TW202237188A - 芳族含硼化合物及胰島素類似物 - Google Patents

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Abstract

本揭示案係關於包括一或多個芳族含硼基團之新穎化合物。本揭示案進一步關於含有此類化合物之醫藥組合物，及其在預防及治療病症中之用途，該等病症諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群X或血脂異常、妊娠期糖尿病、前期糖尿病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、MODY 1、MODY 2或MODY 3糖尿病、情緒障礙及精神障礙。

Description

芳族含硼化合物及胰島素類似物
相關申請案之交叉參考
本申請案主張美國臨時專利申請案第63/116,050號(於2017年11月19日申請)、第63/122,338號(於2020年12月7日申請)、第63/210,968號(於2021年6月15日申請)及第63/249,868號(於2021年9月29日申請)之優先權，所有皆以引之方式併入本文中。
本揭示案係關於包括一或多個芳族含硼基團之新穎化合物。本揭示案進一步關於套組及該等化合物及/或包含所揭示之化合物的醫藥組合物用於治療病症的用途，該等病症諸如高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群X或血脂異常、妊娠期糖尿病、前期糖尿病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、MODY 1、MODY 2或MODY 3糖尿病、情緒障礙及精神障礙。
序列表
本申請案與電子格式之序列表一起申請。序列表以2021年11月2日創建之名稱為「X23056 2Nov2021_ST25」的檔案形式提供，且大小為4,084,000個位元組。電子格式之序列表中之資訊以全文引用之方式併入本文中。
硼酸通常被視為傾向於與羥基結合之路易斯酸(Lewis acid)，因為作為路易斯酸，硼酸可與路易斯鹼(Lewis base)，例如氫氧根陰離子形成錯合物。因此，含有包括硼酸在內之硼酸鹽的分子具有結合羥基的一般趨勢。此結合趨勢可用於藉由硼酸化標記試劑偵測含羥基之基團，其中硼酸酯基團與羥基結合，且根據溶劑及緩衝條件，硼酸酯可與含羥基分子之羥基(諸如存在於二醇(例如，葡萄糖)中之羥基)形成可水解的硼酸酯-酯鍵。儘管含硼化合物可與含二醇分子結合，但使用含硼化合物實現選擇性一直具有挑戰性，此係因為其能夠在不同程度上結合各種二醇，包括順式二醇。儘管可實現含硼化合物對所關注之特定鄰二醇的改良的結合親和力，但此可導致選擇性的損失。
葡萄糖為人體之主要燃料，且在健康個體中血糖值受到嚴格調控。例如，在兩餐之間，血糖接近5mmol/L(mM)，且當餐後血糖濃度升高時，該值藉由胰島素之作用迅速調節回5mM。胰島素激素由胰臟β細胞分泌，且當胰島素與全身細胞(例如肌肉及脂肪)上之胰島素受體結合時，刺激細胞以藉由葡萄糖轉運蛋白自儲存囊泡轉位至細胞表面來吸收葡萄糖(GLUT4)。(Huang,S.H.等人，(2007)《細胞代謝(Cell Metabolism)》5：237-252.)
糖尿病患者可能會由於針對β細胞之自體免疫而失去產生胰島素之能力(1型)，或對胰島素之敏感性較低且胰島素分泌受損(2型)。例如，患有1型糖尿病之患者可能依賴每日多次注射胰島素，均用於基礎覆蓋，通常一日一次，且藉由進餐(推注)來控制葡萄糖水準。(Polonsky,K.S.等人(1988)《臨床調查期刊(The Journal of Clinical Investigation)》81：442-448.)因為葡萄糖值可能會不可預見地波動，所以日復一日完美的胰島素給藥係極其困難的。事實 上，儘管在糖尿病治療中取得了許多技術進步，但研究人員目前看到，部分歸因於生活方式問題，長期葡萄糖控制及/或整體代謝健康狀況惡化。
因此，對於可控制血糖水準之新穎化合物，諸如葡萄糖反應性胰島素類似物/結合物，存在未滿足之醫療需求。
根據一些實施例，本揭示案提供包含芳族含硼官能基(例如，F1-F12)之新穎Z1c化合物(例如，FF1-FF224)。在一些實施例中，本揭示案提供包含原料藥(例如，X1)及至少一個具有芳族含硼官能基之Z1c(例如，芳族含硼基團、包含FF1-FF224及F1-F12之Z1c支架)之化合物。在一些實施例中，所揭示之化合物包含一或多個分子支架(例如，FF支架)。在一些實施例中，化合物包含原料藥。在至少一些實施例中，原料藥為多肽或小分子。
在至少一些實施例中，所揭示之化合物具有至少兩個芳族含硼官能基。在一些實施例中，化合物為對特定醣類(諸如葡萄糖)具有選擇性，同時對其他醣類顯示出降低之親和力，且其中在化合物的芳族含硼部分中存在至少兩個芳族含硼官能基。在某些實施例中，芳族含硼部分可直接或間接共價結合至包含胺之原料藥、與含胺連接子共價結合之原料藥、經組態以與原料藥、NH2 或OH(例如X1)共價結合之胺。在一些實施例中，原料藥與含胺連接子共價結合且胺基與芳族含硼部分(Z1c)結合。在某些實施例中，芳族含硼部分(Z1c)具有包含繫鏈基團(FF式)及芳族含硼基團之架構，其共同形成所揭示之化合物的芳族含硼部分。
在一些實施例中，一或多個Z1c可經由一或多個小分子連接子(例如，Z1b)及/或一或多個使用醯胺或肽鍵連接在一起之胺基酸(例如，Z1a)與 原料藥(例如，X1)鍵聯(例如，結合、連接)。在至少一些實施例中，經由繫鏈基團(例如，FF式)對硼官能基之旋轉約束增強化合物(例如，結合物)對特定二醇(諸如葡萄糖)及遠離體內其他二醇之結合親和力，且從而提供對特定二醇之選擇性。在一些實施例中，化合物可響應於體內內源性及/或外源性小分子(諸如葡萄糖)而展現出治療藥物動力學及/或藥效動力學。葡萄糖之生理濃度的變化，經由葡萄糖與結合至藥物分子的含硼架構的相互作用，導致藥物分子的活化及/或釋放，或相反地，導致藥物分子(例如肽激素)的失活及/或螯合，及/或導致藥物分子活性的調變。
在一些實施例中，本揭示案提供一種化合物，其包含X1及一或多個Z1c；或其互變異構體、立體異構體或立體異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或同位素衍生物，其中：
X1包含：
i.NH2 或OH(例如X1為NH2 或OH)；
ii.包含胺之原料藥；
iii.與含胺連接子共價結合之原料藥；或
iv.經組態以共價結合至原料藥之胺；
其中各Z1c獨立地選自式FF1-FF224；且其中各Z1c直接地或間接地與X1中之胺共價結合或當X1為OH時與OH共價結合。
在一些實施例中，化合物為由式I表示之分子結合物、或立體異構體或立體異構體之混合物、或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 110143044-A0202-12-0004-2
其中X1包含：
i.NH2 或OH(例如X1為NH2 或OH)；
ii.包含胺之多肽原料藥；
iii.與含胺連接子共價結合之多肽原料藥；或
iv.經組態以共價結合至多肽原料藥之胺；
各Z1c獨立地選自式FF1-FF224且直接或經由Z1a及/或Z1b與X1共價結合；
各Z1a包含使用醯胺或肽鍵連接在一起之1至50個胺基酸；
各Z1b小分子連接子；
各m'獨立地為0或1；
各n'獨立地為0或正整數；
各o'獨立地為1或更大之整數；
各p'為正整數；且
q'為X1中胺基總數之至少1且不超過兩倍的正整數，其限制條件為當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；
其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合；且其中視情況，該分子結合物可在式I之該分子結合物之任何位置處包含一或多種同位素。
在一些實施例中，X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，且該B鏈包含選自SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048之序列；
各Z1c獨立地選自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF163、FF193、FF194、FF203及FF221-FF224且直接或經由連接子(間接連接 子)間接與Z1a及/或Z1b，或與X1共價結合；
各Z1a獨立地不存在或獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)、KNSTK(SEQ ID NO：5085)、GKASHK(SEQ ID NO：12414)、GKEEEK(SEQ ID NO：12677)、GKEEHK(SEQ ID NO：12680)、GKGHSK(SEQ ID NO：13120)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSHK(SEQ ID NO：13198)、GKGSTK(SEQ ID NO：13205)、GKHENK(SEQ ID NO：13271)、GKNSHK(SEQ ID NO：13982)、GKNSTK(SEQ ID NO：13989)、GKQSSK(SEQ ID NO：14380)、GKYQFK(SEQ ID NO：15128)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；
各該連接子係選自FL1、FL3、FL4及FL5；
各m'獨立地為0或1；
各n'獨立地為0、1、2或3；
各o'獨立地為1、2、3、4或5；
各p'為1、2、3、4或5；且
q'為1、2、3或4，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；且
其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合。
在一些實施例中，式I化合物選自：
Figure 110143044-A0202-12-0007-3
Figure 110143044-A0202-12-0007-5
；及
Figure 110143044-A0202-12-0007-4
本文亦揭示一種治療或預防有需要之個體中內分泌及/或代謝疾病的方法，其包含向該個體投與式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，多肽原料藥為多肽激素，諸如胰島素、胰島素類似物、腸促胰島素或腸促胰島素類似物。在一些實施例中，疾病(例如，病症)係選自高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群X或血脂異常、妊娠期糖尿病、前期糖尿病、阿茲海默氏症、MODY 1、MODY 2或MODY 3糖尿病、情緒障礙及精神障礙。
在至少一個實施例中，本揭示案之醫藥組合物可用於治療個體之糖尿病(或用於藥劑製造)。在至少一個實施例中，治療有效量之本揭示案之醫藥組合物可投與診斷患有糖尿病或代謝疾病之個體。在至少一個實施例中，本揭示案之醫藥組合物包含至少一種本文所揭示之化合物(例如式I、Z1c)及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之賦形劑的額外組分。
在至少一個實施例中，本揭示案係關於一種包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈之序列包含：Xaa' Xbb' Xcc' Xdd' Xee' Xff' Xgg' VEQCCXhh' Xii' ICSLYQLENYCNXjj' Xkk' Xll' Xmm' Xnn' Xoo' Xpp' (SEQ ID NO：24015)；且其中該B鏈之序列包含：
(i)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24016)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R，S、T、V、Y及W，
(ii)
Xaa Xbb Xcc Xdd KPXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj Xkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24017)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y及W，且其中Xee 選自胺基酸殘基A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y及W，
(iii)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24018)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為G，
(iv)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQIDNO：24019)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為S，或
(v)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24020)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R，S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少兩者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為S，且另一者為G。
在一些實施例中，胰島素A鏈或B鏈之一或多個離胺酸殘基及/或N端如式I所描述共價結合。在一些實施例中，本文所描述之胰島素用作用於製造由式I所描述之結合物的中間化合物。在一些實施例中，本文所描述之胰島素用於預防及/或治療內分泌及/或代謝疾病之方法，該方法例如包含將本文所描述之實施例的任何化合物(例如，經修飾之胰島素)投與至需要其之個體，藉此治療內分泌及/或代謝疾病。
儘管芳族含硼化合物(例如，基團)可結合至含二醇分子，但使用芳族含硼化合物(其可充當分子感測器)來達成選擇性具有挑戰性，此係由於其能夠以不同程度結合各種二醇，包括順式二醇。改良的芳族含硼化合物(其可充當分子感測器)對所關注之特定鄰二醇的結合親和力可能導致選擇性的損失。
將芳族含硼化合物之硼官能基(例如，感測器)定位在特定或特定幾何結構中之支架可增加對特定鄰二醇的選擇性，同時保持對所關注之二醇的親和力。根據一些實施例，本文所揭示之芳族含硼化合物在芳族硼基支架上具有不同側基，連同影響與含羥基分子結合的特定支架幾何結構。
根據一些實施例，本揭示案之化合物包含在三維空間中定向硼官能基的芳族含硼化合物，使得含硼化合物在空間上定向以接合含有鄰二醇之己糖，使得硼基團可適當地接合鄰二醇分子中的羥基且提供選擇性的增強。在一些實施例中，芳族含硼化合物經芳環上之特定官能基修飾，該官能基可與適當或合 適的支架一起提供更高選擇性及/或親和力以結合所關注之鄰二醇且遠離體內其他二醇。
在一些實施例中，芳族含硼化合物與原料藥(例如小分子、多肽)結合，其中芳族含硼化合物提供與原料藥及/或體內蛋白質(諸如血液及/或血漿中之循環蛋白，包括白蛋白及/或球蛋白)之分子內及分子間相互作用。在一些實施例中，感測器與特定鄰二醇之選擇性結合改變彼等分子內及分子間結合的程度，且從而調節原料藥在體內的藥物動力學及整體活性；此作用可藉由存在之鄰二醇水準來控制。
在一些實施例中，原料藥為肽激素。在一些實施例中，肽激素為人類肽激素，諸如胰島素、升糖素或另一腸促胰島素激素。在一些實施例中，感測器對葡萄糖中之鄰二醇具有選擇性，且此選擇性增強同時保持對葡萄糖之親和力且同時降低對血液中之其他糖的親和力。在一些實施例中，支架以及(例如，與)含硼化合物之芳族核心上的側基能夠基於血液中之葡萄糖及/或其他鄰二醇之水準控制結合原料藥之整體活性及/或藥物動力學。
在一些實施例中，芳族含硼化合物包含具有結合硼官能基(即，F1-F12基團)之特定支架分子(亦即，FF結構)，其中支架已被用於在三維幾何結構中定向硼官能基，以使得硼官能基彼此靠近且在一定距離內定向，此有助於參與特定己糖(諸如葡萄糖)之特定羥基定向。不希望受理論所束縛，咸信本文所揭示之芳族含硼化合物(例如，分子)經由以下三種機制中之至少一或多種來提高選擇性：(1)FF支架促進匹配定向芳族含硼化合物中硼基團上的羥基及/或烷氧基以及提高選擇性之鄰二醇分子中的羥基；(2)藉由識別連接至或接近例如含硼化合物之芳族核心的特定官能基來獲得進一步的選擇性增益，該等官能基會影響芳族含硼化合物之電子結構，且藉此有利於在生理pH下與鄰二醇的可逆結合；及(3)連接至芳族含硼化合物(例如，感測器支架)之官能基有助 於提供空間位阻，以減少與非所需的己糖的結合，同時保持與所關注之糖(諸如葡萄糖)的結合。在本揭示案中組合在一起之此等作用提供針對所關注之含鄰二醇分子結合且遠離體內其他二醇的所需或適合選擇性。
在一些實施例中，芳族含硼化合物與原料藥結合，其中芳族含硼化合物提供與體內蛋白質之分子內及/或分子間相互作用。此類蛋白質可包括血液及/或人類血漿中之循環蛋白，諸如白蛋白、糖基化蛋白質及/或免疫球蛋白。在一些實施例中，感測器與所關注分子中之特定鄰二醇之選擇性結合改變分子內與分子間結合的程度，且藉此調節體內原料藥之藥物動力學及整體活性。在一些實施例中，原料藥為肽激素，且在其某些實施例中，肽激素為腸促胰島素激素，諸如胰島素，且含有鄰二醇之分子為葡萄糖，但本揭示案不限於此。
定義
除非另外定義，否則本文所使用的所有術語(包括技術及科學術語)具有與本揭示案所屬領域之一般技術者通常理解的相同意義。應進一步理解，除非本文中明確地如此定義，否則術語(諸如常用詞典中所定義的彼等術語)應解釋為具有與其在相關技術及/或本說明書的上下文中的含義一致的含義，且不應以理想化或過分正式意義來進行解釋。
除非本文特定描述，否則本文所提及之官能基、官能部分及反應應理解為具有與有機化學中之標準描述及/或一般原理一致的含義，例如，《有機化學(Organic Chemistry)》,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Larock,《綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)》,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；Carruthers,《一些現代有機合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis)》，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987；Smith及March,《馬奇高等有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)》，第5版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001中。通用官能基(諸如烷基、芳基、乙醯基等)涵蓋屬於如有機化學領域中一般定義之彼等官能基類別的特定實例或物質，且一般熟習此項技術者能夠識別官能基之特定實例實施例。
除非在本文中特定地描述，否則在整個說明書中使用之化學術語、官能基及一般術語係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本，《化學與物理學手冊(Handbook of Chemistry and Physics)》，第75版，內封面來識別。在某些實施例中，除非在上下文中另有說明，否則本文使用的術語「一(a/an)」及「該(the)」以及類似指代應解釋為涵蓋單數及複數。如本文所使用之術語「CAS#」亦稱為CASRN或CAS編號，為由化學文摘社(CAS)分配給公開科學文獻中描述之每種化學物質的唯一數字標識符。
如本文所用，包括有機化合物之化合物的命名法可使用常見名稱(IUPAC、IUBMB或CAS對命名法之建議)給出。若給予名稱，則熟習此項技術者可藉由使用命名約定系統性還原化合物結構或藉由市售軟體(諸如CHEMDRAWTM (Cambridgesoft Corporation,U.S.A.))而容易地確定化合物結構。
本文中所使用之術語係用於描述實施例之目的且並不意欲限制本揭示案。應進一步理解，當在本說明書中使用時，術語「包含(comprises/comprising)」及包括「(includes/including)」指定所陳述之特徵、整體、動作、操作、元件及/或組分，但不排除存在或添加一或多個其他特徵、整體、動作、操作、元件、組分及/或其群組。如本文所使用，術語「及/或」包括相關聯所列項目中的一或多者中的任何及所有組合。諸如「......中的至少一者(at least one of)」之表述在位於元件清單之前時修飾元件的整個清單，且並不修飾清單的個別元件。
如本文中所使用，術語「實質上」、「約」以及類似術語用作表示近似的術語且不用作表示程度的術語，且意欲考慮所屬技術領域中具有通常知識者將辨識到的量測值或計算值中的固有偏差。通篇所使用之術語「約」用於描述且解釋小變化。例如，「約」可意謂數值可修改±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.5%、±0.4%、±0.3%、±0.2%、±0.1%或±0.05%。由術語「約」修飾之數值包括特定識別值。例如，「約5.0」包括5.0。
此外，在描述本揭示案之實施例時使用「可」係指「本揭示案之一或多個實施例」。如本文所用，術語「使用(use)」、「使用(using)」及「使用(used)」可被視為分別與術語「利用(utilize)」、「利用(utilizing)」及「利用(utilized)」同義。此外，術語「例示性」意欲指代實例或說明。
此外，本文中所列舉的任何數值範圍均意欲包括所列舉範圍內所歸入的具有相同數值精確度的所有子範圍。例如，「1至10」之範圍意欲包括所列舉的最小值1與所列舉的最大值10之間(且包括所列舉的最小值1與所列舉的最大值10)的所有子範圍，亦即，具有等於或大於1的最小值及等於或小於10的最大值，例如，2至7。本文中所列舉之任何最大數值限制意欲包括經包含於其中的所有較低數值限制，且在本說明書中所列舉的任何最小數值限制意欲包括經包含於其中的所有較高數值限制。因此，申請者保留修正本說明書(包括申請專利範圍)的權力，以明確地列舉本文中所明確列舉的範圍內所歸入的任何子範圍。
如本文所用，「芳族含硼基團」係指具有至少一個與芳族基團共價鍵結之硼原子的化合物及/或具有至少一個共價結合在芳族基團內的硼原子的化合物。如本文所用，術語「芳族」可包括「雜環」、「雜環基」或「雜環的」。如本文所用，術語「雜環」、「雜環基」或「雜環的」各自係指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧、磷及硫之雜原子的不飽和3員至18員環。在一 些實施例中，術語「芳族」可包括「芳基」。如本文所用，術語「芳基」係指具有5至14個環原子之單環、雙環或其他多碳環、芳環系統。芳基可視情況稠合至選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環基之一或多個環。例示性芳基亦包括但不限於單環芳環系統，其中環包含6個碳原子。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有一或多個雜原子(例如1-3個雜原子，諸如氮、氧及硫)之單環、雙環或多環芳環系統。雜芳基可經一或多個取代基取代。雜芳基亦可稠合至非芳環。例示性雜芳基包括但不限於單環芳環，其中該環包含2至5個碳原子及1至3個雜原子。在一些實施例中，芳族含硼基團可包括但不限於芳基硼酸及雜芳基硼酸、芳基及雜芳基硼酸酯及/或硼氧雜環。根據某些實施例適用之例示性芳族含硼基團包括例如本文中描述為FF1-FF224、F1-F10之彼等基團且進一步包括例如如專利申請案PCT/US2021/025261(2021年3月31日提交)揭示為化合物F1-F9、F12-F43、F500-F520；其揭示內容明確地以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「小分子連接子」係指包含朝向X1之第一連接點及朝向Z1b、Z1a或Z1c之第二連接點的化學基團(例如，支架、部分)。在一些實施例中，第一連接點朝向X1且第二連接點朝向Z1c。在一些實施例中，第一連接點朝向X1且第二連接點朝向Z1a。在一些實施例中，小分子連接子為選自式IIa-IIai及式IIIa-IIIai之部分/化學基團。在一些實施例中，小分子連接子為選自式FL1-FL19及L-胺基酸或D-胺基酸之部分/化學基團，該L-胺基酸或D-胺基酸包含至少一個直接結合至Z1c之胺基，其中該胺基酸之酸官能基在式I中朝向X1結合。
如本文所用，術語「間接連接子」係指包含朝向X1之第一連接點及朝向Z1b、Z1a或Z1c之第二連接點的化學基團(例如，支架、部分)。在一些實施例中，第一連接點朝向X1且第二連接點朝向Z1c。在一些實施例中， 第一連接點朝向Z1a且第二連接點朝向Z1c。在一些實施例中，間接連接子為選自式FL1-FL19及L-胺基酸或D-胺基酸之部分/化學基團，該L-胺基酸或D-胺基酸包含至少一個直接結合至Z1c之胺基，其中該胺基酸之酸官能基獨立地在式I中朝向Z1a或X1結合。
如本文所用，術語「烷基」係指飽和的直鏈或分支鏈烴，諸如具有1-30個碳原子之直鏈或分支鏈基團，在本文中稱為C1-30 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C22 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C20 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C18 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C16 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C14 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C12 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C8 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，烷基為C1 -C4 烷基。例示性烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及辛基。在一些實施例中，「烷基」為直鏈烴。在一些實施例中，「烷基」為分支鏈烴。
如本文所用，術語「環烷基」係指由環烷衍生之3-16個碳或3-8個碳的飽和或不飽和環狀、雙環或橋接雙環烴基，在本文中稱為「(C3 -C8 )環烷基」。例示性環烷基包括但不限於環己烷、環己烯、環戊烷及環戊烯。環烷基可經以下之基團取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。環烷基可稠合至其他環烷基(飽和或部分不飽和)、芳基或雜環 基，以形成雙環、四環等。術語「環烷基」亦包括可含有或可不含有雜原子之橋接及螺稠環結構。
如本文所用，術語「醯基」係指R-C(O)-基團，諸如但不限於(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(環烷基)-C(O)-、(雜芳基)-C(O)-及(雜環基)-C(O)-，其中基團經由羰基官能基連接到母體分子結構。在一些實施例中，其為C1-10 醯基基團，其係指例如烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基或雜芳基部分的鏈或環原子外加醯基之羰基碳的總數。例如，C4 -醯基具有三個其他環或鏈原子外加羰基。在一些實施例中，其為C1 -C22 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C20 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C18 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C16 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C14 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C12 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C10 醯基。在一些實施例中，其為C1 -C8 醯基。
如本文所用，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。在一些實施例中，其為C1 -C22 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C20 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C18 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C16 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C14 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C12 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C10 鹵烷基。在一些實施例中，其為C1 -C8 鹵烷基。
如本文所用，術語「芳基」係指具有5至14個環原子的單環、雙環或其他多碳環、芳族環系統。芳基可視情況稠合至選自芳基、環烷基、雜芳基及雜環基之一或多個環。本揭示案之芳基可經選自以下之基團取代：烷氧基、芳基氧基、烷基、烯基、炔基、醯胺、胺基、芳基、芳基烷基、胺基甲酸酯、羧基、氰基、環烷基、酯、醚、甲醯基、鹵素、鹵烷基、雜芳基、雜環基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫化物、亞磺醯基、磺醯基、磺酸、磺醯胺及硫酮。例示性芳基 包括但不限於苯基、甲苯基、蒽基、茀基、茚基、薁基及萘基，以及苯并稠合之碳環部分，諸如5,6,7,8-四氫萘基。例示性芳基亦包括但不限於單環芳環系統，其中環包含6個碳原子。
「異構體」意謂滿足以下條件之化合物：其具有相同數目及類型之原子且因此具有相同分子量，但在空間中原子之排列或組態方面不同。
「立體異構體」或「光學異構體」意謂穩定的異構體，其具有至少一個對掌性原子或受限旋光性，從而產生垂直的不對稱平面(例如某些聯苯、丙二烯及螺環化合物)且可旋轉平面偏振光。因為本揭示案之化合物中存在可產生立體異構性之不對稱中心及其他化學結構，所以本揭示案涵蓋立體異構體及其混合物。本揭示案之化合物及其鹽包括不對稱碳原子且因此可以單一立體異構體、外消旋體以及對映異構體及非對映異構體之混合物形式存在。在一些實施例中，此類化合物將以外消旋混合物形式製備。在一些實施例中，此類化合物可以純立體異構體(亦即個別對映異構體或非對映異構體)或立體異構體富集混合物形式製備。如下文更詳細地論述，可藉由以下方法製備化合物之個別立體異構體：自含有所需對掌性中心之光活性起始物質合成，或製備對映異構產物之混合物，接著進行分離或解析，諸如轉化成非對映異構體之混合物，接著進行分離或再結晶，使用層析技術，使用對掌性解析劑，或在對掌性層析管柱上直接分離對映異構體。特定立體化學之起始化合物可商購，或藉由下文所描述之方法製備且藉由此項技術中熟知的技術解析。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指可存在於組合物中所用之化合物中之酸性或鹼性基團的鹽。
如本文所用，「原料藥」係指小分子化合物及/或含多肽之化合物。根據一些實施例，適用於本文所描述之化合物及方法的原料藥為治療上、預防上及/或診斷上活性之原料藥。
應理解，儘管諸如「第一」、「第二」、「第三」等的術語可在本文中用於描述各種元件(諸如分子、組分、基團及/或部分等)，但彼等元件不應受限於此等術語。此等術語僅用於將一個元件與另一元件區分開來。因此，下文所描述之第一元件可被稱為第二元件而不脫離本揭示案之教示。將理解，當稱元件或基團「連接至」、「結合至」、「鍵聯至」或「耦接至」另一元件或基團時，該等兩個元件可直接連接，或可存在一或多個介入元件。應理解，除非上下文明確排除或排除，否則本文所描述之結合及連接可選擇為直接結合或直接連接。
如本文所用，術語「直接」或「直接共價結合(directly covalently conjugated)」或「直接共價結合(covalently conjugated directly)」可互換使用以指示第一基團「直接」或「直接共價結合(directly covalently conjugated)」或「直接共價結合(covalently conjugated directly)」至第二基團，此意謂第一及第二基團在無其他介入基團的情況下共價鍵合在一起。
如本文所用，術語「間接」或「間接共價結合(indirectly covalently conjugated)」或「間接共價結合(covalently conjugated indirectly)」可互換使用以指示第一基團「間接」或「間接共價結合(indirectly covalently conjugated)」或「間接共價結合(covalently conjugated indirectly)」至第二基團，此意謂第一及第二基團與至少一個額外介入基團(例如，小分子、連接子、間隔子、線形胺基酸序列及/或非線性胺基酸序列)共價鍵合在一起。
在至少一些實施例中，一或多個基團(例如，X1a、Z1a、Z1b、Z1c)彼此直接或間接共價結合。例如，根據某些實施例，Z1c直接地或間接地與X1中之胺共價結合或當X1為OH時與OH共價結合。作為另一實例，根據某些實施例，一或多種原料藥(X1)與一或多種含胺連接子共價結合。在一些實施例中，X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1 共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接。在某些實施例中，各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合。
如本文所用，諸如「朝向[基團]之連接點」、「連接至(attachment to)」及「朝向[基團]之共價鍵聯」等術語表示指定之原子、連接或鍵聯比結構式內之其他連接點或共價鍵聯變數更接近於所指定之基團。在一些實施例中，連接點或共價鍵聯可直接與指定基團相鄰，且在一些實施例中，其他原子或基團可存在於其間。
如本文所用，術語「百分比同源性」係指在最佳比對之後兩個序列之間的序列一致性百分比。相同序列具有100%之同源性百分比。最佳比對可藉由相似性搜尋方法描述之同源性比對演算法來執行，如Pearson及Lipman,《美國國家科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci. )》USA 85：2444(1988)，及可藉由相似性搜尋描述之一般方法來執行，如Neddleman及Wunsch,《分子生物學雜誌(J.Mol.Biol. )》48：443(1970)，包括此等演算法的實施或視覺比較。如本文所用，「胰島素A鏈」為與野生型人類胰島素之A鏈具有最高同源性百分比的胰島素鏈。如本文所用，「胰島素B鏈」為與野生型人類胰島素之B鏈具有最高同源性百分比的胰島素鏈。
在一些實施例中，術語「共價連接(covalently connected)」、「共價結合(covalently conjugated)」「經由共價結合(through a covalent conjugation)」可互換地用於表示兩個或更多個原子、基團或化學部分經由化學鍵鍵合或連接。在一些實施例中，化學鍵(在一些實施例中，其可被稱為共價鍵)可(例如由以下組成)在兩個原子、基團或化學部分之間的一或多個共用電子對(例如，呈單鍵、雙鍵或參鍵)。在一些實施例中，化學(共價)鍵可進一步包括一或多個原子或官能基，且可使用此項技術中之彼官能基之對應名稱來提及。例如，包括-SS-基團之共價鍵可稱為二硫鍵；包括-(C=O)-基團之共價鍵可稱為羰基鍵；包括 -(CF2 )-基團之共價鍵可稱為二氟亞甲基鍵等。除非明確說明，否則共價鍵內之鍵或官能基的類型不受限制，例如當其描述為包括或選自某些基團時。適合共價鍵之類型或種類將自說明書及/或上下文理解。
在一些實施例中，胺基酸側鏈可經由任何數目之化學鍵(例如，結合部分)共價連接(例如，鍵聯或交聯)，如《生物結合物技術(Bioconjugate Techniques)》(第三版)中一般描述，由Greg T.Hermanson編輯，Academic Press,Boston,2013。例如，側鏈可經由醯胺、酯、醚、硫醚、異脲、亞胺、三唑或本領域可獲得的用於將一種肽、蛋白質或合成聚合物共價連接至第二肽、蛋白質或合成聚合物之任何合適的共價結合化學反應共價連接。術語聚合物包括多肽。術語「共價結合化學反應」可指結合部分及/或用於形成結合部分之化學反應中包括的一或多個官能基。
術語「鄰二醇」係指一組分子，其中兩個羥基佔據鄰位，即它們與相鄰原子連接。此類分子可包括但不限於醣類，諸如己糖、葡萄糖、甘露糖及果糖。
在一些實施例中，術語「白蛋白」意謂人類血清白蛋白或與人類血清白蛋白具有至少60%同源性百分比的蛋白質。應理解，在一些實施例中，白蛋白可出於結合的目的經進一步化學修飾。在一些實施例中，修飾可包括一或多個共價連接之連接子。
術語「治療」意欲包括預防及最小化所提及之疾病、病症或病況(亦即，「治療」係指預防性及治療性投與本發明化合物或包含本發明化合物之組合物，除非另有說明或明確與上下文相矛盾)。投與途徑可為有效地傳輸本揭示案之化合物至身體中之所需或適當位置的任何途徑，諸如非經腸(例如皮下、肌肉內、經口或靜脈內)。對於非經腸投與，與已知胰島素之調配類似地調配本揭示案化合物。此外，對於非經腸投與，與已知胰島素之投與類似地投與本揭示 案化合物，且醫師熟悉此程序。待投與之本揭示案化合物之量、多久投與本揭示案化合物之確定及投與何種本揭示案化合物(視情況與另一抗糖尿病化合物一起)之選擇與熟悉待治療之病況(例如，糖尿病)的治療的醫師協商決定。
在一些實施例中，如本文中所使用之「治療性組合物」及「醫藥組合物」意謂意欲具有諸如醫藥組合物、遺傳物質、生物製劑及其他物質之治療效果的組合物。醫藥組合物可經組態以在體內發揮治療作用；濃度可經改變以減少補充頻率等。在一些實施例中，「治療有效量」及「預防有效量」係指在疾病或疾病之明顯症狀之治療、預防或控制中提供治療益處的量。治療有效量可出於治癒、癒合、緩解、減輕、改變、補救、改善、改良或影響疾病、疾病之症狀或疾病傾向性之目的來治療疾病或病況、疾病之症狀或疾病傾向性。治療有效之設定或特定量可容易地由一般醫療從業者確定，且可視此項技術中已知之因素而變化，諸如疾病類型、患者之病史及年齡、疾病階段及其他治療劑之投與。在一些實施例中，本文所描述之經修飾之胰島素藉由注射或吸入或藉由其他途徑遞送至身體，且可以非儲存形式可逆地結合至可溶性葡萄糖。在一些實施例中，本文所描述之經修飾之胰島素經延長時段自體內局部儲存物釋放或自結合形式釋放至血清中之蛋白質，諸如白蛋白。在一些實施例中，經修飾之胰島素的釋放在葡萄糖水準升高情況下加速，且在一些實施例中，此類釋放速率可視血糖水準或血液中之其他小分子(包括含二醇之分子)之水準而定。在一些實施例中，本文所描述之經修飾之胰島素之釋放、生物可用性及/或溶解度隨血液或血清葡萄糖濃度或體內其他小分子之濃度而控制。
另外，除非另外陳述，否則本文中所描繪之結構亦意謂包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。例如，除了氫經氘(2 H)或氚(3 H)置換或碳經13 C-碳原子或14 C-碳原子置換外之具有本揭示案結構之化合物均在本揭示案之範疇內。此類化合物可用作例如分析工具、生物測定中之探針 或治療劑。
在一些實施例中，官能基可經由任何適合之共價結合化學反應(連接子)共價結合或鍵聯，其可用於使一個官能基或胺基酸側鏈與另一官能基共價結合，非限制性實例包括醯胺、酯、醚、硫醚、異脲、亞胺及三唑連接子。在一些實施例中，官能基經由如此項技術中所定義之點擊化學反應共價結合。這些包括例如環加成反應，包括但不限於3+2環加成反應、應變促進之炔-硝酮環加成反應、應變烯烴、烯烴及四
Figure 110143044-A0202-12-0023-93
逆需求狄爾斯-阿爾德反應(Diels-Alder)、銅(I)催化之疊氮化物-炔環加成反應(CuAAC)、應變促進之疊氮化物-炔環加成、施陶丁格接合(Staudinger ligation)、親核開環反應及碳-碳多碳加成。此等反應中之一些描述於例如H.C.Kolb,M.G.Finn及K.B.Sharpless(2001)；點擊化學：來自一些良好反應之各種化學功能(Click Chemistry：Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions)，《德國應用化學國際版(Angewandte Chemie International Edition )》40(11)：2004-2021；Kolb及Sharpless,《今日藥物發現(Drug Discovery Today )》8：1128-1137,2003；Huisgen,R.《德國應用化學英語國際版(Angew.Chem.Int.Ed.Engl. )》1963,2,565；Agard,N.J.；Baskin,J.M.；Prescher,J.A.；Lo,A.；Bertozzi,C.R.《ACS化學生物學(ACS Chem.Biol. )》2006,1,644。熟習此項技術者將能夠選擇適合緩衝液、pH及反應條件用於此類點選反應。在一些實施例中，共價結合係如此項技術中所定義之「生物正交反應」的結果。此類反應例如以下中所描述：Sletten,Ellen M.；Bertozzi,Carolyn R.(2009).生物正交化學：在功能的海洋中尋找選擇性(Bioorthogonal Chemistry：Fishing for Selectivity in a Sea of Functionality)，《德國應用化學國際版》48(38)：6974-98.；Prescher,Jennifer A；Bertozzi,Carolyn R(2005).生命系統化學(Chemistry in living systems)，《自然化學生物學(Nature Chemical Biology )》1(1)：13-21。
在一些實施例中，可以使用天然化學接合來鍵聯官能基，例如以 下中所描述：Dawson,P.E.；Muir,T.W.；Clark-Lewis,I.；Kent,S.B.(1994)藉由天然化學接合合成蛋白質(Synthesis of proteins by native chemical ligation)，《科學(Science )》266(5186)：776-778.如本文所用，諸如「鍵聯」、「共價結合」等術語可指在一些實施例中上述任何化學反應。當用於描述共價鍵或連接的一部分時，術語「胺(amine)」、「胺基(amino group)」及/或「胺基團(amine group)」可互換地用於指示所描述之元件共價連接的胺基或胺基團。在一些實施例中，胺基或胺基團可為一級胺、二級胺或片段(諸如NH---⊕)，對其進行結合且對其進行描述。在一些實施例中，胺基或胺基團可為肽或肽鏈之N端的NH2 基，或離胺酸側鏈之NH2 基，但本揭示案之實施例不限於此。在一些實施例中，第一基團與第二基團之連接係參照源自第二基團之胺或胺基描述，該胺或胺基為該第一基團與該第二基團之間的共價鍵的一部分。例如，X1上之離胺酸側鏈之胺可稱為胺，且此外可描述為經由醯胺鍵結合以指定構成共價鍵之官能基的結構及連接性。若共價連接經由胺鍵或胺鍵聯，則其稱為胺鍵聯。應理解，與胺(例如，(C=O)-NH部分)連接之羰基構成醯胺鍵，且因此根據定義，胺鍵不直接連接至羰基。換言之，當用於描述共價鍵或連接時，術語「醯胺鍵」及/或「醯胺鍵聯」可互換地用於表示連接至胺(例如，(C=O)-NH部分)的羰基。
在一些實施例中，其他修飾包括連接化學實體(例如，部分或官能基)，諸如碳水化合物基團、一或多個含順式二醇之基團、一或多個磷酸酯基團、一或多個兒茶酚基、法呢基、異法呢基、脂肪酸基團或用於結合、官能化或意欲影響胰島素之藥物動力學、藥效動力學及/或生物物理學溶液特徵之其他修飾的連接子。
在一些實施例中，化合物，諸如分子結合物，包括人類肽激素(例如，X1)。在一些實施例中，肽激素為人類胰臟之多肽激素。在一些實施例中，式I中之X1為NH2 。在一些實施例中，式I化合物經由視情況選用之共價間隔 子與原料藥結合。在一些實施例中，化合物，諸如分子結合物，包括人類胰島素或人類胰島素類似物。在一些實施例中，胰島素中之兩個不同胺基如由式I所描述共價結合。
