JP2015512952A - インスリンおよびインスリン類似体の薬物動態及び薬力学、ならびに注射部位の疼痛を調節するためのマグネシウム組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2012年4月16日に出願された米国仮特許出願第61/704,066号、および2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第13/836,806号の利益を主張し、これらの米国仮特許出願のすべては、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、注射用速効型薬物送達インスリン製剤とその使用方法、及び注射時の疼痛低減に関する一般的分野に含まれる。
糖尿病の概要
グルコースは、エネルギーを生み出し、生命を維持するために身体のすべての細胞により使用されている単糖である。ヒトは、生き続けるために常時それらの血液中の最小限のレベルのグルコースを必要とする。身体が血糖を産生する主な方法は、食物の消化による。人がこのグルコースを食物の消化により得ていない場合、グルコースは、組織中の貯蔵物から産生され、肝臓により放出される。身体のグルコースレベルは、インスリンにより調節されている。インスリンは、膵臓により自然に分泌されるペプチドホルモンである。インスリンは、グルコースが生命維持に必要なエネルギー源を供給するために体細胞に入ることを助ける。
1型糖尿病患者はインスリンを産生しないので、1型糖尿病の主要な治療法は、日常の集中的なインスリン療法である。2型糖尿病の治療法は、一般的に食事及び運動の管理から開始する。短期間では有益であるが、食事及び運動のみによる処置は、2型糖尿病を有する大多数の患者に対する有効な長期の解決策ではない。食事及び運動がもはや十分でない場合、処置は、種々の非インスリン経口薬から始める。これらの経口薬は、膵臓により産生されるインスリンの量を増加させることにより、インスリン感受性細胞の感受性を増加させることにより、肝臓のグルコース産出量を減少させることにより、又はこれらのメカニズムのある組合せにより、作用する。これらの処置は、疾患を効果的に管理するそれらの能力が限られており、一般的に、体重増加及び高血圧などの重大な副作用を有する。非インスリン療法に限界があるため、2型糖尿病を有する多くの患者は、時間の経過とともに悪化し、それらの代謝を維持するためのインスリン療法を最終的に必要とする。患者のインスリン抵抗性が進行するに従い、グルコースレベルを下げるのに必要なインスリン投与量は徐々に高まる。最高U−500(1ml当たり500ユニット)の濃縮型インスリンが、そのような患者のために市販されているが、低速吸収プロファイルのため、基礎的利用に限定される。
注射部位の忍容性が改善した、U−100、超急速類似体、及びU−400超速効型注射用インスリン製剤の薬物動態及び薬力学を調節する組成物及び方法が開発された。当該製剤は、亜鉛キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸(「EDTA」)等、溶解/安定化剤、例えばクエン酸及び/又はクエン酸ナトリウム等、1つ又は複数のマグネシウム化合物、並びに任意選択的に追加の添加剤と組み合わせてインスリンを含有する。
本明細書で開示するインスリン製剤は、食事の直前又は食事終了時に投与される。製剤は、現在市販されている速効型インスリン又はインスリン類似体より速く血液中に吸収されるように設計される。インスリン製剤の1つの重要な特徴として亜鉛キレート剤が含まれていることが挙げられるが、同剤は、六量体型形態のインスリンを単量体型及び/又は二量体型形態のインスリンに解離又は分離させ、また注射後の六量体型形態への再会合を防止する又は最低限に抑え、これにより注射後の血流中への急速吸収を促進する。亜鉛キレート剤、例えばEDTA二ナトリウムの濃度と血液からのグルコース吸収スピードとの間に系統的な関連性が存在することが判明した。EDTA濃度が変化すれば、その変化は速効型インスリン製剤の薬物動態及び薬力学を変化させる。
本明細書で用いているように、「インスリン」は、特に指定しない限り、ヒト若しくは非ヒト組換え、精製又は合成インスリン若しくはインスリン類似体を意味する。
