JP2002500196A - 安定化させたインスリン組成物 - Google Patents

安定化させたインスリン組成物

Info

Publication number
JP2002500196A
JP2002500196A JP2000527269A JP2000527269A JP2002500196A JP 2002500196 A JP2002500196 A JP 2002500196A JP 2000527269 A JP2000527269 A JP 2000527269A JP 2000527269 A JP2000527269 A JP 2000527269A JP 2002500196 A JP2002500196 A JP 2002500196A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
insulin
human insulin
composition
lys
des
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000527269A
Other languages
English (en)
Inventor
ペーター・ラングバレ
エルセベス・ノルップ
Original Assignee
ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ filed Critical ノヴォ ノルディスク アクティーゼルスカブ
Publication of JP2002500196A publication Critical patent/JP2002500196A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 化学的および物理的安定性を改良した水性インスリン組成物が、ヒトインスリンまたはそのアナログまたは誘導体、グリシルグリシン、クエン酸塩、ＴＲＩＳから選択される緩衝液、特にグリシルグリシンならびに金属イオン、特にカルシウムまたはマグネシウムイオンを含有するものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、インスリンまたはインシュリンのアナログまたは誘導体を含む安定
化された医薬組成物に関する。また、本発明は、そのようなインスリン組成物を
含む非経口系製剤、ならびにインスリン組成物の安定性を改善する方法に関する
。
【０００２】 （背景技術） 真性糖尿病は、グルコースを利用する能力が殆ど完全に欠損している代謝障害
である。人口の約２％が、糖尿病をわずらっている。
【０００３】 （発明の開示） １９２０年代、インスリン発見以来、連続的な進歩によって、真性糖尿病の治
療法が改良されてきた。非常に高いグルコースレベルを回避する手立として、糖
尿病患者は、注射によってインスリンを投与することによるインスリン置換え治
療を行う。
【０００４】 真性糖尿病の治療の際に、レギュラーインスリン、セミレンテ（SemilenteR）
インスリン、イソフェンインスリン、亜鉛インスリン懸濁物、亜鉛プロタミンイ
ンスリン、ウルトラレント(UltralenteR)インスリンを含む多種のインスリン組 成物が提案されかつ用いられてきた。通常、糖尿病患者は、数十年間インスリン
を用いて治療されるので、安全性とクオリティー・オブ・ライフのためにインス
リン組成物を改良する大きな必要性がある。幾つかの市販のインスリン組成物は
、速い作用開始に特徴があり、一方別の組成物は、比較的ゆっくりとした作用開
始を持つが多少の持続作用を示す。速く作用するインスリン組成物は、通常イン
スリン溶液であって、遅延して作用するインスリン組成物は、亜鉛塩のみの添加
によって、またはプロタミンの添加によってまたは両方の組合せによって沈殿さ
せた結晶化および／または非晶質形態でインスリンを含有する懸濁物であり得る
。さらに、ある患者は、速い作用開始および持効作用の両方を有する組成物を使
用する。そのような組成物は、プロタミンインスリン結晶が懸濁されたインスリ
ン溶液であってよい。ある患者は、自分でインスリン溶液と懸濁組成物を所望の
比で混合することによって、最終組成物を調製する。ヒトインスリンは、いわゆ
る、各々２１および３０個のアミノ酸残基を含有するＡおよびＢ鎖の２つのポリ
ペプチド鎖からなる。ＡおよびＢ鎖は、２つのシスチンのジスルフィド結合によ
って、内部結合している。ほとんどの別種からのインスリンは、類似構造を有す
るが、対応する位置で同じアミノ酸残基を持つことはできない。
【０００５】 遺伝子工学の発達によって、非常に多種のヒトインスリンに類似するインスリ
ン化合物を容易に製造することが可能になった。これらのインスリンアナログに
おいては、１個または１個以上のアミノ酸残基が、核酸配列によってコードされ
得る別のアミノ酸残基で置換される。上記のようにヒトインスリンは、５１個の
アミノ酸残基を含有するので、多数のインスリンアナログが可能であることは明
白であり、興味深い特性を持つ非常に多種のアナログが調製されている。注射可
能な組成物のための好ましい濃度を有するヒトインスリン溶液において、インス
リン分子は、ヘキサマーとしての会合形態で存在する[Brange et al. Diabetes
Care 13,(1990),923-954]。皮下注射後、血流による吸収速度は該分子サイズに 依存すると考えられており、このヘキサマー形成を拮抗または阻害するアミノ酸
残基の置換基を持つインスリンアナログは、非常に速い作用開始を有することが
見いだされている[Brange et al.:Ibid]。これは、糖尿病患者にとって、非常に
治療学的に価値があるものであろう。
【０００６】 インスリンを含有する医薬組成物の一般的な調査が、Brangeら[in Gelenics o
f Inslin, Springer-Verlag (Berlin, 1987)]によってなされた。
【０００７】 ヒトインスリンアナログを基にした医薬組成物は、例えば、Heinemannら、Lut
termanらおよびWiefelsら ["Frontiers in Insulin Pharmacology" Internation
al Symposium in Hamburg,1992]に示されている。
【０００８】 米国特許 ５ ４７４ ９７８の開示は、急速に作用する非経口系製剤であって 、６個の単量体のインスリンアナログ、亜鉛イオンおよび少なくとも３分子のフ
ェノール類誘導体からなるヒトインスリンアナログヘキサマー複合体を包含する
。
【０００９】 通常、インスリン組成物は、皮下注射によって投与される。患者にとって重要
なことは、インスリン作用の開始時間、作用最高値および作用持続性時間を含む
インスリン組成物の作用プロファイル（即ち、注入からの時間の関数としてのグ
ルコース代謝に対するインスリンの作用）である。異なる作用プロファイルを有
