WO2019243627A1 - Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) - Google Patents

Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) Download PDF

Info

Publication number
WO2019243627A1
WO2019243627A1 PCT/EP2019/066600 EP2019066600W WO2019243627A1 WO 2019243627 A1 WO2019243627 A1 WO 2019243627A1 EP 2019066600 W EP2019066600 W EP 2019066600W WO 2019243627 A1 WO2019243627 A1 WO 2019243627A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
insulin
accelerator
reservoir
solution
needle
Prior art date
Application number
PCT/EP2019/066600
Other languages
English (en)
Inventor
Olivier Soula
Rémi SOULA
Original Assignee
Adocia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR1856817A external-priority patent/FR3083984A1/fr
Priority claimed from FR1856816A external-priority patent/FR3083985A1/fr
Application filed by Adocia filed Critical Adocia
Publication of WO2019243627A1 publication Critical patent/WO2019243627A1/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/1782—Devices aiding filling of syringes in situ
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/20—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically
    • A61M5/2066—Automatic syringes, e.g. with automatically actuated piston rod, with automatic needle injection, filling automatically comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/24—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/24—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic
    • A61M5/2448—Ampoule syringes, i.e. syringes with needle for use in combination with replaceable ampoules or carpules, e.g. automatic comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/3294—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/34—Constructions for connecting the needle, e.g. to syringe nozzle or needle hub

