JP2022549201A - 皮下注射可能なインスリンおよびグルカゴン製剤ならびに投与方法 - Google Patents

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Abstract

超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤、さらには安定化された皮下注射可能なインスリンおよびグルカゴン製剤、それに加えて注射装置および治療方法およびそれらの使用が提供される。

Description

[0001]本出願は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる、２０１９年９月１７日出願の米国仮出願第６２／９０１，４０８号の利益を主張する。
[0002]本発明は、超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液、安定なインスリン製剤および安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液、さらにはこれらの溶液の１つまたは両方を使用する注射装置およびそれによる治療方法に関する。
[0003]即効性インスリンの皮下送達は、２型糖尿病、１型糖尿病および妊娠糖尿病を含む糖尿病の有効な治療にとってきわめて重要である可能性がある。活性な薬理学的形態である単量体インスリンは分子量５８０８ダルトンを有する。しかし、体内で生成および貯蔵されるインスリンは六量体形態として存在し、そこから単量体が解離して活性となる。六量体形態は、そのサイズゆえに、皮下組織内に注射された際に容易に吸収されず、ゆえに即効性でない。六量体の安定性および二量体形成を低下させ、複合体から単量体をより容易に得られるようにし、皮下吸収速度の増大につながるようにアミノ酸配列を改変することにより、インスリンアナログが開発されてきた。例には、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ製造のＨＵＭＡＬＯＧ（登録商標）（インスリンリスプロ）、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ｉｎｃ．製造のＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）（インスリンアスパルト）およびＳａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ製造のＡＰＩＤＲＡ（登録商標）（インスリングルリジン）が含まれる。しかし、特定の患者が、合成インスリンアナログに対する過敏症またはその他の有害作用を示していた。
[0004]皮下空間の組織に対する一時的な血管拡張効果によりインスリンの吸収を増強するための、血管拡張薬の合剤による即効性の製剤が存在する。血管拡張薬を有する２つの製品、ＦＩＡＳＰ（登録商標）およびＬＹＵＭＪＥＶ（登録商標）が市販製品として承認されている。ＦＩＡＳＰ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）は血管拡張薬としてナイアシンアミド（ビタミンＢ３）を含有し、ＬＹＵＭＪＥＶ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は血管拡張薬としてトレプロスチニルを含有する。一部の患者では、血管拡張薬は、手および顔の発赤および掻痒を含むカンジダ症（ｔｈｒｕｓｈｉｎｇ）などの副作用を引き起こすおそれがある。
[0005]したがって、皮下注射に好適な即効性のヒト組換えインスリンの必要性が存在する。さらに、合成インスリンアナログは、より弱い六量体であるが、依然として六量体として存在する。ゆえに、きわめて超即効で血液中に吸収されるインスリンをもたらすように、ヒト間質液のｐＨに曝露されると単量体になる合成インスリンアナログの溶液の必要性が存在する。
[0006]皮下注射可能なグルカゴンも、低血糖を治療するのに、特に、低血糖状態をもたらす、糖尿病を治療するためのインスリンを投与されている患者により使用される場合に、きわめて重要となりうる。しかし、グルカゴンは限定的な物理的および化学的安定性を有し、水溶液中で安定な形態を維持することが困難である。水溶液中では、グルカゴンはベータシートを形成する傾向があり、ゲルが効力を喪失し、さらには化学的に劣化し（例えば脱アミドおよび酸化）、ゆえに、溶液が皮下注射およびポンプからの皮下注入において実用不可となる。承認済みのグルカゴンの水溶液製剤（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ注射用グルカゴン、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ ＧｌｕｃａＧｅｎ ＨｙｐｏＫｉｔ）は、注射前に再構成を必要とする。さらに、再構成された水性製剤は１日未満しか安定でなく、それゆえにこれらの製剤は、注入ポンプ内で３～７日の安定性を必要とする注入ポンプでは使用不可である。したがって、皮下注射およびポンプからの皮下注入に好適なグルカゴンの安定化された水溶液の必要性が存在する。
[0007]本発明の一側面は、ｐＨ約６．０～約７．２の水溶液中にジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体を含む、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤に関する。
[0008]本発明の別の側面は、ｐＨ約６．０～約７．２の水溶液中のジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体、ならびに１種または複数のさらなる賦形剤を含む、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤に関する。
[0009]本発明の別の側面は、ｐＨ約６．０～約７．２の、ジケトピペラジンを除いて１種または複数の賦形剤を有する水溶液中に単量体インスリンを含む、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤に関する。
[00010]本発明の別の側面は、ｐＨ約６．０～約７．９、例えば７．３～７．９の、ジケトピペラジンの有無は問わず、単量体インスリン、および任意選択で１種または複数の賦形剤を含む、安定化された注射可能なインスリン製剤に関する。
[00011]本発明の別の側面は、ｐＨ約６．４～約７．９の水溶液中にジケトピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体を含む、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤に関する。
[00012]本発明の別の側面は、ｐＨ約６．４～約７．９の水溶液中のジケトピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体、ならびに１種または複数のさらなる賦形剤を含む、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤に関する。
[00013]本発明の別の側面は、ｐＨ約６．４～約７．９の、ジケトピペラジンを除いて１種または複数の賦形剤を有する水溶液中にグルカゴンを含む、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤に関する。
[00014]本発明の別の側面は、インスリンの皮下注射のための注射装置であって、皮下注射を必要とする患者に対する皮下注射のための１本または複数の針と連絡するリザーバを含み、前記リザーバが、治療有効量の、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液を含有する、注射装置に関する。本発明は、グルカゴンの皮下注射のための注射装置であって、皮下注射を必要とする患者に対する皮下注射のための１本または複数の針と連絡するリザーバを含み、前記リザーバが、治療有効量の、本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液を含有する、注射装置も提供する。
[00015]本発明の別の側面は、患者コンプライアンスを増大させるための投与回数および投与分量のための、かつ患者および医師が療法をモニタリングするためのアプリケーションに基づくスマートフォン、タブレット、または電子記録装置にこれらの分析測定装置を接続するためのモニタを有するペンおよびポンプ機器に関する。
[00016]本発明の別の側面は、患者によって必要とされるような、インスリンまたはグルカゴンの皮下注射のための二方式の注射装置であって、第１のリザーバおよび第２のリザーバを含み、それぞれが、皮下注射を必要とする患者に対する皮下注射のための１本または複数の針と連絡し、第１のリザーバが、治療有効量の、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液を含有し、第２のリザーバが、治療有効量の、本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液を含有する、二方式の注射装置に関する。
[00017]本発明の別の側面は、インスリンを必要とする患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液を皮下投与するステップを含む、方法に関する。さらに別の態様では、グルカゴンを必要とする患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液を皮下投与するステップを含む、方法が開示される。
[00018]本発明の別の側面は、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液および本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液を製造する方法に関する。
[00019]本発明のさらに別の側面は、２型糖尿病、１型糖尿病および妊娠糖尿病を含む糖尿病ならびに／もしくは低血糖の治療のための、またはそれらの治療のための医薬の調製のための、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液および／または本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液の使用に関する。
[00020]実施例８に記載される、標準的なリスプロインスリンと比較された、本発明による製剤の皮下注射由来のグルコース応答について図示するグラフである。 [00021]実施例８に記載される、ｐＨ７．５の本発明による製剤と比較された、ｐＨ６．５の本発明による製剤の皮下注射由来のグルコース応答について図示するグラフである。 [00022]０．０３ｍｇ／ｍｌ超で、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中でミセルを形成するＦＤＫＰの濃度について図示するグラフである。
[00023]本発明は、きわめて超即効で血液中に吸収されるインスリンをもたらすように、インスリンが例えば皮下注射を介してヒト間質液のｐＨに曝露されると単量体形態で存在することを可能にする、インスリン製剤を提供する。本発明は、グルカゴンが安定であり続けること、例えば、これらの製剤が、例えば皮下注射およびポンプからの皮下注入に好適となるように少なくとも３～７日間安定性を保つことを可能にするグルカゴン製剤も提供する。
[00024]本発明は、インスリンを含む超即効性の皮下注射可能な製剤を含む。ある態様では、超即効性の皮下注射可能な製剤は、ｐＨ約６．０～約７．２、または約６．０～約７．０、または約６．０～約６．９、または約６．１～約６．９、または約６．１～約６．８、または約６．４～約６．８、または約６．４～約６．６の水溶液中にジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体を含む。ある態様では、ｐＨは約６．０、または約６．１、または約６．２、または約６．３、または約６．４、または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または約７．２、または間の任意の量である。ある態様では、水溶液は１種または複数のさらなる賦形剤を欠く。ある態様では、水溶液は水であり、任意選択で塩化ナトリウムを含有する。
[00025]ある態様では、超即効性の皮下注射可能な製剤は、ｐＨ約６．０～約７．２、または約６．０～約７．０、または約６．０～約６．９、または約６．１～約６．９、または約６．１～約６．８、または約６．４～約６．８の、１種または複数のさらなる賦形剤を有する水溶液中にジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体を含む。ある態様では、ｐＨは約６．０、または約６．１、または約６．２、または約６．３、または約６．４または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または約７．２、または間の任意の量である。
[00026]ある態様では、超即効性の皮下注射可能な製剤は、ｐＨ約６．０～約７．２、または約６．０～約７．０、または約６．０～約６．９、または約６．１～約６．９、または約６．１～約６．８、または約６．４～約６．８の、ジケトピペラジンを除いて１種または複数の賦形剤を有する水溶液中にインスリンを含む。ある態様では、ｐＨは約６．０、または約６．１、または約６．２、または約６．３、または約６．４または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または約７．２、または間の任意の量である。
[00027]本明細書で使用される場合、インスリンには、ヒトおよび動物起源のインスリン、合成インスリン、またはリスプロ、インスリンアスパルト、およびインスリングルリジンなどの即効型のインスリンアナログなどの組換えヒトインスリンが含まれる。好ましくは、インスリンは、組換えヒトインスリンまたは合成インスリンである。最も好ましくは、インスリンは、リスプロ、アスパルト、またはグルリジンなどの即効型のインスリンアナログであり、そのような即効型のインスリンアナログは、ヒト間質液のｐＨに曝露されると単量体になり、きわめて超即効で血液中に吸収されるインスリンをもたらすようになる。
[00028]ある態様では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ～約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約３．７５ｍｇ／ｍｌ～約４．７５ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ～約２０ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約４．０ｍｇ／ｍｌ～約４．５ｍｇ／ｍｌの単量体インスリン、好ましくは単量体インスリン、例えば組換えヒトインスリンまたは本明細書に記載される即効型のインスリンアナログ由来の単量体インスリンを含む。ある態様では、製剤は、約３ｍｇ／ｍｌ、または約３．２５ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約３．７５ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ、または約４．１ｍｇ／ｍｌ、または約４．２ｍｇ／ｍｌ、または約４．３ｍｇ／ｍｌ、または約４．４ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約４．６ｍｇ／ｍｌ、または約４．７５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ、または約５．２５ｍｇ／ｍｌ、または約５．５ｍｇ／ｍｌ、または約５．７５ｍｇ／ｍｌ、または約６ｍｇ／ｍｌ、または約６．５ｍｇ／ｍｌ、または約７ｍｇ／ｍｌ、または約８ｍｇ／ｍｌ、または約９ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌまたは約１１ｍｇ／ｍｌまたは約１２ｍｇ／ｍｌ、または約１３ｍｇ／ｍｌ、または約１４ｍｇ／ｍｌまたは約１５ｍｇ／ｍｌまたは約１６ｍｇ／ｍｌ、または約１７ｍｇ／ｍｌ、または約１８ｍｇ／ｍｌまたは約１９ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌまたは間の任意の量の単量体インスリン、好ましくは組換えヒトインスリンまたは本明細書に記載される即効型のインスリンアナログ由来の単量体インスリンを含む。
