JP2002529514A - フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物 - Google Patents

フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 肺輸送、並びにフェノール及びｍ−クレゾールが望ましくない場合の輸送に適した、安定なインスリン水性調製物を提供すること。 【解決手段】 ヒトインスリン又はその類縁体もしくは誘導体、亜鉛イオン及び２つの亜鉛インスリンヘキサマーのＲ６コンフォメーションを誘導する能力のある非フェノール性安定剤を含んでなるインスリン水性調製物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、肺輸送、並びにフェノール及びｍ−クレゾールが望ましくない場合
の輸送に適し、患者の利便性を向上させた、フェノール及びｍ−クレゾールを要
さずに安定なインスリン水性調製物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
糖尿病は、真性糖尿病及び尿崩症のような、多尿排泄者における疾患をいう一
般的用語である。真性糖尿病は、グルコースを利用する能力がほぼ完全に失われ
た代謝性疾患である。全人口の約２％が、糖尿病に罹患している。
【０００３】 １９２０年代にインスリンが採用されて以来、真性糖尿病の治療の改善が継続
的になされてきた。血糖値が過度になることを抑制するために、糖尿病患者はし
ばしば多数回の注射治療を実施し、これによりインスリンが毎食時に投与される
。
【０００４】 溶液中におけるインスリンの自己連結パターン（self-association patter）
は、タンパク質濃度、金属イオン、ｐＨ、イオン強度及び溶媒組成の複合関数で
ある。現在使用されているＵ１００インスリン、亜鉛イオン、等張剤及びフェノ
ール性防腐剤を含有する可溶性調製物においては、下記平衡を考慮しなければな
らない。
【０００５】
【数１】
【０００６】 インスリンの既知の分解パターンは、ａ）フィブリル形成；ｂ）Ａ１８、Ａ２
１及びＢ３における脱アミド；ｃ）トランスアミデーション又はシッフ塩基形成
を経由した二量化；ｄ）ジスルフィド交換反応を含む。
【０００７】 ブランゼ（Brange）（インスリンの安定性、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ、１９９４）によれば、これらの各分解反応は、六量体状態よりも
単量体状態においてかなり迅速に進行する。従って、インスリン調製物を安定化
させる最も有効な手段は、可能な限り速く上記平衡を右に進ませることである。
この質量作用の一般的効果に加えて、選択される残基の反応性が、Ｔ→Ｒコンフ
ォメーション変化におけるそれらの直接的関与に依存して、さらに変化する。故
に、Ｂ３Ａｓｎの反応性は、Ｔ状態よりもＲ状態において（残基がα−ヘリック
スにて存在するとき）ずっと低い。
【０００８】 ２つの亜鉛インスリン六量体のＴ６、Ｔ３Ｒ３及びＲ６コンフォメーション間
の相互変換は、Ｔ３Ｒ３及びＲ６の形態に結合するリガンドにより調節される。
クロリド等のアニオンは、Ｔ３Ｒ３及びＲ６の金属イオンにおける第４配位位置
に対する親和力を有し、フェノール等の防腐剤は、Ｔ３Ｒ３及びＲ６の形態の表
面付近に位置する疎水性ポケットに結合する（Ｄｅｒｅｗｅｎｄａ，Ｎａｔｕｒ
ｅ ３３８，５９４、１９８９、及びＢｒｚｏｖｉｃ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ３３、１３０５５７、１９９４）。Ｃｏ２＋インスリンの使用により、アニ
オン及びフェノールの結合の複合効果が、Ｒ６状態を安定化させるのに特に有効
であることが示された（Ｂｒａｄｅｒ、Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ
．３０、６６３６、１９９１、及びＢｌｏｏｍ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２４５
、３２４、１９９５）。さらに、Ｚｎ２＋及びＣｏ２＋インスリン双方において
、インスリン六量体においてＲ状態を誘導する際、ｍ−クレゾールよりもフェノ
ールがかなり有効であることが示された（Ｗｏｌｌｍｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ ３６８、９０３、１９８７、及びＣｈｏｉ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３２、１１６３８、１９９３）。Ｒ状態を誘導する高親
和性フェノール誘導体は、７−ヒドロキシ−インドール（Ｄｏｄｓｏｎ、Ｐｈｉ
ｌ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ａ ３４５、１５３、１９９３）レゾ
ルシノール及び、２，６−及び２，７−ジヒドロキシ−ナフタレン（Ｂｌｏｏｍ
、Ｊ．Ｍｏｌ．２４５、３２４、１９９５）である。
【０００９】 インスリンの物理的変性は、フィブリル化として知られている。フィブリル状
