JP6367115B2 - ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 - Google Patents

２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 Download PDF

Info

Publication number
JP6367115B2
JP6367115B2 JP2014527616A JP2014527616A JP6367115B2 JP 6367115 B2 JP6367115 B2 JP 6367115B2 JP 2014527616 A JP2014527616 A JP 2014527616A JP 2014527616 A JP2014527616 A JP 2014527616A JP 6367115 B2 JP6367115 B2 JP 6367115B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
patients
type
treatment
lixisenatide
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2014527616A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014527063A (ja
Inventor
エリザベス・ニーメラー
イザベル・ミューレン−バートマー
ルイーズ・シルヴェストル
ガボール・ボッカ
パトリック・ミオセ
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46826464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP6367115(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2014527063A publication Critical patent/JP2014527063A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6367115B2 publication Critical patent/JP6367115B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

本発明の主題は、２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬であり、該組合せ医薬は（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び（ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む。
健常人では、膵臓によるインスリンの放出は血糖濃度と厳密に連結している。食後に見られるように、血糖の増加レベルは、インスリン分泌のそれぞれの増加によって急速に平衡化される。絶食状態では、血漿中インスリン濃度は、インスリン感受性器官及び組織にグルコースの継続的な供給を確保するのに十分であり、そして夜間の低レベルの肝臓でのグルコース産生を保つのに十分な基底値まで低下する。
１型糖尿病と対照的に、２型糖尿病では一般にインスリンの不足はないが、多くの場合、特に進行性の症例では、インスリンによる治療が、必要に応じて経口投与の抗糖尿病薬と組合せて、最も適切な療法であると見なされている。
初期症状のない数年にわたる血中のグルコースレベルの増加は、重大な健康上のリスクを表す。慢性的に増加した血糖のレベルは糖尿病合併症の発生の主な理由であることが、アメリカ合衆国内の大規模ＤＣＣＴ研究（非特許文献１）によって明確に示される。糖尿病合併症の事例は、恐らく網膜症、腎症又は神経障害として現れ、そして失明、腎不全及び四肢喪失に至り、そしてそれは心臓血管疾患の高いリスクを伴う、微小及び大血管損傷である。従って、糖尿病の改善された療法は、第一に血糖を生理学的範囲に可能な限り近く保持することを目的にする必要があると結論することができる。
２型糖尿病を患っている肥り過ぎの患者、例えば、肥満度指数（ＢＭＩ）≧３０の患者、には特別なリスクが存在する。これらの患者では、糖尿病のリスクは肥り過ぎのリスクと重なり合い、正常体重の２型糖尿病患者に比べて、例えば、心臓血管疾患の増加につながる。従って、過剰体重を減らしながら、これらの患者の糖尿病を治療することが特に必要である。
ピオグリタゾンのようなグリタゾン系（チアゾリジンジオン系とも呼ばれる）は、筋肉、肝臓及び脂肪組織を感作することによってインスリン抵抗性を減じる抗高血糖薬である（非特許文献２）。
メトホルミンは、食事の改善に反応しないインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療に使用されるビグアナイド血糖降下薬である。メトホルミンは、インスリン感受性を改善すること及びグルコースの腸管吸収を低下させることによって血糖コントロールを改善する。メトホルミンは通常、経口で投与される。しかしながら、メトホルミンによる肥満患者の２型糖尿病のコントロールは、不十分であるかもしれない。従って、これらの患者では、２型糖尿病をコントロールするためのさらなる方策が求められるかもしれない。
化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。リキシセナチドは、配列番号９３として特許文献１に開示されている:
配列番号１：リキシセナチド（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ2
配列番号２：エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ2
エキセンジンは、血糖濃度を下げることができるペプチドのグループである。エキセンジン類似体のリキシセナチドは、天然のエキセンジン−４配列のＣ−末端切断によって特徴付けられる。リキシセナチドは、エキセンジン−４には存在しない６個のＣ−末端リジン残基を含む。
国際公開公報第０１／０４１５６号
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986 Dormandy et al., Lancet 2005, 366:1270-89, Yki-Jarvinen, N Engl J Med 2004, 351: 1106-18
本発明の関連において、リキシセナチドは、薬学的に許容されるその塩を含む。当業者はリキシセナチドの薬学的に許容される塩を周知している。本発明で用いられるリキシセナチドの好ましい薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。
本発明の実施例では、リキシセナチドが、グリタゾンに対する付加療法（add-on therapy）で血糖コントロールを有意に改善させたことが、２型糖尿病患者で示される：
・ピオグリタゾンと組合せたリキシセナチド（「リキシセナチド群」）は、ピオグリタゾン群（「プラセボ群」）と比較して、ベースラインから２４週までの空腹時血漿中グルコースを有意に低下した。
・リキシセナチド群では、プラセボ群と比較して、ベースラインから２４週までのＨｂＡ1c値が有意に低下した。
・リキシセナチド群では、２４週時にＨｂＡ1c値≦６．５％又は≦７％に到達した患者の割合は、プラセボ群と比較して有意に高かった。
・空腹時血漿中インスリン濃度は、プラセボ群と比較して、リキシセナチド群が低かった。
本発明の１つの態様は、組合せ医薬であり、該組合せ医薬は、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
を含む。
本発明の組合せ医薬は、２型糖尿病患者の治療、又は／及び２型糖尿病と関連する状態の治療のために使用できる。そのような状態としては、耐糖能の低下、食後血漿中グルコース濃度の上昇、空腹時血漿中グルコース濃度の上昇、ＨｂＡ1c値の上昇、又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の上昇が挙げられる。
本発明の好ましい態様は、２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬であり、該組合せ医薬は、
（ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
（ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
を含む。
本発明の実施例で示されるように、本明細書に記載される組合せ医薬は、血糖コントロールを改善するために使用できる。本発明において、「血糖コントロールの改善」又は「血糖コントロール」は、特に、耐糖能の改善、食後血漿中グルコース濃度の改善、空腹時血漿中グルコース濃度の改善、ＨｂＡ1c値の改善又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の改善を言う。
特に、耐糖能の改善には、食後血漿中グルコース濃度の改善又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の改善が含まれる。特に、耐糖能の改善には、食後血漿中グルコース濃度の改善が含まれる。
特に、食後血漿中グルコース濃度の改善は、食後血漿中グルコース濃度の低下である。低下とは、特に、血漿中グルコース濃度が、正常血糖値に達する又は少なくともそれらの値に近づくことを意味する。
特に、空腹時血漿中グルコース濃度の改善は、空腹時血漿中グルコース濃度の低下である。低下とは、特に、血漿中グルコース濃度が、正常血糖値に達する又は少なくともそれらの値に近づくことを意味する。
特に、ＨｂＡ1c値の改善は、ＨｂＡ1c値の低下である。ＨｂＡ1c値の低下は、特に、例えば少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月又は少なくとも１年間治療した後、ＨｂＡ1c値が６．５％又は７％未満に低減することを意味する。
特に、空腹時血漿中インスリン濃度の改善は、空腹時血漿中インスリン濃度の低下である。血漿中インスリン濃度は、血漿中グルコース濃度と連結している。本明細書に記載されるような治療のもとでは、絶食状態において、血漿中インスリンは、インスリン感受性器官及び組織に継続的なグルコース供給を確保する、又は／及び夜間の低レベルの肝臓のグルコース産出を保持する値、に到達するか又は少なくとも近づき得る。絶食状態では、インスリン濃度は、正常血糖又は正常血糖に近づく血漿中グルコース濃度に関連する値に到達するか又は近づき得る。