[00029]本明細書で使用される場合、超即効性とは、製剤が本明細書に記載される即効型のインスリンアナログを含み、そのような即効型のインスリンアナログがヒト間質液のｐＨに曝露されると単量体になり、きわめて超即効で血液中に吸収されるインスリンをもたらすようになることを意味する。
[00030]本明細書で使用される場合、ジケトピペラジンおよびインスリン、またはジケトピペラジンおよびグルカゴンの複合体とは、例えば水素結合などの、インスリンおよびグルカゴンとジケトピペラジンとの間の分子間相互作用を指す。これらの相互作用の効果は、例えば、実施例９に記載されるように、インスリンの溶解性を比較することにより観察された。
[00031]本明細書で使用される場合、ジケトピペラジンを除いてとは、製剤が、ジケトピペラジンおよびインスリンの複合体、またはジケトピペラジンおよびグルカゴンの複合体を含まないことを意味する。ジケトピペラジンは依然として、前述の複合体形態としてではないが、任意選択で製剤中に存在してよい。
[00032]本発明は、グルカゴンを含む安定化された皮下注射可能な製剤も含む。ある態様では、安定化された皮下注射可能な製剤は、ｐＨ約６．４～約８．０、または約６．４～約６．８または約７．０～約７．９、または約７．１～約７．９、または約７．３～約７．９、または約７．３～約７．８、または約７．６～約７．９の水溶液中にジケトピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体を含む。ある態様では、ｐＨは約６．４、または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９約７．０、または約７．１、または約７．２、または約７．３、または約７．４、または約７．５、または約７．６、または約７．７、または約７．８、または約７．９、または約８．０、または間の任意の量である。ある態様では、水溶液は、１種または複数のさらなる賦形剤を欠く。ある態様では、水溶液は水であり、任意選択で塩化ナトリウムを含有する。
[00033]ある態様では、安定化された皮下注射可能な製剤は、ｐＨ約６．４～約８．０、または約６．４～約６．８または約７．０～約７．９、または約７．１～約７．９、または約７．３～約７．９、または約７．３～約７．８、または約７．６～約７．９の、１種または複数のさらなる賦形剤を有する水溶液中にジケトピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体を含む。ある態様では、ｐＨは約６．４、または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または約７．２、または約７．３、または約７．４、または約７．５、または約７．６、または約７．７、または約７．８、または約７．９、または約８．０、または間の任意の量である。
[00034]ある態様では、安定化された皮下注射可能な製剤は、ｐＨ約６．４～約８．０、または約６．４～約６．８、または約７．０～約７．９、または約７．１～約７．９、または約７．３～約７．９、または約７．３～約７．８、または約７．６～約７．９の、ジケトピペラジンを除いて１種または複数の賦形剤を有する各種水溶液中にグルカゴンを含む。ある態様では、ｐＨは約６．４、または約６．５、または約６．６、または約６．７、または約６．８、または約６．９、または約７．０、または約７．１、または約７．２、または約７．３、または約７．４、または約７．５、または約７．６、または約７．７、または約７．８、または約７．９、または約８．０、または間の任意の量である。
[00035]ある態様では、安定化された皮下注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約３ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ～約３ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約３ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約２ｍｇ／ｍｌ、約０．３ｍｇ／ｍｌ～約１．２ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約１ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．８ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．７ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．６ｍｇ／ｍｌ、または約０．４ｍｇ／ｍｌ～約０．６ｍｇ／ｍｌの量でグルカゴンを含む。ある態様では、安定化された皮下注射可能な製剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．２ｍｇ／ｍｌ、または約０．３ｍｇ／ｍｌ、または約０．４ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ、または約０．６ｍｇ／ｍｌ、または約０．７ｍｇ／ｍｌ、または約０．８ｍｇ／ｍｌ、または約０．９ｍｇ／ｍｌ、または約１．０ｍｇ／ｍｌ、または約１．２５ｍｇ／ｍｌ、または約１．５ｍｇ／ｍｌ、または約１．７５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌまたは約４ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌの量、または間の任意の量でグルカゴンを含む。
[00036]本発明によれば、グルカゴン製剤は、水溶液中で化学的に安定（脱アミドおよび／または酸化または加水分解のいずれかによる劣化がない）かつ物理的に安定（ベータシート、線維、沈殿物、凝集物を形成しない）であり、皮下注射およびポンプからの皮下注入に好適である。その安定性は、以下でより詳細に論じられるように、好ましくは少なくとも３～７日間維持される。
[00037]
[00038]ある態様では、ジケトピペラジン（「ＤＫＰ」）は、式（Ｉ）で表される２，５ジケトピペラジンである。
Figure 2022549201000002
[00039]式（Ｉ）では、Ｒ１およびＲ２は独立にＸ－Ｙ－Ｚ－Ｗであり、ＸはＣ１～Ｃ２０の直鎖または分岐状または環式のアルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル－複素環式または複素環式－アルキルであり、Ｙは存在しても非存在でもよく、存在する場合は－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、－ＮＨ、－ＮＸ、－ＯＸＯ、－Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）、－ＯＰ（Ｏ）、－Ｐ（Ｏ）Ｏ、－ＯＰ（Ｏ）２、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、または－Ｓ（Ｏ）３であり、Ｚは存在しても非存在でもよく、存在する場合はＣ１～Ｃ２０の直鎖または分岐状または環式のアルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル－複素環式または複素環式－アルキルであり、Ｗは酸基である。
[00040]アルキルは、本明細書で使用される場合、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖または分岐鎖または環式基、好ましくはＣ１～Ｃ１２の直鎖または分岐鎖、最も好ましくはＣ１～Ｃ６の直鎖または分岐鎖である。アルケニルは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの二重結合を有するＣ２～Ｃ２０の直鎖または分岐鎖、好ましくは少なくとも１つの二重結合を有するＣ２～Ｃ１２の直鎖または分岐鎖、より好ましくは少なくとも１つの二重結合を有するＣ２～Ｃ６の直鎖または分岐鎖である。アルキニルは、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を有するＣ２～Ｃ２０の直鎖または分岐鎖、好ましくは少なくとも１つの三重結合を有するＣ２～Ｃ１２の直鎖または分岐鎖、より好ましくは少なくとも１つの三重結合を有するＣ２～Ｃ６の直鎖または分岐鎖である。アラルキルおよびアルカリールは、本明細書で使用される場合、アルキル基と組み合わせた芳香族基であり、アルキルは先に定義された通りであり、芳香族は５－、６－、または７－芳香環である。ヘテロアルキルは、本明細書で使用される場合、先に記載されるように、１～４個のヘテロ原子で置換されたアルキルである。例示的なヘテロ原子には、Ｎ、Ｏ、ＳおよびＰが含まれる。複素環式は、本明細書で使用される場合、環に１～４個のヘテロ原子を有する４～７員環である。アルキル－複素環式および複素環式－アルキル（ａｌｋｙ）は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるアルキル基および本明細書で定義される複素環式基の組み合わせである。
[00041]酸基Ｗは、好ましくはｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ２Ｈ、ｔｒａｎｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）３－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）＝ＣＨ２、－（テトラフルオロ）安息香酸、－安息香酸および－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３）－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
[00042]ある態様では、ジケトピペラジンは、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－スクシニルアミノブチル）ピペラジン（「コハク酸ＤＫＰ」）、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジン（「ＦＤＫＰ」）、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－マレイルアミノブチル）ピペラジン、または２，５－ジケト－３，６－ジ（４－グルタリルアミノブチル）ピペラジンであってよい。好ましくは、ジケトピペラジンはＦＤＫＰである。ある態様では、ＦＤＫＰ二ナトリウムは、本明細書に記載される各種緩衝液、共溶媒、および賦形剤製剤中のインスリンまたはグルカゴンに固体のＦＤＫＰ二ナトリウムを添加して、最終の透明な溶液製剤を実現するために、塩酸または水酸化ナトリウムなどを用いて本明細書に記載される所望のｐＨにｐＨを上げ下げして調節することにより、グルカゴンおよびインスリン製剤の調製に使用されてよい。
[00043]本明細書で使用されるジケトピペラジンの調製は、当業者により十分に理解される。例えば、その全体にわたって本明細書に参照により組み込まれる米国特許第６，０７１，４９７号は、ジケトピペラジンの合成方法について詳細に論じる。
[00044]ある態様では、本明細書に記載されるインスリン製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１８０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約４５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約３８ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約３６ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約３５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約３０ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約１８０ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約１８０ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約１００ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰを含んでいてよい。ある態様では、インスリン製剤は、約２．０ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ、または約３．０ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約４．０ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約５．０ｍｇ／ｍｌ、または約５．５ｍｇ／ｍｌ、または約６．０ｍｇ／ｍｌ、または約または約６．５ｍｇ／ｍｌ、または約または約７．０ｍｇ／ｍｌ、または約７．５ｍｇ／ｍｌ、または約８．０ｍｇ／ｍｌ、または約８．５ｍｇ／ｍｌ、または約９．０ｍｇ／ｍｌ、または約９．５ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１０．５ｍｇ／ｍｌ、または約１１ｍｇ／ｍｌ、または約１１．５ｍｇ／ｍｌ、または約１２ｍｇ／ｍｌ、または約１２．５ｍｇ／ｍｌ、または約１３ｍｇ／ｍｌ、または約１３．５ｍｇ／ｍｌ、または約１４ｍｇ／ｍｌ、または約１４．５ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ、または約２２．５ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約２７．５ｍｇ／ｍｌ、または約３０ｍｇ／ｍｌ、または約３１ｍｇ／ｍｌ、または約３２ｍｇ／ｍｌ、または約３３ｍｇ／ｍｌ、または約３４ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ、または約３６ｍｇ／ｍｌ、または約３７ｍｇ／ｍｌ、または約３８ｍｇ／ｍｌ、または約３９ｍｇ／ｍｌ、または約４０ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約６０ｍｇ／ｍｌまたは約７０ｍｇ／ｍｌ、または約８０ｍｇ／ｍｌまたは約９０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌ、または約１１０ｍｇ／ｍｌ、または約１２０ｍｇ／ｍｌ、または約１３０ｍｇ／ｍｌ、または約１４０ｍｇ／ｍｌ、または約１５０ｍｇ／ｍｌ、または約１６０ｍｇ／ｍｌ、または約１７０ｍｇ／ｍｌ、または約１８０ｍｇ／ｍｌ、または間の任意の量のジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰを含んでいてよい。
[00045]ある態様では、ジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰに対するインスリンの重量での比は、約１対約１５、または約１対約１４、または約１対約１３、または約１対約１２、または約１対約１１、または約１対約１０、または約１対約９、または約１対約８、または約１対約７、または約１対約６、または約１対約５、または約１対約４、または約１対約３、またはその間の任意の比、例えば約１対約１５～約１対約３である。好ましくは、ジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰに対するインスリンの重量での比は、約１対約８（約１：８）～約１対約１０（約１：１０）、例えば約１対約９（約１：９）である。
