CN110582285A - 稳定的胰岛素制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明特别涉及含水液体药物制剂，其包含：(i)胰岛素化合物；(ii)锌离子；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5‑10范围的物质的锌结合物质；(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和(v)非离子表面活性剂。还提供了相关的方法、用途和药物组合物。

Description

稳定的胰岛素制剂
发明领域
本发明特别涉及胰岛素和胰岛素类似物的速效含水液体制剂。这类制剂适于治疗患有糖尿病、尤其是1型糖尿病的对象。
发明背景
糖尿病是一种与血糖水平控制较差(导致低血糖或高血糖)有关的代谢紊乱。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病为(i)1型糖尿病，其由于胰腺不产生胰岛素导致，常见治疗是胰岛素替代疗法，和(ii)2型糖尿病，其中患者的胰岛素生成不足或具有胰岛素抗性，其治疗包括胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾脏中葡萄糖吸收从而促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激从胰腺β-细胞释放胰岛素的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制导致胰岛素分泌增加的GLP-1分解的DPPIV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代疗法。
对于需要胰岛素替代疗法的患者，有一系列可能的治疗选择。最近，重组人胰岛素的使用已经被具有改良性质如比正常胰岛素的作用时间更长或作用更快的胰岛素类似物的使用所超越。因此，用于患者的常规方案涉及在进餐时间前后接受补充有速效胰岛素的长效基础胰岛素。
胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素在中性pH下通常以六聚体的形式存在，各个六聚体含有三个通过锌离子结合到一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体的形式储存在体内，但是其单体形式是活性形式。传统上，也在存在锌离子的情况下以六聚体形式配制了胰岛素的治疗组合物。典型地，每个胰岛素六聚体存在大约三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式在注射部位的吸收比单体和二聚体形式慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射之后皮下空间中被锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素更快地开始起效。铭记此原则，已经遗传学工程化合成了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的第28和29个残基(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素第二种是其中将B链的第28个残基(通常是Pro)用Asp替代的门冬胰岛素第三种是其中将B链的第3个残基(通常是Asn)用Lys替代并且B链的第29个残基(通常是Lys)用Glu替代的赖谷胰岛素
虽然现有的速效胰岛素类似物可以得到更快的开始起效，但是已经认识到通过从胰岛素中完全去除锌阳离子可以获得甚至更快的起效(“超速效”)胰岛素。不幸的是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如对聚集的稳定性)和化学稳定性(例如对脱酰胺的稳定性)两者而言的稳定性。例如，已知快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集并很快变得物理学上不稳定，这是因为经由胰岛素单体形成了不溶性聚集物。本领域已经描述了很多解决该问题的方法：
US5,866,538(Norup)描述了具有优良化学稳定性的胰岛素制剂，其含有人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM卤化物(例如NaCl)。
US7,205,276(Boderke)解决了与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌的制剂有关的稳定性问题，并记载了含水液体制剂，其含有至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的等渗剂、缓冲剂和赋形剂中的至少一种，其中所述制剂是稳定的，不含锌或含有基于制剂的胰岛素含量计小于0.4％(例如小于0.2％)重量的锌。优选的表面活性剂显示是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯)。
US2008/0194461(Maggio)描述了肽和多肽、包括胰岛素的制剂，其含有烷基糖苷，据说该组分降低聚集和免疫原性。
WO2012/006283(Pohl)描述了含有胰岛素和锌螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的制剂。据说通过调节EDTA的类型和量可以改变胰岛素的吸收特性。EDTA钙是优选的EDTA形式，因为据说其与注射部位的疼痛降低相关并且不容易从机体除去钙。优选的制剂还含有柠檬酸盐，据说其进一步增强吸收和改善该制剂的化学稳定性。
US2010/0227795(Steiner)描述了含有胰岛素、解离剂如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂如EDTA的组合物，其中所述制剂具有生理学pH并且是澄清的水溶液。据说该制剂具有改善的稳定性并且快速开始起效。
WO2015/120457(Wilson)描述了稳定化的超速效胰岛素制剂，包含胰岛素与锌螯合剂如EDTA、溶出/稳定剂如柠檬酸、镁盐、锌化合物和任选的其它赋形剂的组合。
还已经记载了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素的吸收和作用的其它方法：
WO91/09617报道了烟酰胺或烟酸或其盐增加肠胃外施用的含水制剂的胰岛素吸收速度。
WO2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟酸化合物和精氨酸的制剂。据说精氨酸的存在改善了所述制剂的化学稳定性。
WO2015/171484(Christe)描述了速效胰岛素制剂，其中由于存在曲前列尼(treprostinil)，胰岛素的开始起效和/或吸收更快。
US2013/0231281(Soula)描述了含水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种平均聚合度为3至13并且多分散指数高于1.0的低聚糖，所述低聚糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团能成盐。据说该制剂快速起效。
如果能获得超快速起效的胰岛素类似物或制剂，从而更紧密地匹配生理学胰岛素的活性，这将是令人期望的。本领域仍然还需要提供另外的和优选是改善的胰岛素和胰岛素类似物的制剂，它们是速效且稳定的。
发明简述
根据本发明，提供了含水液体药物制剂，其包含：(i)胰岛素化合物；(ii)锌离子；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和(v)非离子表面活性剂(“本发明的制剂”)。
本发明的制剂提供了具有良好物理和化学稳定性的速效或超速效形式的胰岛素。如上述背景技术讨论中所述的那样，使用EDTA螯合六聚体胰岛素中的锌离子确实提高了起效速度，但是代价是极大地降低了稳定性。本发明人已经认识到：不那么强地结合锌的物质连同少量的强螯合剂如EDTA和非离子表面活性剂的组合在起效速度方面可以获得类似的效果，但是稳定性好得多。
本发明的制剂可以用于治疗患有糖尿病、特别是1型糖尿病的对象，尤其是用于在进餐时间施用。
如可以从所附实施例看到的那样，本发明的制剂比不含非离子表面活性剂的相应制剂显著更稳定。预期该制剂比不含锌结合物质的相应制剂更快起效。在非离子表面活性剂的存在下在制剂中包含少量强的锌结合物质据信进一步增加胰岛素的起效速度超出通过单独的较弱锌结合物质获得的那些，并且不损害制剂的稳定性。
序列表说明
SEQ ID NO:1:人胰岛素的A链