する多種のインスリン組成物は、患者に必要である。即ち、個々の患者は、同日
に、非常に異なる作用プロファイルを有するインスリン組成物を使用することが
できる。ある時点のある患者に必要とされる作用プロファイルは、幾つかのファ
クター（例えば、患者が摂取する食事の、１日の時間および量および組成）に依
存する。
【００１０】 また、カートリッジが空になるまでインスリン組成物を貯蔵する、ペン様の注
射装置（例えば、PenfillRカートリッジを備えた装置）を特に多用するため、患
者にとって重要なことは、インスリン組成物の化学安定性である。インスリンの
貯蔵は、１．５または３．０mlのカートリッジを備えた装置に対して、少なくと
も１または２週間またはそれ以上続く可能性がある。貯蔵中、インスリン構造内
に共有電子対の化学変化が起こる。これは、例えば、脱アミド化生成物およびよ
り高分子量の成分置換生成物（ダイマー、ポリマー等）潜在的免疫原性かつ活性
のより低い分子形成に導く可能性がある。インスリンの化学安定性についての包
括的な研究は、Jens Brange [in "Stability of Insulin",Kluwer Academic Pub
lishers,1994]によって示された。
【００１１】 インスリンまたはインスリンアナログを含む組成物は、一般的に、さまざまな
添加剤、例えばリン酸ナトリウム塩（緩衝液）、Ｚｎ2+（安定化剤）、フェノー
ル／ｍ−クレゾール（保存剤および安定化剤）、塩化ナトリウム（調度（tonici
ty）剤および安定化剤）およびグリセロール／マンニトール（調度剤）を用いて
製造される。
【００１２】 通常、インスリンは、室温での貯蔵と比較してかなり貯蔵期間を改良する約５
℃より低い温度で貯蔵されるという事実にもかかわらず、インスリン製品の貯蔵
期間は、主に可溶性の集合体（ダイマーおよびトリマー）の形成によって損なわ
れる。さらに、インスリン生成物は、振盪の結果として（例えば、患者のポケッ
トにいれての運搬または輸送中）、不溶性集合体（フィブリル）を形成する。化
学的および物理的影響の結果としてのそのような可溶性および不溶性の集合体を
形成する傾向を完全に最小に低下させることは、インスリン生成物の品質にとっ
て非常に重要である。
【００１３】 組成物を含むインスリンの化学的および物理的安定性において、進歩はなされ
ているが、約２０〜３７℃（即ち、室温から体温）の温度で、そのような生成物
の貯蔵期間ならびに該生成物の使用時間を改良するための必要性はいまだ存在す
る。
【００１４】 Acta Pharmaceutica Nordica 4(4)、1992、pp 149-158は、塩化ナトリウム濃 度が０〜２５０ｍＭの範囲内にあるインスリン組成物を開示している。組成物の
主要部分は、追加にグリセロールを含み、約１２０ｍＭに対応する相当大量の塩
化ナトリウム（即ち、０．７％）を含有する。
【００１５】 PCT/DK97/00268（Novo nordisk A/S）による開示は、化学安定性を改良したイ
ンスリン組成物であって、グリセロールおよび／またはマンニトールおよび５〜
１００ｍＭのハロゲン化物、例えば塩化ナトリウムの組合せからなる該組成物で
ある。
【００１６】 Storm & Dunn("インスリンヘキサマーである、Ｃｄ2+およびＣａ2+イオンに対
してケージ（cage）を形成するGlu(B13)カルボキシレート"、Biochemistry 1985
、24、1749-1756）が行った研究によって、高い共作用性亜鉛−インスリンヘキ サマー（In)6(Zn2+)2 が、ヘキサマー構造内にある６番目のＧｌｕ−（Ｂ１３）
残基がカルシウムとカドミニウムイオンを結合するかごを形成することを理由と
するカルシウム結合によってさらに変化することが示された。単結合部位は、高
い親和性によるＣａ2+およびＣｄ2+との結合、およびこれら２つのイオンに対し
て特異的であると述べられいる。
【００１７】 （発明の要旨） 驚くべきことに、インスリン組成物の安定性は、緩衝液、例えばグリシルグリ
シン（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）と金属イオン、例えばＣａ2+の組合せを用いて組成物を
配合することによって大きく改良され得るということが明らかになった。特に、
従来のインスリン組成物中のリン酸ナトリウム緩衝液をカルシウムイオンとの組
合せでＧｌｙ−Ｇｌｙ緩衝液に置換した場合、５℃における貯蔵中の可溶性集合
体の形成が顕著に低下することが明らかになった。これは、リン酸ナトリウムの
Ｇｌｙ−Ｇｌｙによる単独の置換が全く影響を見出されず、リン酸ナトリウムを
含有する組成物へのカルシウムの単独の添加がわずかな影響を持つのみであった
いう事実の点で、特に驚くべきことであった。さらに、Ｇｌｙ−Ｇｌｙおよびカ
ルシウムの組合せを有する組成物は、振盪中に不溶性集合体を形成する傾向の低
下を示すことが見出された。
【００１８】 本発明の目的は、既知のインスリン組成物と比較して化学的および物理的安定
性を改良したインスリンまたはインスリンのアナログまたは誘導体を含む医薬組
成物を提供することである。
【００１９】 １つの態様において、本発明は、ヒトインスリンまたはインスリンのアナログ
または誘導体、グリシルグリシン、クエン酸塩およびＴＲＩＳを含む群から選択
された少なくとも１つの緩衝液ならびにカルシウムおよびマグネシウムからなる
群から選択された金属イオンを含む水性インスリン組成物であって、該緩衝液が
ＴＲＩＳである場合、金属イオン濃度が０．０００４〜０．０１Ｍの範囲内にな
い、該水性インスリン組成物に関する。
【００２０】 本発明の別の態様は、上記定義したような本発明のインスリン組成物を含む非
経口系医薬製剤に関する。
【００２１】 本発明の別の態様は、ヒトインスリンまたはインスリンのアナログまたは誘導
体を含むインスリン組成物の安定性を改良するための方法であって、該組成物に
、グリシルグリシン、クエン酸塩およびＴＲＩＳからなる群から選択される少な
くとも１つの緩衝液、ならびにカルシウムおよびマグネシウムからなる群から選
択される金属イオンを添加し、緩衝液がＴＲＩＳである場合に金属イオン濃度が
０．０００４−０．０１Ｍの範囲内にない、該方法である。
【００２２】 （発明の詳細） 限定するものではないが、本明細書中で使用する「インスリン」なる用語は、
ヒトインスリンそれ自身だけでなく、インスリンのアナログおよび誘導体を示す
ことを意図するものである。
【００２３】 本明細書中で使用する「ヒトインスリン（の）アナログ」なる用語は、１個ま
たはそれ以上のアミノ酸残基が削除および／または別のアミノ酸残基によって置
換されている、アミノ酸残基が遺伝子配列によってコードされないアミノ酸残基
を包含する、または付加アミノ酸残基（即ちヒトインスリンの５１個のアミノ酸