本発明の関連において、本明細書で用いる「グリタゾン」は、薬学的に許容されるその塩を含む。グリタゾンは、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、及び薬学的に許容されるそれらの塩から選択されればよい。
本発明において、グリタゾン、特にピオグリタゾンは、経口的に投与され得る。当業者は、経口投与による２型糖尿病の治療に適切なグリタゾン、特にピオグリタゾンの製剤を承知している。ピオグリタゾンは、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾンは、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、又は少なくとも４０ｍｇ／日の用量で投与され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾンの最大１日用量は、５０ｍｇ／日又は６０ｍｇ／日であり得る。好ましい投与範囲は、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日又は３０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日である。より好ましい用量は、約３０ｍｇ／日である。経口投与のためには、グリタゾン、特にピオグリタゾンは、錠剤又はピルのような固体の剤形で製剤化され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。
本発明の組合せ医薬はさらに、メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む。メトホルミンは、１，１−ジメチルビグアナイド（CAS Number 657-24-9）の国際的一般名である。本発明では、用語の「メトホルミン」は、薬学的に許容される如何なるその塩も含む。
本発明では、メトホルミンは、経口的に投与され得る。当業者は、経口投与による２型糖尿病の治療のために適切なメトホルミンの製剤化を周知している。メトホルミンは、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与され得る。メトホルミンは、少なくとも１．０ｇ／日又は少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与され得る。経口投与のためには、メトホルミンは、錠剤又はピルのような固体の剤形で製剤化され得る。メトホルミンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。
メトホルミンは、本発明の組合せ医薬中に存在する場合、メトホルミン及びグリタゾン、特にピオグリタゾンは、一つの製剤で、例えば錠剤又はピルのような固体の剤形で提供され得る。メトホルミン及びグリタゾン、特にピオグリタゾンは、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。
本発明では、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容される塩は、グリタゾン、特にピオグリタゾンの投与に対する付加療法で投与されればよい。
本発明において、用語の「付加」、「付加治療」、「付加療法」及び「に加えて（on top of）」は、グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドによる２型糖尿病の治療に関する。同様に、本明細書に開示されるように、メトホルミンによる治療が含まれ得る。グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドは２４時間の時間間隔以内に投与され得る。グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドは、それぞれ１日１回投与量で投与されればよい。グリタゾン、特にピオグリタゾン、及びリキシセナチドは、異なる投与経路で投与されてもよい。グリタゾン、特にピオグリタゾンは経口的に投与され得て、そしてリキシセナチドは、非経口的に投与され得る。
本発明の薬剤によって治療される患者は、２型糖尿病を患っている患者であればよい。実施例は、これらの患者で、グリタゾン、特にピオグリタゾンと組合せたリキシセナチドの投与が、有利な治療をもたらすことを示している。
２型糖尿病を患っている、本発明の薬剤によって治療される患者は、２型糖尿病がグリタゾン、特にピオグリタゾン単独による、例えば、１０ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日、特に約３０ｍｇ／日で、少なくとも２か月又は少なくとも３か月間の治療によって適切にコントロールされない、２型糖尿病を患っている患者で有り得る。本発明では、その２型糖尿病が適切にコントロールされない患者は、７％〜１０％の範囲のＨｂＡ1c値を有し得る。
２型糖尿病を患っている、本発明の薬剤によって治療される患者は、肥満患者であり得る。本発明では、肥満患者は、少なくとも３０ｋｇ／ｃｍ2の肥満度指数を有し得る。
２型糖尿病を患っている、本発明の薬剤によって治療される患者は、正常な体重を有し得る。本発明では、正常な体重を有する患者は、１７ｋｇ／ｃｍ2〜２５ｋｇ／ｃｍ2、１７ｋｇ／ｃｍ2〜＜３０ｋｇ／ｃｍ2、又は＜３０ｋｇ／ｃｍ2の範囲の肥満度指数を有し得る。
本発明の薬剤によって治療される患者は、成人患者であってよい。患者は、少なくとも１８歳の年齢を有する、又は１８〜８０歳、１８〜５０歳、若しくは４０〜８０歳、若しくは５０〜６０歳の範囲の年齢を有してもよい。患者は、５０歳より若くてもよい。
本発明の薬剤によって治療される患者は、好ましくは、例えばインスリン又は／及び関連化合物による抗糖尿病治療を受けていない。
本発明の薬剤によって治療される患者は、少なくとも１年間又は少なくとも２年間２型糖尿病を患っているかもしれない。特に２型糖尿病患者では、２型糖尿病が、本発明の薬剤による治療開始の少なくとも１年又は少なくとも２年前に診断されている。
２型糖尿病患者は、少なくとも約８％又は少なくとも約７．５％のＨｂＡ1c値を有し得る。患者はまた、約７％〜約１０％のＨｂＡ1c値を有し得る。本発明の実施例は、リキシセナチドによる治療が、２型糖尿病患者において、ＨｂＡ1c値の低下をもたらすことを示す。
本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者におけるＨｂＡ1c値を改善させるために使用できる。
本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における耐糖能を改善させるために使用できる。
本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における食後血漿中グルコース濃度を改善させるために使用すできる。
本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における空腹時血漿中グルコース濃度を改善させるために使用できる。
本発明のさらにもう１つの態様では、本明細書に記載される組合せ医薬は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病を患っている患者における空腹時血漿中インスリン濃度を改善させるために使用できる。
本発明では、正常血糖値は、特に６０〜１４０ｍｇ／ｄＬ（３，３ビス７，８ｍＭ／Ｌに相当）の血糖濃度である。この範囲は、特に、絶食状態又は／及び食後状態下の血糖濃度を言う。
２型糖尿病の患者は、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は、正常血糖濃度を上回る。
２型糖尿病の患者は、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースエクスカーション（glucose excurtion）を有し得る。本発明では、グルコースエクスカーションは、特に食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験前３０分の血漿中グルコース濃度の差である。
「食後の」とは、糖尿病学の当業者に良く知られた用語である。用語の「食後の」は、食事した後又は／及び実験条件下でのグルコースへの暴露の段階を述べる。健常人では、この段階は、血糖濃度の上昇そしてその後の低下によって特徴付けられる。用語の「食後の」又は「食後の段階」は、通常、食事の後又は／及びグルコースに暴露した後２時間までで終わる。
本明細書に開示されるように、２型糖尿病の患者は、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも８．５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも９ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有し得る。これらの血漿中グルコース濃度は、正常血糖濃度を上回る。
本発明では、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、それを必要とする患者に、治療効果を誘導するのに十分な量で投与され得る。
本発明では、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、適切な薬学的に許容される担体、アジュバント、又は／及び補助物質によって製剤化され得る。
化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、非経口的に、例えば注射（筋肉内又は皮下注射など）によって投与され得る。適切な注射デバイス、例えば、活性成分を含むカートリッジ及び注射針を含むいわゆる「ペン」が知られている。化合物ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、適切な量で、例えば投与量当たり１０〜１５μｇ又は投与量当たり１５〜２０μｇの範囲の量で投与され得る。
本発明では、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日用量が１０〜２０μｇの範囲、１０〜１５μｇの範囲、又は１５〜２０μｇの範囲で投与され得る。ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日当たり１回注射で投与され得る。