Definitions

  • the invention relates to the field of sampling systems or devices and methods which allow the injection or transfer of compositions comprising an active principle, in particular insulin.
  • Such devices or systems are used for all types of use and preferably but not limited to, in connection with devices for continuously or discontinuously injecting a solution of active principle (s), in particular of peptide, and in particular insulin (s) comprising an additive, in particular at least one insulin accelerator, in particular at fixed time intervals, in the context of the treatment of diabetes.
  • a device for injecting an insulin solution (s) according to the invention may or may include a syringe, an insulin pen or even an insulin pump. , these devices comprising a reservoir.
  • Insulin pumps for the treatment of diabetes are increasingly used insofar as they allow better blood sugar control than insulin pens and avoid patients, at the same time , multiple injections and the management of two types of insulin, basal and prandial.
  • CGM Continuous Glucose Meters
  • algorithms that determine the amounts of insulin to be administered depending on the level.
  • blood sugar continuously measured by the CGM.
  • the communication between a CGM and an insulin pump through an algorithm is commonly called Closed-Loop System or Artificial Pancreas.
  • Closed-Loop System or Artificial Pancreas.
  • a first system operating on this principle was approved by the FDA in 2016, it is the Minimed 670G (Medtronic).
  • Insulin pumps on the market only work with mealtime insulin which is delivered either slowly to provide basal coverage, especially during the night, or quickly to produce a bolus effect, especially after taking of a meal.
  • the two prandial insulins most used in pumps are insulin lispro (Humaiog ® , Eli Lilly) and insulin aspart (Novolog ® , Novo Nordisk). These insulins, called rapid, represent an improvement compared to human insulin insofar as their time of action is shorter. However, these fast insulins do not act immediately, and have a delay in action, which poses two problems.
  • the first problem is practical for people with diabetes, since they must anticipate the administration of this insulin relative to their meal, of the order of 15 minutes before the meal.
  • the second problem is medical since the time of action does not prevent postprandial glycemic excursions.
  • ultra-fast A new class of insulin, called ultra-fast, is now available and overcomes the limits of rapid insulin.
  • Fiasp Novo Nordisk
  • the Applicant has identified a means of achieving this objective without the need to develop and industrialize a new formulation of insulin, which has the advantages of reducing development times and / or costs.
  • this approach allows patients to be able to use different rapid insulins, both Humalog ® (Eli Lilly) and Novolog ® (Novo Nordisk).
  • the invention consists in integrating at least one insulin accelerator in solid or concentrated liquid form in the step of transferring the insulin solution from a commercial insulin bottle to the device. injection, pump, syringe or insulin pen.
  • This transfer step comprises taking insulin from a vial in a device, said device being able either to allow the injection of the composition comprising said at least one accelerator and insulin or to allow the transfer of this composition in an injection device.
  • this solution also promotes the stability of the compounds which accelerate the action of insulin insofar as these compounds are more stable chemically in solid form, and especially freeze-dried, compared to the form in aqueous solution.
  • the compounds in solid form are stable at least 24 months at 30 ° C and / or at least 6 months at 60 ° C.
  • the insulin is human insulin.
  • Human insulin is understood to mean insulin obtained by synthesis or recombination, the peptide sequence of which is the sequence of human insulin, including allelic variations and the homologs.
  • the insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the insulin is an analogous insulin.
  • insulin analog means a recombinant insulin whose primary sequence contains at least one modification with respect to the primary sequence of human insulin.
  • the insulin analogue is selected from the group consisting of insulin lispro (Humaiog ®), insulin aspart (Novolog ®, Novorapid ®) and insulin glulisine (Apidra ®).
  • the insulin analog is insulin lispro (Humalog ®).
  • the insulin analog is the insulin aspart (Novolog ®, Novorapid ®).
  • the insulin analog is insulin glulisine (Apidra ®).
  • the usual insulin concentrations are between 100 and 500 U / ml.
  • the insulin concentration is 100 O / ml.
  • the insulin concentration is 200 U / ml.
  • the insulin concentration is 300 U / ml.
  • the insulin concentration is 400 U / ml.
  • the insulin concentration is 500 U / ml.
  • the insulin is a rapid analog insulin.
  • the insulin is lispro insulin.
  • the insulin is insulin aspart.
  • the insulin is insulin glulisine.
  • syringe means a medical instrument device provided with a hollow needle, possibly removable, and used in particular for withdrawing, transferring or administering by injection a medicinal solution , in this case a solution of insulin (s).
  • the syringe may comprise a hollow body, generally in the form of a tube, said hollow body defining a chamber or a reservoir and being provided with a piston, corresponding to a rigid part, possibly removable, of generally circular section, such piston comprising a piston body cooperating integrally with a piston seal, the shapes and dimensions of said hollow bodies and pistons being mutually arranged so that the piston slides within said hollow body.
  • a syringe may include a pump.
  • a pump can be called a pear.
  • the syringe has, at one of its ends, an opening or a tip, such a tip being arranged to cooperate integrally, permanently or reversibly, with a hollow needle.
  • the end piece may have fixing means, such as a threaded or clip-on part.
  • the walls of the reservoir or of the hollow body of the syringe are made of a material chosen from glass and polymer materials, such as for example polypropylene (PP), polycarbonate (PC), polyethylene (PE) or polyolefins and in particular cyclic olefin polymers (COP) or cyclic olefin copolymers (COC).
  • the walls of the tank are wholly or partly made of glass.
  • the reservoir comprises an internal glass wall over all or part of its internal surface.
  • the walls of the hollow body are wholly or partly made of glass.
  • the hollow body comprises an internal glass wall over all or part of its internal surface.
  • the needle generally consists of a hollow rod, possibly with a sharp point. It allows an injection, a puncture or another type of sample to be taken. Eventually, to avoid any problem of contamination of the body in which the needle is inserted, said needle may be intended for single use or be disposable. More particularly, a needle firstly comprises a base, arranged to cooperate with the tip of a syringe. To this end, such a base can advantageously be tapped or clip-on. Said needle then comprises a hollow rod. Attached to the base, the rod is generally made of stainless steel. Characterized by a thin or thick wall, the rod, also called a "cannula", is characterized by a variable length and diameter.
  • an oblique part constituting a bevel.
  • Needles characterized by a long bevel are usually used for intramuscular injections.
  • a short bevel is indicated for intravenous injections.
  • the syringe is suitable for subcutaneous injections.
  • the needle is a so-called "safety" needle.
  • a syringe, fitted with a possibly removable needle, is generally adapted or arranged to transfer small quantities of liquids or gases.
  • the principle or physical phenomenon on which said syringe is based is that of suction: by reducing the pressure to 1 1 inside the hollow body with 1 1 using the piston, the solution intended to be transferred is drawn by 1 1 needle to the middle of which the pressure is lower (the tank).
  • the sampling may be preceded by the addition of gas from the reservoir of the syringe in said container so as to put this container under pressure to then facilitate the sampling.
  • an insulin solution of predetermined concentration and / or volume, injected into the body or organism of a subject or patient, to relevant intervals.
  • a solution of insulin can be composed of insulin (s) and at least one accelerator, such an accelerator making it possible, as its name indicates, to accelerate the absorption of insulin in the blood (PK), as well as speeding up the effect of insulin, that is, lowering blood sugar (PD).
  • Said solution of insulin (s) is generally commercially available prior to injection, in the form of a solution in a dedicated bottle.
  • This solution is transferred from said vial to a reservoir of an injection device, such as, for example, the reservoir of a syringe, with a view to an upcoming injection into the body of a patient or subject or for transfer of the composition comprising insulin and the at least one insulin accelerator in the reservoir of an injection device.
  • said at least one accelerator is chosen from substituted anionic compounds, citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts, treprostinil, acid nicotinic and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts, nicotinamide, enzymes degrading hyaluronan and zinc chelators as well as their combination.
  • said at least one accelerator is chosen from the compounds described in application WO2014076423 in the name of the applicant. a) In one embodiment, said at least one accelerator is a substituted anionic compound chosen from substituted anionic compounds, in the isolated state or as a mixture, consisting of a skeleton formed of a discrete number u of between 1 and 8 (1 £ u £ 8) of identical or different saccharide units, linked by identical or different glycosidic links, said saccharide units being chosen from the group consisting of hexoses, in cyclic form or in open reduced form, characterized in that they are substituted by: at least one substituent of general formula I:
  • the substituents being identical or different when there are at least two substituents, in which: the radical - [AA] denotes an amino acid residue, the radical -R 1 - being:
  • a 1, in C2 to C15 optionally substituted and / or comprising at least one heteroatom chosen from O, N and S and at least one acid function before the reaction with the amino acid, said chain forming with the amino acid residue - [AA] an amide function, and is attached to the skeleton using an F function resulting from a reaction between a hydroxyl function carried by the skeleton and a function or a substituent carried by the precursor of the radical -R 1 -,
  • F is a function chosen from ether, ester or carbamate functions
  • G is a carbamate function
  • n 1 or 2
  • the degree of substitution of the saccharide units, j, in - [R 1 ] a - [AA] m being strictly greater than 0 and less than or equal to 6, 0 ⁇ j £ 6 b) and, optionally, one or more substituents -R '1, e the substituent -R' i being a carbon chain at C2 to C15, optionally substituted and / or comprising at least one heteroatom chosen from O, N and S and at less an acid function in the form of a salt of alkaline cations, said chain being linked to the backbone by a function F 'resulting from a reaction between a hydroxyl function carried by the backbone and a function or a substituent carried by the precursor of the substituent -R' i
  • e F ' is an ether, ester or carbamate function, the degree of substitution of the saccharide units, i, in -R'i, being between 0 and 6-j, 0 £ i £ 6-j and, e F and F 'are the same or different,
  • e F and G are the same or different
  • said identical or different glycosidic bonds being chosen from the group consisting of glycosidic bonds of type (1,1), (1,2), (1,3),
  • said at least one accelerator is a substituted anionic compound chosen from substituted anionic compounds, in the isolated state or as a mixture, consisting of a saccharide skeleton formed of a discrete number u between 1 and 8 (1 £ to £ 8) of identical or different saccharide units, linked by identical or different glycosidic links, said saccharide units being chosen from hexoses, in cyclic form or in open reduced form, characterized: a) in that they are statistically substituted by:
  • the substituents being identical or different when there are at least two substituents, in which: the radical - [AA] denotes an amino acid residue, said amino acid being selected from the group consisting of phenylalanine, alpha-methyl-phenylalanine, 3,4 dihydroxyphenylalanine, tyrosine, alpha-methyl-tyrosine, O-methyl-tyrosine, alpha-phenylglycine, 4- hydroxyphenylglycine, 3, 5-dihydroxyphenylglycine and their alkali cation salts, said derivatives being of absolute configuration L or D, - [AA] is fixed on the skeleton of the molecule by means of a link arm - R 1 - or directly linked to the skeleton by a function G,
  • F is an ether, ester or carbamate function
  • e G is a carbamate function
  • n 1 or 2
  • -R 'i being a C2 to C15 carbon chain, optionally substituted and / or comprising at least one heteroatom (such as O, N and S) and carrying at least one acid function in the form of a salt of alkali cations, said chain being fixed on the saccharide skeleton by a function F 7 resulting from a reaction between a hydroxyl function carried by the skeleton and a function carried by the precursor of -R'i,
  • the degree of substitution i, in -R 7 1, being between 0 and 6-j, 0 £ i £ 6-j, and,
  • the free salifiable acid functions are in the form of salts of alkaline cations, b) said identical or different glycosidic bonds being chosen from the group consisting of glycosidic bonds of type (1,1), (1,2), (1, 3),
  • c) i + j £ 6 i and j are statistical degrees of substitution and represent the average number of substituents per saccharide unit.
  • Each saccharide unit having several hydroxyl functions of different reactivity, the distribution of the substituents on the substituted anionic compounds can be different from one saccharide unit to another within the same polyanionic compound.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36 mg / ml. In one embodiment, the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36.5 mg / ml.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 2.1 and 25 mg / ml.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 4.2 and 18 mg / ml.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 5, 6 and 15 mg / ml.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 7 and 15 mg / ml.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 1.8 and 36.5 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 2.1 and 25 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 4.2 and 18 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 5.6 and 15 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is between 7 and 15 mg / ml per 100 u / ml of insulin. In one embodiment, the concentration of substituted anionic compound is 7.3 mg / ml per 100 ⁇ / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is 10.5 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is 14.6 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • the concentration of substituted anionic compound is 21.9 mg / ml per 100 u / ml of insulin.
  • said at least one accelerator is chosen from citric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • compositions are described for example in application W02016100042 in the name of ELI LILLY.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 5 and 35 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 10 and 35 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 10 and 25 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 10 and 20 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution into the citric acid salt is 15 mM.
  • said at least one accelerator is a combination of a substituted anionic compound and citric acid or citric acid in the form of salts.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 2 and 50 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 2 and 30 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 2 and 20 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 2 and 10 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 5 and 50 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 5 and 30 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the solution insulin to citric acid salt is between 5 and 20 mM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution in citric acid salt is between 5 and 10 mM.
  • said at least one accelerator is treprostinil.
  • compositions are described for example in application WO2015171484 in the name of ELI LILLY.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution of treprostinil is between 0.01 and 30 mM.
  • the concentrations are between 0.01 and 30 mM, more particularly between 0.05 and 26 mM, between 0.05 and 0.3 mM, between 0.1 and 0.5 mM , between 0.3 and 1.5 mM, between 0.5 and 5.1 mM, between 1.5 and 5.9 mM, between 5.1 and 12.8 mM, between 5.9 and 20 mM, between 12.8 and 24 mM, between 20 and 26 mM, or even between 26 and 30 mM, more particularly either 0.05, 0.1, 0.3, 0.5, 1.5, 5.1, 5, 9
  • said at least one accelerator is a combination of citric acid or citric acid in the form of salts and treprostinil.
  • compositions are described for example in application WO2017034956 in the name of ELI LILLY.
  • the citric acid salt is present at a concentration between 5 and 25 mM and treprostinil between 0.04 and 20 pg / ml.
  • said at least one accelerator is nicotinic acid and its Na + , K + , Ca z + or Mg 2+ salts.
  • salts such as hydrochlorides, salts of amino acids and nonionic agents can also be used depending on their safety.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution into the nicotinic acid salt is between 0.01 and IM.
  • the targeted concentration after dissolution in the insulin solution into the nicotinic acid salt is between 0.05 and 0.5 M.
  • the concentration range applicable to the nicotinic acid / nicotinate couple is between 0.01 and 0.5 M, preferably between 0.05 and 0.25 M.
  • said at least one accelerator is nicotinamide.
  • the concentration of nicotinamide is between 10 and 250 mM.
  • the concentration of nicotinamide is between 160 and 180 mM.
  • the concentration of nicotinamide is between 10 and 160 mM.
  • the concentration of nicotinamide is between 20 and 150 mM.
  • the concentration of nicotinamide is between 40 and 120 mM.
  • the concentration of nicotinamide is between 60 and 100 mM.
  • the composition also comprises arginine, in particular at a concentration of between 10 and 30 mM.
  • arginine in particular at a concentration of between 10 and 30 mM.
  • the compositions comprising nicotinamide are for example described in WO2013 / 186138, W02012080362 and W02010 / 149772.
  • said at least one accelerator is a hyaluronan degrading enzyme.
  • said at least one accelerator is a hyaluronan-degrading enzyme is a hyaluronidase.
  • the concentration of hyaluronan degrading enzyme is between 1 and 25 u of hyaluronidase activity / ml.
  • said at least one accelerator is a zinc chelator.
  • the zinc chelator is EDTA.
  • said at least one accelerator is EDTA in combination with citric acid or citric acid in the form of salts.
  • compositions are described in the applications on behalf of BIODEL, in particular W02009048959, W02010102020, WO2013158618 and WO2015120457.
  • Said at least one accelerator may also be a mixture of the accelerators mentioned above or one or more of the accelerators mentioned above in combination with another accelerator.
  • Said at least one accelerator can also be a mixture of the accelerators mentioned above or one or more of the accelerators as described in applications WO2017034956 in the name of ELI LILLY, WO9109617A1, WO2013186138, W02012080362 and WO2010149772 from NOVO NORDISK, WO2009134380 from HALOZYME, W02009048959, W02010102020, WO2013158618 and WO2015120457 from BIODEL.
  • the substituted anionic compound is combined with a polyanionic compound, in particular as described in the applicant's patent applications, in particular as described in application W02014076423
  • PNP non-polymeric polyanionic compound
  • the dissociation constants (Kd) of the various polyanionic compounds with respect to calcium ions are determined by external calibration using an electrode specific to calcium ions (Mettler Toledo) and a reference electrode. All the measurements are carried out in 150 mM NaCl at pH 7. Only the concentrations of free calcium ions are determined; calcium ions bound to the polyanionic compound do not induce electrode potential.
  • the polyanionic compound is chosen from the group consisting of polycarboxylic acids and their Na + , K + , Ca 2+ or
  • the polycarboxylic acid is tartaric acid, and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is chosen from the group consisting of phosphoric polyacids and their Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyphosphoric acid is triphosphate and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is tartaric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound is triphosphoric acid and its Na + , K + , Ca 2+ or Mg 2+ salts.
  • the polyanionic compound consisting of a saccharide skeleton formed of a discrete number of saccharide units is chosen from the group consisting of carboxymethylmaltotriose, carboxymethylmaltotetraose, carboxymethylmaltopentaose, carboxymethylmaltohexaose, carboxymethylmaltoheptose carboxymethylmaltooactose and carboxymethylisomaltotriose.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 150 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 100 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 75 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 50 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 30 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 20 mM. In one embodiment, the concentration of polyanionic compound is between 2 and 10 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 150 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 100 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 75 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 50 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 30 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 20 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 5 and 10 mM.
  • the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 30 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 25 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 10 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 0.5 and 8 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 1 and 30 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 1.5 and 25 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 25 mg / ml.
  • the concentration of polyanionic compound is between 2 and 10 mg / ml. In one embodiment, the concentration of polyanionic compound is between 2 and 8 mg / ml.
  • the invention provides a device for injecting or transferring an insulin solution (s), arranged for the production in situ, or extemporaneous preparation, of a solution of insulin (s) comprising at least one insulin accelerator, ready to use, that is to say directly injectable.
  • the invention relates to a device for injecting or transferring an insulin solution (s), arranged for the in situ production, or extemporaneous preparation, of a ready insulin solution (s) in use, comprising a hollow body and at least one insulin accelerator housed within said hollow body.
  • the invention relates to a device comprising a reservoir, said reservoir housing at least one insulin accelerator in solid form or in liquid form.
  • the invention relates to a device comprising a reservoir, said reservoir accommodating at least one insulin accelerator in solid form or in liquid form and said reservoir being devoid of insulin.
  • the invention relates to a device for which the at least one accelerator (AC) housed within said hollow body is in solid form.
  • the invention relates to a device, for which the at least one accelerator (AC) of the insulin housed within said hollow body is in the form of a lyophilisate.
  • the invention relates to a device whose hollow body comprises a reservoir, said reservoir housing at least one insulin accelerator in solid form and said reservoir being devoid of insulin.
  • Said accelerator may in particular be in the form of a powder or a lyophilisate.
  • said at least one accelerator when in the form of a lyophilisate, it can comprise conventional lyophilization additives, in particular those allowing improved solubilization or those making it possible to avoid the formation of aggregates during lyophilization.
  • the invention relates to a device, for which said reservoir cooperates integrally with at least one needle.
  • the invention relates to a device characterized in that the needle is removable.
  • the invention relates to a device characterized in that the needle is secure.
  • the invention relates to a device, for which said reservoir cooperates integrally with a catheter.
  • the invention relates to a device characterized in that the catheter and the needle are adapted to be coupled to the same place in the reservoir. This coupling can be consecutive over time, for example first the needle then, once the needle is removed, the catheter is put in place.
  • the invention relates to a device comprising a piston sliding within said hollow body, said piston being arranged to vary the volume of the tank. In one embodiment, the invention relates to a device characterized in that the piston is removable.
  • the invention relates to a device comprising a piston sliding within said hollow body, said piston being arranged to vary the volume of the reservoir of a pump, in particular a Medtronic pump.
  • the piston body is removable.
  • a piston body of the pump is coupled to the piston seal of the device according to the invention.
  • the invention relates to a device characterized in that it cooperates integrally with a pump.
  • the invention relates to a device characterized in that it allows the filling of a reservoir coupled to a pump.
  • the invention relates to a device comprising a needle comprising non-return means.
