RU2152399C2 - Комплекс, содержащий аналог человеческого инсулина, и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents

Комплекс, содержащий аналог человеческого инсулина, и фармацевтическая композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
RU2152399C2
RU2152399C2 RU95110109/04A RU95110109A RU2152399C2 RU 2152399 C2 RU2152399 C2 RU 2152399C2 RU 95110109/04 A RU95110109/04 A RU 95110109/04A RU 95110109 A RU95110109 A RU 95110109A RU 2152399 C2 RU2152399 C2 RU 2152399C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
human insulin
lys
insulin
complex
pro
Prior art date
Application number
RU95110109/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95110109A (ru
Inventor
Диана Ли Бакайса
Дэвид Неттлшип Брэмс
Брюс Хилл Френк
Генри Акен Хэвел
Аллен Говард Пекер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22989969&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2152399(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU95110109A publication Critical patent/RU95110109A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2152399C2 publication Critical patent/RU2152399C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/62—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Описывается новый стабильный гексамерный комплекс, содержащий шесть молекул человеческого инсулина, в котором Pro в положении В28 замещен Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и Lys в положении В29 представляет Lys или замещенный Pro; или des (В28-В30) человеческого инсулина; или des (В27) человеческого инсулина; два иона цинка и, по меньшей мере, три молекулы фенольного производного, выбранного из группы, включающей м-крезол, фенол или смесь м-крезола и фенола. Он является мономерным аналогом человеческого инсулина и представляет собой гексамерный комплекс, индуцируемый цинком-фенолом, который быстро всасывается, обладает хорошей стабильностью в отношении химического распада. Описывается также фармацевтическая композиция на его основе. 2 с. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил.

Description

Изобретение относится к мономерным аналогам человеческого инсулина. Более конкретно, изобретение касается гексамерного комплекса, содержащего аналог инсулина, цинк и фенольное производное.
Со времени введения инсулина в 20-х годах ХХ в. делались постоянные попытки усовершенствовать лечение сахарного диабета. Большой прогресс был достигнут в получении достаточного количества инсулина и степени его чистоты. Были также разработаны различные препараты с разным временным действием. Несмотря на эти достижения, лечение с помощью подкожной инъекции не обеспечивает у больного нужную регуляцию и контроль гликемии. Частые отклонения от нормальных уровней гликемии на протяжении жизни больного приводят к гипер- или гипогликемии и длительным осложнениям, включающим ретинопатию, невропатию, нефропатию и микро- и макроангиопатию.
Чтобы избежать появления крайних уровней гликемии диабетики часто практикуют терапию многоразового введения инсулина, когда инсулин назначается с каждым приемом пищи. Однако эта терапия еще не усовершенствована. Самый быстродействующий инсулин, имеющийся в продаже, достигает своего максимального действия слишком поздно после инъекции и его действие длится слишком долго, чтобы оптимально контролировать уровень глюкозы. Недавно были сделаны значительные вклады, чтобы создать препараты инсулина и препараты аналога инсулина, которые меняют кинетику процесса подкожного всасывания.
Поскольку все коммерческие фармацевтические препараты инсулина содержат инсулин в самоассоциирующем состоянии и, как правило, в форме цинк-гексамер, считают, что ограничение скорости всасывания инсулина из депо подкожной инъекции в поток крови обязано диссоциации самоагрегирующего гексамера инсулина (Brange и др. в Diabetes Care, 13: 923-954 (1990)).
Чтобы ускорить этот процесс абсорбции, были разработаны мономерные аналоги инсулина. Эти мономерные аналоги обладают сравнительно более быстрым началом активности, чем инсулин, сохраняя при этом биологическую активность природного человеческого инсулина. Они обеспечивают быстрое всасывание и приводят время инъекции и пиковое действие инсулина в более близкую временную совместимость с уровнем глюкозы в крови, ассоциируемым с реакцией на прием пищи. Получение различных мономерных аналогов раскрыто у Chance и др., публикация ЕПВ N 383472, и Brange и др., публикации ЕПВ N 214826.
К сожалению, модификации инсулина, которые делают эти аналоги мономерными, также дают высокую степень образования полимера в парентеральных препаратах. Поскольку годность препаратов инсулина нарушается при образовании 1% полимера (Фармакопея США, 1990). сведение к минимуму такого разложения очень важно в снижении нежелательных побочных действий. Поэтому нужны мономерные аналоги, которые бы были в самоассоциирующем состоянии и образовывали стабильную информацию, при этом сохраняя свойства быстрого всасывания.
Добавление ионов некоторых металлов, в основном цинка, усиливают химическую стабильность, заставляя инсулин ассоциироваться и образовывать гексамеры, а именно Zn (II)-T6 конформацию. Кроме того, фенолы специфически связываются с гексамером инсулина и индуцируют аллостерическое конформационное изменение, когда восемь N-концевых аминокислот B-цепи преобразуются из растянутой конформации в альфа-спираль (Derewenda и др., Nature, 338: 594-596 (1989)). Такое состояние конформации с фенольной связью известно как Zn (II)-R состояние.