態において、伸張したペプチド鎖は平行又は逆平行に横たわり、互いに水素結合
しており、β−構造又はβ−プリーツシートと呼ばれる。フィブリルは、通常タ
ンパク質のエネルギーの最も低い状態を表し、強塩基のような過酷な条件のみこ
の状態から正確なひだタンパク質の自然な状態に再生することが可能である。フ
ィブリルの形成速度を促進する要素は、温度を上げること、液相と気相間の表面
積を増加させること、亜鉛フリーインスリンにおいて濃度を増加させることであ
る。六量体亜鉛インスリンにおいて、濃度の増加とともにフィブリル形成速度は
減少する。フィブリルの形成は、インスリンの一量化を経由して進行すると考え
られる。インスリンのフィブリルは、ゲル又は沈殿の出現が見られる。
【００１０】 Ｂ鎖のＣ末端に切断を有するインスリン誘導体（例えば、デス−ペンタペプチ
ド（Ｂ２６−Ｂ３０）インスリン及びデス−オクタペプチド（Ｂ２３−Ｂ３０）
インスリン）は、ヒトインスリンよりもフィブリルを形成する傾向がある。同様
に、六量体ユニットから単量体の形態に容易に解離するインスリン類縁体（例え
ばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン及びＬｙｓＢ２８−ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン
）は、ヒトインスリンよりもフィブリルを形成する傾向がある。
【００１１】 インスリンの自然の状態は、六量体ユニットを安定化させる条件（即ち、亜鉛
イオン（２〜４亜鉛／六量体、フェノール（０．１〜０．５％Ｗ／Ｖ）及び塩化
ナトリウム（５〜１５０ｍＭ））にすることで安定化することができる。
【００１２】 空気−液体界面における表面張力を減少させる薬剤の添加により、フィブリル
形成の傾向がさらに減少される。従って、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール及び平均分子量約１８００のこれらの共重合体は、注入ポンプ用
に濃縮されたインスリン溶液における安定化剤としての使用が見出されている（
Ｇｒａｕ、１９８２、Ｉｎ：Ｎｅｕｅ Ｉｎｓｕｌｉｎｅ（Ｅｄｓ．Ｐｅｔｅｒ
ｓｅｎ、Ｓｃｈｌｕｔｅｒ ＆ Ｋｅｒｐ）、Ｆｒｅｉｂｕｒｇｅｒ Ｇｒａｐ
ｈｉｓｃｈｅ Ｂｅｔｒｉｅｂｅ、ｐｐ．４４１−４１９、及びＴｈｕｒｏｗ、
１９８１：特許ＤＥ２９５２１１９Ａ１）。インスリンの物理的安定性に関する
総合的な説明については、インスリンの安定性、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、ｐｐ．１８−２３を参照することができる。
【００１３】 調製物におけるインスリンの化学的分解の多くは、アスパラギン残基（特にＢ
３及びＡ２１残基）のカルボキシアミド基に関与する反応によるものである。ア
ミド基の加水分解により、デスアミド（desamido）誘導体が生じ、別の分子由来
のアミノ基と関与するトランスアミデーションにより、共有結合した二量体が生
じ、同様の逐次反応後に、三量体及びより大きい高分子が生じる。
【００１４】 酸性溶液において、ＡｓｎＡ２１が最も反応性が高く、ＡｓｎＡ２１インスリ
ンをもたらす（Ｓｕｎｄｂｙ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３７、３４０６、１
９６２）。酸エタノール抽出により得られる、ウシ及びブタ由来の未加工のイン
スリンにおいて、最も多く分離される二量体は、連結したＡｓｐＡ２１−Ｇｌｙ
Ａ１及びＡｓｐＡ２１−ＰｈｅＢ１であった（Ｈｅｌｂｉｇ １９７６、Ｉｎｓ
ｕｌｉｎｄｉｍｅｒｅ ａｕｓ ｄｅｒ Ｂ−Ｋｏｍｐｏｎｅｎｔｅ ｖｏｎ
Ｉｎｓｕｌｉｎｐｒａｐａｒａｔｉｏｎｅｎ、 Ｔｈｅｓｉｓ ａｔ ｔｈｅ
Ｒｈｅｉｎｉｓｃｈ−Ｗｅｓｔｒａｌｉｓｃｈｅｎ Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ
Ｈｏｃｈｓｃｈｕｌｅ、Ａａｃｈｅｎ）。
【００１５】 注入療法におけるインスリン調製物の好ましい態様である中性溶液において、
ＡｓｎＢ３が最も敏感な残基である。分解生成物には、ＡｓｐＢ３インスリン、
ＡｓｐＢ３−ＧｌｎＢ４イソペプチドインスリン、及びＡｓｐＢ３が別の分子の
アミノ基とのペプチド結合のカルボニル部分を提供するような二量体及びより大
きな高分子が含まれる。インスリンの化学的安定性に関する総合的な説明は、Ｂ
ｒａｎｇｅ １９９４、インスリンの安定性、Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、pp．２３−３６を参照することがでできる物理的安定性
に関しては、六量体ユニットを安定化する条件（即ち、亜鉛イオン（２〜４亜鉛
／六量体）、フェノール（０．１〜０．５％ｗ／ｖ）及び塩化ナトリウム（５〜
１５０ｍＭ））により、中性ｐＨにて貯蔵中の分解生成物の形成速度を減少する
。
【００１６】 六量体ユニットを安定化する条件が無視されたとき、異なったタイプの重合反
応が観察される。従って、亜鉛、フェノール及び塩化ナトリウムがなく、かつ温