  • Said non-return means make it possible to prevent, when the reservoir comprises a liquid part, this cannot come out of said reservoir.
  • said non-return means can be deactivated to allow injection or transfer of the solution.
  • said non-return means can be deactivated by simple change of the needle.
  • the invention relates to a device for which the needle is arranged to ensure only gaseous fluid communication.
  • a needle is called a "gas needle”.
  • Such a needle can thus create an overpressure in the insulin bottle.
  • the invention relates to a syringe comprising a reservoir and housing at least one insulin accelerator in solid form.
  • the invention relates to a device consisting of a syringe.
  • the invention relates to a device comprising an intermediate compartment cooperating integrally with said reservoir, said at least one insulin accelerator being housed in said intermediate compartment.
  • the invention relates to a device, for which the intermediate compartment and the reservoir cooperate in an irreversible manner.
  • the invention relates to a syringe comprising a main needle.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the main needle is directly coupled to the reservoir.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the main needle is indirectly coupled to the reservoir.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the main needle is coupled to the intermediate compartment, said intermediate compartment being coupled to the reservoir.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the main needle is removably coupled.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the main needle is immovably coupled.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the main needle comprises a compartment housing said at least one insulin accelerator.
  • the invention relates to a syringe characterized in that said at least one insulin accelerator is housed in the base of the needle.
  • the invention relates to a syringe characterized in that it comprises non-return means, that is to say means preventing the liquid present in the reservoir of the syringe, and possibly in an intermediate compartment coupled to said tank cannot exit.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the non-return means are placed in the reservoir.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the non-return means are placed in an intermediate compartment disposed between the reservoir and the main needle.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the non-return means are placed at the main needle, in particular at the coupling with the reservoir or in an intermediate compartment coupled to the tank.
  • the invention relates to a syringe characterized in that it comprises an additional needle capable of removing gas from the reservoir without removing any liquid, called a gas needle.
  • the invention relates to a syringe characterized in that the gas needle is placed on the same coupling device as the main needle. In one embodiment, the invention relates to a syringe characterized in that it comprises a removable piston body, that is to say that this piston body can be detached from the piston seal.
  • Figure 1 illustrates a first embodiment of a device for injecting or transferring a solution of insulin (s) or for transferring said solution into an injection device according to the invention.
  • a first embodiment of a device 1 for injecting or transferring an insulin solution (s) according to the invention can comprise or consist of a syringe 10. As mentioned previously, such a syringe
  • syringe 10 may include a hollow body 11, generally in the form of a tube.
  • said syringe 10 may comprise a piston 20, corresponding to a rigid part, possibly removable with respect to the hollow body, of generally circular section, such a piston comprising a piston body 21 cooperating integrally, optionally removable, with a piston seal 22.
  • said hollow body As shown in connection with FIG. 1, said hollow body
  • the syringe 10 may further comprise , at one of its ends, an opening or a tip 13, such a tip 13 being arranged to cooperate integrally, so permanent or reversible, with a hollow needle or catheter (not shown in Figure 1).
  • the end piece 13 may have fixing means, such as a threaded or clip-on part.
  • this device 1 can comprise at least one AC accelerator in solid form, for example in the form of a “lyophilisate”, contained within the reservoir 12 of the syringe 10. Said at least one AC accelerator can be present in a specific compartment of the reservoir 12.
  • the insulin solution (s) can then be prepared directly within the reservoir: after taking the insulin from a dedicated third-party bottle, said solution insulin taken solubilizes the at least one AC accelerator within the reservoir 12 of the syringe 10.
  • the invention cannot however be limited to this single mode of formulation or conditioning of said at least one AC accelerator.
  • the invention provides that the at least one accelerator can be contained within said reservoir in liquid form concentrated in insulin, possibly in a specific compartment.
  • Figure 2 illustrates a second embodiment of a device for injecting or transferring an insulin solution (s) according to the invention.
  • a device 1 may include a syringe 10 in the form of a hollow body 11, provided with a piston 20, said hollow body 11 and said piston 20 defining a reservoir 12.
  • a device 1 for injecting or transferring an insulin solution (s) in accordance with the invention can comprise at least one AC accelerator in solid form, for example in the form of “lyophilisate”, contained within of the reservoir 12 of the syringe 10.
  • the solution of insulin (s) can then be prepared directly within the reservoir 12, after taking the insulin from a dedicated third-party bottle and mixing the said insulin taken and from the minus an accelerator within the reservoir 12 of the syringe 10.
  • a device 1 for injecting or transferring such an insulin solution (s) according to the invention may comprise a needle 30
  • a needle 30 firstly comprises a base 31, arranged to cooperate with the end piece 13 of a syringe 10.
  • the respective structures and shapes of the end piece 13 of the syringe 10 and of the base 31 of the 'needle 30 are advantageously and mutually arranged, so as to ensure their assembly and thus secure, optionally reversibly, said syringe 10 and needle 30.
  • the base 31 of the needle 30 may include a threaded part designed to be received within a corresponding tapped part, advantageously made in the nozzle 13 of the syringe 10.
  • the tip 13 of the syringe 10 may comprise or cooperate on its opening, with a septum or a membrane, arranged to keep the reservoir 12 sterile and the at least one AC accelerator intact, before manufacture of the solution. insulin (s) in situ.
  • the base 31 of the needle 30 may then include means for piercing said septum and allowing the delivery of insulin within the reservoir 12 of the syringe 10.
  • the needle 30 then comprises a rod 32, having a bevel 33, such a rod 32 cooperating integrally with the base 31 of the needle 30 and being arranged or adapted to ensure the injection of the insulin solution (s) in the body of a patient.
  • the invention provides that the device 1 for injecting or transferring such an insulin solution (s), in particular at the base 31 of a needle 30, may advantageously include within it non-return means, in the advantageous but non-limiting form of a non-return valve 50.
  • Said valve 50 thus allows a flow of insulin from the vial to the syringe but prevents any flow of insulin mixed with at least one accelerator in the opposite direction.
  • the vial is thus preserved from any contamination or inadvertent insertion of the accelerator from the syringe.
  • the invention cannot be limited to this single structure of non-return means.
  • FIG. 3 illustrates a third embodiment of a device for injecting or transferring an insulin solution (s) according to the invention.
  • a device 1 in accordance with the third exemplary embodiment may include a syringe 10 in the form of a hollow body 11, provided with a piston 20, said hollow body 11 and said piston 20 defining a reservoir 12.
  • Said device 1 for injecting or transferring a solution insulin (s) may also include a needle 30.
  • a needle 30 first comprises a base 31, arranged to cooperate with one end 13 of a syringe 10.
  • the respective structures and shapes of the end piece 13 of the syringe 10 and of the base 31 of the needle 30 are advantageously and mutually arranged, so as to ensure their assembly and thus secure, possibly reversibly, said syringe 10 and needle 30.
  • the needle 30 comprises then a rod 32, having a bevel 33, such a rod 32 cooperating integrally with the base 31 and being arranged or adapted to ensure the injection of the insulin solution (s) into the body of a patient.
  • a device 1 for injecting or transferring an insulin solution (s) in accordance with The invention can comprise at least one AC accelerator in solid form, for example in the form of a “lyophilisate”, contained within the base 31 of the needle 30.
  • the solution of insulin (s) can then be manufactured directly at the within the reservoir, after taking the insulin from a dedicated third-party bottle and mixing the insulin taken via the needle 30 with the at least one AC accelerator already integrated in the base 31 of said needle 30.
  • FIG. 4 illustrates a fourth embodiment of a device for injecting or transferring a solution of inulin (s) according to the invention.
  • a device 1 in accordance with the fourth embodiment may include a syringe 10 in the form of a hollow body 11, provided with a piston 20, said hollow body 11 and said piston
  • Said device 1 for injecting or transferring a solution of insulin (s) may also include a needle 30.
  • a needle 30 firstly comprises a base 31, arranged to cooperate with the end piece 13 d 'a syringe 10.
  • the respective structures and shapes of the tip 13 of the syringe 10 and the base 31 of the needle 30 are advantageously and mutually arranged, so as to ensure their assembly and thus secure, possibly reversibly , said syringe 10 and needle 30.
  • the needle 30 then comprises a rod 32, having a bevel 33, such a rod 32 cooperating integrally with the base 31 and being arranged or adapted to ensure the injection of the insulin solution (s).
  • a device 1 for injecting or transferring an insulin solution may comprise an intermediate compartment 40, said compartment 40 being arranged to contain at least one AC accelerator in solid form, for example in the form of a “lyophilisate”.
  • Said intermediate compartment 40 may comprise at each of its ends two openings arranged to receive and cooperate integrally with the base 31 of the needle 30 and the nozzle 13 of the syringe 10.
  • said openings can be provided or cooperate each with a septum or a membrane.
  • the base 31 of the needle 30 and the endpiece 13 of the syringe 10 can then comprise means for piercing respectively said septums and allowing the delivery within the reservoir 12 of the syringe 10 of insulin, the latter having was previously withdrawn via the needle 30 from a third bottle, then mixed with at least one AC accelerator contained in the intermediate compartment 40.
  • the insulin solution (s) is thus produced directly within the intermediate compartment 40 and / or the reservoir 12 of syringe 10, by the insulin suction flow from the third vial.
  • FIG. 5 illustrates a fifth embodiment of a device for injecting or transferring an insulin solution (s) according to the invention.
  • Such a fifth exemplary embodiment is very similar in structure to the fourth exemplary embodiment.
  • a device 1 according to the fifth exemplary embodiment may include a syringe 10 in the form of a hollow body 11, provided with a piston 20, said hollow body 11 and said piston 20 defining a reservoir 12.
  • Said device 1 for injecting or transferring a solution of insulin (s) may comprise a needle 30.
  • a needle 30 firstly comprises a base 31, arranged to cooperate with the end piece 13 of a syringe 10.
  • the respective structures and shapes of the nozzle 13 of the syringe 10 and of the base 31 of the needle 30 are advantageously and mutually arranged, so as to ensure their assembly and thus secure, optionally reversibly, said syringe 10 and needle 30.
  • a device 1 for injecting or transferring an insulin solution (s) may comprise an intermediate compartment 40, said compartment 40 being arranged to contain at least one AC accelerator in solid form, for example in the form of a “lyophilisate”.
  • Said intermediate compartment 40 may comprise at each of its ends two openings arranged to receive and cooperate integrally with the base 31 of the needle 30 and the nozzle 13 of the syringe 10.
  • said openings can each be provided or cooperate with a septum or a membrane.
  • the base 31 of the needle 30 and the tip 13 of the syringe 10 can then comprise means for piercing respectively said septums and allowing the delivery within the reservoir 12 of the syringe 10 of insulin, the latter having was previously withdrawn via the needle from a third-party bottle, then mixed with at least one accelerator contained in the intermediate compartment 40.
  • the insulin solution (s) is thus produced directly within the intermediate compartment 40 and / or the reservoir 12 from syringe 10, through the insulin suction flow from the third vial.
  • the invention provides that the base 31 of a needle 30 of a device 1 for injecting or transferring such a solution of insulin (s) can advantageously include within it non-return means, in the advantageous but non-limiting form of a non-return valve 50.
  • Said valve 50 thus allows a flow of insulin from the vial to the syringe 10 via the intermediate compartment 40 but prevents any insulin flow possibly mixed with at least one AC accelerator in the opposite direction.
  • the bottle is thus preserved from any contamination or inadvertent insertion of at least one AC accelerator from the syringe 10.
  • said non-return valve 50 may be contained, in place of the base 31 of the needle 30, in the distal part of said intermediate compartment 40, that is to say downstream of at least one AC accelerator contained in said intermediate compartment 40 .
  • FIG. 6 describes an example of operation of the reservoir of a syringe containing a solution resulting from a mixture of insulin (s) and at least one insulin accelerator, said syringe being in accordance with one of the devices for injecting an insulin solution (s) according to the invention, described respectively in connection with FIGS. 1 to 5.
  • the reservoir 12 of the syringe 10 containing the solution resulting from said mixture is inserted into the hollow body 11 'of an injection device 1', commonly called "pump insulin ", for example an injection device such as that described, by way of nonlimiting example, in document US2016 / 0144104 A1, after the plunger 20 of the syringe 10 has been withdrawn prior to the insertion of said reservoir 12 in the hollow body 11 'of said injection device.
  • It is a piston 20 'of the latter which acts on the contents of the reservoir and causes the injection of the solution via a catheter 70 into the body of a patient.
  • the invention advantageously allows not to require a structural adaptation of such an injection device.
  • a piston body of the pump can be coupled to the piston body of the device.
  • This pump can also be coupled to a CGM (Continue Glucose Meters) in order to form a closed loop System.
  • CGM Continuous Glucose Meters
  • Figure 7 illustrates a sixth embodiment of a device for injecting or transferring an insulin solution (s) according to the invention.
  • such a device 1 may include a syringe 10 in the form of a hollow body 11, provided with a piston 20, said hollow body 11 and said piston 20 defining a reservoir 12.
  • a device 1 for injecting or transferring a solution of insulin (s) in accordance with the invention can comprise at least one AC accelerator in solid form, for example in the form of a “lyophilisate”, contained within the reservoir 12 of the syringe 10.
  • the solution of insulin (s) can then be produced directly within the reservoir 12, after taking insulin IS from a dedicated third-party bottle 80 and after mixing said taken insulin and at least one AC accelerator from the reservoir 12 of the syringe 10.
  • a device 1 for injecting or transferring such an insulin solution (s) according to the invention may comprise a first needle 30.
  • a first needle 30 firstly comprises a base 31, arranged to cooperate with the tip 13 of a syringe 10.
  • the respective structures and shapes of the tip 13 of the syringe 10 and of the base 31 of the needle 30 are advantageously and mutually arranged, so as to ensure their assembly and thus secure, possibly reversibly, said syringe 10 and first needle 30.
  • the base 31 of the needle 30 may comprise a threaded part designed to be received within a corresponding tapped part, advantageously made in the nozzle 13 of the syringe 10.
  • the tip 13 of the syringe 10 may comprise or cooperate on its opening, with a septum or a membrane (not shown in FIG. 7), arranged to keep the reservoir 12 sterile and the at least one AC accelerator intact, before manufacture of the insulin solution (s) in situ.
  • the base 31 of the first needle 30 may then include means for piercing said septum and allowing the delivery of insulin within the reservoir 12 of the syringe 10.
  • the first needle 30 comprises a rod 32, having a bevel 33, such a rod 32 cooperating integrally with the base 31 of the needle 30 and being arranged or adapted to ensure the injection of the insulin solution (s) into the body of a patient, or to previously pass through the septum of a vial 80 of insulin IS in order to prepare the solution before injection into said patient's body.
  • the invention provides that the base 31 of the first needle 30 of a device 1 for injecting or transferring such a solution of insulin (s) may advantageously include within it anti- return, in the advantageous but non-limiting form of a non-return valve 50.
  • Said valve 50 thus allows a flow of insulin from the vial 80 to the syringe 10 but prevents any flow of insulin possibly mixed with at least one accelerator AC in reverse.
  • the bottle 80 is thus preserved from any contamination or inadvertent insertion of at least one AC accelerator from the syringe 10.
  • the invention cannot be limited to this single structure of non-return means.
  • the invention provides that the syringe 10 can cooperate with the base of a second needle 30 ', which we will call a gas needle, the dimensions of which, in particular the diameter of its light, allow fluid communication in gaseous but non-liquid form.
  • the use of such a second needle 30 ′ makes it possible to increase the gas pressure in the bottle 80 of insulin IS when it becomes insufficiently pressurized.
  • the second needle 30 ' has a rod 32', having a bevel 33 ', such a rod 32' cooperating integrally with the base 31 of the needle 30 and being arranged or adapted to ensure the injection of gas into said bottle 80.
  • Compound 1 Sodium maltohrios ethylcazboxylate functionalized with sodium L-phenylalaninate [000210] To 0.6 g (143 mmol of hydroxyl functions) of maltotriose (CarboSynth) dissolved in water at 65 ° C. is added 0.6 g ( 16 mmol) of sodium borohydride. After 30 min of stirring, 28 g (238 mmol) of sodium chloroacetate are added. To this solution are then added dropwise 24 ml of 10 N NaOH (24 mmol) then the mixture is heated to
  • the sodium maltotriosemethylcarboxylate solution is acidified on a Purolite resin (anionic) to obtain maltotriosemethylcarboxylic acid which is then lyophilized for 18 hours.
  • aqueous imidazole solution is added and the mixture heated to 30 ° C.
  • the medium is diluted with water then the solution obtained is purified by ultrafiltration on a PES membrane of 1 kDa against 0.1 N NaOH, 0.9% NaCl and water.
  • the molecule concentration of the final solution is determined by dry extract.
  • a sample of solution is lyophilized and analyzed by 1 H NMR in D20 to determine the degree of substitution with methylcarboxylates functionalized with sodium L-phenylalaninate.
  • the degree of substitution with sodium methylcarboxylates per saccharide unit is 0.65.
  • the tank used is a Medtronic tank (reference MMT-332A).
  • the needle system used is that which is initially integrated into this reservoir.
  • the syringes are 1 ml solo Luer syringes (reference 9166017V).
  • the needle used is a 25G 1 "N. 18 needle (reference 300400).
  • Example A1 Preparation of a sodium citrate solution at 1069.1 BM at pH 7.5
  • a concentrated sodium citrate solution at 1069.1 mM is prepared by dissolving sodium citrate dihydrate • in powder form. The final pH is adjusted to pH 7.5 by adding HCl. The solution is then filtered through a 0.22 ⁇ m filter.
  • Example A2 Preparation of a solution of compound 1 and citrate at pH 7.5.
  • the concentrated citrate solution as described in Example A1, is added to a concentrated solution of compound 1 and water so as to obtain the final compositions A2-1 to A2-3 (Table 1) .
  • the solution is homogenized by stirring.
  • Table 1 Composition of solutions A2-1 to A2-3.
  • Humalog ® insulin lispro sold by the company ELI LILLY under the name of Humalog ® .
  • This product is a rapid analog insulin.
  • the excipients in Humalog ® are meta-cresol (3.15 mg / ml), glycerol (16 mg / ml), disodium phosphate (1.88 mg / ml), zinc oxide (to have 0 , 0197 mg of zinc ion / ml), sodium hydroxide and hydrochloric acid for adjusting the pH (pH 7-7.8) and water.
  • a needle system (initially integrated into the Medtronic reservoir reference MMT-332A) allowing the Medtronic reservoir (reference MMT-332A) to be coupled to a rapid insulin bottle is installed on the closed end reservoirs containing lyophilisates B1, B2 and B3 (compound 1 and sodium citrate), keeping the open end upwards.
  • a piston system is then placed at the open end of the tank. The reservoir is inverted to place the end with the needle system facing up. By stirring, the lyophilisate Bl, B2 or B3 is placed against the piston system. The piston system is then pushed so as to expel the gas present in the tank.
  • a vial of rapid insulin is then placed at the other end of the needle system.
  • the plunger system is activated to draw 3 ml of rapid insulin.
  • the tank is agitated by turning from top to bottom (10 times) and is left to stand for 5 minutes before visual observation of the composition.
  • Example C2 Solubilization of lyophilisates B1 to B3 with insulin lispro at 100 U / ml
  • the lyophilisates B1, B2 or B3 were brought into contact with lispro insulin at 100 U / ml in order to obtain the compositions presented in Table 3, respectively C2-1, C2-2 and C2-3.
  • Table 3 Compositions of insulin lispro at 100 U / ml containing compound 1 and citrate Solubilization of sodium citrate with 3 ml of a rapid insulin solution (Humalog *) Solubilization process Cl '
  • a needle system 25G 1 "N. 18 - BD Microlance, 300400 for coupling the Medtronic reservoir (reference MMT-332A) to a vial of rapid insulin is installed on the closed end of the reservoirs containing 30, 45 and 60 pmol of sodium citrate, keeping the open end upwards.
  • a piston system is then placed at the open end of the tank. The tank is inverted in order to place the end with the system d With the needle pointing upwards, the sodium citrate dihydrate in powder form is agitated against the piston system by stirring. The piston system is then pushed so as to expel the gas present in the tank.
  • rapid insulin is then placed at the other end of the needle system and the plunger system is activated to draw 3 ml of rapid insulin, in this case insulin lispro (Humalog ® ).
  • the tank is turned over 10 times and is left to stand for 5 minutes before visual observation of the composition.
  • Example C2 ′ Solubilization of sodium citrate with insulin lispro at 100 U / ml According to the method described in Cl ', different amounts of sodium citrate were brought into contact with lispro insulin at 100 u / ml in order to obtain the compositions presented in table 1', respectively C2'- l, C2'-2 and C2'-3.
  • Table l Compositions of insulin lispro at 100 ü / ml containing sodium citrate
  • compositions B1 to B3 with rapid insulin 100 ü / ml
  • compositions obtained C2-l to C2-3 were carried out by following the method registered with the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20) "Particulate contamination: particles not visible”. To be clear, these compositions must meet the criteria required for parenteral preparations described as: "clear and practically free of particles”.
  • Example C3 Demonstration of the Solubilization of Component 1 at 21.9 mg and Sodium Citrate at 27.9 pmolas with 3 ml of rapid insulin lispro at 100 U / ml
  • compositions C2-1, C2-2 and C2-3 were visually inspected according to the method of the European Pharmacopoeia 2.9.20 (Table 4)
  • Table 4 Compositions and visual appearance of compositions C2-1 to C2-3
  • compositions obtained C2 ' ⁇ 1 to C2'-3 were carried out by following the method registered in the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20) "Particulate contamination: particles not visible". To be clear, these compositions must meet the criteria required for parenteral preparations described as: "clear and practically free of particles”.
  • compositions of C2'-1 to C2'-3 are examined according to the method of the European Pharmacopoeia 2.9.20, 30 seconds after carrying out the process Cl '.
  • Example C3 ′ Demonstration of the solubilization of sodium citrate at 30, 45 and 60 mmol with 3 ml of fast insulin lispro at 100 U / ml
  • compositions C2'-l, C2'-2 and C2'-3 were inspected visually according to the method of the European Pharmacopoeia 2.9.20 (table 2 ').
  • the stability of the lyophilisate of compound 1 and of sodium citrate as described above was evaluated at 25 ° C / 60% RH (ICH conditions), 40 and 60 ° C.
  • HPLC HPLC by comparing the retention time of the sample with that of an analytical standard for compound 1 (mobile phase: acetonitrile / PBS UV detection 258 nm).
  • the quantification of the hydrolyzed phenylalanine is carried out by SE-HPLC by external calibration (mobile phase: acetonitrile / PBS; detection FLD Larnbda ex -258-Lambda em 288 nm).

