RU2311922C2 - Свободные от цинка и обедненные цинком инсулиновые композиции с повышенной стабильностью - Google Patents
Свободные от цинка и обедненные цинком инсулиновые композиции с повышенной стабильностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2311922C2 RU2311922C2 RU2003131187/15A RU2003131187A RU2311922C2 RU 2311922 C2 RU2311922 C2 RU 2311922C2 RU 2003131187/15 A RU2003131187/15 A RU 2003131187/15A RU 2003131187 A RU2003131187 A RU 2003131187A RU 2311922 C2 RU2311922 C2 RU 2311922C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- zinc
- pharmaceutical composition
- concentration
- compositions
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 183
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 82
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 82
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 77
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000011701 zinc Substances 0.000 title claims abstract description 37
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 claims description 4
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 abstract description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 25
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 12
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- -1 Lispro insulin analogue Chemical class 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 9
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 9
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940040544 bromides Drugs 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002068 insulin lispro Drugs 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 2
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 2
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 2
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 231100000206 health hazard Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 108010066090 neutral insulin Proteins 0.000 description 1
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармакологии и касается фармацевтической композиции, содержащей полипептид: Lys (B3), Glu (B29) человеческий инсулин, поверхностно-активное вещество или комбинации нескольких поверхностно-активных веществ; в частности полисорбат, необязательно консервант или комбинации нескольких консервантов; и необязательно изотонизирующее средство, буфер или другие вспомогательные вещества или их комбинации, причем фармацевтическая композиция не содержит или обеднена цинком; и к получению таких инсулинсодержащих композиций. 3 н. и 5 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к стабилизированным фармацевтическим композициям, содержащим полипептид, выбираемый из группы, состоящей из инсулина (как, например, человеческий инсулин, инсулин из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней), аналога инсулина, производного инсулина, активных метаболитов инсулина или их комбинаций; поверхностно-активное вещество или комбинации нескольких поверхностно-активных веществ и необязательно консервант или комбинации нескольких консервантов, а также необязательно изотонизирующее средство, буферы или другие вспомогательные вещества или их комбинации, причем фармацевтическая композиция обеднена цинком или свободна от него. Эти композиции можно использовать для лечения диабета, и особенно они применимы для использования в инсулиновых насосах, приспособлениях типа "рейсфедер", инжекторах, ингаляторах или для препаратов, для которых необходима повышенная физическая стабильность. Изобретение относится также к парентеральным препаратам, которые включают такие композиции и которые можно применять в случае диабета, а также к способам получения композиций и повышения стабильности инсулинсодержащих композиций.
Примерно 120 миллионов людей во всем мире страдают сахарным диабетом. Сверх того, примерно 12 миллионов являются больными диабетом типа I, для которых замещение отсутствующей эндокринной секреции инсулина представляет собой единственную возможную в настоящее время терапию. Больным диабетом всю жизнь, как правило, многократно в сутки, делают инъекции инсулина. В противоположность диабету типа I в случае диабета типа II в принципе нет недостатка в инсулине, однако во множестве случаев, прежде всего в прогрессирующей стадии, предусматривают лечение инсулином, в случае необходимости, в комбинации с пероральным антидиабетическим средством, в качестве самой благоприятной формы терапии.
В случае здоровых субъектов высвобождение инсулина поджелудочной железой четко связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенные уровни глюкозы в крови, которые возникают после приема пищи, быстро компенсируются соответствующим увеличением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме снижается до базального значения, которого достаточно для обеспечения непрерывного снабжения чувствительных к инсулину органов и тканей глюкозой и поддержания низким гепатического продуцирования глюкозы в течение ночи. Замена присущей организму секреции инсулина экзогенным, чаще всего подкожным, введением инсулина, как правило, не вызывает достижения вышеописанного качества физиологической регуляции глюкозы в крови. Часто наблюдаются отклонения уровня глюкозы в крови в большую или меньшую сторону, которые в самых тяжелых формах могут быть угрожающими для жизни. Наряду с этим, однако, повышенные в течение ряда лет уровни глюкозы в крови без первоначальных симптомов представляют собой значительную опасность для здоровья. Путем широкомасштабного исследования DCCT в США (исследовательская группа по изучению контроля и осложнений в случае диабета) (N. Engl. J. Med., 329, 977-986 (1993)) однозначно доказано, что хронически повышенные уровни глюкозы в крови в значительной степени ответственны за возникновение поздних диабетических повреждений. Поздними диабетическими повреждениями являются микро- и макроваскулярные повреждения, которые проявляются, смотря по обстоятельствам, в виде ретино-, нефро- или невропатии и приводят к потере зрения, почечной недостаточности, а также к потере конечностей и, сверх того, сопровождаются повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Из этого можно сделать вывод, что улучшенная терапия диабета в первую очередь должна быть направлена на поддержание уровня глюкозы в крови по возможности близко к физиологической области. Согласно концепции усиленной инсулиновой терапии это должно достигаться путем многократных суточных инъекций быстро и медленно действующих инсулинсодержащих композиций. Быстро действующие препараты вводят в момент приема пищи с целью компенсации повышения уровня глюкозы в крови после приема пищи. Медленно действующие базальные инсулины должны обеспечивать основное снабжение инсулином в особенности в течение ночи, не приводя к гипогликемии.
Инсулин представляет собой полипептид из 51 аминокислоты, которые распределяются на 2 аминокислотные цепи: цепь А из 21 аминокислоты и цепь В из 30 аминокислот. Цепи связаны друг с другом двумя дисульфидными мостиками. Инсулинсодержащие композиции уже многие годы используют для терапии диабета. При этом применяют не только инсулины природного происхождения, но и с недавних пор также производные и аналоги инсулина.
Аналоги инсулина представляют собой аналоги инсулинов природного происхождения, а именно человеческий инсулин или инсулины животного происхождения, которые отличаются замещением по меньшей мере одного нативно встречающегося аминокислотного остатка другими аминокислотными остатками и/или присоединением/удалением по меньшей мере одного аминокислотного остатка из соответствующего, в остальном такого же, как нативно встречающийся, инсулина. В случае добавляемых и/или заменяемых аминокислотных остатков речь также может идти о таковых, которые нативно не встречаются.
Производными инсулина являются производные инсулина природного происхождения или аналога инсулина, которые получают путем химической модификации. Химическая модификация может состоять, например, в присоединении одной или нескольких определенных химических групп к одной или нескольким аминокислотам.
Как правило, производные и аналоги инсулина по сравнению с человеческим инсулином обладают немного измененным действием.