度が５０℃のときに、ジスルフィド結合二量体及び高分子量ポリマーが、生成物
として優勢に形成される。形成機構は、ジスルフィドのβ−脱離に起因する、ジ
スルフィド交替反応である（Ｂｒｅｍｓ、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ ５、５１９、１９９２）。
【００１７】 インスリンの溶解度は、ｐＨ、金属イオン濃度、イオン強度、フェノール性物
質、溶媒組成（多価アルコール、エタノール及び他の溶媒）、純度、及び種（ウ
シ、ブタ、ヒト、他の類縁体）の関数である。再考のために、Ｂｒａｎｇｅ：Ｇ
ａｌｅｎｉｃｓ ｏｆ Ｉｎｓｕｌｉｎ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １
９８７、ｐ．１８、４６を参照することができる。
【００１８】 インスリンの溶解度は、その等電点ｐＨ付近のｐＨ値、即ちｐＨ４．０〜７．
０の範囲において低い。ブタインスリンの高濃縮溶液（５０００Ｕ／ｍｌ〜３０
ｍＭ）は、酸性ｐＨにおいてもたらされるが、ＡｓｎＡ２１における脱アミド化
のために製剤中のインスリンはかなり不安定である。中性ｐＨにおいて、亜鉛フ
リーインスリンの高濃縮溶液は生成され得るが、これらは重合速度の高さとＡｓ
ｎＢ３における脱アミド化のために不安定である。中性ｐＨにおいて、フェノー
ルを含有するブタ亜鉛インスリン溶液が、高められた温度において１０００Ｕ／
ｍｌの濃度で物理的に安定であることが報告されたが、温度が４℃に低くめられ
ると過飽和になる。（Ｂｒａｎｇｅ ａｎｄ Ｈａｖｅｌｕｎｄ ｉｎ Ａｒｔ
ｉｆｉｃｉａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｉｎｓｕｌｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ
、Ｂｒｕｎｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ １９８３
）。
【００１９】 インスリン注射の不便性を削減するために、投与の代替経路について多くの注
意が払われてきた（概要については以下を参照することができる。Ｂｒａｎｇｅ
ａｎｄ Ｌａｎｇｋｊａｒ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｈ
ｙｓｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎｄｅｒｓ ａｎｄ Ｈｅｎｄｒｅｎ、ｅ
ｄｓ．、Ｐｒｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ １９９７）。肺輸送はこれらのなかで最も
有望であると思われる（Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７７、１１９９、
１９９７）。インスリンは、乾燥粉末の形態で、あるいはインスリン溶液から霧
状にされた小滴として与えられ得る。効き目は指導された呼吸により（Ｇｏｎｄ
ａ、米国特許第５，７４３，２５０号）、また吸収エンハンサー（Ｂａｅｋｓｔ
ｒｏｅｍ、米国特許第５，７４７，４４５号）もしくはプロテアーゼインヒビタ
ー（Ｏｋｕｍｕｒａ、Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍ．８８、６３、１９９２）により増大
され得る。
【００２０】 霧状にされた濃縮インスリン溶液（５００Ｕ／ｍｌ）の生物学的利用能は、皮
下注射と比較して２０〜２５％であることが示された（Ｅｌｌｉｏｔ、Ａｕｓｔ
．Ｐａｅｄｉａｔｒ．Ｊ．２３、２９３、１９８７）。パフ当たり３０〜５０μ
ｌのインスリン溶液を使用することにより、該インスリン溶液は通常の濃度０．
６ｍＭの５〜２０倍に濃縮されることが必要となる。一回の投与のための容器（
例えばブリスターパック（blister pack）（Ｇｏｎｄａ、米国特許第５，７４３
，２５０号）を使用することにより、保存についての要求は排除される。多くの
インスリン製剤は、毒性で、粘液質で刺激性の、不愉快な臭いのあるフェノール
及びｍ−クレゾールにより保存されている。しかしながら、フェノール類を使用
しない場合には安定性の問題が生じ得る。静菌性の効き目に加えて、フェノール
類は亜鉛イオンとの組合せにおいてインスリンの物理化学的安定剤として作用す
る。従って、吸入のためのインスリン製剤は最小濃度のフェノールで製造される
か、あるいはより許容可能な代替薬剤に替えられることが好まれる。
【００２１】
【発明の実施の形態】
定義 本明細書で用いる「ヒトインスリン類縁体」（及び類似の表現）とは、１以上
のアミノ酸が欠失され及び／又は他のアミノ酸（コードされ得ないアミノ酸を含
む）により置換されたヒトインスリン、あるいは追加のアミノ酸を含む（すなわ
ち５１個より多くのアミノ酸を含む）ヒトインスリンを意味する。
【００２２】 本明細書で用いる「ヒトインスリン誘導体」（及び類似の表現）とは、少なく
とも１つの有機置換基が１以上のアミノ酸と結合しているヒトインスリン又はそ
