CN1120019C - 含NaCl的胰岛素制品 - Google Patents

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Abstract

本说明书公开了具优良化学稳定性的胰岛素制品，包含人胰岛素或其类似物或衍生物，甘油和/或甘露醇，以及5-100mM卤化物。

Description

含NaCl的胰岛素制品
引言
本发明涉及水性胰岛素制品，包含人胰岛素或其类似物或衍生物，该制品具有优良的化学稳定性。本发明还涉及含这样的胰岛素制品的肠胃外配方和用于提高胰岛素制品化学稳定性的方法。
发明背景
多尿症是对于人体过度排尿紊乱的通用术语，如在DM糖尿病和DI糖尿病(Diabete insipidus)中。DM糖尿病是一种代谢紊乱，其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失。全世界有约2％的人患糖尿病。
自十九世纪二十年代胰岛素问世以来，已进行了不懈努力以改进DM糖尿病的治疗。为帮助避免过高的血糖水平，糖尿病病人通常进行多次注射治疗，由此每餐施用胰岛素。
在DM糖尿病的治疗中，建议并采用了多种胰岛素制品，如常规胰岛素，Semilente胰岛素，低精蛋白锌胰岛素，锌胰岛素悬浮液，鱼精蛋白锌胰岛素和vltralente胰岛素。用胰岛素治疗糖尿病病人已有数十年，为了安全和生命质量，非常需要改进胰岛素制品。一些可买到的胰岛素制品的特征在于快速起作用，而其它制品表现得相对更慢起作用，但多少表现了延长的效应。速效胰岛素制品通常是胰岛素溶液，而迟效胰岛素可以是含通过加入锌盐或通过加入鱼精蛋白或通过上述两者结合沉淀的晶体和/或非晶体胰岛素的悬浮液。另外有些患者使用既速效又长效的制品。这样的制品可以是其中悬浮了鱼精蛋白锌胰岛素晶体的胰岛素溶液。有些患者自己将胰岛素溶液和悬浮液制品按自己需要的比例混合制备最终制品。
人胰岛素由两条肽链组成，即所谓的A链和B链，分别含有21和30个氨基酸。A链和B链通过两个胱氨酸二硫键交联。来自大多数其它物种的胰岛素具有相似的结构，但可能在肽链相应位置上有与人胰岛素不同的氨基酸。
已知为基因操作的方法的发展使得容易地制备很多与人胰岛素类似的胰岛素化合物成为可能。这些胰岛素类似物中，一个或多个氨基酸用其它由核苷酸编码的氨基酸置换。如上所述，因为人胰岛素含有51个氨基酸残基，很明显可能有许多胰岛素类似物，而且实际上已制备了许多具目的特性的胰岛素类似物。在用作注射制品的具所需浓度的人胰岛素溶液中，胰岛素分子以六聚体的聚合形式存在[Brange等，糖尿病治疗13，(1990)，923-954]。相信在皮下注射后，血液吸收率取决于分子大小，并已发现阻碍或抑制六聚体形成的具氨基酸置换的胰岛素类似物有不寻常的速效(Brange等：Ibid)。对于糖尿病患者，这具有重要的治疗价值。
基于人胰岛素类似的药用制品已例如由Heinemann等，Lutterman等和Wiefels等在“Frontiers in Insulin Pharmacology”International Symposium in Hamburg，1992中描述。
US5 474.978公开了一种速效肠胃外制品，包含由六个单体胰岛素类似物，锌离子和至少三个分子的苯酚衍生物组成的人胰岛素类似物的六聚体复合物。
正常地，通过皮下注射施用胰岛素制剂。对于患者，重要的是胰岛素制品的作用方式，即作用于葡萄糖代谢的胰岛素的效应，如从注射起的有效时间。在这种方式中，除了开始起作用的时间，作用的最大值和总持续时间也很重要。患者希望并需要具有不同作用方式的一系列胰岛素制品。一个病人可能在同一天使用具不同作用方式的胰岛素制品。所需作用方式，例如，依赖于当天的时间、患者所吃的任何食品的量和成分。
然而，尤其由于笔式注射装置如含Penfill药筒的装置的大量使用，胰岛素的化学稳定性也同等重要。因为在笔式注射装置中胰岛素制品贮存于药筒直到整个药筒用空，对于含1.5-3.0ml药筒的装置，在药筒内贮存的时间可能持续至少1-2周。在贮存过程中，胰岛素结构中出现共价化学变化。这些变化可能导致活性更低和潜在免疫原性的分子形成，如脱酰胺产物和更高分子量转化产物(二聚体，多聚体等)。对胰岛素的化学稳定性的全面研究由Jens Brange在“胰岛素的稳定性”，KluwerAcademic Publisher，1994中给出。
Acta Pharmaceutica Nordica4(4)，1992，149-158页公开了一些胰岛素制品，其中氯化钠浓度在0-250nm的范围内变动。然而，其大部分制品，包括另外含甘油的所有制品，含相当高含量的氯化钠，即大约对应于120mM浓度的0.7％。在此文献中说明了与氯化钠一般对胰岛素制品有稳定作用相反，甘油和葡萄糖导致更多的化学变性。
然而令人吃惊地，目前已表明可在存在甘油和成甘露醇以及相对低浓度卤化物的情况下得到具优良化学稳定性的胰岛素制品。定义
对于此处所用的“人胰岛素类似物”，是指一个或多个氨基酸缺失和/或被其它氨基酸，包括非编码的氨基酸置换的人胰岛素，或含增加的氨基酸，即超过51个氨基酸的人胰岛素。