本発明では、ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物で提供され得る。当業者は、非経口投与に適切なリキシセナチドの液体組成物を周知している。本発明の液体組成物は、酸性又は生理学的ｐＨを有すればよい。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、又はｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的ｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは、薬学的に許容される希薄な酸（一般にＨＣｌ）又は薬学的に許容される希薄な塩基（一般にＮａＯＨ）で調整され得る。
ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、適切な防腐剤を含んでもよい。適切な防腐剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択され得る。好ましい防腐剤は、ｍ−クレゾールである。
ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許
容されるその塩を含む液体組成物は、等張化剤を含んでもよい。適切な等張化剤は、グリセロール、乳糖、ソルビトール、マンニトール、グルコース、食塩、ＣａＣｌ2などのカルシウム又はマグネシウム含有化合物から選択され得る。グリセロール、乳糖、ソルビトール、マンニトール及びグルコースの濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲であればよい。食塩の濃度は、１５０ｍＭまでであればよい。好ましい等張化剤は、グリセロールである。
ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩を含む液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬ、好ましくは１μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのメチオニンを含んでもよい。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含む。
本発明のさらに別の態様は、本明細書に記載されるように、医療適用の治療の方法に言及する。例えば、その方法は、本明細書に記載されるような組合せ医薬の投与を含み得る。その方法は、本明細書に記載されるように、２型糖尿病患者を治療する方法、又は／及び２型糖尿病に関連する状態を治療する方法であり得る。患者は、本明細書に定義されるような患者であればよい。
本発明のさらなる態様は、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法であり、該方法はｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩を、グリタゾン、特にピオグリタゾンと組合せて、それを必要とする患者に投与することを含む。特に、本明細書に記載されるような組合せ医薬を投与し得る。本発明の方法では、患者は、本明細書に定義された患者であり得る。
本発明のさらにもう１つの態様は、本明細書に記載されるように、医療適用の治療のための薬剤の製造のために本明細書に記載されるような組合せ医薬の使用に言及する。例えば、本発明の組合せ医薬は、２型糖尿病患者を治療するための又は／及び２型糖尿病に関連する状態を治療するための薬剤を製造するために使用できる。特に、本発明の組合せ医薬は、血糖コントロールの改善、耐糖能の改善、食後血漿中グルコース濃度の改善、空腹時血漿中グルコース濃度の改善、ＨｂＡ1c値の改善又は／及び空腹時血漿中インスリン濃度の改善のための薬剤を製造するために使用できる。患者は、本明細書で定義された患者であり得る。
本発明はさらに、以下の実施例及び図面によって説明される。
治験（study）デザイン。 何らかの理由による治療中止までの時間のカプラン・マイヤープロット−無作為化集団。 来院によるベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの平均変化（％）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入前で、来院（visit）１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値（measurements）を含む。 来院によるベースラインから２４週までの空腹時血漿中グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入前で、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後１日までの測定値を含む。 来院によるベースラインから２４週に至るまでの体重（ｋｇ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察。注記：プロットは、救済投薬の導入前で、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値を含む。 来院によるベースラインからのＨｂＡ１ｃの平均変化（％）のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察、ＥＯＴ＝最後の実治療（on-treatment）の値。注記：解析には、救済投薬の導入後又は／及び治療停止プラス３日以後に得た測定値は除外した。２４週（ＬＯＣＦ）に関しては、解析は、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値を含む。 来院によるベースラインからの空腹時血漿中グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）の平均変化のプロット−ｍＩＴＴ集団。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察、ＥＯＴ＝最後の実治療の値。注記：解析には、救済投薬の導入後又は／及び治療停止プラス１日以後に得た測定値は除外した。２４週（ＬＯＣＦ）に関して、解析は、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後１日までの測定値を含む。 来院によるベースラインからの体重（ｋｇ）の平均的変化のプロット―ｍＩＴＴの集団、を示す。ＬＯＣＦ＝繰り越された最終観察、ＥＯＴ＝最後の実治療の値。注記：解析には、救済投薬の導入後又は／及び治療停止プラス３日以後に得た測定結果は除外した。２４週（ＬＯＣＦ）に関して、解析には、来院１２（２４週）の当日若しくはそれ以前の、又は来院１２（２４週）が得られない場合は１６９日目以前の、二重盲検治験薬注射の最後の用量後３日までの測定値を含む。
要約
実施例は、ピオグリタゾンで適切にコントロールされない２型糖尿病の患者におけるピオグリタゾンに加えたリキシセナチドの有効性及び安全を評価する、無作為、二重盲検、プラセボ対照、２治療群（2-arm）、アンバランスデザイン、並行群、多施設、多国間治験に言及する。患者あたりのおよその最低二重盲検治験期間は、７９週（２週間までのスクリーニング＋１週間のならし（run-in）＋２４週間の主要二重盲検治療＋可変延長期間＋３日間のフォローアップ）であった。
治験は、１３か国の１５０の医療施設で実施した。治験の主な目的は、ピオグリタゾンへの付加治療として、プラセボと比較した血糖コントロールについてのリキシセナチドの有効性を、２４週の期間にわたるＨｂＡ１ｃ低下（絶対変化）の観点から評価することであった。
合計４８４人の患者を、２つの治療群の１つに無作為に割り付けた（リキシセナチド群に３２３例及びプラセボ群に１６１例）。全ての無作為に割り当てられた患者を、治験治療の対象にした。人口統計及びベースライン特性は、一般に治療群間で類似していた。５人の患者（リキシセナチドについて３例及びプラセボについて２例）は、ベースライン後の有効性データが無いため、有効性解析のための修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団から除外した。全体の治験治療期間中、１３６例（２８．１％）の患者は、時期を早めて治験治療を中止した（リキシセナチドで２６．０％及びプラセボで３２．３％）。リキシセナチド群について、治療中止の主な理由は「他の理由」（１０．５％対プラセボに対して１２．４％）、続いて「有害事象」（９．０％対プラセボに対して８．７％）であった。
有効性解析は、主な２４週の二重盲検治療期間をベースにしている。ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの最小二乗（ＬＳ）平均変化は、リキシセナチド群で−０．９０％、及びプラセボ群で−０．３４％ であった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．５６％; ｐ−値＜.０００１）。２４週時でＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＜７％に到達する患者の割合は、リキシセナチド群がプラセボ群よりも有意に高かった（ＨｂＡ１ｃ≦６．５％に関しては、リキシセナチド群の２８．９％対プラセボ群の１０．１％ ; ＨｂＡ１ｃ＜７％に関しては、リキシセナチド群の５２．３％対プラセボ群の２６．４％）。コクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）法を用いたＨｂＡ１ｃ応答者の解析（２４週時でＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＜７％）も同様に、２４週時でリキシセナチドとプラセボの間に有意な治療差（ｐ−値＜.０００１）を示した。
