-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]辛酰基-Arg6-NH2
8-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]辛酰基-Arg5-NH2
8-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]辛酰基-Arg4-NH2
8-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]辛酰基-Arg3-NH2
6-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]己酰基-Arg6-NH2
6-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]己酰基-Arg5-NH2
6-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]己酰基-Arg4-NH2
6-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]己酰基-Arg3-NH2
来自实施例288的结构单元：
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[2-氯-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg3-NH2
来自实施例282的结构单元：
4-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg6-NH2
来自实施例289的结构单元：
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg3-NH2
11-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十一酰基-Arg6-NH2
11-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十一酰基-Arg5-NH2
11-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十一酰基-Arg4-NH2
11-[6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基]十一酰基-Arg3-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[2-溴-4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg3-NH2
来自实施例286的结构单元：
4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯甲酰基-Arg6-NH2
4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯甲酰基-Arg5-NH2
4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯甲酰基-Arg4-NH2
4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯甲酰基-Arg3-NH2
来自实施例285的结构单元：
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg6-NH2
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg5-NH2
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg4-NH2
2-[4-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg3-NH2
来自实施例283的结构单元：
2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg6-NH2
2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg5-NH2
2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg4-NH2
2-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]乙酰基-Arg3-NH2
来自实施例296的结构单元：
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[3-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg3-NH2
来自实施例290的结构单元：
4-[2-溴-4-(4-氧代-2-硫代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[2-溴-4-(4-氧代-2-硫代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[2-溴-4-(4-氧代-2-硫代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[2-溴-4-(4-氧代-2-硫代亚噻唑烷-5-基甲基)苯氧基]丁酰基-Arg3-NH2
来自实施例544的结构单元：
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg6-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg4-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg3-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg7-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg8-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg9-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg10-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg11-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg12-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg13-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg14-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg15-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg16-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg17-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg18-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg19-NH2
4-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg20-NH2
来自第259页的结构单元：
4′-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]联苯-4-羰基-Arg6-NH2
4′-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]联苯-4-羰基-Arg5-NH2
4′-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]联苯-4-羰基-Arg4-NH2
4′-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]联苯-4-羰基-Arg3-NH2
来自实施例549的结构单元：
3-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg6-NH2
3-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg5-NH2
3-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg4-NH2
3-[3-(2H-四唑-5-基)咔唑-9-基甲基]苯甲酰基-Arg3-NH2
来自第260页的结构单元：
4′-[5-(2H-四唑-5-基)吲哚-1-基甲基]联苯-4-羰基-Arg6-NH2
4′-[5-(2H-四唑-5-基)吲哚-1-基甲基]联苯-4-羰基-Arg5-NH2
4′-[5-(2H-四唑-5-基)吲哚-1-基甲基]联苯-4-羰基-Arg4-NH2
4′-[5-(2H-四唑-5-基)吲哚-1-基甲基]联苯-4-羰基-Arg3-NH2
来自实施例412的结构单元：
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基-Gly2-Arg6-NH2
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基-Gly2-Arg5-NH2
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基-Gly2-Arg4-NH2
4-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基-Gly2-Arg3-NH2
来自实施例355的结构单元：
[4-(7-羧基-6-羟基萘-2-基)苯基]甲基-Arg6-NH2
[4-(7-羧基-6-羟基萘-2-基)苯基]甲基-Arg5-NH2
[4-(7-羧基-6-羟基萘-2-基)苯基]甲基-Arg4-NH2
[4-(7-羧基-6-羟基萘-2-基)苯基]甲基-Arg3-NH2
来自实施例342的结构单元：
(7-羧基-6-羟基萘-2-基)甲基-Arg6-NH2
(7-羧基-6-羟基萘-2-基)甲基-Arg5-NH2
(7-羧基-6-羟基萘-2-基)甲基-Arg4-NH2