Аналоги инсулина с ускоренным наступлением действия описываются в европейских патентах ЕР 0214826, ЕР 0375437 и ЕР 0678522. Патент ЕР 0124826 относится, в частности, к замещениям в положениях В27 и В28. В патенте ЕР 0678522 описываются аналоги инсулина, которые в положении В29 содержат различные аминокислоты, предпочтительно пролин, но не глутаминовую кислоту. Патент ЕР 0375437 охватывает аналоги инсулина с лизином или аргинином в В28, которые необязательно дополнительно могут быть модифицированы в В23 и/или А21.
В европейском патенте ЕР 0419504 раскрыты аналоги инсулина, которые защищены от химических модификаций, изменены в случае аспарагина в В3 и по меньшей мере в случае одной другой аминокислоты в положениях А5, А15, А18 или А21.
В международной заявке WO 92/00321 описываются аналоги инсулина, в случае которых по меньшей мере одна аминокислота в положениях В1-В6 заменена лизином или аргинином. Такого рода инсулины, согласно заявке WO 92/00321, обладают пролонгированным действием.
Имеющиеся в продаже инсулиновые композиции с инсулинами природного происхождения в отношении замены инсулина различаются происхождением инсулина (например, инсулин из поджелудочной железы крупного рогатого скота, свиней; человеческий инсулин), а также составом, вследствие чего можно влиять на профиль действия (наступление и продолжительность действия). Путем комбинации различных инсулиновых препаратов можно достигать самых различных профилей действия и устанавливать по возможности физиологические уровни сахара в крови. С некоторых пор в продаже имеются не только указанные инсулины природного происхождения, но и также композиции, включающие производные или аналоги инсулина, которые обладают измененной кинетикой. Рекомбинантная ДНК-технология на сегодняшний день позволяет получать такие модифицированные инсулины. К ним относятся так называемые мономерные аналоги инсулина, как инсулин Lispro, инсулин Aspart и HMR1964 (Lys(B3)-Glu(B29)-человеческий инсулин) с быстрым наступлением действия, а также инсулин Glargin с пролонгированной продолжительностью действия.
Наряду с продолжительностью действия для пациентов очень важна стабильность композиции. Стабилизированные инсулиновые композиции с повышенной физической долговременной стабильностью необходимы в особенности для композиций, которые подвергаются особым механическим нагрузкам или повышенным температурам. К ним относятся, например, инсулины в системах введения, как приспособления типа "рейсфедер", системы для ингаляции, неигловидные инъекционные системы или инсулиновые насосы. Инсулиновые насосы либо помещают, либо имплантируют в тело пациента. В обоих случаях композиция подвергается воздействию температуры тела и передвижению, а также нагнетательному движению насоса и, таким образом, очень высокой термомеханической нагрузке. Так как приспособления типа "рейсфедер" для введения инсулина (одноразовые или повторно применимые приспособления типа "рейсфедер") чаще всего также помещают на тело, в этом случае происходит то же самое. Существующие до сих пор композиции в этих условиях обладают только ограниченной стабильностью. В нейтральном растворе при фармацевтической концентрации инсулин находится в форме стабилизированных цинксодержащих гексамеров, которые состоят из трех идентичных димерных единиц (Brange и др., Diabetes Care, 13, 923-954 (1990)). Путем удлинения аминокислотной последовательности можно уменьшать ассоциацию инсулина. Так, например, аналог инсулина Lispro находится преобладающе в виде мономера и благодаря этому быстрее резорбируется и обладает более короткой продолжительностью действия (HPT Ammon и C. Werning, Antidiabetika, 2-е издание, Wiss. Verl.-Ges., Штуттгарт, 2000 г., с. 94 и последующие). Именно быстро действующие аналоги инсулина, которые находятся в мономерной или димерной форме, обладают пониженной стабильностью и повышенной склонностью к агрегации при термической и механической нагрузке. Они часто становятся заметными в виде помутнений и осадков нерастворимых агрегатов (Bakaysa и др., патент US 5474978). Эти более высокомолекулярные продукты превращения (димеры, тримеры, полимеры) и агрегаты снижают не только введенную дозу инсулина, но и могут провоцировать раздражения или иммунные реакции у пациента. Кроме того, такие нерастворимые агрегаты могут наносить ущерб и закупоривать канюли и шланги насосов. Так как цинк приводит к дополнительной стабилизации инсулина, свободные от цинка или обедненные цинком композиции с инсулином и аналогами инсулина особенно подвержены нестабильностям. В особенности мономерные аналоги инсулина с быстрым наступлением действия очень быстро склонны к агрегации и физическим нестабильностям, так как происходит образование нерастворимых агрегатов из мономеров инсулина. Для обеспечения качества инсулиновой композиции необходимо избегать образования агрегатов.
Существуют различные подходы к стабилизации инсулинсодержащих композиций. Так, в международной заявке WO 98/56406 описаны стабилизированные композиции за счет включающего ТРИС или аргинин буфера. В патенте US 5866538 описывается инсулинсодержащая композиция, которая содержит глицерин и хлорид натрия в концентрациях 5-100 ммоль и должна обладать повышенной стабильностью. В патенте US 5948751 описываются инсулинсодержащие композиции с повышенной физической стабильностью, которая достигается добавлением маннита или подобных сахаров. Добавка избыточного количества цинка к цинксодержащему раствору инсулина также может повышать стабильность (J. Brange и др., Diabetic Medicine, 3, 532-536 (1986)). Также подробно описано влияние значения рН и различных вспомогательных веществ на стабильность инсулинсодержащих композиций (J. Brange и L. Langkjaer, Acta Pharm. Nordica, 4, 149-158). Часто эти способы стабилизации недостаточны в случае повышенных требований (повышение стойкости при комнатной температуре или температуре тела и механической нагрузке) или в случае так называемых мономерных аналогов инсулина или быстро действующих инсулинов, которые особенно подвержены физическому стрессу. К тому же все коммерчески доступные инсулинсодержащие композиции содержат цинк, который добавляют для стабилизации композиции. Так, Bakaysa и др. в патенте US 5474978 описывают стабилизированные композиции из комплексов инсулина, которые состоят из 6 мономеров аналогов инсулина, 2 атомов цинка и по меньшей мере 3 молекул консерванта на основе фенола. Дополнительно эти композиции могут содержать физиологически приемлемый буфер и консервант. Если, напротив, хотят получить свободные от цинка или обедненные им инсулиновые композиции, то указанные способы стабилизации недостаточны для пригодной для продажи композиции. Например, нельзя получить не содержащую цинка композицию на основе инсулина Lispro из-за недостаточной физической стабильности (Bakaysa и др., Protein Science, 5, 2521-2531 (1996)). Обедненные цинком или не включающие его инсулинсодержащие композиции с достаточной стабильностью, в особенности физической стабильностью, в уровне техники не описаны.