應理解，「人類肽激素」、「人類胰臟之多肽激素」、「胰島素」、「人類胰島素」、「經修飾之胰島素」及「人類胰島素類似物」可在所描述之實施例中之一些中互換使用；亦即例如在某些實施例中，「人類胰島素類似物」可替代地在描述為使用人類胰島素之實施例中使用。在一些實施例中，化合物，諸如分子結合物，包括人類胰島素或人類胰島素類似物。在一些實施例中，分子結合物包括如式I對於p'=1所描述的人類胰島素或人類胰島素類似物，其中胰島素中之單個胺基如式I所描述結合。在一些實施例中，胺基為胰島素B鏈之N端或離胺酸側鏈的胺基。在一些實施例中，胰島素中之兩個或更多個不同胺基各自獨立地如式I所描述共價結合。在一些實施例中，至少一個胺基為胰島素之B鏈的N端。在一些實施例中，胺基包含胰島素中之離胺酸殘基之側鏈的胺基。
一般熟習此項技術者已知的各種適合的肽激素(例如人類多肽激素，例如胰島素)修飾包括於本揭示案之範疇內。在一些實施例中，Z1a之多肽或在胰島素之B鏈的N端或A鏈之C端的視情況延伸的多肽含有與人類多肽序列具有高達70%序列同源性的序列。在一些實施例中，Z1a之多肽或在胰島素之B鏈的N端或A鏈之C端的視情況延伸的多肽含有一或多個視情況與脯胺酸殘基相鄰的離胺酸殘基，使得脯胺酸為離胺酸的C端。在一些實施例中，離胺酸殘基之胺基各自獨立地如式I所描述結合。
在一些實施例中，胰島素經由與含糖或二醇之分子結合而經進一步修飾。在一些實施例中，人類多肽激素為雙或三雜交肽，其包含兩種或更多種人類肽激素之序列且可經由多種受體起作用；例如葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及GLP-1受體促效劑或GLP-1/GIP/升糖素三促效劑。在一些實施例中， 人類多肽激素為腸激素。在一些實施例中，人類多肽激素選自c-肽，促腎上腺皮質激素(ACTH)、胰澱素、血管緊張素、心鈉素(ANP)、降鈣素、膽囊收縮素(CCK)、胃泌素、胃饑餓素、升糖素、生長激素、促卵泡激素(FSH)、胰島素、瘦素、黑色素細胞刺激素(MSH)、催產素、甲狀旁腺激素(PTH)、催乳素、腎素、生長抑素、促甲狀腺激素(TSH)、促甲狀腺激素釋放激素(TRH)、加壓素、血管活性腸肽、神經肽、影響心血管健康或食慾之肽激素、一或多種此等肽之混合物以及此等肽之類似物。在一些實施例中，化合物包含進一步經修飾之人類多肽激素，例如，經由與聚合物、XTEN蛋白序列或脂族鏈共價結合。在一些實施例中，聚合物經修飾之化合物在血液中具有更長的循環時間。在一些實施例中，聚合物經修飾之化合物，此類長效變異體需要每日注射一次、或每週注射一次或每月注射一次。在一些實施例中，人類多肽激素或其類似物包括一或多個L-胺基酸或D-胺基酸，其各自獨立地為二十種典型胺基酸或非典型胺基酸中之一者。
在一些實施例中，人類多肽激素或其類似物包括一或多個為2-胺基異丁酸之殘基。在一些實施例中，胰島素之B鏈之C端與A鏈之N端共價結合。在一些實施例中，胰島素之B鏈之C端與A鏈之N端共價結合且連接肽為C-肽。在一些實施例中，胰島素鏈之C端與A鏈之N端共價結合且連接肽為C-肽，且進一步包括任何包含式I結合物之中間化合物。在一些實施例中，胰島素包括賴脯胰島素或甘精胰島素類型之修飾或影響血液中胰島素之藥物動力學或半衰期的對人類胰島素類似物之任何適合修飾。
在一些實施例中，多肽激素為升糖素。在一些實施例中，升糖素具有已知影響升糖素之溶解性及溶液穩定性的其他突變及修飾。在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)包含Z1a經由肽鍵與胰島素之B鏈之N端之結合及至少一種由式I所描述與胰島素之額外結合。在一些實施例中，額外結合為 與胰島素中之離胺酸殘基結合。在一些實施例中，至少一個此類離胺酸為胰島素B鏈之位置15與C端之間的殘基。在一些實施例中，離胺酸殘基視情況緊鄰脯胺酸、甘胺酸、精胺酸、蘇胺酸或絲胺酸。在一些實施例中，式I中之一或多個胺基酸為D-胺基酸。在一些實施例中，化合物中之任何二級或一級胺(諸如由式I所描述之分子結合物)各自獨立地視情況經乙醯化。在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)具有多肽激素X1，其進一步與藥物分子、顯影劑、螯合劑、造影劑、放射性同位素或接合免疫細胞之分子結合。在一些實施例中，X1為多肽激素，其包含結合胞外蛋白受體的肽配體。在一些實施例中，X1包含與天然人類多肽激素具有至少50%同源性之人類多肽激素的多肽類似物。在一些實施例中，X1為人類胰島素類似物，其中多達10個額外殘基添加至胰島素之A鏈或B鏈。
在一些實施例中，術語「葡萄糖反應性」係指在葡萄糖存在及不存在下或在葡萄糖水準較低及水準較高(例如，3mM葡萄糖與20mM葡萄糖)的差異中的活性變化。在一些實施例中，藉由在基於細胞之分析中誘導半峰最大反應(EC50)所需之胰島素濃度(以胰島素的奈莫耳單位(nM)為單位)評估結合之胰島素的活性。較低EC50濃度之結合胰島素的活性比具有較高EC50濃度之胰島素更高(例如EC50為3nM之胰島素比EC50為50nM之胰島素更具活性)。當胰島素在葡萄糖不存在及存在下或在葡萄糖水準較低及水準較高時分別從活性較低的EC50(較高nM)變為活性較高的EC50(較低nM)時，觀測到「葡萄糖反應」。
在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)包含一或多個L-人工胺基酸或D-人工胺基酸，其不為二十種天然存在之胺基酸中之一者。在一些實施例中，此類人工胺基酸之側鏈可經由多種反應共價結合，該等反應包括生物正交反應，例如由以下所描述：Rostovtsev,V.V.,Green,L.G.,Fokin,V.V.& Sharpless,K.B.逐步胡伊斯根環加成過程：銅(I)催化之疊氮化合物及末端炔烴的區域選擇性「接合」(A stepwise huisgen cycloaddition process：copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes.)《德國應用化學國際版》41,2596-2599(2002)，或由以下所描述：Liang,Y.,Mackey,J.L.,Lopez,S.A.,Liu,F.& Houk,K.N.生物正交環加成中相互正交性之控制與設計(Control and design of mutual orthogonality in bioorthogonal cycloadditions.)《美國化學會志(J.Am.Chem.Soc. )》134,17904-17907(2012)。在一些實施例中，Z1a含有一或多個L-人工胺基酸或D-人工胺基酸，其不為二十種天然存在之胺基酸中之一者。在一些實施例中，Z1a中之兩個胺基酸之側鏈經由三唑鍵共價結合在一起。
胰島素激素為血糖(糖)水準之重要調節因子。在正常個體中，存在胰島素，且當藉由胰臟釋放時，其例如藉由與胰島素受體結合且活化胰島素受體，觸發肝臟、脂肪及骨胳肌肉細胞吸收葡萄糖而降低血糖水準。糖尿病(DM)(通常稱為糖尿病)為一組以長時間保持高血糖水準為特徵之代謝疾病。
如本文所用，「胰島素」包涵野生型及改變形式之胰島素，其能夠結合且活化胰島素受體，或在活體內投與時能夠引起血糖的可量測降低；且包括野生型及改變形式之人類胰島素，其能夠結合且活化人類胰島素受體，或當對人活體內投與時能夠引起血糖的可量測降低。
在一些實施例中，胰島素包括來自任何物種之呈純化、合成或重組形式的胰島素且包括人類胰島素、豬胰島素、牛胰島素、綿羊胰島素及兔胰島素。在一些實施例中，胰島素具有兩條鏈：B鏈及A鏈。在一些實施例中，鏈經由諸如如此項技術中已知之多肽或c-肽之縮短形式連接在一起，且在其他實施例中，胰島素可作為可進一步加工成成熟胰島素之胰島素原(胰島素前體)提供。多種改變形式之胰島素為此項技術中已知的且可諸如藉由添加化學部分(諸如PEG基團或脂肪醯基鏈)化學改變。改變胰島素可經突變，包括胺基酸之添加、 缺失或取代。在一些實施例中，術語「desB30」係指缺乏B30胺基酸殘基之胰島素。
在一些實施例中，胰島素類似物包括與野生型人類胰島素相比以化學方式改變之胰島素，諸如但不限於藉由添加化學部分，諸如PEG基團或脂肪醯基鏈。在一些實施例中，改變之胰島素或胰島素類似物可經突變，包括胺基酸之添加、缺失或取代。胰島素之不同原聚體可由此等變化產生且併入一些實施例中。在一些實施例中，活性形式之胰島素具有少於11個此類修飾(例如，1-4、1-3、1-9、1-8、1-7、1-6、2-6、2-5、2-4、1-5、1-2、2-9、2-8、2-7、2-3、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-9、5-8、5-7、5-6、6-9、6-8、6-7、7-9、7-8、8-9、9、8、7、6、5、4、3、2或1)。如本文所用，人類胰島素之野生型序列(A鏈及B鏈)具有胺基酸序列為GIVEQCCTSICSLYQLENYCN(SEQ ID NO：1)的A鏈，及具有胺基酸序列為FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)的B鏈。
人類胰島素與兔、豬、牛及綿羊胰島素在胺基酸A8、A9、A10及B30中不同，其順序如下：人類之Thr、Ser、Ile、Thr；兔之Thr、Ser、Ile、Ser；豬之Thr、Ser、Ile、Ala；綿羊之Ala、Gly、Val、Ala；及牛之Ala、Ser、Val、Ala。在一些實施例中，經修飾之胰島素可在B鏈之位置B1、B2、B28或B29或位置B28及B29處突變。在一些實施例中，經修飾之胰島素可在A鏈之A1、A2、A21或其他位置處突變。例如，賴脯胰島素為一種速效修飾胰島素，其中B鏈之C端的離胺酸及脯胺酸殘基已經逆轉。門冬胰島素為一種速效修飾胰島素，其中脯胺酸在位置B28處經天冬胺酸取代。在本揭示案之一些實施例中預期在B28及B29處突變之胰島素可進一步包括額外突變。例如，谷賴胰島素為一種速效修飾胰島素，其中天冬胺酸在位置B3處經離胺酸殘基取代，且離胺酸在位置B29處經麩胺酸殘基取代。在一些實施例中，更長效及更高穩定性的胰島素 類似物如式I所描述經共價修飾，且可含有突變，諸如在A14處酪胺酸經麩胺酸置換，在B16處酪胺酸經組胺酸置換，及在B25處苯丙胺酸經組胺酸置換。
在一些實施例中，本文中胰島素之等電點可使用任何適合方法，例如藉由添加或取代適合胺基酸，來相對於野生型人類胰島素偏移。在一些實施例中，經修飾之胰島素之等電點可藉由葡萄糖(例如藉由與葡萄糖之相互作用)調節。例如，甘精胰島素為一種基礎胰島素，其中已將兩個精胺酸殘基添加至B-肽之C端，且A21已經甘胺酸置換。在一些實施例中，胰島素可不具有殘基B1、B2、B3、B26、B27、B28、B29及B30中之一或多者(例如，胰島素可為所列殘基中之一或多者處的缺失突變體)。在一些實施例中，胰島素分子在A鏈或B鏈之N端或C端上含有多達五個額外胺基酸殘基。在一些實施例中，一或多個胺基酸殘基位於位置A1、A21、B1、B29、B30及/或B31處或缺失。在一些實施例中，本揭示案之胰島素分子經突變以使得一或多個胺基酸經其酸性形式置換(取代)。在一些實施例中，天冬醯胺經天冬胺酸或麩胺酸置換。在一些實施例中，麩醯胺酸經天冬胺酸或麩胺酸置換。在一些實施例中，A21可為天冬胺酸，B3可為天冬胺酸，或兩個位置均可含有天冬胺酸。熟習此項技術者應認識到，可對保持生物活性之胰島素進行任何先前報導或廣泛接受之突變或修飾，且此類胰島素類似物可用於本揭示案之實施例中。在一些實施例中，胰島素可在任何位置連接至脂肪酸，或在任何胺基處經脂肪酸醯化，包括離胺酸側鏈之彼等及胰島素N端上之α-胺基，且脂肪酸可包括C8、C9、C10、C11、C12、C14、C15、C16、C17或C18鏈。在一些實施例中，脂肪酸鏈長度為8-20個碳。在一些實施例中，胰島素為地特胰島素，其中肉豆蔻酸在B29處與離胺酸共價結合，且B30缺失或不存在。在一些實施例中，胰島素分子之位置B28為離胺酸且此離胺酸之ε(ε)-胺基與脂肪酸結合。
在一些實施例中，經修飾之胰島素之A或B鏈的N端或C端使 用肽接合酶接合。在一些實施例中，使用蛋白質接合酶將多肽添加至胰島素A鏈及/或B鏈之C端或胰島素A鏈及/或B鏈之N端，且在其一些實施例中，接合酶選自分選酶(sortase)、蝶豆黏酶(butelase)、Trypsiligases、枯草桿菌蛋白酶(Subtilisin)、枯草桿菌蛋白酶突變體(Peptiligase)或與此等接合酶具有至少75%同源性之酶。在一些實施例中，接合經由表現蛋白接合達成，如在以下中所描述：Muir TW,Sondhi D,Cole PA.「表現之蛋白質接合：蛋白質工程改造之通用方法(Expressed protein ligation：a general method for protein engineering.)」《美國國家科學院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A. )》1998；95(12)：6705-6710。在一些實施例中，使用施陶丁格接合、利用施陶丁格反應將多肽連接至經修飾之胰島素，且例如在以下中所描述：Nilsson,B.L.；Kiessling,L.L.；Raines,R.T.(2000).「施陶丁格接合：來自硫酯及疊氮化物之肽(Staudinger ligation：A peptide from a thioester and azide.)」《有機化學通訊(Org.Lett. )》2(13)：1939-1941。在一些實施例中，使用Ser/Thr接合將多肽結合至經修飾之胰島素，例如在以下中所描述：Zhang Y,Xu C,Kam HY,Lee CL,Li X.2013,「絲胺酸/蘇胺酸接合之蛋白質化學合成(Protein chemical synthesis by serine/threonine ligation.)」《美國國家科學院院刊》17：6657-6662。在一些實施例中，B鏈自身具有小於32個胺基酸或34個胺基酸，且在一些實施例中，胰島素具有4個二硫鍵而非3個二硫鍵。胰島素之A及B鏈中存在二硫鍵。例如，二硫鍵存在於SEQ ID NO：1之位置6處之半胱胺酸與SEQ ID NO：1之位置11處之半胱胺酸之間，二硫鍵存在於SEQ ID NO：1之位置7處之半胱胺酸與SEQ ID NO：2之位置7處之半胱胺酸之間，且二硫鍵存在於SEQ ID NO：1之位置20處之半胱胺酸與SEQ ID NO：2之位置19處之半胱胺酸之間。
在一些實施例中，本公開的修飾的胰島素包含一或多個突變及/或化學修飾，包括但不限於以下胰島素分子之一：NεB29 -辛醯基- ArgB0 GlyA21 AspB3 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-ArgA0 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-GlyA21 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-GlyA21 GlnB3 LysB28 ProB30 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-ArgA0 GlyA21 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-ArgA0 GlyA21 GlnB3 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-ArgA0 GlyA21 AspB3 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-ArgA0 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-GlyA21 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-GlyA21 GlnB3 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-ArgA0 GlyA21 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -軟脂醯基-HI、NεB29 -myrisotyl-HI、NεB28 -軟脂醯基-LysB28 ProB29 -HI、NεB28 -肉豆蔻醯基-LysB28 ProB29 -HI、NεB29 -軟脂醯基-des(B30)-HI、NεB30 -肉豆蔻醯基-ThrB29 LysB30 -HI、NεB30 -軟脂醯基-ThrB29 LysB30 -HI、NεB29 -(N-軟脂醯基-γ-麩胺醯基)-des(B30)-HI、NεB29 -(N-石膽醯基-γ-麩胺醯基)-des(B30)-HI、NεB29 -(ω-羧基十七醯基)-des(B30)-HI、NεB29 -(ω-羧基十七醯基)-HI、NεB29 -辛醯基-HI、NεB29 -肉豆蔻醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB31 -HI、NεB29 -肉豆蔻醯基-GlyA21 GlnB3 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -肉豆蔻醯基-ArgA0 GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -ArgA0 GlyA21 GlnB3 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -肉豆蔻醯基-ArgA0 GlyA21 AspB3 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -肉豆蔻醯基-ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -肉豆蔻醯基-ArgA0 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-GlyA21 GlnB3 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-ArgA0 GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-ArgA0 GlyA21 GlnB3 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-ArgA0 GlyA21 GlnB3 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-ArgA0 GlyA21 AspB3 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB28 -辛醯基-ArgA0 LysB28 ProB29 ArgB31 ArgB32 -HI。 NεB29 -戊醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NαB1 -己醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NαA1 -庚醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -辛醯基-NαB1 -辛醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -丙醯基-NαA1 -丙醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NαA1 -乙醯基-NαB1 -乙醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -甲醯基-NαA1 -甲醯基-NαB1 -甲醯基-GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、NεB29 -甲醯基-去(B26)-HI、NαB1 -乙醯基-AspB28 -HI、NεB29 -丙醯基-NαA1 -丙醯基-NαB1 -丙醯基-AspB1 AspB3 AspB21 -HI、NεB29 -戊醯基-GlyA21 -HI、NαB1 -己醯基-GlyA21 -HI、NαA1 -庚醯基-GlyA21 -HI、NεB29 -辛醯基-NαB1 -辛醯基-GlyA21 -HI、NεB29 -丙醯基-NαA1 -丙醯基-GlyA21 -HI、NαA1 -乙醯基-NαB1 -乙醯基-GlyA21 -HI、NεB29 -甲醯基-NαA1 -甲醯基-NαB1 -甲醯基-GlyA21 -HI、NεB29 -丁醯基-去(B30)-HI、NαB31 -丁醯基-去(B30)-HI、NαA1 -丁醯基-去(B30)-HI、NεB29 -丁醯基-NαB31 -丁醯基-去(B30)-HI、NεB29 -丁醯基-NαA1 -丁醯基-去(B30)-HI、NαA1 -丁醯基-NαB31 -丁醯基-去(B30)-HI、NεB29 -丁醯基-NαA1 -丁醯基-NαB31 -丁醯基-去(B30)-HI、LysB28 ProB29 -HI(賴脯胰島素)、AspB28 -HI(門冬胰島素)、LysB3 GluB29 -HI(賴麩胰島素)、ArgB31 ArgB32 -HI(甘精胰島素)、NεB29 -肉豆蓋醯基-去(B30)-HI(地特胰島素)、AlaB26 -HI、AspB1 -HI、ArgA0 -HI、AspB1 GluB13 -HI、GlyA21 -HI、GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、ArgA0 ArgB31 ArgB32 -HI、ArgA0 GlyA21 ArgB31 ArgB32 -HI、去(B30)-HI、去(B27)-HI、去(B28-B30)-HI、去(B1)-HI、去(B1-B3)-HINεB29 -十三醯基-去(B30)-HI、NεB29 -十四醯基-去(B30)-HI、NεB29 -癸醯基-去(B30)-HI、NεB29 -十二醯基-去(B30)-HI、NεB29 -十三醯基-GlyA21 -去(B30)-HI、NεB29 -十四醯基-GlyA21 -去(B30)-HI、NεB29 -癸醯基-GlyA21 -去(B30)-HI、NεB29 -十二醯基-GlyA21 -去(B30)-HI、NεB29 -十三醯基-GlyA21 GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十四醯基-GlyA21 GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -癸醯基-GlyA21 -GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十二醯基-GlyA21 -GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十三醯基-AlaA21 -去(B30)-HI、NεB29 -十四醯基-AlaA21 -去(B30)-HI、NεB29 -癸醯基-AlaA21 -去(B30)-HI、NεB29 -十二醯基-AlaA21 - 去(B30)-HI、NεB29 -十三醯基-AlaA21 -GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十四醯基-AlaA21 GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -癸醯基-AlaA21 GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十二醯基-AlaA21 GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十三醯基-GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十四醯基-GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -癸醯基-GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -十二醯基-GlnB3 -去(B30)-HI、NεB29 -Z1-GlyA21 -HI、NεB29 -Z2-GlyA21 -HI、NεB29 -Z4-GlyA21 -HI、NεB29 -Z3-GlyA21 -HI、NεB29 -Z1-AlaA21 -HI、NεB29 -Z2-AlaA21 -HI、NεB29 -Z4-AlaA21 -HI、NεB29 -Z3-AlaA21 -HI,NεB29 -Z1-GlyA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z2-GlyA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z4-GlyA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z3-GlyA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z1-AlaA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z2-AlaA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z4-AlaA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z3-AlaA21 GlnB3 -HI、NεB29 -Z1-GlnB3 -HI、NεB29 -Z2-GlnB3 -HI、NεB29 -Z4-GlnB3 -HI、NεB29 -Z3-GlnB3 -HI、NεB29 -Z1-GluB30 -HI、NεB29 -Z2-GluB30 -HI、NεB29 -Z4-GluB30 -HI、NεB29 -Z3-GluB30 -HI、NεB29 -Z1-GlyA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z2-GlyA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z4-GlyA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z3-GlyA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z1-GlyA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z2-GlyA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z4-GlyA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z3-GlyA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z1-AlaA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z2-AlaA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z4-AlaA21 GlnB30 -HI、NεB29 -Z3-AlaA21 GluB30 -HI、NεB29 -Z1-AlaA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z2-AlaA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z4-AlaA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z3-AlaA21 GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z1-GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z2-GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z4-GlnB3 GluB30 -HI、NεB29 -Z3-GlnB3 GluB30 -HI，且其中Z1為十三醯基，Z2為十四醯基，Z3為十二醯基，Z4為癸醯基且HI為人胰島素。
在一些實施例中，胰島素包括一或多種以下突變及/或化學修飾：NεB28 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、NαB1 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、NαA1 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、NεB28 -XXXXX-NαB1 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、NεB28 -XXXXX-NαA1 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、NαA1 -XXXXX-NαB1 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、 NεB28 -XXXXX-NαA1 -XXXXX-NαB1 -XXXXX-LysB28 ProB29 -HI、NεB29 -XXXXX-HI、NαB1 -XXXXX-HI、NαA1 -XXXXX-HI、NεB29 -XXXXX-NαB1 -XXXXX-HI、NεB29 -XXXXX-NαA1 -XXXXX-HI、NαA1 -XXXXX-NαB1 -XXXXX-HI、NεB29 -XXXXX-NαA1 -XXXXX-NαB1 -XXXXX-HI、NεB29 -YYYYY-HI、NαB1 -YYYYY-HI、NαA1 -YYYYY-HI、NεB29 -YYYYY-NαB1 -YYYYY-HI、NεB29 -YYYYY-NαA1 -YYYYY-HI、NαA1 -YYYYY-NαB1 -YYYYY-HI、NεB29 -YYYYY-NαA1 -YYYYY-NαB1 -YYYYY-HI、NεB28 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI、NεB21 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI、NαA1 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI、NεB28 -YYYYY-NαB1 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI、NεB28 -YYYYY-NαA1 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI、NαA1 -YYYYY-NαB1 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI、NεB28 -YYYYY-NαA1 -YYYYY-NαB1 -YYYYY-LysB28 ProB29 -HI，且其中YYYYY為乙醯基或甲醯基中之一者，且其中XXXXX為以下中之一者：丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬醯基或癸醯基且HI為人類胰島素。
在一些實施例中，胰島素可經由天然存在於胰島素結構內或在結合之前添加之反應性部分結合，包括例如羧基或反應性酯、胺、羥基、醛、硫氫基、順丁烯二醯亞胺基、炔基、疊氮基等部分。胰島素天然地包括可與NHS-酯、異氰酸酯或異硫氰酸酯共價結合之反應性α端胺及ε-胺離胺酸基團。在一些實施例中，可採用經修飾之胰島素，其中適合胺基酸(例如離胺酸或非天然胺基酸)已添加或取代至胺基酸序列中以提供除本文所描述之實施例之經修飾之胺基酸之外的替代結合點。在一些實施例中，結合方法可藉由在結合之前選擇性地封閉某些反應性部分來控制。在一些實施例中，胰島素可包括修飾之任何組合，且本揭示案亦涵蓋包含前述修飾中之任一者的非人類胰島素(例如，豬胰島素、牛胰島素、兔胰島素、綿羊胰島素等)之經修飾形式。應理解，一些實施例包括此等及其他先前所描述之經修飾胰島素，諸如以下美國專利號中描述的彼等：5,474,978；5,461,031；4,421,685；7,387,996；6,869,930；6,174,856；6,011,007； 5,866,538；5,750,4976；906,028；6,551,992；6,465,426；6,444,641；6,335,316；6,268,335；6,051,551；6,034,054；5,952,297；5,922,675；5,747,642；5,693,609；5,650,486；5,547,929；5,504,188；US 2015/0353619，包括本文所描述或引用之非天然胺基酸，且包括對本文所描述之非人類胰島素的此類修飾。亦應理解，在一些實施例中，胰島素可與聚乙二醇聚合物(諸如不超過60,000Mn之聚乙二醇聚合物)共價結合，或經由永久或可逆鍵與白蛋白共價結合。
在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)結合至螯合劑，且在一些實施例中，螯合劑可用於捕獲放射性有效負載，諸如鎵68、銅64、鎦177或錒225。在一些實施例中，螯合劑係基於DOTA、NOTA、TETA或4臂DOTA，且在一些實施例中，螯合劑可使用PEG連接子經由與螯合劑及肽之醯胺鍵連接至肽。
在一些實施例中，經修飾之胰島素的活性、生物可用性、溶解度、等電點、電荷及/或疏水性可經由化學修飾及/或由於諸如糖之小分子與化合物(諸如分子結合物)的相互作用來控制，本文所描述之化合物與胰島素共價連接或混合。
在一些實施例中，一或多種元素、官能基或原子可特定自所描繪之結構省略或排除(例如末端官能基可由氫原子置換，或連接基團可由一鍵置換)，例如在式FF1-FF224中，且應瞭解，此類省略或排除之要素使得此等基團(結構)不同且不等效。例如，若式結構之替代型式(變化形式)在B1或B2之R1中不具有硝基，則該變化與包括硝基之結構不等效(例如，在結構上及化學上不等效)，至少因為硝基改變在生理條件下B1及B2之pKa且因此改變Z1c對葡萄糖之整體親和力。
旋轉受限之繫鏈的硼結合物。
在一些實施例中，芳族含硼化合物及/或芳族含硼基團為旋轉受限之繫鏈硼結合物。在一些實施例中，本揭示案中存在之旋轉受限之繫鏈硼結合物含有經不利的立體相互作用(例如取代基之間扭式與反式相互作用)旋轉阻礙的支架，由於鍵雜交而阻礙旋轉(例如，順式-醯胺旋轉與反式-醯胺旋轉)，或經由剛性共價鍵(例如，烯烴部分之(E )與(Z )構形)。例如，式FF50-FF62、FF116及FF121-134含有與胺基團成對(例如，連接至同一原子)的烷基官能團，該胺基團與硼酸官能化部分共價結合。烷基官能基可能會限制可接近的二面角及圍繞C-C或C-X鍵的旋轉自由度(通常在胺基酸中稱為χ(chi)二面角)。例如，絲胺酸殘基上之羥基側鏈可接近60°、180°或240°(-60°)的二面角，且幾乎均勻分佈，而蘇胺酸之羥基側鏈只能採用180°或240°(-60°)的二面角。與蘇胺酸上之羥基成對的甲基之存在可提供空間體積，當其他大型取代基相對於甲基呈間扭式構形時會產生不利的相互作用。式FF50-FF62、FF116及FF121-134包含成對烷基取代基，該等成對烷基取代基可限制硼結合胺採用的可接近二面角，影響採用的二面角且使硼官能化基團更緊密地結合在一起，且允許結合物與目標分子(諸如蛋白質或糖)之結合增加。
在一些實施例中，異構結構之立體化學(例如，化合物之立體化學，諸如例如在Z1c部分內之分子結合物)可選擇性地增加結合物(例如Z1c部分)對特定目標二醇(諸如葡萄糖)之親和力。例如，在一些實施例中，可選擇Z1c之一或多種立體異構體(例如，順式或反式、(R )或(S )及(E )或(Z ))來增加或降低Z1c(及分子架構或結合物整體)對葡萄糖之親和力。在一些實施例中，在適用時使用式FF1-FF224之順式形式(例如，Z1c包括具有順式立體化學的結構)。在一些實施例中，在適用時，例如當式FF1-FF224包括藉由鍵連接的兩個立體中心時，使用式FF1-FF224之反式形式(例如，Z1c包括具有反式立體化學的結構)。在一些實施例中，當適用時，例如當式FF1-FF224包括至少一個立體 中心時，使用式FF1-FF224之R 形式(例如，Z1c包括具有R 立體化學的結構)。在一些實施例中，當適用時，例如當式FF1-FF224包括至少一個立體中心時，使用式FF1-FF224之S 形式(例如，Z1c包括具有S 立體化學的結構)。在一些實施例中，在適用時，例如當式FF1-FF224包括藉由鍵連接的兩個立體中心時，使用式FF1-FF224之S,S 形式(例如，Z1c包括具有S,S 立體化學的結構)。在一些實施例中，在適用時，例如當式FF1-FF224包括藉由鍵連接的兩個立體中心時，使用式FF1-FF224之S,R 形式(例如，Z1c包括具有S,R 立體化學的結構)。在一些實施例中，在適用時，例如當式FF1-FF224包括藉由鍵連接的兩個立體中心時，使用式FF1-FF224之R,R 形式(例如，Z1c包括具有R,R 立體化學的結構)。在一些實施例中，在適用時，例如當式FF1-FF224包括藉由鍵連接的兩個立體中心時，使用式FF1-FF224之R,S 形式(例如，Z1c包括具有R,S 立體化學的結構)。在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)包括本文所揭示之化合物(諸如分子結合物)之一或多種互變異構體。在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)包括本文所揭示之化合物(諸如分子結合物)之一或多種立體異構體或立體異構體之混合物。
在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)共價結合至升糖素、GLP-1、GLP-2或此等中任一者之變化形式(例如，具有一或多個胺基酸缺失、插入及/或置換的任何變化形式)。在一些實施例中，可對胰島素進行本文所論述之對胰島素進行的任何合適的化學修飾。在一些實施例中，結合物與第二或原料藥或一或多種選自以下之化合物混合：胺基乙基葡萄糖、胺基乙基雙甘露糖、胺基乙基三甘露糖、D-葡萄糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-甘露糖、D-古洛糖、D-艾杜糖、D-塔羅糖、N-疊氮甘露糖胺(ManNAz)或N-疊氮半乳糖胺(GalNAz)或N-疊氮葡萄糖胺(GlcNAz)、2'-氟核糖、2'-脫氧核糖、葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、甘露糖、此等之衍生物(例如，葡萄糖胺、甘露糖胺、甲基葡萄糖、甲基甘 露糖、乙基葡萄糖、乙基甘露糖等)、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、甜醇、木糖醇、阿拉伯糖醇及/或此等之更高級組合(例如直鏈及/或分支鏈雙甘露糖、直鏈及/或分支鏈三甘露糖)、含有順式二醇、兒茶酚、tris之分子及DOPA分子，諸如L-DOPA或L-3,4-二羥基苯丙胺酸。
此外，熟習此項技術者應認識到，在一些實施例中，可在Z1a中使用(包括)適合之蛋白型人工胺基酸中之一或多者。例如，在一些實施例中，可以下人工胺基酸中之一或多者可基於以下各者中所述且經由以下各者提及之方法使用，且胺基酸之清單提供於以下：Liu,C.C.；Schultz,P.G.(2010).「在遺傳密碼中添加新化學物質(Adding new chemistries to the genetic code.)」《生物化學年鑒(Annual Review of Biochemistry )》79：413-44。熟習此項技術者應認識到，在一些實施例中，人工胺基酸可藉由肽合成併入Z1a中，其隨後與藥物或胰島素共價結合，且此等胺基酸包括本文中提及之胺基酸以及先前報導之非蛋白型胺基酸。在一些實施方式中，人工胺基酸存在(例如，可包括)於胰島素中，且在其一些實施方式中，可使用合適的方法及途徑經由重組蛋白表現來併入蛋白型人工胺基酸，包括描述於美國專利及專利申請案專利中之彼等，包括：US 2008/0044854、US 8518666、US 8980581、US 2008/0044854、US 20140045261、US 2004/0053390、US 7229634、US 8236344、US 2005/0196427、US 2010/0247433、US 7198915、US 7723070、US 2002/0042097、US 2004/0058415、US 2008/0026422、US 2008/0160609、US 2010/0184193、US 2012/0077228、US 2014/025599、US 7198915、US 7632492、US 7723070，且其他蛋白型人工胺基酸可使用以下描述之方法及途徑以重組方式引入：US 7736872、US 7816320、US 7829310、US 7829659、US 7883866、US 8097702、US 8946148。
在一些實施例中，環狀胺基酸例如3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、氮丙啶-2-羧酸、氮雜環丁烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、3-羧基-
Figure 110143044-A0202-12-0039-91
啉、3-羧基-硫
Figure 110143044-A0202-12-0039-92
啉、 4-氧雜脯胺酸、焦麩胺酸、1,3-
Figure 110143044-A0202-12-0040-90
唑啶-4-羧酸、1,3-噻唑啶-4-甲酸、3-硫脯胺酸、4-硫脯胺酸、3-硒脯胺酸、4-硒脯胺酸、4-酮脯胺酸、3、4-脫氫脯胺酸、4-胺基脯胺酸、4-氟脯胺酸、4,4-二氟脯胺酸、4-氯脯胺酸、4,4-二氯脯胺酸、4-溴脯胺酸、4,4-二溴脯胺酸、4-甲基脯胺酸、4-乙基脯胺酸、4-環己基-脯胺酸、3-苯基脯胺酸、4-苯基脯胺酸、3,4-苯基脯胺酸、4-疊氮脯胺酸、4-羧基脯胺酸、a-甲基脯胺酸、a-乙基脯胺酸、a-丙基脯胺酸、a-烯丙基脯胺酸、a-苯甲基脯胺酸、a-(4-氟苯甲基)-脯胺酸、a-(2-氯苯甲基)-脯胺酸、a-(3-氯苯甲基)-脯胺酸、a-(2-溴苯甲基)-脯胺酸、a-(4-溴苯甲基)-脯胺酸、a-(4-甲基苯甲基)-脯胺酸、a-(二苯基甲基)-脯胺酸、a-(萘基甲基)-脯胺酸、D-脯胺酸、或S-高脯胺酸、(2S,4S)-4-氟-L-脯胺酸、(2S,4R)-4-氟-L-脯胺酸、(2S)-3,4-脫氫-L-脯胺酸、(2S,4S)-4-羥基-L-脯胺酸、(2S,4R)-4-羥基-L-脯胺酸、(2S,4S)-4-疊氮基-L-脯胺酸、(2S)-4,4-二氟-L-脯胺酸、(2S)-氮雜環丁烷-2-羧酸、(2S)-哌啶-2-羧酸或(4R)-1,3-噻唑啶-4-羧酸可用於以下與胰島素結合之分子架構中。
應理解，在一些實施例中，使用以下方法達成胺基酸之特定定向，例如Albericio,F.(2000).《固相合成：實用指南(第1版)(Solid-Phase Synthesis：A Practical Guide(1 ed.) )》.博卡拉頓市：CRC出版社，第848頁。在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)可結合至二醇、兒茶酚、己糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、半乳糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、半乳糖、甘露糖、果糖、半乳醣醛酸、葡醣醛酸、艾杜醣醛酸、甘露醣醛酸、乙醯半乳糖胺、乙醯葡糖胺、乙醯甘露糖胺、乙醯胞壁酸、2-酮-3-脫氧-甘油-半乳糖-壬酸、乙醯神經胺酸、羥乙醯神經胺酸、神經傳遞素、多巴胺或二糖或醣類或二醇之聚合物。
在一些實施例中，修飾或中間體可包括使用N-甲基亞胺基二乙酸(MIDA)基團來製備MIDA結合之硼酸酯或MIDA硼酸酯；在製備硼酸酯之過程中可使用此類修飾以達到最終使用結構(例如，在用於製備本文所描述之結合 物的方法的實施例中)。在一些實施例中，硼酸頻哪醇酯用於最終結構，其中頻哪醇基團可由本領域技術人員使用標準技術容易地移除。MIDA保護之硼酸酯易於處理，在空氣中穩定，與層析法兼容，且在標準無水交叉偶合條件下不反應，且在室溫下在溫和的鹼性水溶液(如1M NaOH或甚至NaHCO3 )容易去保護，或如以下所描述：Lee,S.J.等人，(2008).《美國化學會志》130：466.