空腹時血糖値（ＦＰＧ）に関して、プラセボ群と比較して、ベースラインから２４週まで有意な低下がリキシセナチド群で観察された（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．８４ ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ−値＜.０００１）。体重に関して、リキシセナチド群におけるＬＳ平均低下は、プラセボ群における０．２１ｋｇのＬＳ平均上昇と比較して、ベースラインから２４週時で０．２１ｋｇであり、２群間の差は有意でなかった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．４１ｋｇ）。体重解析では統計的有意差を示せなかったので、多重度調整のためのテスト戦略ごとに、それに続く有効性項目の推測テストは探索的（exploratory）であった。ＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能で観察されたリキシセナチド群とプラセボ群の間のＬＳ平均差は−０．２５（９５％ＣＩ:［−６．５７９〜６．０７０］）であり、関連性のある差は認められない。２４週時に救援療法（rescue therapy）を必要とする患者の割合は、プラセボ群（１８例［１１．３％］）と比較して、リキシセナチド群（１２例［３．８％］）で実質的により低かった。空腹時血漿中インスリン（ＦＰＩ）に関しては、ＬＳ平均低下は、ＬＳ平均差が−９．３６ｐｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ［−１６．５８６〜−２．１２４］）であり、リキシセナチド群の方がプラセボ群より大きかった。
安全性の解析は、治験全体の治療期間をべースにしている。リキシセナチドは、良好な耐容性を示した。治療中に発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した患者の比率は、リキシセナチド群で８７．９％及びプラセボ群で８３．２％であった。リキシセナチド群の患者の死亡はなかったが、プラセボ群で２名の患者が死亡した。１名は治療中に発現した急性心筋梗塞症を有して死亡に至り、もう１名は多臓器不全での呼吸不全の後、治療後ＡＥ（末期衰弱）により死亡した。重篤なＴＥＡＥがあった患者の割合は、プラセボ群（９．３％）におけるよりも、リキシセナチド群 （７．４％）で、より低かった。リキシセナチド群で最も一般に報告されたＴＥＡＥは、吐き気（２６．０対プラセボの１３．７％）、続いて鼻咽頭炎（１６．４％対プラセボの１４．９％）及び頭痛（１３．３％対プラセボの１１．８％）であった。治験全体の実治療期間の間、プロトコル定義によるの症候性低血糖症は、プラセボ群の７例（４．３％）に比べて、リキシセナチド群では２３例（７．１％）あった。症候性低血糖症のどの事象も強度が重篤ではなかった。リキシセナチド群の２２例（６．８％）の患者及びプラセボ群の８例（５．０％）は、注射部位反応ＡＥを経験した。合計１２人の患者（リキシセナチド群の９例［２．８％］及びプラセボ群の３例［１．９％］）で、アレルギー反応評価委員会（ＡＲＡＣ）によってアレルギー反応として判断を下された１９の事象が報告された。これらのうち、リキシセナチド群の３人の患者における５つの事象（アレルギー性皮膚炎をもつ１例、じんま疹をもつ１例、並びに血管性浮腫、アナフィラキシー反応及びアレルギー性結膜炎をもつ１例）はおそらくＩＰに関連すると判断を下された。プラセボ群では、おそらくＩＰに関連すると判断を下された事象は無かった。治験の中で、膵炎又は甲状腺ガンの症例は報告されなかった。
１．目的
１．１ 主要目的
この治験の主要目的は、血糖コントロールに対するリキシセナチドの有効性を、ピオグリタゾンで治療された２型糖尿病患者においてピオグリタゾンへの付加治療としてプラセボと比較し、２４週の期間にわたる絶対ＨｂＡ１ｃ低下に関して評価することであった。
１．２ 重要な（key）一つ又は複数の副次的目的
この治験の副次的目的は：
・リキシセナチドの効果を、
−ＨｂＡ１ｃ＜７％に到達する患者の割合；
−ＨｂＡ１ｃ≦６．５％に到達する患者の割合；
−空腹時血糖値（ＦＰＧ）；
−体重；
−ＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能；
−空腹時血漿中インスリン（ＦＰＩ）；
について評価すること、及び
・リキシセナチドの安全性及び耐容性を評価することであった。
２．治験デザイン（trial design）
これは、２型糖尿病患者（リキシセナチド治療群に３００例及びプラセボ治療群に１５０例）でリキシセナチド治療をプラセボと比較するアンバランス型（２：１）、無作為、二重盲検、プラセボ対照、２治療群並行群、多施設、多国間の可変延長期間を備えた治験であった。治験は、アクティブ及びプラセボ治療に関して二重盲検であった。治験薬物量（即ち、活性薬物又はマッチングプラセボ（matching placebo）の投与量)は、盲検化されなかった。患者は、ＨｂＡ１ｃのスクリーニング値（＜ ８％、≧ ８％）及びスクリーニング時のメトホルミン使用(有り、無し)により階層化された。
患者当たりのおよその最小二重盲検治験期間は、７９週（２週間までのスクリーニング＋１週間のならし＋２４週の主要二重盲検治療＋可変延長期間＋３日間のフォローアップ）であった。２４週の主要二重盲検期間を終了した患者は、最後の無作為化患者に対する７６週来院（Ｖ２５）の予定期日でおよそすべての患者に対して終了する、可変二重盲検延長期間を経験した。
治験デザインは、図１で図示する。
３. 主要及び重要な副次的エンドポイント
３．１ 主要なエンドポイント
主要有効性項目は、ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化であり、それは、２４週時の ＨｂＡ１ｃ値−ベースラインでのＨｂＡ１ｃ値として定義された。
患者が、主要２４週二重盲検治療期間中に恒久的に治療を中止したか若しくは救援療法を受けたか、又は２４週時のＨｂＡ１ｃ値を有さなかった場合、治療した期間の主要２４週二重盲検の間に最後のベースライン後ＨｂＡ１ｃ測定値を、２４週時のＨｂＡ１ｃ値として使用した（繰り越された最終観察（ＬＯＣＦ）手法）。
３．２ 重要な副次的エンドポイント
３．２．１ 重要な副次的有効性エンドポイント
副次的有効性項目に関して、見失った評価／早期中止を取り扱う同じ手順は、主要有効性項目に関するのと同じ手順を適用した。
連続項目：
・ベースラインから２４週までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
・ベースラインから２４週までの体重（ｋｇ）の変化、
・ベースラインから２４週までのＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能の変化；
・ベースラインから２４週までのＦＰＩ（ｐｍｏｌ／Ｌ）の変化。
カテゴリー項目：
・２４週時にＨｂＡ１ｃ＜７％を備えた患者の割合；
・２４週時にＨｂＡ１ｃ≦６．５％を備えた患者の割合；
・主要２４週二重盲検治療期間の間に救援療法を必要とした患者の割合；
・２４週時にベースラインから≧５％の体重減少（ｋｇ）した患者の割合。
３．２．２ 安全性エンドポイント
安全性解析は、症候性低血糖症及び重度の症候性低血糖症、注射部位での局所耐容性、アレルギー性事象（ＡＲＡＣによって判断を下された)、疑似膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、１２誘導心電図及び臨床検査を含む報告されたＴＥＡＥ及び他の安全性情報をベースにした。
主要な心血管事象もまた集められ、心血管事象裁定委員会（ＣＡＣ）により盲検法で判断を下した。この治験及び他のリキシセナチドのフェーズ３治験からＣＡＣによって判断を下され及び確認された事象は、解析のためにプールされ、リキシセナチドの総合的な心疾患の評価のための統計的解析計画をベースにした別の報告書にまとめられる。ＫＲＭ／ＣＳＲは、この治験から判断を下された及び確認されたＣＶ事象の概要を提供しないだろう。
４． サンプルサイズ計算前提
サンプルサイズ／検出力計算（power calculation）は、主要項目、ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化をベースに行われた。
リキシセナチド治療の３００人の患者及びプラセボ治療治療群の１５０は、９６％（又は８６％）の検出力（power）を持ち、リキシセナチド群とプラセボ群の間でベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの絶対変化に０．５％（又は０．４％）の差を検出した。この計算から、５％有意水準での両側検定で１．３％の共通標準偏差が推定された。サンプルサイズ計算は、２サンプルｔ−検定をベースにして、nQuery Advisor（登録商標）5.0を使用して行った。標準偏差は、先に実施された糖尿病の治験（同様に設計された治験の公開データ及び未発表の内部データをベースに)から保守的な方法で、早期脱落を考慮して推定された。
５ 統計的方法
５．１ 解析集団（analysis populations）
修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団は、少なくとも１用量の二重盲検治験薬（ＩＰ）を受けた無作為の患者から成り、有効性項目のベースライン評価及び少なくとも１つのベースライン後評価の両者を有した。
安全性集団は、少なくとも１用量の二重盲検ＩＰを受領した全ての無作為の患者と定義された。
５．２ 主要有効性解析
主要有効性項目（ベースラインから２４週までのＨｂＡ１ｃの変化）は、共分散解析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用い、治療群（リキシセナチド及びプラセボ）、スクリーニングＨｂＡ１ｃの無作為化階層（＜８．０、≧８．０％）、スクリーニング時のメトホルミン使用（有り、無し）の無作為化階層、並びに固定効果としての国及び共変量としてのベースラインＨｂＡ１ｃをで解析した。リキシセナチド及びプラセボのための平均値及び補正平均値の両者、並びにリキシセナチドとプラセボの間の補正平均値差のために構築された９５％信頼区間（ＣＩ）が提供された。リキシセナチドとプラセボの間の差及び両側９５％信頼区間、並びにｐ−値は、ＡＮＣＯＶＡの枠組みの中で推定された。
主要有効性項目の主要解析は、ｍＩＴＴ集団及び有効性項目のための主要２４週二重盲検の実治療期間中に得られた測定をベースに実施した。有効性項目のための主要２４週二重盲検の実治療期間は、二重盲検ＩＰの初回投与から二重盲検ＩＰ注射のＶ１２／２４週の来院の当日又はそれ以前（又は、Ｖ１２／２４週の来院が欠落の場合はＤ１６９）の最終投与後３日まで（ＦＰＧ及びＦＰＩが１日までを除いて）、又は救援療法の導入までの、いずれか最も早い時である。ＬＯＣＦ手順は、２４週のＨｂＡ１ｃ値としてこの最後に得られるベースライン後の実治療のＨｂＡ１ｃ測定（救援療法の導入前）を取ることによって使用された。
５．３ 重要な副次的有効性解析