Таким образом, задачей изобретения является получение свободных от цинка композиций на основе инсулинов или их производных и аналогов, которые отличаются высокой стабильностью.
Неожиданно было показано, что добавка поверхностно-активных веществ (эмульгаторов), как, например, полоксамеры или полисорбаты (Твин®) может резко повышать стабильность инсулиновых композиций и, таким образом, даже можно приготовлять свободные от цинка композиции, которые обладают превосходной стабильностью, чтобы их можно было применять также в инфузионных насосах или других системах введения. Эти композиции особенно в стрессовых условиях обладают повышенной стабильностью. Это имеет значение как для инсулина, так и для аналогов, производных инсулина или их смесей.
В нейтральных композициях инсулин образует комплексы с ионами цинка. При этом в случае достаточной концентрации цинка из 6 молекул инсулина и 2 ионов цинка образуются стабильные гексамеры. Для образования этой структуры необходима концентрация цинка по меньшей мере 0,4% (мас./мас.) по отношению к инсулину. В случае композиции со 100 ед/мл инсулина это соответствует концентрации примерно 13 мкг/мл цинка. Избыток цинка (например, 4 иона цинка на гексамер) еще более отчетливо стабилизирует композицию по отношению к физическому стрессу (J. Brange и др. "Neutral insulin solutions physically stabilized by the addition of Zn2+", Diabetic Med., 3, 532-536 (1986)). В противоположность этому в композициях с более незначительными концентрациями цинка (<0,4 мас. % по отношению к инсулину) образование гексамеров понижено. Это приводит к очень пониженной стабильности композиции (J. Brange и L. Langkjaer, Acta Pharm. Nord, 4, 149-158 (1992)). Термины "свободный от цинка" или "обедненный цинком" согласно настоящей заявке означают наличие менее чем 0,4 мас. % цинка по отношению к содержанию инсулина в композиции, предпочтительно менее чем 0,2 мас. % по отношению к содержанию инсулина. В случае общеупотребимой инсулинсодержащей композиции со 100 ед. на мл (0,6 мкмоль/мл) это означает, например, концентрацию ионов Zn++ менее чем 13 мкг/мл (0,2 мкмоль/мл), предпочтительно менее чем 6,5 мкг/мл ионов Zn++, в фармацевтической композиции по отношению к концентрации инсулина 100 ед./мл. Освобождения от цинка также можно достигать путем добавления комплексующихся с цинком веществ, как, например, цитрат или этилендиаминтетрауксусная кислота, так что для образования гексамерного комплекса инсулин/цинк не имеется в достаточном количестве ионов цинка.
Фармацевтические композиции содержат 60-6000 нмоль/мл, предпочтительно 240-3000 нмоль/мл, инсулина, метаболита инсулина, аналога инсулина или производного инсулина.
В качестве поверхностно-активных веществ можно применять, в частности, неионные или ионные (анионные, катионные или амфотерные) поверхностно-активные вещества. В особенности предпочтительны фармацевтически обычно применяемые поверхностно-активные вещества, как, например, мыла щелочных металлов, аминов и щелочно-земельных металлов (стеараты, пальмитаты, олеаты, рициноляты), алкилсульфаты и алкилсульфонаты (лаурилсульфат натрия, цетилсульфат натрия, стеарилсульфат натрия), нативные поверхностно-активные вещества (соли желчных кислот, сапонины, гуммиарабик), катионные поверхностно-активные вещества (альконийбромиды, цетилпиридинийхлорид, цетримид), жирные спирты (цетиловый спирт, стеариловый спирт, холестерин), неполные и полные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, как глицерина, сорбита и других (Span®, Tween®, Myrj®, Brij®), Cremophor® или полоксамеры.
Поверхностно-активные вещества находятся в фармацевтической композиции в концентрации 0,1 мкг/мл-10000 мкг/мл, предпочтительно 1 мкг/мл-1000 мкг/мл.
Композиция может содержать, далее, консерванты (как, например, фенол, крезол, парабены), изотонизирующие средства (как, например, маннит, сорбит, лактоза, декстроза, трегалоза, хлорид натрия, глицерин), буферные вещества, соли, кислоты и щелочи, а также другие вспомогательные вещества. Эти вещества могут присутствовать, соответственно, индивидуально или также в виде смесей.
Глицерин, декстроза, лактоза, сорбит и маннит обычно находятся в фармацевтической композиции в концентрации 100-250 ммоль, NaCl - в концентрации вплоть до 150 ммоль. Буферные вещества, как, например, фосфатный, ацетатный, цитратный, аргининовый, глицилглициновый или ТРИС- (то есть 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) буфер, а также соответствующие соли находятся в концентрации 5-250 ммоль, предпочтительно 10-100 ммоль. Другими вспомогательными веществами могут быть, в частности, соли, аргинин, протамин или Сурфен®.