SEQ ID NO:2:人胰岛素的B链
SEQ ID NO:3:赖脯胰岛素的B链
SEQ ID NO:4:门冬胰岛素的B链
SEQ ID NO:5:赖谷胰岛素的B链
发明详述
如本文所用的“胰岛素化合物”指胰岛素和胰岛素类似物。
如本文所用的“胰岛素”指具有如SEQ ID NOs.1和2中给出的A链和B链并且如在天然分子中那样含有二硫桥和通过二硫桥连接的天然人胰岛素(Cys A6-Cys A11、Cys B7至Cys A7和Cys-B19-Cys A20)。胰岛素适宜地是重组胰岛素。
“胰岛素类似物”指作为胰岛素受体激动剂并且具有修饰的氨基酸序列、例如在A或B链(尤其是B链)的序列中含有1或2个氨基酸变化的胰岛素类似物。可期望地，这类氨基酸修饰意欲降低分子对锌的亲和力，因此提高了起效速率。示例性的胰岛素类似物包括更快起效的类似物，例如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。胰岛素的这些形式具有人胰岛素A链，但是具有不同的B链——参见SEQ ID NOs.3-5。其它更快起效的类似物描述在EP0214826、EP0375437和EP0678522中，这些文献的内容通过引用整体引入本文。因此，可期望地，胰岛素类似物具有与胰岛素相同的或优选更高的起效速率。胰岛素或胰岛素类似物的起效速率可以在糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型中测定(参见实施例，通用方法)。
在一个实施方案中，胰岛素化合物为重组人胰岛素。在另一个实施方案中，其为赖脯胰岛素。在另一个实施方案中，其为门冬胰岛素。在另一个实施方案中，其为赖谷胰岛素。
如本文所用的术语“含水药物制剂”指适用于治疗用途的制剂，其中含水组分为水或包含水，优选蒸馏水、去离子水、注射用水、无菌注射用水或抑菌注射用水。本发明的含水药物制剂是其中所有组分都溶解在水中的溶液制剂。
制剂中胰岛素化合物的浓度将通常为10-1000U/ml，例如50-500U/ml，如50-200U/ml。一种示例性的制剂含有浓度为100U/ml(约3.6mg/ml)的胰岛素化合物。另一个感兴趣的范围是500-1000U/ml、例如800-1000U/ml，另一种示例性制剂含有浓度为1000U/ml(约36mg/ml)的胰岛素化合物。
本发明的制剂含有锌离子，即Zn2+离子。锌离子的来源通常是水溶性锌盐，例如ZnCl2、ZnO、ZnSO4、Zn(NO3)2或Zn(乙酸根)2，最适宜地是ZnCl2或ZnO。
基于制剂中胰岛素化合物的重量计，制剂中锌离子的浓度通常将大于0.05％、例如大于0.1％、例如大于0.2％、大于0.3％或大于0.4％重量的锌。因此，基于制剂中胰岛素化合物的重量计，制剂中锌离子的浓度可以为大于0.5％重量的锌，例如基于制剂中胰岛素化合物的重量计0.5-1％、例如0.5-0.75％、例如0.5-0.6％重量的锌。为了计算的目的，排除锌的抗衡离子的重量。
在制剂、例如含有100U/ml胰岛素化合物的制剂中，锌离子的浓度通常将大于0.015mM，例如大于0.03mM，例如大于0.06mM，大于0.09mM或大于0.12mM。因此，制剂中锌离子的浓度可以是大于0.15mM，例如0.15-0.60mM，例如0.20-0.45mM，例如0.25-0.35mM。
在制剂、例如含有1000U/ml胰岛素化合物的制剂中，锌离子的浓度通常将大于0.15mM，例如大于0.3mM，例如大于0.6mM、大于0.9mM或大于1.2mM。因此，制剂中锌离子的浓度可以为大于1.5mM，例如1.5-6.0mM，例如2.0-4.5mM，例如2.5-3.5mM。
本发明的制剂含有至少两种不同的锌结合物质：在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质，和在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。可以使用国家标准和技术协会(National Institute of Standards and Technology)参考数据库46(Critically Selected Stability Constants of Metal Complexes)中所列的金属结合稳定性常数。该数据库典型地列出了在25℃测定的logK常数。因此，可以根据如在25℃测定的和该数据库提出的它们就锌结合而言的logK金属结合稳定性常数来确定锌结合物质对于本发明的适宜性。
在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质
优选的在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质为柠檬酸根(logK＝4.93)，其可以例如作为柠檬酸三钠使用。进一步的实例包括焦磷酸根(logK＝8.71)、门冬氨酸根(logK＝5.87)、谷氨酸根(logK＝4.62)、半胱氨酸(logK＝9.11)、胱氨酸(logK＝6.67)和谷胱甘肽(logK＝7.98)。其它可能的锌结合物质包括可以贡献孤对电子或电子密度用于与锌离子的相互作用的物质、例如多齿胺、包括乙二胺(logK＝5.69)和可以贡献孤对电子的芳族或杂芳族物质、尤其是包含咪唑部分的那些、例如组氨酸(logK＝6.51)。
锌结合物质的最适宜的浓度将取决于物质及其logK值，通常将为1-100mM范围。
例如，制剂中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质的浓度可以典型地为1-50mM范围，更优选5-50mM，例如10-50mM，例如10-30mM，更优选约20mM(例如22mM)，尤其是当锌结合物质是柠檬酸根或组氨酸和尤其对胰岛素化合物100U/ml制剂而言时。适宜地，对于胰岛素化合物1000U/ml制剂而言，当锌结合物质为柠檬酸根或组氨酸时，制剂中锌结合物质的浓度为10-50mM，例如30-50mM，例如40-50mM，更优选约44mM。
在一个实施方案中，锌结合物质的浓度为10mM或更高。
阴离子型的锌结合物质可以作为游离酸或盐形式使用，例如与钠或钙离子、尤其是钠离子的盐形式。
尽管单一锌结合物质是优选的，但是可以使用在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质的混合物。
适宜地，制剂中锌离子与在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质的摩尔比范围为1:1至1:1000，例如1:1至1:500，例如1:3至1:500，例如1:3至1:175。
例如，锌离子与锌结合物质的适宜摩尔比为1:10-1:500，例如1:20-1:500，例如1:20-1:100或1:40-1:250，例如1:40-1:90或1:60-1:200，例如1:60-1:80，尤其是对于柠檬酸根或组氨酸作为锌结合物质而言。下述范围是特别感兴趣的，尤其是对于柠檬酸根或组氨酸作为锌结合物质而言：1:10-1:500、例如1:10至1:200、例如1:10至1:100、例如1:10-1:50、例如1:10至1:30(尤其对胰岛素化合物1000U/ml制剂而言)或1:50-1:100、例如1:60-1:80(尤其对胰岛素化合物100U/ml制剂而言)。
例如，含100U/ml胰岛素化合物的制剂可以含有约0.3mM锌离子(即，约19.7μg/ml的锌离子，即基于制剂中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约15-30mM、例如20-30mM在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质(尤其是柠檬酸根)。
例如，含1000U/ml胰岛素化合物的制剂可以含有约3mM锌离子(即，约197μg/ml的锌离子，即基于制剂中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约30-60mM、例如40-60mM在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质(尤其是柠檬酸根)。
对柠檬酸根、焦磷酸根、谷氨酸根、乙二胺四乙酸根等的称谓指相应的酸柠檬酸、焦磷酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸等的离子化形式。
具有酸形式(例如柠檬酸)的锌离子结合物质可以以酸的盐形式、例如钠盐(例如柠檬酸钠)引入到本发明的含水制剂中。供选地，它们可以以酸的形式引入，随后调节pH至需要的水平。
在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质