製剤には、インスリン又はインスリン類似体、亜鉛キレート剤、及び溶解/安定化剤(複数可)、マグネシウム、並びに任意選択的に1つ又は複数のその他の添加剤が含まれる。好ましい実施形態では、製剤は皮下投与に適し、また皮下組織に急速に吸収される。溶解/安定化剤及びキレート剤の選択、溶解/安定化剤及びキレート剤の両者の濃度、並びに製剤が調整されるpH、これらすべては、システムの有効性に顕著な影響を与える。多くの組合せで有効性は認められるが、好ましい実施形態は、安全性、快適性、安定性、制御プロファイル、及び性能を含む理由から選択される。
インスリン又はインスリン類似体は、本製剤で利用可能である。好ましくは、インスリンは組換えヒトインスリンである。組換えヒトインスリンは、いくつかの供給元から入手可能である。インスリンの用量は、その生物学的利用能及び処置の対象となる患者に依存する。インスリンは、個体のインスリン抵抗性レベルに応じて1.5〜200IUの用量範囲で一般的に含まれる。インスリンは、200、400、又は500U/mlのその他の提供形態が本明細書に記載されているが、一般的に、100IUバイアルで提供される。最も好ましい実施形態では、注射用製剤は、1mlの容積で100Uのインスリンを含有する。追加の実施形態には、より高濃度のインスリン製剤が含まれ、最も好ましくはU−400である。
速効性インスリンは、食事中の炭水化物摂取に由来するグルコースに反応するように意図されている。速効性インスリンは、1〜20分以内にその働きを開始し、約1時間後にピークに達し、そして3〜5時間持続する。速効性インスリンは、体循環に完全に吸収されるのに約2時間かかる。速効性インスリンとして、pH7で等張溶液中に投与されるレギュラー組換えヒトインスリン(例えばEli Lilly社より市販されているHUMULIN(登録商標)、及びNovo Nordisk A/S社より市販されているNOVALIN(登録商標))が挙げられる。ウシ及びブタインスリンは、ヒトインスリンとはいくつかのアミノ酸が異なるが、ヒトにおいて生体活性であり、また速効性インスリンである。
より濃縮された形態のインスリンが、インスリン抵抗性の個体のために提供されている。市販の製剤であるHumulin R U−500は、非常に長い作用持続時間を有するが、その徐放性プロファイルに起因して基礎的利用に限り適する。
糖尿病患者の一部は、食事の際に速効型インスリン、及び「バックグラウンド」持続性インスリンとして長時間作用性インスリンを利用する。この群には、その吸収速度を高めるために、改変された又はアミノ酸の位置が変化したインスリンが含まれる。
中間型インスリンは、短時間作用性インスリンより長い寿命を有するが、作用開始までが遅く、またその最大強度に達するのにより長い時間がかかる。中間型インスリンは、注射後2〜4時間内に、通常その働きを開始し、4〜14時間のどこかでピークに達し、最長24時間有効な状態に留まる。中間型インスリンの種類として、NPH(Neutral Protamine Hagedorn)及びLENTEインスリンが挙げられる。インスリンが血流に到達するのにより長い時間がかかるが、ピーク及び寿命がより長くなるように、NPHインスリンは吸収スピードを減速させるプロタミンを含有する。中間型インスリンは、1日当たりの合計注射回数を低減するために、中性のpHで速効型インスリンと組み合わせられ得る。
速効型インスリン及びNPHインスリンのブレンドが、単回注射での食事時の使用及び基礎的な使用のニーズを満たすために市販されている。これらのインスリンブレンドは、レギュラー組換えインスリンベース(HUMULIN(登録商標)70/30(70%ヒトインスリンイソフェン及び30%ヒトインスリン、Eli Lilly社)、又はHUMALOG(登録商標)Mix75/25(75%インスリンリスプロプロタミン懸濁物及び25%インスリンリスプロ溶液)(Eli Lilly社)等の類似体ベースであり得、またこれらは100U−mlである。これらのブレンドは、HUMULIN(登録商標)R(レギュラーヒトインスリン)又はHUMALOG(登録商標)Rを用いてインスリン作用持続時間を延長して食事時のニーズをカバーするために、プロタミンインスリン懸濁物(HUMULIN(登録商標)又はHUMALOG(登録商標)ベース)を利用する。