Объектом изобретения поэтому является фармацевтическая композиция, содержащая полипептид, выбираемый из группы, состоящей из инсулина, аналога инсулина, производного инсулина, активного метаболита инсулина или их комбинации; поверхностно-активное вещество или комбинации нескольких поверхностно-активных веществ; необязательно консервант или комбинации нескольких консервантов; и необязательно изотонизирующее средство, буферные вещества и/или другие вспомогательные вещества или их комбинации, причем фармацевтическая композиция свободна от цинка или обеднена цинком; предпочтительной является такая фармацевтическая композиция, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из мыл щелочных металлов, аминов, щелочно-земельных металлов; алкилсульфатов, алкилсульфонатов, нативных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, жирных спиртов, неполных и полных эфиров жирных кислот и многоатомных спиртов, как глицерина и сорбита, полиолов; причем указанные соли жирных кислот выбраны из группы, состоящей из стеаратов, пальмитатов, олеатов, рицинолятов; причем алкилсульфаты выбраны из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, цетилсульфата натрия, стеарилсульфата натрия; причем нативные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из солей желчных кислот, сапонинов, гуммиарабика, лецитинов; причем катионные поверхностно-активные вещества выбраны из группы, состоящей из альконийбромидов, цетилпиридинийхлорида, цетримида®; причем жирные спирты выбраны из группы, состоящей из цетилового спирта, стеарилового спирта, холестерина; причем неполные и полные эфиры жирных кислот и простые эфиры глицерина и сорбита выбраны из группы, состоящей из Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®; причем полиолы выбраны из группы, состоящей из полипропиленгликолей, полиэтиленгликолей, полоксамеров, плюроников, тероников; причем консервант выбран из группы, состоящей из фенола, крезола, парабенов; причем изотонизирующее средство выбрано из группы, состоящей из маннита, сорбита, хлорида натрия, глицерина; причем вспомогательные вещества выбраны из группы, состоящей из буферных веществ, кислот, щелочей; причем инсулин является инсулином природного происхождения, как, например, человеческий инсулин, инсулин из поджелудочной железы крупного рогатого скота или свиней; причем аналог инсулина выбран из группы, состоящей из Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-человеческого инсулина; Lys(B3)-Glu(B29)-человеческого инсулина; LysB28ProB29-человеческого инсулина, В28Asp-человеческого инсулина, человеческого инсулина, в случае которого пролин в положении В28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и где в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26)-человеческого инсулина; дез(B28-B30)-человеческого инсулина; дез(B27)-человеческого инсулина или дез(B30)-человеческого инсулина; причем производное инсулина выбирают из группы, состоящей из В29-N-миристоил-дез(B30)-человеческого инсулина, В29-N-пальмитоил-дез(B30)-человеческого инсулина, В29-N-миристоил-человеческого инсулина, В29-N-пальмитоил-человеческого инсулина, В28-N-миристоил-LysB28ProB29-человеческого инсулина, В28-N-пальмитоил-LysB28ProB29-человеческого инсулина, В30-N-миристоил-ThrB29LysB30-человеческого инсулина, В30-N-пальмитоил-ThrB29LysB30-человеческого инсулина, В29-N-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дез(B30)-человеческого инсулина, В29-N-(N-литохолил-γ-глутамил)-дез(B30)-человеческого инсулина, В29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-дез(B30)-человеческого инсулина и В29-N-(ω-карбоксигептадеканоил)-человеческого инсулина.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, как описанная выше, в которой инсулин, аналог инсулина, активный метаболит инсулина и/или производное инсулина находится в концентрации 60-6000 нмоль/мл, предпочтительно в концентрации 240-3000 нмоль/мл (это соответствует примерно концентрации 1,4-35 мг/мл или 40-500 ед./мл); в которой поверхностно-активное вещество находится в концентрации 0,1-10000 мкг/мл, предпочтительно в концентрации 1-1000 мкг/мл.
Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, как указанная выше, в которой глицерин и/или маннит находится в концентрации 100-250 ммоль, и/или хлорид предпочтительно находится в концентрации вплоть до 150 ммоль.
Дальнейшим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, как указанная выше, в которой буферное вещество находится в концентрации 5-250 ммоль.
Другим объектом изобретения является инсулинсодержащая композиция, включающая добавки, как, например, соли, протамин или Сурфен®, которые замедляют высвобождение инсулина. К нему также относятся смеси из таких инсулинов в депо-форме с вышеописанными композициями.
Другим объектом изобретения является также способ получения таких фармацевтических композиций.
Также следующим объектом изобретения является применение таких композиций для лечения сахарного диабета.
Дальнейшим объектом изобретения является применение, соответственно, добавление поверхностно-активных веществ в качестве стабилизатора во время процесса получения инсулина, аналогов инсулина, или производных инсулина, или содержащих их композиций.
В описанных фармацевтических композициях, содержащих полипептид, выбираемый из группы, состоящей из инсулина, аналога инсулина, производного инсулина, активного метаболита инсулина или их комбинаций, значение рН составляет 2-12, предпочтительно 6-8,5 и особенно предпочтительно 7-7,8.
Ниже изобретение поясняется с помощью примеров, которые никоим образом не должны ограничивать объема охраны.
Примеры
Сравнительные исследования
Получают различные, не содержащие цинка композиции с аналогом инсулина HMR1964 (Lys(B3), Glu(B29)-человеческий инсулин). Для этого не содержащий цинка HMR1964 и остальные компоненты растворяют в одной части воды для инъекций, устанавливают значение рН при 7,3±0,2 с помощью соляной кислоты/NaOH и доливают до конечного объема. Концентрация HMR1964 в каждом из нижеописанных опытов составляет 3,5 мг/мл (соответствует 100 ед./мл). Вторую композицию готовят идентичным образом, однако добавляют еще определенное количество поверхностно-активного вещества. Растворами заполняют стеклянные сосуды (пузырьки) емкостью 5 мл или 10 мл и закатывают. Эти сосуды теперь используют в стрессовых условиях.
1. Ротационный тест: 5 сосудов с загрузкой, а также 5 сосудов со сравнительной загрузкой подвергают ротационному тесту. Для этого сосуды устанавливают в ротаторе и вращают при температуре 37°С со скоростью 60 оборотов в минуту через головную часть (360°). Спустя определенные периоды времени сравнивают помутнение находящихся в сосудах композиций по отношению к стандарту мутности или определяют с помощью лабораторного фотометра для измерения мутности (нефелометра) в формазиновых нефелометрических единицах (FNU). Опыт осуществляют до тех пор, пока во всех сосудах показатель мутности не превысит 18 FNU.
2. Вибрационный тест: сосуды устанавливают на лабораторном вибраторе в инкубаторе и встряхивают при температуре 30°С со скоростью 100 перемещений в минуту. Спустя определенные периоды времени определяют показатель мутности образцов с помощью лабораторного фотометра для измерения мутности (нефелометра) в формазиновых нефелометрических единицах (FNU).
Пример 1
Стабилизация HMR1964 путем добавления цинка в ротационном тесте
а) В водном растворе, содержащем в конечном составе, 2,7 мг/мл м-крезола, 20 мг/мл глицерина и 6 мг/мл трометамола (Трис), растворяют не содержащий цинка HMR1964 (таким образом, рассчитано, что в готовой композиции достигают концентрации 3,5 мг/мл) и устанавливают значение рН при 7,2-7,4 с помощью 1 н. соляной кислоты/1 н. раствора NaOH (измерено при комнатной температуре). Раствор доливают водой до конечного объема и фильтруют в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм. Затем раствором заполняют бутылочки для инъекций емкостью 5 мл и закрывают крышками.
b) Сравнительный раствор готовят аналогичным образом, однако перед давлением воды вводят соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора хлорида цинка, так что в готовой композиции получают содержание цинка 15 мкг/мл.