В противоположность этим установившимся точкам зрения, что инсулин легко агрегируется в присутствии цинка и образует четкую стабильную структуру Zn-гексамер, ранние исследования мономерных аналогов инсулина выявили, что любая агрегация между цинком и аналогом инсулина отлична от агрегации, наблюдаемой с инсулином (B.H. Frank. Текст и слайды лекции на Конференции по инсулину "Самоассоциация и исследование конформации человеческого проинсулина и аналогов инсулина", Йоркский Университет (29 августа - 1 сентября 1989 г.)). Кроме того, высокостабильный Zn-гексамерный комплекс, образуемый с инсулином, не наблюдался с мономерными аналогами. Id. Brems и др. Protein Engineering, 5:6, 527-533 (1992), раскрывает, что мономерный LysB28ProB29-hI меньше склонен к димеризации и самоассоциации в форму с более высокой молекулярной массой, чем человеческий инсулин. Brems и др. продолжает делать вывод, что AspB28ProB29-hI, AlaB28ProB29-hI и LysB28ProB29-hI показывают небольшую или вообще не показывают индуцированную Zn ассоциацию и что ProB29 инсулин, LysB28 инсулин, AspB28 инсулин и AlaB28 инсулин демонстрируют индуцированную Zn ассоциацию, но меньшую, чем Zn-инсулин. В последующих неопубликованных экспериментальных наблюдениях настоящих изобретателей предполагается, что ассоциация с цинком наблюдается; однако такая ассоциация между аналогом и цинком отлична от инсулина. Ассоциация, которая наблюдается с этими аналогами, имеет место благодаря множеству форм с высокой молекулярной массой и отлична от преобладающих, четко определенных гексамеров Zn-инсулин. Поэтому ясно, что мономерные аналоги инсулина не образуют Zn(II)-T6 конформацию аналогично инсулину.
На фоне этих публикаций настоящее изобретение предлагает получение мономерных аналогов инсулина в виде четко определенного стабильного цинк-фенольного гексамерного комплекса. Этот гексамерный комплекс совершенно отличен от комплексов с инсулином при идентичных условиях. Инсулиновые комплексы с цинком и фенолом имеют Zn(II)-R6 конформацию. Гексамерный комплекс настоящего изобретения не идентичен этой конформации. И что очень удивительно, гексамерный комплекс аналога инсулина обладает гораздо большей склонностью к диссоциации, чем инсулин. Эта склонность диссоциироваться транслируется в нужное свойство быстрого действия.
Brange и др. в Current Opinion in Structural Biology 1:934-940 (1991) раскрывает различные быстродействующие стабильные мономеры инсулина и констатирует, что очевидным способом создания быстродействующего инсулина является препятствование образованию димера или гексамера. Аналогично, Brange и др. в Diabetes Care 13: 923-954 (1990) раскрывают, что если инсулин назначается в качестве гексамера, помимо того, что он более медленно подвергается свободной диффузии, гексамер должен быть более пространственно затруднен, чем мономер, в передвижении в подкожном слое и/или в его прохождении через капиллярную мембрану. Кроме того, при подкожной инъекции Zn(II)-R6 конформация не диссоциируется непосредственно, а должна трансфомироваться через Zn(II)-T6 конформацию. Эти конформационные изменения и, следовательно, диссоциация задерживают начало активности. Поэтому специалист данной области в то время понимал, что попытки химически стабилизировать мономерный аналог инсулина цинком с образованием четкого гексамерного комплекса не принесут успеха или в случае успеха его действе не будет быстрым.
Настоящий препарат представляет собой гексамерный комплекс, индуцируемый цинком-фенолом, который быстро всасывается. Скорость всасывания гексамерного комплекса по меньшей мере в два раза быстрее скорости инсулина. И этот гексамерный комплекс обладает хорошей стабильностью в сравнении с инсулином в отношении химического распада. Поэтому неожиданным результатом настоящего изобретения является то, что оно преобразует мономерный аналог инсулина в четкий стабильный цинкфенольный гексамерный комплекс. Примечательно то, что при образовании этот гексамерный комплекс сохраняет быстродействующие свойства, ассоциируемые с мономерным аналогом инсулина. Соответственно, настоящее изобретение предусматривает парентеральные препараты гексамерного комплекса аналога инсулина, которые стабильны и быстро действуют.
Это изобретение предлагает комплекс аналога человеческого инсулина, который включает: шесть молекул аналога человеческого инсулина, два иона цинка и по меньшей мере три молекулы фенольного производного, выбранного из группы, состоящей из: м-крезола, фенола или смеси м-крезола и фенола; при этом аналоговый комплекс является гексамером. Далее изобретение предлагает препараты парентерального назначения, включающие гексамерный комплекс.
Фиг. 1 представляет собой график профиля действия LysB28ProB29-hI и человеческого инсулина. График показывает среднюю скорость насыщения глюкозой. На чертеже демонстрируются преимущества настоящего изобретения.
Фиг. 2 представляет собой график стабильности LysB28ProB29 - человеческого инсулина. Стабильность представлена измерением образования полимера аналогом инсулина в гексамерной ассоциации в сравнении с мономерным LysB28ProB29 - человеческим инсулином и инсулином. На чертеже демонстрируются преимущества настоящего изобретения.
Фиг. 3 представляет собой график диссоциации LysB28ProB29-человеческого инсулина в гексамерном комплексе. На графике показана ин витро диссоциация формованного в препаратах инсулина (о); LysB28ProB29-hI препарата гексамерного комлекса (Δ); несформованного в препарат инсулина (□); и мономерного LysB28ProB29-hI (*) под статическим рассеянием света на 488 нм под углом 90o. Образцы препаратов содержали 0,5 моль Zn на моль белка. 1,25 мг/мл м-крезола и 1,09 мг/мл фенола, 7 мМ фосфата натрия и 16 мг/мл глицерола. Мономерные образцы и образцы несформованные в препарат не содержали дополнительных наполнителей. На чертеже показаны преимущества настоящего изобретения.