[00046]ある態様では、本明細書に記載されるグルカゴン製剤は、約２ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約３．０ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約４．０ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約５．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約６ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約９．５ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ～約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約３．０ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約４．０ｍｇ／ｍｌｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約５．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約６ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約６．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約７ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約７．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約８ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約８．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、約９ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約９．５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌのジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰを含んでいてよい。ある態様では、グルカゴン製剤は、約２．０ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ、または約３．０ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約４．０ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約５．０ｍｇ／ｍｌ、または約５．５ｍｇ／ｍｌ、または約６．０ｍｇ／ｍｌ、または約６．５ｍｇ／ｍｌ、または約または約７．０ｍｇ／ｍｌ、または約７．５ｍｇ／ｍｌ、または約８．０ｍｇ／ｍｌ、または約８．５ｍｇ／ｍｌ、または約９．０ｍｇ／ｍｌ、または約９．５ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１０．５ｍｇ／ｍｌ、または約１１ｍｇ／ｍｌ、または約１１．５ｍｇ／ｍｌ、または約１２ｍｇ／ｍｌ、または約１２．５ｍｇ／ｍｌ、または約１３ｍｇ／ｍｌ、または約１３．５ｍｇ／ｍｌ、または約１４ｍｇ／ｍｌ、または約１４．５ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ、間の任意の量のジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰを含んでいてよい。
[00047]ある態様では、ジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰに対するグルカゴンの重量での比は、約１対約１００、または約１対約９０、または約１対約８０、または約１対約７０、または約１対約６０、または約１対約５０、または約１約対４０、または約１対約３５、または約１対約３０、または約１対約２５、または約１対約２０、または約１対約１５、または約１対約１４、または約１対約１３、または約１対約１２、または約１対約１１、または約１対約１０、または約１対約９、または約１対約８、または約１対約７、または約１対約６、または約１対約５、または約１対約４、または約１対約３、またはその間の任意の比、例えば約１対約１００（約（１：１００）～約１対約３（約１：３）である。好ましくは、ジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰに対するグルカゴンの重量での比は、約１対約１０（約１：１０）～約１対約２０（約１：２０）である。
[00048]本発明では、製剤中の１種または複数の賦形剤には、緩衝液、可溶化剤、凝集防止剤、界面活性剤、吸収促進剤および浸透促進剤、金属キレート剤、保存剤、浸透圧改質剤、血管拡張薬、糖、デキストラン分子および当技術分野で既知のその他のもののクラスの、注射可能な製品に使用される標準的な医薬賦形剤および一般に安全と認められる（「ＧＲＡＳ」）賦形剤が含まれる。
[00049]緩衝賦形剤には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トリス」）、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、アルギニン、グリシン、リン酸－クエン酸塩、ヒスチジンなどの緩衝液が含まれる。ある態様では、緩衝液はリン酸塩またはリン酸緩衝生理食塩水である。ある態様では、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１０ｍＭ、または約５ｍＭ～約１００ｍＭ、または約５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１０ｍＭ～約１５ｍＭの緩衝液が、本明細書に記載される製剤に使用される。
[00050]可溶化賦形剤には、ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（「ＮＭＰ）、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、およびＰＥＧ４０００を含むがこれらに限定されないポリエチレングリコールなどの賦形剤が含まれ、ＮＭＰが好ましい可溶化賦形剤として含まれる。これらの可溶化賦形剤は、皮下、筋肉内、および／または皮内などの注射において許容可能なレベルで、賦形剤または共溶媒として使用可能である。ある態様では、製剤は、約０．５ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約５ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約６ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約７ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約８ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約９ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１０ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１１ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１２ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１３ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１４ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１５ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１６ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１７ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１８ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約１９ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または約２０ｖ／ｖ％～約２５ｖ／ｖ％、または０．５ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約５ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約６ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約７ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約８ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約９ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１０ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１１ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１２ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１３ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１４ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１５ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１６ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１７ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または約１８ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、または０．５ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約５ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約６ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約７ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約８ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約９ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約１０ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約１１ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約１２ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、または約１３ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％の可溶化賦形剤を含んでいてよい。ある態様では、製剤は、約０．５ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％、または約２．５ｖ／ｖ％、または約５ｖ／ｖ％、または約６ｖ／ｖ％、または約７ｖ／ｖ％、または約８ｖ／ｖ％、または約９ｖ／ｖ％、または約１０ｖ／ｖ％、または約１１ｖ／ｖ％、または約１２ｖ／ｖ％、または約１３ｖ／ｖ％、または約１４ｖ／ｖ％、または約１５ｖ／ｖ％、または約１６ｖ／ｖ％、または約１７ｖ／ｖ％、または約１８ｖ／ｖ％、または約１９ｖ／ｖ％、または約２０ｖ／ｖ％、または約２１ｖ／ｖ％、または約２２ｖ／ｖ％、または約２３ｖ／ｖ％、または約２４ｖ／ｖ％、または約２５ｖ／ｖ％の可溶化賦形剤、および間の任意の量を含んでいてよい。
[00051]凝集防止剤には、フェノール、ニコチンアミド、ニコチン酸、アルギニン、グリシン、およびその他のアミノ酸などの賦形剤が含まれ、全てがインスリンおよびグルカゴンの電荷および疎水性部位と相互作用する疎水性部分を有する荷電有機分子である。ある態様では、製剤は、約０．０１ｍＭ～約１０ｍＭ、または約０．０１ｍＭ～約５ｍＭ、または約０．０１ｍＭ～約２ｍＭ、または約０．０１ｍＭ～約１．５ｍＭ、または約０．０１ｍＭ～約１ｍＭ、または約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１０ｍＭ、または約５ｍＭ～約１００ｍＭ、または約５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２５ｍＭの凝集防止剤を含んでいてよい。
[00052]界面活性剤には、ポリソルベート、アルキルグリコシド、イオン性および非イオン性界面活性剤、疎水性コアのいずれの側にも水溶性が高く対称または非対称の末端基を含有する疎水性コアを有する双頭型両親媒性界面活性剤、例えばＦＤＫＰなどの賦形剤が含まれる。ある態様では、製剤は、約０．０１ｖ／ｖ％～約２０ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約１８ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約１５ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約１２ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約１０ｖ／ｖ％、または約０．０１ｖ／ｖ％～約５ｖ／ｖ％、または約０．０１ｖ／ｖ％～約２ｖ／ｖ％、または約０．０１ｖ／ｖ％～約１．５ｖ／ｖ％、または約０．０１ｖ／ｖ％～約１ｖ／ｖ％の界面活性剤を含んでいてよい。
[00053]吸収促進剤および浸透促進剤には、ポリソルベート、グリココール酸塩（ｇｌｙｃｏｃｏｌａｔｅ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（「ＥＤＴＡ」）、メチルベータシクロデキストリンおよびその他のシクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（「ＤＤＰＣ」）、ポリアミドアミン（「ＰＡＭＡＭ」）デンドリマ、および疎水性荷電部分を有する有機化合物、例えばＦＤＫＰなどの賦形剤が含まれる。ある態様では、製剤は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１０ｍＭ、または約５ｍＭ～約１００ｍＭ、または約５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２５ｍＭの吸収促進剤および／または浸透促進剤を含んでいてよい。
[00054]金属キレート剤には、ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸、ヒスチジン、およびＦＤＫＰを含む、電荷または極性基を介して金属と結合するアミノ酸などの賦形剤が含まれる。ある態様では、製剤は、約１ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１ｍＭ～約２５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１５ｍＭ、または約１ｍＭ～約１０ｍＭ、または約５ｍＭ～約１００ｍＭ、または約５ｍＭ～約５０ｍＭ、または約５ｍＭ～約２５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１５ｍＭ、または約５ｍＭ～約１０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、または約１０ｍＭ～約２５ｍＭの金属キレート剤を含んでいてよい。