残基より多い）を含むヒトインスリンのアミノ酸残基を含有するポリペプチドを
意図するものである。
【００２４】 本明細書中で使用される「ヒトインスリンの誘導体」なる用語は、少なくとも
１つの有機置換基が１個またはそれ以上のアミノ酸残基に結合しているヒトイン
スリンまたはヒトインスリンアナログを示す。
【００２５】 本明細書中で使用される「水性」なる用語は、本発明のインスリン組成物が水
を基にしている事実を示しているが、その組成物は所望により追加の溶媒、例え
ば少量の水混和性溶媒を含有することもできることは明らかであろう。
【００２６】 本明細書中で使用される「化学安定性」なる用語は、約４〜５℃の低温での貯
蔵を含む静止状態の下で、貯蔵中にインスリン組成物がインスリンの可溶性集合
体を形成する傾向を示す。本明細書中で使用される「物理的安定性」なる用語は
、物理的作用、例えばインスリン組成物の振盪の結果として、インスリン組成物
がインスリン不溶性集合体を形成する傾向を示す。
【００２７】 本明細書中、ユニット「Ｕ」は、インスリン６nmolを示す。
【００２８】 本発明のインスリン組成物は、高い化学的および物理的安定性を持つことを示
し、これは貯蔵および／または振盪後、可溶性および不溶性集合体の形成におけ
る低下を反映する。
【００２９】 本発明は、ヒトインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む組成物に関
して特に有利である。従って、本発明のインスリン組成物は、１または１以上の
速く作用するヒトインスリンアナログ、特にＢ２８位のアミノ酸残基がＡｓｐ、
Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａおよびＢ２９位のアミノ酸残基がＬｙｓま
たはＰｒｏ；またはｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）またはｄｅｓ（Ｂ２７）またはｄ
ｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンであるアナログ、を含むのが好ましい。該インス
リンアナログは、Ｂ２８位のアミノ酸残基がＡｓｐまたはＬｙｓであって、Ｂ２
９位のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインスリンアナログから選
択されるのが好ましい。最も好ましいアナログは、ＡｓｐB28ヒトインスリンお よびＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリンである。
【００３０】 別の態様において、本発明のインスリン組成物は、遅延作用プロファイルを有
するインスリン誘導体、例えば１または１以上の脂肪親和性置換基を有するイン
スリンを含む。好ましい脂肪親和性インスリンはアシル化インスリンであって、
ＷＯ ９５/０７９３１(Novo Nordisk A/S)に記載の物質、例えばＬｙｓB29のε −アミノ基が少なくとも６個の炭素原子を含有するアシル置換基を含むヒトイン
スリン誘導体を包含する。
【００３１】 以下は、好ましいインスリン誘導体である： Ｎε B29−ミリストイル−des（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｎε B29−パルミトイ ル−des（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｎε B29−ミリストイルヒトインスリン、Ｎ ε B29 −パルミトイルヒトインスリン、Ｎε B28−ミリストイル−ＬｙｓB28Ｐｒ ｏB29ヒトインスリン、Ｎε B29−パルミトイル−ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインス
リン、Ｎε B29−ミリストイル−ＴｈｙB29ＬｙｓB30ヒトインスリン、Ｎε B29−
パルミトイル−ＴｈｙB29ＬｙｓB30ヒトインスリン、Ｎε B29−(Ｎ−パルミトイ
ル-γ-グルタミル）−des（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｎε B29−(Ｎ−リトコリ ル（lithocholyl）-γ-グルタミル）−des（Ｂ３０）ヒトインスリン、Ｎε B29 −(ω−カルボキシヘプタデカノイル）-des（Ｂ３０）ヒトインスリンおよびＮ ε B29 −(ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリン；最も好ましいイン
スリンは、Ｎε B29−ミリストイルｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【００３２】 通常、本発明のインスリン組成物は、約６０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌ、好ま
しくは２４０〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌのヒトインスリンまたはインスリンアナ
ログまたはインスリン誘導体を含有する。
【００３３】 本発明の組成物中に含まれる金属イオンの量は、通常、約０．１〜１０、より
好ましくは０．５〜５、例えば、インスリンまたはインスリンアナログまたはイ
ンスリン誘導体のヘキサマーあたり約１〜４個の金属イオンである。特に良好な
結果が、ヘキサマーあたり約２〜３個の金属イオンによって得られる。
【００３４】 金属イオンは、医薬学的に許容されるものであるべきであり、特にカルシウム
および／またはマグネシウムである。好ましい金属イオンは、カルシウムであっ
て、Ｇｌｙ−Ｇｌｙを含有するインスリン組成物の安定性の点で驚くべきかつ有
利な結果を提供することが示めされている。しかし、カルシウムに類似した特性
（サイズ、原子価）を有する他の医薬的に許容され得る金属イオンも適当であっ
て、特にマグネシウムも適当である。
【００３５】 緩衝液、好ましくはＧｌｙ−Ｇｌｙの濃度は、通常、約１〜２０ｍＭ、好まし
くは約３〜１５ｍＭ、例えば４〜１０ｍＭ、例えば５〜７ｍＭの範囲内にある。
【００３６】 別の態様において、インスリン組成物は、５〜１００ｍＭ、より好ましくは１
０〜１００ｍＭ、例えば１０〜７０ｍＭの、ＰＣＴ／ＤＫ９９７／００２６８に
記載したようなハロゲン化物を含んでよい。
【００３７】 特別な態様において、本発明のインスリン組成物は、インスリンまたはインス
リンアナログならびにインスリン誘導体を包含する。
【００３８】 本発明の特別な態様において、インスリン組成物は、金属イオンおよび緩衝液
、例えば上記のようなＧｌｙ−Ｇｌｙ緩衝液に加えて、 ６０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌ、好ましくは２４０〜１２００ｎｍｏｌ／ｍｌの