Как говорилось выше, изобретение предлагает мономерный комлекс аналога человеческого инсулина в виде гексамера. Термин "мономерный аналог инсулина" или "аналог человеческого инсулина" здесь означает человеческий инсулин, в котором: Pro в позиции B28 замещен Asp, Lys, Leu, Val или Ala; и Lys в позиции B29 представляет собой лизин или замещен пролином;
des (B28-B30); или
des (B27).
Мономерные аналоги инсулина описаны у Chance и др., публикации ЕПВ 383472, и Brange и др., публикация ЕПВ 214826, которые включены сюда ссылкой. Мономерные аналоги инсулина менее подвержены димеризации или самоассоциации, чем инсулин.
Специалисту данной области понятно, что возможны и другие модификации. Эти модификации широко приняты в данной области техники и включают замещение остатка гистидина в позиции B10 аспарагиновой кислотой; замещение остатка фенилаланина в позиции BI аспарагиновой кислотой; замещение остатка треонина в позиции B30 аланином; замещение остатка серина в позиции B9 аспарагиновой кислотой; делецию аминокислот только в позиции B1 или в комбинации с делецией в позиции B2; и делецию треонина из позиции B30.
Все сокращения аминокислот, используемые в этом раскрытии, приняты Ведомством США по патентам и товарным знакам, как изложено в разделе 37 Кодекса Федеральных правил, 1.822 (b) (2). Наиболее предпочтительным мономерным аналогом инсулина является LysB28ProB29-человеческий инсулин (B28 - Lys; B29 - Pro).
Термин "лечение" здесь описывает манипуляции и уход за больным с целью борьбы с заболеваниями, состоянием или нарушением и включает назначение соединения настоящего изобретения, чтобы воспрепятствовать появлению симптомов или осложнений, смягчая симптомы или осложнения или снимая заболевание, состояние или нарушение.
Термин "агент изотоничности" относится к агенту, который физиологически переносим и придает нужную тоничность препарату, чтобы воспрепятствовать току через клеточную мембрану. Для таких целей при известных концентрациях обычно используются соединения, такие как глицерин.
Термин "фенольное производное" или "фенольный" означает м-крезол, фенол или смесь м-крезола и фенола. Желательно, чтобы это был м-крезол.
Термин "физиологически переносимый буфер" известен. Физиологически переносимый буфер - предпочтительно фосфатный буфер, такой как фосфат натрия. Другие физиологически переносимые буферы включают TRIS, ацетат натрия или цитрат натрия. Выбор и концентрация буфера известна в области техники.
Аналоги инсулина настоящего изобретения комплексуются с ионами цинка и производным фенола, чтобы образовать стабильную гексамерную конформацию. И цинк, и производное фенола являются важными компонентами в получении комплекса, который стабилен и способен быстро диссоциироваться и начать действовать. Гексамерный комплекс состоит из двух ионов цинка на гексамер аналога человеческого инсулина и по меньшей мере трех молекул производного фенола, выбранного из группы, состоящей из м-крезола, фенола или смеси м-крезола и фенола.
Растворимый мономерный аналог преобразуется в гексамерный комплекс растворением мономерного аналога в разбавителе, содержащем производное фенола при pH около 7,5 и добавлении цинка. Цинк преимущественно добавляется в виде соли. Примеры солей цинка включают ацетат цинка, бромид цинка, хлорид, фторид, йодид и сульфат цинка. Специалисту известны многие другие соли цинка, которые также могут использоваться в способе настоящего изобретения. Предпочтительно используются ацетат цинка или хлорид цинка, так как эти соли не добавляют новых химических ионов к коммерчески приемлемым способам.
Растворению аналога может способствовать то, что обычно называют кислотным растворением, т. е. pH снижается до около 3,0 - 3,5 физиологически приемлемой кислотой, лучше HCl, которая помогает растворению мономерного аналога. Другие физиологически приемлемые кислоты включают уксусную кислоту, лимонную кислоту и фосфорную кислоту. Затем pH доводится физиологически приемлемым основанием, лучше гидроксидом натрия, до около 7,4 - 7,5. Другие физиологически приемлемые основания включают гидроксид калия и гидроксид аммония.
Гексамерный комплекс можно ввести в стабильные быстродействующие парентеральные препараты. Концентрация аналога инсулина в препарате составляет около 0,5 мг/мл - 20 мг/мл; лучше около 1,2 мг/мл - 17,5 мг/мл; еще лучше около 3,5 мг/мл. В общем концентрация цинка составляет около 10 мкг/мл - 50 мкг/мл. Оптимальная концентрация цинка в препарате - от 14 мкг/мл до 35 мкг/мл, где два иона цинка связаны с каждым гексамером. В сформованном препарате гексамерный комплекс связывает до семи фенолов. Обычно при формовании в препарат шесть фенолов связываются с гексамером. Соответственно, желательно добавить к препарату избыточное количество фенола. Фенол действует еще и как консервант. Поэтому предпочтительная концентрация составляет около 23 мМ - 35 мМ, лучше 29 мМ. Лучше, если фенолом будет м-крезол.
К препарату можно добавить в качестве изотонического агента глицерин. Концентрация изотонического агента составляет диапазон, известный в области техники для препаратов инсулина, предпочтительно около 16 мг/мл. pH препарата буферируется физиологически переносимым буфером, предпочтительно фосфатным буфером, таким как фосфат натрия.