优选的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质是EDTA(logK＝14.5)，其可以例如作为EDTA二钠使用。另一个实例是EGTA(乙二醇四乙酸；logK＝12.6)。其它可能的锌结合物质可以选自如下名单：
四亚乙基五胺(logK＝15.1)；
N-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)(logK＝14.6)；
1-甲基-乙二胺三乙酸(PDTA)(logK＝17.5)；
1-乙基-乙二胺三乙酸(logK＝18.3)；
1-丙基-乙二胺三乙酸(logK＝18.2)；
1-羧基亚乙基-乙二胺三乙酸(logK＝15.3)；
三乙四胺六乙酸(TTHA)(logK＝17.9)；
四乙五胺七乙酸(TPHA)(logK＝18.0)；和
三(2-氨基乙基)胺(Tren)(logK＝14.5)。
通常，所述锌结合物质的在25℃对锌离子结合而言的logK将为12.3-18、例如12.3-16。
在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的浓度为低于约0.3mM。在制剂中应当不超过该上限，因为过多的水平降低制剂的稳定性。
例如，制剂中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的浓度通常可以为约0.01–约0.3mM，更优选约0.02–约0.2mM，例如0.02-0.15mM，例如0.05-0.15mM，更优选约0.1mM，尤其是当在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质是EDTA时。感兴趣的另一个范围是0.1-0.3mM，例如0.12-0.3mM。
在一个实施方案中，在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的浓度为0.01mM至0.1mM。
阴离子型锌结合物质可以以游离酸或盐形式使用，例如与钠离子或钙离子、尤其是钠离子的盐形式。
可以采用在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的混合物，虽然单独的锌结合物质是优选的。
适宜地，制剂中锌离子与在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质与锌离子的摩尔比的范围为1:1-1:100，例如1:1-1:50，例如1:2至1:25或1:4至1:20，例如1:5至1:10，尤其是对于EDTA作为在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质而言。
例如，含100U/ml胰岛素化合物的制剂可以含有约0.3mM锌离子(即约19.7μg/ml锌离子，即基于制剂中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约0.05-0.2mM在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质(尤其是EDTA)。
例如，含有1000U/ml胰岛素化合物的制剂可以含有约3mM锌离子(即，约197μg/ml锌离子，即基于制剂中胰岛素化合物的重量计约0.54％重量的锌)和约0.05-0.2mM在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质(尤其是EDTA)。
适宜地，制剂中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质与在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的摩尔比的范围为3:1-2000:1，例如10:1-1500:1，例如20:1-1000:1或50:1-1000:1，例如100:1-500:1，尤其是对于柠檬酸根作为在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质和EDTA作为在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质而言。
不受限于理论，发明人相信下述与本发明的效用相关：logK是配体(即本发明上下文中的锌结合物质)和金属离子(即本发明上下文中的锌离子)之间的配位键强度的度量。具有较高logK的配体与锌的结合将比具有较低logK的配体强，本领域技术人员将能够计算配体-金属络合物、游离配体和游离金属的平衡浓度，如果已知所有配体和金属的logK常数和总浓度的话。胰岛素的六聚体结构可以在具有足够高的对锌结合而言的logK的物质的存在下解离，因此能够从胰岛素的六聚体结构中除去锌。对锌结合而言的logK大于12.3的锌结合物质将能够解离胰岛素的六聚体结构，而对锌结合而言的logK为4.5-10范围的锌结合物质将具有更有限的(在一些情况下是可忽略的)解离胰岛素的六聚体结构的能力。
本发明的制剂优选基本上不含(例如低于0.01mM，例如低于0.005mM和优选不含)在25℃对锌离子结合而言的logK为10-12.3的物质。
作为酸(例如乙二胺四乙酸)的锌结合物质可以以酸的盐形式、例如钠盐(例如乙二胺四乙酸的二钠盐或四钠盐)引入到含水溶液中。供选地，它们可以以酸的形式引入，随后调节pH至需要的水平。
本发明的制剂含有非离子表面活性剂。
非离子表面活性剂的适宜类别是烷基糖苷类别，尤其是十二烷基麦芽糖苷。其它烷基糖苷包括十二烷基葡糖苷、辛基葡糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、十三烷基葡糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡糖苷、十四烷基麦芽糖苷、十六烷基葡糖苷、十六烷基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二酸酯、蔗糖单十三酸酯、蔗糖单十四酸酯和蔗糖单十六酸酯。
非离子表面活性剂的另一个适宜类别是聚山梨酯类别(乙氧基化山梨坦的脂肪酸酯)，例如聚山梨酯20或聚山梨酯80。聚山梨酯20是由月桂酸和聚氧乙烯(20)山梨坦形成的单酯，其中数字20指分子中氧乙烯基团的数目。聚山梨酯20已知有一系列商品名，包括特别是吐温20，还有Alkest TW 20。聚山梨酯80已知有一系列商品名，包括特别是吐温80，还有Alkest TW 80。在一个实施方案中，非离子表面活性剂是除聚山梨酯80以外的聚山梨酯表面活性剂。其它适宜的聚山梨酯包括聚山梨酯40和聚山梨酯60。在一个实施方案中，非离子表面活性剂是除聚山梨酯80以外的聚山梨酯。
非离子表面活性剂的另一个适宜类别是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物类别，还已知为泊洛沙姆,尤其是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171和泊洛沙姆185。泊洛沙姆还以商标名Pluronics或Koliphors已知。例如，泊洛沙姆188作为Pluronic F-68出售。
非离子表面活性剂的另一个适宜类别是聚乙二醇的烷基醚类别，尤其是已知商标名Brij的那些，例如选自聚乙二醇(2)十六烷基醚(Brij 52)、聚乙二醇(2)油基醚(Brij93)和聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)。其它适宜的Brij表面活性剂包括聚乙二醇(4)月桂基醚(Brij 30)、聚乙二醇(10)月桂基醚(Brij 35)、聚乙二醇(20)十六烷基醚(Brij 58)和聚乙二醇(10)硬脂基醚(Brij 78)。
非离子表面活性剂的另一个适宜类别是聚乙二醇的烷基苯基醚类别，尤其是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇，还已知为商标名Triton X-100。
特别适宜的是分子量低于1000g/mole、尤其是低于600g/mole的非离子表面活性剂，例如4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇(Triton X-100)(647g/mole)、十二烷基麦芽糖苷(511g/mole)、辛基葡糖苷(292g/mole)、聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(362g/mole)、聚乙二醇(2)油基醚(Brij 93)(357g/mole)和聚乙二醇(2)十六烷基醚(Brij52)(330g/mole).