由Menting,J.G.等人，(2013)報導野生型胰島素與胰島素受體結合之生物學機制《自然》493,241-245；及Menting,J.G.等人，(2014).「胰島素中之保護性鉸鏈打開以實現其受體接合(Protective hinge in insulin opens to enable its receptor engagement.)」《美國國家科學院院刊》111,E3395-3404。此類胰島素之活性可使用任何適合之技術，例如藉由使用與TyrA14-125 I人類胰島素之活體外胰島素受體作為示蹤劑且利用抗體結合珠粒與胰島素受體單株抗體來量測。在一些實施例中，動物模型可用於使用熟習此項技術者已知的方法活體內評定葡萄糖刺激期間的胰島素活性。在一些實施例中，化合物(諸如分子結合物)與所關注之重組蛋白諸如胰島素一起部分或完全表現。用於在大腸桿菌中表現胰島素之方法為已知的且可容易由熟習此項技術者藉由使用在以下中所概述之程序進行，例如：Jonasson(1996).《歐洲生物化學雜誌(Eur.J.Biochem. )》236：656-661；Cowley(1997).《歐洲生化學會聯合會快報(FEBS Lett. )》402：124-130；Cho(2001).《生物技術與生物過程工程(Biotechnol.Bioprocess Eng. )》6：144-149；Tikhonov(2001).《蛋白質表現及純化(Protein Exp.Pur. )》21：176-182；Malik(2007).《蛋白質表現及純化》55：100-111；及Min(2011).《生物技術雜誌(J.Biotech. )》151：350-356。在最常見方法中，蛋白質表現為具有分裂蛋白質或親和標籤之單鏈胰島素原構築體。當Z1a存在時，包括Z1a之化合物(諸如分子結合物)可表示為胰島素原之一部分，接著經化學修飾以經由醯胺鍵與所關注之結構結合。此方法藉由減少加工步驟的數量，提供了良好的產率且降低了實驗複 雜性，且允許在天然樣胰島素藥物中進行再摺疊，參見例如Jonasson,《歐洲生物化學雜誌》236：656-661(1996)；Cho,《生物技術與生物過程工程》6：144-149(2001)；Tikhonov,《蛋白質表現及純化》21：176-182(2001)；Min,《生物技術雜誌》151：350-356(201 1))。當在大腸桿菌中表現時，胰島素原通常存在於包涵體中且容易由熟習此項技術者純化。
在一些實施例中，化合物，諸如分子結合物可經調配以用於注射。例如，其可調配用於注射至個體(諸如人類)中。在一些實施例中，組合物可為醫藥組合物，諸如無菌可注射醫藥組合物。在一些實施例中，組合物可經調配用於皮下注射。在一些實施例中，調配組合物以用於經皮、皮內、經黏膜、經鼻、可吸入或肌肉內投與。在一些實施例中，組合物可以口服劑型或肺部劑型調配。適用於注射之醫藥組合物可包括無菌水溶液，其含有例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇及山梨糖醇)、苯酚、間甲酚及氯化鈉，且分散液可在甘油、液體聚乙二醇及其混合物中製備，且在油及載劑中可為例如含有例如水、醣類、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其混合物之溶劑或分散介質。熟習此項技術者認識到，可研發特定調配物以最好地適合本發明之分子架構之應用及使用方法。醫藥組合物之調配及製造中之通用考慮因素、投與途徑且包括適合的醫藥學上可接受之載劑，可見於例如《雷明頓氏醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Science)》第19版，賓夕法尼亞州伊斯頓，麥克出版公司，1995。在一些實施例中，若化合物，諸如分子結合物包含胰島素，則醫藥組合物可包括鋅，例如Zn2+ 以及胰島素。例如此類鋅調配物描述於美國專利第9,034,818號中。例如，醫藥組合物可包含與經修飾之胰島素莫耳比為約M：N之鋅，其中M為1-11且N為6-1。在一些實施例中，此類經修飾之胰島素可儲存於泵中，且彼泵在身體外部或內部釋放經修飾之胰島素。在一些實施例中，泵可用於釋放恆定量的經修飾之胰島素，其中胰島素對葡萄糖有反應，且可基於血液中之葡萄糖水準及 /或自注射部位之釋放速率自動調節活性。在一些實施例中，組合物可以單位劑型調配以便於投與及劑量均一性。在一些實施例中，除藉由分子架構得到之作用以外，醫藥組合物可進一步包括第二胰島素類型以提供速效或基本胰島素。在一些實施例中，諸如分子結合物之化合物與胰島素分開注射，但藉由結合至胰島素來調節胰島素之活性，且在一些實施例中，此活性變化視葡萄糖而定。
在一些實施例中，醫藥組合物包含本文所揭示之化合物中之一或多者及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之賦形劑的額外組分。在一些實施例中，醫藥組合物包含式I化合物及至少一種選自醫藥學上可接受之載劑、醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之賦形劑的額外組分。
在一些實施例中，本揭示案包括可為套組之一部分的化合物，其中該套組包括化合物，諸如分子結合物，諸如包含經修飾之胰島素的化合物，以及醫藥學上可接受之載劑，且注射可包括注射器或筆。在一些實施例中，套組可包括注射器或筆，其用包括化合物(諸如分子結合物)與液體載劑之醫藥組合物預填充。替代地，套組可包括單獨容器，諸如具有醫藥組合物之小瓶，該醫藥組合物包括化合物，諸如分子結合物，以及乾載體及空注射器或筆。在一些實施例中，此套組可包括具有液體載劑之單獨容器，該液體載劑可用於復原給定組合物，該給定組合物可隨後吸收至注射器或筆中。在一些實施例中，套組可包括說明書。在一些實施例中，該套組可包括血糖量測裝置，其本地或遠程計算將在給定時間點或以規則間隔注射的經修飾之胰島素的合適劑量。此類給藥方案為患者所特有的，且可例如由人或計算機作為對泵進行程式化的指令來提供。該套組可包括將血糖量測值傳輸至本地或其他地方(例如，在雲端中)的第二台計算機之電子裝置，其隨後計算正確量之化合物(諸如分子結合物)，包含例如需要患者在特定時間使用的經修飾之胰島素。
在一些實施例中，本發明係關於一種治療個體之疾病或病況的方法，其包含向個體投與包括本文所描述之化合物(諸如分子結合物)的組合物。在一些實施例中，疾病或病況可為高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群X或血脂異常、妊娠期糖尿病、前期糖尿病、阿茲海默氏症、MODY 1、MODY 2或MODY 3糖尿病、情緒障礙及精神障礙。應瞭解，此組合方法亦可與接收胰島素敏化劑或用於糖尿病之二級藥物(諸如二胍，諸如二甲雙胍、格列酮)或/及胰島素促泌素(諸如磺醯脲、GLP-1、茚啶-4等)或澱粉素之胰島素抗性患者一起使用。
在一些實施例中，可向接受至少一種額外療法或服用至少一種額外藥物或治療蛋白之患者投與本揭示案之化合物(諸如分子結合物)。在一些實施例中，至少一種額外療法旨在治療與所投與化合物(諸如分子結合物)相同的疾病或病症。在一些實施例中，至少一種額外療法旨在治療化合物(諸如分子結合物)或佐劑之副作用。兩種療法之時間範圍可不同或相同；只要患者在一段時間內自兩種療法獲益，其可按相同或不同時程進行投與。兩種或更多種療法可在相同或不同調配物內投與，只要患者自兩種療法中受益一段時間。此等方法中之任一者可用於向個體投與多於一種抗糖尿病藥物。
在一些實施例中，將使用治療有效量之化合物(諸如分子結合物)，其足以在合理的益處與風險比下治療疾病或病況(意謂例如改善疾病或病況之症狀、延遲進展、預防疾病或病況復發或延遲其發作)。在一些實施例中，此可涉及功效平衡及對毒性之額外安全性。額外安全性意謂例如化合物(諸如分子結合物)可響應於血糖水準或其他分子水準之變化，即使在患者不主動地監測該分子之水準時，諸如在給定時間框(例如在睡眠期間)之血糖水準。在一些實施例中，治療功效及毒性可藉由細胞培養物中或實驗動物之活體內標準藥理學程序測定，且例如量測藥物治療指數之ED50 及LD50 。在一些實施例中，具有分 子架構之胰島素的平均日劑量在5至400U範圍內(例如30至150U，其中1個胰島素單位為約0.04mg)。在一些實施例中，每天或每兩天或每三天或每4天投與一定量之具有此等胰島素劑量之化合物(諸如分子結合物)。在一些實施例中，基礎由演算法確定，該演算法可由電腦計算。在一些實施例中，每週或以規律間隔投與一定量之化合物(諸如分子結合物)，為此等劑量之5至10倍。在一些實施例中，每兩週或以規律間隔投與10至20倍此等劑量之結合物之量。在一些實施例中，每月或以規律間隔投與20至40倍此等劑量之化合物(諸如分子結合物)之量。在一些實施例中，胰島素之A鏈之C端可進一步用包括1-20個胺基酸殘基之肽(胺基酸序列)延長。在一些實施例中，胰島素類似物為desB30胰島素。
在一些實施例中，Z1a為胺基酸或肽。在至少一些實施例中，Z1a包括(由以下構成)1-50個胺基酸殘基，例如1個殘基、50個殘基或任何中間數目個殘基(諸如10、15、25、30、42個殘基等)。在一些實施例中，Z1a包括1-15個胺基酸。在至少一些實施例中，肽Z1a包括1-8個胺基酸。在一些實施例中，Z1a包括5至6個胺基酸。在一些實施例中，Z1a包含至少一個獨立地選自以下各者之胺基酸：丙胺酸(A)、天冬醯胺(N)、麩醯胺酸(Q)、蘇胺酸(T)、甲硫胺酸(M)、組胺酸(H)、半胱胺酸(C)、纈胺酸(V)、異白胺酸(I)、離胺酸(K)及白胺酸(L)以及其餘胺基酸各自獨立地選自二十種天然存在之胺基酸中之任一者。在一些實施例中，Z1a可包括二胺基丙酸、二胺基丁酸或鳥胺酸。在一些實施例中，Z1a包括1至5個離胺酸(K)。在一些實施例中，Z1a包括1至3個K胺基酸。在一些實施例中，Z1a包括5至6個胺基酸且至少一或多個胺基酸為K。在一些實施例中，Z1a包括5至6個胺基酸且1至3個胺基酸為K。在一些實施例中，Z1a選自以下中之任一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、 KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75-24014、24037-24046。在一些實施例中，Z1a選自KSNAPQK(SEQ ID NO：24037)、KNASPQK(SEQ ID NO：24038)、KLWAVK(SEQ ID NO：24039)、KGARLK(SEQ ID NO：24040)、ADKKTLN(SEQ ID NO：24041)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)、KNSTK(SEQ ID NO：5085)、GKNSTK(SEQ ID NO：13989)、GKGSHK(SEQ ID NO：13198)、GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)及GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)。
在一些實施例中，Z1a附接至N端及/或C端，及/或插入至胰島素之A鏈或B鏈之序列中。
化合物
在一些實施例中，本揭示案提供一種化合物，其包含X1及一或多個Z1c；或其互變異構體、立體異構體或立體異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或同位素衍生物，其中：X1包含：
(i)NH2 或OH(例如X1為NH2 或OH)；
(ii)包含胺之原料藥；
(iii)與含胺連接子共價結合之原料藥；或
(iv)經組態以共價結合至原料藥之胺；
其中各Z1c獨立地選自式FF1-FF224；且其中各Z1c直接地或間接地與X1中之胺共價結合或當X1為OH時與OH共價結合。
在一些實施例中，Z1c獨立地選自式FF1-FF48、式FF49-FF88、FF89-FF112、FF113-FF136、FF137-FF160、FF161-FF164、FF165-FF166、FF167-FF192、FF193-FF209及FF210-FF224。
式FF1-FF48為：
Figure 110143044-A0202-12-0048-6
Figure 110143044-A0202-12-0049-7
Figure 110143044-A0202-12-0050-8
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
i為1、2、3、4、5、6或7；
j為1、2、3、4、5、6或7；且B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
式FF49-FF88為：
Figure 110143044-A0202-12-0050-9
Figure 110143044-A0202-12-0051-10
其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
i為1、2、3、4、5、6或7；
j為1、2、3、4、5、6或7；R1a選自COOH、CH3 、H及OH；R2、R3、R4及R5各自獨立地選自CH3 、H、OH及COOH，且R2、R3、R4及R5中之至少一者為CH3 或OH；且B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地為芳族含硼基團。
式FF89-FF112為：
Figure 110143044-A0202-12-0052-11
Figure 110143044-A0202-12-0053-12
其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
i為1、2、3、4、5、6或7；且
B1 、B2 及B3 ，其可相同或不同，各自獨立地為芳族含硼基團、羧酸衍生物或H，其中在各含有B1、B2及B3基團之FF89-FF112結構中，B1、B2及B3基團中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團。
式FF113-FF136為：
Figure 110143044-A0202-12-0053-13
Figure 110143044-A0202-12-0054-14
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
i為0、1、2、3、4、5、6或7；
j為0、1、2、3、4、5、6或7；
k為0、1、2、3、4、5、6或7；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
其中i+j+k+m大於0；
各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
式FF137-FF160為：
Figure 110143044-A0202-12-0055-15
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
i為0、1、2、3、4、5、6或7；
j為0、1、2、3、4、5、6或7；
k為0、1、2、3、4、5、6或7；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
其中i+j+k+m大於0；
各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。在一個實施例中，B1 及B2 可相同或不同。
式FF161-FF164為：
Figure 110143044-A0202-12-0056-16
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
i為1、2、3、4或5(例如，1、2、3或5)；
j為1、2、3、4或5(例如1、2、3或5)；
j之不同值的各R6、R7、R8及R9獨立地選自H、CF3 、CH3 、CHF2 及(CH2 )m CH3 ，其中m為1、2、3、4或5；
Y3、Y4、Y5、Y6及Y7各自獨立地選自H、CH2 -X4及式IV-1至IV-135；
其中X4選自-COOH、-(CH2 )m COOH、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各X4視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；其中m為1、2、3、4或5；
其中式FF162及FF163中之Y5、Y6及Y7中之至少一者不為H且FF164中之Y7、R8及R9中之至少一者不為H；且
其中式IV-1至IV-135為：
Figure 110143044-A0202-12-0057-17
Figure 110143044-A0202-12-0058-18
Figure 110143044-A0202-12-0059-19
Figure 110143044-A0202-12-0060-20
其中Xa表示CH=O、CHF2 、CF3 、CH2 SH、COOH、CH2 OH、CH2 NO2 、CH2 NH2 、CH3 、C(CH3 )3 、CH(CH3 )2 、CH((CH2 )3 CH3 )2 或CH(CH2 CH3 )2 ；
Xb表示O、NH、CH2 或S；
Xc表示CH或N；
各R10 獨立地選自H、F、Cl、Br、CH3 、CF3 、CH=O、OH、COOH及(CH2 )n CH3 ，
m為1、2、3、4或5；且n為1、2、3、4或5；
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
式IV-1至IV-135中之*表示與對應式FF161-164之連接點。
在一些實施例中，當j為4時，對於FF163，X不為NH2 。
式FF165-FF166為：
Figure 110143044-A0202-12-0060-21
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
m為1、2、3、4、5、6或7；
n為1、2、3、4、5、6或7；
X5為S、O或NH；且
各R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7。
式FF167-FF192為：
Figure 110143044-A0202-12-0061-22
Figure 110143044-A0202-12-0062-23
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
式FF193-FF209為：
Figure 110143044-A0202-12-0062-24
其中FF208及FF209中之R為烷基、芳基或鹵化物，其經由至少一個CH2 基團與FF208或FF209之側鏈中之胺基共價結合，
R1及R2獨立地選自H、CH3 、烷基及式IV-1至IV-135；
i為1、2、3、4或5；
j為1、2、3、4或5；且
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
式FF210-FF224為：
Figure 110143044-A0202-12-0063-25
其中FF210至FF212中之R11選自式IV-1至IV-135，且R12選自胺、羥基、烷基及鹵化物基團；
其中各R13獨立地選自H、CH3 、烷基、芳基及式IV-1至IV-135；R14選自H、CH3 、烷基、芳基及雜芳基；
其中X代表共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1 共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
X"表示與化合物中之胺--N的共價連接點，其中--表示與該化合物中之CH2 或CH基團的單一共價鍵；
i為1、2、3、4或5；
j為1、2、3、4或5；且
B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地表示芳族含硼基團，其中在含有B1 、B2 及B3 基團之各FF結構中，B1、B2及B3基團中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團；且
其中FF1-FF223中之至少一個一級或二級胺視情況共價結合至B6 。
在一些實施例中，本揭示案提供一種由式I表示之式(I)化合物或分子結合物，或其立體異構體或立體異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure 110143044-A0202-12-0064-26
其中X1包含：
(i)NH2 或OH(例如X1為NH2 或OH)，
(ii)包含胺之多肽原料藥，
(iii)與含胺連接子共價結合之多肽原料藥，或
(iv)經組態以共價結合至多肽原料藥之胺；
各Z1c獨立地選自式FF1-FF224且直接或經由Z1a及/或Z1b與X1共價結合；各Z1a獨立地包含使用醯胺或肽鍵連接在一起之1至50個胺基酸；各Z1b獨立地為小分子連接子；各m'獨立地為0或1；各n'獨立地為0或正整數；各o' 獨立地為1或更大之整數；各p'為正整數；且q'為X1中胺基總數之至少1且不超過兩倍的正整數，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合；且其中視情況，該分子結合物可在式I之該分子結合物之任何位置處包含一或多種同位素。
在至少一些實施例中，X1包含以下中之一者：
(i)NH2 或OH(例如X1為NH2 或OH)，
(ii)包含胺之多肽原料藥，
(iii)與含胺連接子共價結合之多肽原料藥，或
(iv)經組態以共價結合至多肽原料藥之胺。
在至少一些實施例中，化合物為由式I表示之分子結合物，或立體異構體或立體異構體之混合物，或醫藥學上可接受之鹽：
Figure 110143044-A0202-12-0065-27
其中：
X1為NH2 或OH；或
X1包含：
i.包含胺之多肽原料藥；
ii.與含胺連接子共價結合之多肽原料藥；或
iii.經組態以共價結合至多肽原料藥之胺；
各Z1c獨立地選自式FF1-FF224且直接或經由Z1a及/或Z1b與X1共價結合；
各Z1a獨立地包含使用醯胺或肽鍵連接在一起之1至50個胺基酸；各Z1b獨立地為小分子連接子；
各m'獨立地為0或1；
各n'獨立地為0或正整數；
各o'獨立地為大於或等於1之整數；
各p'為正整數；且
q'為X1中胺基總數之至少1且不超過兩倍的正整數，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合；且其中視情況，該分子結合物可在式I之該分子結合物之任何位置處包含一或多種同位素。一些實施例，化合物額外如式I所描述共價結合，及/或其中一或多個胺各自獨立地經乙醯化及/或獨立地經烷基化。
在一些實施例中，式I化合物使用共價鍵X-B1 與B1 共價結合，其中X為式I中之胺基。
在一些實施例中，X1包含多肽原料藥且與X1之共價結合為與一或多個離胺酸殘基中之胺基及/或X1中之N端胺基共價結合。
在一些實施例中，化合物包含獨立地選自式F1-F12之B1 、B2 及B3 中之至少一者或其中該化合物包含獨立地選自式F1-F10之B4 、B5 及B6 中之至少一者，
其中式F1-F10為：
Figure 110143044-A0202-12-0067-28
其中對於B1 、B2 及B3 ：
一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示Z1c之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；且
各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
其中對於B4 及B5 ：
B4 之一個R1 表示(CH2 )m ---ø，其中---ø表示與Z1C 之其餘部分的連接點，且B5 之一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示與Z1C 之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；且
各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
其中對於B6 ：
B6 之一個R1 表示(CH2 )m ---ø，其中---ø表示與該化合物之其餘部分的連接 點，且m為1、2、3、4、5、6或7；且
各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
其中，
對於式F3-F4：
Rw 為O或S；
對於式F5-F10：
Y8選自O、N及NR，其中R為烷基或H；
Y9為H、CH3 或烷基，其限制條件為當Y8為O時，Y9為CH3 或烷基；
各Y10獨立地選自H、CH3 、F、CF3 及OCH3 ；且
i為1、2或3；且
其中式F11-F12為：
Figure 110143044-A0202-12-0068-29
j為1、2、3、4、5、6或7；且
---表示與Z1c之其餘部分的連接點。
在至少一些實施例中，B1 、B2 及B3 可相同或不同。若B1 、B2 及B3 均存在於本揭示案化合物中，則各自獨立地為芳族含硼基團、羧酸衍生物或H，其中在含有B1 、B2 及B3 基團之各FF結構(亦即FF1至FF224)中，B1、B2及B3中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團。
在一些實施例中，化合物包含至少一個選自式IIa-IIai或式IIIa-IIIai之Z1b，
其中式IIa-IIai為：
Figure 110143044-A0202-12-0069-30
Figure 110143044-A0202-12-0070-31
其中：
r為0、1、2、3、4或5；
s為0、1、2、3、4或5；
W表示CH2 ---~或(C=O)---~，其中--~為與X1之共價鍵；且
各V1 獨立地選自NH---†、CH2 ---†及(C=O)---†，且各V2 為N---†，其中---†為朝向連續Z1b、Z1a或Z1c之共價鍵，其限制條件為當連接至Z1c時，V1 為NH---†；且Z1a及Z1b單元之間的共價鍵各自獨立地包含胺鍵或醯胺鍵；且當n'=0且m'=1時，Z1a藉由胺鍵或醯胺鍵直接與X1結合，且
其中式IIIa-IIIai為：
Figure 110143044-A0202-12-0071-32
其中：
r為1、2、3、4或5；
s為1、2、3、4或5；且
各V1 獨立地選自NH---†、CH2 ---†及(C=O)---†，且各V2 為N---†，其中---†為朝向連續Z1b、Z1a或Z1c之共價鍵，其限制條件為當連接至Z1c時，V1 為NH---†；且Z1a及Z1b單元之間的共價鍵各自獨立地包含胺鍵或醯胺鍵；且當n'=0且m'=1時，Z1a藉由胺鍵或醯胺鍵直接與X1結合。
在一些實施例中，至少一個Z1c經由連接子(間接連接子)間接共價結合至化合物(例如式I化合物)。在一些實施例中，連接子選自(i)式FL1-FL19：
Figure 110143044-A0202-12-0072-33
Figure 110143044-A0202-12-0073-34
其中，在式FL1至FL19中：
Z"表示朝向X1之連接點；
R"代表朝向Z1c之連接點；
p為1、2、3、4或5，
q為1、2、3、4或5，
r為1、2、3、4或5；且
任何一級胺視情況經乙醯化或烷基化；及
(ii)L-或D-胺基酸，其包含至少一個與Z1c直接結合之胺基，其中胺基酸之酸官能基在式I中朝向X1結合。
在一些實施例中，n'為1且Z1b中之每一者獨立地選自(i)式FL1-FL19：
Figure 110143044-A0202-12-0074-35
其中，在式FL1至FL19中：
Z"表示朝向X1之連接點；
R"代表朝向Z1c之連接點；
p為1、2、3、4或5，
q為1、2、3、4或5，
r為1、2、3、4或5；且
任何一級胺視情況經乙醯化或烷基化；及
(ii)L-或D-胺基酸，其包含至少一個與Z1c直接結合之胺基，其中胺基酸 之酸官能基在式I中朝向X1結合。
在一些實施例中，式(I)化合物選自：
Figure 110143044-A0202-12-0075-36
Figure 110143044-A0202-12-0075-37
；及
Figure 110143044-A0202-12-0075-38
在一些實施例中，式I化合物選自：
Figure 110143044-A0202-12-0075-39
Figure 110143044-A0202-12-0076-95
Figure 110143044-A0202-12-0076-97
；及
Figure 110143044-A0202-12-0076-96
在一些實施例中，式I化合物選自：
Figure 110143044-A0202-12-0076-98
Figure 110143044-A0202-12-0076-99
；及
Figure 110143044-A0202-12-0076-100
在一些實施例中，當p'=1、m'=0、o'=1、n'=0且q'=1時，化合 物為
Figure 110143044-A0202-12-0076-42
。
在一些實施例中，當p'=1及2、m'=0及1、o'=1及1、n'=0且 q'=2及1時，化合物為
Figure 110143044-A0202-12-0077-47
。
在一些實施例中，在式I中，Z1c經由視情況存在之共價間隔子直接連接至X1，且視情況存在之共價間隔子獨立地選自γ-麩胺酸、β-丙胺酸，及
Figure 110143044-A0202-12-0077-44
式FL3，其中p為1或2；及
Figure 110143044-A0202-12-0077-45
式FL5，其中p為2、3或4；
在一些實施例中，X1為OH或NH2 ，且X1進一步包含直接或間接共價結合至化合物之原料藥。
在至少一些實施例中，本揭示案化合物包含原料藥，該原料藥包含多肽激素、人類多肽激素及/或胰島素或其類似物，或包含其一或多種組合之雜合多肽。
在至少一些實施例中，本揭示案化合物在化合物中包含胺，其經由醯胺鍵結合至芳族含硼化合物(例如基團)。在一些實施例中，芳族含硼基團選自苯基硼酸、硼氧雜環及苯基硼酸酯。
在至少一些實施例中，本揭示案化合物脫水(丟失)1、2、3、4、5、6、7、8或更多個水分子。
在至少一些實施例中，本揭示案化合物調配於包含以下中之一或多者的溶液中：緩衝劑、穩定劑、血管擴張劑、防腐劑、界面活性劑、鹽、糖或 含有一或多種羥基、醇、二醇或苯酚之化合物。例如，溶液可包含檸檬酸鹽、鋅及/或甲酚中之一或多者。
在至少一些實施例中，X1包含人類胰臟之人類多肽激素、胰島素、升糖素、GLP-1、生長抑素、胃抑制多肽、葡萄糖依賴性促胰島素多肽、包含來自兩種或更多種人類多肽激素之序列的雜合肽或其類似物。
在一些實施例中，X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，且該B鏈包含選自SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048之序列；
各Z1c獨立地選自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF163、FF193、FF194、FF203及FF221-FF224且直接或經由連接子間接與Z1a及/或Z1b，或與X1共價結合；
各Z1a獨立地不存在或獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)、KNSTK(SEQ ID NO：5085)、GKASHK(SEQ ID NO：12414)、GKEEEK(SEQ ID NO：12677)、GKEEHK(SEQ ID NO：12680)、GKGHSK(SEQ ID NO：13120)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSHK(SEQ ID NO：13198)、GKGSTK(SEQ ID NO：13205)、GKHENK(SEQ ID NO：13271)、GKNSHK(SEQ ID NO：13982)、GKNSTK(SEQ ID NO：13989)、GKQSSK(SEQ ID NO：14380)、GKYQFK(SEQ ID NO：15128)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；
各連接子係選自FL1、FL3、FL4及FL5；
各m'獨立地為0或1；
各n'獨立地為0、1、2或3；
各o'獨立地為1、2、3、4或5；
各p'為1、2、3、4或5；且
q'為1、2、3或4，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；且
其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合。
在一些實施例中，X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈包含SEQ ID NO：1；且該B鏈包含選自SEQ ID NO 2、36、24047及24048之序列；
各Z1c獨立地選自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF193、FF194、FF203及FF221-FF224且直接或經由連接子間接與Z1a及/或Z1b，或與X1共價結合；
各Z1a獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)、KNSTK(SEQ ID NO：5085)、GKASHK(SEQ ID NO：12414)、GKEEEK(SEQ ID NO：12677)、GKEEHK(SEQ ID NO：12680)、GKGHSK(SEQ ID NO：13120)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSHK(SEQ ID NO：13198)、GKGSTK(SEQ ID NO：13205)、GKHENK(SEQ ID NO：13271)、GKNSHK(SEQ ID NO：13982)、GKNSTK(SEQ ID NO：13989)、GKQSSK(SEQ ID NO：14380)、GKYQFK(SEQ ID NO：15128)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；
各連接子獨立地不存在或獨立地選自FL3及FL5；
各m'獨立地為0或1；
各n'獨立地為0或2；
各o'獨立地為1、2或3；
各p'為1、2或3；且
q'為1、2或3，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；
其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合。
在一些實施例中，Z1a中之每一者獨立地不存在或獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)及GKGSHK(SEQ ID NO：13198)。
在一些實施例中，Z1c中之每一者獨立地選自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116及FF221-FF224。在一些實施例中，B1 及B2 獨立地選自式F1及F2。在一些實施例中，B1 及B2 為F2。在一些實施例中，B1 或B2 中之至少一個R1為F或CF3 。在一些實施例中，Z1b獨立地為不存在、FL3或FL5。在一些實施例中，Z1c中之每一者獨立地選自FF10、FF12、FF116、FF221、FF222及FF224。在一些實施例中，各B1 及B2 為F2且使用醯胺鍵與Z1c共價結合，
各Z1b獨立不存在；FL3，其中p為1、2或3；或FL5，其中p為2、3或4；
各FF獨立地選自FF10、FF12、FF116、FF134、FF163、FF193、FF203、FF221、FF222及FF224；其中FF12及FF222具有(S,R )或(S,S )立體化學；
各Z1c經由FL3或FL5直接或間接結合至X1中之一或多個離胺酸側鏈中的胺基或X1中之N端中的胺基；且
X1為多肽原料藥及/或視情況具有0至4個殘基置換、插入或突變成離胺酸之胰島素，且其中離胺酸各自直接或間接與Z1c結合。
在一些實施例中，Z1c為FF224，n'為0，且Z1a為含胺胺基酸。
在一些實施例中，化合物選自
Figure 110143044-A0202-12-0081-48
及
Figure 110143044-A0202-12-0081-49
在一些實施例中，Z1c經由連接子直接與X1共價結合，且其中該連接子獨立地選自γ-麩胺酸、β-丙胺酸，及
Figure 110143044-A0202-12-0081-50
式FL3，
其中p為1、2或3；及
Figure 110143044-A0202-12-0081-51
式FL5，
其中p為2、3或4。
在一些實施例中，化合物進一步包含直接或間接共價結合至化合物之原料藥。
在一些實施例中，式I化合物選自實例315、318、320、605-608、610-612、589-595、562-574及803-876。
在一些實施例中，X1為多肽原料藥及/或視情況具有0至4個殘基置換、插入或突變成離胺酸之胰島素，且其中離胺酸各自與Z1c結合。
在一些實施例中，一或多個胺各自獨立地經乙醯化及/或獨立地經烷基化。
在一些實施例中，X1包含多肽原料藥且與X1之共價結合為與一或多個離胺酸殘基中之胺基及/或X1中之N端胺基共價結合。
在一些實施例中，FF1-FF224中之各R1獨立地選自C1 -C22 烷基、C1 -C22 醯基、(C3 -C8 )環烷基、C1 -C22 鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個C1 -C22 烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、C1 -C22 烷基或芳基。
在一些實施例中，X4選自-COOH、-(CH2 )m COOH、C1 -C22 烷基、C1 -C22 醯基、(C3 -C8 )環烷基、C1 -C22 鹵烷基、芳基及雜芳基，各X4視情況包含一或多個C1 -C22 烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、C1 -C22 烷基或芳基；其中m為1、2、3、4或5。
在一些實施例中，Y9之烷基為C1 -C22 烷基。在一些實施例中，Y9為CH3 。
在一些實施例中，FF1-FF223中之至少一個一級或二級胺共價結合至B6 。
在一些實施例中，化合物中之胺經由醯胺鍵與芳族含硼基團結合。
在一些實施例中，芳族含硼基團選自苯基硼酸、硼氧雜環及苯基硼酸酯。
在至少一些實施例中，化合物調配於包含以下中之一或多者的溶液中：緩衝劑、穩定劑、血管擴張劑、防腐劑、界面活性劑、鹽、糖或含有一或多種羥基、醇、二醇或苯酚之化合物。在一些實施例中，溶液包含檸檬酸鹽、鋅及/或甲酚中之一或多者。
在一些實施例中，Z1c與半胱胺酸結合。
在一些實施例中，化合物(例如式I化合物)直接或經由連接子 共價結合至二醇、糖、碳水化合物或含有二醇之分子。
在一些實施例中，化合物(例如式I化合物)與抗體、白蛋白或其片段共價結合，或直接或經由連接子共價結合至可與人類血漿中存在之至少一種蛋白質結合的分子。在至少一個實施例中，本揭示案提供一種向人類個體投與本文所揭示之化合物作為治療劑或預防劑的方法。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物用作中間化合物以用於製造本文所揭示之任何化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物包含至少一個Z1c。在至少一些實施例中，Z1c為含硼化合物。在一些實施例中，含硼化合物之子集係選自非芳族及/或芳族含硼基團。在一些實施例中，Z1c為芳族含硼基團。在至少一個實施例中，本揭示案化合物包含至少一個選自以下之Z1c：
Figure 110143044-A0202-12-0083-52
Figure 110143044-A0202-12-0084-53
Figure 110143044-A0202-12-0085-54
在至少一些實施例中，Z1c選自FF1-FF224。化合物包含至少一個具有至少一個對掌性中心且選自以下之Z1c：FF1、FF2、FF5、FF9、FF11-FF13、FF15-FF24、FF27、FF31、FF34-FF36、FF38、FF39、FF43-FF58、FF60-FF70、FF72-FF75、FF77-FF80、FF82-FF84、FF86-FF212、FF216-FF220、FF222、FF223 及其組合。
在一些實施例中，化合物包含至少一種FF12及/或FF116。在一些實施例中，FF12及FF116之立體化學獨立地選自(S,S )；(S,R )；(R,R )；及(R,S )。
在一些實施例中，X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該人類胰島素類似物之A鏈的C端視情況延伸有多達20個殘基之多肽，及/或該人類胰島素類似物之該B鏈的N端視情況延伸有多達10個殘基之多肽。在一些實施例中，胰島素A鏈及/或胰島素B鏈之一至六個殘基缺失或突變。
在一些實施例中，X1包含至少一個具有胺側鏈之離胺酸，且Z1c直接共價結合至該胺側鏈。在一些實施例中，本揭示案化合物包含至少一個Z1a，該Z1a包含一或多個具有胺側鏈之胺基酸，且其中該一或多個胺基酸選自離胺酸、二胺基丙酸、二胺基丁酸及鳥胺酸；且其中Z1c直接或間接共價結合至胺側鏈。
在一些實施例中，本揭示案化合物可包括一或多種選自氘、氚、碳-13、碳-14及碘-124之同位素。在至少一個實施例中，化合物包含氘。
在一些實施例中，X1包含經由含酸連接子與至少一個Z1c共價結合的原料藥。在一些實施例中，本揭示案之組合物包含至少一種與一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的如本文所揭示之化合物(例如，包含X1及一或多個Z1c之化合物，式I)或其互變異構體、立體異構體或立體異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或同位素衍生物。
在一些實施例中，本揭示案亦提供包含至少一種如本文所揭示之化合物的組合物或混合物，其用作治療糖尿病、控制血糖水準或基於含二醇小分子或糖之生理水準控制藥物之釋放的藥劑。
在一些所揭示實施例中，為一種向人類個體投與如本文所揭示之 化合物作為治療劑或預防劑的方法。
在一些實施例中，本揭示提供一種製備如本文所揭示之包含至少一個烷基化及/或醯胺化步驟之化合物的方法。
在一些實施例中，本揭示案提供一種藉由投與包含如本文所揭示之化合物，諸如實例1-880之裝置或調配物來治療個體之方法。例如，裝置可為固定劑量注射器、微量劑量噴射器、內部或外部貼片。
在一些實施例中，本揭示案提供一種治療或預防糖尿病、葡萄糖耐量異常、高血糖症或代謝症候群(代謝症候群X，胰島素抗性症候群)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所揭示之化合物。
在至少一些實施例中，本揭示案係關於一種式FF1-FF224之化合物，或其互變異構體、立體異構體或立體異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或同位素衍生物。在至少一些實施例中，本揭示案涉及一種化合物，其選自式FF1-FF48、式FF49-FF88、FF89-FF112、FF113-FF136、FF137-FF160、FF161-FF164、FF165-FF166、FF167-FF192、FF193-FF209及FF210-FF224。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF1-FF48之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；且
i為1、2、3、4、5、6或7；
j為1、2、3、4、5、6或7；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF49-FF88之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；
i為1、2、3、4、5、6或7；
j為1、2、3、4、5、6或7；
R1a選自COOH、CH3 、H及OH；
R2、R3、R4及R5各自獨立地選自CH3 、H、OH及COOH，且R2、R3、R4及R5中之至少一者為CH3 或OH；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地為芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF89-FF112之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；
i為1、2、3、4、5、6或7；且
B1 、B2 及B3 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團、羧酸衍生物或H，其中在各FF結構中B1、B2及B3中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF113-FF136之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；
i為0、1、2、3、4、5、6或7；
j為0、1、2、3、4、5、6或7；
k為0、1、2、3、4、5、6或7；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
其中i+j+k+m大於0
各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF137-FF160之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；
i為0、1、2、3、4、5、6或7；
j為0、1、2、3、4、5、6或7；
k為0、1、2、3、4、5、6或7；
m為0、1、2、3、4、5、6或7；
其中i+j+k+m大於0；
各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF161-FF164之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；
i為1、2、3、4或5(例如，1、2、3或5)；
j為1、2、3、4或5(例如1、2、3或5)；
j之不同值的各R6、R7、R8及R9獨立地選自H、CF3 、CH3 、CHF2 及(CH2 )m CH3 ，其中m為1、2、3、4或5；
Y3、Y4、Y5、Y6及Y7各自獨立地選自H、CH2 -X4及式IV-1至IV-135(如先前所定義)；
其中X4選自-COOH、-(CH2 )m COOH、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各自視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；其中m為1、2、3、4或5；
其中式FF162及FF163中之Y5、Y6及Y7中之至少一者不為H；且
FF164中之Y7、R8及R9中之至少一者不為H；且
Xa表示CH=O、CHF2 、CF3 、CH2 SH、COOH、CH2 OH、CH2 NO2 、CH2 NH2 、CH3 、C(CH3 )3 、CH(CH3 )2 、CH((CH2 )3 CH3 )2 或CH(CH2 CH3 )2 ；
Xb表示O、NH、CH2 或S；
Xc表示CH或N；
各R10 獨立地選自H、F、Cl、Br、CH3 、CF3 、CH=O、OH、COOH及(CH2 )n CH3 ，
m為1、2、3、4或5；且n為1、2、3、4或5；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。在一些實施例中，當j為4時，對於FF163，X不為NH2 。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF165-FF166之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；
m為1、2、3、4、5、6或7；
n為1、2、3、4、5、6或7；
X5為S、O或NH；且
各R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF167-FF192之化合物，
其中X選自胺、OH及鹵素；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF193-FF209之化 合物，
其中FF208及FF209中之R為烷基、芳基或鹵化物，其經由至少一個CH2 基團與FF208或FF209之側鏈中之胺基共價結合；
R1及R2獨立地選自H、CH3 、烷基及式IV-1至IV-135；
i為1、2、3、4或5；
j為1、2、3、4或5；且
其中X選自胺、OH及鹵素；且
B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團。
在一些實施例中，本揭示案係關於一種選自式FF210-FF224之化合物，
其中FF210至FF212中之R11獨立地選自式IV-1至IV-135，且R12選自胺、羥基、烷基及鹵化物基團；
其中各R13獨立地選自H、CH3 、烷基、芳基及式IV-1至IV-135；R14選自H、CH3 、烷基、芳基及雜芳基；其中X獨立地選自胺、OH及鹵素；
X"為胺；
i為1、2、3、4或5；
j為1、2、3、4或5；且
B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地表示芳族含硼基團，其中在含有B1 、B2 及B3 基團之任何化合物中，至少兩個基團獨立地為芳族含硼基團。
在至少一些實施例中，當X為式FF1至FF223中之任一者中的胺時，X視情況經乙醯化或烷基化。
在一些實施例中，化合物包含獨立地選自式F1-F12之B1 、B2 及B3 中之至少一者或其中該化合物包含獨立地選自式F1-F10之B4 、B5 及B6 中之至少一者。在至少一些實施例中，B1 、B2 及B3 可相同或不同。若B1 、B2 及B3 均存在於本揭示案化合物中，則各自獨立地為芳族含硼基團、羧酸衍生物或H，其限制條件為在含有B1 、B2 及B3 基團之各FF結構(亦即FF1至FF224)中，至少兩個基團獨立地為芳族含硼基團。
在一些實施例中，對於B1 、B2 、B3 ：
一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示Z1c之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；
各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
在一些實施例中，對於B4 、B5 ：
B4 之一個R1 表示(CH2 )m ---ø，其中---ø表示與X1中之胺的連接點(表示共價鍵)，且B5 之一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示與X1中相同胺的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；
各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7。
在一些實施例中，對於B6 ：
B6 之一個R1 表示(CH2 )m ---ø，其中---ø表示與該化合物之其餘部分的連接點(表示共價鍵)，且m為1、2、3、4，5、6或7；
各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7。
在一些實施例中，
對於式F3-F4：
Rw 為O或S；
對於式F5-F10：
Y8選自O、N及NR，其中R為烷基或H；
Y9為H、CH3 或烷基，其限制條件為當Y8為O時，Y9為CH3 或高級烷基；
各Y10獨立地選自H、CH3 、F、CF3 及OCH3 ；且
i為1、2或3。
在一些實施例中，化合物係選自：
N-(3-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS01)；
N-(4-((4-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS02)；
N-(4-((3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS03)；
N-(3-((3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS04)；
N-(4-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)丁基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS05)；