Abstract

L'invention concerne un dispositif (1) pour injecter ou transférer une solution d'insuline(s), agencé pour la fabrication in situ, ou préparation extemporanée, d'une solution d'insuline(s) comprenant au moins un accélérateur de l'insuline, prête à l'emploi. Ledit dispositif comprend un réservoir (11), ledit réservoir comprenant au moins un accélérateur de l'insuline sous forme solide ou sous forme liquide et ledit réservoir étant dépourvu d'insuline. L'invention concerne également une seringue (10) comprenant un réservoir et comprenant au moins un accélérateur de l'insuline sous forme solide.

Description

DISPOSITIF POUR INJECTER UNE SOLUTION D' INSULINE (S)
[0001] L ' invention concerne le domaine des systèmes ou dispositifs et procédés de prélèvement qui permettent l' injection ou le transfert de compositions comprenant un principe actif, notamment de l' insuline . De tels dispositifs ou systèmes sont utilisés pour tous types d'usage et préférentiellement mais non limitativement, en lien avec des dispositifs d' injection de manière continue ou discontinue d'une solution de principe (s) actif (s), notamment de peptide, et en particulier d' insuline (s) comprenant un additif, en particulier au moins un accélérateur de l' insuline, en particulier à des intervalles de temps déterminés, dans le cadre du traitement du diabète . Pour ce faire, à titre d' exemples non limitatifs, un dispositif d' injection d'une solution d' insuline (s) conforme à l' invention peut être ou peut comprendre une seringue, un stylo à insuline ou encore une pompe à insuline, ces dispositifs comprenant un réservoir.
[0002] Les personnes atteintes d'un diabète de type 1 ou de type 2 nécessitant un traitement à base d' insuline ont essentiellement trois options, l'utilisation de pompes à insuline, de seringues à insuline ou de stylos à insuline.
[0003] Les pompes à insuline pour le traitement du diabète, en particulier de type 1, sont de plus en plus utilisées dans la mesure où elles permettent un meilleur contrôle de la glycémie que les stylos à insuline et évitent aux patients, à la fois, de multiples injections et la gestion de deux types d' insuline, basale et prandiale.
[0004] De plus, l'efficacité des pompes à contrôler la glycémie s'est améliorée avec de nouvelles technologies telles que les Continuous Glucose Meters (CGM) et des algorithmes qui permettent de déterminer les quantités d' insuline à administrer en fonction du niveau de glycémie mesurée en continu par le CGM. La communication entre un CGM et une pompe à insuline par le biais d'un algorithme est communément appelé Closed-Loop System ou Artificial Pancréas. Un premier système fonctionnant sur ce principe a été approuvé par la FDA en 2016, il s'agit du Minimed 670G (Medtronic).
[0005] Les pompes à insuline sur le marché ne fonctionnent qu'avec une insuline prandiale qui est délivrée soit lentement pour assurer une couverture basale, en particulier au cours de la nuit, soit rapidement pour produire un effet bolus, en particulier après la prise d'un repas.
[0006] Les deux insulines prandiales les plus utilisées en pompe sont l' insuline lispro (Humaiog®, Eli Lilly) et l' insuline aspart (Novolog®, Novo Nordisk) . Ces insulines, dites rapides, représentent une amélioration par rapport à l' insuline humaine dans la mesure où leur délai d'action est plus court. Cependant, ces insulines rapides n' agissent pas immédiatement, et présentent un délai d'action, ce qui pose deux problèmes .
[0007] Le premier problème est d'ordre pratique pour les personnes diabétiques, puisqu'elles doivent anticiper l' administration de cette insuline par rapport à leur prise de repas, de l'ordre de 15 minutes avant le repas.
[0008] Le deuxième problème est d'ordre médical puisque le délai d'action ne permet pas d'éviter les excursions glycémiques postprandiales . Or, il y a un vrai besoin d' amélioration du contrôle des hyperglycémies suite à la prise d'un repas .
[0009] Une nouvelle classe d'insuline, dite ultra-rapide, est aujourd'hui disponible et permet de pallier les limites des insulines rapides. Une première insuline ultra-rapide, Fiasp (Novo Nordisk), a été approuvée par la FDA et l' EMA.
[00010] Dès lors, il serait tout à fait avantageux de pouvoir intégrer une technologie accélérant l'absorption et l'action d'une insuline rapide à un système de type closed loop afin d' améliorer le contrôle de la glycémie des patients .
[00011] La demanderesse a identifié un moyen d' atteindre cet objectif sans avoir besoin de développer et d' industrialiser une nouvelle formulation d' insuline ce qui présente les avantages de réduire les temps et/ou les coûts de développement . De plus, cette approche permet aux patients de pouvoir utiliser différentes insulines rapides, aussi bien Humalog® (Eli Lilly) que Novolog® (Novo Nordisk) .
[00012] L' invention consiste à intégrer au moins un accélérateur de l' insuline sous forme solide ou liquide concentrée au niveau de l'étape de transfert de la solution d' insuline d'un flacon commercial d' insuline vers le dispositif d' injection, pompe , seringue ou stylo à insuline.
[00013] Cette étape de transfert comprend le prélèvement d' insuline d'un flacon dans un dispositif, ledit dispositif pouvant soit permettre l' injection de la composition comprenant ledit au moins un accélérateur et de l' insuline soit permettre le transfert de cette composition dans un dispositif d' injection.
[00014] Parmi les types de pompes envisageables on peut citer les pompes choisies dans la liste suivante :
• Pompes Minimed de Medtronic
• Omnipod d' Insulet
• T : slim et t: sport de Tandem
• Pompe de Cellnovo
• Ypsopump d'Ypsomed
[00015] Au-delà de l' avantage médical et de celui de la polyvalence, cette solution favorise également la stabilité des composés qui accélèrent l'action de l' insuline dans la mesure où ces composés sont plus stables chimiquement sous forme solide, et en particulier lyophilisée, par rapport à la forme en solution aqueuse. Cela confère un avantage important car la stabilité dudit au moins un accélérateur de l' insuline sous forme solide, et notamment de lyophilisât peut atteindre des durées très longues . Selon un mode de réalisation particulier, les composés sous forme solide sont stables au moins 24 mois à 30°C et/ou au moins 6 mois à 60°C.
[00016] Dans un mode de réalisation, l' insuline est l' insuline humaine .
[00017] On entend par insuline humaine une insuline obtenue par synthèse ou recombinaison dont la séquence peptidique est la séquence de l' insuline humaine, incluant les variations alléliques et les homologues .
[00018] Dans un mode de réalisation, l' insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée Américaine .
[00019] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline analogue .
[00020] On entend par insuline analogue une insuline recombinante dont la séquence primaire contient au moins une modification par rapport à la séquence primaire de l' insuline humaine .
[00021] Dans un mode de réalisation l' insuline analogue est choisie dans le groupe constitué par l' insuline lispro (Humaiog®) , l' insuline aspart (Novolog®, Novorapid®) et l' insuline glulisine (Apidra®) .
[00022] Dans un mode de réalisation, l' insuline analogue est l' insuline lispro (Humalog®) .
[00023] Dans un mode de réalisation, l' insuline analogue est l' insuline aspart (Novolog®, Novorapid®).
[00024] Dans un mode de réalisation, l' insuline analogue est l'insuline glulisine (Apidra®). [00025] Les concentrations usuelles en insuline sont comprises entre 100 et 500 U/ml.
[00026] Dans un mode de réalisation la concentration en insuline est de 100 O/ml.
[00027] Dans un mode de réalisation la concentration en insuline est de 200 U/ml.
[00028] Dans un mode de réalisation la concentration en insuline est de 300 U/ml.
[00029] Dans un mode de réalisation la concentration en insuline est de 400 U/ml.
[00030] Dans un mode de réalisation la concentration en insuline est de 500 U/ml.
[00031] Dans un mode de réalisation, l' insuline est une insuline analogue rapide.
[00032] Dans un mode de réalisation, l' insuline est l' insuline lispro.
[00033] Dans un mode de réalisation, l'insuline est l' insuline aspart .
[00034] Dans un mode de réalisation, l' insuline est l' insuline glulisine.
[00035] Au sens de l' invention et dans tout le document, on entend par « seringue », un dispositif instrument médical pourvu d'une aiguille creuse, éventuellement amovible, et employé notamment pour prélever, transférer ou administrer par injection une solution médicamenteuse, en l'espèce une solution d' insuline (s ) . La seringue peut comporter un corps creux, généralement sous la forme d'un tube, ledit corps creux définissant une chambre ou un réservoir et étant muni d'un piston, correspondant à une pièce rigide, éventuellement amovible, de section généralement circulaire, un tel piston comportant un corps de piston coopérant solidairement avec un joint de piston, les formes et dimensions desdits corps creux et pistons étant mutuellement agencées de sorte que le piston coulisse au sein dudit corps creux . Le déplacement du piston au sein dudit corps entraîne ainsi une variation de volume de ladite chambre ou dudit réservoir et par voie de conséquence permet l'entrée d'une solution, c'est-à-dire le remplissage, ou la sortie d'une solution, par exemple l' injection de la solution contenue dans l' organisme du sujet ou patient. En variante, une telle seringue peut comporter une pompe. Une telle pompe peut être nommée poire. Par ailleurs, la seringue comporte, en une de ses extrémités, une ouverture ou un embout, un tel embout étant agencé pour coopérer solidairement, de manière permanente ou réversible, avec une aiguille creuse. Pour ce faire, l'embout peut présenter des moyens de fixation, tels qu'une partie filetée ou clipsable.
[00036] Selon un mode de réalisation, les parois du réservoir ou du corps creux de la seringue sont en un matériau choisi parmi le verre et les matériaux polymères, comme par exemple le polypropylène (PP) , le polycarbonate (PC), le polyéthylène (PE) ou les polyoléfines et notamment les polymères d'oléfines cyclique (COP) ou les copolymères d'oléfines cyclique (COC). Selon un mode de réalisation les parois du réservoir sont en tout ou partie en verre .
[00037] Selon un autre mode de réalisation le réservoir comprend une paroi interne en verre sur tout ou partie de sa surface interne.
[00038] Selon un mode de réalisation les parois du corps creux sont en tout ou partie en verre.
[00039] Selon un autre mode de réalisation le corps creux comprend une paroi interne en verre sur tout ou partie de sa surface interne .
[00040] Fixée à une seringue, l'aiguille consiste généralement en une tige creuse, éventuellement dotée d'une pointe aiguisée. Elle permet d' effectuer une injection, une ponction ou un autre type de prélèvement. Éventuellement, pour éviter tout problème de contamination du corps dans lequel l'aiguille est insérée, ladite aiguille peut être destinée à un usage unique ou être jetable. Plus particulièrement, une aiguille comporte tout d'abord une embase, agencée pour coopérer avec l'embout d'une seringue. A cet effet, une telle embase peut avantageusement être taraudée ou clipsable . Ladite aiguille comporte alors une tige creuse. Fixée à l'embase, la tige est généralement en acier oxydable . Caractérisée par une paroi mince ou épaisse, la tige, également nommée « canule », est caractérisée par une longueur et un diamètre variables . A la deuxième extrémité de la tige (ou partie distale) , est formée une partie oblique constituant un biseau. Les aiguilles caractérisées par un biseau long sont, habituellement, utilisées pour les injections intramusculaires . Un biseau court est quant à lui indiqué pour des injections par voie intraveineuse. Tout particulièrement la seringue est adaptée pour des injections sous-cutanées .
[00041] Tout particulièrement, l'aiguille est une aiguille dite « de sécurité ».
[00042] Une seringue, munie d'une aiguille éventuellement amovible, est généralement adaptée ou agencée pour transférer de petites quantités de liquides ou de gaz . Le principe ou phénomène physique sur lequel repose ladite seringue est celui de la succion : en diminuant la pression à 11 intérieur du corps creux à 11 aide du piston, la solution destinée à être transférée est aspirée par 11 aiguille vers le milieu dont la pression est moindre (le réservoir). Dans le cas d'un contenant destiné à être prélevé étanche, le prélèvement peut être précédé d'un ajout de gaz provenant du réservoir de la seringue dans ledit contenant de manière à mettre ce contenant en surpression pour faciliter ensuite le prélèvement. [00043] A l'heure actuelle, le traitement du diabète requiert une délivrance d'une solution d' insuline (s) de concentration et/ou de volume prédéterminés, injectée dans le corps ou organisme d'un sujet ou patient, à des intervalles pertinents. Une telle solution d' insuline (s) peut être composée d' insuline (s) et d'au moins un accélérateur, un tel accélérateur permettant, comme son nom l' indique, d' accélérer l'absorption de l' insuline dans le sang (PK) , ainsi que d' accélérer l'effet de l' insuline, c'est-à-dire de faire baisser la glycémie dans le sang (PD) .
[00044] Ladite solution d' insuline (s) est généralement disponible commercialement préalablement à l'injection, sous forme d'une solution dans un flacon dédié. Cette solution est transférée dudit flacon à un réservoir d'un dispositif d' injection, comme par exemple, le réservoir d'une seringue, en vue d'une injection prochaine au sein de l' organisme d'un patient ou sujet ou du transfert de la composition comprenant l' insuline et le au moins un accélérateur de l' insuline dans le réservoir d'un dispositif d' injection.
[00045] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est choisi parmi les composés anioniques substitués, l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, le treprostinil, l'acide nicotinique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, le nicotinamide, les enzymes dégradants le hyaluronane et les chélateurs de zinc ainsi que leur combinaison.
[00046] Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est choisi parmi les composés décrits dans la demande WO2014076423 au nom de la demanderesse . a) Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est un composé anionique substitué choisi parmi les composés anioniques substitués, à l'état isolé ou en mélange, constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 £ u £ 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés en ce qu'ils sont substitués par :au moins un substituant de formule générale I :
-[R1]a-[AA]m Formule I
les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : le radical -[AA] désigne un résidu d'acide aminé, le radical -R1- étant :
- soit une liaison et alors a = 0, et le résidu d'acide aminé - [AA] est directement lié au squelette par une fonction G.
— soit une chaîne carbonée et alors a = 1, en C2 à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d' acide aminé - [AA] une fonction amide, et est fixée sur le squelette à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction ou un substituant porté par le précurseur du radical -R1-,
F est une fonction choisie parmi les fonctions éther, ester ou carbamate,
G est une fonction carbamate,
m est égal à 1 ou 2,
le degré de substitution des unités saccharidiques, j, en - [R1] a- [AA]m étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 < j £ 6 b) et, éventuellement, un ou plusieurs substituants -R' 1, e le substituant -R' i étant une chaîne carbonée en C2 à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaîne étant liée au squelette par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction ou un substituant porté par le précurseur du substituant -R'i,
e F' est une fonction éther, ester ou carbamate, le degré de substitution des unités saccharidiques, i, en -R'i, étant compris entre 0 et 6-j , 0 £ i £ 6-j et, e F et F' sont identiques ou différentes,
e F et G sont identiques ou différentes,
e i+j £ 6.
-R' i identique ou différent de -R1-,
Les fonctions acides salifiables libres portées par le substituant -R' i sont sous forme de sels de cations alcalins,
lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3),
(1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta. [00047] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est un composé anionique substitué choisi parmi les composés anioniques substitués, à l'état isolé ou en mélange, constitués d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 £ u £ 8) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies parmi les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés : a) en ce qu'ils sont substitués de façon statistique par :
> au moins un substituant de formule générale I :
-[Rl]a-[AA]m Formule I les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel : le radical - [AA] désigne un résidu d'acide aminé, ledit acide aminé étant choisi dans le groupe constitué de la phénylalanine, l' alpha-méthyl-phénylalanine, la 3,4 dihydroxyphénylalanine, la tyrosine, l' alpha-méthyl- tyrosine, la O-méthyl-tyrosine, l' alpha-phénylglycine, la 4-hydroxyphénylglycine, la 3, 5-dihydroxy- phénylglycine et leurs sels de cations alcalins, lesdits dérivés étant de configuration absolue L ou D, - [AA] est fixé sur le squelette de la molécule par l' intermédiaire d'un bras de liaison -R1- ou directement lié au squelette par une fonction G,
-R1- étant :
- soit une liaison G, et alors a = 0,
- soit une chaîne carbonée, et alors a = 1, en C2 à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi 0, N et S et portant au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d' acide aminé
- [AA] une liaison amide, et est fixée sur le squelette saccharidique à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de R1,
F est une fonction éther, ester ou carbamate,
e G est une fonction carbamate,
m est égal à 1 ou 2,
le degré de substitution, j, en - [R1] a- [AA]ra étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 < j £ 6, et, éventuellement,
> un ou plusieurs substituants -R' 1
-R' i étant une chaîne carbonée en C2 à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome (tels que O, N et S) et portant au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaîne étant fixée sur le squelette saccharidique par une fonction F7 résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction portée par le précurseur de -R'i,
• F' est une fonction éther, ester ou carbamate,
• le degré de substitution i, en -R71, étant compris entre 0 et 6-j, 0 £ i £ 6-j, et,
• -R71- identique ou différent de -R1,
• F et F7 identiques ou différentes,
• F7 et G identiques ou différentes
• Les fonctions acides salifiables libres sont sous forme de sels de cations alcalins, b) lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3),
(1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta, c) i +j £ 6 i et j sont des degrés de substitution statistiques et représentent le nombre moyen de substituants par unité saccharidique. Chaque unité saccharidique possédant plusieurs fonctions hydroxyles de réactivité différente, la distribution des substituants sur les composés anioniques substitués peut être différente d'une unité saccharidique à une autre au sein d'un même composé polyanionique .
[00048] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36 mg/ml . [00049] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36,5 mg/ml .
[00050] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 2,1 et 25 mg/ml .
[00051] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 4,2 et 18 mg/ml .
[00052] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 5, 6 et 15 mg/ml .
[00053] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 7 et 15 mg/ml.
[00054] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36 mg/ml pour 100 ü/ml d'insuline.
[00055] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 1,8 et 36,5 mg/ml pour 100 ü/ml d'insuline.
[00056] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 2,1 et 25 mg/ml pour 100 ü/ml d'insuline.
[00057] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 4,2 et 18 mg/ml pour 100 ü/ml d'insuline.
[00058] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 5,6 et 15 mg/ml pour 100 ü/ml d'insuline.
[00059] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est comprise entre 7 et 15 mg/ml pour 100 ü/ml d'insuline. [00060] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 7,3 mg/ml pour 100 ü/ml d' insuline .
[00061] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 10,5 mg/ml pour 100 ü/ml d' insuline .
[00062] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 14,6 mg/ml pour 100 ü/ml d' insuline .
[00063] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé anionique substitué est 21,9 mg/ml pour 100 ü/ml d' insuline .
[00064] Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est choisi parmi l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[00065] De telles compositions sont décrites par exemple dans la demande W02016100042 au nom de ELI LILLY.
[00066] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 5 et 35 mM.
[00067] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 10 et 35 mM.
[00068] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 10 et 25 mM.
[00069] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d' acide citrique est comprise entre entre 10 et 20 mM.
[00070] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d' acide citrique est de 15 mM. [00071] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est une combinaison d'un composé anionique substitué et d' acide citrique ou d' acide citrique sous forme de sels .
[00072] Une telle combinaison est notamment décrite dans la demande WO2014076423.
[00073] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 2 et 50 mM.
[00074] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 2 et 30 mM.
[00075] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 2 et 20 mM.
[00076] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 2 et 10 mM.
[00077] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 5 et 50 mM.
[00078] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 5 et 30 mM.
[00079] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 5 et 20 mM.
[00080] Dans un mode de réalisation de cette combinaison, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en sel d'acide citrique est comprise entre 5 et 10 mM.
[00081] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est le treprostinil .
[00082] De telles compositions sont décrites par exemple dans la demande WO2015171484 au nom de ELI LILLY.
[00083] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d'insuline en treprostinil est comprise entre 0,01 et 30 mM.
[00084] Dans un mode de réalisation, les concentrations sont comprises entre 0,01 et 30 mM, plus particulièrement entre 0,05 et 26 mM, entre 0,05 et 0,3 mM, entre 0,1 et 0,5 mM, entre 0,3 et 1,5 mM, entre 0,5 et 5,1 mM, entre 1,5 et 5,9 mM, entre 5,1 et 12,8 mM, entre 5,9 et 20 mM, entre 12,8 et 24 mM, entre 20 et 26 mM, ou encore entre 26 et 30 mM, plus particulièrement soit 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 1,5, 5,1, 5,9,
12,8, 20, 24 ou 26 mM.
[00085] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est une combinaison d' acide citrique ou d' acide citrique sous forme de sels et de tréprostinil .
[00086] De telles compositions sont décrites par exemple dans la demande WO2017034956 au nom de ELI LILLY.
[00087] Dans un mode de réalisation, le sel d'acide citrique est présent à une concentration comprise entre 5 et 25 mM et le tréprostinil entre 0,04 et 20 pg/ml .
[00088] Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est l'acide nicotinique et ses sels de Na+, K+, Caz+ ou Mg2+ [00089] De telles compostions sont décrites dans la demande WO9109617A1 au nom de NOVO NORDISK.
[00090] D'autres sels comme les chlorhydrates , les sels d' aminoacides et d' agents non ioniques peuvent être également utilisés en fonction de leur innocuité.
[00091] Dans un mode de réalisation, la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d'acide nicotinique est comprise entre 0,01 et IM.
[00092] Dans un mode de réalisation la concentration visée après dissolution dans la solution d' insuline en sel d'acide nicotinique est comprise entre 0,05 et 0,5 M.
[00093] L' intervalle de concentration applicable au couple acide nicotinique/nicotinate est compris entre 0,01 et 0,5 M, de préférence entre 0,05 et 0,25 M.