Соответственно, 5 образцов затем подвергают ротационному тесту и определяют помутнение спустя различные периоды времени. Результаты представлены в нижеследующей таблице.
| Число образцов для испытаний с помутнением >18 FNU спустя | ||||||
| Описание | 0 ч | 8 ч | 16 ч | 32 ч | 40 ч | 56 ч |
| HMR1964 без добавки | 0 | 5 | - | - | - | - |
| HMR1964+15 мкг/мл Zn | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 5 |
Добавка цинка отчетливо замедляет возникающее помутнение раствора и благодаря этому стабилизирует композицию с HMR1964. Без добавки цинка уже спустя 8 часов в ротационном тесте композиция проявляет отчетливое помутнение.
Пример 2
Стабилизация HMR1964 путем добавки полисорбата 20 (Твин
®
20) в ротационном тесте
а) В водном растворе, содержащем, в конечном составе 3,15 мг/мл м-крезола, 5 мг/мл NaCl и 6 мг/мл трометамола, растворяют не содержащий цинка HMR1964 (таким образом, рассчитано, что в готовой композиции достигают концентрации 3,5 мг/мл) и устанавливают значение рН при 7,2-7,4 с помощью 1 н. соляной кислоты/1 н. раствора NaOH (измерено при комнатной температуре). Раствор доливают водой до конечного объема и фильтруют в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм. Затем раствором заполняют бутылочки для инъекций емкостью 5 мл и закрывают крышками.
b) Сравнительный раствор готовят аналогичным образом, однако перед добавлением воды вводят соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора полисорбата 20 (Твин® 20), так что в готовой композиции достигают концентрации 10 мкг/мл.
Соответственно, 5 образцов затем подвергают ротационному тесту и определяют помутнение спустя различные периоды времени. Результаты представлены в нижеследующей таблице.
| Число образцов для испытаний с помутнением >18 FNU спустя | ||||||
| Описание | 0 ч | 8 ч | 16 ч | 24 ч | 32 ч | 40 ч |
| HMR1964 без добавки | 0 | 5 | - | - | - | - |
| HMR1964+10 мкг/мл Твин® 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 | - |
Добавка полисорбата 20 очень отчетливо замедляет появление помутнения.
Пример 3
Стабилизация HMR1964 путем добавки полоксамера
в ротационном тесте
а) В водном растворе, содержащем в конечном составе 4,5 мг/мл фенола, 5 мг/мл NaCl и 6 мг/мл трометамола, растворяют не содержащий цинка HMR1964 (таким образом, рассчитано, что в готовой композиции достигают концентрации 3,5 мг/мл) и устанавливают значение рН при 7,2-7,4 с помощью 1 н. соляной кислоты/1 н. раствора NaOH (измерено при комнатной температуре). Раствор доливают водой до конечного объема и фильтруют в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм. Затем раствором заполняют бутылочки для инъекций емкостью 5 мл и закрывают крышками.
b) Сравнительный раствор готовят аналогичным образом, однако перед добавлением воды вводят соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора полоксамера 171 (как, например, Genapol®), так что в готовой композиции достигают концентрации 10 мкг/мл.
Соответственно, 5 образцов затем подвергают ротационному тесту и определяют помутнение спустя различные периоды времени. Результаты представлены в нижеследующей таблице.
| Число образцов для испытаний с помутнением >18 FNU спустя | ||||||
| Описание | 0 ч | 8 ч | 16 ч | 24 ч | 32 ч | 40 ч |
| HMR1964 без добавки | 0 | 5 | - | - | - | - |
| HMR1964+0,01 мкг/мл полоксамера 171 | 0 | 0 | 0 | 2 | 5 | - |
Также добавка полоксамера 171 отчетливо замедляет появление помутнений и стабилизирует композицию.
Пример 4
Стабилизация HMR1964 путем добавки полисорбата 20, соответственно, полисорбата 80 в вибрационном тесте
а) В водном растворе, содержащем в конечном составе 3,15 мг/мл м-крезола, 5 мг/мл NaCl и 6 мг/мл трометамола, растворяют не содержащий цинка HMR1964 (таким образом, рассчитано, что в готовой лекарственной форме достигают концентрации 3,5 мг/мл) и устанавливают значение рН при 7,2-7,4 с помощью 1 н. соляной кислоты/1 н. раствора NaOH (измерено при комнатной температуре). Раствор доливают водой до конечного объема и фильтруют в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм. Затем раствором заполняют бутылочки для инъекций емкостью 5 мл и закрывают крышками.
b) Сравнительный раствор готовят аналогичным образом, однако перед добавлением воды вводят соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора полисорбата 20 (Твин®20), так что в готовой композиции достигают концентрации 10 мкг/мл.
c) Готовят другой сравнительный раствор таким же образом, как в b), однако на этот раз вместо полисорбата 20 используют полисорбат 80 (Твин® 80).
Образцы при температуре 30°С подвергают встряхиванию на лабораторном вибраторе (60 оборотов в минуту) и спустя определенные периоды времени измеряют помутнение образцов. Результаты представлены в нижеследующей таблице.
| Вибрационный тест, помутнение (FNU) спустя | |||||
| Добавка | Исходный | 1 неделя | 2 недели | 3 недели | 4 недели |
| Без добавки | 0,55 | 2,04 | 4,86 | 6,12 | 10,51 |
| 0,01 мг/мл Твин 20 | 1,75 | 2,60 | 2,44 | 2,44 | 3,80 |
| 0,01 мг/мл Твин 80 | 2,38 | 2,98 | 2,86 | 3,01 | 4,14 |
Как добавка полисорбата 20, так и добавка полисорбата 80 в вибрационном тесте оказывают стабилизирующее воздействие на HMR1964.
Пример 5
Стабилизация HMR1964 путем добавки цинка или полоксамера (Genapol
®
) в вибрационном тесте
а) В водном растворе, содержащем в конечном составе 3,3 мг/мл фенола, 5 мг/мл NaCl и 6 мг/мл трометамола, растворяют не содержащий цинка HMR1964 (таким образом, рассчитано, что в готовой композиции достигают концентрации 3,5 мг/мл) и устанавливают значение рН при 7,2-7,4 с помощью 1 н. соляной кислоты/1 н. раствора NaOH (измерено при комнатной температуре). Раствор доливают водой до конечного объема и фильтруют в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм. Затем раствором заполняют бутылочки для инъекций емкостью 5 мл и закрывают крышками.
b) Сравнительный раствор готовят аналогичным образом, однако перед добавлением воды вводят соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора полоксамера 171 (Genapol®), так что в готовой композиции достигают концентрации 10 мкг/мл.
c) Готовят другой сравнительный раствор таким же образом, как в b), однако вместо полоксамера к раствору перед доливкой водой добавляют соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора хлорида цинка, так что в готовой композиции достигают концентрации цинка 15 мкг/мл.
| Вибрационный тест, помутнение (FNU) спустя | |||||
| Добавка | Исходный | 1 неделя | 2 недели | 3 недели | 4 недели |
| Без добавки | 0,39 | 0,70 | 4,46 | 8,74 | 14,11 |
| 0,01 мг/мл полок-самера | 0,36 | 0,57 | 0,52 | 1,59 | 0,89 |
| 0,015 мг/мл Zn | 1,02 | 0,68 | 0,70 | 0,56 | 0,86 |
Как добавка цинка, так и добавка полоксамера предотвращают появление помутнений в вибрационном тесте.