对于此处所用的“人胰岛素衍生物”，是指其中至少一种有机取代基结合到一个或多个氨基酸上的人胰岛素或其类似物。
在本文中，单位U相当于6nmol。
本发明涉及水性胰岛素制品，包含：
人胰岛素，其类似物和/或其衍生物，
甘油和/或甘露醇，和
5-100mM卤化物。
上述胰岛素制品具更高的化学稳定性，例如反映在贮存后减少了二聚体和多聚体及脱酰胺胰岛素的形成。而且，存在相对低含量的卤化物不损害物理稳定性，并且长期贮存胰岛素制品也不会引起胰岛素沉淀。
卤化物优选地是碱金属或碱土金属卤化物，更优选地氯化物，如氯化钠。
甘油和/或甘露醇优选地以相当于浓度100-250mM，更优选地140-250mM，甚至更优选地160-200mM的含量存在。
本发明对于含人胰岛素的类似物和/或衍生物的制品特别有利。因此，根据本发明的水性胰岛素制品优选地含有一种或多种人胰岛素的速效类似物，尤其其中B28位为Asp，Lys，Leu，Val或Ala和B29位为Lys或Pro的类似物或缺失(B28-B30)，(B27)或缺失(B30)的人胰岛素。胰岛素类似物优选地选自其中B28位为Asp或Lys，以及B29位为Lys或Pro的人胰岛素类似物。最优选的类似物是AspB28人胰岛素或LysB28ProB29人胰岛素。
在此实施方案中，胰岛素制品优选地含5-60mM，更优选地5-40mM的卤化物。
另一个实施方案中，根据本发明的胰岛素制品包括具有延长的作用方式的胰岛素衍生物，如含一个或多个亲脂取代基的胰岛素。优选的亲脂胰岛素是酰基胰岛素，包括在WO95/07931(Novo Nordisk A/S)中描述的那些，例如其中LysB29的ε-氨基含有酰基取代基，包含至少6个碳原子的人胰岛素衍生物。
优选的胰岛素衍生物如下：
B29-Nε-豆蔻酰基-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基-去(B20)人胰岛素，B29-Nε-豆蔻酰人胰岛素，B28-Nε-豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素，B28-Nε-棕榈酰LysB28ProB29人胰岛素，B30-Nε-豆蔻酰ThrB29LysB30人胰岛素，B30-Nε-棕榈酰ThrB29LysB30人胰岛素，B29-Nε-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰基)-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-(N-石胆酰基-γ-谷氨酰基)-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-去(B30)人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基人胰岛素)；最优选地是B29-Nε-豆蔻酰基-去(B30)人胰岛素。
在此实施方案中，胰岛素制品优选地包含10-100mM，更优选地10-70mM的卤化物。
在特别的实施方案中，本发明的胰岛素制品含胰岛素类似物和胰岛素衍生物。
在本发明优选的实施方案中，胰岛素制品包含：
60-3000nmol/ml，优选地240-1200nmol/ml人胰岛素或胰岛素类似物或衍生物，
10-40μg Zn/100U胰岛素，优选地10-26μg Zn/100U胰岛素，和0-5mg/ml，优选地0-4mg/ml酚类化合物。对于酚类化合物，有利地使用0.5-4.0mg/ml，优选地0.6-4.0mg/ml间-甲苯酚或0.5-4.0mg/ml，优选地1.4-4.0mg/ml苯酚，或其混合物。
本发明的胰岛素制品还可包含常用于胰岛素制品的其它成分，例如锌铬合试剂如柠檬酸盐，和磷酸盐缓冲液。
本发明还涉及含本发明的胰岛素制品的肠胃外药物配方。
而且，本发明涉及改进含人胰岛素或其类似物或衍生物的胰岛素制品的化学稳定性的方法，该方法包括向该制品中加入甘油和/或甘露醇和5-10mM卤化物。
本发明进一步由以下实施例说明，这些实施例不能被解释为限制。
实施例I
含100U/ml AspB28人胰岛素，2.6mg/ml苯酚，16mg/ml甘油和可变用量的Zn和氯化钠的溶液得到制备。pH在7.2-7.5的范围内变动。于37℃4周后的稳定性数据在表1中。表1
     μgZn/100U  NaCl(mM)     pH   AspB28去酰胺胰岛素的形成(％)     二聚体&多聚体的形成(％)
     13.1  0     7.2   3.44     1.35
    7.5   3.57     1.36
 5     7.2   3.48     1.53
    7.5   3.31     1.49
 20     7.2   2.54     1.72
    7.5   2.47     1.26
     16.3  0     7.2   3.35     1.44
    7.4   3.41     1.46