制剂中非离子表面活性剂的浓度将通常为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、例如10-200μg/ml、例如10-100μg/ml、尤其是约50μg/ml。
适宜地，本发明的含水制剂的pH范围为5.5-9.0，尤其是6.5-8.0，例如7.0-7.8，例如7.0-7.5。为了使注射疼痛最轻，pH优选接近于生理pH(约pH7.4)。另一个感兴趣的pH范围为7.6-8.0，例如约7.8。
适宜地，本发明的制剂包含缓冲剂以稳定制剂的pH，也可以对其进行选择以增强蛋白质稳定性。在一个实施方案中，选择pKa接近于制剂pH的缓冲剂；例如，当制剂的pH范围为5.0-7.0时，适宜地采用组氨酸作为缓冲剂。这类缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM。如果组氨酸被用作锌结合物质包括在制剂中，则其在该pH下也具有缓冲作用。同样，如果制剂中包含柠檬酸根作为锌结合物质，其也可以具有缓冲作用。作为另一个实例，当制剂的pH范围为6.1-8.1时，则适宜地采用磷酸盐作为缓冲剂。这类缓冲剂的应用浓度可以为0.5-20mM，例如2-5mM。供选地，在另一个实施方案中，本发明的制剂如WO2008/084237(其全部内容通过引用并入本文)中所述那样进行了进一步稳定，WO2008/084237记载了包含蛋白质和一种或多种添加剂的制剂，特征在于所述体系基本上不含常规缓冲剂，即具有可离子化基团的化合物，其pKa在制剂的预期储存温度范围如25℃时处于制剂pH的1个单位内。在该实施方案中，制剂的pH被设定为这样的值：在该值处，制剂具有就pH而言的最大可测量稳定性；所述一种或多种添加剂(替代缓冲剂)能够与胰岛素化合物交换质子并且其pKa值在该制剂的预期储存温度范围时比制剂的pH高或低至少1个单位。这些添加剂可以具有可离子化基团，其pKa在制剂的预期储存温度(例如25℃)时为含水制剂的pH的1至5个pH单位之间、优选1至3个pH单位之间、最优选1.5至2.5个pH单位。这类添加剂通常可以以0.5-10mM、例如2-5mM的浓度应用。
本发明的含水制剂涵盖宽范围的摩尔渗透压浓度，包括低渗、等渗和高渗制剂。优选地，本发明的制剂是基本上等渗的。适宜地，根据施用途径(例如经注射)对制剂的摩尔渗透压浓度进行选择以使疼痛最轻。优选的制剂具有在约200至约500mOsm/L范围的摩尔渗透压浓度。优选地，摩尔渗透压浓度为约250至约350mOsm/L范围。更优选地，摩尔渗透压浓度为约300mOsm/L。
可以用张力调节剂调节制剂的张力。张力调节剂可以带电荷或不带电荷。带电荷的张力调节剂的实例包含盐，例如钠、钾、镁或钙离子与氯离子、硫酸根、碳酸根、亚硫酸根、硝酸根、乳酸根、琥珀酸根、乙酸根或马来酸根离子的组合(尤其是氯化钠或硫酸钠，特别是氯化钠)。氨基酸如精氨酸、甘氨酸或组氨酸也可用于此目的。带电荷的张力调节剂的使用浓度优选为100-300mM，例如约150mM。不带电荷的张力调节剂的实例包含糖、糖醇和其它多元醇，例如海藻糖、蔗糖、甘露醇、甘油、1,2-丙二醇、棉子糖、乳糖、右旋糖、山梨醇或拉克替醇(尤其是海藻糖、甘露醇、甘油或1,2-丙二醇，特别是甘油)。不带电荷的张力调节剂的使用浓度优选为200-500mM，例如约300mM。
当胰岛素化合物为赖脯胰岛素时，适宜地使用不带电荷的张力调节剂来调节张力，优选地以200-500mM、例如约300mM的浓度。在该实施方案中，不带电荷的张力调节剂适宜地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适宜为甘油)。当胰岛素化合物是浓度为500U/ml或更低(例如100U/ml)的门冬胰岛素时，适宜地采用带电荷的张力调节剂、尤其是氯化钠来调节张力，优选地以100–300mM、例如约150mM的浓度。当胰岛素化合物是浓度为>500U/ml(例如1000U/ml)的门冬胰岛素时，适宜地采用不带电荷的张力调节剂来调节张力，优选地以200–500mM、例如约300mM的浓度。在该实施方案中，不带电荷的张力调节剂适宜地选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇(最适宜为甘油)。
制剂的离子强度可以根据下式计算：其中cx为离子x的摩尔浓度(mol L-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，求和覆盖了制剂中存在的所有离子(n)。对于计算目的，应当忽略胰岛素化合物本身的贡献。对于两性离子，电荷的绝对值是排除了极性的总电荷，例如对于甘氨酸而言，可能的离子具有0、1或2个绝对电荷，对于门冬氨酸而言，可能的离子具有0、1、2或3个绝对电荷。
通常，制剂的离子强度适宜地为约5mM直至约500mM范围。
当胰岛素化合物为赖脯胰岛素时，因为离子强度较高的制剂的稳定性比离子强度较低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度为小于40mM，例如小于20mM，例如小于10mM，例如5-10mM。
当胰岛素化合物为浓度为>500U/ml(例如1000U/ml)的门冬胰岛素时，因为离子强度较高的制剂的稳定性比离子强度较低的制剂的稳定性差，所以将制剂的离子强度适宜地保持在最小水平。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度为小于40mM，例如小于20mM，例如小于10mM。
当胰岛素化合物为浓度为500U/ml或更低(例如100U/ml)的门冬胰岛素时，制剂的离子强度可以是高的。适宜地，考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，离子强度为高于50mM，例如高于100mM，例如50-500mM或100-500mM或100-300mM，例如约150mM。
本发明的制剂可以任选地包含防腐剂，优选苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵或苄索氯铵。
本发明的制剂可以任选地含有烟酰胺。烟酰胺的存在可以进一步增加配制在本发明的制剂中的胰岛素的起效速度。适宜地，烟酰胺的浓度为10-150mM范围，优选20-100mM范围，例如约80mM。
本发明的制剂可以任选地包含烟酸或其盐。烟酸或其盐的存在也可以进一步增加配制在本发明的制剂中的胰岛素的起效速度。适宜地，烟酸或其盐的浓度为10-150mM范围，优选20-100mM范围，例如约80mM。盐的实例包括金属盐，例如钠盐、钾盐和镁盐。
在一个实施方案中，制剂包含烟酰胺和烟酸(或其盐)中的一者，而不是两者。在一个实施方案中，制剂包含烟酰胺和烟酸(或其盐)的混合物。
本发明的制剂可以任选地包含其它有益组分，包括稳定剂。例如，可以包含氨基酸如精氨酸或脯氨酸，它们可具有稳定化性质。因此，在一个实施方案中，本发明的制剂包含精氨酸。
本发明的制剂可以包含镁盐，例如氯化镁。镁(作为盐)可以通常以浓度0.1-10mM、例如1-5mM、例如约4mM被包括在内。已经报道了镁盐可降低EDTA引起的注射部位的刺激性(参见WO2015/120457)。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含选自谷氨酸、抗坏血酸、琥珀酸、门冬氨酸、马来酸、富马酸、己二酸和乙酸的酸，并且也不含有这些酸的相应离子形式。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含精氨酸。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含鱼精蛋白和鱼精蛋白盐。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含镁离子。
在本发明的一个实施方案中，制剂不含钙离子。
适宜地，本发明的制剂是足够稳定的，从而当长期储存时，高分子量物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“高分子量物质”指如通过适宜的分析方法如尺寸排阻色谱法检测时，其表观分子量是母体胰岛素化合物的分子量的至少约两倍的任意不可逆形成的蛋白质物质组分。即，高分子量物质是母体胰岛素化合物的多聚集合物。该多聚集合物可以包含构象发生很大改变的母体蛋白质分子，或者它们可以是天然或近天然构象的母体蛋白质单元的集合。可以使用本领域已知的方法进行高分子量物质的测定，包括尺寸排阻色谱法、电泳、分析超速离心、光散射、动态光散射、静态光散射和场流分级法。
适宜地，本发明的制剂是足够稳定的，从而它们于30℃储存至少1、2或3个月后保持基本上不含可视颗粒。适宜地，采用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染:可视颗粒)检测可视颗粒。例如，如果制剂根据实施例部分给出的定义具有1或2、尤其是1的视觉评分，则它基本上不含可视颗粒。
适宜地，本发明的制剂是足够稳定的，从而当长期储存时，相关物质的浓度保持在低水平。如本文所用的术语“相关物质”指通过母体胰岛素化合物的化学改性形成的任何蛋白质物质组分，特别是胰岛素的脱酰氨或环二酰亚胺形式。相关物质适宜地通过RP-HPLC检测。