(7-羧基-6-羟基萘-2-基)甲基-Arg3-NH2
来自实施例342的结构单元：
4-[(7-羧基-6-羟基萘-2-基甲基)氨基]苯甲酰基-Arg6-NH2
4-[(7-羧基-6-羟基萘-2-基甲基)氨基]苯甲酰基-Arg5-NH2
4-[(7-羧基-6-羟基萘-2-基甲基)氨基]苯甲酰基-Arg4-NH2
4-[(7-羧基-6-羟基萘-2-基甲基)氨基]苯甲酰基-Arg3-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯甲酰氨基]苯甲酰基-Arg6-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯甲酰氨基]苯甲酰基-Arg5-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯甲酰氨基]苯甲酰基-Arg4-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯甲酰氨基]苯甲酰基-Arg3-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)苯氧基]丁酰基-Arg3-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg6-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg5-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg4-NH2
4-[4-(5-巯基四唑-1-基)萘-1-基氧基]丁酰基-Arg3-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly2-Arg6-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly2-Arg4-NH2
苯并三唑-5-基羰基-4-Abz-Gly2-Arg3-NH2
4-[5-溴-6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基甲基]苯甲酰基-Arg3-NH2
4-[5-溴-6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基甲基]苯甲酰基-Arg4-NH2
4-[5-溴-6-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)萘-2-基氧基甲基]苯甲酰基-Arg5-NH2
3′，5′-二氯-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-4-酰基-Arg3-NH2
3’，5’-二氯-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-4-酰基-Arg4-NH2
3′，5′-二氯-4′-(2，4-二氧代亚噻唑烷-5-基甲基)联苯-4-酰基-Arg5-NH2
2-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)乙酰基-Arg3-NH2
2-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)乙酰基-Arg4-NH2
2-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)乙酰基-Arg5-NH2
4-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)丁酰基-Arg5-NH2
4-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)丁酰基-Arg4-NH2
4-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)丁酰基-Arg3-NH2
5-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)戊酰基-Arg5-NH2
5-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)戊酰基-Arg4-NH2
5-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)戊酰基-Arg3-NH2
8-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)辛酰基-Arg5-NH2
8-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)辛酰基-Arg4-NH2
8-(4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯氧基)辛酰基-Arg3-NH2
4-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基-Arg6-NH2
4-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基-Arg5-NH2
4-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基-Arg4-NH2
4-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯甲酰氨基]-苯甲酰基-Arg3-NH2
N-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基]对(氨基甲酰基)苯甲酰基-Arg5-NH2
N-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基]对(氨基甲酰基)苯甲酰基-Arg4-NH2
N-[4-(5-氰基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)苯基]对(氨基甲酰基)苯甲酰基-Arg3-NH2
实施例663
平衡溶解度。关于pH-溶解度曲线，制备0.6mM人胰岛素储备溶液，含有0.2mM Zn2+、30mM苯酚、0.2M甘露糖醇、2mM磷酸盐和Zn2+-结合配体(视需要而定)，调节pH至所需的值，相当于pH-溶解度曲线的碱性终点。从这些储备溶液中抽取样品，调节pH至所需的值3-8范围内，将样品在23℃下培育24小时。将每份样品离心(20,000g，20min，23℃)后，测量pH，借助SEC HPLC分析量化上清液中的胰岛素含量，由此测定溶解度。
图1阐述了不同浓度配体BTG2R5对胰岛素溶解度的pH依赖性的影响。
实施例664
图2阐述了增加配体BTG2R4浓度对胰岛素溶解度的pH依赖性的影响。溶解度是如实施例663所述测定的。溶液条件：0.6mM人胰岛素、0.2mM mM Zn2+、30mM苯酚、0.2M甘露糖醇、2mM磷酸盐，23℃。
实施例665
某些本发明制剂的缓释(长效)性质是以向猪皮下注射后的皮下药库的消失速率为特征的。T50％是50％的A14 Tyr(125I)胰岛素从注射位点消失的时间，这是用外部γ-计数器测量的(Ribel et al.，ThePig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man.In：M.Serrano-Rtios and P.J.Lefebre(Eds)：Diabetes(1985)Proceedings of the 12th congress of the International DiabetesFederation，Madrid，Spain，1985(Excerpta Medica，Amsterdam(1986)，891-896))。下表给出一系列延迟制剂的组成以及T50％值。图3a-d阐述了消失曲线。关于对照，没有用配体配制的相应胰岛素制剂的T50％为大约2小时。
借助本发明外源性配体的加入诱导缓慢释放在有关选择胰岛素种类和释放模式的通用性方面提供了进一步的优点。所以，通过加入不同量的HisB10Zn2+-位点配体，可以将人或突变胰岛素例如AspB28、LysB28ProB29或GlyA21LysB3GluB29配制成缓慢释放或双释放制剂。下面以AspB28人胰岛素为例阐述这一点，它采用两种不同水平的配体TZD-Abz-G2R5(实施例647)。如表中和图3中e-f栏所示，加入略微过量于Zn2+浓度的这种配体得到缓释制剂，T50％为约14.8。相比之下，当加入配体的浓度低于Zn2+浓度时，得到明显为双释放的制剂。
125I-制剂1     125I-制剂2 125I-制剂3 125I-制剂4 125I-制剂5 125I-制剂6
胰岛素(mM) 0.6人胰岛素     0.6人胰岛素 0.6人胰岛素 0.6人胰岛素 0.6AspB28胰岛素 0.6AspB28胰岛素
Zn2+(mM) 0.3     0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
酚型配体 30mM苯酚     30mM苯酚 30mM苯酚 30mM7-羟基吲哚 30mM苯酚 30mM苯酚
Zn2+配体 6mMBTG2R4(Ex.641)     6mMBTG2R6(Ex.643) 2mM BT-AbzG2R5(Ex.644) 2mM BT-AbzG2R5(Ex.644) 0.4mMTZD-AbzG2R5(Ex.647) 0.15mM TZD-AbzG3R5(Ex.647)
甘露糖醇(mM) 112     112 150 150 154 176
磷酸盐缓冲液(mM) 2     2 2 2 2 2
pH 7.4     7.4 7.4 7.4 7.4 7.4
T50％(hrs) 10.2     10.3 ＞22 20.2 14.8 双相的
分析方法
量化配体对胰岛素R6六聚物金属位点的结合亲合性的测定法
4H3N-测定法：
用基于UV/可见光的置换测定法测量配体对胰岛素R6六聚物金属位点的结合亲合性。3-羟基-4-硝基苯甲酸(4H3N)是已知的胰岛素R6金属位点配体，它的UV/可见光谱显示最大吸收在从金属位点置换到溶液后有所漂移(Huang et al.，1997，Biochemistry 36，9878-9888)。利用配体滴定在金属位点上结合有4H3N的胰岛素R6六聚物溶液，可以在减少444nm处吸光度之后测定这些配体的结合亲合性。
制备储备溶液，具有下列组成：0.2mM人胰岛素、0.067mM乙酸锌、40mM苯酚、0.101mM 4H3N，定量10ml，如下所述。缓冲液总是50mM tris缓冲液，用NaOH/C1O4 -调节pH＝8.0。
1000μl含2.0mM人胰岛素的缓冲液