N-(3-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS06)；
N-(3-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS07)；
雙(3-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS08)；
N-(4-((3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲 醯基)甘胺酸(DS09)；
N-(3-((3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS10)；
N-(2-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS11)；
N-(3-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS12)；
N-(4-((4-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS13)；
N-(3-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS14)；
N-(4-((3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS15)；
N-(3-((3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS16)；
N-((1S,2R)-2-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS17)；
N-((1S,2S)-2-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS18)；
N-(3-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS19)；
N-(4-((4-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS20)；
雙(3-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS21)；
N-(4-((3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS22)；
N-(3-((3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS23)；
N-(2-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS24)；
N-(3-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS25)；
N-(4-((4-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS26)；
N-(3-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS27)；
雙(3-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS28)；
N-(4-((4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS29)；
N-(3-((4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS30)；
N-((1S,2R)-2-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS31)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS32)；
N -(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N -(5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)戊基)甘胺酸(DS33)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(3-(1-羥基-1,3-二氫 苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)甘胺酸(DS34)；
雙(3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS35)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)苯甲基)甘胺酸(DS36)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-((1S,2R)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甘胺酸(DS37)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁基)甘胺酸(DS38)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-((1S,2S)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甘胺酸(DS39)；
(R)-N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS40)；
(S)-N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS41)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甘胺酸(DS42)；
N-(3-(4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲醯基)甘胺酸(DS43)；
N-(3-(4-二羥硼基-2-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(4-二羥硼基-2-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS44)；
N-(2-(N-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)乙基)-N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)甘胺酸(DS45)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-N-(2-羥基 乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)乙基)甘胺酸(DS46)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)己基)甘胺酸(DS47)；
N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(4-((4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)甘胺酸(DS48)；
((2S,4S)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS49)；
((2S,4S)-4-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)-1-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS50)；
((2S,4S)-4-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)-1-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS51)；
((2S,4S)-4-(5-二羥硼基-2-氟苯甲醯胺基)-1-(5-二羥硼基-2-氟苯甲醯基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS52)；
(S)-(1,4-雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)哌
Figure 110143044-A0202-12-0097-89
-2-羰基)甘胺酸(DS53)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-N-苯甲基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS54)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS55)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-N-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS56)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS57)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-異丁基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS58)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-((5-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS59)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-異戊基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS60)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(喹啉-5-基甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS61)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS62)；
(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS63)；
(3-((2S,4S)-4-(5-二羥硼基-2-(甲磺醯基)苯甲醯胺基)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-羰基)-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(DS64)；
(4-(((3S,5S)-1-(4-二羥硼基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-胺甲醯基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-3,5-二氟苯基)硼酸(DS65)；
(R,E)-4,5-雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)戊-2-烯酸(DS66)；
(2S,4S)-1-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲 醯胺(DS67)；
N,N'-((2S,3S)-1-胺基-1-側氧基丁烷-2,3-二基)雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺)(DS68)；
(R)-3,4-雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁酸(DS69)；
3-((2S,4S)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲醯胺基)丙酸(DS70)；
(S)-3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁酸(DS71)；
(R)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)-5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)戊酸(DS72)；
(2S,4R)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS73)；
(2S,4R)-1-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS74)；
(2S,3S)-3-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-2-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)丁酸(DS75)；
(R)-5-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-4-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)戊酸(DS76)；
((2S,4S)-1-(5-二羥硼基-2-硝基苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS77)；
((2S,4S)-1-(5-二羥硼基-2-(甲磺醯基)苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并 [c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS78)；
((2S,4S)-1-(3-二羥硼基-2,6-二氟苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS79)；
(S)-(3-((3-二羥硼基-4-氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS80)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS81)；
(S)-(3-((3-二羥硼基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS82)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-2-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS83)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS84)；
(S)-(5-((3-二羥硼基-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-4-氟苯甲醯胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS85)；
(S)-(5-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS86)；
(S)-(3-((3-二羥硼基-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-4-氟苯甲醯胺基)甲基)苯基)硼酸(DS87)；
(S)-(5-((4-二羥硼基-2-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS88)；
(S)-(5-((4-二羥硼基-3-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS89)；
(S)-(4-((3-二羥硼基-4-氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟 苯基)硼酸(DS90)；
(S)-(4-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS91)；
(S)-(4-((3-二羥硼基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS92)；
(S)-(4-((4-二羥硼基-2-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS93)；
(S)-(4-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS94)；
(S)-(5-((3-二羥硼基-5-溴-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)苯甲醯胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS95)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-溴苯基)硼酸(DS96)；
(S)-(3-((3-二羥硼基-5-溴-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)苯甲醯胺基)甲基)苯基)硼酸(DS97)；
(S)-(3-((3-二羥硼基-5-溴-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)苯甲醯胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)硼酸(DS98)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-溴苯基)硼酸(DS99)；
(S)-(3-((3-二羥硼基-4-氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-氟苯基)硼酸(DS100)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-3-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-氟苯基)硼酸(DS101)；
(S)-(3-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯 基)-5-氟苯基)硼酸(DS102)；
(S)-(4-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS103)；
(S)-(4-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)硼酸(DS104)；
(S)-(3-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)苯基)硼酸(DS105)；
(S)-(4-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)硼酸(DS106)；
(S)-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-N-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS107)；
(S)-N-(4-胺基-3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-4-側氧基丁基)-1-羥基-N-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS108)；
(S)-N-(6-胺基-5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-6-側氧基己基)-1-羥基-N-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS109)；
(2S ,4S )-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS110)；
(2S ,3S )-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)-3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁酸(DS111)；及
(2S ,4R )-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS112)。
在至少一個實施例中，本揭示案化合物在製備原料藥或預防性化 合物的治療劑中可用作中間物。
在另一態樣中，本揭示案提供一種包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈之序列包含：Xaa' Xbb' Xcc' Xdd' Xee' Xff' Xgg' VEQCCXhh' Xii' ICSLYQLENYCNXjj' Xkk' Xll' Xmm' Xnn' Xoo' Xpp' (SEQ ID NO：24015)；且其中該B鏈之序列包含：
(i)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24016)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R，S、T、V、Y及W，
(ii)
Xaa Xbb Xcc Xdd KPXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj Xkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24017)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y及W，且其中Xee 選自胺基酸殘基A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y及W，
(iii)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24018)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為G，
(iv)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQIDNO：24019)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為S，或
(v)
Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXooXppXqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24020)，
其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R，S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少兩者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、 Xjj 中之至少一者為S，且另一者為G。
在一些實施例中，A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY及SEQ ID NO 75至24014、24037-24046，且其中B鏈包含選自SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048中之至少一者，且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、 KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY及SEQ ID NO 75至24014、24037-24046。
在一些實施例中，A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，B鏈包含SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048中之至少一者，且
(a)
A鏈及B鏈各自獨立地且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、
SEQ ID NO 75至24014、24037-24046，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、 KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY及，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 75至3224，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 3225至6374，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 6375至15194，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 15195至18134，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、 KY及SEQ ID NO 18135至21074，及
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 21075至24014、24037-24046或
(b)
B鏈之N端及C端兩者經由肽鍵獨立地共價結合至選自以下之一者：
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、AR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KE、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至24014、24037-24036， KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQKNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 75至3224，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 3225至6374，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、 KY及SEQ ID NO 6375至15194，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 15195至18134，
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 18135至21074，及
KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY及SEQ ID NO 21075至24014、24037-24036。
在一些實施例中，A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KEA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、 KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至24014、KGSH(SEQ ID NO：24049)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；且
其中該B鏈包含選自SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048之序列，且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KILY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、 KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至24014、KGSH(SEQ ID NO：24049)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)。
在一些實施例中，自胰島素之A鏈及/或B鏈添加或刪除不超過4個殘基。
在一些實施例中，K殘基存在於A鏈及/或B鏈之N端處，及/或其中在該A鏈及/或該B鏈之N端處存在不超過三個K殘基，及/或其中(i)A14處之酪胺酸經麩胺酸置換，及/或(ii)B16處之酪胺酸經組胺酸置換，及/或(iii)B25處之苯丙胺酸經組胺酸置換，及/或其中一至三個選自該B鏈之殘基B20、B21及B22-B29、A鏈之殘基A4或A8及視情況延伸之多肽之殘基的殘基為離胺酸殘基，及/或其中在該B鏈之N端的10個殘基內僅存在一個K殘基。
在一些實施例中，X1包含如本文所揭示之胰島素及/或胰島素類似物。
在一些實施例中，X1包含如本文所揭示之胰島素及/或胰島素類似物，且胰島素及/或胰島素類似物進一步包含視情況存在之共價間隔子。
在一些實施例中，胰島素之一至四個離胺酸殘基之一或多個側鏈之胺基各自獨立地如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素包含至少兩個如由式I所描述共價結合之胺，其中一個胺為胰島素之B鏈之N端胺基，且其他胺為離胰島素之B鏈的殘基B22有0至5個殘基遠的離胺酸的側鏈胺，及/或離胰島素之A鏈的殘基 A21有1至5個殘基遠的離胺酸的側鏈胺。
在一些實施例中，胰島素之B鏈的N端的胺基如式I所描述共價結合，且q'視情況為2或更大，且胰島素包括至少一個與X1的額外共價結合，如式I獨立描述。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，諸如在實例1-880中，且其中視情況自實例1-880中所示之胰島素之A鏈及/或B鏈中添加或刪除1至4個殘基。
在另一態樣中，本揭示案提供一種胰島素(例如，經修飾之胰島素)，其可用作中間物以用於製造由式I所描述之結合物。
在一些實施例中，式FF1-FF224中不與B1 、B2 或B3 中之任一者結合的各二級胺視情況獨立地經乙醯化或烷基化。
在一些實施例中，胰島素鏈之N端及/或胰島素鏈之N端另外各自獨立地與至少兩個芳族含硼基團共價結合，及/或其中B鏈之C端進一步延伸有多達20個殘基之多肽，或A鏈之C端進一步延伸有多達40個殘基之多肽，各多肽獨立地包含至少一個離胺酸殘基，其中離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，X1為具有包含選自以下之一的序列的胰島素：B鏈之殘基B21處的離胺酸及B鏈之殘基B29處的精胺酸；B鏈之殘基B21處的離胺酸；及B鏈之殘基B29處的離胺酸；其中序列之至少一個離胺酸的胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，X1為具有包含以下之序列的胰島素：在B鏈之殘基B21處的離胺酸；及在B鏈之N端處的至少一個離胺酸；其中序列之至少一個離胺酸的胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，Z1a之C端經由醯胺鍵與Z1b結合，且Z1b經 由胺鍵與胰島素之B鏈之N端結合，且其中胰島素視情況如由式I所描述進一步結合。
在一些實施例中，化合物包含至少一個Z1a，該Z1a包含至少三個具有側鏈之胺基酸殘基；Z1a之兩個殘基之側鏈經由共價鍵結合在一起，該共價鍵包括於至少一個選自以下之共價鍵：三唑鍵、醯胺鍵、二硫鍵、硫醚鍵、硫醇鍵及胺鍵；且兩個結合之殘基相隔至少一個殘基。
在一些實施例中，Z1a之N端胺與Z1c共價結合。
在一些實施例中，化合物包含至少一個Z1a，該Z1a包含一或多個選自離胺酸、二胺基丙酸、甘胺酸、二胺基丁酸、絲胺酸、組胺酸及鳥胺酸之胺基酸，且一或多個胺基酸之至少一或多個側鏈如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，化合物包含至少一個Z1a，該Z1a包含一或多個麩胺酸或天冬胺酸殘基及視情況存在之其他天然存在之胺基酸，及至少一個如式I所描述共價結合之離胺酸殘基。
在一些實施例中，化合物包含至少一個Z1a，該Z1a包含至少一個如式I所描述共價結合之離胺酸殘基，其中大部分殘基為帶負電殘基。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，且Z1b不存在且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈之N端結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，
n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；且Z1a包含來自M1及M2組中之各者的至少一個胺基酸，使得沒有兩個相鄰的殘基來自相同的組，且Z1a包含至少一個如式I所描述共價結合的離胺酸，其中：(i)組M1包含離胺酸及丙胺酸，且M2組包含甘胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸及脯胺酸；或(ii)M1組由離胺酸及丙胺酸組成；且M2組由甘胺酸、麩胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸及脯胺酸組成。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，
n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；
Z1a包含至少一個選自K、P、E、G、S、T、A及R之胺基酸，使得該序列包含至少一個離胺酸、至少一個脯胺酸及至少一個選自H、R、A及T之胺基酸；且
Z1a中至少一個離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；且Z1a包含至少一個選自丙胺酸、甘胺酸、天冬胺酸、蘇胺酸、組胺酸、甲硫胺酸、半胱胺酸、異白胺酸、白胺酸、纈胺酸及麩醯胺酸之胺基酸；且至少一個離胺酸具有如式I所描述共價結合之側鏈胺基；且Z1a中之其餘胺基酸各獨立地選自二十種天然存在之胺基酸。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；Z1a具有選自以下之序列：KPA、KPH、GKPA、GKPS、KP、GKPSG及GKPGS；且Z1a包含至少一個離胺酸，其具有如式I所描述共價結合之側鏈胺基。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；Z1a包含選自以下之序列的兩個或更多個複本：EGE、SGS、GSG、KP、GEG、E、GG、S、T、A及R，使得沒有兩個相鄰複本為相同的；Z1a視情況含有H、A、N及R中之一或多者；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；Z1a包含一或多個選自K、P、E、G、S、T、A及R之胺基酸，此類序列包含至少一個離胺酸、至少一個脯胺酸及至少一個選自H、R、A及T之胺基酸；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之胺 基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；且KP之至少一個複本包含於Z1a或胰島素之多肽序列中，其中KP中離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之兩個殘基之側鏈經由共價鍵結合在一起，該共價鍵選自三唑鍵、醯胺鍵、二硫鍵、硫醚鍵、硫醇鍵及胺鍵；且兩個結合之殘基藉由至少一個胺基酸分離；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；Z1a為選自以下之多肽：人類胰島素之序列的多肽、人類升糖素之序列的多肽、人類C-肽之序列的多肽、人類GLP-1之序列的多肽、人類GIP之序列的多肽、來自人類Extendin之序列的多肽及人類多肽激素，且其中多肽包含至少一個離胺酸或Z1a包含二肽KP之至少一個拷貝，且其中Z1a中至少一個離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，至少一個離胺酸殘基、插入之半胱胺酸殘基或已突變成半胱胺酸之殘基共價結合至獨立地選自式F411-F416之結構：
Figure 110143044-A0202-12-0118-56
Figure 110143044-A0202-12-0118-57
且
其中在式F411-F416中，R表示離胺酸側鏈之胺基或半胱胺酸側鏈之硫醇基的連接點；n為1至14範圍內的整數，m為1與12之間的整數，o為1與6之間的整數，p為1與12之間的整數；且Z表示以下中之一者：-(C=O)-OH、-NH2 、-CH3 、膽固醇、7-OH膽固醇、7,25-二羥基膽固醇、膽酸、鵝去氧膽酸、石膽酸、去氧膽酸、甘膽酸、甘胺去氧膽酸、葡糖石膽酸、鵝去氧甘膽酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
在一些實施例中，胰島素之B鏈之位置B29的殘基為經由醯胺鍵共價結合至L-麩胺酸或D-麩胺酸之側鏈的離胺酸，且其中L-麩胺酸或D-麩胺酸經由醯胺鍵共價結合至選自以下酸中之一者：己酸、肉豆蔻、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸及棕櫚酸。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有 序列(XA1 X)m 的多肽，其中：A1 為L-胺基酸或D-胺基酸；m為1至4範圍內的整數；且各X為K或KP；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基團進一步如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有序列(XA1 A2 X)m (SEQ ID NO：24021)的多肽，其中：A1 及A2 各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸；m為1至4範圍內的整數；各X為K或KP；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基團進一步如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有序列(XA1 A2 A3 X)m (SEQ ID NO：24022)的多肽，其中：A1 ，A2 及A3 各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸；m為1至4範圍內的整數；各X為K或KP；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有選自以下之序列的多肽：(XA1X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24023)、(XA1A2X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24024)、(XA1A2A3X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24025)、(XA1X)m(GGGGS)n(XA2X)o(SEQ ID NO：24026)及(XA1A2X)m(GGGGS)n(XA3A4X)o(SEQ ID NO：24027)，其中：A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸；m為1至4範圍內的整數；n為1至4範圍內的整數；o為1至4範圍內的整數；各X為K或KP；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之各離胺酸側鏈的ε胺基團進一步如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有序列(GX)m 的多肽，其中：X為KV；m為1至4範圍內的整數；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基團進一步如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有選自以下序列的多肽：GXA1KGEA2XT)m(GGSGSSS)n (GXGXA3GSSSGSSSXT)o(SEQ ID NO：24028)、(GXA1ESA2LYL)m(SEQ ID NO：24029)、(TXEX)m(GPGS)n(SEQ ID NO：24030)、(GXESA1VA)m(KA2K)n(SEQ ID NO：24031)、(GXEA1A2)m(GGS)n(TYA3XXT)o(SEQ ID NO：24032)及(TXAXYT)m(TSSS)n(SEQ ID NO：24033)，其中：各X為KV或KP；A1 、A2 、A3 各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸；m為1至4範圍內的整數；n為1至4範圍內的整數；且o為1至4範圍內的整數；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基團進一步如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，胰島素如式I所描述共價結合，Z1a包含具有選自以下序列的多肽：(TKPYA1KEVETA2GSGS)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24034)、(YTPLEA1KPYSTSYKPYSEA1L)m(GKPTSLEA2FLVEA2LYTKP)n(SEQ ID NO：24035)及(GKEALYLTPLESALYKP)m(TKPLEALYLKPEILSLKPESLA)n(GKPGSSSKPDTSSSGTPKTAAGS)o(SEQ ID NO：24036)，其中：A1 及A2 各自獨立地為L-胺基酸或D-胺基酸；m為1至4範圍內的整數；n為1至4範圍內的整數；且Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基團進一步如式I所描述共價結合。
在一些實施例中，化合物直接或經由視情況存在之共價間隔子結合至藥物分子、顯影劑、造影劑、放射性同位素、放射治療劑或接合體內免疫細胞之分子。
在一些實施例中，X1為人類升糖素或人類升糖素之類似物，且視情況與一或多個含二醇或糖之分子共價結合，或X1為人類肽激素之類似物，其經修飾以使得其結合至其同源受體但活化體內受體的能力減弱或無效，或X1為人類同源肽激素之類似物，其經修飾以使得其選擇性結合或活化其同源受體之子集或人類多肽激素之受體之子集。
在一些實施例中，芳族含硼基團經修飾成MIDA保護、頻哪醇保護或呈酯形式。在一些實施例中，芳族含硼基團為MIDA保護或頻哪醇保護。
在一些實施例中，經修飾之芳族含硼基團用作合成式I之結合物的中間物。
在一些實施例中，X1包含：(i)人類多肽激素或人類多肽激素之類似物，其中與X1之共價鍵為與胺或經由視情況選用之共價間隔子與X1中的胺相連；(ii)胺，其經組態為經由視情況選用之共價間隔子與人類多肽激素或人類多肽激素之類似物共價結合，或(iii)NH2 ，且其中X1中的胺如式I所描述共價結合兩次，其中第一次共價結合經由胺鍵且第二次共價結合經由醯胺鍵，且其中各共價結合相同或不同。
在一些實施例中，胰島素之B鏈的B21殘基為K，胰島素之B鏈的B22殘基為P，且胰島素之B鏈的B29殘基為R；且胰島素之B鏈的N端如式I所描述共價結合至Z1a之C端，其中：n'=0；Z1a具有序列GKPGHKP；且一個Z1c連接至Z1a中的各離胺酸側鏈，其中各Z1c獨立地由式FF12表示，且B1 及B2 中之各者由式F2表示，其中位置5'之一個R1為與式FF12的共價醯胺鍵，且B21(胰島素B鏈之殘基21)處之離胺酸的胺基如式I所描述共價結合，其中n'=0；m'=0；且Z1c由式FF12描述，其中B1 及B2 中之各者由式F2表示，且其中位置5'之一個R1為與式FF12的共價醯胺鍵。
在至少一個實施例中，本揭示案係關於一種胰島素類似物。在一些實施例中，胰島素類似物為desB30人類胰島素；且胰島素之B鏈的N端如式I所描述共價結合至Z1a之C端，其中：n'=0；Z1a具有序列KPGSEHESA，且一個Z1c連接至Z1a中的各離胺酸側鏈，其中各Z1c獨立地由式FF1表示，且B1 及B2 中之各者由式F1表示，其中位置3'之一個R1為與式FF1的共價醯胺鍵且其中位置5'之一個R1為F，且其中B29(胰島素B鏈之殘基29)處之離胺酸 的胺基如式I所描述共價結合，其中n'=0；m'=0；且Z1c由式FF1描述，及B1 及B2 中之各者由式F1表示，其中位置3'之一個R1為與式FF1的共價醯胺鍵且位置5'之一個R1為F。
在一些實施例中，胰島素之A鏈及/或B鏈序列通過KX'K、KX'或X'K附接在N端或C端，其中X'表示選自野生型A鏈(SEQ ID NO：1)及野生型B鏈(SEQ ID NO：2)之2、3、4或5個殘基的連續序列。在一些實施例中，各K殘基視情況且獨立地如由式I所描述共價結合。在一些實施例中，X'是具有多達30個殘基的多肽，其中胺基酸獨立地選自：K、G、S、E、H、E、N、Q、D、A、P、R及C，且各K殘基視情況且獨立地如由式I所描述共價結合。
在一些實施例中，A鏈及/或B鏈之N端視情況且獨立地如由式I所描述共價結合。
在一些實施例中，當存在於胰島素(胰島素類似物)中時，各K殘基視情況且獨立地如由式I所描述共價結合，其中Z1c為式FF1-FF224中之任一者且B1及B2各自獨立地選自F1及F2。
在一些實施例中，當存在於胰島素中時，各K殘基視情況且獨立地如式I所描述共價結合，其中Z1c為下式中之任一者：
式FF1-F22，且B1及B2各自獨立地選自F1及F2；
式FF23-FF48，且B1及B2各自獨立地選自F1及F2；
式FF49-FF88，且B1及B2各自獨立地選自F1及F2；
式FF89-FF112，且B1及B2各自獨立地選自F1及F2；
式FF113-FF136，且B1及B2各自獨立地選自F1及F2；
式FF137-FF160，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F1及F2；
式FF160-FF166，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F1及F2；或
式FF167-FF224，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F1及F2。
在一些實施例中，Z1b視情況選自式IIa-式IIi；及/或視情況選自式IIIa-式IIIi。
在至少一些實施例中，胰島素不包含Z1a及/或Z1b。在一些實施例中，Z1a不存在。在一些實施例中，Z1b不存在。在至少一些實施例中，Z1a及/或Z1b不存在。
在一些實施例中，當存在於胰島素中時，各K殘基視情況且獨立地如由式I所描述共價結合，且其中Z1c為式FF1-FF224中之任一者且B1及B2各自獨立地選自F3及F4。
在一些實施例中，當存在於胰島素中時，各K殘基視情況且獨立地如式I所描述共價結合，其中Z1c為下式中之任一者：
式FF1-F22，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F3及F4；
式FF23-FF48，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F3及F4；
式FF49-FF88，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F3及F4；
式FF89-FF112，且B1及B2各自獨立地選自F3及F4；
式FF113-FF136，且B1及B2各自獨立地選自F3及F4；
式FF137-FF160，且B1及B2各自獨立地選自F3及F4；
式FF160-FF166，且B1及B2各自獨立地選自F3及F4；或
式FF167-FF224，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F3及F4。
在一些實施例中，Z1b視情況選自式IIa-式IIi及式IIIa-式IIIi。
在一些實施例中，Z1a及/或Z1b不存在。
在一些實施例中，各K殘基視情況且獨立地如由式I所描述共價結合，且其中Z1c為式FF1-FF224中之任一者且B1及B2各自獨立地選自F5、F6、F7及F8。
在一些實施例中，當存在於胰島素中時，各K殘基視情況且獨立 地如式I所描述共價結合，其中Z1c為下式中之任一者：
式FF1-F22，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；
式FF23-FF48，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；
式FF49-FF88，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；
式FF89-FF112，且B1及B2各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；
式FF113-FF136，且B1及B2各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；
式FF137-FF160，且B1及B2各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；
式FF160-FF166，且B1及B2各自獨立地選自F5、F6、F7及F8；或
式FF167-FF224，且B1及B2各自獨立地選自F5、F6、F7及F8。
在一些實施例中，Z1b視情況選自式IIa-式IIi及式IIIa-式IIIi。
在一些實施例中，Z1a及/或Z1b不存在。
在一些實施例中，當存在於胰島素中時，各K殘基視情況且獨立地如由式I所描述共價結合，其中Z1c為式FF1-FF224中之任一者且B1及B2各自獨立地選自F9及F10。
在一些實施例中，當存在於胰島素中時，各K殘基視情況且獨立地如式I所描述共價結合，其中Z1c為下式中之任一者：
式FF1-F22，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10；
式FF23-FF48，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10；
式FF49-FF88，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10；
式FF89-FF112，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10；
式FF113-FF136，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10；
式FF137-FF166，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10；或
式FF167-FF224，且B1及B2各獨立地選自各自獨立地選自F9及F10。
在一些實施例中，Z1b不存在於胰島素(亦即胰島素類似物)中，且其中Z1a為藉由肽鍵共價連接至胰島素B鏈的N端的多肽，及/或Z1a為藉由肽鍵共價連接至胰島素B鏈的N端及胰島素A鏈的C端的多肽。
在一些實施例中，Z1b可存在於胰島素中。若存在於胰島素中，則Z1b視情況選自式IIa-式IIi及式IIIa-式IIIi。