在优选的实施方案中，本发明的制剂于30℃储存1、2或3个月后保留至少95％、例如至少96％、例如至少97％、例如至少98％、例如至少99％的母体胰岛素化合物(以总蛋白质的重量计)。胰岛素化合物的百分比(以总蛋白质的重量计)可以通过尺寸排阻色谱法或RP-HPLC测定。
在优选的实施方案中，本发明的制剂于30℃储存1、2或3个月后包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％的高分子量物质。
在优选的实施方案中，本发明的制剂于30℃储存1、2或3个月后包含不高于4％(以总蛋白质的重量计)、优选不高于2％、优选不高于1％的胰岛素化合物的A-21脱酰氨形式。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间(例如1、2或3个月)的储存之后，本发明的制剂在储存期间呈现的高分子量物质增加应当比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的制剂低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
在优选的实施方案中，在相同条件(例如30℃)和时间(例如1、2或3个月)的储存之后，本发明的制剂在储存期间呈现的相关物质增加应当比不含非离子表面活性剂、但其它方面相同的制剂低至少10％、优选低至少25％、更优选低至少50％。
本发明的制剂的作用速度可以在糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型(参见实施例，通用方法)中进行测定。在优选的实施方案中，采用该模型，本发明的制剂显示的Tmax(即，胰岛素浓度达峰时间)应当比不含锌结合物质的组合、但是其它方面相同的制剂短至少10％、优选短至少20％、更优选短至少30％。在优选的实施方案中，采用该模型，本发明的制剂呈现的在注射后第一个45分钟内的药效动力学性质的曲线下面积应当比不含锌结合物质的组合、但是其它方面相同的制剂高至少10％、优选高至少20％、更优选高至少30％。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗患有糖尿病的对象的本发明的制剂。还提供了治疗糖尿病的方法，该方法包括向需要其的对象施用有效量的本发明的制剂。
本发明的制剂的典型剂量为2-30U，例如5-15U。应当在进食前(即，开始进餐之前)15分钟和进食后(即，进餐结束之后)15分钟之间的时间窗适宜地进行施用。
本发明的一个方面是含有一个剂量或多个剂量的本发明制剂的容器，例如由塑料或玻璃制成的容器。所述容器可以例如是被设计成与注射装置一起使用的可置换形式的药筒。
本发明的制剂可以被适宜地包装用于注射、尤其是皮下或肌内注射。皮下注射是优选的。注射可以通过常规注射器或更优选经由适用于糖尿病对象的笔式装置进行。示例性的笔式装置包括装置和装置。
本发明的一个方面是注射装置，特别是适用于皮下或肌内注射的装置，用于单次或多次应用，其包括含有一个剂量或多个剂量的本发明制剂的容器和注射针。在一个实施方案中，所述容器是含有多个剂量的可置换药筒。在一个实施方案中，针是可置换的，例如在每次使用后置换。
本发明的另一个方面是医疗装置，其包括包含多个剂量的本发明制剂的储库和适于自动或遥控操作、以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的本发明制剂施用于机体、例如皮下或肌内施用于机体的泵。这类装置可以佩戴在体外或植入到体内。
本发明的制剂可以通过将成分混合来制备。例如，可以将胰岛素化合物溶于包含其它组分的含水制剂中。供选地，可以将胰岛素化合物溶于强酸(通常是HCl)中，在溶解后用包含其它组分的含水制剂稀释，然后通过添加碱(例如NaOH)将pH调至所需pH。作为该方法的变体，可以在稀释步骤之前进行中和酸溶液的步骤，然后在稀释步骤之后可能不需要调节pH(或者仅需要略微调节)。
根据本发明的另一个方面，提供了适于用含水介质重构的干固体药物组合物，其包含：(i)胰岛素化合物；(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和(v)非离子表面活性剂。
因此，本发明的制剂可以通过将这类干固体药物组合物溶于含水介质如水或盐水中来制备。这类干固体药物组合物可以通过将本发明的制剂脱水(例如冷冻干燥)来制备。本发明还提供了含有一个剂量或多个剂量的这类干固体药物组合物的容器。
本发明的进一步方面包括：
·含水液体药物制剂，由如下组成：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；
(iv)非离子表面活性剂；和
(v)任选的赋形剂，例如选自张力调节剂、镁盐、防腐剂、缓冲剂、烟酰胺、烟酸或其盐和稳定剂。
·改善含水液体药物制剂的储存稳定性的方法，所述制剂含有：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；和(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；该方法包括向所述制剂中加入非离子表面活性剂。
·非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的储存稳定性的用途，所述制剂包含：(i)胰岛素化合物；(ii)锌离子，例如浓度基于制剂中胰岛素化合物的重量计为0.05％或更高、例如0.5％或更高重量的锌；(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；和(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质。
本发明的制剂还预期具有一种或多种下述有益性质：
·当施用于对象时起效速度快，典型地比正常人胰岛素更快；
·当储存时具有良好的物理稳定性，尤其是如通过HMWS的含量或视觉检测颗粒所测定；
·当储存时具有良好的化学稳定性，尤其是如通过相关产物如脱酰胺产物的量所测定。
通过如下条款解释了本发明的进一步的方面：
条款1.含水液体药物制剂，包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和
(v)非离子表面活性剂。
条款2.根据条款1的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素。
条款3.根据条款1的制剂，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素。
条款4.根据条款1的制剂，其中胰岛素化合物是赖谷胰岛素。
条款5.根据条款1的制剂，其中胰岛素化合物是重组人胰岛素。
条款6.根据条款1-5任一项的制剂，其中胰岛素化合物以10-1000U/ml的浓度存在。
条款7.根据条款1-6任一项的制剂，其中锌离子基于制剂中胰岛素化合物的重量计以多于0.05％重量的锌的浓度存在。
条款8.根据条款7的制剂，其中锌离子基于制剂中胰岛素化合物的重量计以多于0.5％重量的锌的浓度存在。
条款9.根据条款8的制剂，其中锌离子基于制剂中胰岛素化合物的重量计以0.5-1％重量的锌的浓度存在。
条款10.根据条款1-9任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、门冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺和组氨酸。
条款11.根据条款10的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质是柠檬酸根。
条款12.根据条款1-11任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质以1-50mM浓度存在。
条款13.根据条款11的制剂，其中锌离子与在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质的摩尔比是1:3至1:500。
条款14.根据条款1-13任一项的制剂，其基本上不含在25℃对锌离子结合而言的logK为10-12.3的物质。
条款15.根据条款1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是烷基糖苷。
条款16.根据条款15的制剂，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。
条款17.根据条款1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚山梨酯表面活性剂。
条款18.根据条款17的制剂，其中聚山梨酯表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。
条款19.根据条款1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚。
条款20.根据条款19的制剂，其中聚乙二醇的烷基醚选自聚乙二醇(2)十二烷基醚、聚乙二醇(2)油基醚和聚乙二醇(2)十六烷基醚。
条款21.根据条款1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。