66.7μl含10mM乙酸锌的缓冲液
800μl含500mM苯酚的H2O
201μl含4H3N的H2O
7.93ml缓冲液
将配体溶于DMSO，浓度为20mM。
将配体溶液滴定至含有2ml储备溶液的比色杯中，在每次加入之后测量UV/可见光谱。滴定点列在下表3中。
表3
    配体加入(μl)     配体浓度(mM)     稀释系数
    1     0.010     1.0005
    1     0.020     1.0010
    1     0.030     1.0015
    2     0.050     1.0025
    5     0.100     1.0050
    10     0.198     1.0100
    20     0.392     1.0200
    20     0.583     1.0300
    20     0.769     1.0400
    20     0.952     1.0500
图5显示了从化合物3-羟基-2-萘甲酸的滴定所得UV/可见光谱。插入在右上角的是在444nm处的吸光度对配体的浓度。
将这些数据点带入下列方程，以确定两种参数KD(obs)，即所观测的离解常数，和absmax，即在最大配体浓度下的吸光度。abs([配体]游离)＝(absmax*[配体]游离)/(KD(obs)+[配体]游离)
重新计算所观测的离解常数，得到表观离解常数：
KD(app)＝KD(obs)/(1+[4H3N]/K4H3N)
根据Huang et al.，1997，Biochemistry 36，9878-9888，K4H3N的值＝5OμM。
TZD-测定法：
用基于荧光的置换测定法测量配体与胰岛素R6六聚物金属位点的结合亲合性。5-(4-二甲氨基亚苄基)噻唑烷-2，4-二酮(TZD)是胰岛素R6金属位点的配体，它的荧光在其从金属位点置换到溶液中后猝灭。利用配体滴定在金属位点上结合有这种化合物的胰岛素R6六聚物储备溶液，可以在410nm处激发后，通过在455nm处测量荧光，测定这些配体的结合亲合性。
准备
储备溶液：含0.02mM人胰岛素、0.007mM乙酸锌、40mM苯酚、0.01mM TZD的50mMtris缓冲液，用NaOH/ClO4 -调节pH＝8.0。
将配体溶于DMSO，浓度为5mM，按等分试样加入到储备溶液中，最终浓度为0-250□M。
测量
在Perkin Elmer分光荧光计LS50B上进行荧光测量。在410nm处激发主要吸收带，在455nm处检测发射。关于激发和发射的分辨率分别为10nm和2.5nm。
数据分析
将数据点带入下列方程：
ΔF(455nm))＝ΔFmax*[配体]游离/(KD(app)*(1+[TZD]/KTZD)+[配体]游离))
KD(app)是表观离解常数，Fmax是在最大配体浓度下的荧光。KTZD值是单独测量的，为230nM。
可以利用两种不同的拟合方法。其中一种将两个参数KD(app)和Fmax调节至最佳适合数据的程度，第二种使Fmax值固定(Fmax＝1)，仅调节KD(app)。所给出的数据来自第二拟合方法。可以利用MicrosoftExcel的Solver模式从数据点生成拟合。

Claims (204)

1、下列通式(III)的锌-结合配体：
        A-B-C-D-X            (III)
其中：
A是与胰岛素六聚物的HisB10 Zn2+位点可逆性结合的化学基团；
B是连接基团，选自
·价键，
·式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-的化学基团GB；其中B1是价键、-O-、-S-或-NR6-；
B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C2-C18-烯基-芳基-、-C2-C18-炔基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烯基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-S-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-NR6-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-芳基-C(＝O)-、-C(＝O)-杂芳基-C(＝O)-；
其中亚烷基、亚烯基和亚炔基部分可选地被-CN、-CF3、-OCF3、-OR6或-NR6R7取代，亚芳基和亚杂芳基部分可选地被卤素、-C(O)OR6、-C(O)H、OCOR6、-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-烷基或C1-C18-烷酰基取代；
R6和R7独立地是H、C1-C4-烷基；
C是由0至5个中性氨基酸组成的片段，其中各中性氨基酸是相同或不同的；
D是包含1至20个带正电基团的片段，所述带正电基团独立地选自氨基或胍基，其中各带正电基团是相同或不同的；和
X是-OH、-NH2或二氨基；
或其与药学上可接受的酸或碱的盐，或任意旋光异构体或旋光异构体混合物，包括外消旋混合物，或任意互变异构型。
2、根据权利要求1的锌-结合配体，其中A是一种化学结构，它选自由羧酸盐、二硫代羧酸盐、酚盐、硫代酚盐、烷基硫醇盐、磺酰胺、咪唑、三唑、4-氰基-1，2，3-三唑、苯并咪唑、苯并三唑、嘌呤、噻唑烷二酮、四唑、5-巯基四唑、绕丹宁、N-羟基唑类、海因、海硫因、巴比土酸盐、萘甲酸和水杨酸组成的组。
3、根据权利要求2的锌-结合配体，其中A是一种化学结构，它选自由苯并三唑、3-羟基2-萘甲酸、水杨酸、四唑、噻唑烷二酮、5-巯基四唑或4-氰基-1，2，3-三唑组成的组。
4、根据权利要求1至3任意一项的锌-结合配体，其中A是
Figure A028203400003C1
其中
X是＝O、＝S或-NH；
Y是-S-、-O-或-NH-；
R8和R11独立地是氢或C1-C6-烷基；
R9是氢或C1-C6-烷基或芳基，R8和R9可以可选地联合构成双键；
R10和R12独立地是氢、芳基、C1-C6-烷基或-C(O)NR16R17；
E和G独立地是C1-C6-亚烷基、亚芳基、-芳基-C1-C6-烷基-、-芳基-C2-C6-烯基-或亚杂芳基，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，而且亚芳基或亚杂芳基可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代；
E和R10可以通过一条或两条价键连接，G和R12可以通过一条或两条价键连接；
R13、R14、R15和R15A独立地选自
·氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-烷基-C(O)NR16R17、-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR16、-NR16-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR16、-NR16-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR16、-C(O)OR16、或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16、＝O或-C2-C6-烯基-C(＝O)-NR16R17，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、S(O)2R16、芳基和C1-C6-烷基，
R16和R17独立地是氢、OH、C1-C20-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R16和R17当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
5、根据权利要求4的锌-结合配体，其中X是＝O或＝S。
6、根据权利要求5的锌-结合配体，其中X是＝O。
7、根据权利要求5的锌-结合配体，其中X是＝S。
8、根据权利要求4至7任意一项的锌-结合配体，其中Y是-O-或-S-。
9、根据权利要求8的锌-结合配体，其中Y是-O-。
10、根据权利要求8的锌-结合配体，其中Y是-S-。
11、根据权利要求4至10任意一项的锌-结合配体，其中E是亚芳基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
12、根据权利要求11的锌-结合配体，其中E是亚苯基或亚萘基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
13、根据权利要求12的锌-结合配体，其中E是
或
14、根据权利要求13的锌-结合配体，其中E是
Figure A028203400005C3
或
Figure A028203400005C4
15、根据权利要求12的锌-结合配体，其中E是亚苯基。
16、根据权利要求4至10任意一项的锌-结合配体，其中E是亚杂芳基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
17、根据权利要求15的锌-结合配体。根据权利要求12的锌-结合配体，其中E是亚苯基
16其中E是亚苯并呋喃基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
18、根据权利要求17的锌-结合配体，其中E是
19、根据权利要求15的锌-结合配体。根据权利要求12的锌-结合配体，其中E是亚苯基
16其中E是亚咔唑基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
20、根据权利要求19的锌-结合配体，其中E是
21、根据权利要求15的锌-结合配体。根据权利要求12的锌-结合配体，其中E是亚苯基
16其中E是亚喹啉基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
22、根据权利要求21的锌-结合配体，其中E是
或
Figure A028203400006C4
23、根据权利要求15的锌-结合配体。根据权利要求12的锌-结合配体，其中E是亚苯基
16其中E是亚吲哚基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
24、根据权利要求23的锌-结合配体，其中E是
25、根据权利要求4至24任意一项的锌-结合配体，其中R8是氢。
26、根据权利要求4至25任意一项的锌-结合配体，其中R9是氢。
27、根据权利要求4至24任意一项的锌-结合配体，其中R8和R9联合构成双键。
28、根据权利要求4至27任意一项的锌-结合配体，其中R10是C1-C6-烷基。