在一些實施例中，Z1b不存在於胰島素中。在一些實施例中，Z1a不存在。在至少一些實施例中，Z1b及/或Z1a不存在。
製備方法
在至少一個實施例中，本揭示案提供一種製備包含芳族含硼化合物及/或芳族含硼基團(例如，Z1c，式I)之化合物或包含一或多種本揭示案化合物之醫藥製劑的方法。
在至少一個實施例中，本揭示案提供一種用於製備旋轉受限之繫鏈硼結合物的方法，該結合物含有經不利的立體相互作用(例如取代基之間扭式與反式相互作用)旋轉阻礙的支架(Z1c)，由於鍵雜交而阻礙旋轉(例如，順式-醯胺旋轉與反式-醯胺旋轉)，或經由剛性共價鍵(例如，烯烴部分之(E )與(Z )構形)。例如，式FF50-FF62、FF116及FF121-134含有與胺基團成對(例如，連接至同一原子)的烷基官能團，該胺基團與硼酸官能化部分共價結合。作為另一實例，式FF50-FF62、FF116及FF121-134包含成對烷基取代基，該等成對烷基取代基可限制硼結合胺採用的可接近二面角，影響採用的二面角且使硼官能化基團更緊密地結合在一起，且允許結合物與目標分子(諸如蛋白質或糖)之結合增加。
治療方法
在至少一個實施例中，本揭示案提供一種治療患有或易患疾病之個體的方法，該疾病有利地藉由本文所揭示之化合物或包含本文所揭示之化合物中之一或多者的醫藥製劑治療。在一些實施例中，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本揭示案之醫藥製劑/組合物的步驟。在至少一個實施例中，本揭示案之化合物及/或醫藥製劑可用於(或用於藥劑製造)治療或預防病症，該病症包括高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量異常、1型糖尿病、肥胖症、代謝症候群X或血脂異常、妊娠期糖尿病、前期糖尿病、阿茲海默氏症、MODY 1、MODY 2或MODY 3糖尿病、情緒障礙及精神障礙。在至少一個實施例中，向患有糖尿病之個體投與治療有效量之本揭示案之化合物及/或醫藥製劑。
以下實例及實驗資料僅出於說明之目的提供，且不限制本揭示案之實施例之範疇。
以下縮寫具有以下闡述之定義：
Figure 110143044-A0202-12-0126-58
Figure 110143044-A0202-12-0127-59
實例
A.芳族含硼化合物之製備。
所揭示之化合物可根據以下流程製備。以下流程表示用於製備此等化合物之一般方法。然而，此等化合物之合成不限於此等代表性方法，因為其亦可藉由熟習合成化學技術者經由各種其他方法製備。
方法1：合成二硼酸酯DS01-DS48：
氯三苯甲基樹脂(300mg，0.45mmol)在無水DCM(5mL)中溶脹30分鐘。用氮氣移除溶劑，且立即添加溴乙酸(0.139g，1M，1mL)在含DIPEA(1M，0.13g，1mL)中之DCM溶液且溫和混合1小時。混合物用DCM洗滌且未反應之位點用20% MeOH於DCM及DIEA(1M)之溶液中之溶液封端且混合1小時。樹脂用DCM(3×5mL)隨後用DMF(3×5mL)洗滌。將FF-二胺連接子丙烷-1,3-二胺(0.37g，1M)於DMF(5mL)中之溶液添加至樹脂中且在50℃下加熱10分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)及3-二羥硼基-5-硝基苯甲酸 (0.2M，0.21mg，5mL)於DMF中之溶液與N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)(0.126g，1M，1mL)、Oxyma(0.5M，0.142g，2mL)在DMF中洗滌，且在50℃下加熱30分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)隨後用DCM(3×5mL)洗滌。將三氟乙酸與三異丙基矽烷及水之溶液(95：2.5：2.5，5mL)添加至樹脂中且混合90分鐘。收集溶液且在真空下乾燥，溶解於DMSO(100uL)中，且在C18管柱上藉由逆相(RP)急驟層析法用20% ACN/水(具有0.1% TFA)至60% ACN/水(具有0.1% TFA)之梯度分餾10分鐘。分離、合併、冷凍且凍乾純級分，得到呈白色粉末狀之N-(3-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS01)(7mg)。
遵循類似程序用於合成芳族含硼基團DS02-DS48。
方法2：使用C端連接子DS49-DS53合成對稱二硼酸酯
將Tentagel-S-NH2 樹脂(250mg，0.05mmol)在DMF(5mL)中溶脹2小時。在氮氣流下移除溶液且使用1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，76mg，0.2mmol)及於DMF(2mL)中之DIPEA(70ul)與Boc-Gly-HMBA(0.2mmol)溶液偶合且添加至樹脂中，且在室溫下混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)及DCM(3×5mL)洗滌。將50%三氟乙酸於DCM(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合20分鐘以移除Boc保護基。該步驟重複兩次。樹脂用DCM(3×5mL)及DMF(3×5mL)洗滌，且用10% DIEA於DMF(5mL)中之溶液處理10分鐘，重複循環兩次，且樹脂用DMF(3×5mL)。將1-(((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(((((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-2-羧酸(0.115g，0.2mmol)與1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，0.2mmol)及DIPEA(70ul)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL) 洗滌且將20%哌啶於DMF(5mL×3)中之溶液添加至樹脂中且混合5分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)洗滌，且將1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羧酸(0.078g，0.4mmol)與HATU(0.4mmol)及DIPEA(140uL)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)隨後用DCM(3×5mL)洗滌。將0.1M NaOH於1：5水：THF中之溶液添加至樹脂中且混合90分鐘。過濾溶液且使用1.0M HCl將pH值調節至約2，且在C18管柱上藉由逆相(RP)急驟層析法用20% ACN/水(具有0.1% TFA)至60% ACN/水(具有0.1% TFA)之梯度分餾10分鐘。分離、合併、冷凍且凍乾純級分，得到呈白色粉末狀之((2S,4S)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS49)(10mg)。
遵循類似程序用於合成芳族含硼基團DS50-DS53。
方法3：在側鏈胺DS54-DS63上進行還原烷基化合成二硼酸酯
將Rink-醯胺樹脂(0.05mmol，263mL)在DMF(5mL)中溶脹20分鐘。在氮氣流下移除溶液且將20%哌啶於DMF(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合5分鐘。用DMF(3×5mL)洗滌樹脂。中的溶液((S )-2-((((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-((二苯基(對甲苯基)甲基)胺基)丙酸(116mg，0.2mmol)與1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，76mg，0.2mmol)及DIPEA(70ul)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且在室溫下混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)及DCM(3×5mL)洗滌。將0.2%三氟乙酸於DCM(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合10分鐘以移除Mtt保護基。該步驟重複兩次。樹脂用DCM(3×5mL)及DMF(3×5mL)洗滌，且用10% DIEA於DMF(5mL)中之溶液處理10分鐘，重複循環兩次，且樹脂 用DMF(3×5mL)。將苯甲醛(0.053g，0.5mol)於原甲酸三甲酯(TMOF)(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合1小時。過濾溶液，且用DMF(3×5mL)及於甲醇(2×5mL)中之10%乙酸洗滌樹脂。將NaCNBH3 (10當量)於10%乙酸/甲醇中之溶液添加至樹脂中且混合1小時，用DMF(3×5mL)洗滌。樹脂用於DMF中之20%哌啶(3×5mL)處理以脫除Fmoc保護基，用DMF(3×5mL)洗滌且與1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羧酸(0.078g，0.4mmol)使用1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，152mg，0.4mmol)及於DMF(2mL)中之DIPEA(140ul)偶合45分鐘。在偶合反應之後，用DMF(3×5mL)，接著用DCM(2×5mL)洗滌樹脂。將三氟乙酸與三異丙基矽烷及水之溶液(95：2.5：2.5，5mL)添加至樹脂中且混合90分鐘。收集溶液且在真空下乾燥，溶解於DMSO(100uL)中，且在C18管柱上藉由逆相(RP)急驟層析法用20% ACN/水(具有0.1% TFA)至60% ACN/水(具有0.1% TFA)之梯度分餾10分鐘。分離、合併、冷凍且凍乾純級分，得到呈白色粉末狀之(S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-N-苯甲基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS54)(7mg)。
遵循類似程序用於合成芳族含硼基團DS55-DS63。
方法4：基於胺基酸DS64-DS76、DS109-DS111合成對稱二硼酸酯
將Rink-醯胺樹脂(0.05mmol，263mL)在DMF(5mL)中溶脹20分鐘。在氮氣流下移除溶液且將20%哌啶於DMF(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合5分鐘。用DMF(3×5mL)洗滌樹脂。將1-(((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-(((((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)吡咯啶-2-羧酸(0.115g，0.2mmol)與1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU， 0.2mmol)及DIPEA(70ul)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且在50℃下混合20分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)洗滌且將20%哌啶於DMF(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合5分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)洗滌，且將1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羧酸(0.078g，0.4mmol)與HATU(0.4mmol)及DIPEA(140uL)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且在50℃下混合30分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)，隨後用DCM(3×5mL)洗滌。將三氟乙酸與三異丙基矽烷及水之溶液(95：2.5：2.5，5mL)添加至樹脂中且混合90分鐘。收集溶液且在真空下乾燥，溶解於DMSO(100uL)中，且在C18管柱上藉由逆相(RP)急驟層析法用20% ACN/水(具有0.1% TFA)至60% ACN/水(具有0.1% TFA)之梯度分餾10分鐘。分離、合併、冷凍且凍乾純級分，得到呈白色粉末狀之(3-((2S,4S)-4-(5-二羥硼基-2-(甲磺醯基)苯甲醯胺基)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-羰基)-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(DS64)(10mg)。
遵循類似程序用於合成芳族含硼基團DS65-DS76。遵循類似程序來合成二硼酸酯感測器DS109-DS111，應注意所用樹脂為2-氯三苯甲基樹脂而不為Amine Rink-醯胺樹脂。
方法5：不對稱二硼酸酯合成DS77-DS79
將Tentagel-S-NH2 樹脂(250mg，0.05mmol)在DMF(5mL)中溶脹2小時。在氮氣流下移除溶液且使用1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(HATU，76mg，0.2mmol)及DIPEA(70ul)於DMF(2mL)中之溶液與Boc-Gly-HMBA(0.2mmol)溶液偶合且添加至樹脂中，且在室溫下混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)及DCM(3×5mL)洗滌。將50%三氟乙酸於DCM(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合20分鐘。移除Boc保護基。該步驟重複兩次。樹脂用DCM(3×5mL)及DMF(3×5mL)洗 滌，且用10% DIEA於DMF(5mL)中之溶液處理10分鐘，重複循環兩次，且樹脂用DMF(3×5mL)。將1-(((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)吡咯啶-2-羧酸(0.09g，0.2mmol)與1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，0.2mmol)及DIPEA(70ul)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)洗滌且將20%哌啶於DMF(5mL×3)中之溶液添加至樹脂中且混合5分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)洗滌，且將1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羧酸(0.039g，0.2mmol)與HATU(0.076g，0.2mmol)及DIPEA(140uL)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合45分鐘。及DCM(3×5mL)將50%三氟乙酸於DCM(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合20分鐘以移除Boc保護基。該步驟重複兩次。樹脂用DCM(3×5mL)及DMF(3×5mL)洗滌，且用10%DIEA於DMF(5mL)中之溶液處理10分鐘，重複循環兩次，且樹脂用DMF(3×5mL)。將5-二羥硼基-2-硝基苯甲酸(0.042g，0.2mmol)與HATU(0.076g，0.2mmol)及DIPEA(140uL)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合45分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)隨後用DCM(3×5mL)洗滌。將0.1M NaOH於1：5水：THF中之溶液添加至樹脂中且混合90分鐘。過濾溶液且使用1.0M HCl將pH值調節至約2，且在C18管柱上藉由逆相(RP)急驟層析法用20% ACN/水(具有0.1% TFA)至60% ACN/水(具有0.1% TFA)之梯度分餾10分鐘。分離、合併、冷凍且凍乾純級分，得到呈白色粉末狀之((2S,4S)-1-(5-二羥硼基-2-硝基苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS77)(8mg)。
遵循類似程序用於合成芳族含硼基團DS78-DS79。
方法6：在側鏈DS80-DS109上進行還原烷基化合成二硼酸酯
將Amine Rink-醯胺樹脂(0.05mmol，263mL)在DMF(5mL)中溶脹20分鐘。在氮氣流下移除溶液且將20%哌啶於DMF(5mL)中之溶液添加至樹脂中且混合5分鐘。用DMF(3×5mL)洗滌樹脂。將N 6 -(((9H -芴-9-基)甲氧基)羰基)-N 2-(三級丁氧基羰基)離胺酸(93.6mg，0.2mmol)與1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，76mg，0.2mmol)及DIPEA(70ul)於DMF(2mL)中之溶液添加至樹脂中且混合45分鐘。用DMF(3×5mL)洗滌樹脂。用於DMF中之20%哌啶(2×5mL)移除Fmoc，接著用額外DMF(3×10mL)洗滌。將4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(123mg,0.5mol)於原甲酸三甲酯(TMOF)中之溶液(2mL)添加至樹脂中且混合1小時。過濾溶液，且將樹脂用DMF(3×5mL)洗滌，且將NaBH4 (10當量)於20%甲醇/DMF中之溶液添加至樹脂中且混合1小時，用DMF(3×5mL)洗滌。還原胺隨後與3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸(117mg，0.4mmol)使用1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽(HATU，152mg，0.4mmol)及DIPEA(140ul)於DMF(2mL)中偶合45分鐘。在偶合反應之後，用DMF(3×5mL)，接著用DCM(2×5mL)洗滌樹脂。將三氟乙酸與三異丙基矽烷及水之溶液(95：2.5：2.5，5mL)添加至樹脂中且混合90分鐘。收集溶液且在真空下乾燥，溶解於DMSO(100uL)中，且在C18管柱上藉由逆相(RP)急驟層析法用20% ACN/水(具有0.1% TFA)至60% ACN/水(具有0.1% TFA)之梯度分餾10分鐘。分離、合併、冷凍且凍乾純級分，得到呈白色粉末狀之二硼酸酯感測器DS80(10mg)。遵循類似程序用於合成二硼酸酯感測器DS81-DS109。
DS1至DS109之化學結構及IUPAC名稱概述於下表1中。
Figure 110143044-A0202-12-0134-60
Figure 110143044-A0202-12-0135-61
Figure 110143044-A0202-12-0136-62
Figure 110143044-A0202-12-0137-63
Figure 110143044-A0202-12-0138-64
Figure 110143044-A0202-12-0139-65
Figure 110143044-A0202-12-0140-66
Figure 110143044-A0202-12-0141-67
Figure 110143044-A0202-12-0142-68
Figure 110143044-A0202-12-0143-69
Figure 110143044-A0202-12-0144-70
Figure 110143044-A0202-12-0145-71
Figure 110143044-A0202-12-0146-72
Figure 110143044-A0202-12-0147-73
Figure 110143044-A0202-12-0148-74
Figure 110143044-A0202-12-0149-75
Figure 110143044-A0202-12-0150-76
Figure 110143044-A0202-12-0151-77
Figure 110143044-A0202-12-0152-78
Figure 110143044-A0202-12-0153-79
Figure 110143044-A0202-12-0154-80
Figure 110143044-A0202-12-0155-81
Figure 110143044-A0202-12-0156-82
Figure 110143044-A0202-12-0157-83
Figure 110143044-A0202-12-0158-84
Figure 110143044-A0202-12-0159-85
式I化合物之合成
提供可用於合成所描述實例中之任一者的說明性合成方案。
連接半胱胺酸殘基之線為二硫鍵。為清楚起見，胰島素之A鏈及B鏈之N端不為組胺酸，而為N端之氫。A鏈及B鏈之C端處所示之-OH為各別鏈之C端。
經修飾之胰島素的合成
Figure 110143044-A0202-12-0160-86
A鏈合成：
Figure 110143044-A0202-12-0160-87
序列：GIVKQC(Acm)C(Acm)TSIC(Acm)SLYQLENYCN
使用習知固相肽合成(SPPS)完成實例870之A鏈及經修飾之A鏈的合成
將MPA樹脂(0.22mmol/當量)在DMF：DCM(50：50，v：v)之混合物中溶脹。將碘化鉀與DIPEA(1M)於DMF中溶液與Fmoc-Asn(Trt)-OH(0.2M)一起添加至反應容器中。將反應容器加熱至75℃。各胺基酸偶合步驟涉及i)使用於DMF中之20%哌啶在90℃下脫除保護基；ii)用DMF洗滌；iii)在90℃下將受Fmoc保護之胺基酸與0.5M N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC，1mL)、0.5M Oxyma及0.2M Fmoc-胺基酸在DMF中活化及偶合；iv)用DMF洗滌。
全局脫除保護基及分離。
將粗肽在TFA：TIPS：H2 O(95：2.5：2.5)中全局脫除保護基，且溫和地攪拌2小時。過濾粗溶液，且肽在冷乙醚中沈澱，離心且用另外的冷乙醚洗滌。傾析上清液且在溫和氮氣流下乾燥粗肽。將粗肽溶解於20% ACN/水中且藉由RP-HPLC在C18管柱上分級。
B鏈合成：
序列：GKFVNQHLC(Acm)GSHLVEALYLVC(DTDP)GERGFFYTPK
Figure 110143044-A0202-12-0161-88
使用固相肽合成(SPPS)來合成經修飾之B鏈胰島素。
將MPA樹脂(0.22mmol/當量)在DMF：DCM(50：50，v：v)之混合物中溶脹。將碘化鉀(125mM)與DIPEA(1M)於DMF中溶液與Fmoc-Lys(ivDde)-OH(0.2M)一起添加至反應容器中。將反應容器加熱至75℃。各胺基酸偶合步驟涉及i)使用於DMF中之20%哌啶在90℃下脫除保護基；ii)用DMF洗滌；iii)在90℃下將受Fmoc保護之胺基酸與0.5M N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、0.5M Oxyma及0.2M Fmoc-胺基酸在DMF中活化及偶合；iv)用DMF洗滌。使用上文所描述之方法將Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶合兩次。
脫除IVdde保護基且將二硼酸酯添加至B鏈。
離胺酸殘基上之ivDde保護基經於DMF中之4%肼移除，接著用DMF洗滌。立即添加溴乙酸(0.2M，2mL)於DMF中之溶液與DIC(0.5M，2mL)且溫和地混合4小時。用DMF(3×5mL)洗滌樹脂。將1,3-苯二甲胺(1M)於DMF(5mL)中之溶液添加至樹脂中且在50℃下加熱10分鐘。樹脂用DMF(3×5mL)及1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羧酸(0.2M，5mL)於DMF中與1M N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC，1M，1mL)、Oxyma(0.5M，2mL)於DMF中之溶液洗滌，且在50℃下加熱30min。
裂解且將DTDP添加至B鏈。
將粗肽用2,2'-二硫吡啶(DTDP)在TFA：TIPS：H2 O(95：2.5：2.5)中全局脫除保護基，且溫和地攪拌。過濾粗溶液，且將肽在冷乙醚中沈澱，離心，傾析，用另外的冷乙醚洗滌，且再次離心。傾析上清液且在溫和氮氣流下乾燥粗肽。將粗肽溶解於20% ACN/水中且藉由RP-HPLC在C18管柱上分級。
胰島素之A及B鏈與經修飾之胰島素的組合。
A鏈胰島素與B鏈在含6M尿素之0.2M NH4 HCO3 中結合且pH值為8。 溫和地攪動混合物，用水稀釋且藉由RP-HPLC在C18管柱上分級。
脫除Acm保護基及最終氧化。
將經合併之中間物溶解於冰乙酸及水中且劇烈渦旋。將碘於冰乙酸(20當量)中之溶液添加至反應混合物中且溫和地攪拌。將抗壞血酸之溶液(5mM)直接添加至反應混合物中。將混合物稀釋於20% ACN/水中且藉由RP-HPLC在Higgins C18管柱上分級，得到實例870。
Figure 110143044-A0202-12-0163-89
實例1至869及871至876之合成可遵循類似程序。
B.在生物分析中測試化合物活性
使用茜素紅S(ARS)置換分析測試本揭示案之例示性化合物DS01-DS79。
使用ARS置換分析測定葡萄糖、果糖及乳酸結合(Kd)之程序
使用此項技術中之標準方法確定茜素紅S(ARS)及所測試之例示性化合物之間結合事件的締合常數。針對實例化合物的連續稀釋，在96孔培養盤中進行10-5 M ARS於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之三次滴定，在25℃下濃度範圍為0-0.1M。將實例化合物-ARS溶液在25℃下培育5-45分鐘，且使用激發波長468nm及發射波長585nm來量測吸光度強度。相對於實例化合物之濃度標繪強度變化，且擬合強度資料以產生ARS結合之締合常數。
經由結合至實例化合物之ARS的置換來確定目標糖化合物(例如葡萄糖)與所測試之芳族含硼基團之間的結合之締合常數。針對目標糖化合物的連續稀釋，在96孔培養盤中進行10-5 M ARS及0.1M實例化合物於0.1M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中之三次滴定，在25℃下濃度範圍為0-2.0M。將硼-ARS-碳水化合物溶液在25℃下培育30-60分鐘，且在盤讀取器中以激發波長468nm及發射波長585nm來量測各孔之強度。
相對於目標糖化合物之濃度標繪強度變化，且將資料擬合至單點競爭方程(one-site competition equation)：
y =min(y )+(max(y )-min(y ))/(1+10 x -logEC 50 )
得到硼化合物-目標糖化合物結合事件之締合常數。
測試DS01-DS109與葡萄糖、果糖及/或乳酸的結合常數且進行計算，除了DS76未測試葡萄糖結合以外，DS57及DS75未測試果糖或乳酸結合。 所測試化合物之Kd值對於葡萄糖為約0.8mM至約486mM範圍內，對於果糖為約0.9mM至約52mM，且對於乳酸為約24mM至約425mM。
式I化合物之活性的活體外論證
將組成型表現人類胰島素受體同型ß之CHO細胞以35,000個細胞/孔接種於96孔組織培養微定量盤中，且在補充有麩醯胺酸及10%胎牛血清(生長培養基)之RPMI培養基中生長隔夜。次日早晨，用新製生長培養基替換生長培養基。
在不含葡萄糖、不含酚紅、含4% w/v血清白蛋白之DMEM培養基中用逐步連續稀釋葡萄糖反應性胰島素製備單獨微量培養盤；用適當「高」及「低」濃度之葡萄糖一式三份地製備連續稀釋之式I化合物之孔，以確定式I化合物在各種潛在血糖水準下之效能變化。
細胞上之生長培養基隨後用不含葡萄糖、不含酚紅之DMEM培養基替換5分鐘。抽吸培養基且用所製備之培養盤(加標培養基)的內容物替換10分鐘。抽吸加標培養基，且用10%中性緩衝福馬林固定細胞10分鐘。抽吸中性緩衝福馬林，且用PBS(pH 7.4)嚴格地洗滌微量培養盤。接著用補充有10% v/v胎牛血清及0.1% Triton X-100之PBS(pH 7.4)阻斷微量培養盤，持續30分鐘。隨後將培養盤在4℃下用PBS中之5% FBS+1：680 v：v之Rbα-二氧磷基-Y1150/Y1151 IR抗體(Cell Signaling Technologies #3024) 染色隔夜。用PBS(pH 7.4)嚴格洗滌後，將微量培養盤在於PBS中之5% FBS+1：1000之2° Ab、HRPα-兔(Cell Signaling Technologies，#7074) 中在37℃下培育100分鐘。用PBS(pH 7.4)嚴格洗滌培養盤，且使用TMB底物在37℃下顯色讀數15分鐘。藉由添加0.1M鹽酸來停止顯色且在450nm下量測吸光度。在GraphPad Prism中繪製三次吸光度值且使用四參數邏輯回歸分析以生成劑量反應曲線，且比較劑量反應 曲線之EC50以評估例示性式I化合物自低至高的倍數活化葡萄糖濃度。
實例315、318、320、565、590、606、611及803-880之IR磷酸化(倍數變化)範圍
Figure 110143044-A0202-12-0166-481
1.2至45。
式I化合物之活性的活體內論證
在12週齡B6小鼠中使用鏈脲佐菌素(STZ)處理誘導糖尿病。在最後一次STZ處理後三週，自側尾部靜脈對小鼠的血糖進行採樣以確認糖尿病。血糖>200mg/dl之小鼠視為患有糖尿病，且在注射前禁食1-6小時。視實驗而定，於無菌磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中之人類胰島素及式I化合物經由頸背皮下注射或腹膜內注射。以15分鐘的間隔經由側尾部靜脈用血糖儀對血糖進行採樣。在注射胰島素後血糖水準初始穩定一小時後，腹膜內注射於無菌磷酸鹽緩衝鹽水中之葡萄糖(例如，2g/kg、4g/kg或6g/kg；實際劑量視實例及實驗而定)來刺激小鼠。例示性化合物在引入葡萄糖推注後經活化以降低血糖，而人類胰島素不以葡萄糖依賴性方式活化。
以上實驗顯示本揭示案之例示性化合物對葡萄糖之活體內優先活性響應。
鏈脲佐菌素處理之小鼠(55mg/kg，5天)進行頸動脈及頸靜脈之外科導管插入術，以進行血液採樣及輸注。經過3-4天之恢復期後，將小鼠放入實驗室，將其連接至採樣/輸注管線，且短暫禁食。在整個研究過程中生長抑素(5mg/kg/min)不斷輸注。在時間0分鐘時，生物合成人類胰島素(BHI)或式I化合物以4mU/kg/min輸注，且以可變速率輸注葡萄糖以達到預定血糖水準的穩態(「箝制」)。血糖(BG)被箝制在逐步增加之血糖濃度窗口中。穩態葡萄糖輸注速率(GIR)為針對箝制血糖之每一步增加進行量測，且繪製圖以評估GIR之增加作為血糖增加的函數。隨著BG增加，式I化合物需要比BHI更大之 GIR來維持箝制BG，此表明隨著BG濃度增加，化合物降低葡萄糖作用之葡萄糖響應性增加。
在含有式FF50-FF62、FF116及FF121-FF134之化合物的基於細胞的實驗中亦觀測到，在與硼氧雜環或硼酸酯結合的氮相同的碳上具有成對烷基取代基的感測器與不具有成對烷基取代基的變異體相比，在3-20mM葡萄糖範圍內提供了高5-56%的葡萄糖響應性。例如，當由式FF50-FF62、FF116及FF121-134中之一者表示之Z1C與胰島素中之離胺酸殘基結合時，其中式FF50-FF62、FF116及FF121-134中之硼酸酯(B1，B2)由F2表示，觀測到所得胰島素對3-20mM葡萄糖之間的葡萄糖水準變化的響應比使用除式FF50-FF62、FF116及FF121-134中之一者以外(一種情況使用2,3-二胺基丙酸)高11-56%。該資料表明，在與硼氧雜環或硼酸酯結合之氮相同的碳上存在成對烷基取代基提高了所得胰島素結合物的葡萄糖響應性，且呈3-20mM葡萄糖範圍內之測試變化形式。在不希望受理論束縛之情況下，咸信此一般原理擴展到其他式FF50-FF62、FF116及FF121-FF134，提供用於將葡萄糖響應性在3-20mM或2-50mM葡萄糖範圍內增強至少5%、至少10%、至少20%，或至少40%。不希望受理論所束縛，基於對葡萄糖響應性趨勢的觀測，咸信存在與FF式(其與芳族含硼基團結合)中胺基相鄰的羰基或離胺基少於兩個碳中心遠的羰基經由影響經由血漿蛋白相互作用(諸如與白蛋白)關閉原料藥活性的能力來增強葡萄糖響應性，且此與葡萄糖親和力無關，因此葡萄糖親和力不受該羰基位置的影響。不希望受理論束縛，咸信分子之藥物動力學及潛在白蛋白或血液蛋白結合受該羰基位置的影響，且藉此增強整體葡萄糖響應性，同時保持或幾乎相同的絕對葡萄糖親和力。因此，在本發明之某些實施例中，羰基(作為在FF化學式中與X之酸、醯胺或鍵之一部分)被放置在距離兩個胺(其與含硼化合物結合)中之一者少於三個碳中心或少於兩個碳中心處。在某些實施例中，胺在彼此之兩個碳中心處的放 置使得能夠對芳族含硼基團進行空間及幾何約束以增強葡萄糖結合及選擇性，且此外來自兩個胺(其與芳族含硼化合物連接)中之一者的羰基(例如作為醯胺鍵之部分)之存在確保不同的白蛋白結合，其方式從而導致化合物在血液及體內表現出葡萄糖響應性。在一些實施例中，與芳族含硼基團結合之兩個胺的幾何約束的組合，以及來自一個胺的一至兩個碳中心內羰基的存在提供了對生理血液及血漿葡萄糖水準之葡萄糖響應性的必要要求。對具有與式FF50-FF62、FF116及FF121-134中之一者結合的離胺酸之胰島素進行基於細胞之檢定的實驗表明，當一或多種離胺酸如式I所描述使用式FF50-FF62、FF116及FF121-134中之一者進行修飾時，胰島素之增強型葡萄糖響應性得到提高，且其中該等離胺酸存在於胰島素中(作為插入或突變)或存在於附接至胰島素之B鏈的N端或C端或胰島素之A鏈的C端的多肽中，且其中在胰島素序列內有額外的離胺酸殘基經類似地修飾。藉由在STZ糖尿病小鼠模型中測試式I化合物進一步證實該結果，其中經由推注注射式I化合物，隨後進行葡萄糖激發及血糖量測，或經由葡萄糖鉗測定來量測胰島素之活性，其中胰島素的活性量測為血糖水準的函數。結果進一步表明，本文所揭示之例示性式I化合物在體內起作用且響應血糖之生理變化且響應血糖水準的變化而在體內提供動態胰島素作用。
在某些實施例中，將序列附接至N端及/或C端及/或插入至胰島素A鏈之序列中，其中胰島素A鏈包含以下序列中之一者，視情況具有至多四個額外缺失及/或突變：
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及/或將序列附接至N端及/或C端及/或插入至胰島素B鏈之序列中，其中胰島素B鏈包含以下序列中之一者，且視情況具有至多四個額外缺失及/或突變：
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT(SEQ ID NO：2)、
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTP(SEQ ID NO：34)、
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PFVNQHLCGSHLVEALYLVCGKNGFFYTRPT(SEQ ID NO：50)、
PFVNQHLCGSHLVEALYLVCGKNGFFYTRP(SEQ ID NO：51)、
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PFVNQHLCGSHLVEALYLVCGKEGFFYTPR(SEQ ID NO：54)、
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PVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKP(SEQ ID NO：70)、
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FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPK(SEQ ID NO：74)、
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGKRGFFYTPKT(SEQ ID NO：24047)及
FVNQHLCGSHLVEALYLVCGKRGFFYTPR(SEQ ID NO：24048)。
C.例示性化合物
以下為可根據本文所描述之方法製備的式I化合物的非限制性實例。
實例1：
Figure 110143044-A0202-12-0172-90
實例2：
Figure 110143044-A0202-12-0172-91
實例3：
Figure 110143044-A0202-12-0173-92
實例4：
Figure 110143044-A0202-12-0173-93
實例5：
Figure 110143044-A0202-12-0174-94
實例6：
Figure 110143044-A0202-12-0174-95
實例7：
Figure 110143044-A0202-12-0174-96
實例8：
Figure 110143044-A0202-12-0175-97
實例9：
Figure 110143044-A0202-12-0175-98
實例10：
Figure 110143044-A0202-12-0175-99
實例11：
Figure 110143044-A0202-12-0176-100
實例12：
Figure 110143044-A0202-12-0176-101
實例13：
Figure 110143044-A0202-12-0176-102
實例14：
Figure 110143044-A0202-12-0177-103
實例15：
Figure 110143044-A0202-12-0177-104
實例16：
Figure 110143044-A0202-12-0177-105
實例17：
Figure 110143044-A0202-12-0178-106
實例18：
Figure 110143044-A0202-12-0178-107
實例19：
Figure 110143044-A0202-12-0178-108
實例20：
Figure 110143044-A0202-12-0179-109
實例21：
Figure 110143044-A0202-12-0179-110
實例22：
Figure 110143044-A0202-12-0179-111
實例23：
Figure 110143044-A0202-12-0179-112
實例24：
Figure 110143044-A0202-12-0180-113
實例25：
Figure 110143044-A0202-12-0180-114
實例26：
Figure 110143044-A0202-12-0180-115
實例27：
Figure 110143044-A0202-12-0181-116
實例28：
Figure 110143044-A0202-12-0181-117
實例29：
Figure 110143044-A0202-12-0182-118
實例30：
Figure 110143044-A0202-12-0182-119
實例31：
Figure 110143044-A0202-12-0183-120
實例32：
Figure 110143044-A0202-12-0183-121
實例33：
Figure 110143044-A0202-12-0183-122
實例34：
Figure 110143044-A0202-12-0184-123
實例35
Figure 110143044-A0202-12-0184-124
實例36：
Figure 110143044-A0202-12-0184-125
實例37：
Figure 110143044-A0202-12-0185-126
實例38：
Figure 110143044-A0202-12-0185-127
實例39：
Figure 110143044-A0202-12-0185-128
實例40：
Figure 110143044-A0202-12-0186-129
實例41：
Figure 110143044-A0202-12-0186-130
實例42：
Figure 110143044-A0202-12-0186-131
實例43：
Figure 110143044-A0202-12-0187-132
實例44：
Figure 110143044-A0202-12-0187-133
實例45：
Figure 110143044-A0202-12-0188-134
實例46：
Figure 110143044-A0202-12-0188-135
實例47：
Figure 110143044-A0202-12-0189-136
實例48：
Figure 110143044-A0202-12-0189-137
實例49：
Figure 110143044-A0202-12-0190-138
實例50：
Figure 110143044-A0202-12-0190-139
實例51：
Figure 110143044-A0202-12-0191-140
實例52：
Figure 110143044-A0202-12-0191-141
實例53：
Figure 110143044-A0202-12-0192-142
實例54：
Figure 110143044-A0202-12-0192-143
實例55：
Figure 110143044-A0202-12-0193-144
實例56：
Figure 110143044-A0202-12-0193-145
實例57：
Figure 110143044-A0202-12-0194-146
實例58：
Figure 110143044-A0202-12-0194-147
實例59：
Figure 110143044-A0202-12-0195-148
實例60：
Figure 110143044-A0202-12-0195-149
實例61：
Figure 110143044-A0202-12-0196-150
實例62：
Figure 110143044-A0202-12-0196-151
實例63：
Figure 110143044-A0202-12-0197-152
實例64：
Figure 110143044-A0202-12-0197-153
實例65：
Figure 110143044-A0202-12-0198-154
實例66：
Figure 110143044-A0202-12-0198-155
實例67：
Figure 110143044-A0202-12-0199-156
實例68：
Figure 110143044-A0202-12-0199-157
實例69：
Figure 110143044-A0202-12-0200-158
實例70：
Figure 110143044-A0202-12-0200-159
實例71：
Figure 110143044-A0202-12-0201-160
實例72：
Figure 110143044-A0202-12-0201-161
實例73：
Figure 110143044-A0202-12-0202-162
實例74：
Figure 110143044-A0202-12-0202-163
實例75：
Figure 110143044-A0202-12-0203-164
實例76：
Figure 110143044-A0202-12-0203-165
實例77：
Figure 110143044-A0202-12-0204-166
實例78：
Figure 110143044-A0202-12-0204-167
實例79：
Figure 110143044-A0202-12-0205-168
實例80：
Figure 110143044-A0202-12-0205-169
實例81：
Figure 110143044-A0202-12-0206-170
實例82：
Figure 110143044-A0202-12-0206-171
實例83：
Figure 110143044-A0202-12-0207-172
實例84：
Figure 110143044-A0202-12-0207-173
實例85：
Figure 110143044-A0202-12-0208-174
實例86：
Figure 110143044-A0202-12-0208-175
實例87：
Figure 110143044-A0202-12-0209-176
實例88：
Figure 110143044-A0202-12-0209-177
實例89：
Figure 110143044-A0202-12-0210-178
實例90：
Figure 110143044-A0202-12-0210-179
實例91：
Figure 110143044-A0202-12-0211-180
實例92：
Figure 110143044-A0202-12-0211-181
實例93：
Figure 110143044-A0202-12-0212-182
實例94：
Figure 110143044-A0202-12-0212-183
實例95：
Figure 110143044-A0202-12-0213-184
實例96：
Figure 110143044-A0202-12-0213-185
實例97：
Figure 110143044-A0202-12-0214-186
實例98：
Figure 110143044-A0202-12-0214-187
實例99：
Figure 110143044-A0202-12-0215-188
實例100：
Figure 110143044-A0202-12-0215-189
實例101：
Figure 110143044-A0202-12-0216-190
實例102：
Figure 110143044-A0202-12-0216-191
實例103：
Figure 110143044-A0202-12-0217-192
實例104：
Figure 110143044-A0202-12-0217-193
實例105：
Figure 110143044-A0202-12-0218-194
實例106：
Figure 110143044-A0202-12-0218-195
實例107：
Figure 110143044-A0202-12-0219-196
實例108：
Figure 110143044-A0202-12-0219-197
實例109：
Figure 110143044-A0202-12-0220-198
實例110：
Figure 110143044-A0202-12-0220-199
實例111：
Figure 110143044-A0202-12-0221-200
實例112：
Figure 110143044-A0202-12-0221-201
實例113：
Figure 110143044-A0202-12-0222-202
實例114：
Figure 110143044-A0202-12-0222-203
實例115：
Figure 110143044-A0202-12-0223-204
實例116：
Figure 110143044-A0202-12-0223-205
實例117：
Figure 110143044-A0202-12-0224-206
實例118：
Figure 110143044-A0202-12-0224-207
實例119：
Figure 110143044-A0202-12-0225-208
實例120：
Figure 110143044-A0202-12-0225-209
實例121：
Figure 110143044-A0202-12-0226-210
實例122：
Figure 110143044-A0202-12-0226-211
實例123：
Figure 110143044-A0202-12-0227-212
實例124：
Figure 110143044-A0202-12-0227-213
實例125：
Figure 110143044-A0202-12-0228-214
實例126：
Figure 110143044-A0202-12-0228-215
實例127：
Figure 110143044-A0202-12-0229-216
實例128：
Figure 110143044-A0202-12-0229-217
實例129：
Figure 110143044-A0202-12-0230-218
實例130：
Figure 110143044-A0202-12-0230-219
實例131：
Figure 110143044-A0202-12-0231-220
實例132：
Figure 110143044-A0202-12-0231-222
實例133：
Figure 110143044-A0202-12-0232-223
實例134：
Figure 110143044-A0202-12-0232-224
實例135：
Figure 110143044-A0202-12-0233-225
實例136：
Figure 110143044-A0202-12-0233-226
實例137：
Figure 110143044-A0202-12-0234-227
實例138：
Figure 110143044-A0202-12-0234-228
實例139：
Figure 110143044-A0202-12-0235-229
實例140：
Figure 110143044-A0202-12-0235-230
實例141：
Figure 110143044-A0202-12-0236-231
實例142：
Figure 110143044-A0202-12-0236-232
實例143：
Figure 110143044-A0202-12-0237-233
實例144：
Figure 110143044-A0202-12-0237-234
實例145：
Figure 110143044-A0202-12-0237-235
實例146：
Figure 110143044-A0202-12-0238-236
實例147：
Figure 110143044-A0202-12-0238-237
實例148：
Figure 110143044-A0202-12-0238-238
實例149：
Figure 110143044-A0202-12-0238-239
實例150：
Figure 110143044-A0202-12-0239-240
實例151：
Figure 110143044-A0202-12-0239-241
實例152：
Figure 110143044-A0202-12-0240-242
實例153：
Figure 110143044-A0202-12-0240-243
實例154：
Figure 110143044-A0202-12-0241-244
實例155：
Figure 110143044-A0202-12-0241-245
實例156：
Figure 110143044-A0202-12-0241-246
實例157：
Figure 110143044-A0202-12-0242-247
實例158：
Figure 110143044-A0202-12-0242-248
實例159：
Figure 110143044-A0202-12-0242-249
實例160：
Figure 110143044-A0202-12-0242-250
實例161：
Figure 110143044-A0202-12-0243-251
實例162：
Figure 110143044-A0202-12-0243-252
實例162：
Figure 110143044-A0202-12-0243-253
實例163：
Figure 110143044-A0202-12-0244-254
實例164：
Figure 110143044-A0202-12-0244-255
實例165：
Figure 110143044-A0202-12-0244-256
實例166：
Figure 110143044-A0202-12-0245-257
實例167：
Figure 110143044-A0202-12-0245-258
實例168：
Figure 110143044-A0202-12-0246-259
實例169：