 5     7.2   1.74     0.95
7.5 2.58 1.38
 20     7.2   1.91     1.05
    7.5   2.00     1.31
     19.6  0     7.2   3.07     1.57
    7.5   2.85     1.80
 5     7.2   2.71     1.36
    7.5   2.24     1.46
 20     7.2   1.56     1.15
    7.5   1.68     1.13
     22.8  0     7.2   2.71     2.52
    7.5   2.34     1.45
 5     7.2   2.18     1.95
    7.5   1.90     1.19
 20     7.2   1.51     1.05
    7.5   1.46     1.09
实施例II
按以下方法制备含溶解的AspB28人胰岛素和可变浓度的氯化钠的胰岛素制品：
通过加入1.6ml 0.2NHCl和49μl氯化锌(40mg Zn/ml)在水中溶解370.4mg AspB28人胰岛素。加混和边向胰岛素溶液加40g含40mg/g甘油，3.75mg/g苯酚和4.30mg/g间-甲苯酚的溶液。边混合边加入20g含a)12.0mg/g带两个结晶水的磷酸氢二钠+5μl/g 2N氢氧化钠，b)12.0mg/g带两个结晶水的磷酸氢二钠+5μl/g 2N氢氧化钠+5mg/g氯化钠或C)12.0mg/g带两个结晶水的磷酸氢二钠+5mg/g 2N氢氧化钠+10mg/g氯化钠的溶液。将pH调节至pH7.40±0.05，加水至100ml。将AspB28人胰岛素制品导入Penfill药筒并用于在25℃和37℃稳定性测试。在两种不同温度和在13.5mM磷酸盐浓度，19.6μg Zn/100U胰岛素及PH＝7.4时得到的稳定性数据总结在表2中。
  表2
 加入的NaCl(mM)  Cl-的总浓度(mM)   AspB28去酰胺胰岛素的形成(％)  二聚体&多聚体的形成(％)
                  于37℃8周后的数据
  0   4.4   7.0   1.86
  17   20.8   4.2   1.29
  34   37.8   3.5   1.07
                  于25℃8个月后的数据
  0   4.4   6.4   1.0
  17   20.8   4.1   0.8
  34   37.8   3.7   0.8
实施例III按以下方法制备含溶解的AspB28人胰岛素和可变浓度的氯化钠胰岛素制品：
通过加入1.6ml 0.2N HCl和49μl氯化锌溶液(40mg Zn/ml)水中溶解369.4mg AspB28人胰岛素。边混和边向溶液中加入40g40mg/g甘油，3.75mg/g苯酚和4.30mg/g间-甲苯酚的溶液。边混合边加入10g含24.0mg/g带两个结晶水的磷酸氢二钠和11μl/g 2N氢氧化钠的溶液。最后加入不同用量(0g-4.38g)含40mg/g氯化钠的溶液，使得混合后氯化钠浓度达到表4中所述的水平。将PH调节至7.40±0.05，加水至100ml。将AspB28人胰岛素制品导入Penfill药筒并用于在25℃和37℃稳定性测试。在两种不同温度和13.5mM磷酸盐浓度时得到的稳定性数据总结于表3中。
    表3
  加入的NaCl(mM)   Cl-的总浓度(mM)   AspB28去酰胺胰岛素的形成(％)   二聚体&多聚体的形成(％)
                于37℃6周后稳定性数据
  5   8.5   4.1   0.99
  12.5   16.3   3.6   0.92
  20   23.8   3.0   0.87
  25   28.8   3.0   0.82
  30   33.8   2.8   0.80
                于25℃12周后稳定性数据
  0   3.8   2.7   0.36
  5   8.5   2.3   0.32
  12.5   16.3   1.8   0.39
  20   23.8   1.7   0.39
  25   28.8   1.8   0.38
  30   33.8   1.7   0.38
实施例IV
按以下方法制备含溶解的AspB28人胰岛素和可变浓度的磷酸盐及氯化钠的胰岛素制品：
通过加入1.6ml 0.2N HCl和49μl氯化锌溶液(40mg Zn/ml)在水中溶解375.7mg AspB28人胰岛素。边混和边向溶液中加入20g含80mg/g甘油，7.50mg/g苯酚和8.60mg/g间-甲苯酚的溶液。边混合边加入不同用量(3.71g-6.71g)含24.0mg/g带两个结晶水的磷酸氢二钠和11μl/g 2N氢氧化钠的溶液。最后加入不同用量(0g-3.65g)的含40mg/g氯化钠的溶液以在混合后得到表4中所述的氯化钠浓度。将PH调节到7.40±0.05，加水至100ml。将AspB28人胰岛素制品导入Penfill药筒并用于在25℃和37℃稳定性测试。在两种不同温度及三种不同的磷酸盐浓度和19.6mgZn/100U胰岛素，和PH＝7.4时得到的稳定性数据总结于表4，5和6中。表4