29、根据权利要求28的锌-结合配体，其中R10是甲基。
30、根据权利要求4至10任意一项的锌-结合配体，其中G是亚苯基，可选地被至多四个取代基R13、R14、R15和R15A取代。
31、根据权利要求4至10或30任意一项的锌-结合配体，其中R11是氢。
32、根据权利要求4至10或30至31任意一项的锌-结合配体，其中R12是氢。
33、根据权利要求4至32任意一项的锌-结合配体，其中R13、R14、R15和R15A独立地选自
·氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-C(O)NR16R17、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
34、根据权利要求33的锌-结合配体，其中R13、R14、R15和R15A独立地选自
·氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
·C1-C6-烷基或C1-C6-烯基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16和-NR16R17，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
35、根据权利要求34的锌-结合配体，其中R13、R14、R15和R15A独立地选自
·氢、卤素、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16、-OC1-C6-烷基-OR16、-SC1-C6-烷基-C(O)OR16、-C(O)OR16或-C2-C6-烯基-C(＝O)R16，
·C1-C6-烷基或C1-C6-烯基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OR16和-NR16R17，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17和C1-C6-烷基。
36、根据权利要求3 5的锌-结合配体，其中R13、R14、R15和R15A独立地选自
·氢、卤素、-OR6、-OC1-C6-烷基-C(O)OR16或-C(O)OR16，
·C1-C6-烷基，它可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-OR16和-NR16R17，
·芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、C(O)OR16、-OR16和C1-C6-烷基。
37、根据权利要求4至36任意一项的锌-结合配体，其中R16和R17独立地是氢、C1-C20-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R16和R17当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
38、根据权利要求37的锌-结合配体，其中R16和R17独立地是氢、C1-C20-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3、-OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2或C1-C6-烷基取代。
39、根据权利要求1至3任意一项的锌-结合配体，其中A是
或 或
其中
R20是氢或C1-C6-烷基；
R21是氢或C1-C6-烷基；
U和V是价键或C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基独立地取代；
J是C1-C6-亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代；
L是C1-C6-亚烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代；
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自
·氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基，
R28和R29独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，或者R28和R29当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键。
40、根据权利要求39的锌-结合配体，其中U是价键。
41、根据权利要求39的锌-结合配体，其中U是C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代。
42、根据权利要求39至41任意一项的锌-结合配体，其中J是亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
43、根据权利要求42的锌-结合配体，其中J是亚芳基，可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
44、根据权利要求43的锌-结合配体，其中J是亚苯基，可选地被至多三个取代基R22、R23和R24取代。
45、根据权利要求44的锌-结合配体，其中J是
46、根据权利要求39至45任意一项的锌-结合配体，其中R22、R23和R24独立地选自
·氢、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
47、根据权利要求45的锌-结合配体。根据权利要求44的锌-结合配体，其中J是
46其中R22、R23和R24独立地选自
·氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
48、根据权利要求47的锌-结合配体，其中R22、R23和R24独立地选自
·氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN或-CF3，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2或C1-C6-烷基。
49、根据权利要求39至48任意一项的锌-结合配体，其中R20是氢或甲基。
50、根据权利要求49的锌-结合配体，其中R20是氢。
51、根据权利要求39至50任意一项的锌-结合配体，其中R28是氢、C1-C6-烷基或芳基。
52、根据权利要求51的锌-结合配体，其中R28是氢或C1-C6-烷基。
53、根据权利要求39至52任意一项的锌-结合配体，其中R29是氢或C1-C6-烷基。
54、根据权利要求39的锌-结合配体，其中V是价键。
55、根据权利要求39的锌-结合配体，其中V是C1-C6-亚烷基，可选地被一个或多个羟基、C1-C6-烷基或芳基取代。
56、根据权利要求39或54至55任意一项的锌-结合配体，其中L是C1-C6-亚烷基或亚芳基，其中亚芳基可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代。
57、根据权利要求56的锌-结合配体，其中L是C1-C6-亚烷基。
58、根据权利要求56的锌-结合配体，其中L是亚苯基，可选地被至多三个取代基R25、R26和R27取代。
59、根据权利要求39至58任意一项的锌-结合配体，其中R25、R26和R27独立地选自
·氢、卤素、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28-、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-NR28-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
60、根据权利要求59的锌-结合配体，其中R25、R26和R27独立地选自
·氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
61、根据权利要求60的锌-结合配体，其中R25、R26和R27独立地选自
·氢、卤素、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR28、-C(＝O)NR28-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28、-C1-C6-烷基-C(＝O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN或-CF3，
·芳基、芳氧基、芳酰基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2或C1-C6-烷基。
62、根据权利要求39或54至61任意一项的锌-结合配体，其中R21是氢或甲基。
63、根据权利要求62的锌-结合配体，其中R21是氢。
64、根据权利要求39或54至63任意一项的锌-结合配体，其中R28是氢、C1-C6-烷基或芳基。
65、根据权利要求64的锌-结合配体，其中R28是氢或C1-C6-烷基。
66、根据权利要求39或54至65任意一项的锌-结合配体，其中R29是氢或C1-C6-烷基。
67、根据权利要求39的锌-结合配体，其中R18和R19独立地选自
·氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-烷基-C(O)OR28、-SC1-C6-烷基-C(O)OR28或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
68、根据权利要求67的锌-结合配体，其中R18和R19独立地选自
·氢、卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29或-C(O)OR28，
·C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28和-NR28R29，
·芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29和C1-C6-烷基。
69、根据权利要求3 9的锌-结合配体，其中A是
Figure A028203400016C1
70、根据权利要求1至3任意一项的锌-结合配体，其中A是M-Q-T-的形式
其中M是
Figure A028203400016C2
或
Figure A028203400016C3
或
其中W1、W2和W3独立地是OH、SH或NH2，苯基、萘或苯并咔唑环可选地独立地被一个或多个R34取代；
Q选自下列：
·价键，
·-CH2N(R30)-或-SO2N(R31)-，
·下式化合物 其中Z1是S(O)2或CH2，Z2是N、-O-或-S-，
n是1或2；