Пример 6
Стабилизация HMR1964 путем добавки полоксамера
в ротационном тесте
а) В водном растворе, содержащем в конечном составе 3,3 мг/мл фенола, 5 мг/мл NaCl и 6 мг/мл трометамола, растворяют не содержащий цинка HMR1964 (таким образом, рассчитано, что в готовой композиции достигают концентрации 3,5 мг/мл) и устанавливают значение рН при 7,2-7,4 с помощью 1 н. соляной кислоты/1 н. раствора NaOH (измерено при комнатной температуре). Раствор доливают водой до конечного объема и фильтруют в стерильных условиях через фильтр 0,2 мкм. Затем раствором заполняют бутылочки для инъекций емкостью 5 мл и закрывают крышками.
b) Сравнительный раствор готовят аналогичным образом, однако перед добавлением воды вводят соответствующее количество 0,1%-ного исходного раствора полоксамера 171 (Genapol®), так что в готовой композиции достигают концентрации 100 мкг/мл.
Соответственно, 5 образцов затем подвергают ротационному тесту и определяют помутнение спустя различные периоды времени. Результаты представлены в нижеследующей таблице.
| Число образцов для испытаний с помутнением >18 FNU спустя | ||||||
| Описание | 0 ч | 8 ч | 16 ч | 24 ч | 32 ч | 40 ч |
| HMR1964 без добавки | 0 | 5 | - | - | - | - |
| HMR1964+0,10 мкг/мл полоксамера 171 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 5 |
Добавка 100 мкг/мл полоксамера также очень отчетливо стабилизирует композицию с HMR1964.
Claims (8)
1. Фармацевтическая композиция, содержащая Lys (B3), Glu (B29), человеческий инсулин; и поверхностно-активное вещество или комбинации нескольких поверхностно-активных веществ, причем поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей Tween® (полисорбат); причем фармацевтическая композиция свободна от цинка или содержит менее 0,2 вес.% цинка в расчете на содержание инсулина в композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой Lys (B3), Glu (B29), человеческий инсулин находится в концентрации 60-6000 нмоль/мл.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой Lys (B3), Glu (B29), человеческий инсулин находится в концентрации 240-3000 нмоль/мл.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, в которой поверхностно-активное вещество находится в концентрации 10 мкг/мл.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая крезол, трометамол и NaCl.
6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-5, в котором компоненты в виде водных растворов объединяют, затем устанавливают значение рН 7,2-7,4, добавляют полисорбат, доводят до конечного объема водой, затем фильтруют.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, в котором достигают конечной концентрации 3,15 мг/мл крезола, 3,5 мг/мл HMR1964, 6,0 мг/мл трометамола, 5,0 мг/мл NaCl и 0,1 мг/мл Твин® 20.
8. Фармацевтическая композиция, полученная способом по любому из п.6 или 7.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10114178A DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2001-03-23 | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE10114178.5 | 2001-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003131187A RU2003131187A (ru) | 2005-03-10 |
| RU2311922C2 true RU2311922C2 (ru) | 2007-12-10 |
Family
ID=7678654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003131187/15A RU2311922C2 (ru) | 2001-03-23 | 2002-03-09 | Свободные от цинка и обедненные цинком инсулиновые композиции с повышенной стабильностью |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6960561B2 (ru) |
| EP (2) | EP1381385B1 (ru) |
| JP (1) | JP4231292B2 (ru) |
| KR (2) | KR20100061868A (ru) |
| CN (1) | CN1273187C (ru) |
| AR (2) | AR033059A1 (ru) |
| AT (1) | ATE497777T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002302409B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0208210B8 (ru) |
| CA (1) | CA2441260C (ru) |
| CY (2) | CY1111413T1 (ru) |
| DE (2) | DE10114178A1 (ru) |
| DK (2) | DK1381385T3 (ru) |
| ES (2) | ES2393180T3 (ru) |
| HK (1) | HK1061521A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20030765B1 (ru) |
| HU (1) | HU228847B1 (ru) |
| IL (2) | IL158057A0 (ru) |
| ME (1) | ME00408B (ru) |
| MX (1) | MXPA03007942A (ru) |
| MY (1) | MY129417A (ru) |
| NO (1) | NO326780B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ528335A (ru) |
| PE (1) | PE20020968A1 (ru) |
| PL (1) | PL205465B1 (ru) |
| PT (2) | PT1381385E (ru) |
| RS (1) | RS51579B (ru) |
| RU (1) | RU2311922C2 (ru) |
| SI (1) | SI1381385T1 (ru) |
| TW (1) | TWI301761B (ru) |
| WO (1) | WO2002076495A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200306637B (ru) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL131796A0 (en) * | 1997-03-20 | 2001-03-19 | Novo Nordisk As | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US20050250676A1 (en) * | 2001-11-19 | 2005-11-10 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US7193035B2 (en) | 2002-10-29 | 2007-03-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Crystals of insulin analogs and processes for their preparation |
| DE10250297A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO2004096266A1 (en) * | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Novo Nordisk A/S | Improved physical stability of insulin formulations |
| BRPI0413276B8 (pt) | 2003-08-05 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | derivado de insulina, complexo de zinco do mesmo, e, composição farmacêutica |
| WO2005072803A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Biodel, Inc. | Sublingual drug delivery device |
| WO2005084637A2 (en) * | 2004-02-13 | 2005-09-15 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Particles comprising a core of calcium phosphate nanoparticles, a biomolecule and a bile acid, methods of manufacturing, therapeutic use thereof |
| ATE433746T1 (de) * | 2004-03-12 | 2009-07-15 | Biodel Inc | Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption |
| US20080096800A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-24 | Biodel, Inc. | Rapid mucosal gel or film insulin compositions |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| EP2626368B1 (en) | 2004-07-19 | 2016-12-21 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
| JP2006087815A (ja) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Canon Inc | 噴霧方法および該方法に基づく噴霧装置 |
| US20060194762A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-31 | Olaf Reer | Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone |
| US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| ES2371361T3 (es) * | 2005-12-28 | 2011-12-30 | Novo Nordisk A/S | Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones. |
| CA2649109A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Biodel, Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| US7714025B2 (en) * | 2006-05-10 | 2010-05-11 | Arizona Biomedical Research Commission | Modified chalcone compounds as antimitotic agents |
| WO2008132229A2 (en) * | 2007-04-30 | 2008-11-06 | Novo Nordisk A/S | Highly concentrated insulin solutions and compositions |
| EP2167032B1 (en) * | 2007-06-13 | 2019-08-07 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
| WO2009065126A2 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Boston Protein Solutions | Excipients for protein stabilization |
