CN104394847A - 用于调节胰岛素和胰岛素类似物的药物动力学和药效学以及注射位点疼痛的镁组合物 - Google Patents

用于调节胰岛素和胰岛素类似物的药物动力学和药效学以及注射位点疼痛的镁组合物 Download PDF

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Abstract

已经针对皮下注射开发了用于调节与速效可注射胰岛素调配物相关联的注射位点疼痛的组合物和方法。所述调配物含有胰岛素与锌螯合剂(例如乙二胺四乙酸(“EDTA”))、溶解/稳定剂(例如柠檬酸)、镁盐以及任选地另外的赋形剂的组合。新演示包括速效浓缩胰岛素调配物和一种增强可商购的速效类似调配物的吸收的方法，所述方法通过将所述可商购的速效类似调配物与含有加速其吸收的干粉赋形剂的小瓶混合来进行。还描述了用于在投药时将赋形剂与胰岛素混合在一起，同时将所述混合物的滞留时间减到最少的装置。

Description

用于调节胰岛素和胰岛素类似物的药物动力学和药效学以及注射位点疼痛的镁组合物
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2012年9月21日申请的美国临时申请案第61/704,066号、2012年4月16日申请的第61/624,844号和2013年3月14日申请的美国实用新型申请案第13/836,806号的权益，其全部以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明属于可注射的速效药物传递胰岛素调配物和其使用方法以及减少注射时疼痛的一般领域。
背景技术
糖尿病概述
葡萄糖是由身体全部细胞使用以产生能源并支撑生命的简单糖。人类在其血液中随时需要最低水平的葡萄糖以保持存活。身体产生血糖的主要方式是通过消化食物。当一个人不能从食物消化获取葡萄糖时，葡萄糖由组织储备产生并由肝脏释放。身体的葡萄糖水平由胰岛素调控。胰岛素是由胰腺天然分泌的肽激素。胰岛素帮助葡萄糖进入身体细胞以提供至关重要的能量来源。
当健康个体开始用餐时，胰腺释放的胰岛素天然地迅速增加，这称为第一阶段胰岛素释放。除提供足以处理从食物消化进入血液中的葡萄糖的足够胰岛素之外，第一阶段胰岛素释放还充当使肝脏在食物消化开始的同时停止制造葡萄糖的信号。因为肝脏不产生葡萄糖并且存在足够的另外的胰岛素来处理来自消化的葡萄糖，所以健康个体的血糖水平保持相对恒定并且其血糖水平不会变得太高。
糖尿病的疾病特征在于血糖水平异常高和胰岛素水平不足。存在两种主要类型的糖尿病-1型和2型。在1型糖尿病中，身体不产生胰岛素。在2型糖尿病早期，尽管胰腺的确产生胰岛素，但身体不在正确的时间产生胰岛素或身体细胞忽略胰岛素，这一病状称为胰岛素抗性。
即使在出现任何其它症状之前，2型糖尿病最先影响之一是食物诱导的第一阶段胰岛素释放缺失。在不存在第一阶段胰岛素释放的情况下，肝脏将不能接收其停止制造葡萄糖的信号。因此，肝脏将在身体开始通过消化食物而产生新葡萄糖时继续产生葡萄糖。因此，患有糖尿病的患者的血糖水平在进食之后变得太高，这一病状称为高血糖症。高血糖症造成葡萄糖非天然地附着到血液中的某些蛋白质上，干扰所述蛋白质进行其维持小血管完整性的正常功能的能力。随着在每一次用餐之后出现高血糖症，微小血管最终破裂和渗漏。高血糖症的长期不良作用包括失明、肾脏功能丧失、外周的神经破坏和感觉丧失以及循环不佳，可能需要截肢。
在用餐后两小时与三小时之间，未经治疗的糖尿病患者的血糖变得极高，以至于胰腺接收信号而分泌过大量胰岛素。在患有早期2型糖尿病的患者中，胰腺仍可以作出响应并分泌此大量胰岛素。然而，这发生在消化几乎结束并且血糖水平应开始下降的时候。此过大量的胰岛素具有两种有害影响。第一，其对已经受破坏的胰腺提出了不恰当的极端要求，这可能导致胰腺更快恶化并且最终使得胰腺不能产生胰岛素。第二，在消化之后的过多胰岛素导致体重增加，这可能进一步加重疾病病状。
用于糖尿病的现行治疗和其限制
因为患有1型糖尿病的患者不产生胰岛素，所以对1型糖尿病的主要治疗是每日强化胰岛素疗法。2型糖尿病的治疗通常以饮食管理和运动开始。尽管在短期内有所帮助，但仅通过饮食和运动治疗对绝大部分患有2型糖尿病的患者并非有效的长期解决方案。当饮食和运动不再足够时，开始用各种非胰岛素经口药品治疗。这些经口药品通过增加由胰腺产生的胰岛素的量，通过增加胰岛素敏感细胞的敏感性，通过减少肝脏的葡萄糖输出或通过这些机制的一些组合来起作用。这些治疗有效控制所述疾病的能力有限并且一般具有明显副作用，例如体重增加和高血压。因为非胰岛素治疗的限制，许多患有2型糖尿病的患者随时间推移恶化并且最终需要胰岛素疗法来支持其代谢。随着患者胰岛素抗性发展，降低葡萄糖水平所需的胰岛素剂量越来越高。最多U-500(每毫升500单位)的浓缩胰岛素对这些患者来说是可商购的，但其由于缓慢吸收概况而限于基础使用。
胰岛素疗法用于治疗糖尿病已经超过80年。此疗法通常涉及每天投予若干胰岛素注射。这些注射由每日一次或两次投予长效基础注射和在用餐时间注射速效胰岛素组成。尽管确定此治疗方案是有效的，但其具有限制。首先，患者一般不愿意用胰岛素对自身进行注射，归因于针的不便和疼痛。因此，患者倾向于不充分遵守指定治疗方案并且常常不恰当地用药。
更重要的是，即使在适当投予时，胰岛素注射并不复制胰岛素的天然时间-作用概况。确切地说，第一阶段胰岛素释放在未患有糖尿病的个人中的天然迅速增加使得血液胰岛素水平在葡萄糖从食物进入血液若干分钟内就上升。相比之下，注射的胰岛素缓慢进入血液，并且胰岛素水平峰值在注射普通人类胰岛素之后80到100分钟内出现。
潜在的解决方案是在用餐之前立即将胰岛素直接注射到糖尿病患者的静脉中。在静脉内注射胰岛素的研究中，患者在用餐后3到6小时内展现对其血糖的较好控制。然而，出于多种医学原因，在每一次用餐之前静脉内注射胰岛素并非实用疗法。
胰岛素治疗的关键性改良之一是在1990年代引入速效胰岛素类似物，例如(赖脯胰岛素)、(门冬胰岛素)和(谷赖胰岛素)。然而，即使用速效胰岛素类似物，胰岛素水平峰值仍通常在注射后50到70分钟内出现。因为速效胰岛素类似物并不充分模拟第一阶段胰岛素释放，所以使用胰岛素疗法的糖尿病患者继续在开始用餐时存在胰岛素水平不足并且在用餐之间存在过多胰岛素。胰岛素传递的此滞后可能在开始用餐后早期导致高血糖症。此外，在用餐之间的过量胰岛素可能导致血糖水平异常低，称为低血糖症。低血糖症可能导致精神敏度缺失、错乱、心率增加、饥饿、出汗和晕倒。在葡萄糖水平极低时，低血糖症可能导致意识丧失、昏迷和甚至死亡。根据美国糖尿病协会(American DiabetesAssociation或ADA)，使用胰岛素的糖尿病患者平均出现1.2次严重低血糖事件/年，其中许多事件需要患者前往医院急诊室。
胰岛素作用的快速性取决于其吸收速度。当以100IU/ml皮下注射普通人类胰岛素时，调配物主要由因其尺寸和电荷而不容易吸收的六聚物(大致36kDa)构成。位于六聚物内的是使分子稳定的两个锌原子。在注射后，在皮下组织中发生浓度驱动的动力学平衡，使得六聚物解离成二聚物(约12kDa)，随后解离成单体(约6kDa)。历史上，这些普通人类胰岛素调配物需要大致120分钟来到达最大血浆浓度水平。