Figure 110143044-A0202-12-0246-260
實例170：
Figure 110143044-A0202-12-0246-261
實例171：
Figure 110143044-A0202-12-0247-262
實例172：
Figure 110143044-A0202-12-0247-263
實例173：
Figure 110143044-A0202-12-0248-264
實例174：
Figure 110143044-A0202-12-0248-265
實例175：
Figure 110143044-A0202-12-0249-266
實例176：
Figure 110143044-A0202-12-0249-267
實例177：
Figure 110143044-A0202-12-0250-268
實例178：
Figure 110143044-A0202-12-0250-269
實例179：
Figure 110143044-A0202-12-0251-270
實例180：
Figure 110143044-A0202-12-0251-271
實例181：
Figure 110143044-A0202-12-0251-272
實例182：
Figure 110143044-A0202-12-0252-273
實例183：
Figure 110143044-A0202-12-0252-274
實例184：
Figure 110143044-A0202-12-0253-275
實例185：
Figure 110143044-A0202-12-0253-276
實例186：
Figure 110143044-A0202-12-0253-277
實例187：
Figure 110143044-A0202-12-0254-278
實例188：
Figure 110143044-A0202-12-0254-279
實例189：
Figure 110143044-A0202-12-0255-280
實例190：
Figure 110143044-A0202-12-0255-281
實例191：
Figure 110143044-A0202-12-0256-282
實例192：
Figure 110143044-A0202-12-0256-283
實例193：
Figure 110143044-A0202-12-0257-284
實例194：
Figure 110143044-A0202-12-0257-285
實例195：
Figure 110143044-A0202-12-0258-286
實例196：
Figure 110143044-A0202-12-0258-287
實例197：
Figure 110143044-A0202-12-0259-288
實例198：
Figure 110143044-A0202-12-0259-289
實例199：
Figure 110143044-A0202-12-0259-290
實例200：
Figure 110143044-A0202-12-0260-291
實例201：
Figure 110143044-A0202-12-0260-292
實例202：
Figure 110143044-A0202-12-0261-293
實例203：
Figure 110143044-A0202-12-0261-294
實例204：
Figure 110143044-A0202-12-0261-295
實例205：
Figure 110143044-A0202-12-0262-296
實例206：
Figure 110143044-A0202-12-0262-297
實例207：
Figure 110143044-A0202-12-0263-298
實例208：
Figure 110143044-A0202-12-0263-299
實例209：
Figure 110143044-A0202-12-0264-300
實例210：
Figure 110143044-A0202-12-0264-301
實例211：
Figure 110143044-A0202-12-0264-302
實例212：
Figure 110143044-A0202-12-0265-303
實例213：
Figure 110143044-A0202-12-0265-304
實例214：
Figure 110143044-A0202-12-0265-305
實例215：
Figure 110143044-A0202-12-0266-306
實例216：
Figure 110143044-A0202-12-0266-307
實例217：
Figure 110143044-A0202-12-0267-308
實例218：
Figure 110143044-A0202-12-0267-309
實例219：
Figure 110143044-A0202-12-0267-310
實例220：
Figure 110143044-A0202-12-0268-311
實例221：
Figure 110143044-A0202-12-0268-312
實例222：
Figure 110143044-A0202-12-0268-313
實例223：
Figure 110143044-A0202-12-0269-314
實例224：
Figure 110143044-A0202-12-0269-315
實例225：
Figure 110143044-A0202-12-0269-316
實例226：
Figure 110143044-A0202-12-0270-317
實例227：
Figure 110143044-A0202-12-0270-318
實例228：
Figure 110143044-A0202-12-0271-319
實例229：
Figure 110143044-A0202-12-0271-320
實例230：
Figure 110143044-A0202-12-0271-321
實例231：
Figure 110143044-A0202-12-0272-322
實例232：
Figure 110143044-A0202-12-0272-323
實例233：
Figure 110143044-A0202-12-0272-324
實例234：
Figure 110143044-A0202-12-0272-325
實例235：
Figure 110143044-A0202-12-0273-326
實例236：
Figure 110143044-A0202-12-0273-327
實例237：
Figure 110143044-A0202-12-0273-328
實例238：
Figure 110143044-A0202-12-0273-329
實例239：
Figure 110143044-A0202-12-0274-330
實例240：
Figure 110143044-A0202-12-0274-331
實例241：
Figure 110143044-A0202-12-0274-332
實例242：
Figure 110143044-A0202-12-0275-333
實例243：
Figure 110143044-A0202-12-0275-334
實例244：
Figure 110143044-A0202-12-0275-335
實例245：
Figure 110143044-A0202-12-0276-336
實例246：
Figure 110143044-A0202-12-0276-337
實例247：
Figure 110143044-A0202-12-0277-338
實例248：
Figure 110143044-A0202-12-0277-339
實例249：
Figure 110143044-A0202-12-0278-340
實例250：
Figure 110143044-A0202-12-0278-341
實例251：
Figure 110143044-A0202-12-0278-342
實例252：
Figure 110143044-A0202-12-0279-343
實例253：
Figure 110143044-A0202-12-0279-344
實例254：
Figure 110143044-A0202-12-0280-346
實例255：
Figure 110143044-A0202-12-0280-347
實例256：
Figure 110143044-A0202-12-0280-348
實例257：
Figure 110143044-A0202-12-0281-349
實例258：
Figure 110143044-A0202-12-0281-350
實例259：
Figure 110143044-A0202-12-0281-351
實例260：
Figure 110143044-A0202-12-0282-353
實例261：
Figure 110143044-A0202-12-0282-354
實例262：
Figure 110143044-A0202-12-0282-355
實例263：
Figure 110143044-A0202-12-0283-356
實例264：
Figure 110143044-A0202-12-0283-357
實例265：
Figure 110143044-A0202-12-0283-358
實例266：
Figure 110143044-A0202-12-0284-359
實例267：
Figure 110143044-A0202-12-0284-360
實例268：
Figure 110143044-A0202-12-0285-361
實例269：
Figure 110143044-A0202-12-0285-362
實例270：
Figure 110143044-A0202-12-0285-363
實例271：
Figure 110143044-A0202-12-0286-364
實例272：
Figure 110143044-A0202-12-0286-365
實例273：
Figure 110143044-A0202-12-0286-366
實例274：
Figure 110143044-A0202-12-0286-367
實例275：
Figure 110143044-A0202-12-0287-368
實例276：
Figure 110143044-A0202-12-0287-369
實例277：
Figure 110143044-A0202-12-0287-370
實例278：
Figure 110143044-A0202-12-0288-371
實例279：
Figure 110143044-A0202-12-0288-372
實例280：
Figure 110143044-A0202-12-0288-373
實例281：
Figure 110143044-A0202-12-0289-374
實例282：
Figure 110143044-A0202-12-0289-375
實例283：
Figure 110143044-A0202-12-0289-377
實例284：
Figure 110143044-A0202-12-0290-378
實例285：
Figure 110143044-A0202-12-0290-379
實例286：
Figure 110143044-A0202-12-0290-380
實例287：
Figure 110143044-A0202-12-0291-381
實例288：
Figure 110143044-A0202-12-0291-382
實例289：
Figure 110143044-A0202-12-0291-383
實例290：
Figure 110143044-A0202-12-0292-384
實例291：
Figure 110143044-A0202-12-0292-385
實例292：
Figure 110143044-A0202-12-0292-386
實例293：
Figure 110143044-A0202-12-0293-387
實例294：
Figure 110143044-A0202-12-0293-388
實例295：
Figure 110143044-A0202-12-0293-389
實例296：
Figure 110143044-A0202-12-0294-390
實例297：
Figure 110143044-A0202-12-0294-391
實例298：
Figure 110143044-A0202-12-0295-392
實例299：
Figure 110143044-A0202-12-0295-393
實例300：
Figure 110143044-A0202-12-0296-394
實例301：
Figure 110143044-A0202-12-0296-395
實例302：
Figure 110143044-A0202-12-0297-396
實例303：
Figure 110143044-A0202-12-0297-397
實例304：
Figure 110143044-A0202-12-0298-398
實例305：
Figure 110143044-A0202-12-0298-399
實例306：
Figure 110143044-A0202-12-0298-400
實例307：
Figure 110143044-A0202-12-0299-401
實例308：
Figure 110143044-A0202-12-0299-402
實例309：
Figure 110143044-A0202-12-0299-403
實例310：
Figure 110143044-A0202-12-0300-404
實例311：
Figure 110143044-A0202-12-0300-405
實例312：
Figure 110143044-A0202-12-0300-406
實例313：
Figure 110143044-A0202-12-0301-407
實例314：
Figure 110143044-A0202-12-0301-408
實例315：
Figure 110143044-A0202-12-0301-409
實例316：
Figure 110143044-A0202-12-0302-410
實例317：
Figure 110143044-A0202-12-0302-411
實例318：
Figure 110143044-A0202-12-0302-412
實例319：
Figure 110143044-A0202-12-0303-413
實例320：
Figure 110143044-A0202-12-0303-414
實例321：
Figure 110143044-A0202-12-0303-415
實例322：
Figure 110143044-A0202-12-0304-416
實例323：
Figure 110143044-A0202-12-0304-417
實例324：
Figure 110143044-A0202-12-0304-418
實例325：
Figure 110143044-A0202-12-0305-419
實例326：
Figure 110143044-A0202-12-0305-420
實例327：
Figure 110143044-A0202-12-0305-421
實例328：
Figure 110143044-A0202-12-0306-422
實例329：
Figure 110143044-A0202-12-0306-423
實例330：
Figure 110143044-A0202-12-0306-425
實例331：
Figure 110143044-A0202-12-0307-426
實例332：
Figure 110143044-A0202-12-0307-427
實例333：
Figure 110143044-A0202-12-0307-428
實例334：
Figure 110143044-A0202-12-0308-429
實例335：
Figure 110143044-A0202-12-0308-430
實例336：
Figure 110143044-A0202-12-0308-431
實例337：
Figure 110143044-A0202-12-0309-432
實例338：
Figure 110143044-A0202-12-0309-433
實例339：
Figure 110143044-A0202-12-0309-434
實例340：
Figure 110143044-A0202-12-0310-435
實例341：
Figure 110143044-A0202-12-0310-436
實例342：
Figure 110143044-A0202-12-0310-437
實例343：
Figure 110143044-A0202-12-0311-438
實例344：
Figure 110143044-A0202-12-0311-439
實例345：
Figure 110143044-A0202-12-0311-440
實例346：
Figure 110143044-A0202-12-0312-441
實例347：
Figure 110143044-A0202-12-0312-442
實例348：
Figure 110143044-A0202-12-0312-443
實例349：
Figure 110143044-A0202-12-0313-444
實例350：
Figure 110143044-A0202-12-0313-445
實例351：
Figure 110143044-A0202-12-0313-446
實例352：
Figure 110143044-A0202-12-0314-447
實例353：
Figure 110143044-A0202-12-0314-448
實例354：
Figure 110143044-A0202-12-0315-449
實例355：
Figure 110143044-A0202-12-0315-450
實例356：
Figure 110143044-A0202-12-0315-451
實例357：
Figure 110143044-A0202-12-0316-452
實例358：
Figure 110143044-A0202-12-0316-453
實例359：
Figure 110143044-A0202-12-0316-454
實例360：
Figure 110143044-A0202-12-0316-455
實例361：
Figure 110143044-A0202-12-0317-456
實例362：
Figure 110143044-A0202-12-0317-457
實例363：
Figure 110143044-A0202-12-0317-458
實例364：
Figure 110143044-A0202-12-0318-459
實例365：
Figure 110143044-A0202-12-0318-460
實例366：
Figure 110143044-A0202-12-0318-461
實例367：
Figure 110143044-A0202-12-0318-462
實例368：
Figure 110143044-A0202-12-0319-463
實例369：
Figure 110143044-A0202-12-0319-464
實例370：
Figure 110143044-A0202-12-0319-465
實例371：
Figure 110143044-A0202-12-0320-466
實例372：
Figure 110143044-A0202-12-0320-467
實例373：
Figure 110143044-A0202-12-0320-468
實例374：
Figure 110143044-A0202-12-0321-469
實例375：
Figure 110143044-A0202-12-0321-470
實例376：
Figure 110143044-A0202-12-0321-471
實例377：
Figure 110143044-A0202-12-0322-472
實例378：
Figure 110143044-A0202-12-0322-473
實例379：
Figure 110143044-A0202-12-0322-474
實例380：
Figure 110143044-A0202-12-0323-475
實例381：
Figure 110143044-A0202-12-0323-476
實例382：
Figure 110143044-A0202-12-0323-477
實例383：
Figure 110143044-A0202-12-0324-478
實例384：
Figure 110143044-A0202-12-0324-479
實例385：
Figure 110143044-A0202-12-0324-480
實例386：
Figure 110143044-A0202-12-0325-481
實例387：
Figure 110143044-A0202-12-0325-482
實例388：
Figure 110143044-A0202-12-0325-483
實例389：
Figure 110143044-A0202-12-0325-484
實例390：
Figure 110143044-A0202-12-0326-485
實例391：
Figure 110143044-A0202-12-0326-486
實例392：
Figure 110143044-A0202-12-0326-487
實例393：
Figure 110143044-A0202-12-0327-488
實例394
Figure 110143044-A0202-12-0327-489
實例395：
Figure 110143044-A0202-12-0327-490
實例396：
Figure 110143044-A0202-12-0328-491
實例397：
Figure 110143044-A0202-12-0328-492
實例398：
Figure 110143044-A0202-12-0328-493
實例399：
Figure 110143044-A0202-12-0329-494
實例400：
Figure 110143044-A0202-12-0329-495
實例401：
Figure 110143044-A0202-12-0329-496
實例402：
Figure 110143044-A0202-12-0330-497
實例403：
Figure 110143044-A0202-12-0330-498
實例404：
Figure 110143044-A0202-12-0330-499
實例405：
Figure 110143044-A0202-12-0331-500
實例406：
Figure 110143044-A0202-12-0331-501
實例407：
Figure 110143044-A0202-12-0331-502
實例408：
Figure 110143044-A0202-12-0331-503
實例409：
Figure 110143044-A0202-12-0332-504
實例410：
Figure 110143044-A0202-12-0332-505
實例411：
Figure 110143044-A0202-12-0332-506
實例412
Figure 110143044-A0202-12-0333-507
實例413：
Figure 110143044-A0202-12-0333-508
實例414：
Figure 110143044-A0202-12-0333-509
實例415：
Figure 110143044-A0202-12-0334-510
實例416：
Figure 110143044-A0202-12-0334-511
實例417：
Figure 110143044-A0202-12-0334-512
實例418：
Figure 110143044-A0202-12-0335-513
實例419：
Figure 110143044-A0202-12-0335-514
實例420：
Figure 110143044-A0202-12-0335-515
實例421：
Figure 110143044-A0202-12-0336-516
實例422
Figure 110143044-A0202-12-0336-517
實例423：
Figure 110143044-A0202-12-0336-518
實例424：
Figure 110143044-A0202-12-0336-519
實例425：
Figure 110143044-A0202-12-0337-520
實例426：
Figure 110143044-A0202-12-0337-521
實例427：
Figure 110143044-A0202-12-0337-522
實例428：
Figure 110143044-A0202-12-0338-523
實例429：
Figure 110143044-A0202-12-0338-524
實例430：
Figure 110143044-A0202-12-0338-525
實例431
Figure 110143044-A0202-12-0338-526
實例432：
Figure 110143044-A0202-12-0339-527
實例433：
Figure 110143044-A0202-12-0339-528
實例434：
Figure 110143044-A0202-12-0339-529
實例435：
Figure 110143044-A0202-12-0339-530
實例436：
Figure 110143044-A0202-12-0340-531
實例437：
Figure 110143044-A0202-12-0340-532
實例438：
Figure 110143044-A0202-12-0340-533
實例439：
Figure 110143044-A0202-12-0340-534
實例440：
Figure 110143044-A0202-12-0341-535
實例441：
Figure 110143044-A0202-12-0341-536
實例442：
Figure 110143044-A0202-12-0341-537
實例443：
Figure 110143044-A0202-12-0342-538
實例444：
Figure 110143044-A0202-12-0342-539
實例445：
Figure 110143044-A0202-12-0342-540
實例446：
Figure 110143044-A0202-12-0342-541
實例447：
Figure 110143044-A0202-12-0343-542
實例448：
Figure 110143044-A0202-12-0343-543
實例449：
Figure 110143044-A0202-12-0343-544
實例450：
Figure 110143044-A0202-12-0343-545
實例451：
Figure 110143044-A0202-12-0344-546
實例452：
Figure 110143044-A0202-12-0344-547
實例453：
Figure 110143044-A0202-12-0344-548
實例454：
Figure 110143044-A0202-12-0345-549
實例455：
Figure 110143044-A0202-12-0345-550
實例456：
Figure 110143044-A0202-12-0345-551
實例457：
Figure 110143044-A0202-12-0346-552
實例458：
Figure 110143044-A0202-12-0346-553
實例459：
Figure 110143044-A0202-12-0346-554
實例460：
Figure 110143044-A0202-12-0346-555
實例461：
Figure 110143044-A0202-12-0347-556
實例462：
Figure 110143044-A0202-12-0347-557
實例463：
Figure 110143044-A0202-12-0347-558
實例464：
Figure 110143044-A0202-12-0348-559
實例465：
Figure 110143044-A0202-12-0348-560
實例466：
Figure 110143044-A0202-12-0348-561
實例467：
Figure 110143044-A0202-12-0349-562
實例468：
Figure 110143044-A0202-12-0349-563
實例469：
Figure 110143044-A0202-12-0349-564
實例470：
Figure 110143044-A0202-12-0350-565
實例471：
Figure 110143044-A0202-12-0350-566
實例472：
Figure 110143044-A0202-12-0350-567
實例473：
Figure 110143044-A0202-12-0351-568
實例474：
Figure 110143044-A0202-12-0351-569
實例475：
Figure 110143044-A0202-12-0351-570
實例476：
Figure 110143044-A0202-12-0352-571
實例477：
Figure 110143044-A0202-12-0352-572
實例478：
Figure 110143044-A0202-12-0352-573
實例479：
Figure 110143044-A0202-12-0353-574
實例480：
Figure 110143044-A0202-12-0353-575
實例481：
Figure 110143044-A0202-12-0353-576
實例482：
Figure 110143044-A0202-12-0354-577
實例483：
Figure 110143044-A0202-12-0354-578
實例484：
Figure 110143044-A0202-12-0354-579
實例485：
Figure 110143044-A0202-12-0354-580
實例486：
Figure 110143044-A0202-12-0355-581
實例487：
Figure 110143044-A0202-12-0355-582
實例488：
Figure 110143044-A0202-12-0355-583
實例489：
Figure 110143044-A0202-12-0356-584
實例490：
Figure 110143044-A0202-12-0356-585
實例491：
Figure 110143044-A0202-12-0356-586
實例492：
Figure 110143044-A0202-12-0357-587
實例493：
Figure 110143044-A0202-12-0357-588
實例494：
Figure 110143044-A0202-12-0357-589
實例495：
Figure 110143044-A0202-12-0358-590
實例496：
Figure 110143044-A0202-12-0358-591
實例497：
Figure 110143044-A0202-12-0358-592
實例498：
Figure 110143044-A0202-12-0359-593
實例499：
Figure 110143044-A0202-12-0359-594
實例500：
Figure 110143044-A0202-12-0359-595
實例501：
Figure 110143044-A0202-12-0360-596
實例502：
Figure 110143044-A0202-12-0360-597
實例503：
Figure 110143044-A0202-12-0360-598
實例504：
Figure 110143044-A0202-12-0360-599
實例505：
Figure 110143044-A0202-12-0361-600
實例506：
Figure 110143044-A0202-12-0361-601
實例507：
Figure 110143044-A0202-12-0361-602
實例508：
Figure 110143044-A0202-12-0362-603
實例509：
Figure 110143044-A0202-12-0362-604
實例510：
Figure 110143044-A0202-12-0362-605
實例511：
Figure 110143044-A0202-12-0363-606
實例512：
Figure 110143044-A0202-12-0363-607
實例513：
Figure 110143044-A0202-12-0363-608
實例514：
Figure 110143044-A0202-12-0364-609
實例515：
Figure 110143044-A0202-12-0364-610
實例516：
Figure 110143044-A0202-12-0364-611
實例517：
Figure 110143044-A0202-12-0364-612
實例518：
Figure 110143044-A0202-12-0364-613
實例519：
Figure 110143044-A0202-12-0365-614
實例520：
Figure 110143044-A0202-12-0365-615
實例521：
Figure 110143044-A0202-12-0365-616
實例522：
Figure 110143044-A0202-12-0365-617
實例523：
Figure 110143044-A0202-12-0366-618
實例524：
Figure 110143044-A0202-12-0366-619
實例525：
Figure 110143044-A0202-12-0366-620
實例526：
Figure 110143044-A0202-12-0367-621
實例527：
Figure 110143044-A0202-12-0367-622
實例528：
Figure 110143044-A0202-12-0367-623
實例529：
Figure 110143044-A0202-12-0367-624
實例530：
Figure 110143044-A0202-12-0368-625
實例531：
Figure 110143044-A0202-12-0368-626
實例532：
Figure 110143044-A0202-12-0368-627
實例533：
Figure 110143044-A0202-12-0368-628
實例534：
Figure 110143044-A0202-12-0369-629
實例535：
Figure 110143044-A0202-12-0369-630
實例536：
Figure 110143044-A0202-12-0369-631
實例537：
Figure 110143044-A0202-12-0369-632
實例538：
Figure 110143044-A0202-12-0370-633
實例539：
Figure 110143044-A0202-12-0370-634
實例540：
Figure 110143044-A0202-12-0370-635
實例541：
Figure 110143044-A0202-12-0370-636
實例542：
Figure 110143044-A0202-12-0370-637
實例543：
Figure 110143044-A0202-12-0371-638
實例544：
Figure 110143044-A0202-12-0371-639
實例545：
Figure 110143044-A0202-12-0371-640
實例546：
Figure 110143044-A0202-12-0371-641
實例547：
Figure 110143044-A0202-12-0372-642
實例548：
Figure 110143044-A0202-12-0372-643
實例549：
Figure 110143044-A0202-12-0373-644
實例550：
Figure 110143044-A0202-12-0373-645
實例551：
Figure 110143044-A0202-12-0374-646
實例552：
Figure 110143044-A0202-12-0374-647
實例553：
Figure 110143044-A0202-12-0375-648
實例554：
Figure 110143044-A0202-12-0375-649
實例555：
Figure 110143044-A0202-12-0376-650
實例556：
Figure 110143044-A0202-12-0376-651
實例557：
Figure 110143044-A0202-12-0377-652
實例558：
Figure 110143044-A0202-12-0377-653
實例559：
Figure 110143044-A0202-12-0378-654
實例560：
Figure 110143044-A0202-12-0378-655
實例561：
Figure 110143044-A0202-12-0379-656
實例562：
Figure 110143044-A0202-12-0379-657
實例563：
Figure 110143044-A0202-12-0380-658
實例564：
Figure 110143044-A0202-12-0380-659
實例565：
Figure 110143044-A0202-12-0381-660
實例566：
Figure 110143044-A0202-12-0381-661
實例567：
Figure 110143044-A0202-12-0381-662
實例568：
Figure 110143044-A0202-12-0382-663
實例569：
Figure 110143044-A0202-12-0382-664
實例570：
Figure 110143044-A0202-12-0383-665
實例571：
Figure 110143044-A0202-12-0383-666
實例572：
Figure 110143044-A0202-12-0383-667
實例573：
Figure 110143044-A0202-12-0384-668
實例574：
Figure 110143044-A0202-12-0384-669
實例575：
Figure 110143044-A0202-12-0385-670
實例576：
Figure 110143044-A0202-12-0385-671
實例577：
Figure 110143044-A0202-12-0386-672
實例578：
Figure 110143044-A0202-12-0386-673
實例579：
Figure 110143044-A0202-12-0386-674
實例580：
Figure 110143044-A0202-12-0387-675
實例581：
Figure 110143044-A0202-12-0387-676
實例582：
Figure 110143044-A0202-12-0388-677
實例583：
Figure 110143044-A0202-12-0388-678
實例584：
Figure 110143044-A0202-12-0389-679
實例585：
Figure 110143044-A0202-12-0389-680
實例586：
Figure 110143044-A0202-12-0389-681
實例587：
Figure 110143044-A0202-12-0390-682
實例588：
Figure 110143044-A0202-12-0390-683
實例589：
Figure 110143044-A0202-12-0391-684
實例590：
Figure 110143044-A0202-12-0391-685
實例591：
Figure 110143044-A0202-12-0392-686
實例592：
Figure 110143044-A0202-12-0392-687
實例593：
Figure 110143044-A0202-12-0393-688
實例594：
Figure 110143044-A0202-12-0393-689
實例595：
Figure 110143044-A0202-12-0393-690
實例596：
Figure 110143044-A0202-12-0394-691
實例597：
Figure 110143044-A0202-12-0394-692
實例598：
Figure 110143044-A0202-12-0395-693
實例599：
Figure 110143044-A0202-12-0395-694
實例600：
Figure 110143044-A0202-12-0396-695
實例601：
Figure 110143044-A0202-12-0397-696
實例602：
Figure 110143044-A0202-12-0397-697
實例603：
Figure 110143044-A0202-12-0398-698
實例604：
Figure 110143044-A0202-12-0398-699
實例605：
Figure 110143044-A0202-12-0399-700
實例606：
Figure 110143044-A0202-12-0399-701
實例607：
Figure 110143044-A0202-12-0400-702
實例608：
Figure 110143044-A0202-12-0400-703
實例609：
Figure 110143044-A0202-12-0401-704
實例610：
Figure 110143044-A0202-12-0401-705
實例611：
Figure 110143044-A0202-12-0401-706
實例612：
Figure 110143044-A0202-12-0402-707
實例613：
Figure 110143044-A0202-12-0402-708
實例614：
Figure 110143044-A0202-12-0403-709
實例615：
Figure 110143044-A0202-12-0403-710
實例616：
Figure 110143044-A0202-12-0404-711
實例617：
Figure 110143044-A0202-12-0404-712
實例618：
Figure 110143044-A0202-12-0405-713
實例619：
Figure 110143044-A0202-12-0405-714
實例620：
Figure 110143044-A0202-12-0406-715
實例621：
Figure 110143044-A0202-12-0406-716
實例622：
Figure 110143044-A0202-12-0407-717
實例623：
Figure 110143044-A0202-12-0407-718
實例624：
Figure 110143044-A0202-12-0407-719
實例625：
Figure 110143044-A0202-12-0408-720
實例626：
Figure 110143044-A0202-12-0408-721
實例627：
Figure 110143044-A0202-12-0409-722
實例628：
Figure 110143044-A0202-12-0409-723
實例629：
Figure 110143044-A0202-12-0410-724
實例630：
Figure 110143044-A0202-12-0410-725
實例631：
Figure 110143044-A0202-12-0411-726
實例632：
Figure 110143044-A0202-12-0411-727
實例633：
Figure 110143044-A0202-12-0412-728
實例634：
Figure 110143044-A0202-12-0412-729
實例635：
Figure 110143044-A0202-12-0413-730
實例636：
Figure 110143044-A0202-12-0413-731
實例637：
Figure 110143044-A0202-12-0414-732
實例638：
Figure 110143044-A0202-12-0414-733
實例639：
Figure 110143044-A0202-12-0415-734
實例640：
Figure 110143044-A0202-12-0415-735
實例641：
Figure 110143044-A0202-12-0416-736
實例642：
Figure 110143044-A0202-12-0416-737
實例643：
Figure 110143044-A0202-12-0417-738
實例644：
Figure 110143044-A0202-12-0417-739
實例645：
Figure 110143044-A0202-12-0418-740
實例646：
Figure 110143044-A0202-12-0418-741
實例647：
Figure 110143044-A0202-12-0419-742
實例648：
Figure 110143044-A0202-12-0419-743
實例649：
Figure 110143044-A0202-12-0420-744
實例650：
Figure 110143044-A0202-12-0420-745
實例651：
Figure 110143044-A0202-12-0421-746
實例652：
Figure 110143044-A0202-12-0422-747
實例653：
Figure 110143044-A0202-12-0423-748
實例654：
Figure 110143044-A0202-12-0423-749
實例655：
Figure 110143044-A0202-12-0424-750
實例656：
Figure 110143044-A0202-12-0424-751
實例657：
Figure 110143044-A0202-12-0425-752
實例658：
Figure 110143044-A0202-12-0425-753
實例659：
Figure 110143044-A0202-12-0426-754
實例660：
Figure 110143044-A0202-12-0426-755
實例661：
Figure 110143044-A0202-12-0427-756
實例662：
Figure 110143044-A0202-12-0427-757
實例663：
Figure 110143044-A0202-12-0428-758
實例664：
Figure 110143044-A0202-12-0428-759
實例665：
Figure 110143044-A0202-12-0429-760
實例666：
Figure 110143044-A0202-12-0429-761
實例667：
Figure 110143044-A0202-12-0430-762
實例668：
Figure 110143044-A0202-12-0430-763
實例669：
Figure 110143044-A0202-12-0431-764
實例670：
Figure 110143044-A0202-12-0431-765
實例671：
Figure 110143044-A0202-12-0432-766
實例672：
Figure 110143044-A0202-12-0432-767
實例673：
Figure 110143044-A0202-12-0433-768
實例674：
Figure 110143044-A0202-12-0433-769
實例675：
Figure 110143044-A0202-12-0434-770
實例676：
Figure 110143044-A0202-12-0435-771
實例677：
Figure 110143044-A0202-12-0435-772
實例678：
Figure 110143044-A0202-12-0436-773
實例679：
Figure 110143044-A0202-12-0437-774
實例680：
Figure 110143044-A0202-12-0438-775
實例681：
Figure 110143044-A0202-12-0438-776
實例682：
Figure 110143044-A0202-12-0439-777
實例683：
Figure 110143044-A0202-12-0439-778
實例684：
Figure 110143044-A0202-12-0440-779
實例685：
Figure 110143044-A0202-12-0440-780
實例686：
Figure 110143044-A0202-12-0441-781
實例687：
Figure 110143044-A0202-12-0441-782
實例688：
Figure 110143044-A0202-12-0442-783
實例689：
Figure 110143044-A0202-12-0442-784
實例690：
Figure 110143044-A0202-12-0443-785
實例691：
Figure 110143044-A0202-12-0443-786
實例692：
Figure 110143044-A0202-12-0444-787
實例693：
Figure 110143044-A0202-12-0444-788
實例694：
Figure 110143044-A0202-12-0445-789
實例695：
Figure 110143044-A0202-12-0445-790
實例696：
Figure 110143044-A0202-12-0446-791
實例697：
Figure 110143044-A0202-12-0446-792
實例698：
Figure 110143044-A0202-12-0447-793
實例699：
Figure 110143044-A0202-12-0447-794
實例700：
Figure 110143044-A0202-12-0448-795
實例701：
Figure 110143044-A0202-12-0448-796
實例702：
Figure 110143044-A0202-12-0449-797
實例703：
Figure 110143044-A0202-12-0450-798
實例704：
Figure 110143044-A0202-12-0451-799
實例705：
Figure 110143044-A0202-12-0451-800
實例706：
Figure 110143044-A0202-12-0452-801
實例707：
Figure 110143044-A0202-12-0453-802
實例708：
Figure 110143044-A0202-12-0454-803
實例709：
Figure 110143044-A0202-12-0455-804
實例710：
Figure 110143044-A0202-12-0456-805
實例711：
Figure 110143044-A0202-12-0456-806
實例712：
Figure 110143044-A0202-12-0457-807
實例713：
Figure 110143044-A0202-12-0458-808
實例714：
Figure 110143044-A0202-12-0459-809
實例715：
Figure 110143044-A0202-12-0460-810
實例716：
Figure 110143044-A0202-12-0460-811
實例717：
Figure 110143044-A0202-12-0461-812
實例718：
Figure 110143044-A0202-12-0462-813
實例719：
Figure 110143044-A0202-12-0463-814
實例720：
Figure 110143044-A0202-12-0464-815
實例721：
Figure 110143044-A0202-12-0464-816
實例722：
Figure 110143044-A0202-12-0465-817
實例723：