  加入的NaCl(mM) Cl-的总浓度(mM) 磷酸盐浓度(mM)   AspB28去酰胺胰岛素的形成(％)   二聚体&多聚体的形成(％)
                          于37℃6周后的数据
  0   3.8   5   4.7   1.4
  5   8.8   5   3.7   1.3
  10   13.8   5   3.4   1.2
  15   18.8   5   3.1   1.1
  20   23.8   5   2.7   1.1
  25   28.8   5   3.0   0.9
于25℃12周后的数据
  0   3.8   5   2.2   0.5
  5   8.8   5   1.7   0.4
  10   13.8   5   1.5   0.4
  15   18.8   5   1.4   0.4
  20   23.8   5   1.3   0.4
25 28.8 5 1.3 0.4
表5
  加入的NaCl(mM) Cl-的总浓度(mM)   磷酸盐浓度(mM)   AspB28去酰胺胰岛素的形成(％)   二聚体&多聚体的形成(％)
                          于37℃6周后的数据
  0   3.8   7   4.3   1.2
  5   8.8   7   3.6   1.2
  10   13.8   7   3.1   1.1
  15   18.8   7   3.1   1.0
  20   23.8   7   2.9   1.0
  25   28.8   7   2.8   1.1
                          于25℃12周后的数据
  0   3.8   7   2.0   0.5
  5   8.8   7   1.7   0.4
  10   13.8   7   1.4   0.4
  15   18.8   7   1.5   0.4
  20   23.8   7   1.4   0.4
  25   28.8   7   1.3   0.4
表6
  加入的NaCl(mM) Cl-的总浓度(mM)   磷酸盐浓度(mM)   AspB28去酰胺胰岛素的形成(％)   二聚体&多聚体的形成(％)
                        于37℃6周后的数据
  0  3.8   9   4.9   1.2
  5  8.8   9   4.0   1.1
  10  13.8   9   3.7   1.0
  15  18.8   9   3.5   1.0
  20  23.8   9   3.5   1.0
  25  28.8   9   3.1   0.9
                        于25℃12周后的数据
  0  3.8   9   n.d.   0.4
  5  8.8   9   1.8   0.4
  10  13.8   9   1.5   0.4
  15  18.8   9   1.5   0.4
  20  23.8   9   1.6   0.4
  25  28.8   9   1.4   0.4
实施例V
含0.6mM B29-Nε-豆蔻酰基-去(B30)人胰岛素，1.5或4.0mg/ml苯酚，5mM磷酸钠，13.1μg/ml Zn，和可变用量的氯化钠和甘露醇的溶液得到制备。于25℃贮存13周或37℃贮存8周后的稳定性数据(二聚体和多聚体的形成)表示于以下表7中。表7
    NaCl(mM)     甘露醇(mg/ml)     苯酚1.5mg/ml     苯酚4.0mg/ml
    于37℃8周后二聚体&多聚体的形成(％)
    20     31     0.77     0.77
    50     22     0.71     0.71
    75     13     0.65     0.70
    100     5     0.66     0.68
    于25℃13周后二聚体&多聚体的形成(％)
    20     31     0.40     0.42
    50     22     0.35     0.37
    75     13     0.34     0.39
    100     5     0.31     0.37
实施例VI
含0.6mM B29-Nε-豆蔻酰基-去(B30)人胰岛素，1.5mg/ml苯酚和1.72mg/ml间-甲苯酚，16mg/ml甘油或36mg/ml甘露醇，13.1μg/ml Zn，7mM磷酸钠，和可变用量的氯化钠的溶液得到制备。将PH调节到7.5。于25℃贮存13周或37℃贮存8周后的稳定性数据(二聚体和多聚体的形成)表示于以下表8中。表8