快速起效的胰岛素调配物(例如)描述于美国专利第7,279,457号和美国公开申请案2007/0235365、2008/0085298、2008/90753和2008/0096800以及斯坦纳(Steiner)等人,糖尿病学(Diabetologia),51:1602-1606(2008)中。速效胰岛素调配物被设计成用于产生所提供药物动力学概况甚至比胰岛素类似物更快的胰岛素调配物，从而避免使患者在注射后第一小时中变为高血糖和在之后两到四小时中变为低血糖。的快速起始由两种关键性赋形剂的掺杂产生，使胰岛素六聚物快速解离成单体和二聚物的锌螯合剂(例如EDTA二钠(EDTA)和/或EDTA二钠钙)以及使所解离的单体和二聚物在被吸收到血液中之前稳定的溶解/稳定剂(例如柠檬酸)(波尔(Pohl)等人,糖尿病科学和技术杂志(J.Diabetes Sci.and Technology),2012.6(4)755-763)。
不幸的是，使用此产品的早期临床试验显示注射位点不适。以氯化钙形式和/或以EDTA的钙盐形式掺杂钙减少注射位点疼痛，并且支持以下理论：疼痛是因在注射位点附近的细胞外流体中移除钙所引起的。然而，添加钙改变药物动力学。
以相同思考观念开发浓缩的胰岛素调配物；然而，这些调配物具有将超速效与作用持续时间延长一些组合的独特特征。其尤其极适合于需要膳食胰岛素和基础胰岛素注射的胰岛素抗性个体。在使用此U-400调配物的情况下，因为吸收概况可以满足膳食和中效胰岛素(即NPH)的需要，所以消除两次注射的需要。另外，这些浓缩胰岛素调配物可以与用于胰岛素抗性患者的胰岛素泵一起使用。体积减少可以促使将来设计微型泵或双激素泵，例如为人工胰腺而开发的那些泵。
本发明的一个目标是提供注射位点不适减少的超速效可注射胰岛素组合物的组合物。本发明的一个目标也是提供用于治疗胰岛素抗性糖尿病的具体的浓缩胰岛素调配物，其通过增加皮下注射位点的吸收速率来调节可注射胰岛素组合物的药物动力学和药效学。
发明内容
已经开发了用于调节U-100、超快速类似物和注射位点可容忍性有所改良的U-400超速效可注射胰岛素调配物的药物动力学和药效学的组合物和方法。所述调配物含有胰岛素与锌螯合剂(例如乙二胺四乙酸(“EDTA”))、溶解/稳定剂(例如柠檬酸和/或柠檬酸钠)、一或多种镁化合物以及任选地另外的赋形剂的组合。
在一个实施例中，所述调配物含有重组人类胰岛素、EDTA钠、溶解/稳定剂(例如柠檬酸和/或柠檬酸钠)以及一或多种镁化合物(例如EDTA镁、Mg(OH)2、MgSO4或其组合)。在一个特定实施例中，所述镁化合物是MgSO4。镁化合物的浓度是约0.1到约10mg/ml，优选地约0.1到约5mg/ml，更优选地约0.1到约2mg/ml，最优选地约0.2到约2mg/ml。在一些实施例中，所述调配物含有约0.2-0.3mg/ml Mg(OH)2(例如0.282)、约1.7-2.0mg/ml EDTA镁(例如1.89)和/或约0.4-0.5mg/ml硫酸镁(例如0.481)。通过优化间甲酚和柠檬酸根离子浓度来增强稳定性。胰岛素在所述调配物中的浓度在100-500单位/毫升之间变化。
在优选实施例中，调配物通过皮下注射投予。
附图说明
图1是胰岛素的三维示意图，其显示暴露表面电荷和由适当尺寸分子(“溶解和螯合剂”)覆盖以掩蔽所述电荷。
图2和图3是在给予Mg EDTA胰岛素调配物BIOD 123和125后，与相比较，平均胰岛素浓度(mU/L)随时间(图2，0-60分钟；图3，0-480分钟)而变化的图。
图4和图5是Mg EDTA胰岛素调配物BIOD 123和125与相比较的平均GIR(mg/kg/min)随时间(分钟)而变化的图。
图6显示在糖尿病小型猪中，扣除基线的平均胰岛素(实线)和葡萄糖(点线)与时间的对比。BIOD-530(黑色)和Lilly U-500(灰色)，±SEM。
图7是在糖尿病猪中BIOD-530(深灰色)、BIOD-531(浅灰色)和(黑色)的扣除基线的平均胰岛素(实线)和葡萄糖(点线)减少图。n＝9，±SEM。
图8显示在小型糖尿病猪中，BIOD-530(黑色)、BIOD-532(深灰色)和BIOD-533(浅灰色)的扣除基线的平均胰岛素浓度与时间的对比。n＝9，±SEM。
图9显示在糖尿病小型猪中，在投予不同胰岛素调配物之后，扣除基线的平均胰岛素(实线)和葡萄糖(点线)与时间的对比。
具体实施方式
在用餐之前或在用餐结束时立即投予本文所揭示的胰岛素调配物。调配物被设计成比目前出售的速效胰岛素或胰岛素类似物更快地吸收到血液中。胰岛素调配物的关键特征之一是包括锌螯合剂，所述锌螯合剂使胰岛素的六聚形式解离或分离成胰岛素的单体和/或二聚形式并且在注射后防止再缔合成六聚形式或使之减到最少，从而促进注射后快速吸收到血流中。已经发现在锌螯合剂(例如EDTA二钠)的浓度与血液的葡萄糖吸收速度之间存在系统关系。EDTA浓度的变化改变速效胰岛素调配物的药物动力学和药效学。
在不受理论束缚的情况下，EDTA-柠檬酸-胰岛素调配物的注射位点不适的可能解释是细胞外钙与EDTA二钠的螯合。钙以大致1mM的浓度处于细胞外流体中，并且对兴奋-收缩偶联、肌肉功能、神经传递素释放以及细胞代谢来说是必需的。局部钙缺失可能造成肌肉痉挛，其是以间歇强直性肌肉收缩为特征并且伴随着肌原纤维性震颤、感觉异常和肌肉疼痛的病症。为避免此相互作用，不应使用从细胞外流体移除钙的调配物。
与相同量的EDTA二钠相比较，用钙螯合形式的EDTA(亦即EDTA二钠钙)取代EDTA二钠可以减少注射位点疼痛。然而，EDTA二钠钙稍微延迟体内吸收速率。因此，使用镁而非钙来螯合过量EDTA。向调配物中添加镁增加注射位点可容忍性并且不改变胰岛素吸收速率。
在一个实施例中，所述调配物含有重组人类胰岛素、EDTA钠、溶解/稳定剂(例如柠檬酸和/或柠檬酸钠)以及一或多种镁化合物(例如EDTA镁、Mg(OH)2、MgSO4或其组合)。在一个特定实施例中，所述镁化合物是MgSO4。镁化合物的浓度是约0.1到约10mg/ml，优选地约0.1到约5mg/ml，更优选地约0.1到约2mg/ml，最优选地约0.2到约2mg/ml。在一些实施例中，所述调配物含有约0.2-0.3mg/ml Mg(OH)2(例如0.282)、约1.7-2.0mg/ml EDTA镁(例如1.89)和/或约0.4-0.5mg/ml硫酸镁(例如0.481)。通过优化间甲酚和柠檬酸根离子浓度来增强稳定性。胰岛素在所述调配物中的浓度在100-500单位/毫升之间变化。
I.定义
如本文所用，除非另外说明，否则“胰岛素”是指人类或非人类、重组、经纯化或合成的胰岛素或胰岛素类似物。
如本文所用，“人类胰岛素”是由胰腺分泌的人类肽激素，不论其是从天然来源分离还是通过基因改变微生物制得的。如本文所用，“非人类胰岛素”与人类胰岛素相同但来自动物来源，例如猪或牛。
如本文所用，胰岛素类似物是改变的胰岛素，其不同于由胰腺分泌的胰岛素，但仍可供身体用于进行与天然胰岛素相同的作用。通过遗传工程改造潜在DNA，胰岛素的氨基酸序列可以被改变以改变其吸收、分布、代谢和排泄(absorption,distribution,metabolism,and excretion；ADME)特征。实例包括赖脯胰岛素、甘精胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素以及地特胰岛素。胰岛素也可以以化学方式修饰，例如通过乙酰化。如本文所用，人类胰岛素类似物是改变的人类胰岛素，其能够进行与人类胰岛素相同的作用。