T是
·C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、
-CN、-CF3、-OCF3、-OR32和-NR32R33，
·亚芳基、亚芳基-氧基-、-芳基-氧基羰基-、-芳酰基-、-芳基-C1-C6-烷氧基-、-芳基-C1-C6-烷基-、-芳基-C2-C6-烯基-、-芳基-C2-C6-炔基-、亚杂芳基、-杂芳基-C1-C6-烷基-、-杂芳基-C2-C6-烯基-或-杂芳基-C2-C6-炔基-，其中环部分可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基，
·价键，
R32和R33独立地是氢、C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，或者R32和R33当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子一起构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R30和R31独立地是氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基，
R34是氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、-NR33S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-烷基-C(O)OR32、-SC1-C6-烷基-C(O)OR32、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR32、-NR32-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(=O)OR32、-NR32-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR32-、C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰基或-C(O)OR32。
71、根据权利要求70的锌-结合配体，其中M是
或
Figure A028203400018C2
72、根据权利要求71的锌-结合配体，其中M是
Figure A028203400018C3
73、根据权利要求71的锌-结合配体，其中M是
74、根据权利要求71的锌-结合配体，其中M是
75、根据权利要求71的锌-结合配体，其中M是
Figure A028203400018C6
76、根据权利要求70至75任意一项的锌-结合配体，其中Q是价键、-CH2N(R30)-或-SO2N(R31)-。
77、根据权利要求76的锌-结合配体，其中Q是价键。
78、根据权利要求7O至77任意一项的锌-结合配体，其中T是
·价键，
·C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基或C2-C6-亚炔基，它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32和-NR32R33，
·亚芳基或亚杂芳基，其中环部分可选地如权利要求70所定义地被取代。
79、根据权利要求78的锌-结合配体，其中T是
·价键，
·亚芳基或亚杂芳基，其中环部分可选地如权利要求70所定义地被取代。
80、根据权利要求70至75任意一项的锌-结合配体，其中T是亚苯基或萘。
81、根据权利要求70至80任意一项的锌-结合配体，其中T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基取代。
82、根据权利要求81的锌-结合配体，其中T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-烷基或C1-C6-烷酰基取代。
83、根据权利要求81的锌-结合配体，其中T中的环部分可选地被卤素、-C(O)OR32或-OR32取代。
84、根据权利要求70至75任意一项的锌-结合配体，其中T是价键。
85、根据权利要求70至84任意一项的锌-结合配体，其中R30和R31独立地是氢或C1-C6-烷基。
86、根据权利要求70至85任意一项的锌-结合配体，其中R34是氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-烷基-C(O)OR32、-SC1-C6-烷基-C(O)OR32或-C(O)OR32。
87、根据权利要求86的锌-结合配体，其中R34是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33或-C(O)OR32。
88、根据权利要求87的锌-结合配体，其中R34是氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33或-NR32C(O)R33。
89、根据权利要求88的锌-结合配体，其中R34是氢、卤素或-OR32。
90、根据权利要求70至89任意一项的锌-结合配体，其中R32和R33独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基。
91、根据权利要求90的锌-结合配体，其中R32和R33独立地是氢或C1-C6-烷基。
92、根据权利要求1至3任意一项的锌-结合配体，其中A是
Figure A028203400020C1
其中A1是价键、C1-C6-亚烷基、-NH-C(＝O)-A2、-C1-C6-烷基-S-、-C1-C6-烷基-O-、-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代；
A2是价键、C1-C6-亚烷基、C1-C6-亚烯基或-C1-C6-烷基-O-；
R1A是C1-C6-烷基、芳基，其中烷基或芳基部分可选地被一个或多个卤素、氰基、硝基、氨基取代；
AR1是价键、亚芳基或亚杂芳基，其中芳基或杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R1B取代；
R1B选自
·氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-NR1CS(O)2R1D、-S(O)2NR1CR1D、-S(O)NR1CR1D、-S(O)R1C、-S(O)2R1C、-OS(O)2R1C、-C(O)NR1CR1D、-OC(O)NR1CR1D、-NR1CC(O)R1D、-CH2C(O)NR1CR1D、-OC1-C6-烷基-C(O)NR1CR1D、-CH2OR1C、-CH2OC(O)R1C、-CH2NR1CR1D、-OC(O)R1C、-OC1-C6-烷基-C(O)OR1C、-OC1-C6-烷基-OR1C、-SC1-C6-烷基-C(O)OR1C、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR1C、-NR1C-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR1C、-NR1C-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR1C、-C(O)OR1C、-C2-C6-烯基-C(＝O)R1C、＝O、-NH-C(＝O)-O-C1-C6-烷基或-NH-C(＝O)-C(＝O)-O-C1-C6-烷基，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR1C和-NR1CR1D，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR1C、-CH2C(O)OR1C、-CH2OR1C、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D和C1-C6-烷基，
R1C和R1D独立地是氢、-OH、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、芳基-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基部分可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-O-CF3、-O-C1-C6-烷基、-C(O)-O-C1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基部分可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R1C和R1D当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键；
C1是价键、C1-C6-亚烷基、-C1-C6-烷基-O-、-C1-C6-烷基-NH-、-NH-C1-C6-烷基、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C1-C6-烷基、-C(＝O)-或-C1-C6-烷基-C(＝O)-N(R1E)-，其中烷基部分可选地独立地被一个或多个R1F取代，
R1E和R1F独立地选自C1-C6-烷基、芳基，可选地被一个或多个卤素、-COOH取代；
AR2是
·价键，
·C1-C6-亚烷基、C2-C6-亚烯基、C2-C6-亚炔基，其中烷基、烯基和炔基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代，
·亚芳基、-芳氧基-、-芳氧基-羰基-、芳基-C1-C6-烷基-、-芳酰基-、芳基-C1-C6-烷氧基-、芳基-C2-C6-烯基-、芳基-C2-C6-炔基-、亚杂芳基、-杂芳基-C1-C6-烷基-、-杂芳基-C2-C6-烯基-、-杂芳基-C2-C6-炔基-，其中芳基和杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代，
R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、-C(＝O)-NH-C1-C6-烷基-芳基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷基-COOH、-O-C1-C6-烷基-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)，其中芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷基-COOH、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN或-N(R2BR2C)取代，