長時間作用性インスリンの例として、インスリングラルギン(商標名LANTUS(登録商標)で市販、Sanofi−Aventis社)、及びインスリンデテミル(LEVEMIR(登録商標)、Novo Nordisk A/S社)が挙げられる。LANTUS(登録商標)の作用持続時間延長は、皮下注射後にpHが4から7に上昇することにより通常誘発される。これにより、インスリングラルギンの溶解度が変化し、微小析出物が生成する。この微小析出物(microprecipate)は皮下組織中でゆっくりと溶解し、最長24時間そのグルコース低下効果が持続する。このインスリンは、ヒトインスリンと異なり、位置21でアスパラギンの代わりにグリシンを有し、また2つのアルギニンがβ鎖のカルボキシ末端に付加されている。
図1に示す通り、特定のポリ酸は、インスリン上の電荷をマスクし、取り込み及び輸送を増強すると思われる。電荷マスキング剤ではない塩酸に対し、溶解/安定化剤として有効なそのような酸として、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アジピン酸、及びその塩が挙げられる。有効な酸として、すべての二酸又はポリ酸が挙げられる。例えば、活性な作用物質がインスリンの場合には、好ましい溶解/安定化剤は、クエン酸及び/又はクエン酸ナトリウムである。塩酸は、任意の製剤と組み合わせてpH調整のために使用され得るが、溶解/安定化剤ではない。
好ましい実施形態では、亜鉛キレート剤はインスリンと混合される。キレート剤は、イオン性であっても非イオン性であってもよい。キレート剤として、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、EGTA、アルギン酸、α−リポ酸、ジメルカプトコハク酸(DMSA)、CDTA(1,2−ジアミノシクロヘキサン四酢酸)、及びクエン酸三ナトリウム(TSC)が挙げられる。塩酸はpHを調整するためにTSCと併用され、そのプロセスにおいて溶解/安定化剤であるクエン酸が形成させられる。
製剤は、1つ又は複数の薬学的に許容されるマグネシウム化合物を含有する。これまでに議論したように、EDTAは、投与部位における内因性カルシウムの錯体形成に起因して、注射部位における炎症を引き起こす可能性がある。EDTAカルシウムを含めることにより、この炎症は改善し得るが、製剤にEDTAカルシウムを添加すると、インスリン吸収が減速する。注射部位の炎症を最低限に抑えるか又は防止し、かつ皮下吸収速度を変化させないために、1つ又は複数のマグネシウム化合物が製剤に組み込まれる。
薬学的組成物は、薬学的に用いることができる調製物への活性化合物の処理を促進する添加剤及び助剤を含む1つ以上の生理的に許容されるキャリアを用いて従来の方法で処方することができる。薬物の製剤化は、例えば、Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania(1975年)並びにLiberman, H. A.及びLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.(1980年)に記載されている。
好ましい実施形態では、注射用製剤は、インスリン、EDTA二ナトリウム及び/又はEDTAカルシウム二ナトリウム、クエン酸、食塩水、又はグリセリン、m−クレゾール、並びに塩化マグネシウムを含有する。最も好ましい実施形態では、皮下注射用製剤は、水、EDTA二ナトリウム、MgSO4等のマグネシウム塩、クエン酸、グリセリン、m−クレゾール、及びインスリンを合わせ、多数回使用注射バイアル又はカートリッジ内に滅菌濾過することより製造される。
1つの実施形態では、EDTAは、クエン酸の前に製剤(複数可)に添加される。別の実施形態では、クエン酸ナトリウムがクエン酸の代わりに添加される。好ましい実施形態では、クエン酸は、EDTAの前に製剤(複数可)に添加される。1つの好ましい実施形態では、製剤の以下の構成成分は、水に添加される:クエン酸、EDTA、グリセリン、m−クレゾール、マグネシウム塩、及びインスリン。グリセロール及びm−クレゾールは溶液として添加されるが、一方クエン酸、EDTA、及びマグネシウム塩は、粉末、結晶として添加可能であるか、又は水に事前溶解可能である。
製剤は、皮下注射又は筋肉内注射することができる。製剤は、急速に吸収され、そして血漿に輸送されて全身的に送達されるように設計される。
ヒトにおける注射部位の不快感に対するEDTAカルシウム二ナトリウム濃度の影響
材料及び方法