如本文所用，“螯合剂(chelator/chelating agent)”是指能够与锌离子形成一或多个键的化合物。所述键通常是离子键或配位键。螯合剂可以是无机或有机化合物。螯合络合物是其中金属离子与螯合剂的两个或两个以上原子结合的络合物。
如本文所用，“增溶剂”是增加材料在溶剂中(例如胰岛素在水溶液中)的溶解度的化合物。增溶剂的实例包括表面活性剂，例如聚山梨醇酯()；溶剂，例如乙醇；形成胶束的化合物，例如单硬脂酸氧基亚乙酯；以及pH值调节剂。
如本文所用，“溶解/稳定剂(dissolution/stabilization agent或dissolution/stabilizingagent)”是如使用以下实例中所描述的上皮细胞传斯维尔板分析(transwell plate assay)所测量的，相对于相同pH值下的HCl和EDTA，在添加到胰岛素和EDTA中时增强胰岛素的输送和吸收的酸或其盐。HCl不是溶解/稳定剂，但可以辅助溶解。柠檬酸在此分析中测量时是溶解/稳定剂。
如本文所用，“无机镁化合物”或“无机镁盐”是指其中阴离子不含一或多个碳原子的化合物。
如本文所用，“有机镁化合物”或“有机镁盐”是指其中阴离子含有一或多个碳原子的化合物。
如本文所用，“赋形剂”是除螯合剂或溶解/稳定剂之外的非活性物质，其用作用于胰岛素的载剂或用于辅助产物的制造过程。在这些情况下，使活性物质与赋形剂一起溶解或混合。
如本文所用，“生理pH值”在6.8与7.6之间，优选地在7与7.5之间，最优选地是约7.4。
如本文所用，“Cmax”是在投药之后观测到的药物最大浓度或峰值浓度。
如本文所用，“Tmax”是出现最大浓度(Cmax)的时间。如本文所用，1/2Tmax是在血液中出现胰岛素半最大浓度(1/2Cmax)的时间。这也可以表示为前期T50％max。
II.调配物
调配物包括胰岛素或胰岛素类似物、锌螯合剂和溶解/稳定剂、镁以及任选地一或多种其它赋形剂。在优选实施例中，调配物适合于皮下投予并且被快速吸收到皮下组织中。溶解/稳定剂和螯合剂的选择、所述溶解/稳定剂和所述螯合剂两者的浓度以及调配物所调节到的pH值全部对系统功效具有深刻影响。虽然许多组合具有功效，但选择优选实施例是基于包括安全性、舒适性、稳定性、调控概况和性能的原因。
在优选实施例中，选择调配物成分中的至少一者以掩蔽胰岛素上的电荷。这被认为促使胰岛素的跨膜输送并且从而增加所述胰岛素的起效和生物可用性两者。还选择成分以形成在水性介质中快速溶解的组合物。优选地，胰岛素快速吸收和输送到血浆中，产生快速起效，优选地在投药之后约5分钟内开始并且在投药之后约15-30分钟时达到峰值。
螯合剂(例如EDTA)与胰岛素内的锌螯合，从而从胰岛素分子中移除所述锌。这造成六聚胰岛素解离成其二聚和单体形式，并且延迟其在注射后重装为六聚物状态。因为这两种形式以浓度驱动的平衡形式存在，随着单体被吸收，更多单体产生。因此，随着胰岛素单体通过皮下组织被吸收，另外的二聚物分解以形成更多单体。单体形式的分子量小于六聚形式分子量的六分之一，从而大大增加胰岛素吸收的速度和量。就螯合剂(例如EDTA)和/或溶解/稳定剂(例如柠檬酸)与胰岛素的氢键来说，人们相信其掩蔽胰岛素上的电荷以便于胰岛素跨膜输送，并且从而增加胰岛素的起效和生物可用性两者。
已经发现镁盐不明显地改变药物动力学概况，同时减少注射位点疼痛。
在优选实施例中，添加间甲酚以利用其抗微生物特性和延长存放期。
胰岛素
胰岛素或胰岛素类似物可用于此调配物中。优选地，所述胰岛素是重组人类胰岛素。重组人类胰岛素可从多种来源购得。胰岛素的剂量取决于其生物可用性和待治疗的患者。取决于个体的胰岛素抗性水平，一般以1.5-200IU的剂量范围包括胰岛素。通常，在100IU小瓶中提供胰岛素，不过200、400或500U/ml的其它演示也描述于本文中。在最优选的实施例中，可注射调配物是含有100U胰岛素的1ml体积。另外的实施例包括较高浓度胰岛素调配物，最优选的是U-400。
存在若干不同类型的商业胰岛素可供糖尿病患者使用。这些类型的胰岛素根据以下各者而变化：(1)其到达血流并且开始降低血糖水平所需的时间；(2)胰岛素以最大强度运行的时间；和(3)胰岛素持续影响血糖的时间。
速效胰岛素
速效胰岛素打算对来源于用餐期间碳水化合物摄取的葡萄糖有响应。速效胰岛素在1到20分钟内开始起作用，约一小时后达到峰值并且持续三到五小时。速效胰岛素完全吸收到全身循环中需要约两小时。速效胰岛素包括普通重组人类胰岛素(例如由礼来公司(Eli Lilly)出售的和由诺和诺德公司(Novo Nordisk A/S)出售的)，其在pH 7的等渗溶液中投予。牛和猪胰岛素也是速效胰岛素，其与人类胰岛素存在若干氨基酸差异但在人类中具有生物活性。
浓缩胰岛素调配物
为胰岛素抗性个体提供较浓缩形式的胰岛素。可商购的调配物优泌林(Humulin)R U-500的作用持续时间极长并且因其缓慢释放概况而仅适合于基础使用。
速效胰岛素
一些糖尿病患者在用餐时使用速效胰岛素，而使用长效胰岛素作为‘背景’连续胰岛素。此群组包括已经修饰或氨基酸位置有所改变以增强吸收速率的胰岛素。
目前存在三种类型的速效商业胰岛素类似物可供使用：赖脯胰岛素(赖氨酸-脯氨酸胰岛素，由礼来公司以出售)、谷赖胰岛素(由赛诺菲安万特公司(Sanofi-Aventis)以出售)以及门冬胰岛素(由诺和诺德公司以出售)。
中效胰岛素
中效胰岛素的寿命比短效胰岛素长，但其开始起作用较慢并且到达其最大强度需要较长时间。中效胰岛素通常在注射之后2-4小时内开始起作用，在4-14小时之间的某个时间达到峰值并且保持有效多达24小时。中效胰岛素的类型包括中性鱼精蛋白锌胰岛素(Neutral Protamine Hagedorn；NPH)和LENTE胰岛素。NPH胰岛素含有鱼精蛋白，其减缓吸收速度以使得所述胰岛素到达血流所需的时间较长但峰值和寿命较长。中效胰岛素可以在中性pH值下与速效胰岛素组合，以减少每日注射总数。
立即起效的胰岛素与中效胰岛素的掺合物：速效胰岛素与NPH胰岛素的掺合物是可商购的以在单次注射中满足膳食和基础使用需要。这些胰岛素掺合物可以基于普通重组胰岛素(70/30(70％人类胰岛素低精蛋白和30％人类胰岛素，礼来公司)或基于类似物(例如Mix75/25(75％赖脯胰岛素鱼精蛋白悬浮液和25％赖脯胰岛素溶液)(礼来公司))并且是100U-ml。这些掺合物使用鱼精蛋白胰岛素悬浮液(基于或)来延长胰岛素与R(普通人类胰岛素)或R一起起作用的作用持续时间以覆盖膳食需要。
长效胰岛素
长效胰岛素的实例是甘精胰岛素(以商品名称出售，赛诺菲安万特公司)和地特胰岛素(，诺和诺德公司)。作用持续时间的延长通常由皮下注射后pH值从4升高到7来诱导。这改变甘精胰岛素的溶解性，产生微沉淀。此微沉淀在皮下组织中缓慢溶解，使其葡萄糖降低效果维持多达24小时。其与人类胰岛素的不同在于在位置21处是甘氨酸而非天冬酰胺并且在β链的羧基端添加有两个精氨酸。
溶解/稳定剂
如图1所示，某些多元酸似乎掩蔽胰岛素上的电荷，增强摄取和输送。相对于并非电荷掩蔽剂的盐酸，有效作为溶解/稳定剂的那些酸包括乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬氨酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、己二酸以及其盐。有效的酸全部是二元酸或多元酸。举例来说，如果活性剂是胰岛素，那么优选的溶解/稳定剂是柠檬酸和/或柠檬酸钠。盐酸可以与调配物中的任一者组合用于pH值调节，但不是溶解/稳定剂。