R2B和R2C独立地选自氢和C1-C6-烷基。
93、根据权利要求92的锌-结合配体，其中A1是价键、C1-C6-亚烷基、-NH-C(＝O)-A2、-C1-C6-烷基-S-、-C1-C6-烷基-O-或-C(＝O)-，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
94、根据权利要求93的锌-结合配体，其中A1是价键、C1-C6-亚烷基、-NH-C(＝O)-A2、-C1-C6-烷基-S-或-C1-C6-烷基-O，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
95、根据权利要求94的锌-结合配体，其中A1是价键、C1-C6-亚烷基或-NH-C(＝O)-A2，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
96、根据权利要求95的锌-结合配体，其中A1是价键或C1-C6-亚烷基，其中任意C1-C6-烷基部分可选地被R1A取代。
97、根据权利要求96的锌-结合配体，其中A1是价键。
98、根据权利要求92至97任意一项的锌-结合配体，其中A2是价键或-C1-C6-烷基-O-。
99、根据权利要求98的锌-结合配体，其中A2是价键。
100、根据权利要求92至99任意一项的锌-结合配体，其中AR1是亚芳基或亚杂芳基，其中亚芳基或亚杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R1B取代。
101、根据权利要求100的锌-结合配体，其中AR1选自由下列组成的化合物组：亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚蒽基、亚菲基、亚芴基、亚茚基、亚薁基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、1，2，3-亚三唑基、1，2，4-亚三唑基、亚吡喃基、亚吡啶基、亚哒嗪基、亚嘧啶基、亚吡嗪基、1，2，3-亚三嗪基、1，2，4-亚三嗪基、1，3，5-亚三嗪基、1，2，3-亚噁二唑基、1，2，4-亚噁二唑基、1，2，5-亚噁二唑基、1，3，4-亚噁二唑基、1，2，3-亚噻二唑基、1，2，4-亚噻二唑基、1，2，5-亚噻二唑基、1，3，4-亚噻二唑基、亚四唑基、亚噻二嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚苯并呋喃基、亚苯并噻吩基、亚吲唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并异噻唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚嘌呤基、亚喹唑啉基、亚喹嗪基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹喔啉基、亚萘啶基、亚蝶啶基、亚咔唑基、亚氮杂_基、亚二氮杂_基或亚吖啶基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
102、根据权利要求101的锌-结合配体，其中AR1选自亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚吡啶基、亚呋喃基、亚吲哚基或亚咔唑基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
103、根据权利要求102的锌-结合配体，其中AR1选自由下列组成的化合物组：亚苯基、亚吲哚基或亚咔唑基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
104、根据权利要求103的锌-结合配体，其中AR1是亚苯基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
105、根据权利要求103的锌-结合配体，其中AR1是亚吲哚基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
106、根据权利要求105的锌-结合配体，其中AR1是
Figure A028203400023C1
107、根据权利要求103的锌-结合配体，其中AR1是亚咔唑基，可选地独立地被一个或多个R1B取代。
108、根据权利要求107的锌-结合配体，其中AR1是
Figure A028203400024C1
109、根据权利要求92至108任意一项的锌-结合配体，其中R1B选自
·氢、卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-S(O)2R1C、-NR1CC(O)R1D、-OC1-C6-烷基-C(O)NR1CR1D、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR1C、-C(O)OR1C、＝O、-NH-C(＝O)-O-C1-C6-烷基或-NH-C(＝O)-C(＝O)-O-C1-C6-烷基，
·C1-C6-烷基或C2-C6-烯基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR1C和-NR1CR1D，
·芳基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR1C、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D和C1-C6-烷基。
110、根据权利要求109的锌-结合配体，其中R1B选自
·氢、卤素、-CF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-C(O)OR1C、＝O、-NH-C(＝O)-O-C1-C6-烷基或-NH-C(＝O)-C(＝O)-O-C1-C6-烷基，
·C1-C6-烷基。
111、根据权利要求92至110任意一项的锌-结合配体，其中R1C和R1D独立地是氢、C1-C6-烷基或芳基，其中芳基部分可以可选地被卤素或-COOH取代。
112、根据权利要求111的锌-结合配体，其中R1C和R1D独立地是氢、甲基、乙基或苯基，其中苯基部分可以可选地被卤素或-COOH取代。
113、根据权利要求92至112任意一项的锌-结合配体，其中C1是价键、C1-C6-亚烷基、-C1-C6-烷基-O-、-C1-C6-烷基-NH-、-NH-C1-C6-烷基、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-C1-C6-烷基、-C(＝O)-或-C1-C6-烷基-C(＝O)-N(R1E)-，其中烷基部分可选地独立地被一个或多个R1F取代。
114、根据权利要求113的锌-结合配体，其中C1是价键、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-或-C(＝O)-。
115、根据权利要求92至114任意一项的锌-结合配体，其中R1E和R1F独立地选自C1-C6-烷基。
116、根据权利要求92至115任意一项的锌-结合配体，其中AR2是
·价键，
·C1-C6-亚烷基，其中烷基可选地独立地被一个或多个R2A取代，
·亚芳基、芳基-C1-C6-烷基、亚杂芳基，其中亚芳基和亚杂芳基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代。
117、根据权利要求116的锌-结合配体，其中AR2是
·价键，
·C1-C6-亚烷基，其中亚烷基可选地独立地被一个或多个R2A取代，
·苯基、苯基-C1-C6-烷基，其中亚苯基部分可选地独立地被一个或多个R2A取代。
118、根据权利要求92至117任意一项的锌-结合配体，其中R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、-C1-C6-烷基-COOH、-O-C1-C6-烷基-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)，其中芳基或杂芳基部分可选地被一个或多个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷基-COOH、-C2-C6-烯基-COOH、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN或-N(R2BR2C)取代。
119、根据权利要求118的锌-结合配体，其中R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)，其中芳基可选地被一个或多个C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、-OR2B、-NO2、卤素、-COOH、-CF3、-CN或-N(R2BR2C)取代。
120、根据权利要求119的锌-结合配体，其中R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、卤素、-CF3，其中芳基可选地被一个或多个C1-C6-烷基、卤素、-COOH、-CF3或-CN取代。
121、根据权利要求120的锌-结合配体，其中R2A是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、苯基、卤素、-CF3，其中苯基可选地被一个或多个C1-C6-烷基、卤素、-COOH、-CF3或-CN取代。
122、根据权利要求1至3任意一项的锌-结合配体，其中A是
Figure A028203400026C1
其中AR3是C1-C6-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-芳基-C1-C6-烷基-或-芳基-C2-C6-烯基-，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地独立地被一个或多个R3A取代，R3A独立地选自
·氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、-NR3BS(O)2R3C、-S(O)2NR3BR4C、-S(O)NR3BR3C、-S(O)R3B、-S(O)2R3B、-OS(O)2R3B、-C(O)NR3BR3C、-OC(O)NR3BR3C、-NR3BC(O)R3C、-CH2C(O)NR3BR3C、-OC1-C6-烷基-C(O)NR3BR3C、-CH2OR3B、-CH2OC(O)R3B、-CH2NR3BR3C、-OC(O)R3B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR3B、-OC1-C6-烷基-OR3B、-SC1-C6-烷基-C(O)OR3B、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR3B、-NR3B-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR3B、-NR3B-C(=O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR3B、-C(O)OR3B或-C2-C6-烯基-C(＝O)R3B，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B和-NR3BR3C，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR3B、-CH2C(O)OR3B、-CH2OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C和C1-C6-烷基，
R3B和R3C独立地是氢、OH、CF3、C1-C12-烷基、芳基-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-C(＝O)-R3D、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R3B和R3C当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R3D是C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的芳基、或者可选地被一个或多个C1-C6-烷基取代的杂芳基。
123、根据权利要求122的锌-结合配体，其中AR3是亚芳基、亚杂芳基或-芳基-C1-6-烷基-，其中烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地独立地被一个或多个R3A取代。
124、根据权利要求123的锌-结合配体，其中AR3是亚芳基，可选地独立地被一个或多个R3A取代。
125、根据权利要求124的锌-结合配体，其中AR3是亚苯基、萘或亚蒽基，可选地独立地被一个或多个R3A取代。
126、根据权利要求125的锌-结合配体，其中AR3是亚苯基，可选地独立地被一个或多个R3A取代。
127、根据权利要求122至126任意一项的锌-结合配体，其中R3A独立地选自
·卤素、-CN、-CF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR3B或-C(O)OR3B，
·C1-C6-烷基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B和-NR3BR3C，
·芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基或杂芳基-C1-C6-烷基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C和C1-C6-烷基。
128、根据权利要求127的锌-结合配体，其中R3A独立地选自卤素、-OR3B、-NR3BR3C、-C(O)OR3B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR3B或C1-C6-烷基。
129、根据权利要求122至128任意一项的锌-结合配体，其中R3B和R3C独立地是氢、CF3、C1-C12-烷基或-C(＝O)-C1-C6-烷基；R3B和R3C当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环。
130、根据权利要求1至3任意一项的锌-结合配体，其中A是
其中AR4是C1-C6-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-芳基-C1-C6-烷基-或-芳基-C2-C6-烯基-，其中亚烷基或亚烯基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或亚杂芳基可选地独立地被一个或多个R4A取代，
R4A独立地选自
·氢、卤素、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C、-SR4B、-NR4BS(O)2R4C、-S(O)2NRR4BR4C、-S(O)NR4BR4C、-S(O)R4B、-S(O)2R4B、-OS(O)2R4B、-C(O)NR4BR4C、-OC(O)NR4BR4C、-NR4BC(O)R4C、-CH2C(O)NR4BR4C、-OC1-C6-烷基-C(O)NR4BR4C、-CH2OR4B、-CH2OC(O)R4B、-CH2NR4BR4C、-OC(O)R4B、-OC1-C6-烷基-C(O)OR4B、-OC1-C6-烷基-OR4B、-SC1-C6-烷基-C(O)OR4B、-C2-C6-烯基-C(＝O)OR4B、-NR4B-C(＝O)-C1-C6-烷基-C(＝O)OR4B、-NR4B-C(＝O)-C1-C6-烯基-C(＝O)OR4B、-C(O)OR4B或-C2-C6-烯基-C(＝O)R4B，
·C1-C6-烷基、C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，
它们可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4B和-NR4BR4C，
·芳基、芳氧基、芳氧基羰基、芳酰基、芳硫基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、芳酰基-C2-C6-烯基、芳基-C2-C6-炔基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、杂芳基-C2-C6-烯基或杂芳基-C2-C6-炔基，
它们的环部分可选地可以被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-C(O)OR4B、-CH2C(O)OR4B、-CH2OR4B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C和C1-C6-烷基，
R4B和R4C独立地是氢、OH、CF3、C1-C12-烷基、芳基-C1-C6-烷基、-C(＝O)-R4D或芳基，其中烷基可以可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-烷基、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH和-NH2，芳基可以可选地被卤素、-C(O)OC1-C6-烷基、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-烷基、-NH2、C(＝O)或C1-C6-烷基取代；R4B和R4C当与同一氮原子连接时可以与所述氮原子构成3至8元杂环，该杂环可选地含有另外一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，并且可选地含有一条或两条双键，
R4D是C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的芳基、或者可选地被一个或多个C1-C6-烷基取代的杂芳基。
131、根据权利要求130的锌-结合配体，其中AR4是亚芳基、亚杂芳基或芳基-C1-C6-烷基-，其中烷基可选地被一个或多个取代基取代，取代基独立地选自卤素、-CN、-CF3、-OCF3、芳基、-COOH和-NH2，亚芳基或杂芳基可选地独立地被一个或多个R4A取代。
132、根据权利要求13的锌-结合配体，其中AR4是亚芳基或亚杂芳基，可选地独立地被一个或多个R4A取代。
133、根据权利要求131的锌-结合配体，其中AR4是亚苯基、亚萘基、亚蒽基、亚噻吩基、亚吡啶基或亚苯并二噁烷基，可选地独立地被一个或多个R4A取代。
134、根据权利要求133的锌-结合配体，其中AR4是亚苯基，可选地独立地被一个或多个R4A取代。
135、根据权利要求130至134任意一项的锌-结合配体，其中R4A独立地选自氢、卤素、-CF3、-OR4B、-NR4BR4C、C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基或芳基，可选地被一个或多个取代基取代，取代基选自卤素、-CF3或-OR4B。
136、根据权利要求130至135任意一项的锌-结合配体，其中R4B和R4C独立地是氢、CF3、C1-C12-烷基、-C(＝O)-R4D或芳基。
137、根据权利要求130至136任意一项的锌-结合配体，其中R4D是C1-C6-烷基、可选地被一个或多个卤素取代的苯基、或者杂芳基，选自异噁唑和噻二唑，可选地被一个或多个C1-C6-烷基取代。
138、根据权利要求1至137任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-CH2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
139、根据权利要求1至137任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
140、根据权利要求1至137任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
141、根据权利要求1至137任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
142、根据权利要求138或139任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
143、根据权利要求138或140任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-CH2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
144、根据权利要求139或140任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
145、根据权利要求138或141任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-CH2-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
146、根据权利要求139或141任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-NH-或-B1-B2-SO2-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