До изобретения публикации констатировали, что для быстрого всасывания необходимо избегать агрегации. Поэтому совершенно неожиданным было то, что гексамерный аналог в препарате обеспечивает начало действия. В отличие от инсулина, препарат гексамерного комплекса аналога инсулина не оказывает отрицательного действия на время, необходимое, чтобы достичь пиковой концентрации аналога инсулина в сыворотке. На фиг. 1 показана средняя скорость насыщения глюкозой при приеме препарата больными, содержащего мономерный LysB28ProB29 - hI (без цинка); препарата гексамера LysB28ProB29 - hI; и обычного человеческого инсулина. Препарат гексамерного комплекса сохраняет быстрое действие мономерного LysB28ProB29 - hI. Скорость всасывания значительно более высокая, чем у обычного человеческого инсулина. Таким образом, результаты на фиг. 1 показывают: первое, гексамерный LysB28ProB29 - hI и мономерный LysB28ProB29 - hI имеют аналогичные скорости всасывания; второе, и гексамерный, и мономерный LysB28ProB29 - hI имеют более высокие скорости всасывания, чем инсулин.
Препарат, включающий комплекс аналога инсулина в виде гексамера, стабилен. В сравнительных исследованиях мономерный LysB28ProB29 - hI показывает наибольшую степень разложения с увеличением на 1,63% в неделю образования полимера в течение 6-недельного срока. Человеческий инсулин, не сформированный в препарат, претерпевает образование полимера в меньшей степени - 0,61% в неделю. Однако в препарате степень образования высокомолекулярного полимера снижается до 0,095% для инсулина в неделю. LysB28ProB29 - hI в препарате в виде гексамерного комплекса демонстрирует сниженную степень образования высокомолекулярного полимера в 0,11% в неделю, которая сравнима со степенью инсулина в препарате. Эти исследования приведены в примере 1 и показаны на фиг. 2.
Аналог инсулина настоящего изобретения можно получить любой из множества известных технологий синтеза пептида, включающих классические методы (растворение), твердофазные методы, полусинтетические методы и последние методы рекомбинантной ДНК. Например, Chance и др., публикация ЕПВ N 383472, и Brange и др., публикация ЕВП N 214826, раскрывают получение разных мономерных аналогов.
Следующие примеры и препараты предлагаются для дальнейшей иллюстрации получения аналогов инсулина и изобретения. Объем изобретения не следует рассматривать как состоящий только из следующих примеров.
Препаративный пример 1
Получение массы белка
Несформованные в препарат образцы инсулина и LysB28ProB29 - hI готовились с концентрацией 3,5 мг/мл в 7 мМ фосфата натрия и с 1,25 мг/мл м-крезола или без него, 1,09 мг/мл фенола и 16 мг/мл глицерола, в зависимости от проводимого эксперимента. Образцы LysB28ProB29 - hI в виде гексамерного комплекса готовились идентичным образом, за исключением того, что был добавлен цинк, 19,7 мкг/мл. Все образцы проходили через кислотную стадию до pH 3,0, когда в серии препаратов был добавлен цинк. Затем pH доводилось до 7,4. Концентрации белка определялись до добавления фенолов УФ абсорбционной спектроскопией с использованием двухлучевого спектрофотометра AVIV, модель 14 DS. Концентрация белка рассчитывалась, как описано у Frank, B.H., Pekar, A. H. и Veros, A.J. (1972) Diabetes, 21 (Suppl. 2), 486 - 491.
Пример 1
Химическая стабильность
Разложение инициировалось инкубированием инсулина и мономерного и гексамерного LysB28ProB29 - hI, сформованных и несформованных в препараты при 30oC. Сформованные инсулины и гексамер LysB28ProB29 - hI, содержали: 3,5 мг/мл белка, 16 мг/мл глицерола, 7 мМ двухосновного гептагидрата натрий фосфата, 1,25 мг/мл м-крезола, 1,09 мг/мл фенола и 0,0245 мг/мл окиси цинка при pH от 7,3 до 7,4. Несформованные инсулин и мономерный LysB28ProB29 - hI содержали: 3,5 мг/мл белка, 16 мг/мл глицерола, 7 мМ двухосновного гептагидрата натрий фосфата, 1,25 мг/мл м-крезола 1,09 мг/мл фенола при pH от 7,3 до 7,4. Через 7 дней образцы удалялись из инкубационной камеры и оценивались на образование видов с высокой молекулярной массой с использованием ВЭЖХ исключения размера. Анализ проводился введением 20 мкл образцов в колонку Dupont Zorbax GF-250 Special (9,4 x 250 мм) с использованием смеси 0,4 М бикарбоната аммония и ацетонитрила в качестве элюента (скорость потока 0,5 мл/мин при окружающей температуре и обнаружении на 214 нм). Процентное образование полимера определяется из соотношения пика высокомолекулярной массы к общей площади мономера и высокомолекулярных пиковых величин. Результаты показаны на фиг. 2.
Пример 2
Статическое светорассеяние
Свойства диссоциации мономерного LysB28ProB29 - hI, LysB28ProB29 - hI в виде гексамерного комплекса и инсулина определялись ин витро с использованием статического светорассеяния. Как описано выше, готовились три раствора массы белка, сформованного и несформованного в препараты, за исключением того, что несформованные в препараты растворы массы белка не содержали цинка, глицерола или консервантов. Используя эти 3,5 мг/мл массы, готовилась серия разбавлений как для инсулина, так и для LysB28ProB29 - hI с охватом диапазона концентрации белка от 3,5 мг/мл до 0,2 мг/мл. Все разбавления делались до окончательного объема в 10 мл 7 мМ буфера фосфата натрия, pH 7,4, с тем, чтобы имитировать подкожный очаг после инъекции. Все растворы фильтровались через 0,2 мкм фильтры Гельмана с низким связыванием белка до проведения измерений на статическое светорассеяние (SLS). Концентрация белка для этих образцов определялась с использованием хроматографии с обращенной фазой.