第一種過誤のコントロールを確実にするために、ステップダウン試験手順（step down testing procedure）を適用した。主要項目が、α＝０．０５で統計的に有意な時点で試験手順を実施し、以下の優先順位によって以下の副次的有効性項目を試験することを行った。主要項目がα＝０．０５で統計的に有意でないことが分かり次第、試験を停止した。
・ベースラインから２４週までのＦＰＧ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化、
・ベースラインから２４週までの体重（ｋｇ）の変化、
・ベースラインから２４週までのＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能の変化、
・２４週治療期間中の救援療法を必要とした患者の割合、
・ベースラインから２４週までのＦＰＩ（ｍｍｏｌ／Ｌ）の変化。
第３．２．１節に記載の全ての２４週時の連続的な副次的有効性項目は、主要有効性主要エンドポイントの主要解析のための第５．２節に記載されたと同様のアプローチ及びＡＮＣＯＶＡモデルを用いて解析した。リキシセナチドとプラセボの間の治療平均差の調整推定値及び両側９５％信頼区間が与えられた。
以下の２４週のカテゴリー別副次的有効性項目は、無作為化階層（スクリーニングＨｂＡ１ｃ［＜８．０、≧８．０％］及びスクリーニングメトホルミン使用［有り、無し］）で階層化したコクラン・マンテル・ヘンツェル（ＣＭＨ）法を用いて解析した：
・２４週時にＨｂＡ１ｃ＜７．０％を備えた患者の割合、
・２４週時にＨｂＡ１ｃ≦６．５％を備えた患者の割合、
・２４週二重盲検治療期間中に救援療法を必要とした患者の割合。
２４週時にベースラインから≧５％の体重減少した患者の数及び割合は、治療群によって示された。
可変延長期間中及び治療終了時の全ての有効性主要エンドポイントに対する結果は、記述統計学によってのみ評価された。
５．４ 安全性解析
安全性解析は、主として治験全体の実治療期間に基づいた。治験全体の実治療期間は、救援状況に関わらず、全治験期間中の二重盲検ＩＰの初回投与からＩＰ投与の最終投与後３日までの期間と定義した。３日の間隔は、ＩＰの半減期に基づいて選択された（半減期の約５倍）。
また、２４週の二重盲検治療期間の安全性解析は、ＣＳＲで纏められることになる。
安全性結果の要約（記述統計又は頻度表）は、治療グループによって提示される。
６． 結果
６．１ 治験患者
６．１．１ 患者に対する説明責任
治験は、１３か国（オーストリア、カナダ、フランス、ドイツ、ギリシャ、グアテマラ、インド、メキシコ、ペルー、プエルトリコ、ルーマニア、トルコ、及び米国）の１５０か所の医療施設で実施した。合計９０６人の患者をスクリーニングし、４８４例を、２つの治療群の中の１つに無作為に割り当てた。非無作為化の最も共通する理由は、スクリーニング来院時のプロトコルで規定された範囲から外れたＨｂＡ１ｃ値であった（９０６例のスクリーニングした患者のうち２８３例［３１．２％］)。
４８４例の無作為に割り当てられた患者はすべて治験治療に付され、５人の患者（リキシセナチド群の３例及びプラセボ群の２例）は、ベースライン後の有効性データが無いため有効性解析のためのｍＩＴＴ集団から除外した。表１は、各解析対象集団に含まれる患者の数を提供する。
治験責任医師の臨床プロトコル不遵守及び臨床試験実施に関する基準ＧＣＰ（Good Clinical Practice）違反のため、リキシセナチド群の１人の患者は、治験依頼者によって中止された。その患者は、１１３日間投与を受け、安全性と有効性の解析に含めた。
Figure 0006367115
６．１．２ 治験の内訳
表２は、各治療群に対する患者の内訳の要約を提供する。総治療期間に、１３６例（２８．１％）の患者（リキシセナチドで２６％及びプラセボで３２．３％）が治験治療を早期に中止した。リキシセナチド群では、治療中止の主な理由は「その他の理由」（１０．５％対プラセボの１２．４％）、続いて「有害事象」（９．０％対プラセボの８．７％）であった。
同様な結果は２４週間の治療期間でも観察され、その場合、合計５９例（１２．２％）の患者（リキシセナチドで１０．８％及びプラセボで１４．９％）が治験治療を早期に中止しており、リキシセナチド群の中止の主な理由もまた「その他の理由」（４．０％対プラセボの５．０％）及び「有害事象」（４．０％対プラセボの５．６％）であった。「その他の理由」の種類は、ＡＥに関係ない事が治験責任医師によって確認され、個人的な理由、スケジュールの不一致、移動、注射の不都合、施設閉鎖などを含むがこれらに限定されなかった。総治療期間中のいずれかの理由による治療中止の開始時期は、図２に示される。プラセボ群と比較して、総治療期間中の中止の割合は、リキシセナチド群でより低かった。治験終了時のリキシセナチド群における約２５％から１００％までの中止率増加は、８７４日時に中止した、最も長く従った患者によるものであった。
表２０の「グリコシル化ヘモグロビン増加」で治療を中止したリキシセナチド群の１人の患者は、表２の有効性の不足としてカウントしたが、ＡＥのために中止したプラセボ群の２人の患者は、治療中止に至った彼らのＡＥが治療期間前又は治療期間後に起きたため、表２０にはカウントしなかった。
Figure 0006367115
６．１．３ 人口統計及びベースラインの特性
人口統計及び患者のベースラインの特性は、概して安全性対象集団（表３）の治療群にわたって類似していた。年齢の中央値は５６歳、そして５２．５％は男性であった。治験集団は、主として白人（８３．７％）であり、安全性対象集団の６７．６％はＢＭＩ≧３０ｋｇ／ｍ2を有していた。
糖尿病の病歴を含む疾患特性は、２つの治療群（表４）の間で通常同じであった。糖尿病期間の中央値は、７．２２年であり、糖尿病発症年齢の中央値は、４８歳であった。患者は、ピオグリタゾン療法期間の中央値が０．８３年であり１日用量の中央値が３０ｍｇであった。スクリーニング時に、患者の８１％は、３．３７年の中央値期間メトホルミンを使用しており、１日用量の中央値は２０００ｍｇであった。
ベースラインでのＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ及びＨＯＭＡ−βは、安全性対象集団（表５）のための治療群にわたって通常比較可能であった。ベースラインでのより高い平均体重は、リキシセナチド群（９２．９３ｋｇ）と比較して、プラセボ群（９６．７４ｋｇ）に観察された。ＦＰＩの平均値及び中央値の両者は、リキシセナチド群（それぞれ６３．３２ｐｍｏｌ／Ｌ及び４６．１４ｐｍｏｌ／Ｌ）に比べてプラセボ群（それぞれ６６．０７ｐｍｏｌ／Ｌ及び５３．７８ｐｍｏｌ／Ｌ）でより高かった。ベースラインでのＨｂＡ１ｃの平均は、８．０７％であった。
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
６．１．４ 投与量及び期間
平均の治療暴露は、プラセボ群における５１８．６日（７４週）と比べて、リキシセナチド群では５６０．２日（８０週）であった（表６）。３２３例のリキシセナチド治療患者のうち２８６例（８８．５％）は、ＩＰに２４週（１６９日）又はそれ以上暴露され、そして１９９例（６１．６％）は１８か月（５４７日）又はそれ以上の期間暴露された。５人の患者は、ＣＲＦの「治療の終わり」のページに最終投与日付が記録されてなく、従って彼らの受療期間は、ＳＡＰデータ取扱い規約に従って欠落とした。
二重盲検治療の終了時に、リキシセナチド群の患者の９２．３％が目標１日用量の２０μｇに到達し、プラセボ群（９７．５％）よりも低くかった（表７）。同様な結果は、２４週二重盲検治療期間の終了時にも認められた（リキシセナチドの９２．６％に対してプラセボの９８．８％）（表８）。漸増の最後の用量は表２８に示される。
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
６．２ 有効性
６．２．１ 主要有効性主要エンドポイント
主要な解析
表９は、主要有効性パラメーターの結果、ベースラインから２４週まで（ＬＯＣＦ）のＡＮＣＯＶＡ解析を用いたＨｂＡ１ｃの変化、を要約する。
事前に指定した主要解析から、リキシセナチドによるベースラインから２４週までの治療が、プラセボ群と比較して統計的に有意なＨｂＡ１ｃの低下をもたらすことが示された（プラセボ群に対するＬＳ平均差＝−０．５６％、ｐ−値＜．０００１）。
Figure 0006367115
図３は、主要２４週の二重盲検治療期間中の、ＨｂＡ１ｃのベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を図示する。付録の図６は、７６週までの期間にわたるＨｂＡ１ｃのベースラインからの平均（±ＳＥ）変化を図示する。ＨｂＡ１ｃの低下は、２４週を超えても維持された。
副次的解析
表１０は、２４週時にそれぞれＨｂＡ１ｃ≦６．５％又は＞７％の治療反応を備えた患者の比率を要約する。ＣＭＨ法を用いたＨｂＡ１ｃ応答者の解析は、リキシセナチド群とプラセボ群の間に統計的に有意な治療差を示した（ｐ−値＜．０００１）。
Figure 0006367115
６．２．２ 重要な副次的有効性主要エンドポイント
ＦＰＧ、体重、ＨＯＭＡ−β及びＦＰＩのＡＮＣＯＶＡ解析は、この章に提示される。図４及び図５は、ＦＰＧ及び体重のベースラインから主要２４週二重盲検治療期間の長期にわたる平均（±ＳＥ）変化を図示する。ＦＰＧ及び体重のベースラインから７６週までの長期にわたる平均（±ＳＥ）変化は、付録の図７及び図８にそれぞれ示される。主要２４週二重盲検治療期間中に救援された患者の割合は、表１５に提示される。
ＦＰＧに関しては、ベースラインから２４週までの有意な低下が、プラセボ群と比較したリキシセナチド群に認められた（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．８４ｍｍｏｌ／Ｌ；ｐ−値＜．０００１）（表１１）。
体重に関しては、プラセボ群で０．２１ｋｇのＬＳ平均増加と比較して、リキシセナチド群ではＬＳ平均低下は２４週時でベースラインから０．２１ｋｇであったが、２群間の差は有意でなかった（ＬＳ平均差対プラセボ＝−０．４１ｋｇ）（表１２）。リキシセナチド群の約９．２％の患者及びプラセボ群の５．１％は、ベースラインから２４週までに≧５％の体重減少を有した。
体重解析では統計的有意差を示せなかった為、多重度を調整するためのテスト戦略ごとに、それに続く有効性項目の推測テストは探索的であった。
ＨＯＭＡ−βで評価したβ−細胞機能に関しては、リキシセナチド群とプラセボ群の間のＬＳ平均差は−０．２５（９５％ＣＩ:［−６．５７９〜６．０７０］）であり、関連性のある差は認められなかった（表１４）。
２４週に救援療法を必要とする患者の割合は、プラセボ群（１８例［１１．３％］）と比較して、リキシセナチド群（１２例［３．８％］）で実質的により低かった（表１５）。