条款22.根据条款21的制剂，其中聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171或泊洛沙姆185。
条款23.根据条款1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚。
条款24.根据条款23的制剂，其中聚乙二醇的烷基苯基醚是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇。
条款25.根据条款1-24任一项的制剂，其中非离子表面活性剂以1-1000μg/ml的浓度存在。
条款26.根据条款1-25任一项的制剂，包含浓度为约0.01mM至约0.3mM的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
条款27.根据条款26的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质以约0.02mM至约0.2mM的浓度存在。
条款28.根据条款1-27任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质选自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、四亚乙基五胺、N-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、1-甲基-乙二胺三乙酸(PDTA)、1-乙基-乙二胺三乙酸、1-丙基-乙二胺三乙酸、1-羧基亚乙基-乙二胺三乙酸、三乙四胺六乙酸、四乙五胺七乙酸(TPHA)和三(2-氨基乙基)胺(Tren)。
条款29.根据条款28的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质是EDTA。
条款30.根据条款29的制剂，其中锌离子与作为在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的EDTA的摩尔比是2:1-25:1。
条款31.根据条款1-30任一项的制剂，还包含张力调节剂。
条款32.根据条款31的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素和张力调节剂是不带电荷的张力调节剂，或者其中胰岛素化合物是浓度为>500U/ml的门冬胰岛素和张力调节剂是不带电荷的张力调节剂。
条款33.根据条款32的制剂，其中不带电荷的张力调节剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇。
条款34.根据条款33的制剂，其中不带电荷的张力调节剂是甘油。
条款35.根据条款1、2和6-34任一项的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，制剂的离子强度为低于40mM，或者其中胰岛素化合物是浓度为>500U/ml的门冬胰岛素，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，制剂的离子强度为低于40mM。
条款36.根据条款31的制剂，其中胰岛素化合物是浓度为500U/ml或更低的门冬胰岛素，张力调节剂是带电荷的张力调节剂。
条款37.根据条款36的制剂，其中带电荷的张力调节剂是氯化钠。
条款38.根据条款1、3和6-34任一项的制剂，其中胰岛素化合物是浓度为500U/ml或更低的门冬胰岛素，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，制剂的离子强度为高于50mM。
条款39.根据条款1-38任一项的制剂，其中制剂是基本等渗的。
条款40.根据条款1-39任一项的制剂，其中pH范围为5.5至9.0，例如7.0-7.6或7.6-8.0。
条款41.根据条款1-40任一项的制剂，还包含防腐剂。
条款42.根据条款41的制剂，其中防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
条款43.根据条款1-42任一项的制剂，还包含烟酰胺。
条款44.根据条款1-42任一项的制剂，还包含烟酸或其盐。
条款45.根据条款1-44任一项的制剂，还包含镁盐。
条款46.根据条款1-45任一项的制剂，用于治疗罹患糖尿病的对象。
条款47.治疗糖尿病的方法，该方法包括向需要其的对象施用有效量的条款1-45任一项的制剂。
条款48.容器，含有一个剂量或多个剂量的条款1-45任一项的制剂。
条款49.用于单次或多次使用的注射装置，包含含有一个剂量或多个剂量的条款1-45任一项的制剂的容器以及注射针。
条款50.医疗装置，其包括包含多个剂量的条款1-45任一项的制剂的储器和适于自动或遥控操作、以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的制剂施用于机体的泵。
条款51.适于用含水介质重构的干固体药物组合物，其包含
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和
(v)非离子表面活性剂。
条款52.制备条款1-45任一项的制剂的方法，该方法包括将条款51的干固体药物组合物溶于含水介质中。
条款53.改善含水液体药物制剂的储存稳定性的方法，所述组合物包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；和
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；
该方法包括向所述制剂中添加非离子表面活性剂。
条款54.非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的储存稳定性的用途，所述制剂包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；和
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质。
缩写
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
HEDTA N-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸
PDTA 1-甲基-乙二胺三乙酸
TPHA 四乙五胺七乙酸
Tren 三(2-氨基乙基)胺
HPLC 高效液相色谱法
HMWS 高分子量物质
RP 反相
SEC 尺寸排阻色谱法
实施例
通用方法
(a)糖尿病猪药物动力学/药效动力学模型：测定起效速度的方法：
使用10只雄性糖尿病Yucatan小型猪。给猪皮下注射受试制剂的样品，在就注射而言的如下时间点(min)取血(1或2ml)：-30(或-15)、0、5、10、15、20、30、40、50、60、75、90、105、120、150、180、210和240。对于药效动力学性质，对血清的葡萄糖进行分析(使用市售可获得的血糖仪)。对于药物动力学性质，采用免疫测定法测定血清中的胰岛素浓度。
(b)视觉评价
采用2.9.20.European Pharmacepoeia Monograph(颗粒污染：可视颗粒)适宜地检测可视颗粒。所需装置由包括下述的观察台组成：
·以垂直位置安装的适当尺寸的亚光黑色面板
·挨着所述黑色面板以垂直位置安装的适当尺寸的无眩光白色面板
·可调灯座，装有适宜的、有遮挡的白光源和适宜的光散射器(含两个13W荧光管、每个荧光管长度为525mm的观察照明器是适宜的)。观察点的光照强度维持在2000lux至3750lux之间。
从容器除去任何粘附的标签，对其外部进行洗涤和干燥。将容器轻轻涡旋或倒置，确保不引入气泡，将其在白色面板前观察约5秒。在黑色面板前重复该操作。记录存在的任何颗粒。
视觉评分分级如下：
视觉评分1：>10个非常小的颗粒
视觉评分2：10-20个非常小的颗粒
视觉评分3：20-50个颗粒，包括较大颗粒
视觉评分4：>50个颗粒，包括较大颗粒
视觉评分为3和4的样品中的颗粒在正常灯光下的偶然视觉评价时是明显可检测的，而视觉评分为1和2的样品在相同评价时通常显示是澄清溶液。视觉评分为1-2的样品被认为“通过”；视觉评分为3-4的样品被认为“失败”。
实施例1-实施例制剂
可以制备下述实施例制剂：
实施例A
实施例A1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例A2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例A3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例B
实施例B1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例B2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例B3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例C