Для анализа образцов, сформованных в препараты, контрольные пробы с растворителем без белка готовились для каждой серии образцов белка. Эти контрольные пробы содержали наполнители в той же концентрации, что и соответствующие серии белковых образцов. Для анализа несформованных в препарат образцов использовалась одна контрольная проба с 7 мМ фосфата натрия. Использование этих соответствующих контрольных проб с растворителем гарантировало, что данные отражают только рассеяние растворенного вещества и ничего больше из-за изменений в растворителе.
Эксперименты по статическому светорассеянию проводились с использованием автокоррелятора и гониометра Brookhaven Instruments 2030AT. Все измерения проводились с отверстием в 1 мм под углом рассеяния 90o с использованием ионного лазера аргона Lexel модели 3500, установленного на 488 нм. Температура поддерживалась на 25oC температурной баней Neslab RTE-110. Сигнал на трубке фотоэлектронного умножителя калибровался с использованием 0,1 мкм профильного толуола.
Усредненные молекулярные массы рассчитывались из уравнений, описанных у Canter, C.R. и Schimmel, P.R., Biophysical Chemistry, W.H. Freeman and Company, Нью-Йорк, стр. 838 - 843 (1982). На фиг. 3 показаны результаты исследования светорассеяния. Ин витро профили диссоциации LysB28ProB29 - hI в виде гексамерного комплекса и инсулина совершенно разные. Результаты аналога инсулина демонстрируют быструю диссоциацию, что обеспечивает более скорое всасывание, чем человеческий инсулин. Даже если оба препарата включают гексамерные состояния ассоциации и препараты одинаково стабильны к химическому разложению, гексамер LysB28ProB29 - hI имеет большую склонность к диссоциации, чем инсулин.

Claims (13)

1. Стабильный гексамерный комплекс, содержащий шесть молекул аналога человеческого инсулина, в котором Pro в положении В28 замещен Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и Lys в положении В29 представляет Lys или замещен Pro; или des (В28-В30) человеческого инсулина; или des (В27) человеческого инсулина; два иона цинка и, по меньшей мере, три молекулы фенольного производного, выбранного из группы, включающей м-крезол, фенол или смесь м-крезола и фенола.
2. Комплекс по п.1, где аналог человеческого инсулина представляет собой LysB28ProB29 - человеческий инсулин.
3. Комплекс по п.1, где аналог человеческого инсулина представляет собой AspB28 - человеческий инсулин.
4. Комплекс по п. 1, который представляет собой устойчивый гексамер с четко определенной структурой.
5. Комплекс по п.1, который существует в виде раствора.
6. Комплекс по п.5, где раствор отличается своим быстродействием.
7. Комплекс по пп.4, 5 или 6, где аналог человеческого инсулина представляет собой AspB28 - человеческий инсулин.
8. Фармацевтическая композиция для парентерального введения, обладающая активностью, снижающей уровень глюкозы в крови, имеющая высокую скорость абсорбции и высокую стабильность в отношении химического разрушения, отличающаяся тем, что она включает в качестве активного агента комплекс аналога человеческого инсулина, включающий шесть молекул человеческого инсулина, в котором Pro в положении В28 замещен Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и Lys в положении В29 представляет Lys или замещен Pro; или des (В28-В29) человеческого инсулина; или des (B27) человеческого инсулина; два иона цинка и, по меньшей мере, три молекулы фенольного производного, выбранного из группы, включающей м-крезол, фенол или смесь метакрезола и фенола, в эффективном количестве.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая дополнительно включает агент изотоничности и физиологически приемлемый буфер.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что аналогом человеческого инсулина является LysB28 ProB29 - человеческий инсулин.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что включает около 3,5 мг/мл LysB28 ProB29 - человеческого инсулина, около 19,7 мк/мл цинка, около 7 мМ фосфата натрия, около 16 мг/мл глицерина и около 29 мМ м-крезола.
12. Фармацевтическая композиция для парентерального введения по п.8, отличающаяся тем, что включает комплекс по п.7.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что концентрация комплекса аналога инсулина составляет 0,5 - 20 мг/мл, а концентрация цинка составляет 10 - 50 мкг/мл.