VIAJECT(登録商標)7(VJ7)は、1ミリリットル当たり以下を含有する:3.7mg(100IU)の組換えヒトインスリン、1.8mgのクエン酸、1.8mgのEDTA二ナトリウム、22.07mgのグリセリン、防腐剤として3.0mgのm−クレゾール、並びにpHをおよそ7に調整する水酸化ナトリウム及び/又は塩酸。
表2に示す通り、EDTAカルシウム二ナトリウムを含有するサンプル(BIOD102及びBIOD103)は、EDTA二ナトリウムのみを含有するサンプル(VJ7)よりも若干低めのCmax及び遅めのTmaxを有した。
薬物動態データ
BIOD102:2.4mgのEDTAカルシウム二ナトリウム
BIOD103:0.25mgのEDTA二ナトリウム、2.0mgのEDTAカルシウム二ナトリウム
表3:注射部位の不快感データ
VR相対的(通常の注射に対する):1=かなり低い;2=低い;3=同等;4=高い;5=かなり高い。
糖尿病のミニブタにおける製剤BIOD105及びBIOD107のインスリン吸収速度研究
この研究の目的は、忍容の改善と関連するものと予測される改変型インスリン製剤の薬物動態(PK)及び薬力学(PD)特性を評価することであった。実施例1では、インスリン製剤(EDTA二ナトリウムを含有する)にEDTAカルシウムを添加すると、EDTA二ナトリウムを含有するインスリン製剤(EDTAカルシウム無添加)と比較して、注射に対する部位反応が低減することが明らかにされた;しかし、製剤の速効性は、この置換により若干遅くなった。したがって、新規インスリン製剤が、時間的喪失(速効性)を取り戻し、また安定性を改善するために開発された。追加のクエン酸をいくつかの製剤に添加したが(当初の製剤であるVJ7と比較して150%)、また安定性を高めるために、m−クレゾールを1/3削減することを検討した。
カルシウム−EDTA−クエン酸製剤(BIOD105)は以下を含有する:100U/mlのインスリン、1.8mg/mlのEDTAカルシウム二ナトリウム、2.7mg/mlのクエン酸(=VJ7に含まれる量の150%)、20.08mg/mlのグリセリン、及び3.0mg/mlのm−クレゾール。
吸収速度パラメータを下記表4に示す:
20ポイント回復するまでの時間=投薬後に、血中グルコースが最下点到達後から20ポイント増加するまでの時間
持続時間は、20ポイント低下した時刻と20ポイント回復した時刻の間の時間である。
マグネシウム塩を含有するインスリン製剤。
EDTA二ナトリウムを含有するインスリン製剤により得られた薬物動態、薬力学、及び注射部位の不快感に対して、マグネシウム塩が及ぼす影響を、HUMLAOG(登録商標)と比較して評価した。HUMLAOG(登録商標)は、1ミリリットル当たり以下を含有する:インスリンリスプロ100ユニット、16mgのグリセリン、1.88mgのリン酸水素ナトリウム、3.15mgのメタクレゾール、含有量が0.0197mgの亜鉛イオンとなるよう調整された酸化亜鉛、痕跡量のフェノール、及び注射用水。インスリンリスプロのpHは、7.0〜7.8である。pHは、10%塩酸及び/又は10%水酸化ナトリウム水溶液を添加して調整する。
インスリン製剤を、これまでに表1で記載したように調製した。
BIOD123、BIOD125、及びHUMLAOG(登録商標)について、薬物動態(平均値±SE)を表7に示す。
表8.時間に関連するPKパラメータ(メジアン)
表9.薬物動態(LS平均)
表11. 注射部位の不快感の結果−安全性母集団(LS平均)及び注射部位不快感の重症度
VAS結果(算術平均±SE);BIOD−123=3.6±2.;BIOD−125=6.8±2.9;Humalog=1.8±1.1
表12.通常の食事時インスリン注射に対する注射部位の不快感
注射部位の疼痛の低減及び超急速作用を実証する、BIOD−250及びBIOD−238を用いたヒト研究
2つの超速効型インスリン類似体ベースの製剤、BIOD−238及びBIOD−250に関する第1相臨床試験では、速効型インスリン類似体であるHUMALOG(登録商標)(インスリンリスプロ)と比較して、薬物動態及び注射部位の忍容プロファイルが評価された。BIOD−238及びBIOD−250は、Biodel社が独自に保有する添加剤を市販された製剤であるHUMALOG(登録商標)と組み合わせたものである。BIOD−250の組成を表1に示す。BIOD−238は、マグネシウムを有さず、またEDTA(0.225mg/ml)がより少ない点を除き、類似した組成を有する。