[00055]保存剤には、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベンおよびパラベンエステル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウムなどの賦形剤が含まれ、フェノールおよびｍ－クレゾールが好ましい保存剤である。ある態様では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約７ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約２．７５ｍｇ／ｍｌ～約３．２５ｍｇ／ｍｌ、または約２．９ｍｇ／ｍｌ～約３．１５ｍｇ／ｍｌの保存剤を含んでいてよい。ある態様では、製剤は、約１ｍｇ／ｍｌ、または約１．５ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ、または約２．７５ｍｇ／ｍｌ、または約２．８ｍｇ／ｍｌ、または約２．９ｍｇ／ｍｌ、または約３ｍｇ／ｍｌ、または約３．１ｍｇ／ｍｌ、または約３．１５ｍｇ／ｍｌ、または約３．２ｍｇ／ｍｌ、または約３．２５ｍｇ／ｍｌ、または約３．３ｍｇ／ｍｌ、約３．３５ｍｇ／ｍｌ、または約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約４ｍｇ／ｍｌ、または約４．５ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ、または約５．５ｍｇ／ｍｌ、または約６ｍｇ／ｍｌ、または約６．５ｍｇ／ｍｌ、または約７ｍｇ／ｍｌ、または約７．５ｍｇ／ｍｌ、または約８ｍｇ／ｍｌ、または約８．５ｍｇ／ｍｌ、または約９ｍｇ／ｍｌ、または約９．５ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌの保存剤、および間の任意の量を含んでいてよい。ある態様では、上記の量のいずれかの保存剤はｍ－クレゾールである。例えば、製剤は約３ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾールを含む。
[00056]ある態様では、製剤は、約０．０１ｖ／ｖ％～約１０ｖ／ｖ％、または約０．０１ｖ／ｖ％～約８ｖ／ｖ％、または約０．０１ｖ／ｖ％～約６ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約５ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約４ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約３ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約２ｖ／ｖ％、約０．０１ｖ／ｖ％～約１ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％～約１０ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％～約８ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％～約６ｖ／ｖ％、約１ｖ／ｖ％～約５ｖ／ｖ％、約１ｖ／ｖ％～約４ｖ／ｖ％、約１ｖ／ｖ％～約３ｖ／ｖ％、約１ｖ／ｖ％～約２ｖ／ｖ％の保存剤を含んでいてよい。ある態様では、製剤は、約０．０１ｖ／ｖ％、または約１ｖ／ｖ％、または約２ｖ／ｖ％、または約３ｖ／ｖ％、または約３．５ｖ／ｖ％、または約４ｖ／ｖ％、または約４．５ｖ／ｖ％、または約５ｖ／ｖ％、または約６ｖ／ｖ％、または約７ｖ／ｖ％、または約８ｖ／ｖ％、または約９ｖ／ｖ％、または約１０ｖ／ｖ％の保存剤、および間の任意の量を含んでいてよい。例えば、製剤は約３ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含む。
[00057]ある態様では、製剤は、約０．００１ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、または約０．００１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％または約０．００１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、または約０．００１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、または約０．００１ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％、または約０．０１ｗ／ｖ％～約２ｗ／ｖ％、または約０．０１ｗ／ｖ％～約１．５ｗ／ｖ％、約０．０１ｗ／ｖ％～約１ｗ／ｖ％、約０．０１ｗ／ｖ％～約０．５ｗ／ｖ％、約０．０１ｗ／ｖ％～約０．１ｗ／ｖ％、または約０．０２ｗ／ｖ％～約０．０８ｗ／ｖ％、または約０．０５ｗ／ｖ％～約０．０７５ｗ／ｖ％を含んでいてよい。ある態様では、製剤は、約０．００１ｗ／ｖ％、または約０．０１ｗ／ｖ％または約０．０２ｗ／ｖ％または約０．０３ｗ／ｖ％または約０．０４ｗ／ｖ％、または約０．０４５ｗ／ｖ％または約０．０５ｗ／ｖ％、または約０．５５ｗ／ｖ％、または約０．０６ｗ／ｖ％、または約０．０６５ｗ／ｖ％、または約０．０７ｗ／ｖ％、または約０．０７５ｗ／ｖ％、または約０．０８ｗ／ｖ％、または約０．０９ｗ／ｖ％、または約０．１ｗ／ｖ％、または約０．２ｗ／ｖ％、または約０．３ｗ／ｖ％、または約０．４ｗ／ｖ％、または約０．５ｗ／ｖ％または約０．６ｗ／ｖ％、または約０．７ｗ／ｖ％、または約０．８ｗ／ｖ％、または約０．９ｗ／ｖ％、または約１ｗ／ｖ％、または約１．５ｗ／ｖ％、または約２ｗ／ｖ％の保存剤、および間の任意の量を含んでいてよい。ある態様では、上記の量のいずれかの保存剤はフェノールである。例えば、製剤は約０．０６５ｗ／ｖ％のフェノールを含む。
[00058]浸透圧改質剤には、塩化ナトリウム、マンニトール、トレハロース、および等張の医薬注射を実現するための類似の分子などの賦形剤が含まれる。
[00059]血管拡張薬が、例えば、ＤＫＰ、特にＦＤＫＰ存在下のインスリン製剤に使用可能である。そのような血管拡張薬には、カルシウムイオンチャネルを遮断することで過分極を媒介することにより作用しうる血管拡張剤、ｃＡＭＰ媒介性血管拡張剤、ｃＧＭＰ媒介性血管拡張剤またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。ある態様では、カルシウムイオンチャネルを遮断することで過分極を媒介することにより作用しうる血管拡張剤は、例えば、アデノシン、内皮由来過分極因子、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥＳ）阻害剤、カリウムチャネル開口薬またはそれらの任意の組み合わせである。カルシウムイオンチャネルを遮断することで過分極を媒介することにより作用しうる血管拡張剤はアデノシンである。ある態様では、ｃＡＭＰ媒介性血管拡張剤には、プロスタサイクリン、フォルスコリンまたはそれらの任意の組み合わせが含まれる。ある態様では、ｃＧＭＰ媒介性血管拡張剤には、ニトログリセリン、一酸化窒素形成剤、亜硝酸アミル、ニトロプルシドまたはそれらの任意の組み合わせが含まれる。使用される別の血管拡張剤はトレプロスチニルである。
[00060]血管拡張剤は、約０．１～約１００ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの量で存在してよい。ある態様では、血管拡張剤は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌ、または約２５ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約６０ｍｇ／ｍｌ、または約７５ｍｇ／ｍｌ、または約８５ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌの量、またはその間の任意の量で存在してよい。
[00061]糖およびデキストラン分子が製剤に賦形剤として使用可能であり、複合体を安定化し吸収を増強するように、インスリンおよびＤＫＰ、特にＦＤＫＰと会合することを意図される。そのような糖は、例えば、単糖、二糖、および一定の安定化特性を目指して設計されるデキストランベースのヘパリン誘導体などの、硫酸、カルボン酸、およびアミンなどの官能基を有する、単糖および二糖から構成されるデキストランである。
[00062]糖およびデキストラン分子は、約０．１～約１００ｍｇ／ｍｌ、または約０．１ｍｇ／ｍｌ～約５０ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ～約２５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌの量で存在してよい。ある態様では、糖およびデキストラン分子は、約０．１ｍｇ／ｍｌ、または約０．５ｍｇ／ｍｌ、または約１ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌ、または約１０ｍｇ／ｍｌ、または約１５ｍｇ／ｍｌ、または約２０ｍｇ／ｍｌまたは約２５ｍｇ／ｍｌ、または約３５ｍｇ／ｍｌ、または約５０ｍｇ／ｍｌ、または約６０ｍｇ／ｍｌ、または約７５ｍｇ／ｍｌ、または約８５ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌの量、またはその間の任意の量で存在してよい。
[00063]本明細書で使用される場合、水溶液または水性溶媒和物とは、溶媒が５０ｖ／ｖ％超、または５５ｖ／ｖ％超、または６０ｖ／ｖ％超、または６５ｖ／ｖ％超、または７０ｖ／ｖ％超、または７５ｖ／ｖ％超の水であり、通常は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）またはその他の浸透圧改質剤の添加により、ヒト血液と等張に調節されることを意味する。医薬的に許容可能な溶媒または溶媒和物とは、溶媒または溶媒和物がヒトへの皮下注射に対し許容可能と考えられること、例えば、滅菌水、または注射可能な製品中の本明細書で開示される可溶化賦形剤にとって許容可能なレベルで使用されるこれらの賦形剤などの、極性プロトン性および非プロトン性溶媒のクラスの共溶媒などの水溶化賦形剤を意味する。
[00064]超即効性のインスリン製剤を作製するためのいずれか１つの機構に限定されることなく、ジケトピペラジン、例えばＦＤＫＰは、吸収促進剤および浸透促進剤、金属キレート剤、界面活性剤、双頭型両親媒性物質、および凝集阻害剤としての効果を有し、注射の際に溶液中の単量体インスリンの量を増強することを含めて、これらの効果の組み合わせを介して吸収の増強を促進する。例えば、ＦＤＫＰにおけるフマル酸電荷は、特に製剤が本明細書に記載されるようにｐＨ約６．０～約７．２を有する場合に、インスリン正電荷を電荷マスクする働きをし、インスリンの全体の電荷を低下させ、インスリンをより吸収されやすくしうる。さらに、溶解性に関して、ジケトピペラジン、例えばＦＤＫＰが、図３に示されるように、濃度０．０３ｍｇ／ｍｌ（０．０６２ｍＭ）またはそれ超でミセルを形成することが判明した。
[00065]さらに、製剤に使用される賦形剤の組み合わせが、吸収を増強する、さらにはインスリン溶液の安定性を増強する類似のかつ相加の効果を有する。同様に、安定化されたグルカゴン製剤を作製するために使用可能ないずれか１つの機構に限定されることなく、ＦＤＫＰは、金属キレート剤、界面活性剤、双頭型両親媒性物質、および凝集阻害剤としての効果を有する。さらに、製剤に使用される賦形剤の組み合わせは、グルカゴン溶液の安定性を増強する類似のかつ相加の効果を有する。
[00066]ある態様では、超即効性の皮下注射可能な製剤は、単独または任意の組み合わせのいずれかで水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニンを含む各種水溶液中の、ジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰ、および単量体インスリンの溶媒和複合体である。ある態様では、製剤は、約３０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３６ｍｇ／ｍｌのＦＤＫＰ、および約４ｍｇ／ｍｌ～約４．５ｍｇ／ｍｌの単量体インスリンを含む。ある態様では、製剤は、少なくとも１種のさらなる賦形剤、例えば可溶化賦形剤および／または保存剤をさらに含む。ある態様では、保存剤は、約２ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、例えば３ｍｇ／ｍｌの量のｍ－クレゾールである。ある態様では、可溶化賦形剤はＮＭＰであり、ＮＭＰが製剤に使用される場合、製剤全体の約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で存在してよい。製剤のｐＨは、約６．０～約７．２、または約６．０～約６．９、または約６．０～約６．８、または約６．４～約６．８である。
[00067]ある態様では、超即効性の皮下注射可能な製剤は、ジケトピペラジンを除いて１種または複数の賦形剤を有する、単独または任意の組み合わせのいずれかで水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニンを含む各種水溶液中に、単量体インスリンなどのインスリンを含む。ある態様では、製剤は、約４ｍｇ／ｍｌ～約４．５ｍｇ／ｍｌの単量体インスリンを含む。ある態様では、１種または複数の賦形剤、例えば可溶化賦形剤、例えば上記の範囲のＮＭＰ、および約２ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、例えば約３ｍｇ／ｍｌの量の保存剤ｍ－クレゾール。製剤のｐＨは、約６．０～約７．２、または約６．０～約６．９、または約６．０～約６．８、または約６．４～約６．８である。
[00068]
[00069]ある態様では、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤は、単独または任意の組み合わせのいずれかで水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニンを含む各種水溶液中の、ジケトピペラジン、好ましくはＦＤＫＰ、およびグルカゴンの溶媒和複合体である。ある態様では、製剤は、約５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌのＦＤＫＰおよび約０．３ｍｇ／ｍｌ～約０．６ｍｇ／ｍｌのグルカゴンを含む。ある態様では、製剤は、少なくとも１種のさらなる賦形剤、例えば可溶化賦形剤および／または保存剤をさらに含む。ある態様では、保存剤は、約０．０２ｗｔ％～約１ｗｔ％、例えば約０．０６５ｗｔ％の量のフェノールである。ある態様では、製剤は、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、例えば約０．１ｗｔ％のＥＤＴＡを含む。ある態様では、製剤は、約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、例えば約１０ｗｔ％のベータシクロデキストリンを含む。ある態様では、可溶化賦形剤はＮＭＰであり、ＮＭＰが製剤に使用される場合、製剤全体の約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で存在してよい。製剤のｐＨは、約６．４～約６．８、または約７．０～約７．９、または約７．３～約７．９、または約７．６～約７．９である。
[00070]ある態様では、ジケトピペラジンを除いて１種または複数の賦形剤を有する、単独または任意の組み合わせのいずれかで水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニンを含む各種水溶液中の、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。ある態様では、保存剤は、約０．０２ｗｔ％～約１ｗｔ％、例えば０．０６５ｗｔ％の量のフェノールである。ある態様では、製剤は、約０．０５ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、例えば約０．１ｗｔ％のＥＤＴＡを含む。ある態様では、製剤は、約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、例えば１０％のベータシクロデキストリンを含む。ある態様では、可溶化賦形剤はＮＭＰであり、ＮＭＰが製剤に使用される場合、製剤全体の約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約２５ｗｔ％または約１５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で存在してよい。製剤のｐＨは、約６．４～約６．８、または約７．０～約７．９、または約７．３～約７．９、または約７．６～約７．９である。