RU95110109/04A 1994-06-16 1995-06-14 Комплекс, содержащий аналог человеческого инсулина, и фармацевтическая композиция на его основе RU2152399C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/260,634 US5474978A (en) 1994-06-16 1994-06-16 Insulin analog formulations
US08/260,634 1994-06-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95110109A RU95110109A (ru) 1997-05-10
RU2152399C2 true RU2152399C2 (ru) 2000-07-10

Family

ID=22989969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95110109/04A RU2152399C2 (ru) 1994-06-16 1995-06-14 Комплекс, содержащий аналог человеческого инсулина, и фармацевтическая композиция на его основе

Country Status (39)

Country Link
US (1) US5474978A (ru)
JP (2) JP3171541B2 (ru)
KR (1) KR100382326B1 (ru)
CN (1) CN1105576C (ru)
AT (1) AT408720B (ru)
BE (1) BE1009408A5 (ru)
BR (1) BR9502795A (ru)
CA (1) CA2151560C (ru)
CH (2) CH689250A5 (ru)
CO (1) CO4410203A1 (ru)
CZ (1) CZ287484B6 (ru)
DE (1) DE19521720B4 (ru)
DK (1) DK173015B1 (ru)
ES (1) ES2091727B1 (ru)
FI (1) FI118207B (ru)
FR (2) FR2721214B1 (ru)
GB (1) GB2291427B (ru)
GR (1) GR1003004B (ru)
HK (1) HK1015138A1 (ru)
HU (1) HU227240B1 (ru)
IE (1) IE68853B1 (ru)
IL (1) IL114151A (ru)
IT (1) IT1276723B1 (ru)
LU (1) LU88626A1 (ru)
MY (1) MY115631A (ru)
NL (1) NL1000566C2 (ru)
NO (1) NO322128B1 (ru)
NZ (1) NZ272359A (ru)
PE (1) PE19496A1 (ru)
PL (1) PL181310B1 (ru)
PT (1) PT101722B (ru)
RO (1) RO113530B1 (ru)
RS (1) RS49577B (ru)
RU (1) RU2152399C2 (ru)
SE (1) SE509052C2 (ru)
SI (1) SI9500200A (ru)
TW (1) TW421596B (ru)
UA (1) UA26874C2 (ru)
ZA (1) ZA954943B (ru)

Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5836705A (en) * 1992-07-27 1998-11-17 Choate; John I. M. Keyboard arrangement to maximize typing speed and data entry and to ease transition from a qwerty keyboard
US5498088A (en) * 1992-07-27 1996-03-12 Choate; John I. M. Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a qwerty keyboard
US5352050A (en) * 1992-07-27 1994-10-04 Choate John I M Keyboard arrangement to maximize typing speed and ease of transition from a QWERTY keyboard
DK72793D0 (da) * 1993-06-21 1993-06-21 Novo Nordisk As Nyt produkt
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5461031A (en) * 1994-06-16 1995-10-24 Eli Lilly And Company Monomeric insulin analog formulations
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5693609A (en) * 1994-11-17 1997-12-02 Eli Lilly And Company Acylated insulin analogs
YU18596A (sh) * 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
DE69630527T2 (de) * 1995-06-30 2004-08-05 Novo Nordisk A/S Vorbeugung einer krankheit mit diabetes charakter
AU720484B2 (en) * 1996-06-20 2000-06-01 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
CO4750643A1 (es) * 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
HUP0004169A3 (en) 1997-10-24 2001-06-28 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions and process for production thereof
CO4970787A1 (es) 1997-12-23 2000-11-07 Lilly Co Eli Composiciones insolubles de insulina y derivados de insulina que controlan la glucosa sanguinea
EP1044016B1 (en) * 1998-01-09 2005-03-16 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
US6635617B1 (en) 1998-10-16 2003-10-21 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
WO2000023098A1 (en) * 1998-10-16 2000-04-27 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
ATE216258T1 (de) * 1998-10-16 2002-05-15 Novo Nordisk As Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
DE69914934T2 (de) * 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US20040214747A1 (en) * 1999-01-06 2004-10-28 Dimarchi Richard Dennis Method for administering monomeric insulin
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US20040037828A1 (en) 2002-07-09 2004-02-26 Bar-Ilan University Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
AU2001284364B2 (en) * 2000-07-31 2006-09-28 Bar Ilan University Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6737401B2 (en) * 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
EP2272501B1 (en) 2002-01-09 2013-03-20 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-((4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino) butanoate
US20030211976A1 (en) * 2002-03-07 2003-11-13 Andreasen Kasper Huus Polyamino acid-based particle insulin formulation
US20040005999A1 (en) * 2002-03-07 2004-01-08 Andreasen Kasper Huus Polyamino acid-based particle insulin preparation
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US20060258561A1 (en) * 2003-03-13 2006-11-16 Novo Nordisk A/S Novel NPH insulin preparations
DK1633876T3 (da) 2003-06-17 2008-12-08 Sembiosys Genetics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af insulin i planter
SI1648933T1 (sl) * 2003-07-25 2010-01-29 Conjuchem Biotechnologies Inc Dolgo delujoäś inzulinski derivat in metoda zanj
AU2005209199B2 (en) * 2004-01-16 2008-09-11 Biodel Inc. Sublingual drug delivery device
US20080085298A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-10 Biodel, Inc. Rapid Mucosal Gel or Film Insulin Compositions
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
CN102040535B (zh) 2004-05-06 2012-10-17 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
WO2005117854A2 (en) * 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
WO2005115341A2 (en) * 2004-05-27 2005-12-08 Advanced Bionutrition Corporation Microparticles for oral delivery
BRPI0513508B1 (pt) 2004-07-19 2021-06-01 Biocon Limited Conjugados de insulina-oligômero, formulações e usos desses
US20100048454A1 (en) * 2004-08-03 2010-02-25 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
JP2008509933A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 送達剤のマイクロ粒子またはナノ粒子を含む医薬製剤
CN102772788B (zh) * 2004-10-05 2017-06-06 诺和诺德公司 包含结晶的胰岛素和溶解的胰岛素的药物制剂
CN101060856B (zh) 2004-11-22 2011-01-19 诺和诺德公司 可溶、稳定的含胰岛素制剂
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
EP1862174A1 (en) * 2005-03-02 2007-12-05 Ajinomoto Co., Inc. Inhibitor for insulin polymer formation