ヒトインスリンまたはインスリンのアナログまたは誘導体、 １０〜４０μｇＺｎ／１００Ｕインスリン、好ましくは１０〜２６μｇＺｎ／１
００Ｕインスリン、および ０〜５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０〜４ｍｇ／ｍｌのフェノール化合物 を含有する。
【００３９】 フェノール化合物として、０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．６〜４
．０ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾールまたは０．５〜４．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは
１．４〜４．０ｍｇ／ｍｌのフェノール、またはそれらの混合物が、有利に用い
られる。
【００４０】 本発明のインスリン組成物は、インスリン組成物に共通する他の成分、例えば
亜鉛錯化剤、例えばクエン酸塩または追加の緩衝液、例えばリン酸緩衝液をさら
に含んでもよい。クエン酸塩が存在する場合、緩衝液および／または亜鉛錯化剤
としての機能がある。
【００４１】 さらに、本発明は、本発明のインスリン組成物を含む非経口系医薬製剤に関す
る。
【００４２】 さらに、本発明は、ヒトインスリンまたはインスリンのアナログまたは誘導体
を含むインスリン組成物の安定性を改良するための方法であって、該組成物にグ
リシルグリシン、クエン酸塩およびＴＲＩＳを含む群から選択される緩衝液、お
よびカルシウム及びマグネシウムからなる群から選択される金属イオンを添加す
ることからなり、緩衝液がＴＲＩＳである場合、金属イオン濃度が０．０００４
〜０．０１Ｍの範囲内にない、該方法に関する。
【００４３】 本発明を以下の実施例で説明するが、実施例によって制限するものではない。
【００４４】 実施例：１材料および方法 試験系の組成を以下に示した；使用した緩衝液およびカルシウムイオン濃度は
以下の表１に示した。 インスリン（"NN３０４"）* ０．６μｍｏｌ フェノール １．５０ｍｇ ｍ−クレゾール １．７２ｍｇ マンニトール ３５ｍｇ 塩化ナトリウム １．１７ｍｇ 酢酸亜鉛 １３．１μｇ （２Ｚｎ2+/(ＮＮ３０４)6） 塩化カルシウム・２水和物 表１参照 緩衝液の物質 表１参照 ＮａＯＨ ｐＨ調整用 ＨＣｌ ｐＨ調整用 調製用水 １ｍｌ ｐＨ＝７．５ *ＮＮ３０４は、インスリンアナログのＮε B29−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３
０）ヒトインスリンである。
【００４５】
【表１】 試験系に対する緩衝物質およびＣａ2+の濃度
【００４６】 実験方法： 各試験系（５０ｍｌ）を調製した。インスリンアナログＮＮ３０４を水（２〜
１０℃）に溶解させた。ＮＮ３０４の溶解直後に、Ｚｎ2+、Ｃａ2+、フェノール
＋ｍ−クレゾール＋マンニトールを含有する溶液と緩衝物質＋ＮａＣｌを添加し
た。ｐＨ値をＨＣｌ／ＮａＯＨの添加によって調整した、水を最終体積になるま
で添加した。試験系を、滅菌濾過（Sterivex GV 0.22μ）した後、１．５ｍｌの
カートリッジに秤量した。カートリッジを４℃、２５℃または３７℃で放置した
。試料を採取し、ダイマーおよびポリマーの形成を分析し、さらに関連タンパク
質の形成における他の不純物を液体クロマトグラフィー（「ＲＰ不純物」、即ち
逆相ＨＰＬＣによって検出可能な不純物、として以下に示す）を用いて試験した
。また、ｐＨを測定し、緩衝効果を決定した。この実験に使用した分析方法は、
サイズ排除クロマトグラフィー（Size Exclusion Chromatography）（ゲル濾過 ）および逆相クロマトグラフィー（Reverse Phase Chromatography）である。
【００４７】 結果および議論 ダイマー形成 ％ダイマーとして得た値および４℃、２５℃および３７℃でのｋ（％ダイマー
／週間）の計算値を、各々表２、３および４に示した。ｋは、回帰直線法で計算
した。列挙したＲ値（相関係数）は、用いた観察期間に対し％ダイマーと貯蔵時
間との間に相当良好な直線的相関関係を示した。ｋは、Ｃａ2+濃度の関数として
、添付の図１、２および３に示した。
【００４８】 表および図によって、Ｃａ2+濃度は、リン酸塩系に比べ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系に
対してｋ（％ダイマー／週間）への大きな影響を持っていることを示す。Ｃａ2+ の影響は、４℃で最も顕著であった。即ち、（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2あたり
２〜３Ｃａ2+の添加は、Ｃａ2+を含まない値のｋ値を、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系に対し
て４℃で約３分１に低下させたが、リン酸系では２０％低下させただけであった
。ダイマー形成の速度は、２つのＣａ2+を含まない緩衝液系で、ほぼ同じであっ
た。Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系に対するＣａ2+のより顕著な効果は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系と
Ｃａ2+の間よりもリン酸系とＣａ2+の結合の方がより強いためであるということ
が考えられた。リン酸をＧｌｙ−Ｇｌｙ系に置換することによって、Ｃａ2+の存
在しない系に対して、２５℃、３７℃でのｋ値を大きく低下させた。しかし、試
験した３つの温度の中で最も好ましい貯蔵温度である４℃では、低下しないこと
を示すことは興味深い。
【表２】 表２：４℃でのダイマー形成
【００４９】
【表３】 表３：２５℃でのダイマー形成
【００５０】
【表４】 表４：３７℃でのダイマー形成
【００５１】 ポリマー ４、２５、３７℃での％ポリマーについて得られた値を表５、６および７に示
した。時間の関数としての％ポリマーを、３７℃での、０Ｃａ2+および３Ｃａ2+ ／（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2の２つの緩衝液系に対して図４に示した。表５お
よび６では、ポリマー形成は４℃および２５℃では、試験観察時間内において、
無視できる程度であることを示した。ポリマー形成は、３７℃でかなり生じ、６
週間の貯蔵後、両方の系に、２〜３Ｃａ2+／（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2を添加
することによって、約３０％まで低下した（表７および図４）。
【００５２】
【表５】 表５：４℃でのポリマー形成
【００５３】
【表６】 表６：２５℃でのポリマー形成