[00071]本明細書で開示される超即効性インスリン製剤が、凝集、繊維化および沈殿に対して安定であることも判明した。さらに、そのような安定性は、ｐＨが最大約７．９でも達成されうる。安定性はより温暖な気候において考慮事項となりうるため、このことは特に注目すべきである。ゆえに本発明は、ｐＨが約６．０～約７．９である水溶液中に、ＦＤＫＰなどのジケトピペラジンの有無は問わずインスリンを含む、安定化された（安定な）皮下注射可能な製剤も提供する。ある態様では、安定化された（安定な）インスリン製剤のｐＨは約７．３～約７．９であってよい。ある態様では、安定化された（安定な）インスリン製剤は、先に記載される含有量で、ＮＭＰなどの賦形剤を含んでいてよい。必要であれば、これらの安定化された製剤のｐＨは、超即効性の皮下注射可能な製剤をもたらすために調節されてよい。
[00072]本発明の超即効性インスリン溶液を調製するため、例えば酸性側鎖を有する、本明細書に記載される１種または複数のジケトピペラジンが、インスリンが安定なｐＨ、一般的にｐＨ約７．４もしくはそれ未満、または約７．３もしくはそれ未満、または約７．２もしくはそれ未満、または約７．１もしくはそれ未満、好ましくはｐＨ約７を有する水溶液中でインスリンと混合される。ジケトピペラジンに対するインスリンの量は、約０．１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約４５ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約４０ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約３０ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約０．１ｗｔ％～約５ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約４５ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約４０ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約３０ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約１ｗｔ％～約５０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約４５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約４０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約３５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約３０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約５ｗｔ％である。水溶液へのジケトピペラジンおよびインスリンの添加の程度はわずかである。次いで、水溶液中のジケトピペラジンおよびインスリンの混合物は、確実に、六量体インスリン亜鉛複合体またはインスリン二量体が解離し、１種または複数のジケトピペラジンを有する単量体インスリン複合体が溶液中で粒子を形成するように、ｐＨ約４．５～約５．９、または約５．０～約５．８に酸性化される。そのような酸性化は、多くの一般的な酸で成し遂げられるが、ＨＣｌが好ましい。次いで、上清中に存在する亜鉛を除去するため、単量体インスリンおよびジケトピペラジンの複合体の粒子が水溶液から分離される。遠心分離またはろ過などの、粒子沈殿後に上清を除去する多くの方法が存在することを、当業者は理解するものである。好ましくは、粒子沈殿後に生じた懸濁液は遠心沈殿され、上清が取り除かれる。任意選択で、生じた沈殿物は、インスリンをさらに精製するため、ｐＨ約４．５～約５．９、または約５．０～約５．８を有する酸性化された水溶液で洗浄されてよい。上清が除去され、任意選択の洗浄が完了すると、生じた沈殿物は、（ｉ）水性溶媒和物中で単量体インスリンジケトピペラジン複合体が溶解するように、酸性化された医薬的に許容可能な水性溶媒和物中に配置され、ｐＨが約６．０～約６．９、好ましくは約６．４～約６．８に引き上げられるか、または（ｉｉ）本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液をもたらすように、結果としてｐＨ約６．０～約６．９、好ましくは約６．４～６．８を有する医薬的に許容可能な水性溶媒和物に添加されてよい。通常、生じた溶液は、溶液１ｍｌあたりインスリン約２５～約１０００国際単位（ＩＵ）、より好ましくは約１００ＩＵ／ｍｌ～約５００ＩＵ／ｍｌ、例えば約１００ＩＵ／ｍｌ～約３００ＩＵ／ｍｌまたは約１００ＩＵ／ｍｌ～約２００ＩＵ／ｍｌの範囲に調節される。
[00073]本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液は、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液について本明細書に記載されるのと同じ様式で調製されてよい。
[00074]ある態様では、ＦＤＫＰ溶液が、グルカゴンおよびインスリン製剤における使用のために調製される。ある態様では、ＦＤＫＰの二ナトリウム塩が、水１０ｍＬを有する５０ｍＬガラス反応フラスコ内にＦＤＫＰ（１．５ｇｍ、３．３１５ｍｍｏｌ）を配置して撹拌することにより調製可能である。炭酸水素ナトリウム（５８４．８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）が、周囲温度で継続的に撹拌しながら２時間かけて少量ずつ添加されてよい。炭酸水素塩固体の約９０％が添加されると、炭酸水素塩固体の最終添加を完了させる間に（約１０分）、反応が５０℃に加熱されてよい。ＦＤＫＰが全て溶液に入って透明になるまで、５０℃での加熱がさらに１０分間継続されてよい。本明細書に記載される製剤を調製するため、水を除去し、本明細書に記載される水性媒体に容易に可溶な固体を作製するべく、溶液は凍結かつ凍結乾燥されてよい。
[00075]Ｎａ２－ＦＤＫＰ水溶液のｐＨを試験するため、生じた固体３６ｍｇが水１ｍＬに溶解されてよく、ＦＤＫＰの３６ｍｇ／ｍｌ溶液を実現する。生じた水溶液のｐＨは、例えば約ｐＨ８．２でありうる。ｐＨを７．４に調節するため、０．１Ｎ ＨＣｌ（１０μＬ）が添加されてよい。生じたｐＨ７．４溶液の浸透圧は、約２１０ｍＯｓｍ／ｋｇでありうる。インスリン活性製剤の調製のため、約３０ｍｇ／ｍｌ～約４０ｍｇ／ｍｌのＦＤＫＰ水溶液、例えば３６ｍｇ／ｍｌのＦＤＫＰ水溶液が、先に記載されるように調製され、本明細書に記載される適切なｐＨに調節されてよく、その後インスリン溶液をＦＤＫＰ溶液に添加し、最終の所望のｐＨに調節することを含む、配合工程の次のステップへ進む。グルカゴン活性製剤の調製のため、約５ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌのＦＤＫＰ水溶液が、先に記載されるように調製され、本明細書に記載される適切なｐＨに調節されてよく、その後グルカゴン溶液をＦＤＫＰ溶液に添加し、最終の所望のｐＨに調節することを含む、配合工程の次のステップへ進む。
[00076]本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液および／または安定化された皮下注射可能なインスリン溶液は、有利には、超即効性インスリンおよび／または安定化されたインスリンを必要とする患者のための注射装置に使用可能である。そのような注射装置は、本発明の溶液を保持するためのリザーバを含み、リザーバは皮下注射のための１本または複数の針と連絡する。本明細書で使用される場合、リザーバとは、例えば液体容器またはポリマーマトリックスであってよい、溶液の保持場所を意味する。リザーバは、そのような装置を使用する患者への皮下注射のための１本または複数の針と連絡していなければならない。本発明の注射装置には、例えば、ポンプ、ペン、およびパッチポンプ、およびマイクロニードルポンプが含まれる。そのようなポンプ、ペン、パッチ、およびマイクロニードルポンプは、当技術分野で周知である。例には、以下に限定されないが、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ製造のＭＩＮＩＭＥＤ（商標）６７０Ｇインスリンポンプ装置；Ｉｎｓｕｌｅｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造のＯＭＮＩＰＯＤ（登録商標）インスリン管理装置；またはＴａｎｄｅｍ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，Ｉｎｃ．製造のＴａｎｄｅｍ Ｔ：ＳＬＩＭ Ｘ２（商標）インスリンポンプが含まれる。多くの種類の針およびソフトカテーテルが、本発明の皮下注射装置における使用のために存在することも、当業者により十分に理解される。
[00077]本発明の特に好ましい注射装置は、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液の第１のリザーバ、および本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液の第２のリザーバから構成される二方式の注射装置である。第１および第２のリザーバは、皮下注射のための１本または複数の針と連絡する。各リザーバが皮下注射のための同じ１本または複数の針と連絡していてもよく、各リザーバが皮下注射のための独立した１本または複数の針と連絡していてもよい。二方式の注射装置は、高血糖状態が二方式の装置を使用する患者において検出されると、治療有効量の本発明の超即効性インスリン溶液を導入し、低血糖状態が二方式の装置を使用する患者において検出されると、治療有効量の安定化されたグルカゴン溶液を導入するための手段も含む。
[00078]持続血糖モニタリング（ＣＧＭ）機器が今や入手可能であり、単独か、または「人工膵臓」装置の一部のいずれかであることを、当業者は理解するものである。ＣＧＭは、特定の患者がインスリン注射に対してどのように反応しやすいかを「学習する」コンピューターアルゴリズム（しばしば患者のスマートフォンにブルートゥース（登録商標）で接続される）につながれ、推奨される用量をポンプに投与させるように、患者に対して提案する。
[00079]血中グルコースレベルを検出し、インスリンを送達する装置は既知である。例には、全てがその全体にわたって参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１９／００１５５１５号、米国特許第１０，２７９，１０６号、米国特許第１０，３５０，３５４号、米国特許第１０，１８８，３２５号、米国特許第９，４５２，２５９号が含まれる。
[00080]本発明の二方式の注射装置が、本明細書に記載される超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液および安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液の両方を利用した場合に、患者の血糖レベルを健康的な範囲に維持するのに非常に効率的な方法を提供することにより、そのような開示される装置を改善することを理解されたい。
[00081]別の態様では、本発明は、患者コンプライアンスを増大させるための投与回数および投与分量のモニタ、かつ患者および医師が療法をモニタリングするためのアプリケーションに基づくスマートフォン、タブレット、または電子記録装置にこれらの分析測定装置を接続するためのモニタを有するペンおよびポンプ機器を対象とする。
[00082]別の態様では、インスリンまたはグルカゴンが注射された際に正確な血中グルコース値が記録されるように、注射針は、注射針に添付されたグルコースセンサを有する。この値は、機器においてワイヤレスで追跡もされ、スマートフォン、タブレット、または患者電子医療記録装置における確認のため、データがアプリケーションにワイヤレスでアップロードされる。
[00083]別の態様では、皮下注射のためのポート装置が皮下に使用され、皮膚への複数回の注射を防止するため最大７日間皮膚内に配置される。さらにポートは、皮下組織内に埋め込まれたカテーテルを有し、このカテーテルは、ペンにワイヤレスで接続された、かつ患者および医師がモニタリングするためのアプリケーションに接続されたグルコースセンサを含有する。
[00084]本発明は、インスリンを必要とする患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液を皮下投与するステップを含む、方法も含む。そのような治療を必要とする患者には、２型糖尿病、１型糖尿病および妊娠糖尿病を含む糖尿病を有する患者が含まれる。別の態様では、本発明は、グルカゴンを必要とする患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液を皮下投与するステップを含む、方法を含む。そのような治療を必要とする患者には、低血糖、幼児期の持続性高インスリン性低血糖およびその他の高インスリン性状態を患う患者が含まれる。
[00085]本発明の別の態様は、健康的な血中グルコースレベルの維持を必要とする患者において、（ｉ）高血糖状態が患者において検出されると、本発明の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液を皮下投与するステップ、および（ｉｉ）低血糖状態が患者において検出されると、本発明の安定化された皮下注射可能なグルカゴン溶液を皮下投与するステップにより、健康的な血中グルコースレベルを維持することを対象とする。この健康的な血中グルコースレベルを維持する方法は、インスリン溶液およびグルカゴン溶液が同じポンプに含まれる場合に実現可能だが、患者が、本発明の超即効性インスリン溶液を含有する１つのパッチまたはポンプを使用し、同時に本発明の安定化されたグルカゴン溶液を含有する第２のパッチまたはポンプを使用することも想定される。
[00086]本明細書に記載される製剤は、以下の実験方法を使用して、調製後、安定性および純度について特徴付けられうる。逆相ＨＰＬＣを使用して、製剤中のインスリンおよびグルカゴン濃度を、それぞれの標準曲線を使用して決定した。同じ逆相ＨＰＬＣ法を使用して、ＨＰＬＣクロマトグラムにおける全ての不純物の総面積に対してインスリンまたはグルカゴンの主ピークの積分されたピーク面積を比較することにより、製剤中のインスリンおよびグルカゴンの純度を決定した。通常は、製剤が調製された際に、主ピークとして、９５％超、または９６％超、または９７％超、または９８％超の純度のインスリンまたはグルカゴンを有することが望ましい。９０％未満の純度を有する安定性試料は不十分であると考えられる。グルカゴンについては、安定性は、３７℃の回転インキュベータにおける７日間に基づき評価可能である。インスリンについては、安定性は、冷蔵庫内の２℃～８℃での２年間、または２５℃での１２ヶ月間、または４０℃での６ヶ月間の試料保存に基づき評価可能である。ＨＰＬＣ法により濃度が１０％超、または純度が１０％減少し、ＳＥＣを伴うＨＰＬＣにより５％超の高分子量凝集物を示す安定性試料は不十分であると考えられる。さらに、ＨＰＬＣサイズ排除（ＳＥＣ）カラムを使用して、インスリンまたはグルカゴンの凝集の徴候である、試料中の高分子量インスリンまたはグルカゴンの量を決定した。製剤の調製時、高分子量含有量は通常１ｗｔ％未満であり、安定性についての試料は通常、十分であると考えられる３ｗｔ％未満～５ｗｔ％の高分子量含有量を有するべきである。目視での透明性および粒子状物質がないことなど、製剤を特徴付けるのに物理的方法が使用可能である。溶液が透明性をなくすか濁れば、または溶液に浮遊する視認可能な粒子を有していれば不十分であると考えられる。さらに、調製時の、および安定性についての各製剤のｐＨが、標準的なｐＨメーターを使用して決定可能である。最後に、製剤の浸透圧が、標準的な浸透圧計を使用して決定可能である。
実施例１
[00087]通常の組換えヒトインスリンを、ｐＨ７．４の、ジケトピペラジン（ＤＫＰ）、特に２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジン（ＦＤＫＰ）を有する水溶液に入れた。次いで、ＨＣＬ水溶液の添加により、溶液ｐＨをｐＨ約５に低下させた。これにより粒子の形成が生じ、これを乾燥させると平均直径２ミクロンを有していた。粒子が懸濁する上清は、六量体インスリン由来の亜鉛を含有していた。亜鉛の除去を促すために粒子を遠心分離し、ｐＨ約５の水で洗浄した。洗浄後、ｐＨ６．４～６．８に調節された逆浸透（ＲＯ）水溶液中に粒子を懸濁させた。目視検査により、生じた溶液は透明であった。このｐＨ範囲での動的レーザー光散乱（ＤＬＳ）実験が、透明な溶液が、六量体インスリンよりもサイズが著しく大きい複合体を含有することを示し、インスリン分子とＤＫＰとの会合を示した。さらに、亜鉛が除去されたかまたは著しく低下したため、溶液中でＤＫＰと会合した単量体インスリンによる六量体形成の可能性が低下する。