の類縁体を意味する。
【００２３】 「非フェノール性物質」とは、ヒドロキシル基が結合したベンゼン環からなる
構造フラグメントを含まない有機化合物を意味する。
【００２４】 「安定剤」とは、２つの亜鉛インスリン六量体のＲ６コンフォメーションを誘
導することによりフェノール及びｍ−クレゾールのように作用する物質を意味す
る。
【００２５】 「擬態フェノール」とは、２つの亜鉛インスリン六量体のＲ６コンフォメーシ
ョンを誘導し得る非フェノール物質を意味する。
【００２６】 発明の概要 本発明の目的は、肺輸送に使用することができ、物理的及び化学的安定性を劣
化させることなく患者の利便性を向上させた、安定なインスリン調製物を提供す
ることにある。
【００２７】 さらに、本発明の目的は、フェノール及びｍ−クレゾールの存在が望ましくな
い場合に、防腐剤を使用せず一回分の投与容器内での輸送において安定なインス
リン調製物、又は他の防腐剤を使用した多数回分の投与容器内での輸送において
安定なインスリン調製物を提供することにある。
【００２８】 これらの目的は、インスリン調製物に通常使用されるフェノール及びｍ−クレ
ゾールに替えて、２つの亜鉛インスリン六量体のＲ６コンフォメーションを誘導
することによりフェノール及びｍ−クレゾールのように作用する非フェノール性
物質を使用したインスリン調製物を提供することにより思いがけなく達成された
。以後、これらの化合物を安定化剤と言う。思いがけないことに、かかる安定化
剤は、モノテルペン類、特にボルネオール及びイソピノカンフェノール等の二環
式モノテルペノール類、１−アダマンタノール等の三環式脂肪族アルコール類、
及び、プリン及びアデニン等のプリン類の群から選択される、毒性がなく臭いが
快適な、若しくは臭いのない物質の中から見出された。
【００２９】 従って、本発明は、ヒトインスリン又はその類縁体若しくは誘導体、亜鉛イオ
ン、及び２つの亜鉛インスリン六量体のＲ６コンフォメーションを誘導し得る非
フェノール性安定化剤を含んでなるインスリン水性調製物に関する。
【００３０】 さらに、本発明により提供される安定化剤は、ポンプ治療又は注射治療のため
の、防腐剤を添加しないインスリン溶液に、若しくはフェノール及びｍ−クレゾ
ール以外の他の防腐剤と組み合わされてインスリン溶液に使用され得る。
【００３１】 好ましい態様 非フェノール性安定化剤は、好ましくは二環式脂肪族アルコール類又は三環式
脂肪族アルコール類及びプリン類からなる群から選択される。
【００３２】 好ましい態様において、非フェノール性安定化剤は、二環式脂肪族アルコール
、好ましくはモノテルペノール（monoterpenol）、より好ましくはイソピノカン
フェノール（isopinocamphenol）、２，３−ピナンジオール（pinandiol）、ミ
ルタノール（myrtanol）、ボルネオール（borneol）、ノルボルネオール(norbor
neol)又はフェンコール(fenchol)である。
【００３３】 他の好ましい態様において、非フェノール性安定化剤は、三環式脂肪族アルコ
ール、好ましくは１−アダマンタノールである。
【００３４】 上述した非フェノール性安定化剤は、すべて毒性がなく、臭いが快適であるか
、若しくは臭いのないことが見出された。
【００３５】 本発明のインスリン調製物は、インスリン６分子につき前記非フェノール性安
定化剤を少なくとも３分子、好ましくは前記非フェノール性物質を５０ｍＭまで
含有することが好ましい。
【００３６】 本発明のインスリン調製物は、ヒトインスリン又はその類縁体もしくは誘導体
を、０．３〜２０ｍＭ、好ましくは０．６〜１５ｍＭ、より好ましくは３〜１５
ｍＭ含有することが好ましい。
【００３７】 顕著に優れた安定性を有するインスリン調製物が、クロリド及びアセテート以
外の何れかのアニオンを１０ｍＭ未満含有する場合に得られる。
【００３８】 ある態様において、本発明のインスリンは、低量のホスフェートバッファーを
含有し得、好ましくはホスフェートを５ｍＭまで含有する。
【００３９】 本発明のインスリン調製物は、インスリン６分子につき２．０〜４．５のＺｎ ２＋ イオン、好ましくは２．５〜３．５のＺｎ２＋イオンを含有する場合に極め
て安定である。
【００４０】 他の態様において、本発明のインスリン調製物は、インスリン６分子につき２
．５〜４．５のＺｎ２＋イオン、好ましくは３〜４のＺｎ２＋イオンを含有する
。
【００４１】 驚くべきことに、インスリンの溶解度を低下させることなく、本発明のインス
リン調製物にグリシルグリシン及びグリシン等の両性イオンを比較的高濃度にな
るまで添加することが可能である。グリシルグリシンは中性ｐＨにおいてバッフ
ァーとして作用し、さらに中性から塩基性ｐＨにおいて適度な亜鉛キレート効果
により亜鉛インスリンの溶解速度を増加させる。また、グリシルグリシンは、保
管中にアミン反応のスカベンジャーとして作用し得る。このように、好ましい態
様において、本発明のインスリン調製物は、さらに５〜１５０ｍＭの両性イオン
性アミン、好ましくはグリシルグリシン又はグリシンを含有する。