【００５４】
【表７】 表７：３７℃でのポリマー形成
【００５５】 ＲＰ−純度 ４、２５および３７℃での逆相ＨＰＬＣによって検出可能な不純物％について
得られた値を、表８、９および１０に示した。Ｃａ2+は、全くまたは殆どＲＰ 不純物形成に影響を与えない。表１０は、３７℃、６週間の貯蔵後、リン酸系に
比べてＧｌｙ−Ｇｌｙ系についてＲＰ−不純物の量が若干増加することを示した
が、４または２５℃では明白ではないことを示した。
【００５６】
【表８】 表８：４℃でＲＰ不純物の形成
【００５７】
【表９】 表９：２５℃でのＲＰ−不純物の形成
【００５８】
【表１０】 表１０：３７℃でのＲＰ−不純物の形成
【００５９】 pＨ リン酸塩およびＧｌｙ−Ｇｌｙ緩衝液のｐＨ値は、２５℃と３７℃で比較し、
Ｇｌｙ−Ｇｌｙの緩衝効果は、リン酸緩衝液の緩衝効果に匹敵することが明らか
になった。
【００６０】 結論 ダイマー形成へのＣａ2+の影響は、リン酸緩衝系と比べて４℃、Ｇｌｙ−Ｇｌ
ｙ系に対して最も顕著であることが示された。これは、インスリンが通常、約４
〜５℃の低温で貯蔵されるという事実を考えると重要な発見であった。（ＮＮ３
０４）6(Ｚu2+)2あたり、２〜３個のＣａ2+の添加は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系に対し て約３倍ダイマー形成を減少させるが、４℃でのリン酸系に対して約２０％低下
するだけである。ダイマー形成速度は、４℃でＣａ2+を含まない２つの緩衝液系
に対してほとんど同じであった。
【００６１】 用いた観察期間の間、ポリマー形成は、４および２５℃では無視できるほどで
あった。３７℃、貯蔵６週間後のポリマー形成は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙおよびリン酸
の両方に（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2あたり２〜３個のＣａ2+を添加することに
よって、約３０％まで低下した。
【００６２】 全くまたは殆どＲＰ−不純物の形成に対して、Ｃａ2+は弱い影響しか持たなか
った。
【００６３】 上記に示した結果ならびにダイマーおよびポリマー形成がインスリンの主要な
化学的分解経路を構成するという事実を根拠に、金属イオン（例えばＣａ2+）と
緩衝液（例えばＧｌｙ−Ｇｌｙ）の組合せが水性インスリン組成物の安定剤とし
て有利であることを結論づけることができた。
【００６４】 実施例２ 試験は、"ＮＮ３０４"インスリン（実施例１とは異なる群であるが）を使用し
、金属イオンとしてＭｇ2+またはＣａ2+を添加し、緩衝液としてＴＲＩＳ（７ｍ
Ｍ）またはＧｌｙ−Ｇｌｙ（７ｍｍ）を使用する上記と類似の方法で実施した。
試験系を上記のように調製し、５℃の温度で全４８週間の間貯蔵した。ダイマー
形成の量を、０、８、１６、２４、３２および４８週間後に測定し、ｋ値（％ダ
イマー／週間）は回帰直線を使用して測定した。この系を試験し、その結果を以
下の表１１に示した。
【００６５】
【表１１】 表１１：５℃での異なる系におけるダイマー形成
【００６６】 上記の結果は、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ系へのＭｇ2+の添加がダイマー形成速度を大き
く低下させることを示した。ダイマー形成の低下は、ＴＲＩＳ系へのＣａ2+また
はＭｇ2+の添加によっても見られるが、ＴＲＩＳ系における相対的な低下は、Ｇ
ｌｙ−Ｇｌｙ系に対するよりも小さい。即ち、この実施例は、実施例１における
上記結論を支持するものであり、水性インスリン組成物を安定化するために、さ
らに、緩衝液、例えばＧｌｙ−Ｇｌｙと共にカルシウムまたはマグネシウムイオ
ンを使用する有利な効果を支持するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ４℃、Ｃａ2+／（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2の関数としてのｋ（
％ダイマー／週間）
【図２】 ２５℃、Ｃａ2+／（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2の関数としてのｋ
（％ダイマー／週間）
【図３】 ３７℃、Ｃａ2+／（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2の関数としてのｋ
（％ダイマー／週間）
【図４】 ３７℃、０および３Ｃａ2+／（ＮＮ３０４）6（Ｚｎ2+）2での２
つの緩衝液系に対する時間の関数としての％ポリマー
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月２２日（２０００．１．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB11 CC30 DD22Z DD23 DD26Z DD37 DD41 DD43Z DD51Z DD67 FF61 FF63 4C084 AA03 BA01 BA08 DB34 MA01 MA05 MA17 MA55 NA03 ZC032 ZC352

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 グリシルグリシン、クエン酸塩およびＴＲＩＳからなる群か
    ら選択される少なくとも１つの緩衝液およびカルシウムおよびマグネシウムから
    なる群から選択される金属イオンを含むヒトインスリンまたはそのアナログまた
    は誘導体からなる水性インスリン組成物であって、緩衝液がＴＲＩＳである場合
    、金属イオン濃度が０．０００４〜０．０１Ｍの範囲内にない、該組成物。
  2. 【請求項２】 緩衝液がグリシルグリシンである、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 インスリンまたはインスリンアナログもしくはインスリン誘
    導体のヘキサマーに対して０．１〜１０、好ましくは０．５〜５、より好ましく
    は１〜４（例えば２〜３）個の金属イオンを含む、請求項１または２記載の組成
    物。
  4. 【請求項４】 金属イオンがカルシウムイオンである、請求項１〜３のいず
    れかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】 グリシルグリシンの濃度が１〜２０ｍＭ、好ましくは３〜１
    ５ｍＭ、例えば４〜１０ｍＭ（例えば５〜７ｍＭ）である、請求項２〜４のいず
    れかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】 Ｂ２８位のアミノ酸残基がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ
    またはＡｌａであり、Ｂ２９位のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒト
    インスリンアナログ；またはdes(Ｂ２８−Ｂ３０）、des(Ｂ２７）またはdes（ Ｂ３０）ヒトインスリンを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】 Ｂ２８位のアミノ酸残基がＡｓｐまたはＬｙｓであり、Ｂ２
    ９位のアミノ酸残基がＬｙｓまたはＰｒｏ、好ましくはＡｓｐB28ヒトインスリ ンまたはＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリンであるヒトインスリンアナログを含
    む、請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】 des（Ｂ３０）ヒトインスリンを含む、請求項６記載の組成 物。
  9. 【請求項９】 １つまたは１以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの
    誘導体またはそのアナログ、好ましくはアシル化インスリン（例えば、ＬｙｓB2 9 のε−アミノ基が、少なくとも６個の炭素原子からなるアシル置換基を含むイ ンスリン誘導体）を含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 インスリン誘導体が、Ｎε B29−ミリストイル−des（Ｂ３
    ０）ヒトインスリン、Ｎε B29−パルミトイル−des（Ｂ３０）ヒトインスリン、
    Ｎε B29−ミリストイルヒトインスリン、Ｎε B29−パルミトイル−ヒトインスリ
    ン、Ｎε B28−ミリストイル−ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｎε B29−パ
    ルミトイル−ＬｙｓB28ＰｒｏB29ヒトインスリン、Ｎε B30−ミリストイル−Ｔ ｈｙB29ＬｙｓB30ヒトインスリン、Ｎε B29−パルミトイル−ＴｈｙB29ＬｙｓB3 0 ヒトインスリン、Ｎε B29−(Ｎ−パルミトイル-γ-グルタミル）−des（Ｂ３０
    ）ヒトインスリン、Ｎε B29−(Ｎ−リトコリル-γ-グルタミル）−des（Ｂ３０ ）ヒトインスリン、Ｎε B29−(ω−カルボキシヘプタデカノイル）-des（Ｂ３０
    ）ヒトインスリンおよびＮε B29−(ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトイン
    スリンからなる群から選択される、請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 インスリン誘導体がＮε B29−ミリストイル-des（Ｂ３０ ）ヒトインスリンである、請求項１０記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜１１いずれかに記載のインスリン組成物を含む
    、非経口医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 ヒトインスリンまたはそのアナログまたは誘導体を含むイ
    ンスリン組成物の安定性を改良するための方法であって、該組成物に、グリシル
    グリシン、クエン酸塩およびＴＲＩＳからなる群から選択される少なくとも１つ
    の緩衝液、ならびにカルシウム及びマグネシウムからなる群から選択される金属
    イオンを添加することを包含し、緩衝液がＴＲＩＳである場合に、金属イオン濃
    度が０．０００４〜０．０１Ｍの範囲内にない、該方法。
  14. 【請求項１４】 組成物が請求項２〜１１のいずれかに定義されたものとし
    て配合（処方）される請求項１３記載の方法。
JP2000527269A 1998-01-09 1999-01-06 安定化させたインスリン組成物 Pending JP2002500196A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98610001.4 1998-01-09
EP98610001 1998-01-09
PCT/DK1999/000006 WO1999034821A1 (en) 1998-01-09 1999-01-06 Stabilised insulin compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002500196A true JP2002500196A (ja) 2002-01-08

Family

ID=8235844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000527269A Pending JP2002500196A (ja) 1998-01-09 1999-01-06 安定化させたインスリン組成物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6174856B1 (ja)
EP (1) EP1044016B1 (ja)
JP (1) JP2002500196A (ja)
AT (1) ATE290877T1 (ja)
AU (1) AU1870099A (ja)
DE (1) DE69924232D1 (ja)
WO (1) WO1999034821A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011521906A (ja) * 2008-05-01 2011-07-28 アレコー リミテッド タンパク質製剤
JP2015512952A (ja) * 2012-04-16 2015-04-30 バイオデル， インコーポレイテッド インスリンおよびインスリン類似体の薬物動態及び薬力学、ならびに注射部位の疼痛を調節するためのマグネシウム組成物
JP2018507869A (ja) * 2015-08-27 2018-03-22 イーライ リリー アンド カンパニー 即効型インスリン組成物

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
US20020155994A1 (en) * 1997-10-24 2002-10-24 Svend Havelund Aggregates of human insulin derivatives
ATE220917T1 (de) * 1999-01-26 2002-08-15 Lilly Co Eli Monodisperse formulierungen, die hexamere acylierte insulinanaloge enthalten