| EP2231191A2 (en) * | 2007-12-11 | 2010-09-29 | ConjuChem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| CA2711749A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| KR101239008B1 (ko) * | 2008-03-31 | 2013-03-04 | 한양대학교 산학협력단 | 바일산 유도체 및 그의 응용 |
| JP2010063762A (ja) * | 2008-09-12 | 2010-03-25 | Yoshiharu Masui | 抗菌消臭剤 |
| RS56632B1 (sr) | 2008-10-17 | 2018-03-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| BRPI0919946A2 (pt) | 2008-10-30 | 2016-02-16 | Novo Nordisk As | tratamento de diabetes melito usando injeções de insulina com frequência de injeção menor que diariamente |
| US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
| ES2543705T3 (es) * | 2009-06-26 | 2015-08-21 | Novo Nordisk A/S | Preparación que contiene insulina, nicotinamida y arginina |
| SG177567A1 (en) * | 2009-07-06 | 2012-02-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Aqueous insulin preparations containing methionine |
| AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
| CN102711804B (zh) | 2009-11-13 | 2015-09-16 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 包含glp-1激动剂和甲硫氨酸的药物组合物 |
| CN101912600B (zh) * | 2010-01-11 | 2014-01-29 | 杨国汉 | 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法 |
| JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用 |
| RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| JP6367115B2 (ja) | 2011-08-29 | 2018-08-01 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| EP2771026A4 (en) | 2011-10-27 | 2015-08-05 | Univ Case Western Reserve | QUICKLY ULTRA-CONCENTRATED INSULIN ANALOG FORMULATIONS |
| CN104902922B (zh) | 2012-11-13 | 2017-12-12 | 阿道恰公司 | 包含经取代阴离子化合物的速效胰岛素制剂 |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| JP6457484B2 (ja) | 2013-04-03 | 2019-01-23 | サノフイＳａｎｏｆｉ | インスリンの長時間作用型製剤による糖尿病の治療 |
| US10137172B2 (en) | 2013-04-30 | 2018-11-27 | Novo Nordisk A/S | Administration regime |
| AR098168A1 (es) | 2013-10-25 | 2016-05-04 | Sanofi Sa | Formulación estable de insulina glulisina |
| MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
| CN112957455A (zh) | 2014-01-09 | 2021-06-15 | 赛诺菲 | 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 |
| CN105899190B (zh) | 2014-01-09 | 2022-06-14 | 赛诺菲 | 门冬胰岛素的稳定化药物制剂 |
| AR099569A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-08-03 | Novo Nordisk As | Derivados de insulina y los usos médicos de estos |
| US10314911B2 (en) | 2014-04-08 | 2019-06-11 | Healthpartners Research & Education | Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin |
| MX2017007699A (es) | 2014-12-12 | 2017-09-18 | Sanofi Aventis Deutschland | Formulacion de proporcion fija de insulina glargina/lixisenatida. |
| AR102869A1 (es) | 2014-12-16 | 2017-03-29 | Lilly Co Eli | Composiciones de insulina de rápida acción |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| US20180244743A1 (en) | 2015-08-25 | 2018-08-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Insulin Derivatives and the Medical Uses Hereof |
| US20190010206A1 (en) | 2015-08-25 | 2019-01-10 | Novo Nordisk A/S | Novel Insulin Derivatives and the Medical Uses Hereof |
| TW201717998A (zh) | 2015-08-25 | 2017-06-01 | 諾佛 儂迪克股份有限公司 | 新穎胰島素衍生物及其醫學用途 |
| JO3749B1 (ar) | 2015-08-27 | 2021-01-31 | Lilly Co Eli | تركيبات إنسولين سريعة المفعول |
| CN105749292A (zh) * | 2016-02-29 | 2016-07-13 | 苏州市贝克生物科技有限公司 | 促进胰岛素吸收的组合物及其制备方法 |
| GB201607918D0 (en) | 2016-05-06 | 2016-06-22 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| EP3518893A1 (en) | 2016-09-29 | 2019-08-07 | Arecor Limited | Novel formulations |
| GB201707187D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707188D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| GB201707189D0 (en) | 2017-05-05 | 2017-06-21 | Arecor Ltd | Novel formulations |
| AU2018275545B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-02-04 | Eli Lilly And Company | Rapid-acting insulin compositions |
| US20210113763A1 (en) | 2018-04-04 | 2021-04-22 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| KR20200139700A (ko) | 2018-04-04 | 2020-12-14 | 아레콜 리미티드 | 인슐린 화합물의 전달을 위한 의료용 주입 펌프 시스템 |
| WO2019193353A1 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Arecor Limited | Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound |
| US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| WO2020106704A2 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| BR112022007593A2 (pt) | 2019-10-25 | 2022-08-23 | Cercacor Lab Inc | Compostos indicadores, dispositivos que compreendem compostos indicadores e métodos de fabricação e uso dos mesmos |
| BR112022009510A2 (pt) | 2019-12-11 | 2022-08-16 | Novo Nordisk As | Análogo de insulina, composição farmacêutica, e, método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou condição |
| WO2021119482A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
| GB202004814D0 (en) | 2020-04-01 | 2020-05-13 | Arecor Ltd | Novel formulations |
Family Cites Families (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
| US4153689A (en) * | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| EP0018609B1 (de) | 1979-04-30 | 1983-09-21 | Hoechst Aktiengesellschaft | Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
| DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| AU558474B2 (en) | 1981-07-17 | 1987-01-29 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
| DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3327713A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstoffe |
| CA1244347A (en) * | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
| US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| ATE50502T1 (de) | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| KR860001166B1 (ko) * | 1984-06-15 | 1986-08-20 | 곽성일 | 신발 결착용 구멍쇠의 제조방법 |
| DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
| US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| EP0200383A3 (en) * | 1985-04-15 | 1987-09-02 | Eli Lilly And Company | An improved method for administering insulin |
| DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
| DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
| PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
| IE62879B1 (en) | 1987-02-25 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Novel insulin derivatives |
| US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
| DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
| DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| JPH04502465A (ja) | 1988-12-23 | 1992-05-07 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ヒトインシュリン類似物質 |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
| ATE164080T1 (de) | 1990-05-10 | 1998-04-15 | Bechgaard Int Res | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole |
| US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
| US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
| DK0615445T3 (da) | 1991-12-05 | 1996-06-03 | Alfatec Pharma Gmbh | Farmaceutisk administrerbar nanosol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| ES2097426T3 (es) | 1992-12-02 | 1997-04-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos. |
| PL310007A1 (en) | 1992-12-18 | 1995-11-13 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| DE4400709B4 (de) * | 1993-01-13 | 2005-06-23 | Denso Corp., Kariya | Schraubenfestziehvorrichtung |