EP2462944A3 (en) 2005-08-29 2012-09-12 HealOr Ltd. Methods and compositions for prevention and treatment of diabetic and aged skin
AR058053A1 (es) 2005-09-19 2008-01-23 Toole Doris C O Formas cristalinas polimorficas de la sal de di- sodio del acido n- (5 -clorosaliciloil)-8- aminocaprilico
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7713929B2 (en) * 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20090069216A1 (en) * 2006-02-21 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Single-Chain Insulin Analogues and Pharmaceutical Formulations Thereof
CA2649109A1 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2074140B8 (en) 2006-10-04 2015-10-28 Case Western Reserve University Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues
EP2134351B1 (en) 2007-03-13 2016-04-27 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
EP2136624A4 (en) * 2007-03-21 2011-11-30 Emisphere Tech Inc ALLYLOXY AND ALKYLOXY BENZOIC ACID DELIVERY AGENTS
EP2152243A2 (en) * 2007-04-30 2010-02-17 Novo Nordisk A/S Highly concentrated insulin solutions and compositions
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
WO2009059188A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Method of treating vitamin b12 deficiency
KR20110061552A (ko) 2008-07-31 2011-06-09 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 할로겐 안정화된 인슐린
EP2337563B1 (en) 2008-09-08 2014-04-09 The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase activity and methods of use thereof
PT2349324T (pt) 2008-10-17 2017-12-06 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
EP2349279A4 (en) 2008-10-28 2013-12-25 Univ Leland Stanford Junior ALDEHYDE DEHYDROGENASE MODULATORS AND METHOD OF USE THEREOF
AU2010208305A1 (en) 2009-01-28 2011-09-08 Smartcells, Inc. Synthetic conjugates and uses thereof
WO2010088294A1 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Smartcells, Inc. Conjugate based systems for controlled drug delivery
AU2010212794A1 (en) 2009-02-12 2011-08-11 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Use of cardiotrophin- 1 for the treatment of metabolic diseases
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
US8623345B2 (en) 2009-03-20 2014-01-07 Smartcells Terminally-functionalized conjugates and uses thereof
EP2498801B1 (de) 2009-11-13 2018-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH HARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNG UMFASSEND desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 UND METHIONIN
PL2498802T3 (pl) 2009-11-13 2015-06-30 Sanofi Aventis Deutschland Kompozycja farmaceutyczna zawierająca agonistę GLP-1, insulinę i metioninę
JP2013516500A (ja) 2010-01-11 2013-05-13 ヒールオア・リミテッド 炎症性疾患および障害を治療するための方法
CA2996757A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Emisphere Technologies, Inc. Oral b12 therapy
EP2611458B1 (en) 2010-08-30 2016-09-21 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
WO2012041816A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Solvay Sa Derivative of epichlorohydrin of natural origin
WO2012115641A1 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Elona Biotechnologies Lis-pro proinsulin compositions and methods of producing lis-pro insulin analogs therefrom
CN105749253A (zh) 2011-03-01 2016-07-13 Jds治疗有限公司 用于预防和治疗糖尿病、低血糖症及相关病症的胰岛素和铬组合物
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
BR112014004726A2 (pt) 2011-08-29 2017-04-04 Sanofi Aventis Deutschland combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
AU2012328407A1 (en) 2011-10-27 2014-05-22 Case Western Reserve University Ultra-concentrated rapid-acting insulin analogue formulations
WO2014004278A1 (en) * 2012-06-26 2014-01-03 The Curators Of The University Of Missouri Photocleavable drug conjugates
WO2014015078A1 (en) 2012-07-17 2014-01-23 Michael Weiss O-linked carbohydrate-modified insulin analogues
EP3332810B1 (fr) 2012-11-13 2021-01-13 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
US9707276B2 (en) 2012-12-03 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. O-glycosylated carboxy terminal portion (CTP) peptide-based insulin and insulin analogues
US9707275B2 (en) 2012-12-19 2017-07-18 Wockhardt Limited Stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
BR112015013223A2 (pt) 2012-12-26 2017-07-11 Wockhardt Ltd composição farmacêutica
CN105358531B (zh) 2013-03-14 2017-11-14 利兰-斯坦福大学初级学院的董事会 线粒体醛脱氢酶‑2调节剂和其使用方法
TW201605489A (zh) 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
EP3185887B1 (en) 2014-08-26 2021-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Method for preparing crystalline insulin or insulin analog compositions
EP3229828B1 (en) 2014-12-12 2023-04-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
EP3413900A1 (en) 2016-02-11 2018-12-19 Nutrition 21, LLC Chromium containing compositions for improving health and fitness
JOP20190277B1 (ar) 2017-06-01 2023-09-17 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
WO2019125879A2 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Conjugate based systems for controlled insulin delivery
US11820805B2 (en) 2017-12-18 2023-11-21 Merck Sharp & Dohme Llc Conjugate based systems for controlled insulin delivery
CA3157995A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Cercacor Laboratories, Inc. Indicator compounds, devices comprising indicator compounds, and methods of making and using the same
GB2610490A (en) 2020-03-31 2023-03-08 Protomer Tech Inc Conjugates for selective responsiveness to vicinal diols
TW202237188A (zh) 2020-11-19 2022-10-01 美商普羅托莫科技公司 芳族含硼化合物及胰島素類似物
US20230374045A1 (en) 2022-05-18 2023-11-23 Protomer Technologies Inc. Aromatic boron-containing compounds and related insulin analogs

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3060093A (en) * 1957-07-18 1962-10-23 Nordisk Insulinlab Slowly acting insulin preparation in crystalline form and method of preparation
FI78616C (fi) * 1982-02-05 1989-09-11 Novo Industri As Foerfarande foer framstaellning av en foer infusionsaendamaol avsedd stabiliserad insulinloesning, som har en foerhoejd zinkhalt.