ＦＰＩに関しては、ＬＳ平均低下は、ＬＳ平均差が−９．３６ｐｍｏｌ／Ｌ（９５％ＣＩ［−１６．５８６〜−２．１２４］）であり、リキシセナチド群の方がプラセボ群より大きかった。
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
６．３ 安全性
治験全体の中で実治療期間中に観察された有害事象の概要を、表１７に提供する。治療中発生有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した患者の割合は、リキシセナチド群で８７．９％、プラセボ群で８３．２％であった。リキシセナチド群で患者の死亡は無かったが、プラセボ群で２人の患者が死亡した。１例は治療中発生の急性心筋梗塞症を有して死亡に至り、もう１例は多臓器不全による呼吸不全の後、治療後ＡＥ（末期衰弱）のため死亡した。重大なＴＥＡＥがあった患者の割合は、プラセボ群（９．３％）におけるよりも、リキシセナチド群 （７．４％）の方がより低かった。プラセボ群（７．５％）よりもリキシセナチド群の患者（９．３％）が、高い割合で、治療中止に至るＴＥＡＥを経験した。表１８、表１９、及び表２０は、死亡に至るＴＥＡＥ，重大なＴＥＡＥ，及び治療中止に至るＴＥＡＥを、それぞれ主要ＳＯＣ、ＨＬＧＴ、ＨＬＴ、及びＰＴ別に要約する。最も一般的な治療中止に至るＴＥＡＥは、リキシセナチド群では吐き気（６例［１．９％］）であったが、一方プラセボ群では吐き気のために治療を中止した患者はなかった。
付録の表３０は、どの治療群であれ、治験全体の実治療期間中の患者の少なくとも１％に起こるＴＥＡＥの発生を示す。吐き気は、リキシセナチド群で最も高頻度に報告されたＴＥＡＥであった（８４例［２６．０％］対プラセボの２２例［１３．７％］）。リキシセナチド群で次に最も高頻度に報告されたＴＥＡＥは、鼻咽頭炎（５３［１６．４％］対プラセボの２４［１４．９％］）、続いて頭痛（４３［１３．３％］対プラセボの１９［１１．８％］）、上気道感染症（４１［１２．７％］対プラセボの１８［１１．２％］）、下痢（３５［１０．８％］対プラセボの２３［１４．３％］）、及びめまい（３３［１０．２％］対プラセボの１３［８．１％］）であった。
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
治験全体の実治療期間中に、合計３６例（リキシセナチド群の２７例及びプラセボ群の９例)の患者が、「症候性低血糖症」について前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告した。それらの中で、プラセボ群の７例（４．３％）と比較して、リキシセナチド群の２３例（７．１％）は、プロトコル規定に従った症候性低血糖症を有した（表２１）。症候性低血糖症の事象はいずれも強度が重度ではなかった。残りの６例（リキシセナチド群の４例及びプラセボ群の２例）における事象は、関連するグルコース値が≧６０ｍｇ／ｄＬであるか又は症状が報告されなかったため、プロトコル規定の症候性低血糖症定義に合致しなかっ
た。
リキシセナチド群の２２例（６．８％）の患者及びプラセボ群の８例（５．０％）の患者は、注射部位反応ＡＥを経験した（表２２）。注射部位反応ＡＥは、治験責任医師が報告した用語からコード化されたＰＴ又はアレルギー反応判定後のＡＲＡＣ診断からのＰＴの何れかにおいて、用語の「注射部位」を検索することによって確認された。これらの注射部位反応事象はいずれも強度が重大若しくは重度ではない、又はＩＰ中止に至らなかった。
治験責任医師によって、３９人の患者で合計５６の疑わしいアレルギー事象が報告され、治験全体の実治療期間中に判定するためにＡＲＡＣに送られた。これらのうち、１２人の患者（リキシセナチド群の９例［２．８％］及びプラセボ群の３例［１．９％］）の１９の事象は、ＡＲＡＣによって、リキシセナチド群の３例の５つの事象（アレルギー性皮膚炎を持つ１例、蕁麻疹を持つ１例、並びに血管性浮腫、アナフィラキシー反応及びアレルギー性結膜炎を持つ１例）を含むアレルギー反応として判定され、おそらくＩＰに関連すると判断を下された（表２３）。
・患者１２４７１３００１（リキシセナチド群）： 蕁麻疹及び複合アレルギー、同様に掻痒、の病歴を持ち、ＩＰ開始後２５８日（０７ＮＯＶ２００９）に、軽度の強度の「針由来のみみず腫れ（WELT FROM NEEDLE）」（ＰＴにコードされた「注射部位蕁麻疹」)の非重篤なＴＥＡＥを経験した。一切の矯正治療は行わず、７日後に事象は回復した。事象は、ＩＰに関連するとは考えられなかった。ＩＰ摂取の開始後２６４日から３６８日までの間に、患者は断続的に１日間のＩＰ投与を停止していた。３６９日から３８６日まで、患者は、ＩＰを投与しなかった。３８７日から３９３日まで、患者は再度、２０μｇのＩＰを毎日注射した。次に、再度、ＩＰの投与は２日間止められ、３９６日に最終回が投与された。ＩＰは、ＩＰ投与開始後３９６日に、軽度の「治験投薬再開後再発したみみず腫れ（REOCCURING WELTS AFTER RESTARTING STUDY MEDICATION）」（ＰＴにコードされた「蕁麻疹」)の重篤でないＴＥＡＥのため、永及的に停止された。この事象は、ＩＰに関係すると考えられた。事象は、何ら矯正治療を行うこと無しに、最終のＩＰ投与後１１日に解消した。両者の事象は判定のためにＡＲＡＣに送られたが、第２の事象だけが、ＡＲＡＣによって恐らくＩＰに関連したアレルギー反応の蕁麻疹(じんま疹)であると判断を下された。
・患者６４２７０１００６（リキシセナチド群）：アレルギーの既往の無いこの患者は、ＩＰ開始後１６３日（０１ＯＣＴ２００９）に軽度の強度の「アレルギー（ALLERGY）」（ＰＴにコードされた「過敏症」）の重篤でないＴＥＡＥを経験した。ＩＰ注射３０分後に、患者は全身的な掻痒及び眼の発赤を訴え、それは治療することなく自然に消失した。事象は同日に解決した。ＩＰの開始後１６９日に、中等度の強度の「アレルギー性皮膚炎（ALLERGIC DERMATITIS）」（ＰＴにコードされた「アレルギー性皮膚炎」）の重篤でないＴＥＡＥが報告された。ＩＰの投与後２５分に、患者は、全身的な掻痒、眼及び舌の腫脹、並びに注射部位の腫脹を訴えた。その事象は同日に解決した。ＩＰの開始後１６９日に経口用ロラタジン（loratadine）を開始し、矯正治療として７日間投与した。ＩＰの開始後１７０日に、中等度の強度のアレルギー性皮膚炎（ＰＴにコードされた「アレルギー性皮膚炎」）の重篤でない別のＴＥＡＥが報告され、そして同日に解決した。ＩＰ投与の直後、患者は、注射部位の腫脹、全身のかゆみ、全身性激発、眼及び舌の腫脹、吐き気を訴えた。３つの事象は全てＩＰに関係すると考えられ、ＩＰは、１７０日後の第３の事象のため永久的に中止した。３つの事象は、ＡＲＡＣによっておそらくＩＰに関連したアレルギー反応（それぞれ、アレルギー性結膜炎、血管性浮腫及びアナフィラキシー反応）と判断を下された。
・患者８４０８６４００１（リキシセナチド群）：アレルギー性鼻炎、花粉アレルギー、ほこりアレルギー、腫脹（血管性浮腫）、薬物アレルギー、激発及び皮膚炎の病歴を持ち、ＩＰ投与開始後３日目に中等度の強度の「両腕及び腹部の皮膚炎（DERMATITIS ON BILATERAL ARMS AND ABDOMEN）」（ＰＴにコードされた「皮膚炎」）の重篤でないＴＡＥＡを経験した。矯正治療として、クリンダマイシンを３日間投与した。ＩＰ投与は、一時的にＩＰ投与開始後５日から８日までの間停止した。９日から１３日までのＩＰによる再挑戦は、腹壁を悪化させた。事象は、ＩＰに関連すると考えられ、ＩＰは、１３日後永久的に中止した。事象は、ＩＰの永久的中止後１２日（２１Ｄｅｃ２００９）に解決した。この事象は、ＡＲＡＣによって、おそらくＩＰに関連したアレルギー反応（アレルギー性皮膚炎）であると判断を下された。
プラセボ群では、おそらくＩＰに関連するとしてＡＲＡＣによって判断を下された事象は無かった。
プロトコルによれば、繰り返し測定で確認されたアミラーゼ及び／又はリパーゼの正常範囲の上限値（ＵＬＮ）の２倍を上回る如何なる増加も、モニターし、「疑わしい膵炎」用の前指定ＡＥ用紙に記載されることになっている。治験全体の実治療期間中に、リキシセナチド群の２例（０．６％）の患者及びプラセボ群の２例（１．２％）の患者は、前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告した（表２４）。膵炎の症例は、診断又は報告されなかった。
実治療期間中のリパーゼ又はアミラーゼの少なくとも１つの値≧３ＵＬＮを有した患者は（表２５）に要約した。合計７人の患者が、リパーゼの増加（≧３ＵＬＮ）を経験した：リキシセナチド群で５例［１．６％］、プラセボ群で２例［１．３％］。高いアミラーゼ≧３ＵＬＮを有する患者は無かった。
プロトコルによれば、繰り返し測定で確認された如何なるカルシトニン値≧２０ｐｇ／ｍＬも、モニターし、「カルシトニンの増加≧２０ｐｇ／ｍＬ」用の前指定ＡＥ用紙に記載されることになっている。治験全体の実治療期間中に、リキシセナチド群の９例（２．８％）の患者及びプラセボ群の４例（２．５％）の患者は、前指定ＡＥ用紙に血中カルシトニンの増加を報告した（表２６）。リキシセナチド群の９例中の８人の患者はカルシトニン値≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌを有し、そして１人の患者はカルシトニン値≧５０ｎｇ／Ｌを有したが、一方プラセボ群では４例中３人の患者はカルシトニン値≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌを有し、そして１人の患者はカルシトニン値≧５０ｎｇ／Ｌを有した。リキシセナチド群のさらに１人の患者は、「カルシトニンの増加≧２０ｐｇ／ｍＬ」用の前指定ＡＥ用紙に、カルシトニン値≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌの治療後ＡＥを報告した。リキシセナチド群の２例及びプラセボ群の１人の患者は、ＰＴにコードされた「甲状腺新生物」のＡＥを報告した。
・患者６４２７０６００１（リキシセナチド群）：非喫煙者、甲状腺疾患の病歴及び腎不全なし、ＩＰの最終投与後２４日に中等度の強度の重篤でない有害事象「甲状腺左葉結節（LEFT THYROID LOBE NODULE）」を経験した。甲状腺の薬物治療は施されなかった。その事象は、ＩＰに関係ないと考えられた。来院１５、ＩＰ開始後２５５日に、初めてカルシトニンを測定し、１６．４ｎｇ／Ｌであった。ＩＰの最終投与日、カルシトニンは２２．２ｎｇ／Ｌであり、１週間後の再測定は１８．９ｎｇ／Ｌであった。