    NaCl(mM)     甘油16mg/ml     甘露醇36mg/ml
    于37℃8周后二聚体&多聚体的形成(％)
    5     2.55     2.28
    10     2.25     1.90
    20     1.82     1.61
    30     1.83     n.d.
    40     1.78     1.56
    50     1.68     n.d.
    于25℃13周后二聚体&多聚体的形成(％)
    5     1.08     1.05
    10     0.98     0.84
    20     0.80     0.71
    30     0.80     n.d.
    40     0.79     0.70
    50     0.72     n.d.

Claims (16)

1.水性胰岛素制品，包含：
60-3000nmol/ml人胰岛素，其类似物和/或其衍生物，
100-250mM甘油和/或甘露醇，和
5-100mM卤化物；
其中所述人胰岛素类似物是指一个或多个氨基酸缺失和/或被其它氨基酸，包括非编码的氨基酸置换的人胰岛素，或含增加的氨基酸，即超过51个氨基酸的人胰岛素；
其中所述人胰岛素衍生物，是指其中至少一种有机取代基结合到一个或多个氨基酸上的人胰岛素或其上述类似物。
2.根据权利要求1所述的胰岛素制品，其中卤化物是碱金属或碱土金属卤化物。
3.根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含140-250mM甘油和/或甘露醇。
4.根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含其中B28位为ASP，Lys，Leu，Val或Ala和B29位为Lys或Pro的人胰岛素类似物或缺失B28-B30，缺失B27或缺失B30的人胰岛素。
5.根据权利要求4所述的胰岛素制品，包含其中B28位为ASP或Lys，以及B29位为Lys或Pro的人胰岛素类似物。
6.根据权利要求4的胰岛素制品，包含缺失B30的人胰岛素。
7.根据前述权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含5-60mM卤化物。
8.根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含具一个或多个亲脂取代基的人胰岛素衍生物。
9.根据权利要求8所述的胰岛素制品，其中胰岛素衍生物选自包含以下人胰岛素衍生物的群体：B29-Nε-豆蔻酰基-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-豆蔻酰人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰人胰岛素，B28-Nε-豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素，B28-Nε-棕榈酰LysB28ProB29人胰岛素，B30-Nε-豆蔻酰ThrB29LysB30人胰岛素，B30-Nε-棕榈酰ThrB29LysB30人胰岛素，B29-Nε-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰基)-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-(N-石胆酰基-γ-谷氨酰基)-去(B30)人胰岛素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-去(B30)人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素。
10.根据权利要求9所述的胰岛素制品，其中胰岛素衍生物是B29-Nε-豆蔻酰基-去(B30)人胰岛素。
11.根据权利要求8所述的胰岛素制品，包含10-100mM卤化物。
12.根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含胰岛素类似物和胰岛素衍生物。
13.根据权利要求12所述的胰岛素制品，包含：
240-1200nmol/ml人胰岛素或胰岛素类似物或胰岛素衍生物。
14.根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含：
10-40μg Zn/100U胰鸟素。
15.根据权利要求1或2所述的胰岛素制品，包含：
0-5mg/ml酚类化合物。
16.根据权利要求15所述的胰岛素制品，包含：
0.5-4.0mg/ml间-甲苯酚或0.5-4.0mg/ml苯酚，或其混合物。
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