Figure 110143044-A0202-12-0466-818
實例724：
Figure 110143044-A0202-12-0467-819
實例725：
Figure 110143044-A0202-12-0468-820
實例726：
Figure 110143044-A0202-12-0469-821
實例727：
Figure 110143044-A0202-12-0470-822
實例728：
Figure 110143044-A0202-12-0470-823
實例729：
Figure 110143044-A0202-12-0471-824
實例730：
Figure 110143044-A0202-12-0472-825
實例731：
Figure 110143044-A0202-12-0472-826
實例732：
Figure 110143044-A0202-12-0473-827
實例733：
Figure 110143044-A0202-12-0473-828
實例734：
Figure 110143044-A0202-12-0474-829
實例735：
Figure 110143044-A0202-12-0474-830
實例736：
Figure 110143044-A0202-12-0475-831
實例737：
Figure 110143044-A0202-12-0475-832
實例738：
Figure 110143044-A0202-12-0476-833
實例739：
Figure 110143044-A0202-12-0476-834
實例740：
Figure 110143044-A0202-12-0477-835
實例741：
Figure 110143044-A0202-12-0477-836
實例742：
Figure 110143044-A0202-12-0478-837
實例743：
Figure 110143044-A0202-12-0478-838
實例744：
Figure 110143044-A0202-12-0479-839
實例745：
Figure 110143044-A0202-12-0480-840
實例746：
Figure 110143044-A0202-12-0480-841
實例747：
Figure 110143044-A0202-12-0481-842
實例748：
Figure 110143044-A0202-12-0482-843
實例749：
Figure 110143044-A0202-12-0483-844
實例750：
Figure 110143044-A0202-12-0484-845
實例751：
Figure 110143044-A0202-12-0485-846
實例752：
Figure 110143044-A0202-12-0486-847
實例753：
Figure 110143044-A0202-12-0487-848
實例754：
Figure 110143044-A0202-12-0488-849
實例755：
Figure 110143044-A0202-12-0489-850
實例756：
Figure 110143044-A0202-12-0490-851
實例757：
Figure 110143044-A0202-12-0490-852
實例758：
Figure 110143044-A0202-12-0491-853
實例759：
Figure 110143044-A0202-12-0492-854
實例760：
Figure 110143044-A0202-12-0493-855
實例761：
Figure 110143044-A0202-12-0494-856
實例762：
Figure 110143044-A0202-12-0495-857
實例763：
Figure 110143044-A0202-12-0496-858
實例764：
Figure 110143044-A0202-12-0497-859
實例765：
Figure 110143044-A0202-12-0497-860
實例766：
Figure 110143044-A0202-12-0498-861
實例767：
Figure 110143044-A0202-12-0498-862
實例768：
Figure 110143044-A0202-12-0499-863
實例769：
Figure 110143044-A0202-12-0499-864
實例770：
Figure 110143044-A0202-12-0500-865
實例771：
Figure 110143044-A0202-12-0500-866
實例772：
Figure 110143044-A0202-12-0501-867
實例773：
Figure 110143044-A0202-12-0501-868
實例774：
Figure 110143044-A0202-12-0502-869
實例775：
Figure 110143044-A0202-12-0502-870
實例776：
Figure 110143044-A0202-12-0503-871
實例777：
Figure 110143044-A0202-12-0504-872
實例778：
Figure 110143044-A0202-12-0505-873
實例779：
Figure 110143044-A0202-12-0506-874
實例780：
Figure 110143044-A0202-12-0507-875
實例781：
Figure 110143044-A0202-12-0507-876
實例782：
Figure 110143044-A0202-12-0508-877
實例783：
Figure 110143044-A0202-12-0509-878
實例784：
Figure 110143044-A0202-12-0510-879
實例785：
Figure 110143044-A0202-12-0510-880
實例786：
Figure 110143044-A0202-12-0511-881
實例787：
Figure 110143044-A0202-12-0511-882
實例788：
Figure 110143044-A0202-12-0512-883
實例789：
Figure 110143044-A0202-12-0512-884
實例790：
Figure 110143044-A0202-12-0512-885
實例791：
Figure 110143044-A0202-12-0513-886
實例792：
Figure 110143044-A0202-12-0513-887
實例793：
Figure 110143044-A0202-12-0513-888
實例794：
Figure 110143044-A0202-12-0514-889
實例795：
Figure 110143044-A0202-12-0514-890
實例796：
Figure 110143044-A0202-12-0514-891
實例797：
Figure 110143044-A0202-12-0515-892
實例798：
Figure 110143044-A0202-12-0515-893
實例799：
Figure 110143044-A0202-12-0515-894
實例800：
Figure 110143044-A0202-12-0516-895
實例801：
Figure 110143044-A0202-12-0516-896
實例802：
Figure 110143044-A0202-12-0516-897
實例803：
Figure 110143044-A0202-12-0517-898
實例804：
Figure 110143044-A0202-12-0517-899
實例805：
Figure 110143044-A0202-12-0517-900
實例806：
Figure 110143044-A0202-12-0518-901
實例807：
Figure 110143044-A0202-12-0518-902
實例808：
Figure 110143044-A0202-12-0518-903
實例809：
Figure 110143044-A0202-12-0519-904
實例810：
Figure 110143044-A0202-12-0519-905
實例811：
Figure 110143044-A0202-12-0519-906
實例812：
Figure 110143044-A0202-12-0520-907
實例813：
Figure 110143044-A0202-12-0520-908
實例814：
Figure 110143044-A0202-12-0520-909
實例815：
Figure 110143044-A0202-12-0520-910
實例816：
Figure 110143044-A0202-12-0521-911
實例817：
Figure 110143044-A0202-12-0521-912
實例818：
Figure 110143044-A0202-12-0521-913
實例819：
Figure 110143044-A0202-12-0522-914
實例820：
Figure 110143044-A0202-12-0522-915
實例821：
Figure 110143044-A0202-12-0522-916
實例822：
Figure 110143044-A0202-12-0523-917
實例823：
Figure 110143044-A0202-12-0523-918
實例824：
Figure 110143044-A0202-12-0523-919
實例825：
Figure 110143044-A0202-12-0524-920
實例826：
Figure 110143044-A0202-12-0524-921
實例827：
Figure 110143044-A0202-12-0524-922
實例828：
Figure 110143044-A0202-12-0525-923
實例829：
Figure 110143044-A0202-12-0525-924
實例830：
Figure 110143044-A0202-12-0525-925
實例831：
Figure 110143044-A0202-12-0526-926
實例832：
Figure 110143044-A0202-12-0526-927
實例833：
Figure 110143044-A0202-12-0526-928
實例834：
Figure 110143044-A0202-12-0527-929
實例835：
Figure 110143044-A0202-12-0527-930
實例836：
Figure 110143044-A0202-12-0527-931
實例837：
Figure 110143044-A0202-12-0528-932
實例838：
Figure 110143044-A0202-12-0528-933
實例839：
Figure 110143044-A0202-12-0528-934
實例840：
Figure 110143044-A0202-12-0528-935
實例841：
Figure 110143044-A0202-12-0529-936
實例842：
Figure 110143044-A0202-12-0529-937
實例843：
Figure 110143044-A0202-12-0529-938
實例844：
Figure 110143044-A0202-12-0530-939
實例845：
Figure 110143044-A0202-12-0530-940
實例846：
Figure 110143044-A0202-12-0530-941
實例847：
Figure 110143044-A0202-12-0531-942
實例848：
Figure 110143044-A0202-12-0531-943
實例849：
Figure 110143044-A0202-12-0531-944
實例850：
Figure 110143044-A0202-12-0532-945
實例851：
Figure 110143044-A0202-12-0532-946
實例852：
Figure 110143044-A0202-12-0532-947
實例853：
Figure 110143044-A0202-12-0533-948
實例854：
Figure 110143044-A0202-12-0533-949
實例855：
Figure 110143044-A0202-12-0533-950
實例856：
Figure 110143044-A0202-12-0534-951
實例857：
Figure 110143044-A0202-12-0534-952
實例858：
Figure 110143044-A0202-12-0534-953
實例859：
Figure 110143044-A0202-12-0535-954
實例860：
Figure 110143044-A0202-12-0535-955
實例861：
Figure 110143044-A0202-12-0535-956
實例862：
Figure 110143044-A0202-12-0536-957
實例863：
Figure 110143044-A0202-12-0536-958
實例864：
Figure 110143044-A0202-12-0536-959
實例865：
Figure 110143044-A0202-12-0537-960
實例866：
Figure 110143044-A0202-12-0537-961
實例867：
Figure 110143044-A0202-12-0537-962
實例868：
Figure 110143044-A0202-12-0538-963
實例869：
Figure 110143044-A0202-12-0538-966
實例870：
Figure 110143044-A0202-12-0538-965
實例871：
Figure 110143044-A0202-12-0539-967
實例872：
Figure 110143044-A0202-12-0539-968
實例873：
Figure 110143044-A0202-12-0539-969
實例874：
Figure 110143044-A0202-12-0539-970
實例875：
Figure 110143044-A0202-12-0540-971
實例876：
Figure 110143044-A0202-12-0540-972
實例877：
Figure 110143044-A0202-12-0540-973
實例878：
Figure 110143044-A0202-12-0541-974
實例879：
Figure 110143044-A0202-12-0541-975
實例880：
Figure 110143044-A0202-12-0542-976
Figure 110143044-A0202-11-0002-1

Claims (66)

  1. 一種化合物，其包含X1及一或多個Z1c；或其互變異構體、立體異構體或立體異構體之混合物；或其醫藥學上可接受之鹽或水合物或同位素衍生物，
    其中：
    X1包含：
    (i)NH2 或OH；
    (ii)包含胺之原料藥；
    (iii)與含胺連接子共價結合之原料藥；或
    (iv)經組態以共價結合至原料藥之胺；
    其中各Z1c獨立地選自式FF1-FF224；
    其中各Z1c直接地或間接地與X1中之胺共價結合或當X1為OH時與OH共價結合，且
    其中式FF1-FF48為：
    Figure 110143044-A0202-13-0002-977
    Figure 110143044-A0202-13-0003-978
    Figure 110143044-A0202-13-0004-979
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；
    其中式FF49-FF88為：
    Figure 110143044-A0202-13-0005-980
    Figure 110143044-A0202-13-0006-981
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    R1a選自COOH、CH3 、H及OH；
    R3、R4及R5各自獨立地選自CH3 、H、OH及COOH，且R2、R3、R4及R5中之至少一者為CH3 或OH；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地為芳族含硼基團；
    其中式FF89-FF112為：
    Figure 110143044-A0202-13-0006-982
    Figure 110143044-A0202-13-0007-983
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4、5、6或7；且
    B1 、B2 及B3 ，其可相同或不同，各自獨立地為芳族含硼基團、羧酸衍生物或H，其中在各含有B1、B2及B3基團之FF89-FF112結構中，B1、B2及B3基團中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團；
    其中式FF113-FF136為：
    Figure 110143044-A0202-13-0008-984
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醒、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；
    其中式FF137-FF160為：
    Figure 110143044-A0202-13-0009-985
    Figure 110143044-A0202-13-0010-986
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；
    其中式FF161-FF164為：
    Figure 110143044-A0202-13-0010-987
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1 共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；
    j之不同值的各R6、R7、R8及R9獨立地選自H、CF3 、CH3 、CHF2 及(CH2 )m CH3 ，其中m為1、2、3、4或5；
    Y4、Y5、Y6及Y7各自獨立地選自H、CH2 -X4及式IV-1至IV-135；
    其中X4選自-COOH、-(CH2 )m COOH、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各X4視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；其中m為1、2、3、4或5；
    其中式FF162及FF163中之Y5、Y6及Y7中之至少一者不為H且FF164中之Y7、R8及R9中之至少一者不為H；且
    其中式IV-1至IV-135為：
    Figure 110143044-A0202-13-0011-988
    Figure 110143044-A0202-13-0012-990
    Figure 110143044-A0202-13-0013-991
    Figure 110143044-A0202-13-0014-992
    其中Xa表示CH=O、CHF2 、CF3 、CH2 SH、COOH、CH2 OH、CH2 NO2 、CH2 NH2 、CH3 、C(CH3 )3 、CH(CH3 )2 、CH((CH2 )3 -CH3 )2 或CH(CH2 -CH3 )2 ；
    Xb表示O、NH、CH2 或S；
    Xc表示CH或N；
    各R10 獨立地選自H、F、Cl、Br、CH3 、CF3 、CH=O、OH、COOH及(CH2 )n CH3 ，
    2、3、4或5；且n為1、2、3、4或5；
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
    式IV-1至IV-135中之*表示與對應式FF161-164之連接點；
    其中式FF165-FF166為：
    Figure 110143044-A0202-13-0015-993
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    O或NH；且
    各R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH-CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    其中式FF167-FF192為：
    Figure 110143044-A0202-13-0015-994
    Figure 110143044-A0202-13-0016-995
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；
    其中式FF193-FF209為：
    Figure 110143044-A0202-13-0017-996
    其中FF208及FF209中之R為烷基、芳基或鹵化物，其經由至少一個CH2 基團與FF208或FF209之側鏈中之胺基共價結合，
    R1及R2獨立地選自H、CH3 、烷基及式IV-1至IV-135；
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；且
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團，且
    其中式FF210-FF224為：
    Figure 110143044-A0202-13-0018-997
    其中FF210至FF212中之R11選自式IV-1至IV-135，且R12選自胺、羥基、烷基及鹵化物基團；
    其中各R13獨立地選自H、CH3 、烷基、芳基及式IV-1至IV-135；R14選自H、CH3 、烷基、芳基及雜芳基；
    其中X表示共價連接點，其直接與X1中之胺連接，或與直接或間接與X1共價結合之胺連接，或當X1為OH時與OH連接；
    X"表示與該化合物中之胺--N的共價連接點，其中--表示與該化合物中之CH2 或CH基團的單一共價鍵；
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；且
    其中FF1-FF223中之至少一個一級或二級胺視情況共價結合至B6 ；且
    B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地表示芳族含硼基團，其中在含有B1 、B2 及B3 基團之各FF結構中，B1、B2及B3基團中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物為由式I表示之分子結合物，或其立體異構體或立體異構體之混合物，或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 110143044-A0202-13-0019-998
    其中
    X1包含：
    (i)NH2 或OH；
    (ii)包含胺之多肽原料藥；
    (iii)與含胺連接子共價結合之多肽原料藥，或
    (iv)經組態以共價結合至多肽原料藥之胺；
    各Z1c獨立地選自式FF1-FF224且直接或經由Z1a及/或Z1b與X1共價結合；
    各Z1a獨立地包含使用醯胺或肽鍵連接在一起之1至50個胺基酸；
    各Z1b獨立地為小分子連接子；
    各m'獨立地為0或1；
    各n'獨立地為0或正整數；
    各o'獨立地為大於或等於1之整數；
    各p'為正整數；且
    q'為X1中胺基總數之至少1且不超過兩倍的正整數，其中當n'、o'、p'或q' 中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；
    其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合；且
    其中視情況，該分子結合物可在式I之該分子結合物之任何位置處包含一或多種同位素。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物包含獨立地選自式F1-F12之B1 、B2 及B3 中之至少一者或其中該化合物包含獨立地選自式F1-F10之B4 、B5 及B6 中之至少一者，
    其中式F1-F10為：
    Figure 110143044-A0202-13-0020-999
    其中對於B1 、B2 及B3 ：
    一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示Z1c之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；且
    各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH-CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    其中對於B4 及B5 ：
    B4 之一個R1 表示(CH2 )m ---
    Figure 110143044-A0202-13-0021-1157
    ，其中---
    Figure 110143044-A0202-13-0021-1158
    表示與Z1C 之其餘部分的連接點，且B5 之一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示與Z1C 之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；且
    各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH-CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    其中對於B6 ：
    B6 之一個R1 表示(CH2 )m ---
    Figure 110143044-A0202-13-0021-1162
    ，其中---
    Figure 110143044-A0202-13-0021-1163
    表示與該化合物之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；且
    各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH-CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    其中，
    對於式F3-F4：
    Rw 為O或S；
    對於式F5-F10：
    N及NR，其中R為烷基或H；
    CH3 或烷基，其限制條件為當Y8為O時，Y9為CH3 或烷基；
    各Y10獨立地選自H、CH3 、F、CF3 及OCH3 ；且
    2或3；且
    其中式F11-F12為：
    Figure 110143044-A0202-13-0021-1000
    2、3、4、5、6或7；且
    ---表示與Z1c之其餘部分的連接點。
  4. 如請求項2之化合物，其中該化合物包含至少一個選自式IIa-IIai及式IIIa-IIIai之Z1b，
    其中式IIa-IIai為：
    Figure 110143044-A0202-13-0023-1001
    Figure 110143044-A0202-13-0024-1002
    其中：
    1、2、3、4或5；
    1、2、3、4或5；
    W表示CH2 ---~或(C=O)---~，其中--~為與X1之共價鍵；且
    各V1 獨立地選自NH---†、CH2 ---†及(C=O)---†，且各V2 為N---†，其中---†為朝向連續Z1b、Z1a或Z1c之共價鍵，其限制條件為當連接至Z1c時，V1 為NH---†；且Z1a及Z1b單元之間的共價鍵各自獨立地包含胺鍵或醯胺鍵；且當n'=0且m'=1時，Z1a藉由胺鍵或醯胺鍵直接與X1結合，且
    其中式IIIa-IIIai為：
    Figure 110143044-A0202-13-0024-1003
    Figure 110143044-A0202-13-0025-1004
    其中：
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；且
    各V1 獨立地選自NH---†、CH2 ---†及(C=O)---†，且各V2 為N---†，其中---†為朝向連續Z1b、Z1a或Z1c之共價鍵，其限制條件為當連接至Z1c時，V1 為NH---†；且Z1a及Z1b單元之間的共價鍵各自獨立地包含胺鍵或醯胺鍵；且當n'=0且m'=1時，Z1a藉由胺鍵或醯胺鍵直接與X1結合。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中該至少一個Z1c經由選自(i) 式FL1-FL19之連接子間接共價結合：
    Figure 110143044-A0202-13-0026-1005
    其中，在式FL1至FL19中：
    Z"表示朝向X1之連接點；
    R"代表朝向Z1c之連接點；
    2、3、4或5，
    2、3、4或5，
    2、3、4或5；且
    任何一級胺視情況經乙醯化或烷基化；及
    (ii)L-或D-胺基酸，其包含至少一個與Z1c直接結合之胺基，其中胺基酸之酸官能基在式I中朝向X1結合。
  6. 如請求項2之化合物，其中n'為1且該Z1b中之每一者獨立地選自(i)式FL1-FL19：
    Figure 110143044-A0202-13-0027-1006
    其中，在式FL1至FL19中：
    Z"表示朝向X1之連接點；
    R"代表朝向Z1c之連接點；
    2、3、4或5，
    2、3、4或5，
    2、3、4或5；且
    任何一級胺視情況經乙醯化或烷基化；及
    (ii)L-或D-胺基酸，其包含至少一個與Z1c直接結合之胺基，其中胺基酸 之酸官能基在式I中朝向X1結合。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物包含原料藥，該原料藥包含人類胰臟之人類多肽激素、胰島素、升糖素、GLP-1、生長抑素、胃抑制多肽、葡萄糖依賴性促胰島素多肽、包含來自兩種或更多種人類多肽激素之序列的雜合肽或其類似物。
  8. 如請求項5之化合物，其中：
    X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，且該B鏈包含選自SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048之序列；
    各Z1c獨立地選自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF163、FF193、FF194、FF203及FF221-FF224且直接或經由連接子間接與Z1a及/或Z1b，或與X1共價結合；
    各Z1a獨立地不存在或獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)、KNSTK(SEQ ID NO：5085)、GKASHK(SEQ ID NO：12414)、GKEEEK(SEQ ID NO：12677)、GKEEHK(SEQ ID NO：12680)、GKGHSK(SEQ ID NO：13120)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSHK(SEQ ID NO：13198)、GKGSTK(SEQ ID NO：NO：13205)、GKHENK(SEQ ID NO：13271)、GKNSHK(SEQ ID NO：13982)、GKNSTK(SEQ ID NO：13989)、GKQSSK(SEQ ID NO：14380)、GKYQFK(SEQ ID NO：15128)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；
    各該連接子係選自FL1、FL3、FL4及FL5；
    各m'獨立地為0或1；
    各n'獨立地為0、1、2或3；
    各o'獨立地為1、2、3、4或5；
    各p'為1、2、3、4或5；且
    q'為1、2、3或4，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；且
    其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合。
  9. 如請求項5或8之化合物，其中：
    X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該A鏈包含SEQ ID NO：1；且該B鏈選自SEQ ID NO2、36、24047及24048；
    各Z1c獨立地選自FF1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116、FF193、FF194、FF203及FF221-FF224且直接或經由連接子間接與Z1a及/或Z1b，或與X1共價結合；
    各Z1a獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)、KNSTK(SEQ ID NO：5085)、GKASHK(SEQ ID NO：12414)、GKEEEK(SEQ ID NO：12677)、GKEEHK(SEQ ID NO：12680)、GKGHSK(SEQ ID NO：13120)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSHK(SEQ ID NO：13198)、GKGSTK(SEQ ID NO：13205)、GKHENK(SEQ ID NO：13271)、GKNSHK(SEQ ID NO：13982)、GKNSTK(SEQ ID NO：13989)、GKQSSK(SEQ ID NO：14380)、GKYQFK(SEQ ID NO：15128)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；
    各該連接子獨立地不存在或獨立地選自FL3及FL5；
    各m'獨立地為0或1；
    各n'獨立地為0或2；
    各o'獨立地為1、2或3；
    各p'為1、2或3；且
    q'為1、2或3，其中當n'、o'、p'或q'中之任一者為2或更大時，對應的基團Z1a、Z1b及Z1c為獨立選擇的且可相同或不同；
    其中各Z1c獨立地直接或間接與Z1a之胺、Z1b之胺或X1共價結合。
  10. 如請求項2至9中任一項之化合物，其中該Z1a中之每一者獨立地不存在或獨立地包含選自以下之序列：K、GK、KGSH(SEQ ID NO：24049)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、KGSHK(SEQ ID NO：4238)及GKGSHK(SEQ ID NO：13198)。
  11. 如請求項2至10中任一項之化合物，其中該Z1c中之每一者獨立地選自FE1、FF10、FF12、FF14、FF15、FF114、FF115、FF116及FF221-FF224，且其中該B1 及B2 獨立地選自式F1及F2。
  12. 如請求項11之化合物，其中該B1 及B2 為F2。
  13. 如請求項12之化合物，其中B1 或B2 中之至少一個R1 為F或CF3 。
  14. 如請求項2至4及6至11中任一項之化合物，其中Z1b獨立地不存在、FL3或FL5。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中該Z1c中之每一者獨立地選自FF10、FF12、FF116、FF221、FF222及FF224。
  16. 如請求項2至4及6至7中任一項之化合物，其中：
    各B1 及B2 為F2且使用醯胺鍵與Z1c共價結合，
    各Z1b獨立不存在；FL3，其中p為1、2或3；或FL5，其中p為2、3或4；
    各FF獨立地選自FF10、FF12、FF116、FF134、FF163、FF193、FF203、 FF221、FF222及FF224；其中各FF12及FF222具有(S,R )或(S,S )立體化學；
    各Z1c經由FL3或FL5直接或間接結合至X1中之一或多個離胺酸側鏈中的胺基或X1中之N端中的胺基；且
    X1為多肽原料藥及/或視情況具有0至4個殘基置換、插入或突變成離胺酸之胰島素，且其中該等離胺酸各自直接或間接與Z1c結合。
  17. 如請求項1至2、8及9中任一項之化合物，其中Z1c為FF224，n'為0，且Z1a為含胺胺基酸。
  18. 如請求項2至17中任一項之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 110143044-A0202-13-0031-1008
    Figure 110143044-A0202-13-0031-1009
    ；及
    Figure 110143044-A0202-13-0031-1010
  19. 如請求項2至18中任一項之化合物，其中該化合物選自：
    Figure 110143044-A0202-13-0031-1011
    Figure 110143044-A0202-13-0032-1014
    Figure 110143044-A0202-13-0032-1015
    ；及
    Figure 110143044-A0202-13-0032-1016
  20. 如請求項19之化合物，其中該化合物選自
    Figure 110143044-A0202-13-0032-1017
    及
    Figure 110143044-A0202-13-0032-1018
  21. 如請求項1至2及8至9中任一項之化合物，其中Z1c經由連接子直接與X1共價結合，且其中該連接子獨立地選自γ-麩胺酸、β-丙胺酸及
    Figure 110143044-A0202-13-0033-1019
    式FL3，
    2或3；及
    Figure 110143044-A0202-13-0033-1020
    式FL5，
    3或4。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中X1為OH或NH2 ，且該化合物還包含直接或間接與該化合物共價結合之原料藥。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中該化合物選自：
    實例315：
    Figure 110143044-A0202-13-0033-1021
    實例318：
    Figure 110143044-A0202-13-0034-1022
    實例320：
    Figure 110143044-A0202-13-0034-1023
    實例605：
    Figure 110143044-A0202-13-0035-1024
    實例606：
    Figure 110143044-A0202-13-0035-1025
    實例607：
    Figure 110143044-A0202-13-0035-1026
    實例608：
    Figure 110143044-A0202-13-0036-1027
    實例610：
    Figure 110143044-A0202-13-0036-1028
    實例611：
    Figure 110143044-A0202-13-0037-1029
    實例612：
    Figure 110143044-A0202-13-0037-1030
    實例589：
    Figure 110143044-A0202-13-0038-1031
    實例590：
    Figure 110143044-A0202-13-0038-1032
    實例591：
    Figure 110143044-A0202-13-0038-1034
    實例592：
    Figure 110143044-A0202-13-0039-1035
    實例593：
    Figure 110143044-A0202-13-0039-1036
    實例594：
    Figure 110143044-A0202-13-0039-1037
    實例595：
    Figure 110143044-A0202-13-0040-1038
    實例562：
    Figure 110143044-A0202-13-0040-1039
    實例563：
    Figure 110143044-A0202-13-0040-1040
    實例564：
    Figure 110143044-A0202-13-0041-1041
    實例565：
    Figure 110143044-A0202-13-0041-1042
    實例566：
    Figure 110143044-A0202-13-0041-1043
    實例567：
    Figure 110143044-A0202-13-0042-1044
    實例568：
    Figure 110143044-A0202-13-0042-1045
    實例569：
    Figure 110143044-A0202-13-0043-1046
    實例570：
    Figure 110143044-A0202-13-0043-1047
    實例571：
    Figure 110143044-A0202-13-0043-1048
    實例572：
    Figure 110143044-A0202-13-0044-1049
    實例573：
    Figure 110143044-A0202-13-0044-1050
    實例574：
    Figure 110143044-A0202-13-0045-1051
    實例803：
    Figure 110143044-A0202-13-0045-1052
    實例804：
    Figure 110143044-A0202-13-0045-1053
    實例805：
    Figure 110143044-A0202-13-0046-1054
    實例806：
    Figure 110143044-A0202-13-0046-1055
    實例807：
    Figure 110143044-A0202-13-0046-1056
    實例808：
    Figure 110143044-A0202-13-0047-1057
    實例809：
    Figure 110143044-A0202-13-0047-1058
    實例810：
    Figure 110143044-A0202-13-0047-1059
    實例811：
    Figure 110143044-A0202-13-0048-1060
    實例812：
    Figure 110143044-A0202-13-0048-1061
    實例813：
    Figure 110143044-A0202-13-0048-1062
    實例814：
    Figure 110143044-A0202-13-0048-1063
    實例815：
    Figure 110143044-A0202-13-0049-1064
    實例816：
    Figure 110143044-A0202-13-0049-1065
    實例817：
    Figure 110143044-A0202-13-0049-1066
    實例818：
    Figure 110143044-A0202-13-0049-1067
    實例819：
    Figure 110143044-A0202-13-0050-1068
    實例820：
    Figure 110143044-A0202-13-0050-1069
    實例821：
    Figure 110143044-A0202-13-0050-1070
    實例822：
    Figure 110143044-A0202-13-0051-1071
    實例823：
    Figure 110143044-A0202-13-0051-1072
    實例824：
    Figure 110143044-A0202-13-0051-1073
    實例825：
    Figure 110143044-A0202-13-0052-1074
    實例826：
    Figure 110143044-A0202-13-0052-1075
    實例827：
    Figure 110143044-A0202-13-0052-1076
    實例828：
    Figure 110143044-A0202-13-0053-1077
    實例829：
    Figure 110143044-A0202-13-0053-1078
    實例830：
    Figure 110143044-A0202-13-0053-1079
    實例831：
    Figure 110143044-A0202-13-0054-1080
    實例832：
    Figure 110143044-A0202-13-0054-1081
    實例833：
    Figure 110143044-A0202-13-0054-1082
    實例834：
    Figure 110143044-A0202-13-0055-1083
    實例835：
    Figure 110143044-A0202-13-0055-1084
    實例836：
    Figure 110143044-A0202-13-0055-1085
    實例837：
    Figure 110143044-A0202-13-0056-1086
    實例838：
    Figure 110143044-A0202-13-0056-1087
    實例839：
    Figure 110143044-A0202-13-0056-1088
    實例840：
    Figure 110143044-A0202-13-0056-1089
    實例841：
    Figure 110143044-A0202-13-0057-1090
    實例842：
    Figure 110143044-A0202-13-0057-1091
    實例843：
    Figure 110143044-A0202-13-0057-1092
    實例844：
    Figure 110143044-A0202-13-0058-1093
    實例845：
    Figure 110143044-A0202-13-0058-1094
    實例846：
    Figure 110143044-A0202-13-0058-1095
    實例847：
    Figure 110143044-A0202-13-0059-1096
    實例848：
    Figure 110143044-A0202-13-0059-1097
    實例849：
    Figure 110143044-A0202-13-0059-1098
    實例850：
    Figure 110143044-A0202-13-0060-1099
    實例851：
    Figure 110143044-A0202-13-0060-1100
    實例852：
    Figure 110143044-A0202-13-0060-1101
    實例853：
    Figure 110143044-A0202-13-0061-1102
    實例854：
    Figure 110143044-A0202-13-0061-1103
    實例855：
    Figure 110143044-A0202-13-0061-1104
    實例856：
    Figure 110143044-A0202-13-0062-1105
    實例857：
    Figure 110143044-A0202-13-0062-1106
    實例858：
    Figure 110143044-A0202-13-0062-1107
    實例859：
    Figure 110143044-A0202-13-0063-1108
    實例860：
    Figure 110143044-A0202-13-0063-1109
    實例861：
    Figure 110143044-A0202-13-0063-1110
    實例862：
    Figure 110143044-A0202-13-0064-1111
    實例863：
    Figure 110143044-A0202-13-0064-1112
    實例864：
    Figure 110143044-A0202-13-0064-1113
    實例865：
    Figure 110143044-A0202-13-0065-1114
    實例866：
    Figure 110143044-A0202-13-0065-1115
    實例867：
    Figure 110143044-A0202-13-0065-1116
    實例868：
    Figure 110143044-A0202-13-0066-1117
    實例869：
    Figure 110143044-A0202-13-0066-1118
    實例870：
    Figure 110143044-A0202-13-0066-1119
    實例871：
    Figure 110143044-A0202-13-0067-1120
    實例872：
    Figure 110143044-A0202-13-0067-1121
    實例873：
    Figure 110143044-A0202-13-0067-1122
    實例874：
    Figure 110143044-A0202-13-0067-1123
    實例875：
    Figure 110143044-A0202-13-0068-1124
    實例876：
    Figure 110143044-A0202-13-0068-1125
    實例877：
    Figure 110143044-A0202-13-0068-1127
    實例878：
    Figure 110143044-A0202-13-0069-1128
    實例879：
    Figure 110143044-A0202-13-0069-1129
    及
    實例880：
    Figure 110143044-A0202-13-0070-1130
  24. 如請求項1或2之化合物，其中X1為多肽原料藥及/或視情況具有0至4個殘基置換、插入或突變成離胺酸之胰島素，且其中該等離胺酸各自與Z1c結合。
  25. 如請求項1或2之化合物，其中一或多個胺各自獨立地經乙醯化及/或獨立地經烷基化。
  26. 如請求項1或2之化合物，其中X1包含多肽原料藥且與X1之共價結合為與一或多個離胺酸殘基中之一或多個胺基及/或X1中之N端胺基共價結合。
  27. 如請求項1或2之化合物，其中各R1獨立地選自C1 -C22 烷基、C1 -C22 醯基、(C3 -C8 )環烷基、C1 -C22 鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個C1 -C22 烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、C1 -C22 烷基或芳基。