・患者８４０７３８００４（リキシセナチド群）：３５歳の元喫煙者、甲状腺疾患の病歴及び腎不全なし、ＩＰの初回摂取後３９日に中等度の強度の「６ｍｍの甲状腺結節左葉（6 mm THYROID NODULE LEFT LOBE）」の重篤でないＴＥＡＥを経験した。甲状腺の薬物治療は施されなかった。ＩＰの初回摂取後１７７日の甲状腺の超音波により、左葉に７×３ｍｍの結節を確認した。ＩＰ摂取開始時の最初のカルシトニンは１９．７ｎｇ／Ｌであった。ＩＰの初回摂取後２６２日に、カルシトニン値が２０．１ｎｇ／Ｌであったため、中等度の強度の「カルシトニン上昇（ELEVATED CALCITONIN）」の重篤でないＴＥＡＥが、カルシトニン上昇用の特定のページに報告された。「カルシトニン上昇」の事象は、ＩＰの初回摂取後３７６日に治療することなく解決した。９日前に、カルシトニンは１６．３ｎｇ／Ｌであった。ＩＰ摂取の最終日のカルシトニンは、１９．４ｎｇ／Ｌであった。両者の事象は、ＩＰに関係ないと考えられた。
治験全体の実治療期間中に少なくとも１つの血清カルシトニン測定値を持つ患者は、ベースラインのカルシトニンレベルの所定の４つの分類に従って表２７にまとめてある。合計１７人の患者は、治験全体の実治療期間中に、カルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌを有した：リキシセナチド群の１１例（３．７％）、プラセボ群の６例（４．２％）。彼らのうち、１３例（リキシセナチドの９例及びプラセボの４例）は、上記の前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告した。各治療群の２例は、治験全体の実治療期間中に少なくとも１つのカルシトニン値≧２０ｎｇ／Ｌを有したが、前指定ＡＥ用紙でＴＥＡＥを報告しなかった。複数の≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌ値を有したプラセボ群の１人の患者について、これは測定が再試験を要求したプロトコル改訂４以前に行われたためであった。他の３人の患者について、これは未確認のカルシトニン上昇が理由であった：各群の1人の患者は≧２０だが＜５０ｎｇ／Ｌの単一の値を有し、リキシセナチド群の１例は≧５０ｎｇ／Ｌの単一の値を有したが、彼らの他の前及び／又は後の測定値は＜２０ｎｇ／Ｌであった。カルシトニン測定は、ほとんどの患者がすでにこの治験で無作為化された後、修正プロトコルに導入された。それ故、ほとんどの患者のベースラインカルシトニン値は利用できなかった。
プラセボ群の１例及びリキシセナチド群の２人の患者は、カルシトニン値＞５０ｎｇ／Ｌを有した（表２７）。
・患者８４０７８２００４（リキシセナチド群）： 非喫煙者、甲状腺疾患の病歴及び腎不全なし、初回のＩＰ投与日（０３ＡＵＧ２００９）のカルシトニンは３７．８ｎｇ／Ｌであり、中等度の強度の「カルシトニン上昇（CALCITONIN ELEVATION）」の重篤でないＴＥＡＥが１日遅れて報告された。ＩＰは継続した。矯正治療は行われなかった。甲状腺超音波検査は実施しなかった。事象は、ＩＰに関連すると考えられた。治験期間中のさらなるカルシトニン値は６４．２、１９．３、５０、３６．５であり、ＩＰ開始後２６０日（１９ＡＰＲ２０１０）の値は２９．６ｎｇ／Ｌであった。ＩＰの永久中止（有効性の欠如のため）後４３日（２４ＡＵＧ２０１０）のカルシトニンは、４８．１ｎｇ／Ｌであった。
・患者０４０７０２００４（リキシセナチド群）：研究期間中の１回の来院時に１０４ｎｇ／Ｌのカルシトニン値を有した。１４日後の再検査では、カルシトニンは３ｎｇ／Ｌであった。研究期間中の初期及び後期のすべての来院におけるカルシトニン値は、＜０．６ｎｇ／Ｌと３ｎｇ／Ｌの間だったので、カルシトニンに言及するＴＥＡＥの報告は無く、そしてさらなる甲状腺の検査は行なわれなかった。
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
７．付録
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115
Figure 0006367115

Claims (16)

  1. ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用するための組合せ医薬であって、該組合せ医薬が、
    （ａ）ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩、及び
    （ｂ）グリタゾン又は／及び薬学的に許容されるその塩、
    を含んでなる、上記組合せ医薬。
  2. 請求項１に記載の組合せ医薬であって、さらに
    （ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩を含んでなる、上記組合せ医薬。
  3. メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、経口投与用に調製される、請求項２に記載の組合せ医薬。
  4. ２型糖尿病患者が肥満である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  5. ２型糖尿病患者が少なくとも３０ｋｇ／ｍ2の肥満度指数を有する、請求項１〜４のい
    ずれか１項に記載の組合せ医薬。
  6. ２型糖尿病患者が成人患者である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  7. ２型糖尿病患者が抗糖尿病治療を受けていない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  8. ２型糖尿病患者において、治療開始の少なくとも１年前又は少なくとも２年前に２型糖尿病と診断されていた、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  9. ２型糖尿病患者が、約７％〜約１０％のＨｂＡ1c値を有する、請求項１〜８のいずれか
    １項に記載の組合せ医薬。
  10. ２型糖尿病患者が、少なくとも８ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿中グルコース濃度を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  11. ２型糖尿病患者が、少なくとも１０ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも１４ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間血漿中グルコース濃度を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組合せ医薬であって、２型糖尿病の患者が、少なくとも２ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも３ｍｍｏｌ／Ｌ、少なくとも４ｍｍｏｌ／Ｌ、又は少なくとも５ｍｍｏｌ／Ｌのグルコースエクスカーションを有し、グルコースエクスカーションは、食後２時間血漿中グルコース濃度と食事試験より３０分前の血漿中グルコース濃度の差である、上記組合せ医薬。
  13. ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩が、非経口投与用に調製される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  14. ｄｅｓＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩が、１０μｇ〜２０μｇの範囲から選択される１日用量で投与するために調製される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  15. グリタゾン、又は／及び薬学的に許容されるその塩が経口投与用に調製される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  16. グリタゾンがピオグリタゾンである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
JP2014527616A 2011-08-29 2012-08-27 ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬 Active JP6367115B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11179149 2011-08-29
EP11179149.7 2011-08-29
PCT/EP2012/066617 WO2013030160A1 (en) 2011-08-29 2012-08-27 Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014527063A JP2014527063A (ja) 2014-10-09
JP6367115B2 true JP6367115B2 (ja) 2018-08-01

Family

ID=46826464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014527616A Active JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2012-08-27 ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬

Country Status (22)

Country Link
US (5) US9408893B2 (ja)
EP (1) EP2750699B1 (ja)
JP (1) JP6367115B2 (ja)
KR (1) KR101983982B1 (ja)
CN (2) CN103917241A (ja)
AR (1) AR087693A1 (ja)
AU (1) AU2012300978B2 (ja)
BR (1) BR112014004726A2 (ja)
CA (1) CA2846413C (ja)
CY (1) CY1116803T1 (ja)
DK (1) DK2750699T3 (ja)
ES (1) ES2550357T3 (ja)
HK (1) HK1196267A1 (ja)
HR (1) HRP20151068T1 (ja)
HU (1) HUE027989T2 (ja)