実施例２
[00088]グルカゴンを、ｐＨ７．４の、ＦＤＫＰを有する水溶液に入れた。次いで、ＨＣＬ水溶液の添加により、溶液ｐＨをｐＨ約５に低下させた。これにより粒子の形成が生じ、これを乾燥させると平均直径２ミクロン（またはコハク酸ＤＫＰについては約８ミクロン）を有していた。精製を助けるために粒子を遠心分離し、ｐＨ約５の水で洗浄した。洗浄後、ｐＨ６．４～６．８に調節された逆浸透（ＲＯ）水溶液中に粒子を懸濁させた。目視検査により、生じた溶液は透明であった。このｐＨ範囲での動的レーザー光散乱（ＤＬＳ）実験が、透明な溶液が、グルカゴン自体よりもサイズが著しく大きい複合体を含有することを示し、グルカゴン分子とＤＫＰとの会合を示した。生じた溶液は安定であり、目視検査でゲル化を呈しなかった。製剤は安定であり、例えば、液体として３０℃で２週間保存後、活性を５％未満しか喪失しなかった。
実施例３
[00089]表１に示されるように、Ｎａ２－ＦＤＫＰを含有する水溶液中で組換えヒトインスリン（ＲＨＩ）を調製した。
[00090]
Figure 2022549201000003
[00091]表１の製剤では、５つの異なる製剤のために１０ｍＭ緩衝液２０ｍｌを作製した。各緩衝液に、ｍ－クレゾールを濃度３ｍｇ／ｍｌで添加した。各緩衝液につき１本で、５本の異なる５ｍｌ Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに、ＦＤＫＰ７５ｍｇを秤量して入れた。各チューブに、緩衝液１．５ｍｌを添加し、反転させて混合させた。５ｍｌ Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆにインスリン１００ｍｇを秤量して入れ、０．１Ｎ ＨＣＬ２ｍｌを添加することにより、インスリンの標準溶液を作製した。ＦＤＫＰ、緩衝液、およびｍ－クレゾールを含有する各５ｍｌ遠心チューブに、インスリン溶液１６０μｌを添加した。ｐＨを上記の表の値に調節し、次いで体積を２ｍｌにした。溶液を、０．２μｍシリンジチップフィルタを通してろ過し、一方は４０℃、他方は２５℃での安定性評価のため、２つのバッチに分けた。
[00092]インスリン濃度および純度を決定するため、特定の逆相ＨＰＬＣ（「ＲＰ－ＨＰＬＣ」）法を使用した。ＲＰ－ＨＰＬＣ法では、カラム温度４０℃で、Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４×３ｍｍとともにｘＢｒｉｄｇｅペプチドＢＥＨ Ｃ１８カラム、１３０Ａ、１３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍを使用する、Ｗａｔｅｒｓ ＱｕａｔｅｒｎａｒｙポンプおよびＤＡＤ検出器を使用する。流速は０．５ｍｌ／分、注入体積１０μｌ、およびＵＶ検出２７４ｎｍであった。インスリン保持時間は１３．９８分であった。さらに、特定の逆相ＨＰＬＣサイズ排除（「ＨＰＬＣ－ＳＥＣ」）法を使用して、試料中にインスリン凝集物またはより高次の複合体が存在するかどうかを決定した。ＨＰＬＣ－ＳＥＣ法では、カラム温度２５℃で、Ｓｕｐｅｒｄｅｃｋ ＨＲ ＴＨＦ ７．８×３００ｍｍカラムを使用する、ＱｕａｔｅｒｎａｒｙポンプおよびＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００を使用する。流速は０．５ｍｌ／分、注入体積３０μｌ、およびＵＶ検出２７６ｎｍであった。インスリン保持時間は１７．７８分であった。このＨＰＬＣ－ＳＥＣ法では、インスリンのより高分子量の種は、多量体として保持時間１３～１７分で溶出し、二量体形態のインスリンは保持時間１７．５分で溶出し、単量体形態のインスリンは保持時間１８～２２分で溶出する。
[00093]最初の分析は、ＲＰ－ＨＰＬＣによりインスリン濃度および純度を確かめ、ならびにサイズ排除クロマトグラフィーにより、より高分子量または凝集物が存在しないことを示した。目視での観察が１週間毎日行われ、いずれの温度でも溶液が透明であり、沈殿または視認可能な粒子を示さないことを示した。
実施例４
[00094]ｐＨ７．０～７．９の範囲のｐＨを有する、ＦＤＫＰ３６ｍｇ／ｍｌおよびインスリン４ｍｇ／ｍｌ、および全ての製剤に３ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾールを含む各種緩衝液（水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニン）を含有する水溶液中で組換えヒトインスリンを調製した。
[00095]実施例３に記載される方法に従って、安定性および純度を測定した。最初の分析は、ＲＰ－ＨＰＬＣによりインスリン濃度および純度を確かめ、ならびにサイズ排除クロマトグラフィーにより、より高分子量または凝集物が存在しないことを示した。目視での観察が１週間毎日行われ、いずれの温度でも溶液が透明であり、沈殿または視認可能な粒子を示さないことを示した。表２に示されるように（「レ」と印をつけた）、２５℃および４０℃で、安定性についていずれのパラメータにも変化はなかった。
[00096]
Figure 2022549201000004
実施例５
[00097]ｐＨ７．０～７．９の範囲のｐＨを有する、インスリン４ｍｇ／ｍｌ、および全ての製剤に３ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾールを含む各種緩衝液（水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニン）を有する水溶液中で組換えヒトインスリンを調製した。製剤にＤＫＰは入っていない。
[00098]実施例３に記載される方法に従って、安定性および純度を測定した。最初の分析は、ＲＰ－ＨＰＬＣによりインスリン濃度および純度を確かめ、ならびにサイズ排除クロマトグラフィーにより、より高分子量または凝集物が存在しないことを示した。目視での観察が１週間毎日行われ、いずれの温度でも溶液が透明であり、沈殿または視認可能な粒子を示さないことを示した。表３に示されるように（「レ」と印をつけた）、２５℃および４０℃で、安定性についていずれのパラメータにも変化はなかった。
[00099]
Figure 2022549201000005
実施例６
[000100]７．６～７．９の範囲のｐＨの、１０％～２５％のＮＭＰを有する各種緩衝液（水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニン）中で、逆相ＨＰＬＣにより測定される濃度０．３～０．６ｍｇ／ｍｌの、安定化されたグルカゴン製剤を調製した。ＦＤＫＰ濃度は５～１０ｍｇ／ｍｌの範囲であった。フェノールおよびベンジルアルコール保存剤を一部の試料に使用した。
[000101]グルカゴン濃度および純度を決定するため、特定の逆相ＨＰＬＣ（「ＲＰ－ＨＰＬＣ」）法を使用した。ＲＰ－ＨＰＬＣは、カラム温度４０℃で、Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ４×３ｍｍとともにｘＢｒｉｄｇｅペプチドＢＥＨ Ｃ１８カラム、１３０Ａ、１３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＱｕａｔｅｒｎａｒｙポンプおよびＤＡＤ検出器であった。流速は１ｍｌ／分、注入体積１０μｌ、およびＵＶ検出２７４ｎｍであった。インスリン保持時間は１４．０１分であった。さらに、特定の逆相ＨＰＬＣサイズ排除（「ＨＰＬＣ－ＳＥＣ」）法を使用して、試料中にグルカゴン凝集物またはより高次の複合体が存在するかどうかを決定した。ＨＰＬＣ－ＳＥＣ法では、カラム温度２５℃で、Ｓｕｐｅｒｄｅｃｋ ＨＲ ＴＨＦ ７．８×３００ｍｍカラムを使用する、ＱｕａｔｅｒｎａｒｙポンプおよびＤＡＤ検出器を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００を使用する。流速は０．５ｍｌ／分、注入体積３０μｌ、およびＵＶ検出２７３ｎｍであった。インスリン保持時間は２１分であった。このＨＰＬＣ－ＳＥＣ法では、グルカゴンのより高分子量の種は、多量体として保持時間１８分で、凝集物として保持時間１５分で溶出する。
[000102]製剤の安定性が表４に示される。複数の試料で、３７℃のインキュベータ内で７日間振とうすると、パラメータに最小限の変化があった。
[000103]
Figure 2022549201000006
実施例７
[000104]７．６～７．９の範囲のｐＨの、５％～２５％のＮＭＰを有する各種緩衝液（水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭトリス、１０ｍＭアルギニン）中で、逆相ＨＰＬＣにより測定される濃度０．３～０．６ｍｇ／ｍｌの、安定化されたグルカゴン製剤を調製した。フェノールおよびＥＤＴＡおよびベータシクロデキストリンを一部の試料に使用した。ＤＫＰは使用しなかった。
[000105]グルカゴン濃度および純度を決定するため、実施例６に記載される方法を使用した。製剤の安定性が表５に示される。複数の試料で、３７℃のインキュベータ内で７日間振とうすると、パラメータに最小限の変化があった。
[000106]
Figure 2022549201000007
実施例８
[000107]表６に要約されるように、ｐＨ６．５および７．４の、ＦＤＫＰを含有する水溶液中の超即効性の皮下注射可能な製剤として、組換えヒトインスリンを調製した。製剤調製は全て層流フード内で実施し、最終溶液を０．２ミクロンフィルタでろ過した。両製剤を、糖尿病ミニブタ（アロキサンによる処理で糖尿病にしたユカタンミニブタ）の皮下組織に注射した。
[000108]
Figure 2022549201000008
[000109]一方はｐＨ６．５および他方はｐＨ７．５の、２種の製剤のための２種の異なるｐＨで、１０ｍＭリン酸緩衝液１０ｍｌを作製した。各リン酸緩衝液に、ｍ－クレゾールを濃度３ｍｇ／ｍｌで添加した。ＦＤＫＰ１１８．５ｍｇを、各ｐＨにつき１本で、２本の５ｍｌ Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに秤量して入れた。乾燥ＦＤＫＰ固体を含有するチューブのそれぞれに、組換えヒトインスリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）１２ｍｇを添加した。チューブ内の各固体混合物に、緩衝液のそれぞれを３ｍｌの分量で添加し、ボルテックスして可溶化した。生じた溶液を、ＮａＯＨおよびＨＣｌを使用してそれぞれｐＨ６．５５およびｐＨ７．４９に調節した。完全混合物を０．２２μｍシリンジチップフィルタでろ過して２ｍｌのオートクレーブ済み血清バイアルに入れ、バッチを分けた。１ｍｌを新たなバイアルに移し、動物研究のために圧着した。残りの体積（２ｍＬ）を試料の分析に使用し、残りを５℃、２５℃、および４０℃での安定性評価のために３つのバイアルに分けた。実施例３に記載されるように、試料をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＳＥＣ－ＨＰＬＣにより分析した。製剤の安定性が表７に示される。
[000110]
Figure 2022549201000009
[000111]標準的なリスプロインスリンの皮下注射と比較された、ｐＨ６．５製剤由来のグルコース応答が図１に示される。データは、超即効型のＦＤＫＰインスリン製剤由来のインスリン吸収およびグルコース応答が、リスプロより迅速であることを明らかに示す。製剤由来の５０％グルコース低下までの時間は３０分である一方、標準的なリスプロ由来の時間は５０分である。超即効のインスリン製剤についての結果は組換えヒトインスリンについてであり、組換えヒトインスリンよりも速い吸収も示す。このデータセットに基づくと、ｐＨ６．５のＦＤＫＰ製剤中のリスプロについての吸収速度が、標準的なリスプロより数倍速く、ルムジェブに匹敵するかルムジェブよりも良好であることが期待される。
[000112]ともにＦＤＫＰを含有する、超即効性のｐＨ６．５製剤の皮下注射と比較された、ｐＨ７．５製剤由来のグルコース応答が図２に示される。データは、ｐＨ６．５の超即効型のＦＤＫＰインスリン製剤由来のインスリン吸収およびグルコース応答が、ＦＤＫＰを含有するｐＨ７．５製剤よりはるかに迅速であることを示す。ｐＨ６．５ＦＤＫＰ製剤由来の５０％グルコース低下までの時間は３０分である一方、ｐＨ７．５ＦＤＫＰ製剤由来の時間は６８分であり、リスプロインスリン吸収よりも遅い値であった。吸収速度の強いｐＨ依存性は予期されなかった。迅速な吸収のための特定の機構に縛られることを望むものではないが、より低いｐＨの溶液により、ＦＤＫＰの電荷がより小さくなり、それによりＦＤＫＰがより疎水性となり、それゆえにインスリン分子に緊密に結合しやすくなり、そのためインスリンの全体の電荷が低下し、溶液中により多くの単量体が存在するようになり、数種の機構による吸収が増強されると思われる。
実施例９
[000113]０．０５Ｎ ＨＣＬ水溶液中で、インスリン（組換えヒトインスリンを使用する）の標準溶液を作製した。溶液の一定分量（１ｍｇ）を４つの異なるＥｐｐｅｎｄｏｒｆチューブに移し、固体Ｎａ２－ＦＤＫＰ９ｍｇを各チューブに添加した。乳濁した懸濁液が即座に形成された。０．１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を使用して、ｐＨをｐＨ６．０～ｐＨ７．４の値に調節した。インスリン単独の試料を、ＦＤＫＰ単独と、インスリンおよびＦＤＫＰの溶液と比較した。インスリン単独試料は全て不溶であった。ＦＤＫＰ単独試料は、ｐＨ７．４では可溶であり、ｐＨ７．０では一部可溶であり、ｐＨ７．０未満では不溶であった。９ｍｇ／ｍｌ ＦＤＫＰおよび１ｍｇ／ｍｌインスリンを含有する試料は全て、全てのｐＨ値で可溶であった。ＦＤＫＰおよびインスリンのｐＨ６．０溶液は２５℃で２日間透明であり、その後ゆっくりと混濁した。
[000114]
Figure 2022549201000010
実施例１０
[000115]ｐＨ６．０～７．４の範囲のｐＨを有する、インスリン４ｍｇ／ｍｌ含有ＦＤＫＰ３６ｍｇ／ｍｌ、および全ての製剤に３ｍｇ／ｍｌ ｍ－クレゾールを含む各種緩衝液（水、１０ｍＭリン酸塩、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水）を含有する水溶液中で、皮下注射可能な製剤として組換えヒトインスリンを調製した。ｐＨ６．０試料である程度の濁りが観察されたのを除けば、全ての場合でこれらの製剤についての安定性は良好であった。
[000116]製剤の安定性が以下の表９に示される。評価されたパラメータは、実施例３で先に記載された、溶液の透明性、安定性を示すＨＰＬＣ法（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用してのＨＰＬＣ濃度および純度、ならびにサイズ排除法（ＨＰＬＣ－ＳＥＣ）を使用しての高分子量インスリンであった。
[000117]
Figure 2022549201000011
[000118]本発明は例示的な態様を参照して記載されているが、本発明がそれに限定されないことを理解されたい。

Claims (84)