酸可以直接添加或以于水溶液中解离的盐形式添加。所述酸的盐包括乙酸钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、谷氨酸钠、天冬氨酸钠、丁二酸钠、反丁烯二酸钠、顺丁烯二酸钠以及己二酸钠。有机酸的盐可以使用多种碱来制备，包括(但不限于)：金属氢氧化物、金属氧化物、金属碳酸盐和碳酸氢盐、金属胺以及铵碱，例如氯化铵、碳酸铵等。合适的金属包括单价和多价金属离子。例示性金属离子包括第I族金属，例如锂、钠和钾；第II族金属，例如钡、镁、钙和锶；以及类金属，例如铝。对含有超过一个羧酸基的有机酸来说，可能需要多价金属离子，因为这些离子可以同时与超过一个羧酸基络合。
溶解/稳定剂的范围对应于与胰岛素和EDTA二钠组合的柠檬酸的有效量。举例来说，如果柠檬酸是摩尔质量为大致192克/摩尔的无水柠檬酸，那么9.37×10-4M到9.37×10-2M的所述柠檬酸范围对应于约0.18mg/ml到约18mg/ml的重量/体积。在一些实施例中，无水柠檬酸的量介于1.8mg/ml的约50％(0.9mg/ml)到1.8mg/ml的约500％(9mg/ml)的范围内，更优选地1.8mg/ml的约75％(1.35mg/ml)到1.8mg/ml的约300％(5.4mg/ml)。在一个优选实施例中，无水柠檬酸的量可以是约1.8mg/ml或约2.7mg/ml或约3.6mg/ml或约5.4mg/ml。在最优选的实施例中，柠檬酸的量是2.7mg/ml可注射调配物。如果使用例如柠檬酸单水合物或柠檬酸三钠或另一种柠檬酸而非无水柠檬酸，那么可以调节重量/体积。
当胰岛素调配物的pH值在生理pH值范围内时，优选的溶解/稳定剂是柠檬酸钠。
在一个尤其优选的实施例中，调配物含有EDTA二钠和柠檬酸的混合物。一般来说，柠檬酸与EDTA二钠的比率介于300:100、例如100:120、100:100、200:100、150:100、300:200以及500:100的范围内。
螯合剂
在优选实施例中，将锌螯合剂与胰岛素混合。螯合剂可以是离子性或非离子性的。螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、EGTA、海藻酸、α硫辛酸、二巯基丁二酸(DMSA)、1,2-二氨基环己烷四乙酸(CDTA)以及柠檬酸三钠(TSC)。盐酸与TSC结合使用以调节pH值，并且在过程中形成柠檬酸，所述柠檬酸是溶解/稳定剂。
螯合剂捕获来自胰岛素的锌，从而有助于胰岛素的单体或二聚形式超过六聚形式，并且便于将胰岛素吸收到投药位点周围的组织(例如黏膜或脂肪组织)中。另外，螯合剂氢可以与胰岛素键结，从而辅助掩蔽胰岛素单体的电荷并且便于跨膜输送胰岛素单体。
在优选实施例中，所述螯合剂是EDTA。在最优选实施例中，所述调配物含有胰岛素、EDTA二钠、氯化钙以及溶解/稳定剂(例如柠檬酸或柠檬酸钠)。
如果EDTA是摩尔质量为大致292克/摩尔的乙二胺四乙酸，那么2.42×10-4M到9.68×10-2M的EDTA范围对应于约0.07mg/ml到约28mg/ml的重量/体积。EDTA浓度的降低可以减缓胰岛素吸收速率并且延迟葡萄糖对胰岛素注射的响应。此浓度的进一步增加所提供的吸收速率增加可忽略。
在优选实施例中，EDTA的量介于1.8mg/ml的约5％(0.09mg/ml)到1.8mg/ml的约500％(9mg/ml)的范围内，更优选地1.8mg/ml的约15％(0.27mg/ml)到1.8mg/ml的约200％(3.6mg/ml)。举例来说，EDTA的量可以是0.1mg/ml、0.25mg/ml、1.0mg/ml、1.8mg/ml、2.0mg/ml或2.4mg/ml EDTA。
EDTA浓度的降低可以减缓胰岛素吸收速率并且延迟葡萄糖对胰岛素注射的响应。在一个优选实施例中，螯合剂是EDTA二钠，其量优选地等于或小于2.0mg/ml。此浓度的进一步增加所提供的吸收速率增加可忽略。在一些实施例中，EDTA是EDTA二钠与EDTA二钠钙的组合。举例来说，在一个实施例中，EDTA是约0.27-0.3mg/mlEDTA二钠与约1.8-2.0mg/ml EDTA二钠钙的组合。在一些实施例中，EDTA是介于约1.8-2.0mg/ml之间的EDTA二钠钙或EDTA二钠和CaCl2。
镁化合物
所述调配物含有一或多种医药学上可接受的镁化合物。如上文所论述，因内源性钙在投药位点处的络合，EDTA可以在注射位点处造成刺激。虽然EDTA钙的掺杂可以改善此刺激，但向调配物中添加EDTA钙减缓胰岛素吸收。为了使注射位点刺激减到最少或防止注射位点刺激并且不改变皮下吸收速率，将一或多种镁化合物并入所述调配物中。
镁化合物可以是无机和/或有机镁盐。合适的镁无机盐包括(但不限于)氢氧化镁(Mg(OH)2)；硫酸镁(MgSO4)；卤化镁，例如氯化镁(MgCl2)、溴化镁(MgBr2)和碘化镁(Mgl2)；焦磷酸镁；七水合硫酸镁；以及氧化镁(MgO2)。
合适的镁有机盐包括(但不限于)EDTA镁；乳酸镁；氨基酸螯合物，例如天冬氨酸镁；乙酸镁；碳酸镁(Mg(CO3)2)；柠檬酸镁以及葡糖酸镁。
在特定实施例中，所述一或多种镁化合物是EDTA镁、Mg(OH)2、MgSO4或其组合。在一个实施例中，所述一或多种镁化合物是MgSO4。
所述一或多种镁化合物的浓度是约0.1到约10mg/ml，优选地约0.1到约5mg/ml，更优选地约0.1到约2mg/ml，最优选地约0.2到约2mg/ml。在一些实施例中，所述调配物含有约0.2-0.3mg/ml Mg(OH)2(例如0.282)、约1.7-2.0mg/ml EDTA镁(例如1.89)和/或约0.4-0.5mg/ml硫酸镁(例如0.481)。
赋形剂
医药组合物可以以常规方式使用一或多种生理学上可接受的载剂(包含赋形剂和助剂)来调配，所述载剂促使将活性化合物加工成可以在医药学上使用的制剂。药物的调配论述于例如约翰E.胡佛(Hoover,John E.),雷明顿的药物科学(Remington'sPharmaceutical Sciences),马克出版公司(Mack Publishing Co.),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pennsylvania)(1975)和H.A.利伯曼(Liberman,H.A.)和L.拉赫曼(Lachman,L.)编,医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms),马塞尔·德克尔公司(MarcelDecker),纽约州纽约(New York,N.Y.)(1980)中。
在优选实施例中，包括一或多种增溶剂与胰岛素一起以促进在水性介质中的快速溶解。合适的增溶剂包括润湿剂，例如聚山梨醇酯、甘油和泊洛沙姆(poloxamer)；非离子和离子型表面活性剂；食物酸和碱(例如碳酸氢钠)；和醇；以及用于pH值控制的缓冲盐。在一个优选实施例中，使用盐酸(HCl)或氢氧化钠(NaOH)来调节pH值。可注射调配物的pH值通常在约6.8-7.8之间，优选地是约7.1。