[00094] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est le nicotinamide .
[00095] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 10 et 250 mM.
[00096] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 160 et 180 mM.
[00097] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 10 et 160 mM.
[00098] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 20 et 150 mM.
[00099] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 40 et 120 mM.
[000100] Dans un mode de réalisation, la concentration de nicotinamide est comprise entre 60 et 100 mM.
[000101] Dans un mode de réalisation la composition comprend en outre de l' arginine, en particulier à une concentration comprise entre 10 et 30 mM. [000102] Les compositions comprenant du nicotinamide sont par exemple décrites dans WO2013/186138, W02012080362 et W02010/149772.
[000103] Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est un enzyme dégradant le hyaluronane .
[000104] Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est un enzyme dégradant le hyaluronane est une hyaluronidase .
[000105] De telles compostions sont décrites dans la demande
W02009134380 au nom d'HALOZYME.
[000106] Dans un mode de réalisation, la concentration en enzyme dégradant le hyaluronane est comprise entre 1 et 25 ü d' activité hyaluronidase/ml .
[000107] Dans un mode de réalisation ledit au moins un accélérateur est un chélateur de zinc.
[000108] Dans un mode de réalisation, le chélateur de zinc est l'EDTA.
[000109] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un accélérateur est l'EDTA en combinaison avec de l'acide citrique ou de l'acide citrique sous forme de sels.
[000110] De telles compostions sont décrites dans les demandes au nom de BIODEL, notamment W02009048959, W02010102020, WO2013158618 et WO2015120457.
[000111] Ledit au moins un accélérateur peut encore être un mélange des accélérateurs cités précédemment ou un ou plusieurs des accélérateurs cités précédemment en combinaison avec un autre accélérateur.
[000112] Ledit au moins un accélérateur peut encore être un mélange des accélérateurs cités précédemment ou un ou plusieurs des accélérateurs tels que décrits dans les demandes WO2017034956 au nom de ELI LILLY, WO9109617A1, WO2013186138, W02012080362 et WO2010149772 de NOVO NORDISK, WO2009134380 d'HALOZYME, W02009048959, W02010102020, WO2013158618 et WO2015120457 de BIODEL .
[000113] Dans un mode de réalisation le composé anionique substitué est combiné avec un composé polyanionique, notamment tel que décrit dans les demandes de brevet de la demanderesse, en particulier tel que décrit dans la demande W02014076423
[000114] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est un composé polyanionique non polymérique ( PNP) dont l'affinité pour le zinc est inférieure à l' affinité de l' insuline pour le zinc et dont la constante de dissociation KdCa = [composé PNP] r [Ca2+] s/ [ (composé PNP) r- (Ca2+) s] est inférieure ou égale à 10-1,5.
[000115] Les constantes de dissociation (Kd) des différents composés polyanioniques vis à vis des ions de calcium sont déterminées par calibration externe à l'aide d'une électrode spécifique aux ions Calcium (Mettler Toledo) et d'une électrode de référence. Toutes les mesures sont effectuées dans 150 mM de NaCl à pH 7. Seules les concentrations en ions calcium libres sont déterminées ; les ions calcium liés au composé polyanionique n' induisent pas de potentiel d' électrode .
[000116] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisie dans le groupe constitué des polyacides carboxyliques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou
Mg2+ .
[000117] Dans un mode de réalisation, le polyacide carboxylique est l' acide tartrique, et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000118] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est choisi dans le groupe constitué des polyacides phosphoriques et leurs sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ .
[000119] Dans un mode de réalisation, le polyacide phosphorique est le triphosphate et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ .
[000120] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide tartrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+.
[000121] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique est l'acide triphosphorique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+ .
[000122] Dans un mode de réalisation, le composé polyanionique constitué d'un squelette saccharidique formé d'un nombre discret d'unités saccharidiques est choisi dans le groupe constitué par le carboxyméthylmaltotriose, le carboxyméthylmaltotétraose, le carboxyméthylmaltopentaose, le carboxyméthylmaltohexaose, le carboxyméthylmaltoheptaose, le carboxyméthylmaltooactose et le carboxyméthylisomaltotriose .
[000123] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 150 mM.
[000124] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 100 mM.
[000125] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 75 mM.
[000126] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 50 mM.
[000127] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 30 mM.
[000128] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 20 mM. [000129] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 10 mM.
[000130] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 150 mM.
[000131] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 100 mM.
[000132] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 75 mM.
[000133] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 50 mM.
[000134] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 30 mM.
[000135] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 20 mM.
[000136] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 5 et 10 mM.
[000137] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 30 mg/ml .
[000138] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 25 mg/ml .
[000139] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 10 mg/ml.
[000140] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 0,5 et 8 mg/ml.
[000141] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1 et 30 mg/ml .
[000142] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 1,5 et 25 mg/ml .
[000143] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 25 mg/ml.
[000144] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 10 mg/ml. [000145] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé polyanionique est comprise entre 2 et 8 mg/ml .
[000146] En outre, pour pallier les différents inconvénients précédemment mentionnés, l' invention prévoit un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) , agencé pour la fabrication in situ, ou préparation extemporanée, d'une solution d' insuline (s) comprenant au moins un accélérateur de l'insuline, prête à l'emploi, c'est- à-dire directement injectable.
[000147] Dans un mode de réalisation, l' invention concerne un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) , agencé pour la fabrication in situ, ou préparation extemporanée, d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, comprenant un corps creux et au moins un accélérateur de l' insuline logé au sein dudit corps creux.
[000148] Dans un mode de réalisation, l' invention concerne un dispositif comprenant un réservoir, ledit réservoir logeant au moins un accélérateur de l' insuline sous forme solide ou sous forme liquide.
[000149] Dans un mode de réalisation, l' invention concerne un dispositif comprenant un réservoir, ledit réservoir logeant au moins un accélérateur de l' insuline sous forme solide ou sous forme liquide et ledit réservoir étant dépourvu d' insuline .
[000150] Dans un mode de réalisation, l' invention concerne un dispositif pour lequel le au moins un accélérateur (AC) logé au sein dudit corps creux est sous forme solide .
[000151] Dans un mode de réalisation, l' invention concerne un dispositif, pour lequel le au moins un accélérateur (AC) de l' insuline logé au sein dudit corps creux est sous forme de lyophilisât .
[000152] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif dont le corps creux comprend un réservoir, ledit réservoir logeant au moins un accélérateur de l'insuline sous forme solide et ledit réservoir étant dépourvu d'insuline. Ledit accélérateur peut en particulier être sous forme de poudre ou de lyophilisât.
[000153] Lorsque ledit au moins un accélérateur est sous forme de lyophilisât, il peut comprendre des additifs de lyophilisation classique, notamment ceux permettant une solubilisation améliorée ou ceux permettant d' éviter la formation d'agrégats lors de la lyophilisation.
[000154] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif, pour lequel ledit réservoir coopère solidairement avec au moins une aiguille.
[000155] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif caractérisé en que l'aiguille est amovible.
[000156] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif caractérisé en ce que l'aiguille est sécurisée.
[000157] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif, pour lequel ledit réservoir coopère solidairement avec un cathéter.
[000158] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif caractérisé en ce que le cathéter et l'aiguille sont adaptés pour être couplées au même endroit du réservoir. Ce couplage pouvant être consécutif dans le temps, par exemple d'abord l'aguille puis, une fois l'aiguille retiré, le cathéter est mis en place.
[000159] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif comprenant un piston coulissant au sein dudit corps creux, ledit piston étant agencé pour faire varier le volume du réservoir. [000160] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif caractérisé en ce que le piston est amovible.
[000161] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif comprenant un piston coulissant au sein dudit corps creux, ledit piston étant agencé pour faire varier le volume du réservoir d'une pompe, en particulier une pompe Medtronic.
[000162] Dans un mode de réalisation, le corps de piston est amovible. Dans un mode de réalisation un corps de piston de la pompe vient se coupler au joint de piston du dispositif selon l'invention.
[000163] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif caractérisé en ce qu' il coopère solidairement avec une pompe .
[000164] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif caractérisé en ce qu'il permet le remplissage d'un réservoir couplé à une pompe.
[000165] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif comprenant une aiguille comprenant des moyens anti-retour. Lesdits moyens anti-retour permettent d'éviter que, lorsque le réservoir comprend une partie liquide, celle- ci ne puisse ressortir dudit réservoir.
[000166] Dans un mode de réalisation lesdits moyens antiretour seront désactivables pour permettre l'injection ou le transfert de la solution.
[000167] Dans un mode de réalisation lesdits moyens antiretour seront désactivables par simple changement de l' aiguille .
[000168] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif pour lequel l'aiguille est agencée pour assurer une communication fluidique uniquement gazeuse. Une telle aiguille est appelée « aiguille à gaz ». Une telle aiguille peut ainsi permettre de créer une surpression dans le flacon d' insuline . [000169] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue comprenant un réservoir et logeant au moins un accélérateur de l'insuline sous forme solide.
[000170] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif consistant en une seringue.
[000171] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif comprenant un compartiment intermédiaire coopérant solidairement avec ledit réservoir, ledit au moins un accélérateur de l'insuline étant logé dans ledit compartiment intermédiaire.
[000172] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dispositif, pour lequel le compartiment intermédiaire et le réservoir coopèrent de manière irréversible.
[000173] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue comprenant une aiguille principale.
[000174] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille principale est directement couplée au réservoir.
[000175] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille principale est couplée indirectement au réservoir.
[000176] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille principale est couplée au compartiment intermédiaire, ledit compartiment intermédiaire étant couplé au réservoir.
[000177] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille principale est couplée de manière amovible.
[000178] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille principale est couplée de manière inamovible.
[000179] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille principale comprend un compartiment logeant ledit au moins un accélérateur de l'insuline.
[000180] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que ledit au moins un accélérateur de l'insuline est logé dans l'embase de l' aiguille .
[000181] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce qu' elle comprend des moyens anti-retour, c'est-à-dire des moyens évitant que le liquide présent dans le réservoir de la seringue, et éventuellement dans un compartiment intermédiaire couplé audit réservoir ne puisse sortir.
[000182] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que les moyens anti-retour sont placés dans le réservoir.
[000183] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que les moyens anti-retour sont placés dans un compartiment intermédiaire disposé entre le réservoir et l'aiguille principale.
[000184] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que les moyens anti-retour sont placés au niveau de l'aiguille principale, en particulier au niveau du couplage avec le réservoir ou dans un compartiment intermédiaire couplé au réservoir.
[000185] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce qu'elle comprend une aiguille supplémentaire apte à faire sortir du gaz du réservoir sans faire sortir de liquide, dite aiguille à gaz.
[000186] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une seringue caractérisée en ce que l'aiguille à gaz est placée sur le même dispositif de couplage que l'aiguille principale . [000187] Dans un mode de réalisation, l' invention concerne une seringue caractérisée en ce qu' elle comprend un corps de piston amovible, c'est-à-dire que ce corps de piston peut être désolidarisé du joint du piston.
[000188] Différents exemples de réalisation non limitatifs d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l'invention vont être à présent décrits dans la suite du document .
[000189] La figure 1 illustre un premier exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) ou pour transférer ladite solution dans un dispositif d'injection conforme à l'invention.
[000190] Un premier exemple de réalisation d'un dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l'invention peut comprendre ou consister en une seringue 10. Comme mentionné précédemment, une telle seringue
10 selon la figure 1 peut comprendre un corps creux 11, généralement sous la forme d'un tube. En outre, ladite seringue 10 peut comporter un piston 20, correspondant à une pièce rigide, éventuellement amovible au regard du corps creux, de section généralement circulaire, un tel piston comportant un corps de piston 21 coopérant solidairement, de manière éventuellement amovible, avec un joint de piston 22. Tel que présenté en lien avec la figure 1, ledit corps creux
11 définit une chambre ou un réservoir 12. Avantageusement mais non limitativement, les formes et les dimensions desdits corps creux 11 et piston 20 sont mutuellement agencées de sorte que le piston 20 coulisse au sein dudit corps creux 11. La seringue 10 peut en outre comporter, en une de ses extrémités, une ouverture ou un embout 13, un tel embout 13 étant agencé pour coopérer solidairement, de manière permanente ou réversible, avec une aiguille creuse ou un cathéter (non représentée en figure 1) . Pour ce faire, l'embout 13 peut présenter des moyens de fixation, tels qu'une partie filetée ou clipsable. Pour permettre la fabrication in situ d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, c'est-à- dire directement injectable, en proposant un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) 1, conforme à l'invention, prêt à l'emploi, ce dispositif 1 peut comprendre au moins un accélérateur AC sous forme solide, par exemple sous forme de « lyophilisât », contenu au sein du réservoir 12 de la seringue 10. Ledit au moins un accélérateur AC peut être présent dans un compartiment spécifique du réservoir 12. La solution d' insuline (s) peut alors être préparée directement au sein du réservoir : après prélèvement de l'insuline au sein d'un flacon tiers dédié, ladite solution d' insuline prélevée solubilise le au moins un accélérateur AC au sein du réservoir 12 de la seringue 10. L'invention ne saurait toutefois être limitée à ce seul mode de formulation ou de conditionnement dudit au moins un accélérateur AC. En variante, l'invention prévoit que le au moins un accélérateur puisse être contenu au sein dudit réservoir sous forme liquide concentrée en insuline, éventuellement dans un compartiment spécifique .
[000191] La figure 2 illustre un deuxième exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l'invention.
[000192] A l'instar du premier exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l'invention, décrit en lien avec la figure 1, un dispositif 1 conforme au deuxième exemple de réalisation peut comporter une seringue 10 sous la forme d'un corps creux 11, muni d'un piston 20, ledit corps creux 11 et ledit piston 20 définissant un réservoir 12. Pour permettre la fabrication in situ d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, c'est-à-dire directement injectable, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l' invention, peut comprendre au moins un accélérateur AC sous forme solide, par exemple sous forme de « lyophilisât », contenu au sein du réservoir 12 de la seringue 10. La solution d' insuline (s) peut alors être préparée directement au sein du réservoir 12, après prélèvement de l' insuline au sein d'un flacon tiers dédié et mélange de ladite insuline prélevée et de au moins un accélérateur au sein du réservoir 12 de la seringue 10.
[000193] Pour permettre l' injection d' une solution d' insuline ( s ) , selon la figure 2, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une telle solution d' insuline (s) conforme à l' invention peut comporter une aiguille 30. Une telle aiguille 30 comporte tout d'abord une embase 31, agencée pour coopérer avec l'embout 13 d'une seringue 10. Les structures et formes respectives de l'embout 13 de la seringue 10 et de l'embase 31 de l'aiguille 30 sont avantageusement et mutuellement agencées, de sorte à assurer leur assemblage et ainsi solidariser, de manière éventuellement réversible, lesdites seringue 10 et aiguille 30. A titre d' exemple non limitatif, l'embase 31 de l' aiguille 30 peut comprendre une partie fileté conçue pour être accueillie au sein d'une partie taraudée correspondante, avantageusement pratiquée dans l'embout 13 de la seringue 10. L' invention ne saurait toutefois être limitée à ce seul exemple de réalisation. En complément, l' embout 13 de la seringue 10 peut comporter ou coopérer sur son ouverture, avec un septum ou une membrane, agencé pour conserver le réservoir 12 stérile et le au moins un accélérateur AC intact, avant fabrication de la solution d' insuline (s) in situ. L'embase 31 de l' aiguille 30 peut alors comporter des moyens pour percer ledit septum et permettre la délivrance de l' insuline au sein du réservoir 12 de la seringue 10.
[000194] L'aiguille 30 comporte ensuite une tige 32, présentant un biseau 33, une telle tige 32 coopérant solidairement avec l'embase 31 de l' aiguille 30 et étant agencée ou adaptée pour assurer l' injection de la solution d' insuline (s) dans le corps d'un patient . Pour éviter tout dosage inadapté de la solution d' insuline (s) , et en particulier la dilution du au moins un accélérateur dans la solution destinée à être injectée au patient, tout en permettant de prélever l' insuline contenue dans un flacon et de réduire tout risque de retour de ladite solution d' insuline dans ledit flacon et/ou du au moins un accélérateur AC dans ce dernier, l' invention prévoit que le dispositif 1 pour injecter ou transférer une telle solution d' insuline (s) , en particulier au niveau de l'embase 31 d'une aiguille 30, puisse avantageusement comporter en son sein des moyens anti-retour, sous la forme avantageuse mais non limitative d'un clapet anti-retour 50. Ledit clapet 50 permet ainsi un flux d' insuline depuis le flacon vers la seringue mais prévient tout flux d' insuline mélangée à au moins un accélérateur en sens inverse. Le flacon est ainsi préservé de toute contamination ou insertion malencontreuse d' accélérateur depuis la seringue. Toutefois, l' invention ne saurait être limitée à cette seule structure de moyens anti-retour.
[000195] La figure 3 illustre un troisième exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l' invention. [000196] A l'instar des premier et deuxième exemples de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l' invention, décrits respectivement en lien avec les figures 1 et 2, un dispositif 1 conforme au troisième exemple de réalisation peut comporter une seringue 10 sous la forme d'un corps creux 11, muni d'un piston 20, ledit corps creux 11 et ledit piston 20 définissant un réservoir 12. Ledit dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) peut comporter également une aiguille 30. Une telle aiguille 30 comporte tout d'abord une embase 31, agencée pour coopérer avec 1' embout 13 d'une seringue 10. Les structures et formes respectives de l'embout 13 de la seringue 10 et de l'embase 31 de l' aiguille 30 sont avantageusement et mutuellement agencées, de sorte à assurer leur assemblage et ainsi solidariser, de manière éventuellement réversible, lesdites seringue 10 et aiguille 30. L'aiguille 30 comporte ensuite une tige 32, présentant un biseau 33, une telle tige 32 coopérant solidairement avec l'embase 31 et étant agencée ou adaptée pour assurer l' injection de la solution d' insuline (s) dans le corps d'un patient. Pour permettre la fabrication in situ d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, c'est-à- dire directement injectable, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l' invention peut comprendre au moins un accélérateur AC sous forme solide, par exemple sous forme de « lyophilisât », contenu au sein de l'embase 31 de l' aiguille 30. La solution d' insuline (s) peut alors être fabriquée directement au sein du réservoir, après prélèvement de l' insuline depuis un flacon tiers dédié et mélange de l' insuline prélevée via l' aiguille 30 avec le au moins un accélérateur AC d'ores et déjà intégré dans l'embase 31 de ladite aiguille 30. [000197] La figure 4 illustre un quatrième exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' inuline (s) conforme à l' invention.
[000198] A l'instar des premier, deuxième et troisième exemples de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l' invention, décrits respectivement en lien avec les figures 1, 2 et 3, un dispositif 1 conforme au quatrième exemple de réalisation peut comporter une seringue 10 sous la forme d'un corps creux 11, muni d'un piston 20, ledit corps creux 11 et ledit piston