实施例C1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例C2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例C3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例D
实施例D1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例D2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例D3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例E
实施例E1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例E2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例E3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例F
实施例F1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例F2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例F3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例G:
实施例G1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例G2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例G3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例H:
实施例H1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例H2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例H3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例I:
实施例I1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例I2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例I3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例J:
实施例J1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例J2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例J3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例K:
实施例K1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例K2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例K3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)
实施例L:
实施例L1：表面活性剂＝十二烷基麦芽糖苷(0.05mg/ml)
实施例L2：表面活性剂＝聚山梨酯20(吐温20)(0.05mg/ml)
实施例L3：表面活性剂＝聚乙二醇(2)十二烷基醚(Brij L4)(0.05mg/ml)上述制剂的制备方法：
将胰岛素粉末加入水中，加入HCl直至粉末完全溶解(pH必须<3以实现完全溶解)。加入ZnCl2至所需水平。一旦溶解，将pH调节至约7，用水调节体积以使得胰岛素的浓度为2×所需浓度。然后，将组合物与另外赋形剂的混合物(所有都为2×所需浓度)以1:1(v/v)混合。
实施例2–在有和无表面活性剂的情况下，在低浓度的强螯合剂的存在下门冬胰岛 素的稳定性
在不存在和存在表面活性剂的情况下研究了低浓度EDTA对门冬胰岛素的稳定性的影响。在两种不同的本底溶液中研究了该影响。
本底溶液1：磷酸钠(13.2mM)、柠檬酸钠(9.3mM)、硫酸镁(4mM)、甘油(173.7mM)、苯酚(0.3mM)、间甲酚(29.1mM)、锌离子(19.7μg/ml,作为ZnCl2),pH 7.4
本底溶液2：磷酸钠(2mM)、柠檬酸钠(22mM)、氯化钠(150mM)、苯酚(15.9mM)、间甲酚(15.9mM)、锌离子(19.7μg/ml,作为ZnCl2),pH 7.4
除了EDTA的浓度外，本底溶液1的组成与申请WO2015/120457(表8中的制剂BIOD-2888)中所示相同。
表1显示了所测试的制剂。
表1：所测试的门冬胰岛素的制剂中的另外组分
本底溶液 EDTA(mM) 十二烷基-β-D-麦芽糖苷(mg/ml)
制剂1 1 0 0
制剂2 1 0.02 0
制剂3 1 0.05 0
制剂4 1 0.1 0
制剂5 1 0.2 0
制剂6<sup>1</sup> 1 0.33 0
制剂7 2 0 0
制剂8 2 0.02 0
制剂9 2 0.05 0
制剂10 2 0.1 0
制剂11 2 0.2 0
制剂12 2 0.33 0
制剂13 2 0 0.05
制剂14<sup>2</sup> 2 0.02 0.05
制剂15 2 0.05 0.05
制剂16<sup>3</sup> 2 0.1 0.05
制剂17 2 0.2 0.05
制剂18 2 0.33 0.05
1相应于WO2015/120457中表8中的制剂BIOD-288
2等同于实施例1中的制剂C1
3等同于实施例1中的制剂A1
通过视觉评价测试了门冬胰岛素的稳定性。结果显示在表2中。在没有EDTA和十二烷基-β-D-麦芽糖苷的存在下，在两种本底溶液中观察了颗粒形成，在7天达到“失败”限(视觉评分4)。0.02mM EDTA的存在没有产生可测量的差异。较高浓度的EDTA(0.05–0.33mM)的存在导致颗粒形成加速，该作用与EDTA浓度成正比。因此，含有EDTA的制剂在较早的时间点达到“失败”限。十二烷基-β-D-麦芽糖苷的存在显著延迟了颗粒形成。在十二烷基-β-D-麦芽糖苷的存在下含有直至0.2mM EDTA的制剂一直到7天时间点仍保持在“通过”水平，只有含0.33mM EDTA的制剂达到“失败”限。
表2:于30℃储存后门冬胰岛素制剂的视觉评分。视觉评分1：<10个非常小的颗粒；视觉评分2：10-20个非常小的颗粒；视觉评分3：20-50个颗粒，包括较大颗粒；视觉评分4：>50个颗粒，包括较大颗粒。
0周 1天 4天 7天 14天 28天
制剂1 1 1 1 3 4 4
制剂2 1 1 1 3 4 4
制剂3 1 1 3 3 4 4
制剂4 1 1 3 3 4 4
制剂5 1 1 4 4 4 4
制剂6 1 1 4 4 4 4
制剂7 1 1 1 3 3 4
制剂8 1 1 1 3 4 4
制剂9 1 1 3 3 4 4
制剂10 1 2 3 4 4 4
制剂11 1 2 4 4 4 4
制剂12 1 2 4 4 4 4
制剂13 1 1 1 1 1 1
制剂14 1 1 1 1 1 1
制剂15 1 1 1 1 1 1
制剂16 1 1 1 1 1 2
制剂17 1 1 1 2 3 4
制剂18 1 1 2 3 4 4
在整个说明书和下述权利要求书中，除非上下文另作要求，否则词语‘包含’、‘含有’和‘含’将理解为指包括所指整数、步骤、整数集合或步骤集合，但是不排除任何其它整数、步骤、整数集合或步骤集合。
如本文的短语如“A和/或B”中使用的术语“和/或”意指包括A和B二者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在短语如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意指囊括下述每一种方案：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
将引用的所有公开物、专利、专利申请、互联网站点和登记号/数据库序列(包括多核苷酸和多肽序列)通过引用整体引入本文用于所有目的，其程度与每份单独的公开物、专利、专利申请、互联网站点或登记号/数据库序列被具体地和独立地指示通过引用而引入相同。
序列表
SEQ ID NO:1:GIVEQCCTSICSLYQLENYCN
SEQ ID NO:2:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPKT
SEQ ID NO:3:FVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTKPT
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SEQ ID NO:5:FVKQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPET

Claims (54)

1.含水液体药物制剂，包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和