使用稳定剂来抑制或延迟药物分解反应，其包括例如氧化性反应。可以使用多种稳定剂。合适的稳定剂包括缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸盐和乙酸盐；多糖，例如纤维素和纤维素衍生物；硫酸化多糖复合物和简单醇，例如甘油(glycerol/glycerin/glycerine)；抑菌剂，例如苯酚、苯甲醇、间甲酚(meta-cresol/m-cresol)、2-苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸甲/丙酯；等渗剂，例如氯化钠、甘油、环氨基酸、氨基酸和葡萄糖；卵磷脂，例如实例天然卵磷脂(例如蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂)和合成或半合成卵磷脂(例如二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱或二硬脂酰基磷脂酰胆碱；磷脂酸；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰丝氨酸，例如二硬脂酰基磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸和二花生酰基磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇；心肌磷脂；鞘磷脂)。另外，溶剂或共溶剂系统(乙醇、PEG-300、甘油、丙二醇)和增溶剂，例如聚山梨醇酯20/80；泊洛沙姆188和山梨糖醇。在一个实例中，所述稳定剂可以是甘油、抑菌剂和等渗剂的组合。最优选的调配物包括甘油和间甲酚。甘油的范围是约1-35mg/ml，优选地约10-25mg/ml，最优选地约19.5-22.5mg/ml。间甲酚的范围是约0.75-6mg/ml，优选地约1.8-3.2mg/ml，最优选地约2或3mg/ml。可以向调配物中添加氯化钙以“中和”任何游离EDTA，并且添加柠檬酸钠和/或柠檬酸以使解离的单体稳定。当螯合剂是EDTA二钠时，更通常向调配物中添加氯化钙。以匹配的大致等摩尔浓度向EDTA二钠中进行添加。举例来说，如果EDTA二钠是5mM，那么应使用5mM氯化钙。有效范围是EDTA二钠的80％-120％。用于此的另一个可能的候选者是以类似量添加的镁。氯化钙的范围是约0.1-10mM，优选地，更优选地约2.5-7.5mM，最优选地约5mM。
在一些实施例中，胰岛素和胰岛素类似物制剂的商业制剂可以用作本文所揭示调配物的胰岛素。因此，最终调配物可以包括通常见于胰岛素和胰岛素类似物商业制剂中的另外的赋形剂，包括(但不限于)锌、氯化锌、苯酚、磷酸钠、氧化锌、磷酸氢二钠、氯化钠、缓血酸胺以及聚山梨醇酯20。这些物质也可以在添加本文所描述的螯合剂和解离/稳定剂之前从这些可商购的制剂中移除。
调配物的实例详细地描述于以下实例中。钙-EDTA-柠檬酸调配物含有：100U/ml胰岛素、1.8mg/ml EDTA二钠钙、2.7mg/ml柠檬酸、20.08mg/ml甘油以及3.0mg/ml间甲酚(“BIOD-105”)或100U/ml胰岛素或胰岛素类似物、1.8mg/ml EDTA二钠、2.7mg/ml柠檬酸、18.1mg/ml甘油、2.0mg/ml间甲酚以及5mM氯化钙(“BIOD-107”)。
如表1中所描述来制备含有一或多种镁化合物的胰岛素调配物。
表1.镁-EDTA-胰岛素调配物组合物
IL＝赖脯胰岛素；RHI＝重组人类胰岛素
III.制造调配物的方法
在一个优选实施例中，可注射调配物含有胰岛素、EDTA二钠和/或EDTA二钠钙、柠檬酸、盐水或甘油、间甲酚和氯化镁盐。在最优选实施例中，皮下可注射调配物通过将水、EDTA二钠、镁盐(例如MgSO4)、柠檬酸、甘油、间甲酚和胰岛素无菌过滤到多用途注射小瓶或药筒中组合来产生。
制造可注射胰岛素调配物的方法详细地描述于以下实例中。
在一个实施例中，向调配物中添加EDTA，随后添加柠檬酸。在另一个实施例中，添加柠檬酸钠而非柠檬酸。在优选实施例中，向调配物中添加柠檬酸，随后添加EDTA。在一个优选实施例中，向水中添加调配物组分：柠檬酸、EDTA、甘油、间甲酚、镁盐以及胰岛素。以溶液形式添加甘油和间甲酚，同时可以以粉末、晶体或预溶解于水中的形式添加柠檬酸、EDTA和镁盐。
在一些实施例中，皮下可注射调配物通过混合水、柠檬酸、EDTA、甘油和间甲酚以形成溶液(被称为“稀释剂”)，经过滤和除菌来产生。向水中单独添加胰岛素，无菌过滤并且将指定量添加到多个独立的无菌注射瓶中，随后冻干以形成粉末。将冻干粉末与稀释剂分开储存以保持其稳定性。在投予之前，向胰岛素注射瓶中添加稀释剂以溶解胰岛素并且产生最终复原产物。
在另一个实施例中，胰岛素处于溶液中，而赋形剂经冻干、喷雾干燥并且在注射之前添加到所述胰岛素中。在又另一个实施例中，将赋形剂制成浓缩液体并且在注射之前引入到液体胰岛素中。
在向患者皮下注射预定量的胰岛素之后，可以储存剩余的胰岛素溶液，优选地使用冷藏。在一个优选实施例中，在小瓶或药筒中在约pH 7.0下以水溶液形式制备胰岛素并且保持在4℃下。
IV.使用调配物的方法
可以皮下或肌肉内注射调配物。调配物被设计成快速吸收并输送到血浆中以用于全身传递。
含有胰岛素作为活性剂的调配物可以在用餐之前或在用餐期间向1型或2型糖尿病患者投予。归因于快速吸收，组合物可以切断肝脏中肝糖向葡萄糖的转化，从而预防高血糖症，所述高血糖症是糖尿病并发症的主要原因和2型糖尿病的最先症状。目前可用的标准人类胰岛素皮下注射剂必须在进餐之前约半小时到一小时的时候投予以提供低于所需效果的效果，因为所述胰岛素吸收太缓慢以至于无法切断肝脏中的葡萄糖产生。这些新的超速效调配物可以在较接近用餐的时候使用。此药物动力学增强的调配物的一个潜在益处可以是使作为胰岛素治疗常见并发症的肥胖的发生率或严重性降低。
实例1：EDTA二钠钙浓度对人类中注射位点不适的影响
材料和方法
每一毫升7(VJ 7)含有：3.7mg(100IU)重组人类胰岛素、1.8mg柠檬酸、1.8mg EDTA二钠、22.07mg甘油、3.0mg间甲酚(作为防腐剂)以及氢氧化钠和/或盐酸(以将pH值调节到大致7)。
每一毫升BIOD 102含有：3.7mg(100IU)重组人类胰岛素、1.8mg柠檬酸、2.4mg EDTA二钠钙、15.0mg甘油、3.0mg间甲酚(作为防腐剂)以及氢氧化钠和/或盐酸(以将pH值调节到大致7.1)。
每一毫升BIOD 103含有：3.7mg(100IU)重组人类胰岛素、1.8mg柠檬酸、0.25mg EDTA二钠、2.0mg EDTA二钠钙、15.0mg甘油、3.0mg间甲酚(作为防腐剂)以及氢氧化钠和/或盐酸(以将pH值调节到大致7.1)。
向人类志愿者皮下注射每一溶液，并且请所述志愿者对与注射相关联的疼痛进行评级。
在未进行非线性建模的情况下估计基本药物动力学参数Cmax、Tmax和1/2Tmax。
对每一调配物与VJ7相比较的数据进行t检验。
结果
如表2中所示，与仅含有EDTA二钠的样品(VJ 7)相比，含有EDTA二钠钙的样品(BIOD 102和BIOD 103)的Cmax略低并且Tmax较晚。
表2：EDTA二钠钙与EDTA二钠的比较
药物动力学数据
7：1.8mg EDTA二钠
BIOD 102：2.4mg EDTA二钠钙
BIOD 103：0.25mg EDTA二钠，2.0mg EDTA二钠钙
这些结果展示，如由达到半最大胰岛素浓度的平均时间和达到最大胰岛素浓度的时间所指示的，与原始的胰岛素、EDTA钠、柠檬酸调配物相比，钙调配物的摄取速率明显较慢(表2)。
如由表3所示，与EDTA二钠样品相比，注射含有EDTA二钠钙的胰岛素调配物使得注射位点疼痛明显较少。