20 définissant un réservoir 12. Ledit dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) peut également comporter une aiguille 30. Une telle aiguille 30 comporte tout d'abord une embase 31, agencée pour coopérer avec l'embout 13 d'une seringue 10. Les structures et formes respectives de l'embout 13 de la seringue 10 et de l'embase 31 de l' aiguille 30 sont avantageusement et mutuellement agencées, de sorte à assurer leur assemblage et ainsi solidariser, de manière éventuellement réversible, lesdites seringue 10 et aiguille 30. L'aiguille 30 comporte ensuite une tige 32, présentant un biseau 33, une telle tige 32 coopérant solidairement avec l'embase 31 et étant agencée ou adaptée pour assurer l' injection de la solution d' insuline (s) . Pour permettre la fabrication in situ d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, c'est-à-dire directement injectable, sans requérir de modifications structurelles de la seringue 10 et de l' aiguille 30, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) peut comprendre un compartiment intermédiaire 40, ledit compartiment 40 étant agencé pour contenir au moins un accélérateur AC sous forme solide, par exemple sous forme de « lyophilisât ». Ledit compartiment intermédiaire 40 peut comporter à chacune de ses extrémités deux ouvertures agencés pour accueillir et coopérer solidairement avec l'embase 31 de l'aiguille 30 et l'embout 13 de la seringue 10. Afin de préserver l'intégrité du au moins un accélérateur AC au sein dudit compartiment intermédiaire 40 avant mélange de la solution, lesdites ouvertures peuvent être pourvues ou coopérer chacune avec un septum ou une membrane. L'embase 31 de l'aiguille 30 et l'embout 13 de la seringue 10 peuvent alors comporter des moyens pour percer respectivement lesdits septums et permettre la délivrance au sein du réservoir 12 de la seringue 10 de l'insuline, celle-ci ayant été préalablement prélevée via l'aiguille 30 depuis un flacon tiers, puis mélangée à au moins un accélérateur AC contenu dans le compartiment intermédiaire 40. La solution d' insuline (s) est ainsi fabriquée directement au sein du compartiment intermédiaire 40 et/ou du réservoir 12 de la seringue 10, par le flux d'aspiration de l'insuline depuis le flacon tiers.
[000199] La figure 5 illustre un cinquième exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l'invention.
[000200] Un tel cinquième exemple de réalisation est très similaire de par sa structure au quatrième exemple de réalisation. Ainsi, un tel dispositif 1 conforme au cinquième exemple de réalisation peut comporter une seringue 10 sous la forme d'un corps creux 11, muni d'un piston 20, ledit corps creux 11 et ledit piston 20 définissant un réservoir 12. Ledit dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) peut comporter une aiguille 30. Une telle aiguille 30 comporte tout d'abord une embase 31, agencée pour coopérer avec l'embout 13 d'une seringue 10. Les structures et formes respectives de l'embout 13 de la seringue 10 et de l'embase 31 de l'aiguille 30 sont avantageusement et mutuellement agencées, de sorte à assurer leur assemblage et ainsi solidariser, de manière éventuellement réversible, lesdites seringue 10 et aiguille 30. 1/ aiguille 30 comporte ensuite une tige 32, présentant un biseau 33, une telle tige 32 coopérant solidairement avec l'embase 31 et étant agencée ou adaptée pour assurer l' injection de la solution d' insuline (s) . Pour permettre la fabrication in situ d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, c'est-à-dire directement injectable, sans requérir de modifications structurelles de la seringue 10 et de l' aiguille 30, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) peut comprendre un compartiment intermédiaire 40, ledit compartiment 40 étant agencé pour contenir au moins un accélérateur AC sous forme solide, par exemple sous forme de « lyophilisât ». Ledit compartiment intermédiaire 40 peut comporter à chacune de ses extrémités deux ouvertures agencés pour accueillir et coopérer solidairement avec l'embase 31 de l'aiguille 30 et l'embout 13 de la seringue 10. Afin de préserver l' intégrité du au moins un accélérateur AC au sein dudit compartiment intermédiaire 40 avant mélange de la solution, lesdites ouvertures peuvent être pourvues ou coopérer chacune avec un septum ou une membrane . L'embase 31 de l' aiguille 30 et l'embout 13 de la seringue 10 peuvent alors comporter des moyens pour percer respectivement lesdits septums et permettre la délivrance au sein du réservoir 12 de la seringue 10 de l' insuline, celle-ci ayant été préalablement prélevée via l' aiguille depuis un flacon tiers, puis mélangée à au moins un accélérateur contenu dans le compartiment intermédiaire 40. La solution d' insuline (s) est ainsi fabriquée directement au sein du compartiment intermédiaire 40 et/ou du réservoir 12 de la seringue 10, par le flux d' aspiration de l' insuline depuis le flacon tiers. [000201] Pour éviter tout dosage inadapté de la solution d' insuline (s) , en permettant de prélever l' insuline contenue dans un flacon tiers (non représenté en figure 5) et de réduire tout risque de retour de ladite solution d' insuline dans ledit flacon et/ou du au moins un accélérateur AC dans ce dernier, l' invention prévoit que l'embase 31 d'une aiguille 30 d'un dispositif 1 pour injecter ou transférer une telle solution d' insuline (s) puisse avantageusement comporter en son sein des moyens anti-retour, sous la forme avantageuse mais non limitative d'un clapet anti-retour 50. Ledit clapet 50 permet ainsi un flux d' insuline depuis le flacon vers la seringue 10 via le compartiment intermédiaire 40 mais prévient tout flux d' insuline éventuellement mélangée à au moins un accélérateur AC en sens inverse. Le flacon est ainsi préservé de toute contamination ou insertion malencontreuse d'au moins un accélérateur AC depuis la seringue 10. Toutefois, l' invention ne saurait être limitée à cette seule structure de moyens anti-retour 50. Ainsi, ledit clapet anti-retour 50 peut être contenu, en lieu et place de l'embase 31 de l' aiguille 30, dans la partie distale dudit compartiment intermédiaire 40, c'est-à-dire en aval du au moins un accélérateur AC contenu dans ledit compartiment intermédiaire 40.
[000202] La figure 6, décrit un exemple d' exploitation du réservoir d'une seringue contenant une solution résultant d'un mélange d' insuline (s) et de au moins un accélérateur d' insuline, ladite seringue étant conforme à l'un des dispositifs pour injecter une solution d' insuline (s) conforme à l' invention, décrits respectivement en lien avec les figures 1 à 5. [000203] Selon cet exemple décrit en lien avec la figure 6, le réservoir 12 de la seringue 10 contenant la solution résultant dudit mélange est inséré dans le corps creux 11' d'un dispositif d' injection 1', communément nommé « pompe à insuline », par exemple un dispositif d' injection tel que celui décrit, à titre d' exemple non limitatif, dans le document US2016/0144104 Al, après que le piston 20 de la seringue 10 ait été retiré préalablement à l' insertion dudit réservoir 12 dans le corps creux 11' dudit dispositif d' injection l'. C'est un piston 20' de ce dernier qui agit sur le contenu du réservoir et provoque l' injection de la solution via un cathéter 70 dans le corps d'un patient . Nous pouvons remarquer, que l' invention permet avantageusement de ne pas requérir une adaptation structurelle d'un tel dispositif d' injection l'.
[000204] En particulier dans ce cas, un corps de piston de la pompe peut venir se coupler au corps de piston du dispositif.
[000205] Cette pompe peut également être couplée à un CGM (Continuons Glucose Meters) afin de former un closed loop System.
[000206] La figure 7 illustre un sixième exemple de réalisation d'un dispositif pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) conforme à l' invention.
[000207 ] Un tel sixième mode de réalisation d'un dispositif
1 conforme à l' invention est très similaire au premier ou au deuxième exemple de réalisation préalablement décrit en lien avec la figure 1 ou 2.
[000208] Ainsi, un tel dispositif 1 conforme à l' invention peut comporter une seringue 10 sous la forme d'un corps creux 11, muni d'un piston 20, ledit corps creux 11 et ledit piston 20 définissant un réservoir 12. Pour permettre la fabrication in situ d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, c'est- à-dire directement injectable, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une solution d' insuline (s) , conforme à l' invention peut comprendre au moins un accélérateur AC sous forme solide, par exemple sous forme de « lyophilisât », contenu au sein du réservoir 12 de la seringue 10. La solution d' insuline (s) peut alors être fabriquée directement au sein du réservoir 12, après prélèvement de l' insuline IS au sein d'un flacon tiers 80 dédié et après mélange de ladite insuline prélevée et du au moins un accélérateur AC au sein du réservoir 12 de la seringue 10.
[000209] Pour permettre l' injection d' une solution d' insuline (s) , selon la figure 7, un dispositif 1 pour injecter ou transférer une telle solution d' insuline (s) conforme à l' invention peut comporter une première aiguille 30. Une telle première aiguille 30 comporte tout d'abord une embase 31, agencée pour coopérer avec l'embout 13 d'une seringue 10. Les structures et formes respectives de l' embout 13 de la seringue 10 et de l'embase 31 de l' aiguille 30 sont avantageusement et mutuellement agencées, de sorte à assurer leur assemblage et ainsi solidariser, de manière éventuellement réversible, lesdites seringue 10 et première aiguille 30. A titre d'exemple non limitatif, l'embase 31 de l' aiguille 30 peut comprendre une partie fileté conçue pour être accueillie au sein d'une partie taraudée correspondante, avantageusement pratiquée dans l'embout 13 de la seringue 10. L' invention ne saurait toutefois être limitée à ce seul exemple de réalisation. En complément, l'embout 13 de la seringue 10 peut comporter ou coopérer sur son ouverture, avec un septum ou une membrane (non représenté en figure 7), agencé pour conserver le réservoir 12 stérile et le au moins un accélérateur AC intact, avant fabrication de la solution d' insuline (s) in situ. L'embase 31 de la première aiguille 30 peut alors comporter des moyens pour percer ledit septum et permettre la délivrance de l'insuline au sein du réservoir 12 de la seringue 10. La première aiguille 30 comporte une tige 32, présentant un biseau 33, une telle tige 32 coopérant solidairement avec l'embase 31 de l' aiguille 30 et étant agencée ou adaptée pour assurer l' injection de la solution d' insuline (s) dans le corps d'un patient, ou pour préalablement traverser le septum d'un flacon 80 d' insuline IS afin de préparer la solution avant injection dans ledit corps du patient. Pour éviter tout dosage inadapté de la solution d' insuline (s) , en permettant de prélever l' insuline IS contenue dans un flacon 80 et de réduire tout risque de retour de ladite l' insuline IS dans ledit flacon 80 et/ou du au moins un accélérateur AC dans ce dernier, l' invention prévoit que l'embase 31 de la première aiguille 30 d'un dispositif 1 pour injecter ou transférer une telle solution d' insuline (s) puisse avantageusement comporter en son sein des moyens anti-retour, sous la forme avantageuse mais non limitative d'un clapet anti-retour 50. Ledit clapet 50 permet ainsi un flux d' insuline depuis le flacon 80 vers la seringue 10 mais prévient tout flux d'insuline éventuellement mélangée à au moins un accélérateur AC en sens inverse. Le flacon 80 est ainsi préservé de toute contamination ou insertion malencontreuse de au moins un accélérateur AC depuis la seringue 10. Toutefois, l' invention ne saurait être limitée à cette seule structure de moyens anti-retour. Pour faciliter le prélèvement de l' insuline IS depuis le flacon 80, l' invention prévoit que la seringue 10 puisse coopérer avec l'embase d'une deuxième aiguille 30', que nous nommerons aiguille à gaz, dont les dimensions, notamment le diamètre de sa lumière, permettent une communication fluidique sous forme gazeuse mais non liquide . L' exploitation d'une telle seconde aiguille 30' permet d' augmenter la pression de gaz dans le flacon 80 d' insuline IS lorsque celui-ci devient insuffisamment pressurisé . La deuxième aiguille 30' comporte une tige 32', présentant un biseau 33', une telle tige 32' coopérant solidairement avec l'embase 31 de l'aiguille 30 et étant agencée ou adaptée pour assurer l' injection du gaz au sein dudit flacon 80.
Exemples
PARTIE SYNTHESE
Synthèse d'un composé anionique substitué de formule I dans laquelle : R = H, R'i, - [R1] a~ [AA] m
Figure imgf000042_0001
AAI . Composé 1 : Maltohrios éthylcazboxylate de sodium fonctionnalisé par la L-phénylalaninate de sodium [000210] A 8 g (143 mmol de fonctions hydroxyles) de maltotriose (CarboSynth) dissouts dans de l'eau à 65 °C est ajouté 0,6 g (16 mmol) de borohydrure de sodium. Après 30 min d' agitation, 28 g (238 mmol) de chloroacétate de sodium sont ajoutés. A cette solution sont ensuite ajoutés goutte à goutte 24 ml de NaOH 10 N (24 mmol) puis le mélange est chauffé à
65°C pendant 90 minutes. 16,6 g (143 mmol) de chloroacétate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel ainsi que 14 ml de NaOH 10N (14 mmol ) au goutte à goutte. Après lh de chauffage, le mélange est dilué avec de l'eau, neutralisé avec de l'acide acétique puis purifié par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre de l'eau. La concentration en molécule de la solution finale est déterminée par extrait sec, puis un dosage acide/base dans un mélange eau/acétone 50/50 (V/V) est effectué pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylate .
D'après l' extrait sec : [composé] = 32,9 mg/g [000211] D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylate est de 1,65 par unité saccharidique .
[000212] La solution de maltotrioseméthylcarboxylate de sodium est acidifiée sur une résine Purolite (anionique) pour obtenir l'acide maltotrioseméthylcarboxylique qui est ensuite lyophilisé pendant 18 heures.
[000213] 10 g d'acide maltotrioseméthylcarboxylique (63 mmol de fonctions acide méthylcarboxylique ) sont solubilisés dans le DMF puis refroidis à 0°C . Un mélange de phénylalaninate d'éthyle, sel d' hydrochlorure (8,7 g, 38 mmol) dans du DMF est préparé. 3,8 g de triéthylamine (38 mmol) sont ajoutés à ce mélange. Une solution de NMM (6,3 g, 63 mmol) et de EtOCOCl (6,8 g, 63 mmol) est ensuite ajoutée au mélange à 0°C. La solution de phénylalaninate d'éthyle est ensuite ajoutée et le mélange agité à 10°C. Une solution aqueuse d' imidazole est ajoutée puis le mélange chauffé à 30 °C. Le milieu est dilué avec de l'eau puis la solution obtenue est purifiée par ultrafiltration sur membrane PES de 1 kDa contre NaOH 0,1 N, NaCl 0,9% et de l'eau. La concentration en molécule de la solution finale est déterminée par extrait sec. Un échantillon de solution est lyophilisé et analysé par RMN 1H dans D20 pour déterminer le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium.
D'après l' extrait sec : [composé 1] = 29,4 mg/g
D'après le dosage acide/base, le degré de substitution en méthylcarboxylates de sodium par unité saccharidique est de 0, 65.
D' après la RMN 1H : le degré de substitution en méthylcarboxylates fonctionnalisés par le L-phénylalaninate de sodium par unité saccharidique est de 1,0. PARTIS COMPOSITIONS ET SOLUBILISATION
Matériel
[000214] Le réservoir utilisé est un réservoir Medtronic (référence MMT-332A) . Le système d'aiguille utilisé est celui qui est intégré initialement à ce réservoir.
[000215] Les seringues sont des seringues 1 ml Luer solo (référence 9166017V) .
[000216] L' aiguille utilisée est une aiguille 25G 1" N.18 (référénce 300400) .
Partie A - Compositions
Exemple Al : Préparation d' une solution de citrate de sodium à 1069,1 BM à pH 7,5
[000217] Une solution de citrate de sodium concentrée à 1069,1 mM est préparée par dissolution de citrate de sodium dihydrate • sous forme de poudre. Le pH final est ajusté à pH 7,5 par ajout d'HCl. La solution est ensuite filtrée sur filtre de 0,22 pm.
Exemple A2 : Préparation d'une solution de composé 1 et de citrate à pH 7,5.
[000218] La solution de citrate concentrée, telle que décrite à l'exemple Al, est ajoutée à une solution concentrée de composé 1 et de l'eau de manière à obtenir les compositions finales A2-1 à A2-3 (tableau 1) . La solution est homogénéisée par agitation.
Figure imgf000045_0001
Tableau 1 : Composition des solutions A2-1 à A2-3.
Exemple A3 : Solution d' insuline analogue rapide
(Humalog®) à 100 U/ml [000219] Cette solution est une solution commerciale d'insuline lispro commercialisée par la société ELI LILLY sous le nom de Humalog®. Ce produit est une insuline analogue rapide. Les excipients dans Humalog® sont le méta-crésol (3,15 mg/ml) , le glycérol (16 mg/ml), le phosphate de disodium (1,88 mg/ml), l'oxide de zinc (pour avoir 0,0197 mg d'ion zinc/ml), l' hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et de l'eau.
Parti· B — Préparation de lyophilisât· de· solution· A2-1 à A2-3
[000220] Procédé de préparation de lyophilisats à partir des solutions A2-1 à A2-3. Les solutions A2-1 à A2-3 sont chacunes ajoutées dans un réservoir (Medtronic MMT-332A) neuf sans piston ni système de transfert connecté de manière à obtenir la composition finale visée (tableau 2) . La solution transférée en réservoir est placée pour congélation 2h30 à - 80°C. Puis la solution est lyophilisée (lyophilisateur Alpha 14 LSC commercialisée par la société Christ) , en suivant le cycle suivant pendant 17 heures : température plateau de 20 °C, pression de 0,31 mbar.
Figure imgf000046_0001
Tableau 2 : Composition des lyophilisats B1 à B3
lyophilisées en réservoir
Partie C - Solubilisation des lyqphilieete 11 l 13 3 ml d'une solution d' insuline rapide
Procédé de solubilisation Cl : [000221] Un système d'aiguille (intégré initialement au réservoir Medtronic référence MMT-332A) permettant de coupler le réservoir Medtronic (référence MMT-332A) à un flacon d' insuline rapide est installé sur l'extrémité fermée des réservoirs contenant les lyophilisats Bl, B2 et B3 (composé 1 et citrate de sodium) , en maintenant l'extrémité ouverte vers le haut. Un système de piston est ensuite placé à l'extrémité ouverte du réservoir. Le réservoir est retourné afin de placer l'extrémité avec le système d' aiguille orienté vers le haut. Par agitation, le lyophilisât Bl, B2 ou B3 est placé contre le système de piston. Le système de piston est ensuité poussé de telle sorte à expulser le gaz présent dans le réservoir. Un flacon d' insuline rapide est ensuite placé à l'autre extrémité du système d' aiguille . Le système de piston est actionné afin de prélever 3 ml d' insuline rapide . [000222] Le réservoir est agité par retournements de haut en bas (10 fois) et est laissé 5 minutes au repos avant l' observation visuelle de la composition.
[000223] Selon le procédé de solubilisation Cl, des compositions d'insuline rapide, composé 1 et citrate de sodium ont été préparées avec des concentrations en insuline rapide à 100 U/ml à pH 7,4
Exemple C2 : Solubilisation des lyophilisats Bl à B3 par de l' insuline lispro à 100 U/ml
[000224] Selon le procédé décrit en Cl, les lyophilisats Bl, B2 ou B3 ont été mis en présence avec de l' insuline lispro à 100 U/ml afin d' obtenir les compositions présentées dans le Tableau 3, respectivement C2-1, C2-2 et C2-3.
Figure imgf000047_0001
Tableau 3 : Compositions d'insuline lispro à 100 U/ml contenant composé 1 et du citrate Solubilisation du citrate de sodium par 3 ml d'une solution d' insuline rapide (Humalog*) Procédé de solubilisation Cl'
[000225] Un système d'aiguille (25G 1" N.18 - BD Microlance, 300400) permettant de coupler le réservoir Medtronic (référence MMT-332A) à un flacon d'insuline rapide est installé sur l'extrémité fermée des réservoirs contenant 30, 45 et 60 pmol de citrate de sodium, en maintenant l'extrémité ouverte vers le haut. Un système de piston est ensuite placé à l'extrémité ouverte du réservoir. Le réservoir est retourné afin de placer l'extrémité avec le système d'aiguille orienté vers le haut. Par agitation, le citrate de sodium dihydrate sous forme de poudre est placé contre le système de piston. Le système de piston est ensuite poussé de telle sorte à expulser le gaz présent dans le réservoir. Un flacon d'insuline rapide est ensuite placé à l'autre extrémité du système d'aiguille. Le système de piston est actionné afin de prélever 3 ml d'insuline rapide, en l'occurrence de l'insuline lispro (Humalog®) .
[000226] Le réservoir est retourné 10 fois et est laissé 5 minutes au repos avant l'observation visuelle de la composition.
Selon le procédé de solubilisation Cl', des compositions d' insuline rapide et citrate de sodium ont été préparées avec des concentrations en insuline rapide à 100 U/ml à pH 7,4
Exemple C2' : Solubilisation du citrate de sodium par de l'insuline lispro à 100 U/ml [000227] Selon le procédé décrit en Cl', différentes quantités de citrate de sodium ont été mises en présence avec de l' insuline lispro à 100 ü/ml afin d'obtenir les compositions présentées dans le tableau l' , respectivement C2'-l, C2'-2 et C2'-3.
Figure imgf000049_0001
Tableau l' : Compositions d'insuline lispro à 100 ü/ml contenant du citrate de sodium
Résultate de misa an évidence de la solubilisation des compositions B1 à B3 par de l' insuline rapide 100 ü/ml
Principe
[000228] L' inspection visuelle des compositions obtenues C2- l à C2-3 a été réalisée en suivant la méthode inscrite à la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) « Contamination particulaire : particules non visibles ». Pour être limpide ces compositions doivent répondre au critère requis pour les préparations parentérales décrites comme : « limpides et pratiquement exempte de particules ».
Conditions expérimentales
[000229] Les compositions de C2-1 à C2-3 sont examinées selon la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.9.20, 30 secondes après réalisation du procédé Cl. Exemple C3 : Mise en évidence de le solubilisation du ccseposé 1 à 21,9 mg et citrate de sodium, à 27,9 pmolas par 3 ml d' insuline rapide lispro à 100 U/ml
[000230] Les compositions C2-1, C2-2 et C2-3 ont été inspectées visuellement suivant la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.9.20 (Tableau 4)
Figure imgf000050_0001
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel des compositions C2-1 à C2-3
[000231] Toutes les compositions d'insuline lispro C2-1 à C2- 3 obtenues par dissolution des lyophilisais B1 à B3 sont des solutions limpides
Réaultate de mise en évidence de la solubilisation des compositions du citrate de sodium par de l'insuline rapide 100 U/ml
Principe
[000232] L'inspection visuelle des compositions obtenues C2'~ 1 à C2'-3 a été réalisée en suivant la méthode inscrite à la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) « Contamination particulaire : particules non visibles ». Pour être limpide ces compositions doivent répondre au critère requis pour les préparations parentérales décrites comme : « limpides et pratiquement exempte de particules ».
Conditions expérimental
[000233] Les compositions de C2'-l à C2'-3 sont examinées selon la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.9.20, 30 secondes après réalisation du procédé Cl' .
Exemple C3' : Mise en évidence de la solubilisation du citrate de sodium à 30, 45 et 60 mmoles par 3 ml d'insuline rapide lispro à 100 U/ml
[000234] Les compositions C2'-l, C2'-2 et C2'-3 ont été inspectées visuellement suivant la méthode de la Pharmacopée Européenne 2.9.20 (tableau 2').
Insuline
Citrate Aspect visuel de
Solution lispro
la solution
U/ml mM
C2 ' -1 100 10 Limpide
C2'-2 100 15 Limpide
C2 ' -3 100 20 Limpide
Tableau 2' : Compositions et aspect visuel des compositions
C2'-l à C2'-3
[000235] Toutes les compositions d'insuline lispro C2'-l à C2'-3 obtenues par dissolution de citrate de sodium dihydrate sont des solutions limpides . PARTIE STABILITE
[000236] La stabilité du lyophilisât de composé 1 et de citrate de sodium tel que décrit ci-dessus a été évaluée à 25°C/60%RH (conditions ICH) , 40 et 60°C.
[000237] La stabilité de ce lyophilisât a été évaluée en effectuant les mesures suivantes :
Aspect observé par inspection visuelle : paramètre ok si solide blanc
Identification par SE-HPLC : paramètre ok si la différence entre les deux temps de rétention est inférieure à 5%.
- Quantification de la phénylalanine hydrolysée par SE-HPLC : paramètre ok si la phénylalanine hydrolysée est inférieure à 5 ppm [000238] L' identification du composé 1 est effectuée par SE-
HPLC en comparant le temps de rétention de l' échantillon avec celui d'un standard analytique de composé 1 (phase mobile : acétonitrile/PBS détection UV 258 nm) .
[000239] La quantification de la phénylalanine hydrolysée est réalisée par SE-HPLC par calibration externe (phase mobile : acétonitrile/PBS ; détection FLD Larnbdaex-258-Lambdaém288 nm) .
[000240] Les paramètres identifiés ci-dessus permettent d'estimer que le lyophilisât de composé 1 et de citrate de sodium est stable aux temps et températures suivantes :
6 mois à 25°C/60%RH et
* 6 mois à 40, et
«S 6 mois à 60°C
[000241] Ces résultats confirment l' excellente stabilité du mélange d' accélérateurs de l' insuline à long terme.
*
FEUILLE SUPPRIMÉE
FEUILLE DE REMPLACEMENT (RÈGLE 26)