147、根据权利要求140或141任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-CH2-或-B1-B2-NH-，其中B1和B2是如权利要求1所定义的。
148、根据权利要求142、143或144任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-C(O)-。
149、根据权利要求143、145或147任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-CH2-。
150、根据权利要求143、145或146任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-SO2-。
151、根据权利要求144、146或147任意一项的锌-结合配体，其中GB是式-B1-B2-NH-。
152、根据权利要求1至151任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键、-O-或-S-。
153、根据权利要求1至151任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键、-O-或-N(R6)-。
154、根据权利要求1至151任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键、-S-或-N(R6)-。
155、根据权利要求1至151任意一项的锌-结合配体，其中B1是-O-、-S-或-N(R6)-。
156、根据权利要求152或153任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键或-O-。
157、根据权利要求152或154任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键或-S-。
158、根据权利要求153或154任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键或-N(R6)-。
159、根据权利要求152或155任意一项的锌-结合配体，其中B1是-O-或-S-。
160、根据权利要求153或155任意一项的锌-结合配体，其中B1是-O-或-N(R6)-。
161、根据权利要求154或155任意一项的锌-结合配体，其中B1是-S-或-N(R6)-。
162、根据权利要求156、157或158任意一项的锌-结合配体，其中B1是价键。
163、根据权利要求156、159或160任意一项的锌-结合配体，其中B1是-O-。
164、根据权利要求157、159或161任意一项的锌-结合配体，其中B1是-S-。
165、根据权利要求158、160或161任意一项的锌-结合配体，其中B1是-N(R6)-。
166、根据权利要求1至165任意一项的锌-结合配体，其中B2是价键、C1-C18亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-S-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-NR6-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
167、根据权利要求166的锌-结合配体，其中B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-O-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
168、根据权利要求167的锌-结合配体，其中B2是价键、C1-C18-亚烷基、C2-C18-亚烯基、C2-C18-亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
169、根据权利要求168的锌-结合配体，其中B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-、-C(＝O)-C1-C18-烷基-C(＝O)-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
170、根据权利要求169的锌-结合配体，其中B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、亚杂芳基、-C1-C18-烷基-芳基-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
171、根据权利要求170的锌-结合配体，其中B2是价键、C1-C18-亚烷基、亚芳基、-C1-C18-烷基-芳基-；亚烷基和亚芳基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
172、根据权利要求171的锌-结合配体，其中B2是价键或-C1-C18-亚烷基；亚烷基部分可选地如权利要求1所定义地被取代。
173、根据权利要求1至17 2任意一项的锌-结合配体，其中C由0-5个中性氨基酸组成，所述中性氨基酸独立地选自由Abz、Gly、Ala、Thr和Ser组成的组。
174、根据权利要求173的锌-结合配体，其中C由0-5个Gly组成。
175、根据权利要求174的锌-结合配体，其中C由0个Gly组成。
176、根据权利要求174的锌-结合配体，其中C由1个Gly组成。
177、根据权利要求174的锌-结合配体，其中C由2个Gly组成。
178、根据权利要求174的锌-结合配体，其中C由3个Gly组成。
179、根据权利要求174的锌-结合配体，其中C由4个Gly组成。
180、根据权利要求174的锌-结合配体，其中C由5个Gly组成。
181、根据权利要求173的锌-结合配体，其中C是-Abz-(Gly)0-4-。
182、根据权利要求1至181任意一项的锌-结合配体，其中D包含1至16个带正电基团。
183、根据权利要求182的锌-结合配体，其中D包含1至12个带正电基团。
184、根据权利要求183的锌-结合配体，其中D包含1至10个带正电基团。
185、根据权利要求1至184任意一项的锌-结合配体，其中D是含有碱性氨基酸的片段，所述碱性氨基酸独立地选自由Lys和Arg和它们的D-异构体组成的组。
186、根据权利要求185的锌-结合配体，其中碱性氨基酸是Arg。
187、根据权利要求1至186任意一项的锌-结合配体，其中X是-OH或-NH2。
188、根据权利要求187的锌-结合配体，其中X是-NH2。
189、R-态胰岛素六聚物，包含：6分子胰岛素、至少2个锌离子和前述权利要求任意一项的锌-结合配体。
190、根据权利要求189的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素选自由人胰岛素、其类似物、其衍生物和任意它们的组合组成的组。
191、根据权利要求190的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素是人胰岛素的类似物，选自由如下组成的组：
v.类似物，其中B28位是Asp、Lys、Leu、Val或Ala，B29位是Lys或Pro；以及
vi.des(B28-B30)、des(B27)或des(B30)人胰岛素。
192、根据权利要求191的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素是人胰岛素的类似物，其中B28位是Asp或Lys，B29位是Lys或Pro。
193、根据权利要求191的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素是des(B30)人胰岛素。
194、根据权利要求190的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素是人胰岛素的衍生物，具有一个或多个亲脂性取代基。
195、根据权利要求194的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素衍生物选自由B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-肉豆蔻酰基人胰岛素、B29-Nε-棕榈酰基人胰岛素、B28-Nε-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素、B28-Nε-棕榈酰基LysB28ProB29人胰岛素、B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B30-Nε-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B29-Nε-(N-棕榈酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-(N-石胆酰基-γ-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素组成的组。
196、根据权利要求195的R-态胰岛素六聚物，其中胰岛素衍生物是B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素。
197、根据权利要求189至196任意一项的胰岛素六聚物，进一步包含至少3个酚型分子。
198、水性胰岛素制剂，包含根据权利要求189至197任意一项的R-态胰岛素六聚物。
199、延长胰岛素制剂作用的方法，该方法包括向胰岛素制剂加入根据权利要求1至188任意一项的锌-结合配体。
200、根据权利要求198的水性胰岛素制剂，其中沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在99∶1至1∶99的范围内。
201、根据权利要求200的水性胰岛素制剂，其中沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在95∶5至5∶95的范围内。
202、根据权利要求201的水性胰岛素制剂，其中沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在80∶20至20∶80的范围内。
203、根据权利要求202的水性胰岛素制剂，其中沉淀的胰岛素与溶解的胰岛素之间的比例在70∶30至30∶70的范围内。
204、制备根据权利要求1的锌-结合配体的方法，包括下列步骤：
·鉴别启动化合物，它们能够从R-态HisB10-Zn2+位点置换配体；
·可选地连接由0至5个中性α-或β-氨基酸组成的片段；
·连接包含1至20个带正电基团的片段，所述带正电基团独立地选自氨基或胍基。
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