表3：注射位点不适数据
VAS：0＝无；100＝可能最差；VR绝对不适：0＝无，1＝温和，2＝中等，3＝严重
VR相对(与常用注射剂相对)：1＝少得多；2＝较少；3＝相等；4＝增加；5＝大量增加
实例2：调配物BIOD 105和BIOD 107在小型糖尿病猪中的胰岛素吸收速率研究
此研究的目标是评估预测与容忍性改良相关联的经修饰胰岛素调配物的药物动力学(PK)和药效学(PD)特性。在实例1中显示，在与含有EDTA二钠而未添加EDTA钙的胰岛素调配物相比时，向胰岛素调配物(含有EDTA二钠)中添加EDTA钙使位点对注射的反应减少；然而，调配物的速效在某种程度上因为此取代而延迟。因此，开发新胰岛素调配物以恢复时间损失(速效)并且改良稳定性。向一些调配物中添加另外的柠檬酸(与原始调配物VJ 7相比较为150％)并且尝试使间甲酚减少1/3，以增强稳定性。
在新调配物之一中，以独立的赋形剂形式添加EDTA二钠和CaCl2以得到EDTA的钙螯合形式(BIOD 107)。将BIOD 107的胰岛素吸收速率与直接添加有Ca EDTA的胰岛素调配物(BIOD 105)的胰岛素吸收速率和VJ 7(含有EDTA二钠，未添加钙)的胰岛素吸收速率相比较。
方法和材料
钙-EDTA-柠檬酸调配物(BIOD 105)含有：100U/ml胰岛素、1.8mg/ml EDTA二钠钙、2.7mg/ml柠檬酸(＝VJ 7中的量的150％)、20.08mg/ml甘油以及3.0mg/ml间甲酚。
CaCl2-EDTA-柠檬酸调配物(BIOD 107)含有：100U/ml胰岛素或胰岛素类似物、1.8mg/ml EDTA二钠、2.7mg/ml柠檬酸(＝VJ 7中的量的150％)、18.1mg/ml甘油、2.0mg/ml间甲酚(＝VJ 7中的间甲酚量减少1/3)以及5mM氯化钙。
向小型猪中皮下注射调配物VJ 7、BIOD 105和107，在此之后测量在皮下投予每一测试调配物之后的胰岛素吸收速率。
在早晨向六到八只糖尿病小型猪中注射0.25U/kg测试调配物而非其每日猪胰岛素。向动物喂食500g猪饲料，并且使用百克顿·迪金森公司(Becton Dickinson)K2EDTA真空容器(vacutainer)在给药后-30、-20、-10、0、5、10、15、20、30、45、60、75、90、120、150、180、240、300以及360分钟时收集血浆样品。分析冷冻血浆的胰岛素含量(#EZHI-14K密理博公司(Millipore),美国)并分析其葡萄糖浓度(YSI 3200分析仪，YSI生命科学公司(YSI Life sciences),美国)。在未进行非线性建模的情况下估计持续时间。由给药后血糖水平从基线下降20点所需的时间和血糖从最低点增加20点的时间来计算药效学响应。在这些参数之间的时间被定义为作用持续时间。
吸收速率是作为从注射后胰岛素浓度初始增加处(最多给药后30分钟)开始绘制的线的斜率来计算。
结果：
吸收速率参数显示在以下表4中：
表4：调配物BIOD 105和BIOD 107与原始调配物VJ7的初始吸收速率比较
下降20点的时间＝从给药后到血糖浓度下降到基线下20点处的时间
t检验比较显示在这些调配物的初始吸收速率中不存在统计学差异。尽管浓度对比时间概况曲线图中的曲线形状略有不同，但吸收曲线的初始速率大部分可重叠。此确保胰岛素起效是快速的。
药效学结果显示在以下表5中。
表5：药效学参数计算
下降20点的时间＝从给药后到血糖浓度下降到基线下20点处的时间
恢复20点的时间＝从给药后到血糖在最低点后增加20点的时间
持续时间是在下降20点的时间与恢复20点的时间之间的时间。
数据显示，尽管用EDTA二钠钙取代EDTA二钠并且使柠檬酸根离子增加，但得到与原始调配物类似的药物动力学和药效学吸收概况。
实例3.含有镁盐的胰岛素调配物
与相比较，评估镁盐对含有EDTA二钠的胰岛素调配物所获得的药物动力学、药效学和注射位点不适的影响。每一毫升含有：赖脯胰岛素100单位、16mg甘油、1.88mg磷酸氢二钠、3.15mg间甲酚、含量经调节以提供0.0197mg锌离子的氧化锌、痕量苯酚以及注射用水。赖脯胰岛素的pH值是7.0到7.8。通过添加10％盐酸水溶液和/或10％氢氧化钠水溶液来调节pH值。
材料和方法
如上文表1中所述来制备胰岛素调配物。
在12名人类志愿者中评估所述调配物。人口统计/基线信息和剂量概述描述于表6中。
表6.人口统计/基线和剂量概述
结果
BIOD 123、BIOD 125和的药物动力学(平均值±SE)显示在表7中。
关于EDTA和镁，BIOD-123(表1中所示)含有EDTA二钠和MgSO4；而BIOD-125含有EDTA二钠(1.98mg/ml)；柠檬酸(2.7mg/ml)；甘油(18mg/ml)；间甲酚(3mg/ml)；CaCl2(3.38mg/ml)；吐温(tween)(1.53mg/ml)而无镁化合物。
表7.药物动力学(平均值±SE)
关于表7和9，AUCins0-30＝0-30分钟的胰岛素曲线下面积；AUCins0-45＝0-45分钟的胰岛素曲线下面积；AUCins0-60＝0-60分钟的胰岛素曲线下面积；AUCins0-120＝0-120分钟的胰岛素曲线下面积；AUCins0-480＝0-480分钟的胰岛素曲线下面积；AUCins120-480＝120-480分钟的胰岛素曲线下面积。
时间相关药物动力学(PK)参数(中值)显示在表8中。
表8.时间相关PK参数(中值)
药效学(LS平均值)显示在表9中。
表9.药物动力学(LS平均值)
因为胰岛素与赖脯胰岛素分析之间的差异，圆括号中的P值未经规划并可能无效。AUCins0-45未经规划。
表10.药效学(LS平均值)
GIR是葡萄糖输注速率(mg/kg/min)，或将个体限定在血糖量正常范围内所需的葡萄糖量，在胰岛素注射之后通常是80-120mg/dL。GIRmax是最大葡萄糖输注速率，其在TGIRmax时出现。半最大速率在峰值之前(GIR前期50％)和峰值之后(GIR后期50％)出现，分别在TGIR50％前期和TGIR50％后期。估计整个研究持续时间GIRAUC0-480(mg/kg)以及在研究开始与结束之间的时间片段0-30、0-60、0-120、0-180和180-480分钟的GIR曲线下面积。时间0-60分钟和0-480分钟的平均浓度对比时间概况的图示分别显示在图2和图3。图4和图5是胰岛素调配物BIOD 123和125与Humalog相比较的平均GIR(mg/kg/min)随时间(分钟)而变化的图。
如表7-10和图2-5中所示，BIOD-125(其含有EDTA二钠、CaCl2而无镁化合物)显示的体内吸收比BIOD-123(其含有EDTA二钠和MgSO4)快。
关于注射位点不适的信息显示在下表中。表11显示注射位点不适结果-注射位点不适的安全性人群(LS平均值)和严重性。
表11.注射位点不适结果-注射位点不适的安全性人群(LS平均值)和严重性。
注释：VAS 0＝无不适，100＝可能最差；严重性0＝无，1＝温和等；相对不适2＝小于通常，3＝等于通常等
VAS结果(算术平均值±SE)；BIOD-123＝3.6±2；BIOD-125＝6.8±2.9；Humalog＝1.8±1.1
表12显示注射位点不适与通常用餐时胰岛素注射相关。
表12.与通常用餐时胰岛素注射相关的注射位点不适
关于不适类型、发作时间和持续时间的信息显示在表13中。
表13.