  1. ｐＨ約６．０～約７．２の水溶液中にジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体を含む、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  2. 水溶液が、ｐＨ約６．０～約７．０、または約６．０～約６．９、または約６．１～約６．９、または約６．１～約６．８、または約６．４～約６．８を有する、請求項１に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  3. 水溶液が水であり、任意選択で塩化ナトリウムを含む、請求項１または２に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  4. ｐＨ約６．０～約７．２の水溶液中のジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体、ならびに１種または複数のさらなる賦形剤を含む、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  5. １種または複数のさらなる賦形剤が、緩衝賦形剤、可溶化賦形剤、凝集防止剤、界面活性剤、吸収促進剤、浸透促進剤、金属キレート剤、保存剤、浸透圧改質剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  6. 緩衝賦形剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、アルギニン、グリシン、リン酸－クエン酸塩、ヒスチジン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  7. 緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項５または６に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  8. 保存剤が、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベンおよびパラベンエステル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの任意の組み合わせなどからなる群から選択される、請求項５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  9. 保存剤が、ｍ－クレゾールであり、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約７ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約２．７５ｍｇ／ｍｌ～約３．２５ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する、請求項５または８に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  10. 保存剤がｍ－クレゾールである、請求項５、８および９のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  11. 可溶化賦形剤が、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  12. 可溶化賦形剤がＮ－メチル－２－ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅｍ）であり、約１ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で製剤中に存在する、請求項５または１１に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  13. 吸収促進剤および浸透促進剤が、ポリソルベート、グリココール酸塩（ｇｌｙｃｏｃｏｌａｔｅ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、メチルベータシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ポリアミドアミンデンドリマー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  14. 水溶液が、ｐＨ６．０～約７．０、または約６．０～約６．９、または約６．１～約６．９、または約６．１～約６．８、または約６．４～約６．８である、請求項４から１３のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン溶液。
  15. ジケトピペラジンが式（Ｉ）：
    Figure 2022549201000012
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立にＸ－Ｙ－Ｚ－Ｗであり、ＸはＣ１～Ｃ２０の直鎖または分岐状または環式のアルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル－複素環式または複素環式－アルキルであり、
    Ｙは存在しても非存在でもよく、存在する場合は－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、－ＮＨ、－ＮＸ、－ＯＸＯ、－Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）、－ＯＰ（Ｏ）、－Ｐ（Ｏ）Ｏ、－ＯＰ（Ｏ）２、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、または－Ｓ（Ｏ）３であり、
    Ｚは存在しても非存在でもよく、存在する場合はＣ１～Ｃ２０の直鎖または分岐状または環式のアルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル－複素環式または複素環式－アルキルであり、
    Ｗは酸基である）
    で表される、請求項１から１４のいずれか１項に記あし載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  16. 酸基が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ２Ｈ、ｔｒａｎｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）３－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）＝ＣＨ２、－（テトラフルオロ）安息香酸、－安息香酸および－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３）－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項１５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  17. ジケトピペラジンが、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－スクシニルアミノブチル）ピペラジン、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジン、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－マレイルアミノブチル）ピペラジンおよび２，５－ジケト－３，６－ジ（４－グルタリルアミノブチル）ピペラジンからなる群から選択される、請求項１５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  18. 単量体インスリンと、ジケトピペラジンを除く１種または複数の賦形剤とをｐＨ約６．０～約７．２の水溶液中に含む、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  19. １種または複数の賦形剤が、緩衝賦形剤、可溶化賦形剤、凝集防止剤、界面活性剤、吸収促進剤、浸透促進剤、金属キレート剤、保存剤、浸透圧改質剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  20. 緩衝賦形剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、アルギニン、グリシン、リン酸－クエン酸塩、ヒスチジン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  21. 緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項１９または２０に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  22. 保存剤が、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベンおよびパラベンエステル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの任意の組み合わせなどからなる群から選択される、請求項１９に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  23. 保存剤がｍ－クレゾールであり、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約７ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約２．７５ｍｇ／ｍｌ～約３．２５ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する、請求項１９または２２に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  24. 保存剤がｍ－クレゾールである、請求項１９、２２、または２３に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  25. 可溶化賦形剤が、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  26. 可溶化賦形剤がＮ－メチル－２－ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅｍ）であり、約１ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で製剤中に存在する、請求項１９または２５に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  27. 吸収促進剤および浸透促進剤が、ポリソルベート、グリココール酸塩（ｇｌｙｃｏｃｏｌａｔｅ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、メチルベータシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ポリアミドアミンデンドリマー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  28. 水溶液が、ｐＨ約６．０～約６．８、または約６．０～約７．４、または約６．３～約６．８、または約６．４～約６．８、または約６．５～約７．４、または約７．０～約８．０、または約７．０～約７．９、または約７．３～約７．９である、請求項１８から２７のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  29. ｐＨ約６．４～約７．９の水溶液中にジケトピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体を含む、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  30. 水溶液が、ｐＨ約７．０～約７．９、または約７．３～約７．９、または約７．６～約７．９を有する、請求項２９に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  31. 水溶液が水であり、任意選択で塩化ナトリウムを含む、請求項２９または３０に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  32. ｐＨ約６．４～約７．９の水溶液中のジケトピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体、ならびに１種または複数のさらなる賦形剤を含む、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  33. １種または複数のさらなる賦形剤が、緩衝賦形剤、可溶化賦形剤、凝集防止剤、界面活性剤、吸収促進剤、浸透促進剤、金属キレート剤、保存剤、浸透圧改質剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３２に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  34. 緩衝賦形剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、アルギニン、グリシン、リン酸－クエン酸塩、ヒスチジン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３３に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  35. 緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項３３または３４に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  36. 保存剤が、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベンおよびパラベンエステル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの任意の組み合わせなどからなる群から選択される、請求項３３に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  37. 保存剤がｍ－クレゾールであり、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約７ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約２．７５ｍｇ／ｍｌ～約３．２５ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する、請求項３３または３６に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  38. 保存剤がｍ－クレゾールであり、約２．７５ｍｇ／ｍｌ～約３．２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する、請求項３３、３６または３７に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  39. 保存剤がフェノールであり、０．００１ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．００１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、または約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．０１ｗｔ％～約１．５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、または約０．０２ｗｔ％～約０．０８ｗｔ％、または約０．０５ｗｔ％～約０．０７５ｗｔ％の量で製剤に存在する、請求項３３または３６に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  40. 製剤が、約０．０５ｗｔ％～約０．０７５ｗｔ％、例えば約０．０６５ｗｔ％のフェノールを含む、請求項３３、３６、または３９に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  41. 可溶化賦形剤が、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３３に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  42. 可溶化賦形剤がＮ－メチル－２－ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅｍ）であり、約１ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で製剤中に存在する、請求項３３または４１に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  43. 吸収促進剤および浸透促進剤が、ポリソルベート、グリココール酸塩（ｇｌｙｃｏｃｏｌａｔｅ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、メチルベータシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ポリアミドアミンデンドリマー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３３に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  44. 水溶液が、ｐＨ約７．３～約７．９、または約７．６～約７．９である、請求項３２から４３のいずれか１項に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  45. ジケトピペラジンが式（Ｉ）：