| US5606203A (en) * | 1993-01-20 | 1997-02-25 | Kabushiki Kaisha Toshiba | Semiconductor device having Al-Cu wiring lines where Cu concentration is related to line width |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
| ES2151079T3 (es) | 1994-09-09 | 2000-12-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido. |
| US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
| US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
| WO1996041606A2 (en) | 1995-06-08 | 1996-12-27 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
| CA2224381A1 (en) | 1995-06-27 | 1997-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US5866538A (en) | 1996-06-20 | 1999-02-02 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing NaCl |
| US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
| US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| DE19707245A1 (de) * | 1997-02-25 | 1998-08-27 | Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh | Verfahren zur Herstellung einer elektrischen Glühlampe |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| IL131796A0 (en) * | 1997-03-20 | 2001-03-19 | Novo Nordisk As | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| PE79099A1 (es) | 1997-06-13 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Formulaciones de insulina estables |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| EP1030688B1 (en) | 1997-11-12 | 2004-09-29 | Alza Corporation | Method for dermally administering polypeptides |
| DE69924232D1 (de) | 1998-01-09 | 2005-04-21 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
| CN1210058C (zh) | 1998-10-16 | 2005-07-13 | 诺沃挪第克公司 | 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂 |
| EP1121145B1 (en) | 1998-10-16 | 2002-04-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| US6211144B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| US6635617B1 (en) | 1998-10-16 | 2003-10-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol |
| JP2002529514A (ja) | 1998-11-18 | 2002-09-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物 |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| DE19908041A1 (de) * | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US6485706B1 (en) * | 1999-06-04 | 2002-11-26 | Delrx Pharmaceutical Corp. | Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same |
| AU5760900A (en) | 1999-06-25 | 2001-01-31 | Minimed, Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| KR100801588B1 (ko) | 1999-09-21 | 2008-02-05 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물 |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| AU2001220765A1 (en) | 2000-01-24 | 2001-07-31 | Medtronic Minimed, Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| WO2001093837A2 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-13 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
| US20040265268A1 (en) | 2001-08-18 | 2004-12-30 | Deepak Jain | Compositions and methods for skin rejuvenation and repair |
| US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| AU2002335046A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-06 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
| US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
-
2001
- 2001-03-23 DE DE10114178A patent/DE10114178A1/de not_active Ceased
-
2002
- 2002-03-09 RU RU2003131187/15A patent/RU2311922C2/ru active
- 2002-03-09 ES ES10178836T patent/ES2393180T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 KR KR1020107011428A patent/KR20100061868A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-09 KR KR1020037012339A patent/KR100987311B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-09 DK DK02729985.8T patent/DK1381385T3/da active
- 2002-03-09 IL IL15805702A patent/IL158057A0/xx unknown
- 2002-03-09 MX MXPA03007942A patent/MXPA03007942A/es active IP Right Grant
- 2002-03-09 EP EP02729985A patent/EP1381385B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 DE DE50214903T patent/DE50214903D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 PT PT02729985T patent/PT1381385E/pt unknown
- 2002-03-09 ME MEP-2008-608A patent/ME00408B/me unknown
- 2002-03-09 AU AU2002302409A patent/AU2002302409B2/en not_active Expired
- 2002-03-09 PT PT10178836T patent/PT2289539E/pt unknown
- 2002-03-09 SI SI200230934T patent/SI1381385T1/sl unknown
- 2002-03-09 EP EP10178836A patent/EP2289539B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 PL PL362800A patent/PL205465B1/pl unknown
- 2002-03-09 JP JP2002575008A patent/JP4231292B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 DK DK10178836.2T patent/DK2289539T3/da active
- 2002-03-09 BR BRPI0208210-1 patent/BRPI0208210B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 WO PCT/EP2002/002625 patent/WO2002076495A1/de active Application Filing
- 2002-03-09 AT AT02729985T patent/ATE497777T1/de active
- 2002-03-09 NZ NZ528335A patent/NZ528335A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-09 CA CA2441260A patent/CA2441260C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 HU HU0303596A patent/HU228847B1/hu unknown
- 2002-03-09 ES ES02729985T patent/ES2360505T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-09 RS YU73503A patent/RS51579B/sr unknown
- 2002-03-09 CN CNB02807114XA patent/CN1273187C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-21 AR ARP020101020A patent/AR033059A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 TW TW091105385A patent/TWI301761B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-22 MY MYPI20021031A patent/MY129417A/en unknown
- 2002-03-22 PE PE2002000226A patent/PE20020968A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-22 US US10/102,862 patent/US6960561B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-26 ZA ZA200306637A patent/ZA200306637B/xx unknown
- 2003-09-16 NO NO20034125A patent/NO326780B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-09-22 IL IL158057A patent/IL158057A/en active IP Right Grant
- 2003-09-22 HR HR20030765A patent/HRP20030765B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-19 HK HK04104454A patent/HK1061521A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 US US11/007,154 patent/US7205276B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-09 US US11/007,155 patent/US7205277B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-08 US US11/683,747 patent/US7452860B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-10-06 US US12/285,464 patent/US7696162B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-03-03 CY CY20111100253T patent/CY1111413T1/el unknown
-
2012
- 2012-11-08 CY CY20121101060T patent/CY1113318T1/el unknown
-
2014
- 2014-05-21 AR ARP140102020A patent/AR096376A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2311922C2 (ru) | Свободные от цинка и обедненные цинком инсулиновые композиции с повышенной стабильностью | |
| AU2003238862B9 (en) | Formulations for amylin agonist peptides | |
| AU2013365945B2 (en) | A stable aqueous composition comprising human insulin or an analogue or derivative thereof | |
| US20180036411A1 (en) | Stable Formulation of Insulin Glulisine | |
| WO2010028055A1 (en) | Insulin with a basal release profile | |
| AU2013368990B2 (en) | Pharmaceutical composition |