US6734162B2 (en) 2000-01-24 2004-05-11 Minimed Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
AUPQ633900A0 (en) 2000-03-20 2000-04-15 Jurox Pty Ltd Anaesthetic composition
US20040037828A1 (en) 2002-07-09 2004-02-26 Bar-Ilan University Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
ATE429925T1 (de) * 2000-07-31 2009-05-15 Univ Bar Ilan Methoden und pharmazeutische zusammensetzungen zur wundheilung
US20100129332A1 (en) * 2000-07-31 2010-05-27 Tamar Tennenbaum Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
US20030148924A1 (en) * 2002-07-09 2003-08-07 Tamar Tennenbaum Methods and pharmaceutical compositions of healing wounds
US20060258562A1 (en) * 2000-07-31 2006-11-16 Healor Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for healing wounds
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US20030158670A1 (en) * 2001-12-04 2003-08-21 Philip Hougaard Method of planning and performing stability studies
AU2003208316A1 (en) * 2002-03-13 2003-09-22 Novo Nordisk A/S Minimising body weight gain in insulin treatment
AU2003218635A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US20040126831A1 (en) * 2002-12-31 2004-07-01 Medtronic Minimed, Inc. Functionalization of immobilized proteins
JP4463814B2 (ja) * 2003-08-05 2010-05-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規のインスリン誘導体
EP1651161B1 (en) * 2003-08-07 2011-10-19 HealOr Ltd. Pharmaceutical compositions and methods for accelerating wound healing
EP1773878B1 (en) * 2004-07-19 2015-03-04 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
JP4874989B2 (ja) 2004-11-22 2012-02-15 ノヴォ ノルディスク アー／エス 可溶性で安定なインスリン含有調合物
JP4933455B2 (ja) 2005-02-02 2012-05-16 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規のインスリン誘導体
ZA200802546B (en) 2005-08-29 2009-10-28 Healor Ltd Methods and compositions for prvention and treatment of diabetic and aged skin
ATE519780T1 (de) * 2005-12-28 2011-08-15 Novo Nordisk As Ein acyliertes insulin und zink enthaltende zusammensetzungen und verfahren zur herstellung dieser zusammensetzungen
ATE557037T1 (de) * 2006-02-27 2012-05-15 Novo Nordisk As Insulin derivate
ES2553154T3 (es) * 2006-05-09 2015-12-04 Novo Nordisk A/S Derivado de la insulina
ES2548393T3 (es) * 2006-05-09 2015-10-16 Novo Nordisk A/S Derivado de insulina
ES2744384T3 (es) 2007-06-13 2020-02-24 Novo Nordisk As Formulación farmacéutica que comprende un derivado de insulina
CN102755649A (zh) * 2007-07-30 2012-10-31 希尔洛有限公司 药物组合物及相关方法
UA114700C2 (uk) * 2007-10-16 2017-07-25 Біокон Лімітед Тверда фармацевтична форма для перорального застосування та процес її виготовлення
ES2543393T3 (es) * 2007-11-08 2015-08-18 Novo Nordisk A/S Derivado de insulina
NZ586590A (en) 2008-01-09 2012-06-29 Sanofi Aventis Deutschland Insulin analogues or derivatives having an extremely delayed time-action profile
TWI451876B (zh) * 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
FR2932908B1 (fr) * 2008-06-24 2012-11-16 Arjowiggins Licensing Sas Structure comportant un filigrane ou pseudo-filigrane et un dispositif a microcircuit integre.