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif (1,1') pour injecter ou tranférer une solution d' insuline (s) , agencé pour la fabrication in situ, ou préparation extemporanée, d'une solution d' insuline (s) prête à l'emploi, comprenant un corps creux (11,11') et au moins un accélérateur (AC) de l' insuline logé au sein dudit corps creux il) .
2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit au moins un accélérateur (AC) est choisi parmi les composés anioniques substitués, l'acide citrique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, le treprostinil, l'acide nicotinique et ses sels de Na+, K+, Ca2+ ou Mg2+, le nicotinamide, les enzymes dégradants le hyaluronane et les chélateurs de zinc ainsi que leurs mélanges .
3. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit au moins un accélérateur (AC) est un composé anionique choisi parmi les composés anioniques substitués à l'état isolé ou en mélange, constitués d'un squelette formé d'un nombre discret u compris entre 1 et 8 (1 £ u £ 8 ) d'unités saccharidiques identiques ou différentes, liées par des liaisons glycosidiques identiques ou différentes, lesdites unités saccharidiques étant choisies dans le groupe constitué par les hexoses, sous forme cyclique ou sous forme réduite ouverte, caractérisés en ce qu' ils sont substitués par : a) au moins un substituant de formule générale I :
Figure imgf000054_0001
• les substituants étant identiques ou différents lorsqu'il y a au moins deux substituants, dans lequel :
• le radical - [AA] désigne un résidu d'acide aminé,
• le radical -R1- étant : soit une liaison et alors a « 0, et le résidu d'acide aminé -[AA] est directement lié au squelette par une fonction G.
-soit une chaîne carbonée et alors a = 1, en C2 à C15 éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et au moins une fonction acide avant la réaction avec l'acide aminé, ladite chaîne formant avec le résidu d' acide aminé - [AA] une fonction amide, et est fixée sur le squelette à l'aide d'une fonction F résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction ou un substituant porté par le précurseur du radical -R1-,
• F est une fonction choisie parmi les fonctions éther, ester ou carbamate,
• G est une fonction carbamate,
• m est égal à 1 ou 2,
• le degré de substitution des unités saccharidiques, j, en - [R1] a- [AA]m étant strictement supérieur à 0 et inférieur ou égal à 6, 0 < j £ 6 b) et, éventuellement, un ou plusieurs substituants -R'i, le substituant -R' i étant une chaîne carbonée en C2 à C15, éventuellement substituée et/ou comportant au moins un hétéroatome choisi parmi O, N et S et au moins une fonction acide sous forme de sel de cations alcalins ladite chaîne étant liée au squelette par une fonction F' résultant d'une réaction entre une fonction hydroxyle portée par le squelette et une fonction ou un substituant porté par le précurseur du substituant -R'i,
· F' est une fonction éther, ester ou carbamate, le degré de substitution des unités saccharidiques, i, en -R'i, étant compris entre 0 et 6-j , 0 £ i £ 6-j et,
F et F' sont identiques ou différentes,
e F et G sont identiques ou différentes,
i+j £ 6.
-R' i identique ou différent de -R1-, • Les fonctions acides salifiables libres portées par le substituant -R'i sont sous forme de sels de cations alcalins,
• lesdites liaisons glycosidiques identiques ou différentes étant choisies dans le groupe constitué par les liaisons glycosidiques de type (1,1), (1,2), (1,3), (1,4) ou (1,6), dans une géométrie alpha ou béta.
4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit au moins un accélérateur (AC) est choisi parmi l'acide citrique et ses sels de Na\ K+, Ca2+ ou Mg2+.
5. Dispositif d, l' ) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel le corps creux (11, 11' ) comprend un réservoir (12,12'), ledit réservoir (12,12') logeant ledit au moins un accélérateur de l' insuline (AC) sous forme solide ou sous forme liquide .
6. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel le au moins un accélérateur (AC) de l' insuline logé au sein dudit corps creux (11) est sous forme solide .
7. Dispositif d, l' ) selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour lequel le au moins un accélérateur (AC) de l' insuline logé au sein dudit corps creux (11) est sous forme de lyophilisât.
8. Dispositif d, l' ) selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, pour lequel ledit réservoir (12,12') coopère solidairement avec au moins une aiguille (30,30').
9. Dispositif d, l' ) selon l' une quelconque des revendications 5 à 8, pour lequel ledit réservoir (12,12') coopère solidairement avec un cathéter (70) .
10. Dispositif (1,1') selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, comprenant un piston (20, 20') coulissant au sein dudit corps creux (11, 11'), ledit piston (20, 20') étant agencé pour faire varier le volume du réservoir (12,12').
11. Dispositif d, l' ) selon l'une quelconque des revendications précédentes, ledit dispositif (1,1') coopérant olidairement avec une pompe.
12. Dispositif (1,1') selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant une aiguille (30,30') comprenant des moyens anti-retour (50) .
13. Dispositif (1,1') selon la revendication 12, pour lequel l'aiguille (30') est agencée pour assurer une communication fluidique uniquement gazeuse .
14. Dispositif d , l ' ) selon l'une quelconque des revendications précédentes, consistant en une seringue (10) .
15. Dispositif (1,1') selon l'une quelconque des revendications 5 à 14, comprenant un compartiment intermédiaire 40) coopérant solidairement avec ledit réservoir (12,12'), edit au moins unaccélérateur de l'insuline (AC) étant logé dans edit compartiment intermédiaire (40) .
16. Dispositif (1,1') selon la revendication 13, pour lequel le compartiment (40) et le réservoir (12,12') coopèrent manière irréversible.
PCT/EP2019/066600 2018-06-23 2019-06-24 Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s) WO2019243627A1 (fr)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1855619 2018-06-23
FR1855618 2018-06-23
FR1855618 2018-06-23
FR1855619 2018-06-23
FR1856816 2018-07-23
FR1856817A FR3083984A1 (fr) 2018-07-23 2018-07-23 Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
FR1856816A FR3083985A1 (fr) 2018-07-23 2018-07-23 Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)
FR1856817 2018-07-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019243627A1 true WO2019243627A1 (fr) 2019-12-26