  28. 如請求項1或2之化合物，其中X4選自-COOH、-(CH2 )m COOH、C1 -C22 烷基、C1 -C22 醯基、(C3 -C8 )環烷基、C1 -C22 鹵烷基、芳基及雜芳基，各X4視情況包含一或多個C1 -C22 烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、C1 -C22 烷基或芳基；其中m為1、2、3、4或5。
  29. 如請求項3之化合物，其中Y9之該烷基為C1 -C22 烷基。
  30. 如請求項29之化合物，其中Y9為CH3 。
  31. 如請求項1之化合物，其中FF1-FF223中之該至少一個一級或二級胺共價結合至B6。
  32. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物中之胺經由醯胺鍵與芳族含硼基團結合。
  33. 如請求項32之化合物，其中該芳族含硼基團選自苯基硼酸、硼氧雜環及苯基硼酸酯。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中該化合物調配於包含以下中之一或多者的溶液中：緩衝劑、穩定劑、血管擴張劑、防腐劑、界面活性劑、鹽、糖或含有一或多種羥基、醇、二醇或苯酚之化合物。
  35. 如請求項34之化合物，其中該溶液包含檸檬酸鹽、鋅及/或甲酚中之一或多者。
  36. 如請求項1或2之化合物，其中Z1c與半胱胺酸結合。
  37. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物直接或經由連接子共價結合至二醇、糖、碳水化合物或含有二醇之分子。
  38. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物與抗體、白蛋白或其片段共價結合，或直接或經由連接子共價結合至可與人類血漿中存在之至少一種蛋白質結合的分子。
  39. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該化合物包含至少一個選自以下之Z1c：
    Figure 110143044-A0202-13-0071-1131
    Figure 110143044-A0202-13-0072-1132
    Figure 110143044-A0202-13-0073-1133
  40. 如請求項1或2之化合物，其中該化合物包含至少一個具有至少一個對掌性中心且選自以下之Z1c：FF1、FF2、FF5、FF9、FF11-FF13、FF15-FF24、FF27、FF31、FF34-FF36、FF38、FF39、FF43-FF58、FF60-FF70、FF72-FF75、FF77-FF80、FF82-FF84、FF86-FF212、FF216-FF220、FF222、FF223及其 組合。
  41. 如請求項40之化合物，其中該化合物包含至少一個FF12及/或FF116；且
    其中FF12及FF116之立體化學獨立地選自(S,S )；(S,R )；(R,R )；及(R,S )。
  42. 如請求項1或2之化合物，其中X1包含人類胰島素或包含A鏈及B鏈之人類胰島素類似物，其中該人類胰島素類似物之A鏈的C端視情況延伸有多達20個殘基之多肽，及/或該人類胰島素類似物之B鏈的N端視情況延伸有多達10個殘基之多肽。
  43. 如請求項42之化合物，其中X1包含至少一個具有胺側鏈之離胺酸，且Z1c直接共價結合至該胺側鏈。
  44. 如請求項1或2之化合物，其中X1包含經由含酸連接子與至少一個Z1c共價結合的原料藥。
  45. 一種組合物或混合物，其包含至少一種如請求項1至44中任一項之化合物，其用作治療糖尿病、控制血糖水準或基於含有二醇之小分子或糖之生理水準控制藥物之釋放的藥劑。
  46. 一種向人類個體投與如請求項1至44中任一項之化合物作為治療劑或預防劑的方法。
  47. 一種製備如請求項1至44中任一項之化合物的方法，其中該方法包含至少一個烷基化及/或醯胺化步驟。
  48. 一種治療個體之方法，其藉由投與包含如請求項1至44及實例1至880中任一項之化合物的裝置或調配物來進行。
  49. 一種治療或預防糖尿病、葡萄糖耐量異常、高血糖症或代謝症候群之方法，其中該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至44中任一項之化合物或如請求項45之組合物或混合物。
  50. 一種選自式FF1-FF224之化合物：
    其中式FF1-FF48為：
    Figure 110143044-A0202-13-0075-1134
    Figure 110143044-A0202-13-0076-1135
    其中X選自胺、OH及鹵素；且
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
    其中式FF49-FF88為：
    Figure 110143044-A0202-13-0077-1136
    Figure 110143044-A0202-13-0078-1137
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    R1a選自COOH、CH3 、H及OH；
    R3、R4及R5各自獨立地選自CH3 、H、OH及COOH，且R2、R3、 R4及R5中之至少一者為CH3 或OH；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地為芳族含硼基團；且
    其中式FF89-FF112為：
    Figure 110143044-A0202-13-0079-1138
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    2、3、4、5、6或7；且
    B1 、B2 及B3 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團、羧酸衍生 物或H，其中在各FF結構中B1、B2及B3中之至少兩者獨立地為芳族含硼基團；且
    其中式FF113-FF136為：
    Figure 110143044-A0202-13-0080-1139
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
    其中式FF137-FF160為：
    Figure 110143044-A0202-13-0081-1140
    Figure 110143044-A0202-13-0082-1141
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    各R1獨立地選自H、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各R1視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
    其中式FF161-FF164為：
    Figure 110143044-A0202-13-0083-1142
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；
    j之不同值的各R6、R7、R8及R9獨立地選自H、CF3 、CH3 、CHF2 及(CH2 )m CH3 ，其中m為1、2、3、4或5；
    Y4、Y5、Y6及Y7各自獨立地選自H、CH2 -X4及式IV-1至IV-135；
    其中X4選自-COOH、-(CH2 )m COOH、烷基、醯基、環烷基、鹵烷基、芳基及雜芳基，各自視情況包含一或多個烷基鹵化物、鹵化物、硫氫基、醛、胺、酸、羥基、烷基或芳基；其中m為1、2、3、4或5；
    其中式FF162及FF163中之Y5、Y6及Y7中之至少一者不為H且FF164中之Y7、R8及R9中之至少一者不為H；且
    其中式IV-1至IV-135為：
    Figure 110143044-A0202-13-0084-1143
    Figure 110143044-A0202-13-0085-1144
    Figure 110143044-A0202-13-0086-1145
    其中：
    Xa表示CH=O、CHF2 、CF3 、CH2 SH、COOH、CH2 OH、CH2 NO2 、CH2 NH2 、CH3 、C(CH3 )3 、CH(CH3 )2 、CH((CH2 )3 CH3 )2 或CH(CH2 CH3 )2 ；
    Xb表示O、NH、CH2 或S；
    Xc表示CH或N；
    各R10 獨立地選自H、F、Cl、Br、CH3 、CF3 、CH=O、OH、COOH及(CH2 )n CH3 ，
    2、3、4或5；且n為1、2、3、4或5；
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
    式IV-1至IV-135中之*表示與對應式FF161-164之連接點；且
    其中式FF165-FF166為：
    Figure 110143044-A0202-13-0087-1146
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    2、3、4、5、6或7；
    2、3、4、5、6或7；
    O或NH；且
    各R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NH CH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；且
    其中式FF167-FF192為：
    Figure 110143044-A0202-13-0088-1147
    其中X選自胺、OH及鹵素；
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團，且
    其中式FF193-FF209為：
    Figure 110143044-A0202-13-0089-1148
    其中FF208及FF209中之R為烷基、芳基或鹵化物，其經由至少一個CH2 基團與FF208或FF209之側鏈中之胺基共價結合；
    R1及R2獨立地選自H、CH3 、烷基及式IV-1至IV-135；
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；且
    其中X選自胺、OH及鹵素；且
    B1 及B2 ，其可相同或不同，各自獨立地表示芳族含硼基團；且
    其中式FF210-FF224為：
    Figure 110143044-A0202-13-0090-1149
    其中FF210至FF212中之R11獨立地選自式IV-1至IV-135，且R12選自胺、羥基、烷基及鹵化物基團；
    其中各R13獨立地選自H、CH3 、烷基、芳基及式IV-1至IV-135；R14選自H、CH3 、烷基、芳基及雜芳基；
    其中X獨立地選自胺、OH及鹵素；
    X"為胺；
    2、3、4或5；
    2、3、4或5；且
    其中FF1-FF223中之至少一個一級或二級胺視情況共價結合至B6 ；且
    B1 、B2 、B3 、B4 、B5 及B6 各自獨立地表示芳族含硼基團，其中在含有B1、B2及B3基團之各FF結構中，B1、B2及B3基團中之至少兩者獨立地為芳族含 硼基團；且
    當X為式FF1至FF223中之任一者中的胺時，X視情況經乙醯化或烷基化。
  51. 如請求項50之化合物，其中該化合物包含獨立地選自式F1-F12之B1 、B2 及B3 中之至少一者或其中該化合物包含獨立地選自式F1-F10之B4 、B5 及B6 中之至少一者，
    其中式F1-F10為：
    Figure 110143044-A0202-13-0091-1150
    其中對於B1 、B2 、B3 ：
    一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示Z1c之其餘部分的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；
    各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    其中對於B4 、B5 ：
    B4 之一個R1 表示(CH2 )m ---
    Figure 110143044-A0202-13-0091-1155
    ，其中---
    Figure 110143044-A0202-13-0091-1156
    表示與X1中之胺的連接點(表示共價鍵)，且B5 之一個R1 表示(C=O)---*、S(=O)(=O)---*、(CH2 )m (C=O)---*或(CH2 )m ---*，其中---*表示與X1中相同胺的連接點，且m為1、2、3、4、5、6或7；
    各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    其中對於B6 ：
    B6 之一個R1 表示(CH2 )m ---
    Figure 110143044-A0202-13-0092-1153
    ，其中---
    Figure 110143044-A0202-13-0092-1154
    表示與該化合物之其餘部分的連接點(表示共價鍵)，且m為1、2、3、4，5、6或7；
    各剩餘R1 獨立地選自H、F、Cl、Br、OH、CH2 -NH2 、NH2 、(C=O)-NH2 、CH=O、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CF3 、CHF2 、NO2 、CH3 、OCH3 、O(CH2 )m CH3 、-(SO2 )NHCH3 、-(SO2 )NH(CH2 )m CH3 及OCF3 ，其中m為1、2、3、4、5、6或7；
    對於式F3-F4：
    Rw 為O或S；
    對於式F5-F10：
    N及NR，其中R為烷基或H；
    CH3 或烷基，其限制條件為當Y8為O時，Y9為CH3 或高級烷基；
    各Y10獨立地選自H、CH3 、F、CF3 及OCH3 ；且
    2或3；且
    其中式F11-F12為：
    Figure 110143044-A0202-13-0092-1151
    2、3、4、5、6或7；且
    ---表示與Z1c之其餘部分的連接點。
  52. 如請求項50或51之化合物，其中該化合物選自：
    N-(3-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS01)；
    N-(4-((4-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS02)；
    N-(4-((3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS03)；
    N-(3-((3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS04)；
    N-(4-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)丁基)-N-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)甘胺酸(DS05)；
    N-(3-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS06)；
    N-(3-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS07)；
    雙(3-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS08)；
    N-(4-((3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS09)；
    N-(3-((3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS10)；
    N-(2-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS11)；
    N-(3-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS12)；
    N-(4-((4-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(3-二羥硼基 -4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS13)；
    N-(3-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS14)；
    N-(4-((3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS15)；
    N-(3-((3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS16)；
    N-((1S,2R)-2-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS17)；
    N-((1S,2S)-2-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS18)；
    N-(3-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)丙基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS19)；
    N-(4-((4-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS20)；
    雙(3-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS21)；
    N-(4-((3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS22)；
    N-(3-((3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS23)；
    N-(2-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯胺基)環己基)-N-(3-二羥硼基-5-溴苯甲醯基)甘胺酸(DS24)；
    N-(3-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS25)；
    N-(4-((4-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS26)；
    N-(3-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS27)；
    雙(3-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS28)；
    N-(4-((4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS29)；
    N-(3-((4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)甲基)苯甲基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS30)；
    N-((1S,2R)-2-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯胺基)環己基)-N-(4-二羥硼基-3-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS31)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS32)；
    N -(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N -(5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)戊基)甘胺酸(DS33)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-2,2-二甲基丙基)甘胺酸(DS34)；
    雙(3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS35)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(3-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)苯甲基)甘胺酸(DS36)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-((1S,2R)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甘胺酸(DS37)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(4-(1-羥基-1,3-二氫 苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁基)甘胺酸(DS38)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-((1S,2S)-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甘胺酸(DS39)；
    (R)-N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS40)；
    (S)-N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丙基)甘胺酸(DS41)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甘胺酸(DS42)；
    N-(3-(4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲醯基)甘胺酸(DS43)；
    N-(3-(4-二羥硼基-2-氟苯甲醯胺基)丙基)-N-(4-二羥硼基-2-氟苯甲醯基)甘胺酸(DS44)；
    N-(2-(N-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)乙基)-N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)甘胺酸(DS45)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(2-(1-羥基-N-(2-羥基乙基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)乙基)甘胺酸(DS46)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)己基)甘胺酸(DS47)；
    N-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-N-(4-((4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)環己基)甲基)環己基)甘胺酸(DS48)；
    ((2S,4S)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS49)；
    ((2S,4S)-4-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯胺基)-1-(3-二羥硼基-4-氟苯甲醯基)吡咯 啶-2-羰基)甘胺酸(DS50)；
    ((2S,4S)-4-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯胺基)-1-(3-二羥硼基-5-硝基苯甲醯基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS51)；
    ((2S,4S)-4-(5-二羥硼基-2-氟苯甲醯胺基)-1-(5-二羥硼基-2-氟苯甲醯基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS52)；
    (S)-(1,4-雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)哌
    Figure 110143044-A0202-13-0097-1152
    -2-羰基)甘胺酸(DS53)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-N-苯甲基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS54)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(4-(三氟甲基)苯甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS55)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-N-乙基-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS56)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-丙基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS57)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-異丁基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS58)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-((5-(噻吩-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS59)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-異戊基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS60)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側 氧基丙基)-1-羥基-N-(喹啉-5-基甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS61)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS62)；
    (S)-N-(3-胺基-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-3-側氧基丙基)-1-羥基-N-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS63)；
    (3-((2S,4S)-4-(5-二羥硼基-2-(甲磺醯基)苯甲醯胺基)-2-胺甲醯基吡咯啶-1-羰基)-4-(甲磺醯基)苯基)硼酸(DS64)；
    (4-(((3S,5S)-1-(4-二羥硼基-2,6-二氟苯甲醯基)-5-胺甲醯基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-3,5-二氟苯基)硼酸(DS65)；
    (R,E)-4,5-雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)戊-2-烯酸(DS66)；
    (2S,4S)-1-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲醯胺(DS67)；
    N,N'-((2S,3S)-1-胺基-1-側氧基丁烷-2,3-二基)雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺)(DS68)；
    (R)-3,4-雙(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁酸(DS69)；
    3-((2S,4S)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-甲醯胺基)丙酸(DS70)；
    (S)-3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)-4-(1-羥基-1,3- 二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁酸(DS71)；
    (R)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)-5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)戊酸(DS72)；
    (2S,4R)-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS73)；
    (2S,4R)-1-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS74)；
    (2S,3S)-3-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-2-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)丁酸(DS75)；
    (R)-5-(1-羥基-4-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-4-(1-羥基-7-(三氟甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)戊酸(DS76)；
    ((2S,4S)-1-(5-二羥硼基-2-硝基苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS77)；
    ((2S,4S)-1-(5-二羥硼基-2-(甲磺醯基)苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS78)；
    ((2S,4S)-1-(3-二羥硼基-2,6-二氟苯甲醯基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羰基)甘胺酸(DS79)；
    (S)-(3-((3-二羥硼基-4-氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS80)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS81)；
    (S)-(3-((3-二羥硼基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯 基)硼酸(DS82)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-2-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS83)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-硝基苯基)硼酸(DS84)；
    (S)-(5-((3-二羥硼基-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-4-氟苯甲醯胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS85)；
    (S)-(5-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS86)；
    (S)-(3-((3-二羥硼基-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-4-氟苯甲醯胺基)甲基)苯基)硼酸(DS87)；
    (S)-(5-((4-二羥硼基-2-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS88)；
    (S)-(5-((4-二羥硼基-3-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS89)；
    (S)-(4-((3-二羥硼基-4-氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS90)；
    (S)-(4-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS91)；
    (S)-(4-((3-二羥硼基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS92)；
    (S)-(4-((4-二羥硼基-2-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-2-氟苯基)硼酸(DS93)；
    (S)-(4-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯 基)-2-氟苯基)硼酸(DS94)；
    (S)-(5-((3-二羥硼基-5-溴-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)苯甲醯胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS95)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-3,5-二氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-溴苯基)硼酸(DS96)；
    (S)-(3-((3-二羥硼基-5-溴-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)苯甲醯胺基)甲基)苯基)硼酸(DS97)；
    (S)-(3-((3-二羥硼基-5-溴-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)苯甲醯胺基)甲基)-5-甲氧基苯基)硼酸(DS98)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-溴苯基)硼酸(DS99)；
    (S)-(3-((3-二羥硼基-4-氟苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-氟苯基)硼酸(DS100)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-3-甲氧基苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-氟苯基)硼酸(DS101)；
    (S)-(3-((4-二羥硼基-2-(三氟甲基)苯甲基)(5,6-二胺基-6-側氧基己基)胺甲醯基)-5-氟苯基)硼酸(DS102)；
    (S)-(4-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)-2-氟苯基)硼酸(DS103)；
    (S)-(4-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)-2,6-二氟苯基)硼酸(DS104)；
    (S)-(3-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)甲基)苯基)硼酸(DS105)；
    (S)-(4-((N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊 環-6-甲醯胺基)甲基)-3-甲氧基苯基)硼酸(DS106)；
    (S)-N-(5,6-二胺基-6-側氧基己基)-1-羥基-N-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS107)；
    (S)-N-(4-胺基-3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-4-側氧基丁基)-1-羥基-N-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS108)；
    (S)-N-(6-胺基-5-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)-6-側氧基己基)-1-羥基-N-((1-羥基-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-基)甲基)-1,3-二氫苯并[c][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺(DS109)；
    (2S ,4S )-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS110)；
    (2S ,3S )-2-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-5-甲醯胺基)-3-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)丁酸(DS111)；及
    (2S ,4R )-1-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-羰基)-4-(1-羥基-1,3-二氫苯并[c ][1,2]氧雜硼戊環-6-甲醯胺基)吡咯啶-2-羧酸(DS112)。
  53. 如請求項1至44及50至52中任一項之化合物，其中該化合物在製備原料藥或預防性化合物的治療劑中用作中間物。
  54. 一種人類胰島素類似物，其包含A鏈及B鏈，
    其中該A鏈之序列包含：Xaa' Xbb' Xcc' Xdd' Xee' Xff' Xgg' VEQCCXhh' Xii' ICSLYQLENYCNXjj' Xkk' Xll' Xmm' Xnn' Xoo' Xpp' (SEQ ID NO：24015)；且
    其中該B鏈之序列包含：
    (i)
    Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24016)，
    其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R，S、T、V、Y及W，
    (ii)
    Xaa Xbb Xcc Xdd KPXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj Xkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24017)，
    其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xbb 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y及W，且其中xee 選自胺基酸殘基A、E、F、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y及W，
    (iii)
    Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24018)，
    其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為G，
    (iv)
    Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24019)，
    其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R、S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為S，或
    (v)
    Xaa Xbb Xcc Xdd KXee Xff Xgg Xhh Xii Xjj KXkk Xll Xmm Xnn QHLCGSHLVEALYLVCXoo Xpp Xqq GFFYTXrr Xss Xtt Xuu Xvv Xww (SEQ ID NO：24020)，
    其中Xaa' 、Xbb' 、Xcc' 、Xdd' 、Xee' 、Xff' 、Xgg' 、Xhh' 、Xii' 、Xjj' 、Xkk' 、Xll' 、Xmm' 、Xnn' 、Xoo' 、Xpp' 、Xaa 、Xbb 、Xcc 、Xdd 、Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 、Xkk 、Xll 、Xmm 、Xnn 、Xoo 、Xpp 、Xqq 、Xrr 、Xss 、Xtt 、Xuu 、Xvv 及Xww 各自獨立地不存在或選自胺基酸殘基A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、P、Q、R，S、T、V、Y、W，且存在Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少兩者且Xee 、Xff 、Xgg 、Xhh 、Xii 、Xjj 中之至少一者為S，且另一者為G。
  55. 如請求項54之胰島素，其中該A鏈包含選自SEQ ID NO 1及3至33之序列，且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、 KEL、KEN、KEQ、KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KEY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTF、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至24014、KGSH(SEQ ID NO：24049)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)；且
    其中該B鏈包含選自SEQ ID NO 2及34至74、24047及24048之序列，且視情況在N端處及/或在C端處附接有選自以下中之至少一者：KA、KD、KE、KF、KG、KH、KI、KL、KN、KP、KQ、KR、KS、KT、KY、KAA、KAD、KAE、KAF、KAG、KAH、KAI、KAL、KAN、KAQ、KAR、KAS、KAT、KAY、KDA、KDD、KDE、KDF、KDG、KDH、KDI、KDL、KDN、KDQ、KDR、KDS、KDT、KDY、KEA、KED、KEE、KEF、KEG、KEH、KEI、KEL、KEN、KEQ、 KER、KES、KET、KEY、KFA、KFD、KFE、KFF、KFG、KFH、KFI、KFL、KFN、KFQ、KFR、KFS、KFT、KFY、KGA、KGD、KGE、KGF、KGG、KGH、KGI、KGL、KGN、KGQ、KGR、KGS、KGT、KGY、KHA、KHD、KHE、KHF、KHG、KHH、KHI、KHL、KHN、KHQ、KHR、KHS、KHT、KHY、KIA、KID、KIE、KIF、KIG、KIH、KII、KIL、KIN、KIQ、KIR、KIS、KIT、KIY、KLA、KLD、KLE、KLF、KLG、KLH、KLI、KLL、KLN、KLQ、KLR、KLS、KLT、KLY、KNA、KND、KNE、KNF、KNG、KNH、KNI、KNL、KNN、KNQ、KNR、KNS、KNT、KNY、KPA、KPD、KPE、KPF、KPG、KPH、KPI、KPL、KPN、KPQ、KPR、KPS、KPT、KPY、KQA、KQD、KQE、KQF、KQG、KQH、KQI、KQL、KQN、KQQ、KQR、KQS、KQT、KQY、KRA、KRD、KRE、KRF、KRG、KRH、KRI、KRL、KRN、KRQ、KRR、KRS、KRT、KRY、KSA、KSD、KSE、KSF、KSG、KSH、KSI、KSL、KSN、KSQ、KSR、KSS、KST、KSY、KTA、KTD、KTE、KTE、KTG、KTH、KTI、KTL、KTN、KTQ、KTR、KTS、KTT、KTY、KYA、KYD、KYE、KYF、KYG、KYH、KYI、KYL、KYN、KYQ、KYR、KYS、KYT、KYY、SEQ ID NO 75至24014、KGSH(SEQ ID NO：24049)、GKGSH(SEQ ID NO：24050)、GKGSKK(SEQ ID NO：24045)、GKKPGKK(SEQ ID NO：24046)、GKGPSK(SEQ ID NO：24044)、GKPSHKP(SEQ ID NO：24043)及GSHKGSHK(SEQ ID NO：24042)。
  56. 如請求項54之胰島素，其中自該A鏈及/或該B鏈添加或刪除不超過4個殘基。
  57. 如請求項54之胰島素，其中K殘基存在於該A鏈及/或該B鏈之N端處，及/或
    其中在該A鏈及/或該B鏈之N端處存在不超過三個K殘基，及/或
    其中(i)A14處之酪胺酸經麩胺酸置換，及/或(ii)B16處之酪胺酸經組胺 酸置換，及/或(iii)B25處之苯丙胺酸經組胺酸置換，及/或
    其中一至三個選自該B鏈之殘基B20、B21及B22-B29、A鏈之殘基A4或A8及視情況延伸之多肽之殘基的殘基為離胺酸殘基，及/或
    其中在該B鏈之N端的10個殘基內僅存在一個K殘基。
  58. 如請求項1至44及50至52中任一項之化合物，其中X1包含如請求項54至57中任一項之胰島素。
  59. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中一至四個離胺酸殘基之該一或多個側鏈之胺基各自獨立地如請求項2之式I所描述共價結合。
  60. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中該胰島素如請求項2之式I所描述共價結合，
    n'=0且Z1a之C端經由肽鍵直接與胰島素之B鏈的N端結合；
    Z1a包含至少一個選自K、P、E、G、S、T、A及R之胺基酸，使得該序列包含至少一個離胺酸、至少一個脯胺酸及至少一個選自H、R、A及T之胺基酸；且
    Z1a中至少一個離胺酸側鏈之胺基如式I所描述共價結合。
  61. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中該胰島素如請求項2之式I所描述共價結合，
    Z1a包含含有序列(XA1 A2 A3 X)m (SEQ ID NO：24022)之多肽，其中：
    A1 、A2 及A3 各自獨立地為L-或D-胺基酸；
    m為1至4範圍內之整數；
    各X為K或KP；且
    Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基如式I所描述共價結合。
  62. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中該胰島素如請求項2之式I所描述共價結合，
    Z1a包含含有選自以下序列之多肽：(XAIX)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24023)、(XA1A2X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24024)、(XA1A2A3X)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24025)、(XA1X)m(GGGGS)n(XA2X)o(SEQ ID NO：24026)及(XA1A2X)m(GGGGS)n(XA3A4X)o(SEQ ID NO：24027)，其中：
    A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為L-或D-胺基酸；
    m為1至4範圍內之整數；
    n為1至4範圍內之整數；
    o為1至4範圍內之整數；
    各X為K或KP；且
    Z1a中至少一個離胺酸側鏈之各離胺酸側鏈的ε胺基進一步如式I所描述共價結合。
  63. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中該胰島素如請求項2之式I所描述共價結合，
    Z1a包含含有序列(GX)m 之多肽，其中：
    X為KV；
    m為1至4範圍內之整數，且
    Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基進一步如式I所描述共價結合。
  64. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中該胰島素如請求項2之式I所描述共價結合，
    Z1a包含含有選自以下序列之多肽：(GXA1KGEA2XT)m(GGSGSSS)n(GXGXA3GSSSGSSSXT)o(SEQ ID NO：24028)、(GXA1ESA2LYL)m(SEQ ID NO：24029)、(TXEX)m(GPGS)n(SEQ ID NO：24030)、(GXESA1VA)m(KA2K)n(SEQ ID NO：24031)、(GXEA1A2)m(GGS)n(TYA3XXT)o(SEQ ID NO：24032) 及(TXAXYT)m(TSSS)n(SEQ ID NO：24033)，其中：
    各X為KV或KP；
    A1 、A2 、A3 各自獨立地為L-或D-胺基酸；
    m為1至4範圍內之整數；
    n為1至4範圍內之整數；且
    o為1至4範圍內之整數；且
    Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基進一步如式I所描述共價結合。
  65. 如請求項54至57中任一項之胰島素，其中該胰島素如請求項2之式I所描述共價結合，
    Z1a包含含有選自以下序列之多肽：(TKPYA1KEVETA2GSGS)m(GGGGS)n(SEQ ID NO：24034)、(YTPLEA1KPYSTSYKPYSEA1L)m(GKPTSLEA2FLVEA2LYTKP)n(SEQ ID NO：24035)及(GKEALYLTPLESALYKP)m(TKPLEALYLKPEILSLKPESLA)n(GKPGSSSKPDTSSSGTPKTAAGS)o(SEQ ID NO：24036)，其中：
    A1 及A2 各自獨立地為L-或D-胺基酸；
    m為1至4範圍內之整數；
    n為1至4範圍內之整數；且
    Z1a中至少一個離胺酸側鏈之ε胺基進一步如式I所描述共價結合。
  66. 如請求項54之胰島素，其中(i)該胰島素之A鏈及/或B鏈序列在N端或C端處附接有KX'K、KX'或X'K，其中X'表示選自野生型A鏈(SEQ ID NO：1)及野生型B鏈(SEQ ID NO：2)內之2、3、4或5個殘基的連續序列，或
    (ii)其中X'為具有多達30個殘基之多肽，其中胺基酸獨立地選自：K、G、 S、E、H、E、N、Q、D、A、P、R及C，且
    其中在(i)及(ii)中，各K殘基視情況且獨立地如請求項2之式I所描述共價結合。
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