【００４２】 他の好ましい態様において、インスリン調製物は、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩ
ＮＥ及びＢＩＳ−ＴＲＩＳからなる群から選択される両性イオン性アミンを含有
する。
【００４３】 他の好ましい態様において、インスリン調製物は、グッズ緩衝液から選択され
る両性イオン性アミンを含有する。
【００４４】 好ましい態様において、本発明のインスリン調製物は、さらに５〜５０ｍＭの
トリスヒドロキシメチルアミノメタンを含有する。該トリスヒドロキシメチルア
ミノメタンは、中性ｐＨにおいてバッファーとして作用し、またアミン反応化合
物のスカベンジャーとして作用する。
【００４５】 他の好ましい態様において、本発明のインスリン調製物は、０．００１重量％
〜１重量％の非イオン性界面活性剤、好ましくはツイーン（Tween）２０又はポ
ロキサマー（Poloxamer）１８８を含有する。非イオン洗剤は、保存中又は噴霧
化中におけるフィブリル化に対してインスリン剤を安定化させるために添加され
得る。
【００４６】 好ましい態様において、用いられるインスリンはヒトインスリンである。
【００４７】 他の好ましい態様において、用いられるインスリンは、位置Ｂ２８が、Ａｓｐ
、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａであり、位置Ｂ２９が、Ｌｙｓ又はＰｒｏ
であるヒトインスリン類縁体、またはデス（Ｂ２８−Ｂ３０）、デス（Ｂ−２７
）又はデス（Ｂ−３０）ヒトインスリン類縁体である。
【００４８】 好ましいヒトインスリン類縁体は、位置Ｂ２８が、Ａｓｐ又はＬｙｓであり、
位置Ｂ２９が、Ｌｙｓ又はＰｒｏであるヒトインスリン類縁体、好ましくはＡｓ
ｐＢ２８ヒトインスリン類縁体、又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン
類縁体である。
【００４９】 インスリン類縁体はまた、一般的に開示されている類縁体の中から選択するこ
とができ、ＥＰ８８５９６１に具体的に開示されている類縁体を選択することが
できる（（Ｂ３）Ｌｙｓ、（Ｂ２８）Ｉｌｅ、（Ａ２１）Ｇｌｙヒトインスリン
等）。
【００５０】 他の好ましい態様において、インスリンは１以上の親油性置換基を有するヒト
インスリン誘導体、好ましくはアシル化したインスリン誘導体のような、可溶性
長時間作用型インスリン誘導体の群から選択される。
【００５１】 本態様によるインスリン誘導体は、好ましくはＢ２９−Ｎε−ミリストイル−
デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）
ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−
パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰＲＯ Ｂ２９ ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒト
インスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトイン
スリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０
）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル（lithocholyl）−γ−グ
ルタルミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキ
シヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＢ２９−Ｎε−（ω
−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群から選択される。
【００５２】 最も好ましいインスリン誘導体は、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−デス（Ｂ３
０）ヒトインスリン又はＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−
デス（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００５３】 上述した可溶性長時間作用型インスリン誘導体はアルブミンに結合し、インス
リンの一定した基礎供給を提供するように設定される（Ｍａｒｋｕｓｓｅｎ、Ｄ
ｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ３９、２８１、１９９６）。一日に１回又は２回の皮
下投与により要求されるインスリンの基礎輸送が確保されるが、肺投与を用いる
ことが推奨され、食事とともに投与することが好ましい。
【００５４】 インスリン誘導体は作用の発現が遅く、故に肺投与に関連する正常なプラスマ
インスリンにおける急速な増加を補償し得る。インスリンの種を注意深く選択す
ることにより、本発明においてタイミングの調節が可能となり、所望されるイン