・100mm視覚的アナログ尺度(VAS):0=不快感無し、100=考え得る最悪の不快感
・絶対重症度スケール:0=無し、1=軽度、2=中等度、3=重度
・相対重症度(通常の食事時インスリン注射と比較):1=かなり低い、2=低い、3=同等、4=高い、5=非常に高い;*HUMALOG(登録商標)に対してp<0.05
糖尿病のミニブタにおける、市販のU−500製剤と比較した時の速効型濃縮インスリン製剤のPK及びPD
本研究の狙いは、食事の際に用いるように設計された新規U−400濃縮インスリン製剤について、その薬物動態(PK)及び薬力学(PD)特性を評価することであった。
製剤BIOD−530の組成は次の通りであった:3.6mg/mlのEDTA、1.8mg/mlのクエン酸三ナトリウム、2mg/mlのm−クレゾール、16mg/mlのグリセリン、12.12mg/mlのインスリン(400U/mL)。
薬物動態プロファイルを図6に図式的に示し、また計算したPKパラメータを表17に示す。
表17: 計算したPKパラメータ:
データは、濃縮インスリン製剤は、Lilly U−500市販製剤と比較して急速作用プロファイルを有することを示す。BIOD−530製剤の急速性は、食事の際に利用するのに十分と考えられる。
糖尿病のミニブタにおける、HUMALOG(登録商標)(U−100)とBIOD−530及びBIOD−531との比較。
本研究の狙いは、食事の際に用いる速効型U−100類似体インスリンであるHUMALOG(登録商標)と比較して、マグネシウムを含むU−400濃縮インスリン製剤(BIOD−531)(表1)及びマグネシウムを含まない製剤(BIOD−530)(実施例4を参照)の薬物動態(PK)及び薬力学(PD)特性を評価することであった。
製剤BIOD−530の組成は次の通りであった:3.6mg/mlのEDTA、1.8mg/mlのクエン酸三ナトリウム、2mg/mlのm−クレゾール、16mg/mlのグリセリン、12.12mg/mlのインスリン(400U/mL)。BIOD−531は、BIOD−530と同一の組成物であったが、注射部位の忍容性の改善を意図して4mmのMgSO4が添加された。
時間に対するベースラインを差し引いた平均インスリン濃度及びグルコース濃度を図7に示す。薬物動態パラメータを表18に示す。最大濃度に達する時間Tmaxは製剤全体を通じて類似したが、一方最大濃度の半分の濃度に達する時間(1/2Tmax)は、BIOD製剤で早まる傾向が認められた。
糖尿病のミニブタにおけるEDTA二ナトリウムの低減と急速吸収性の喪失。
この研究の目的は、超急速吸収薬物動態プロファイルを維持するのに有効である最低EDTA濃度を見つけることであった。BIOD−530よりもEDTA濃度が連続的に低減した2つの製剤を作製した。
表19: BIOD−530、BIOD−532、及びBIOD−533の薬物動態プロファイル
改善した食事時超急速吸収を実現し、また基礎吸収がインスリンリスプロプロタミンミックスに類似した新規の濃縮組換えヒトインスリン製剤
Claims (23)
- 注射用インスリン製剤であって、有効量の溶解/安定化剤、及び有効量のキレート剤、及び前記インスリン内の亜鉛をキレート化するための1つ又は複数のマグネシウム化合物を含み、注射部位の不快感が、EDTAナトリウムを有するが前記1つ又は複数のマグネシウム化合物が存在しない製剤よりも少ない、注射用インスリン製剤。
- 前記インスリンが、ヒト組換えインスリンである、請求項1に記載の製剤。
- 前記インスリンが、インスリン類似体である、請求項1に記載の製剤。
- 前記インスリンの濃度が、100、200、400、又は500U/mLである、請求項1に記載の製剤。
- 前記1つ又は複数のマグネシウム化合物が、無機マグネシウム塩、有機マグネシウム塩、及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1又は2に記載の製剤。
- 前記無機マグネシウム塩が、水酸化マグネシウム(Mg(OH)2)、硫酸マグネシウム(Mg(SO4)2)、ハロゲン化マグネシウム、例えば、塩化マグネシウム(MgCl2)、臭化マグネシウム(MgBr2)、及びヨウ化マグネシウム(MgI2);ピロリン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム七水和物、酸化マグネシウム(MgO2)、並びにこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項4に記載の製剤。