如上所示，含有镁化合物的调配物(BIOD-123，MgSO4)所显示的注射位点不适明显少于不含MgSO4的对应化合物(BIOD-125)。BIOD-123的不适持续时间明显短于BIOD-125(表13)。
实例4：用BIOD-250和BIOD-238进行人类研究，表明注射位点疼痛减少和超速效
两种基于超速效胰岛素类似物的调配物BIOD-238和BIOD-250的阶段1临床试验评估其相对于速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素)的药物动力学和注射位点容忍性概况。BIOD-238和BIOD-250是拜奥德公司(Biodel)专有赋形剂与所出售调配物的组合。BIOD-250的组成显示在表1中。除不具有镁并且EDTA较少(0.225mg/ml)之外，BIOD-238的组成类似。
在澳大利亚的12名患有1型糖尿病的患者中进行单中心随机双盲三时间段交叉试验。隔天皮下投予每一研究药物。使用定量研究药物和中活性成分的分析来进行药物动力学测量。提供临床试验以测量达到半最大胰岛素浓度的时间差异。在这一研究中测试的假设是，相对于，拜奥德调配物的吸收概况超快速并且峰值浓度降低相当且注射位点可容忍性相当。采用两种方法来缓和注射位点不适-降低EDTA二钠浓度(BIOD-238)和添加硫酸镁(BIOD-250)，在先前研究中观测到所述两种方法改良容忍性。
BIOD-238和BIOD-250的药物动力学概况被证明与基于类似物的超速效胰岛素的目标产品概况一致。BIOD-238和BIOD-250的吸收速率明显比的吸收速率快，如由达到半最大胰岛素浓度的平均时间(对BIOD-238对比来说p<0.001并且对BIOD-250对比来说p＝0.001)和达到最大胰岛素浓度的时间(对BIOD-238对比来说p＝0.013并且对BIOD-250对比来说p＝0.025)减少35％-45％所指示。此外，在注射BIOD-238和BIOD-250之后最初30分钟内所吸收胰岛素的总量大致是中所见的双倍(对BIOD-238对比来说p<0.001并且对BIOD-250对比来说p＝0.002)。如由峰值之后达到半最大浓度的时间所指示的，BIOD-238和BIOD-250两者的峰值浓度衰减与相比较明显较短(对BIOD-238对比来说p＝0.009并且对BIOD-250对比来说p＝0.016)。
用100mm直观类比标度(visual analog scale；VAS)和患者调查表来测量局部注射位点不适。100mm被定义为可能最差的不适而0mm被定义为不具有不适。在试验中，与相比较，BIOD-250的VAS评分数值上较低，但无明显不同(BIOD-250和的平均VAS评分分别是2.7mm和8.2mm；p＝NS)。BIOD-238的VAS评分明显高于与相关联的VAS评分(平均VAS评分24.2mm，对比p＝0.029)。BIOD-238、BIOD-250和的药物动力学概况以及其注射位点容忍性概况分别显示在表14和15中。
表14：BIOD-238、BIOD-250和的药物动力学概况
表15：BIOD-238、BIOD-250和的注射位点容忍性概况
·数据表示平均值±SEM；中值展示在圆括号中。
·100mm直观类比标度(VAS)：0＝无不适，100＝可能最差不适
·绝对严重性标度：0＝无，1＝温和，2＝中等，3＝严重
·相对严重性(与通常用餐时胰岛素注射剂相比较)：1＝少得多，2＝较少，3＝相等，4＝增加，5＝极大增加；对比*p<0.05
总之，此研究表明，与相比较，赖脯胰岛素的EDTA和柠檬酸盐调配物(BIOD-238和BIOD-250两者)的吸收速率较快并且峰值浓度衰减较快。此外，BIOD-250中硫酸镁的存在在不改变BIOD-238超快药物动力学概况的情况下明显缓和局部注射位点不适。
实例5：在糖尿病小型猪中速效浓缩胰岛素调配物与商业U-500调配物相比较的PK和PD
本研究的目标是评估被设计成用于膳食使用的新U-400浓缩胰岛素调配物的药物动力学(PK)和药效学(PD)特性。
方法和材料
调配物BIOD-530的组成是：3.6mg/ml EDTA、1.8mg/ml柠檬酸三钠、2mg/ml间甲酚、16mg/ml甘油、12.12mg/ml胰岛素(400U/mL)。
在早晨向最多10只糖尿病小型猪中注射0.25U/kg Lilly U-500R或BIOD-530而非其每日胰岛素。在给药后直接向动物喂食500g猪饲料，并且使用百克顿·迪金森公司K2EDTA真空容器在给药后-30、-20、-10、0、5、10、15、20、30、45、60、75、90、120、150、180、240、300、360、420以及480分钟时收集血浆样品。分析冷冻血浆的胰岛素含量(异胰岛素试剂盒，麦科迪亚公司(Mercodia)，美国)并分析其葡萄糖浓度(YSI 3200分析仪，YSI生命科学公司，美国)。
结果：
药物动力学概况以图形方式显示在图6中，并且所计算的PK参数在表17中。
表17：所计算的PK参数：
Lilly U-500 BIOD-530
Cmax 135.5±22.7 159.5±18.7
Tmax 94±17.1 41.7±12.2*
T1/2max 26.9±5.0 11.1±2.1*
*p<0.05
药效学在图6中以图形方式显示为随时间推移扣除基线的葡萄糖平均值。
结论
数据显示与Lilly U-500商业调配物相比较，浓缩胰岛素调配物的作用概况较快。BIOD-530调配物的快速性可能足以用于膳食使用。
实例6：在糖尿病小型猪中(U-100)与BIOD-530和BIOD-531的比较
本研究的目标是评估含镁的U-400浓缩胰岛素调配物(BIOD-531)(表1)和不含镁的调配物(BIOD-530)(参见实例4)与膳食使用的速效U-100类似物胰岛素相比较的药物动力学(PK)和药效学(PD)特性。
方法和材料
调配物BIOD-530的组成是：3.6mg/ml EDTA、1.8mg/ml柠檬酸三钠、2mg/ml间甲酚、16mg/ml甘油、12.12mg/ml胰岛素(400U/mL)。BIOD-531的组成与BIOD-530相同，但添加有4mm MgSO4以打算改良注射位点可容忍性。
使用交叉研究设计，在早晨向9只糖尿病小型猪中注射0.25U/kg BIOD-530、BIOD-531或而非其每日胰岛素。在给药后直接向动物喂食500g猪饲料，并且使用百克顿·迪金森公司K2EDTA真空容器在给药后-30、-20、-10、0、5、10、15、20、30、45、60、75、90、120、150、180、240、300、360、420以及480分钟时收集血浆样品。分析冷冻血浆的胰岛素含量(异胰岛素试剂盒，麦科迪亚公司)并分析其葡萄糖浓度(YSI 3200分析仪，YSI生命科学公司，美国)。
结果：
扣除基线的平均胰岛素和葡萄糖浓度对比时间显示在图7中。药物动力学参数在表18中。达到最大浓度的时间Tmax跨调配物类似，而达到半最大浓度的时间(1/2Tmax)倾向于对BIOD调配物较早。
表18：BIOD-530、BIOD-531和的药物动力学概况
结论：向调配物中添加镁不改变BIOD-530的药物动力学或药效学概况。另外，浓缩调配物BIOD-530和531两者的吸收速度至少与相当，并且起效时间比略快。U-400调配物的总作用持续时间大于
实例7：在糖尿病小型猪中的EDTA二钠减少和快速吸收丧失
此研究的目的是找到有效维持超快吸收药物动力学概况的最低EDTA浓度。制备EDTA浓度比BIOD-530依次减小的两种调配物。
BIOD-532具有2.7mg/ml EDTA二钠，而BIOD-533具有1.8mg/ml EDTA二钠。其余组分保持组成与BIOD-530(参见实例4)相同。
使用交叉研究设计，在早晨向9只糖尿病小型猪中注射0.25U/kg BIOD-530、BIOD-532或BIOD-533而非其每日胰岛素。在给药后直接向动物喂食500g猪饲料，并且使用百克顿·迪金森公司K2EDTA真空容器在给药后-30、-20、-10、0、5、10、15、20、30、45、60、75、90、120、150、180、240、300、360、420以及480分钟时收集血浆样品。分析冷冻血浆的胰岛素含量(异胰岛素试剂盒，麦科迪亚公司)并分析其葡萄糖浓度(YSI 3200分析仪，YSI生命科学公司，美国)。