    Figure 2022549201000013
     （式中、
    Ｒ１およびＲ２は独立にＸ－Ｙ－Ｚ－Ｗであり、ＸはＣ１～Ｃ２０の直鎖または分岐状または環式のアルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル－複素環式または複素環式－アルキルであり、
    Ｙは存在しても非存在でもよく、存在する場合は－Ｃ（Ｏ）Ｏ、－ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、－ＮＨ、－ＮＸ、－ＯＸＯ、－Ｏ、－ＮＨＣ（Ｏ）、－ＯＰ（Ｏ）、－Ｐ（Ｏ）Ｏ、－ＯＰ（Ｏ）２、－Ｐ（Ｏ）２Ｏ、－ＯＳ（Ｏ）２、または－Ｓ（Ｏ）３であり、
    Ｚは存在しても非存在でもよく、存在する場合はＣ１～Ｃ２０の直鎖または分岐状または環式のアルキル、アラルキル、アルカリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、複素環式、アルキル－複素環式または複素環式－アルキルであり、
    Ｗは酸基である）
    で表される、請求項２９から４４のいずれか１項に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  46. 酸基が、ｃｉｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ２Ｈ、ｔｒａｎｓ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）３－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）＝ＣＨ２、－（テトラフルオロ）安息香酸、－安息香酸および－ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３）－ＣＨ２－ＣＯ２Ｈからなる群から選択される、請求項４５に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  47. ジケトピペラジンが、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－スクシニルアミノブチル）ピペラジン、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジン、２，５－ジケト－３，６－ジ（４－マレイルアミノブチル）ピペラジンおよび２，５－ジケト－３，６－ジ（４－グルタリルアミノブチル）ピペラジンからなる群から選択される、請求項４５に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  48. ｐＨ約６．４～約７．９で、ジケトピペラジンを除く１種または複数の賦形剤を有する水溶液中にグルカゴンを含む、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  49. １種または複数のさらなる賦形剤が、緩衝賦形剤、可溶化賦形剤、凝集防止剤、界面活性剤、吸収促進剤、浸透促進剤、金属キレート剤、保存剤、浸透圧改質剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４８に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  50. 緩衝賦形剤が、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、アルギニン、グリシン、リン酸－クエン酸塩、ヒスチジン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  51. 緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項４９または５０に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  52. 保存剤が、フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、パラベンおよびパラベンエステル、フェノキシエタノール、塩化ベンザルコニウム、およびそれらの任意の組み合わせなどからなる群から選択される、請求項４９に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  53. 保存剤がｍ－クレゾールである、請求項４９または５２に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  54. ｍ－クレゾールが、約１ｍｇ／ｍｌ～約１０ｍｇ／ｍｌ、または約２ｍｇ／ｍｌ～約８ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約７ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約５ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約４ｍｇ／ｍｌ、または約２．５ｍｇ／ｍｌ～約３．５ｍｇ／ｍｌ、または約２．７５ｍｇ／ｍｌ～約３．２５ｍｇ／ｍｌの量で製剤中に存在する、請求項５３に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  55. 保存剤がフェノールであり、０．００１ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．００１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、または約０．０１ｗｔ％～約２ｗｔ％、または約０．０１ｗｔ％～約１．５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約１ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．５ｗｔ％、約０．０１ｗｔ％～約０．１ｗｔ％、または約０．０２ｗｔ％～約０．０８ｗｔ％、または約０．０５ｗｔ％～約０．０７５ｗｔ％の量で製剤中に存在する、請求項４９または５２に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  56. 製剤が、約０．０５ｗｔ％～約０．０７５ｗｔ％、例えば約０．０６５ｗｔ％のフェノールを含む、請求項４９、５２、または５５に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  57. 可溶化賦形剤が、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  58. 可溶化賦形剤がＮ－メチル－２－ピロリドンであり、約１ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約１ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％、または約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、または約１０ｗｔ％～約１５ｗｔ％の量で製剤中に存在する、請求項４９または５７に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  59. 吸収促進剤および浸透促進剤が、ポリソルベート、グリココール酸塩（ｇｌｙｃｏｃｏｌａｔｅ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、メチルベータシクロデキストリン、ベータシクロデキストリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ポリアミドアミンデンドリマー、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  60. ジケトピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体を含み、ジケトピペラジンが２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジンである、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  61. ２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジンおよび単量体インスリンの溶媒和複合体、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝賦形剤、ならびに保存剤、例えばｍ－クレゾールを含み、ｐＨ約６．０～約７．２を有する、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  62. 単量体インスリン、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝賦形剤、ならびに保存剤、例えばｍ－クレゾールを含み、ｐＨ約６．０～約７．２を有する、超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤。
  63. ２，５－ジケト－３，６－ジ（４－フマリルアミノブチル）ピペラジンおよびグルカゴンの溶媒和複合体、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝賦形剤、ならびにフェノールおよびベンジルアルコールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される保存剤、ならびに可溶化賦形剤、例えばＮ－メチル－２－ピロリドンを含み、ｐＨ約７．０～約７．９を有する、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  64. グルカゴン、リン酸塩、リン酸緩衝生理食塩水、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される緩衝賦形剤、フェノールおよびベンジルアルコールおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される保存剤、ならびに可溶化賦形剤、例えばＮ－メチル－２－ピロリドンを含み、ｐＨ約７．０～約７．９を有する、安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤。
  65. 皮下注射を必要とする患者に対する皮下注射のための１本または複数の針と連絡するリザーバを含むインスリンの皮下注射のための注射装置であって、前記リザーバが、治療有効量の、請求項１から２８および６０から６２のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤を含有する、注射装置。
  66. 皮下注射を必要とする患者に対する皮下注射のための１本または複数の針と連絡するリザーバを含むグルカゴンの皮下注射のための注射装置であって、前記リザーバが、治療有効量の、請求項２９から５９、６３および６４のいずれか１項に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤を含有する、注射装置。
  67. 患者によって必要とされるような、インスリンおよびグルカゴンの皮下注射のための二方式の注射装置であって、第１のリザーバおよび第２のリザーバを含み、それぞれが、皮下注射を必要とする患者に対する皮下注射のための１本または複数の針と連絡し、第１のリザーバが、治療有効量の、請求項１から２８および６０から６２のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤を含有し、第２のリザーバが、治療有効量の、請求項２９から５９、６３、および６４のいずれか１項に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤を含有する、二方式の注射装置。
  68. インスリンを必要とする患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項１から２８および６０から６２のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤を皮下投与するステップを含む、方法。
  69. 皮下投与が、インスリンポンプ、インスリンペン、針を有するシリンジ、またはインスリンパッチポンプ、もしくはマイクロニードルポンプからなされる、請求項６８に記載の方法。
  70. グルカゴンを必要とする患者を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の、請求項２９から５９、６３および６４のいずれか１項に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤を皮下投与するステップを含む、方法。
  71. 皮下投与が、グルカゴンポンプ、グルカゴンペン、針を有するシリンジまたはグルカゴンパッチポンプ、もしくはマイクロニードルポンプからなされる、請求項７０に記載の方法。
  72. 健康的な血中グルコースレベルの維持を必要とする患者において、（ｉ）高血糖状態が患者において検出されたときに、請求項１から２８および６０から６２のいずれか１項に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤を皮下投与するステップ、ならびに（ｉｉ）低血糖状態が患者において検出されたときに、請求項２９から５９、６３および６４のいずれか１項に記載の安定化された皮下注射可能なグルカゴン製剤を皮下投与するステップにより、健康的な血中グルコースレベルを維持する方法。
  73. 患者が糖尿病を有する、請求項７２に記載の方法。
  74. インスリンペンおよびインスリンポンプ機器が、投与回数および投与分量のモニタ、かつ患者および医師が療法をモニタリングするためのアプリケーションに基づくスマートフォン、タブレット、または電子記録装置にこれらの分析測定装置を接続するためのモニタを含む、請求項６９に記載の方法。
  75. グルカゴンペンおよびグルカゴンポンプ機器が、投与回数および投与分量のモニタ、かつ患者および医師が療法をモニタリングするためのアプリケーションに基づくスマートフォン、タブレット、または電子記録装置にこれらの分析測定装置を接続するためのモニタを含む、請求項７１に記載の方法。
  76. 請求項１から２８および６０から６２に記載の超即効性の皮下注射可能なインスリン製剤、または請求項２９から５９、６３および６４に記載のグルカゴン製剤が注射された際に正確な血中グルコース値が記録されるように、注射針が、注射針に添付されたグルコースセンサを有し、値が機器においてワイヤレスで追跡され、スマートフォン、タブレット、または患者電子医療記録装置における確認のため、データがアプリケーションにワイヤレスでアップロードされる、治療方法。
  77. 皮下注射のためのポート装置が皮下に使用され、皮膚への複数回の注射を防止するため最大７日間皮膚内に配置され、そのようなポートが、皮下組織内に埋め込まれたカテーテルを有し、このカテーテルが、ペンにワイヤレスで接続された、かつ／または患者および医師がモニタリングするためのアプリケーションに接続されたグルコースセンサを含有する、治療方法。
  78. 糖尿病の治療のための、請求項１から２８および６０から６２のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  79. 糖尿病が、２型糖尿病、１型糖尿病および妊娠糖尿病である、請求項７８に記載の使用。
  80. 低血糖の治療のための、請求項２９から５９、６３および６４のいずれか１項に記載の製剤の使用。
  81. 糖尿病の治療における使用のための、請求項１から２８および６０から６２のいずれか１項に記載の製剤。
  82. 糖尿病が、２型糖尿病、１型糖尿病および妊娠糖尿病である、請求項８１に記載の製剤。
  83. 低血糖の治療における使用のための、請求項２９から５９、６３および６４のいずれか１項に記載の製剤。
  84. 請求項１から２９および６０から６２のいずれか１項に記載の製剤であり、ｐＨが約６．０～約７．９である、安定化された皮下注射可能なインスリン溶液製剤。
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