- 前記有機マグネシウム塩が、EDTAマグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸キレート、例えばアスパラギン酸マグネシウム;酢酸マグネシウム、炭酸マグネシウム(Mg(CO3)2)、クエン酸マグネシウム、及びグルコン酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項4に記載の製剤。
- 前記1つ又は複数のマグネシウム化合物が、Mg(OH)2、MgSO4、EDTAマグネシウム、又はこれらの組み合わせである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記1つ又は複数のマグネシウム化合物の濃度が、約0.1〜約10mg/ml、好ましくは約0.1〜約5mg/ml、より好ましくは約0.1〜約2mg/ml、最も好ましくは約0.2〜約2mg/mlである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 約0.2〜0.3mg/mlのMg(OH)2、約1.7〜2.0のEDTAマグネシウム、約0.4〜0.5の硫酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製剤。
- 前記溶解/安定化剤が、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、コハク酸、アスパラギン酸、マイレン酸、フマル酸、アジピン酸、及びこれらの塩からなる群より選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記溶解/安定化剤が、クエン酸イオンを形成し、及びpHが約7である、請求項1に記載の製剤。
- 前記溶解/安定化剤が、クエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項11に記載の製剤。
- 前記溶解/安定化剤が、2.0×10−4M〜4.5×10−3Mの範囲のクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項11に記載の製剤。
- 前記溶解/安定化剤が、7×10−3M及び2×10−2Mの範囲のクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項1に記載の製剤。
- 前記溶解/安定化剤が、約9.37×10−3M又は約1.4×10−2Mのクエン酸又はクエン酸ナトリウムである、請求項1に記載の製剤。
- 塩化カルシウムをさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- グリセリン及びm−クレゾールをさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記キレート剤が、EDTAナトリウムである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の製剤。
- 100U/mlのヒト組換えインスリン、約1.5mg/mlの無水クエン酸、約1.5mg/mlのEDTAナトリウム、約18mg/mlのグリセリン、約0.481mg/mlのMgSO4、及び約3.0mg/mlのm−クレゾールを含む、pHが約7.0のインスリン製剤。
- 400U/mLのヒト組換えインスリン、3.6mg/mlのEDTA、1.8mg/mlのクエン酸三ナトリウム、2mg/mlのm−クレゾール、16mg/mlのグリセリン、12.12mg/mlのインスリン(400U/mL)、及び0.481mg/mlのMgSO4を含むインスリン製剤。
- 糖尿病を有する個体を処置する方法であって、有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の製剤を、前記個体に注射するステップを含む、方法。
- 糖尿病を有する個体の注射部位の疼痛を軽減する方法であって、有効量の請求項1に記載の製剤を、前記個体に注射するステップを含む、方法。
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