スリンプロファイルが得られる。
【００５５】 本発明のある態様において、インスリン調製物は、インスリン類縁体又はヒト
インスリン、並びにインスリン誘導体を含有する。
【００５６】 本発明のインスリン調製物は、好ましくは７〜８．５、より好ましくは７．４
〜７．９の領域のｐＨ値を有する。
【００５７】 本発明はまた、Ｉ型糖尿病又はII型糖尿病の治療方法に関し、該方法はそのよ
うな治療を必要とする患者に、先行する請求項のいずれかに記載されたインスリ
ン調製物を投与すること（好ましくは肺輸送による。）を含む。
【００５８】 好ましい態様において、インスリン調製物は食事とともに投与される。
【００５９】 本発明は、以下の例によりさらに説明されるが、これらは本発明を限定するも
のではない。
【００６０】
【実施例】
例１ ３．７０７ｇの亜鉛フリーヒトインスリンを１４ｍｌの水に溶解し、０．１Ｍ
のＺｎＣｌ２ ２８８μｌと水７ｍｌを加えた後、０．２ＭのＮａＯＨによりｐ
Ｈを７．５に調節し、最後に２７．５ｍｌになるように水を加えることにより、
２１ｍＭのインスリン保存溶液２７．５ｍｌを作成した（計算により算出された
インスリンの比体積０．７μｌ／ｍｇ）。このインスリン保存溶液を濾過した。
次いで、安定化剤の２．３Ｍ エタノール溶液を２３μｌ、０．５Ｍグリシルグ
リシンを４９μｌ、１％ツウィーン２０を３５ｍｌ加え、１５ｍＭのインスリン
調製物を３．５ｍｌ作成した。その後、塩化ナトリウム１５ｍＭ、グリシルグリ
シン７ｍＭ、ツウィーン２０ ０．０１％、ｐＨ７．５の媒体でインスリンを、
１２ｍＭ、９ｍＭ、６ｍＭ、３ｍＭ、及び０．６ｍＭになるまで希釈し、視覚に
よる観察のために５℃で保存した。リファレンス溶液も同様の方法で、但し安定
化剤を添加せずに作成した。インスリンの化学的安定性は、３５℃において３ｍ
Ｍと１５ｍＭの２つの濃度について、クロマトグラフィを用いて共有結合インス
リンポリマーを決定することにより観察された。インスリンポリマーの分析は、
２．５Ｍの酢酸を含有する溶離剤、４ｍＭのＬ−アルギニン、及び２０％（Ｖ／
Ｖ）のアセトニトリルを用い、１ｍｌ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ ＰＲＯＴＥ
ＩＮ ＰＡＣＫ（２５０×８ｍｍ）により室温にて行った。検出は、チューナブ
ル アブソーバンス ディテクター（Ｗａｔｅｒｓ４８６）を用い、２７６ｎｍ
にて行った。注入体積は３ｍＭインスリン溶液、５ｍＭインスリン溶液各々につ
いて８ｍｌ、３ｍｌとした。結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】 例２ ３．２６ｇのヒトインスリン（インスリンに対して０．４当量のＺｎ２＋）を
１８ｍｌの水中に氷浴上で分散し、４９０μｌの０．５Ｍグリシルグリシン及び
１６２８μｌの水酸化ナトリウム（３．１当量）を加え、５℃においてゆっくり
一晩撹拌した。次いで、６１３μｌの０．１Ｍ塩化亜鉛（亜鉛の０．１当量）を
溶液に加え、４１０μｌの１Ｍ塩酸（クロリドの０．８当量）によりｐＨを７．
５に調節し、水を加えて体積を２５ｍｌにした。最後に、２１ｍＭインスリンの
保存溶液を濾過した。３．５７ｍｌの保存溶液に５０μｌの１％ツウィーン２０
、７５０μｌの０．１Ｍ安定化剤、及び６３０μｌの水を加えて５ｍｌの１５ｍ
Ｍインスリン調製物を得た。最後に、塩化ナトリウム、グリシルグリシン及び洗
剤で調製物を希釈し、ヒトインスリンの１２ｍＭ、９ｍＭ、６ｍＭ、及び３ｍＭ
溶液を得、視覚による観察のために５℃において保存した。３ｍＭ及び１５ｍＭ
のインスリン溶液の化学的安定性が、クロマトグラフィーによる共有結合インス
リンポリマーの決定により３７℃において観察された。結果を表２に示す
【表２】
【００６３】 Ｒ６コンフォメーションの決定： リガンドを付与することによるＲ６状態の誘導は、Ｂｒｚｏｖｉｃによる、Ｐ
．Ｓ．，Ｃｈｏｉ、Ｗ．Ｅ．、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ、Ｄ．、Ｋａａｒｓｈｏｌｍ
、Ｎ．Ｃ．＆Ｄｕｎｎ、Ｍ．Ｆ．（１９９４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３
、１３０５７−１３０６９に記載されているように、亜鉛インスリン六量体のリ
ガンド滴定において、５．０〜６．５ppm領域における１Ｈ−ＮＭＲ共鳴の出現
の濃度依存により測定される。
【００６４】 あるいは、Ｈｕａｎｇによる、Ｓ．Ｔ．、Ｃｈｏｉ、Ｗ．Ｅ．、Ｂｌｏｏｍ、
Ｃ．、Ｌｅｕｅｎｂｅｒｇｅｒ、Ｍ．＆Ｄｕｎｎ、Ｍ．Ｆ．（１９９７）Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６、９８７８−９８８８に記載されているように、付与
されたリガンドがＲ６状態を誘導する相対的効果を、指示薬４−ヒドロキシ、３
−ニトロ−ベンゾニックエイシッド（benzonic acid）を用いて分光光度滴定に
より評価してもよい。分光光度滴定の終点は、例えば、３ｍＭインスリン、１ｍ
Ｍ酢酸亜鉛、１０ｍＭ塩化ナトリウム、０．２ｍＭ４−ヒドロキシ−３−ニトロ