(v)非离子表面活性剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素。
3.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是门冬胰岛素。
4.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是赖谷胰岛素。
5.根据权利要求1的制剂，其中胰岛素化合物是重组人胰岛素。
6.根据权利要求1-5任一项的制剂，其中胰岛素化合物以浓度10-1000U/ml存在。
7.根据权利要求1-6任一项的制剂，其中锌离子以高于0.05％重量的锌的浓度存在，基于制剂中胰岛素化合物的重量计。
8.根据权利要求7的制剂，其中锌离子以高于0.5％重量的锌的浓度存在，基于制剂中胰岛素化合物的重量计。
9.根据权利要求8的制剂，其中锌离子以0.5-1％重量的锌的浓度存在，基于制剂中胰岛素化合物的重量计。
10.根据权利要求1-9任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、门冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺和组氨酸。
11.根据权利要求10的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质是柠檬酸根。
12.根据权利要求1-11任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质以浓度1-50mM存在。
13.根据权利要求11的制剂，其中锌离子与在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的锌结合物质的摩尔比是1:3至1:500。
14.根据权利要求1-13任一项的制剂，其基本上不含在25℃对锌离子结合而言的logK为10-12.3的物质。
15.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是烷基糖苷。
16.根据权利要求15的制剂，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷。
17.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚山梨酯表面活性剂。
18.根据权利要求17的制剂，其中聚山梨酯表面活性剂是聚山梨酯20或聚山梨酯80。
19.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基醚。
20.根据权利要求19的制剂，其中聚乙二醇的烷基醚选自聚乙二醇(2)十二烷基醚、聚乙二醇(2)油基醚和聚乙二醇(2)十六烷基醚。
21.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。
22.根据权利要求21的制剂，其中聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物是泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆171或泊洛沙姆185。
23.根据权利要求1-14任一项的制剂，其中非离子表面活性剂是聚乙二醇的烷基苯基醚。
24.根据权利要求23的制剂，其中聚乙二醇的烷基苯基醚是4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基-聚乙二醇。
25.根据权利要求1-24任一项的制剂，其中非离子表面活性剂以1-1000μg/ml的浓度存在。
26.根据权利要求1-25任一项的制剂，包含浓度为约0.01mM至约0.3mM的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。
27.根据权利要求26的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质以约0.02mM至约0.2mM的浓度存在。
28.根据权利要求1-27任一项的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质选自乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二醇四乙酸(EGTA)、四亚乙基五胺、N-(2-羟基乙基)乙二胺三乙酸(HEDTA)、1-甲基-乙二胺三乙酸(PDTA)、1-乙基-乙二胺三乙酸、1-丙基-乙二胺三乙酸、1-羧基亚乙基-乙二胺三乙酸、三乙四胺六乙酸、四乙五胺七乙酸(TPHA)和三(2-氨基乙基)胺(Tren)。
29.根据权利要求28的制剂，其中在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质是EDTA。
30.根据权利要求29的制剂，其中锌离子与作为在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质的EDTA的摩尔比是2:1至25:1。
31.根据权利要求1-30任一项的制剂，还包含张力调节剂。
32.根据权利要求31的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素和张力调节剂是不带电荷的张力调节剂，或者其中胰岛素化合物是浓度为>500U/ml的门冬胰岛素和张力调节剂是不带电荷的张力调节剂。
33.根据权利要求32的制剂，其中不带电荷的张力调节剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇。
34.根据权利要求33的制剂，其中不带电荷的张力调节剂是甘油。
35.根据权利要求1、2和6-34任一项的制剂，其中胰岛素化合物是赖脯胰岛素，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，制剂的离子强度是低于40mM，或者其中胰岛素化合物是浓度为>500U/ml的门冬胰岛素，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，制剂的离子强度是低于40mM。
36.根据权利要求31的制剂，其中胰岛素化合物是浓度为500U/ml或更低的门冬胰岛素和张力调节剂是带电荷的张力调节剂。
37.根据权利要求36的制剂，其中带电荷的张力调节剂是氯化钠。
38.根据权利要求1、3和6-34任一项的制剂，其中胰岛素化合物是浓度为500U/ml或更低的门冬胰岛素，并且考虑制剂中除锌结合物质和胰岛素化合物之外的离子，制剂的离子强度是高于50mM。
39.根据权利要求1-38任一项的制剂，其中制剂是基本上等渗的。
40.根据权利要求1-39任一项的制剂，其中pH范围为5.5至9.0，例如7.0-7.6或7.6-8.0。
41.根据权利要求1-40任一项的制剂，还包含防腐剂。
42.根据权利要求41的制剂，其中防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。
43.根据权利要求1-42任一项的制剂，还包含烟酰胺。
44.根据权利要求1-42任一项的制剂，还包含烟酸或其盐。
45.根据权利要求1-44任一项的制剂，还包含镁盐。
46.根据权利要求1-45任一项的制剂，用于治疗罹患糖尿病的对象。
47.治疗糖尿病的方法，该方法包括向需要其的对象施用有效量的权利要求1至45任一项的制剂。
48.容器，含有一个剂量或多个剂量的权利要求1至45任一项的制剂。
49.用于单次或多次使用的注射装置，包含含有一个剂量或多个剂量的权利要求1至45任一项的制剂的容器以及注射针。
50.医疗装置，其包括包含多个剂量的权利要求1至45任一项的制剂的储器和适于自动或遥控操作的泵，以便在自动或遥控操作时将一个或多个剂量的制剂施用于机体。
51.适于用含水介质重构的干固体药物组合物，其包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；和
(v)非离子表面活性剂。
52.制备权利要求1至45任一项的制剂的方法，该方法包括将权利要求51的干固体药物组合物溶于含水介质中。
53.改善含水液体药物制剂的储存稳定性的方法，所述含水液体药物制剂包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；和
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质；
所述方法包括向所述制剂中加入非离子表面活性剂。
54.非离子表面活性剂用于改善含水液体药物制剂的储存稳定性的用途，所述含水液体药物制剂包含：
(i)胰岛素化合物；
(ii)锌离子；
(iii)浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质；和
(iv)浓度为低于约0.3mM的选自在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的物质的锌结合物质。
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