US4608634A (en) * 1982-02-22 1986-08-26 Texas Instruments Incorporated Microcomputer with offset in store-accumulator operations
DK347086D0 (da) * 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
PH25772A (en) * 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3717370A1 (de) * 1987-05-22 1988-12-01 Hoechst Ag Mischkristalle aus insulin und insulinderivaten, verfahren zur herstellung dieser mischkristalle, diese mischkristalle enthaltende pharmazeutische mittel und ihre verwendung zur behandlung von diabetes mellitus
JPH03506023A (ja) * 1988-07-20 1991-12-26 ノボ　ノルデイスク　アクツイエセルスカプ ポリペプチド
HUT56857A (en) * 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
NZ232375A (en) * 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
ATE176482T1 (de) * 1993-06-21 1999-02-15 Novo Nordisk As Asp-b28-insulinkristalle
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations

Also Published As

Publication number Publication date
AT408720B (de) 2002-02-25
LU88626A1 (fr) 1996-02-01
CO4410203A1 (es) 1997-01-09
CH689935A5 (de) 2000-02-15
IT1276723B1 (it) 1997-11-03
ITMI951278A0 (it) 1995-06-14
NO322128B1 (no) 2006-08-21
NL1000566A1 (nl) 1995-12-18
TW421596B (en) 2001-02-11
NL1000566C2 (nl) 1996-12-03
PT101722A (pt) 1995-12-29
GR950100229A (en) 1996-02-29
SI9500200A (en) 1996-02-29
UA26874C2 (ru) 1999-12-29
FI952931A (fi) 1995-12-17
GB2291427B (en) 1998-09-16
AU2168095A (en) 1996-01-04
MY115631A (en) 2003-08-30
FR2721214A1 (fr) 1995-12-22
NO952357L (no) 1995-12-18
ES2091727A1 (es) 1996-11-01
IL114151A (en) 2000-09-28
HUT73186A (en) 1996-06-28
JPH083067A (ja) 1996-01-09
FI952931A0 (fi) 1995-06-14
ES2091727B1 (es) 1998-02-01
GB2291427A (en) 1996-01-24
DK67795A (da) 1995-12-17
CZ154295A3 (en) 1996-02-14
PT101722B (pt) 1997-02-28
CH689250A5 (de) 1999-01-15
HU227240B1 (en) 2010-12-28
BE1009408A5 (fr) 1997-03-04
RU95110109A (ru) 1997-05-10
YU39695A (sh) 1997-08-22
ZA954943B (en) 1997-09-14
PL181310B1 (pl) 2001-07-31
PE19496A1 (es) 1996-06-01
ATA101695A (de) 2001-07-15
JP2001199899A (ja) 2001-07-24
RO113530B1 (ro) 1998-08-28
HK1015138A1 (en) 1999-10-08
NZ272359A (en) 1996-10-28
CA2151560C (en) 2000-05-09
PL309098A1 (en) 1995-12-27
FR2741078A1 (fr) 1997-05-16
GR1003004B (el) 1998-11-05
CZ287484B6 (en) 2000-12-13
FI118207B (fi) 2007-08-31
CN1122248A (zh) 1996-05-15
IL114151A0 (en) 1995-10-31
KR960000924A (ko) 1996-01-25
IE68853B1 (en) 1996-07-24
RS49577B (sr) 2007-04-10
NO952357D0 (no) 1995-06-14
SE509052C2 (sv) 1998-11-30
IE950436A1 (en) 1995-12-27
US5474978A (en) 1995-12-12
FR2741078B1 (fr) 1998-08-07
SE9502167L (sv) 1995-12-17
DE19521720A1 (de) 1995-12-21
JP3171541B2 (ja) 2001-05-28
ITMI951278A1 (it) 1996-12-14
DE19521720B4 (de) 2009-09-03
CA2151560A1 (en) 1995-12-17
KR100382326B1 (ko) 2003-07-07
AU694501B2 (en) 1998-07-23
BR9502795A (pt) 1996-03-12
DK173015B1 (da) 1999-11-15
CN1105576C (zh) 2003-04-16
GB9512038D0 (en) 1995-08-09
HU9501716D0 (en) 1995-08-28
SE9502167D0 (sv) 1995-06-14
FR2721214B1 (fr) 1997-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2152399C2 (ru) Комплекс, содержащий аналог человеческого инсулина, и фармацевтическая композиция на его основе
KR100386038B1 (ko) 단량체성인슐린유사체의제제
EP1044016B1 (en) Stabilised insulin compositions
US5547929A (en) Insulin analog formulations
US6906028B2 (en) Stable insulin formulations
US5866538A (en) Insulin preparations containing NaCl
JP4353544B2 (ja) アミリン作動薬ペプチド用製剤
CN1222083A (zh) 含NaCl的胰岛素制品
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
AU731636B2 (en) Insulin analog formulations
BE1013507A5 (fr) Formulations d'analogues de l'insuline.
RU2154494C2 (ru) Комплекс аналога инсулина и протамина, способ получения, фармацевтическая композиция и способ лечения диабета