−ベンゾニックエイシッド、５０ｍＭトリス−パークロレート、２３℃において
ｐＨ８．０の条件において、または例えば、９ｍＭインスリン、４．５ｍＭ塩化
亜鉛、１５ｍＭ全クロリド、０．１５ｍＭ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンゾ
ニックエイシッド、７ｍＭジグリシン、ｐＨ７．５、２３℃においてｐＨ７．５
の条件において、４４３ｎｍにおいて測定されたとき、フェノールを用いた滴定
により終点として得られた吸収の少なくとも５０％を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/22 47/22 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｋ 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB27 CC30 DD21 DD37 DD51 DD52 DD60 EE41 FF11 FF63 FF68 4C084 AA03 BA01 BA08 BA20 BA23 CA18 DB34 MA17 MA56 NA03 NA10 ZC35

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトインスリン又はその類縁体もしくは誘導体、亜鉛イオン
    及び２つの亜鉛インスリンヘキサマーのＲ６コンフォメーションを誘導する能力
    のある非フェノール性安定剤を含んでなるインスリン水性調製物。
  2. 【請求項２】 前記非フェノール性物質が、二環式脂肪族アルコール類又は
    三環式脂肪族アルコール類及びプリン類からなる群から選択される、請求項１記
    載のインスリン水性調製物。
  3. 【請求項３】 二環式脂肪族アルコール、好ましくはモノテルペノール（mo
    noterpenol）、より好ましくはイソピノカンフェノール（isopinocamphenol）、
    ２，３−ピナンジオール（pinandiol）、ミルタノール（myrtanol）、ボルネオ
    ール（borneol）、ノルボルネオール(norborneol)又はフェンコール(fenchol)を
    含んでなる、請求項２に記載の水性インスリン調製物。
  4. 【請求項４】 三環式脂肪族アルコール、好ましくは１−アダマンタノール
    を含んでなる、請求項２に記載の水性インスリン調製物。
  5. 【請求項５】 プリン、好ましくはプリン、アデニン、グアニン又はヒポキ
    サンチンを含んでなる、請求項２に記載のインスリン水性調製物。
  6. 【請求項６】 インスリン６分子につき前記非フェノール性物質を少なくと
    も３分子、好ましくは前記非フェノール性物質を５０ｍＭまで含んでなる、請求
    項１ないし５のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  7. 【請求項７】 ヒトインスリン又はその類縁体もしくは誘導体を、０．３〜
    ２０ｍＭ、好ましくは０．６〜１５ｍＭ、より好ましくは３〜１５ｍＭ含んでな
    る、請求項１ないし６のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  8. 【請求項８】 クロリドを５０ｍＭ未満、好ましくは３０ｍＭ未満含んでな
    る、請求項１ないし７のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  9. 【請求項９】 クロリド及びアセテート以外の何れかのアニオンを１０ｍＭ
    未満含んでなる、請求項１ないし８のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  10. 【請求項１０】 ホスフェートを５ｍＭまで含んでなる、請求項１ないし１
    ０のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  11. 【請求項１１】 インスリン６分子につき２．０〜４．５のＺｎ２＋イオン
    、好ましくは２．５〜３．５のＺｎ２＋イオンを含んでなる、請求項１ないし１
    ０のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  12. 【請求項１２】 さらに、３〜１５０ｍＭの両性イオン性アミンを含んでな
    る、請求項１ないし１１のいずれか１項記載のインスリン調製物。
  13. 【請求項１３】 前記両性イオン性アミンが、グリシルグリシン又はグリシ
    ンである、請求項１２に記載のインスリン調製物。
  14. 【請求項１４】 前記両性イオン性アミンが、ＢＩＣＩＮＥ、ＴＲＩＣＩＮ
    Ｅ又はＢＩＳ−ＴＲＩＳである、請求項１２に記載のインスリン調製物。
  15. 【請求項１５】 前記両性イオン性アミンが、グッズ（Good’s）緩衝液か
    ら選択される緩衝液である、請求項１２に記載のインスリン調製物。