PT3228320T (pt) 2008-10-17 2020-03-26 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
JP4959005B2 (ja) * 2008-10-30 2012-06-20 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療
KR101635689B1 (ko) 2009-01-28 2016-07-01 스마트쎌스, 인크. 제어 약물 전달을 위한 접합체 기재 시스템
US8940690B2 (en) 2009-01-28 2015-01-27 National Institutes Of Health (Nih) Synthetic conjugates and uses thereof
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
JP2012520879A (ja) 2009-03-20 2012-09-10 スマートセルズ・インコーポレイテツド 末端官能基化コンジュゲートおよびその用途
FR2943538B1 (fr) 2009-03-27 2011-05-20 Adocia Formulation a action rapide d'insuline recombinante humaine
US9018190B2 (en) 2009-03-27 2015-04-28 Adocia Functionalized oligosaccharides
SI2451437T1 (sl) * 2009-07-06 2017-03-31 Sanofi-Aventis Deutschlad Gmbh Vodni pripravki, ki vsebujejo metionin
US20110097363A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Cpex Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically Effective Preparations of Insulin
MY180661A (en) 2009-11-13 2020-12-04 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
AU2010317994B2 (en) 2009-11-13 2014-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
WO2011083481A2 (en) 2010-01-11 2011-07-14 Healor Ltd. Method for treatment of inflammatory disease and disorder
CA2805031A1 (en) * 2010-07-07 2012-01-12 Biodel, Inc. Compositions and methods for modulating the pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin
US20140148384A1 (en) 2010-08-30 2014-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
BR112013010345A2 (pt) 2010-10-27 2017-07-25 Novo Nordisk As tratamento de diabetes melitus usando as injeções de insulina administradas com intervalos de variação da injeção
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
BR112014004726A2 (pt) 2011-08-29 2017-04-04 Sanofi Aventis Deutschland combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
US20130231281A1 (en) 2011-11-02 2013-09-05 Adocia Rapid acting insulin formulation comprising an oligosaccharide
KR102205512B1 (ko) 2012-11-13 2021-01-20 아도시아 치환된 음이온성 화합물을 포함하는 속효성 인슐린 제형
CA2890048C (en) 2012-12-03 2022-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. O-glycosylated carboxy terminal portion (ctp) peptide-based insulin and insulin analogues
NZ707160A (en) 2012-12-19 2016-08-26 Wockhardt Ltd A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof
WO2014102623A1 (en) 2012-12-26 2014-07-03 Wockhardt Limited Pharmaceutical composition
EP2991672A1 (en) 2013-04-30 2016-03-09 Novo Nordisk A/S Novel administration regime
AR099569A1 (es) 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
US9795678B2 (en) 2014-05-14 2017-10-24 Adocia Fast-acting insulin composition comprising a substituted anionic compound and a polyanionic compound
FR3020947B1 (fr) 2014-05-14 2018-08-31 Adocia Composition aqueuse comprenant au moins une proteine et un agent solubilisant, sa preparation et ses utilisations
EP3229828B1 (en) 2014-12-12 2023-04-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TW201630622A (zh) 2014-12-16 2016-09-01 美國禮來大藥廠 速效胰島素組合物
WO2016137569A1 (en) * 2015-02-25 2016-09-01 Dance Biopharm, Inc. Liquid insulin formulations and methods relating thereto
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
FR3043557B1 (fr) 2015-11-16 2019-05-31 Adocia Composition a action rapide d'insuline comprenant un citrate substitue
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
PE20200017A1 (es) 2017-06-01 2020-01-06 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rapida accion
US11413352B2 (en) 2017-12-18 2022-08-16 Merck, Sharp & Dohme LLC Conjugate based systems for controlled insulin delivery
EP3727424A4 (en) 2017-12-18 2021-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. CONJUGATE-BASED SYSTEMS FOR CONTROLLED INSULIN RELEASE
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
CR20220555A (es) 2020-03-31 2023-01-23 Protomer Tech Inc Conjugados para reactividad selectiva a dioles vecinales
EP4247429A1 (en) 2020-11-19 2023-09-27 Protomer Technologies Inc. Aromatic boron-containing compounds and insulin analogs
TW202409070A (zh) 2022-05-18 2024-03-01 美商普羅托莫科技公司 芳族含硼化合物及相關胰島素類似物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU550068B2 (en) 1981-03-10 1986-02-27 Novo Nordisk A/S Zinc insulin stabilized with calcium or magnesium salts
PH23446A (en) * 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
JP2628340B2 (ja) * 1988-05-14 1997-07-09 株式会社いかがく 血液中のインシュリン成分の安定方法
DE3827533A1 (de) * 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
AU6995794A (en) * 1993-06-21 1995-01-17 Novo Nordisk A/S Aspb28 insulin crystals
SI0792290T1 (en) * 1993-09-17 2001-12-31 Novo Nordisk As Acylated insulin
JP3414539B2 (ja) * 1994-05-11 2003-06-09 有限会社ドット 経鼻吸収用組成物
US5474978A (en) * 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
HU228094B1 (en) * 1996-06-20 2012-10-29 Novo Nordisk As Insulin preparations containing nacl

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011521906A (ja) * 2008-05-01 2011-07-28 アレコー リミテッド タンパク質製剤
JP2015512952A (ja) * 2012-04-16 2015-04-30 バイオデル， インコーポレイテッド インスリンおよびインスリン類似体の薬物動態及び薬力学、ならびに注射部位の疼痛を調節するためのマグネシウム組成物
JP2018507869A (ja) * 2015-08-27 2018-03-22 イーライ リリー アンド カンパニー 即効型インスリン組成物
JP2018172404A (ja) * 2015-08-27 2018-11-08 イーライ リリー アンド カンパニー 即効型インスリン組成物

Also Published As

Publication number Publication date
ATE290877T1 (de) 2005-04-15
EP1044016B1 (en) 2005-03-16
EP1044016A1 (en) 2000-10-18
DE69924232D1 (de) 2005-04-21
WO1999034821A1 (en) 1999-07-15
US6174856B1 (en) 2001-01-16
AU1870099A (en) 1999-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002500196A (ja) 安定化させたインスリン組成物
US5866538A (en) Insulin preparations containing NaCl
JP4404380B2 (ja) ＮａＣｌ含有インスリン製剤
CA2295140C (en) Stable insulin formulations
EP0618807B1 (en) A stabilized pharmaceutical formulation comprising growth hormone and histidine
US6734162B2 (en) Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
JP5599543B2 (ja) 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤
JP4472027B2 (ja) 炭水化物含有インスリン製剤
US20030232748A1 (en) Novel formulations
KR100539193B1 (ko) 인간 인슐린 유도체의 응집체
JPH0892126A (ja) インスリン類似体製剤
ZA200600846B (en) Novel insulin derivatives
JP2003526599A (ja) 安定化水溶性ペプチド溶液
CA1335924C (en) Mixed crystals of insulin and insulin derivatives, a process for the preparation of these mixed crystals, pharmaceutical agents containing these mixed crystals, and the use thereof for the treatment of diabetes mellitus
EP1283051B1 (en) Stable insulin formulations
WO2006096079A2 (en) Pharmaceutical composition comprising a biosynthetic analog of human insulin, and its use in the treatment of diabetes mellitus.
MXPA99011446A (en) Stable insulin formulations
IL127365A (en) Insulin preparations containing carbohydrates