Family

ID=66998431

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2019/066600 WO2019243627A1 (fr) 2018-06-23 2019-06-24 Dispositif pour injecter une solution d'insuline(s)

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2019243627A1 (fr)

Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298585A1 (fr) * 1987-07-08 1989-01-11 Duoject Medical Systems Inc Seringue
WO1991009617A1 (fr) 1989-12-21 1991-07-11 Novo Nordisk A/S Preparations d'insuline contenant de l'acide nicotinique ou de la nicotinamide
WO2009048959A1 (fr) 2007-10-09 2009-04-16 Biodel, Inc. Compositions d'insuline injectable à action rapide
WO2009134380A2 (fr) 2008-04-28 2009-11-05 Halozyme, Inc. Compositions d'insuline à action super-rapide
WO2010102020A1 (fr) 2009-03-03 2010-09-10 Biodel Inc. Formulations d'insuline pour une absorption rapide
WO2010149772A1 (fr) 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Préparation contenant de l'insuline, du nicotinamide et un acide aminé
WO2012080362A1 (fr) 2010-12-14 2012-06-21 Novo Nordisk A/S Préparation comportant de l'insuline, du nicotinamide et un acide aminé
WO2013158618A1 (fr) 2012-04-16 2013-10-24 Biodel Inc. Compositions de magnésium pour moduler la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'insuline et d'analogues de l'insuline, et la douleur au site d'injection
WO2013186138A1 (fr) 2012-06-14 2013-12-19 Novo Nordisk A/S Préparation comprenant de l'insuline, du nicotinamide et de l'arginine
WO2014076423A1 (fr) 2012-11-13 2014-05-22 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
WO2015120457A1 (fr) 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Formulations d'insuline à action ultrarapide stabilisées
WO2015171484A1 (fr) 2014-05-08 2015-11-12 Eli Lilly And Company Compositions d'insuline à action rapide
US20160144104A1 (en) 2014-11-26 2016-05-26 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for fluid infusion device with automatic reservoir fill
WO2016100042A1 (fr) 2014-12-16 2016-06-23 Eli Lilly And Company Compositions d'insuline à action rapide
WO2017001925A1 (fr) * 2015-07-02 2017-01-05 Marc Andrew Koska Dispositif de distribution à usage unique pré-rempli d'un agent reconstituable
WO2017034956A1 (fr) 2015-08-27 2017-03-02 Eli Lilly And Company Compositions d'insuline à action rapide

Patent Citations (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0298585A1 (fr) * 1987-07-08 1989-01-11 Duoject Medical Systems Inc Seringue
WO1991009617A1 (fr) 1989-12-21 1991-07-11 Novo Nordisk A/S Preparations d'insuline contenant de l'acide nicotinique ou de la nicotinamide
WO2009048959A1 (fr) 2007-10-09 2009-04-16 Biodel, Inc. Compositions d'insuline injectable à action rapide
WO2009134380A2 (fr) 2008-04-28 2009-11-05 Halozyme, Inc. Compositions d'insuline à action super-rapide
WO2010102020A1 (fr) 2009-03-03 2010-09-10 Biodel Inc. Formulations d'insuline pour une absorption rapide
WO2010149772A1 (fr) 2009-06-26 2010-12-29 Novo Nordisk A/S Préparation contenant de l'insuline, du nicotinamide et un acide aminé
WO2012080362A1 (fr) 2010-12-14 2012-06-21 Novo Nordisk A/S Préparation comportant de l'insuline, du nicotinamide et un acide aminé
WO2013158618A1 (fr) 2012-04-16 2013-10-24 Biodel Inc. Compositions de magnésium pour moduler la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'insuline et d'analogues de l'insuline, et la douleur au site d'injection
WO2013186138A1 (fr) 2012-06-14 2013-12-19 Novo Nordisk A/S Préparation comprenant de l'insuline, du nicotinamide et de l'arginine
WO2014076423A1 (fr) 2012-11-13 2014-05-22 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
WO2015120457A1 (fr) 2014-02-10 2015-08-13 Biodel Inc. Formulations d'insuline à action ultrarapide stabilisées
WO2015171484A1 (fr) 2014-05-08 2015-11-12 Eli Lilly And Company Compositions d'insuline à action rapide
US20160144104A1 (en) 2014-11-26 2016-05-26 Medtronic Minimed, Inc. Systems and methods for fluid infusion device with automatic reservoir fill
WO2016100042A1 (fr) 2014-12-16 2016-06-23 Eli Lilly And Company Compositions d'insuline à action rapide
WO2017001925A1 (fr) * 2015-07-02 2017-01-05 Marc Andrew Koska Dispositif de distribution à usage unique pré-rempli d'un agent reconstituable
WO2017034956A1 (fr) 2015-08-27 2017-03-02 Eli Lilly And Company Compositions d'insuline à action rapide

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101444618B (zh) 含有艾塞那肽的药物制剂
DK2403520T3 (en) Insulin formulations for fast uptake
EP2741765B9 (fr) Solution injectable d&#39;au moins une insuline basale
CN101670096B (zh) 含有艾塞那肽的药物制剂
JP6944780B2 (ja) 速効型インスリン製剤及び医薬送達システム
US20140378381A1 (en) Stabilized glucagon nanoemulsions
EP2814461B1 (fr) Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le pi est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide substitue
CN105853348A (zh) 肠胃外注射用稳定溶液
CN103930096A (zh) 用于治疗糖尿病的制剂
KR20110137815A (ko) 속효성 인슐린 제형
CA2382389C (fr) Preparation pharmaceutique stable d&#39;oxaliplatine pour administration par voie parenterale
CN109789088A (zh) 新制剂
CN101912600A (zh) 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法
WO2019243627A1 (fr) Dispositif pour injecter une solution d&#39;insuline(s)
US10238717B2 (en) Parenteral glucagon formulations
US10888616B2 (en) Stabilized glucagon solutions
JP2020527396A (ja) 先天性高インスリン症を処置する方法
FR3069437A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l&#39;insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale
Lee et al. Drug delivery system using biodegradable nanoparticles carrier
JP2022549201A (ja) 皮下注射可能なインスリンおよびグルカゴン製剤ならびに投与方法
JP2022534291A (ja) 非プロトン性極性溶媒中の安定な治療用組成物およびその製造方法
EP3996679A1 (fr) Formulation d&#39;insuline à concentration élevée
FR3069436A1 (fr) Compositions sous forme d&#39;une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l&#39;insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19732038

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19732038

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1