  16. 【請求項１６】 さらに、５〜５０ｍＭのトリスヒドロキシメチルアミノメ
    タンを含んでなる、請求項１ないし１５のいずれか１項記載のインスリン調製物
    。
  17. 【請求項１７】 さらに、０．００１重量％〜１重量％の界面活性剤、好ま
    しくはツイーン（Tween）２０又はポロキサマー（Poloxamer）１８８を含んでな
    る、請求項１７に記載のインスリン調製物。
  18. 【請求項１８】 ヒトインスリンを含んでなる、請求項１ないし１７のいず
    れか１項記載のインスリン調製物。
  19. 【請求項１９】 位置Ｂ２８が、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌ
    ａであり、位置Ｂ２９が、Ｌｙｓ又はＰｒｏであるヒトインスリン類縁体、また
    はデス（Ｂ２８−Ｂ３０）、デス（Ｂ−２７）又はデス（Ｂ−３０）ヒトインス
    リンを含んでなる、請求項１ないし１７のいずれか１項記載のインスリン調製物
    。
  20. 【請求項２０】 位置Ｂ２８が、Ａｓｐ又はＬｙｓであり、位置Ｂ２９が、
    Ｌｙｓ又はＰｒｏであるヒトインスリン類縁体、好ましくはＡｓｐＢ２８ヒトイ
    ンスリン類縁体、又はＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン類縁体を含んで
    なる、請求項１９に記載のインスリン調製物。
  21. 【請求項２１】 １以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体、好
    ましくはアシル化したインスリン誘導体を含んでなる、請求項１ないし１７のい
    ずれか１項記載のインスリン調製物。
  22. 【請求項２２】 前記インスリン誘導体が、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−
    デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−パルミトイル−デス（Ｂ３０）
    ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−
    パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰＲＯ Ｂ２９ ヒトインスリン、Ｂ２８−Ｎε−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ ヒトインスリン、Ｂ３０−Ｎε−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒト
    インスリン、Ｂ３０−Ｎε−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトイン
    スリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０
    ）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル（lithocholyl）−γ−グ
    ルタルミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｂ２９−Ｎε−（ω−カルボキ
    シヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＢ２９−Ｎε−（ω
    −カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンからなる群から選択される、請
    求項２１に記載のインスリン調製物。
  23. 【請求項２３】 前記インスリン誘導体が、Ｂ２９−Ｎε−ミリストイル−
    デス（Ｂ３０）ヒトインスリン又はＢ２９−Ｎε−（Ｎ−リトコリル−γ−グル
    タミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリンである、請求項２２に記載のインスリ
    ン調製物。
  24. 【請求項２４】 インスリン類縁体又はヒトインスリン、並びにインスリン
    誘導体を含んでなる、請求項１ないし２３のいずれか１項記載のインスリン調製
    物。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜２４のいずれか１項に記載のインスリン調製物
    を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｉ型糖尿病
    又はII型糖尿病の治療方法。
  26. 【請求項２６】 前記インスリン調製物を食事とともに投与する、請求項２
    ５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 前記インスリン調製物を肺輸送により投与する、請求項２
    ５又は２６に記載の方法。
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