结果：浓度对比时间概况显示在图8中并且药物动力学参数显示在表19中。尽管AUC和Cmax跨调配物不变，但随着添加EDTA减小，吸收的早期起始丧失。
表19：BIOD-530、BIOD-532和BIOD 533的药物动力学概况
BIOD-530 BIOD-532 BIOD-533
Cmax 137.7±17.8 139±21 145±21
Tmax 36.1±9.3 58.9±11.8 103±28
1/2Tmax 10.3±2.8 21.5±4.6* 29±7*
AUC 22674±4585 24102±4573 24427±3830
结论：为了维持胰岛素吸收的快速起始，必须使用大于2.7mg/ml的EDTA二钠。
实例8：具有改良的超快速膳食吸收并且基础吸收与赖脯胰岛素鱼精蛋白混合物类似的新颖浓缩重组人类胰岛素调配物
背景和目标：与RHI和IL的商业调配物相比较，含有EDTA和柠檬酸盐的U-100重组人类胰岛素(RHI)与赖脯胰岛素(IL)的调配物在人类皮下(sc)注射之后显示吸收速率增加。BIOD-530和BIOD-531是RHI浓度为400U/ml的类似EDTA/柠檬酸盐调配物。在糖尿病猪中的先前研究中，与RHI U-500相比，BIOD-530的起始明显较快并且作用持续时间类似，其为需要较大注射体积的2型糖尿病患者提供膳食和基础覆盖性。开发含MgSO4的BIOD-531以缓和与EDTA相关的注射位点不适。此研究的目标是在糖尿病小型猪中比较BIOD-531与IL-鱼精蛋白(ILP)和IL 50/50(ILP/IL 50/50)和75/25(ILP/IL 75/25)混合物的U-100调配物的药物动力学(PK)和药效学(PD)概况，其也在患有糖尿病的患者中提供膳食和基础覆盖性。
材料和方法：测试调配物由ILP/IL 75/25、ILP/IL 50/50和BIOD-531组成。在每一次交叉研究的早上，向小型糖尿病猪给予一定皮下剂量(0.25U/kg)的测试调配物，继而给予食物。研究1和研究2分别比较BIOD-531与ILP/IL 75/25和ILP/IL 50/50。在给药后-30到480分钟对血糖和血浆胰岛素进行取样。通过ELISA方法来测量血浆胰岛素，通过YSI测定葡萄糖浓度。计算每一只猪的达到半最大浓度的时间(T50％前 期)并对每一个测试项目进行平均。每一个研究结果使用施图登特t检验(Studentst-test)比较BIOD-531与ILP/IL 75/25或50/50混合物。
结果：浓度对比时间概况显示在图9中；包括BIOD-530和IL的数据作为参考。与任一ILP/IL混合物相比较，在BIOD-531注射之后，胰岛素浓度上升到较高峰值。尽管上升到较高峰值，但如由BIOD-531的T50％前期(min)和AUC0-30min(μU/ml*min)所反映的吸收速率(分别是研究1：25±5和1582±397；研究2：11±2和1475±134)比ILP/IL 75/25(分别是35±6和351±82*)或ILP/IL 50/50(分别是23±3*和777±128*)快，并且使得葡萄糖浓度的减少较快(*p<0.05对比BIOD-531)。如由总AUC180-480min百分比所反映的作用持续时间跨调配物类似：BIOD-531(32％-43％)、ILP/IL 75/25(45％)和ILP/IL 50/50(35％)。全部三种调配物的葡萄糖浓度保持抑制多达480分钟，同时胰岛素和葡萄糖浓度在IL投药之后约240分钟时向基线水平返回。
结论：BIOD-531的快速起效时间与IL相当，并且基础控制概况与ILP/IL预混合胰岛素类似。BIOD-531具有传递改良的膳食覆盖性的潜能，而基础覆盖性与预混合胰岛素相当并且注射体积较小。

Claims (23)

1.一种可注射胰岛素调配物，其包含有效量的溶解/稳定剂和有效量的螯合剂和一或多种镁化合物以与胰岛素中的锌螯合，以使得注射位点不适与在不存在所述一或多种镁化合物的情况下使用EDTA钠的调配物相比较少。
2.根据权利要求1所述的调配物，其中所述胰岛素是人类重组胰岛素。
3.根据权利要求1所述的调配物，其中所述胰岛素是胰岛素类似物。
4.根据权利要求1所述的调配物，其中所述胰岛素浓度是100、200、400或500U/mL。
5.根据权利要求1或2所述的调配物，其中所述一或多种镁化合物选自由以下各者组成的群组：无机镁盐、有机镁盐以及其组合。
6.根据权利要求4所述的调配物，其中所述无机镁盐选自由以下各者组成的群组：氢氧化镁(Mg(OH)2)；硫酸镁(Mg(SO4)2)；卤化镁，例如氯化镁(MgCl2)、溴化镁(MgBr2)和碘化镁(MgI2)；焦磷酸镁；七水合硫酸镁；氧化镁(MgO2)以及其组合。
7.根据权利要求4所述的调配物，其中所述有机镁盐选自由以下各者组成的群组：EDTA镁；乳酸镁；氨基酸螯合物，例如天冬氨酸镁；乙酸镁；碳酸镁(Mg(CO3)2)；柠檬酸镁以及葡糖酸镁。
8.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的调配物，其中所述一或多种镁化合物是Mg(OH)2、MgSO4、EDTA镁或其组合。
9.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的调配物，其中所述一或镁化合物的浓度是约0.1到约10mg/ml，优选地约0.1到约5mg/ml，更优选地约0.1到约2mg/ml，最优选地约0.2到约2mg/ml。
10.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的调配物，其中所述调配物含有约0.2-0.3mg/ml Mg(OH)2、约1.7-2.0mg/ml EDTA镁、约0.4-0.5mg/ml硫酸镁或其组合。
11.根据权利要求1所述的调配物，其中所述溶解/稳定剂选自由以下各者组成的群组：乙酸、抗坏血酸、柠檬酸、谷氨酸、丁二酸、天冬氨酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、己二酸以及其盐。
12.根据权利要求1所述的调配物，其中所述溶解/稳定剂形成柠檬酸离子并且pH值是约7。
13.根据权利要求11所述的调配物，其中所述溶解/稳定剂是柠檬酸或柠檬酸钠。
14.根据权利要求11所述的调配物，其中所述溶解/稳定剂是介于2.0×10-4M到4.5×10-3M范围内的柠檬酸或柠檬酸钠。
15.根据权利要求1所述的调配物，其中所述溶解/稳定剂是介于7×10-3M到2×10-2M范围内的柠檬酸或柠檬酸钠。
16.根据权利要求1所述的调配物，其中所述溶解/稳定剂是约9.37×10-3M或约1.4×10-2M的柠檬酸或柠檬酸钠。
17.根据权利要求1所述的调配物，其进一步包含氯化钙。
18.根据权利要求1所述的调配物，其进一步包含甘油和间甲酚。
19.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的调配物，其中所述螯合剂是EDTA钠。
20.一种胰岛素调配物，其包含100U/ml人类重组胰岛素、约1.5mg/ml无水柠檬酸、约1.5mg/ml EDTA钠、约18mg/ml甘油、约0.481mg/ml MgSO4以及约3.0mg/ml间甲酚，并且pH值是约7.0。
21.一种胰岛素调配物，其包含400U/ml人类重组胰岛素、3.6mg/ml EDTA、1.8mg/ml柠檬酸三钠、2mg/ml间甲酚、16mg/ml甘油、12.12mg/ml胰岛素(400U/mL)以及0.481mg/ml MgSO4。
22.一种治疗糖尿病个体的方法，其包含向所述个体注射有效量的根据权利要求1到21中任一权利要求所述的调配物。
23.一种减少糖尿病个体中注射位点疼痛的方法，其包含向所述个体注射有效量的根据权利要求1所述的调配物。
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