MX (1) MX370264B (ja)
PL (1) PL2750699T3 (ja)
PT (1) PT2750699E (ja)
RU (1) RU2650616C2 (ja)
SI (1) SI2750699T1 (ja)
TW (1) TWI608847B (ja)
WO (1) WO2013030160A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101939557B1 (ko) 2008-10-17 2019-01-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
AU2010317994B2 (en) 2009-11-13 2014-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
KR20140041409A (ko) * 2011-02-02 2014-04-04 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 ２형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
CN112957455A (zh) 2014-01-09 2021-06-15 赛诺菲 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
RU2016132386A (ru) 2014-01-09 2018-02-14 Санофи Стабилизированные фармацевтические составы без глицерина на основе инсулиновых аналогов и/или инсулиновых производных
CA2932873A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
NZ733670A (en) 2014-12-12 2021-12-24 Sanofi Aventis Deutschland Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI706779B (zh) * 2015-01-16 2020-10-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 小兒第２型糖尿病病患之治療
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US10251852B2 (en) * 2016-04-13 2019-04-09 Children's Hospital Medical Center Composition and methods for treatment of lung disorders characterized by cholesterol dysregulation
KR102508255B1 (ko) 2021-02-15 2023-03-09 연세대학교 산학협력단 비정형 pkc 활성화제를 함유하는 당 조절용 조성물

Family Cites Families (369)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
EP0083619A1 (en) 1981-07-17 1983-07-20 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
IL78425A (en) 1985-04-15 1991-05-12 Lilly Co Eli Intranasal formulation containing insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
JPS6399096U (ja) 1986-12-18 1988-06-27
WO1988006599A1 (en) 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
AU641631B2 (en) 1988-12-23 1993-09-30 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
DE69024953T3 (de) 1989-05-04 2005-01-27 Southern Research Institute, Birmingham Einkapselungsverfahren
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
AU7880991A (en) 1990-05-10 1991-11-27 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
EP0600372B1 (de) 1992-12-02 1997-02-05 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Gewinnung von Proinsulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
PL310007A1 (en) 1992-12-18 1995-11-13 Lilly Co Eli Insulin analogues
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
EP0705275B1 (en) 1993-06-21 1999-02-03 Novo Nordisk A/S Asp-b28 insulin crystals
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
DE69429820T3 (de) 1993-11-19 2013-02-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
AU689217B2 (en) 1994-03-07 1998-03-26 Novartis Ag Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
EP0779806B2 (en) 1994-09-09 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5535488A (en) 1995-02-22 1996-07-16 China Textile Institute Carding and drawing system for spinning process
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
AU6011496A (en) 1995-06-08 1997-01-09 Therexsys Limited Improved pharmaceutical compositions for gene therapy
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
ATE316100T1 (de) 1996-06-05 2006-02-15 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69708121T3 (de) 1996-06-20 2012-05-16 Novo Nordisk A/S Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
IL127365A0 (en) 1996-06-20 1999-10-28 Novo Nordisk As Insulin preparations containing carbohydrates
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
CA2262647C (en) 1996-08-08 2007-12-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for regulating gastrointestinal motility
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
JP2000505095A (ja) 1996-08-23 2000-04-25 花王株式会社 水系皮膚化粧料
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
DE69737479T4 (de) 1996-08-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivate
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
ES2425559T5 (es) 1997-01-07 2018-02-02 Amylin Pharmaceuticals, Llc Composiciones farmacéuticas que comprenden las exendinas y los agonistas de las mismas
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
WO1998035033A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
CN1259142A (zh) 1997-03-20 2000-07-05 诺沃挪第克公司 用于肺部的无锌胰岛素结晶组合物
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
IL134901A0 (en) 1997-10-24 2001-05-20 Lilly Co Eli Insoluble insulin compositions
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CA2309955A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
JP2003522721A (ja) 1997-11-14 2003-07-29 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規なエキセンジンアゴニスト化合物
DK1032587T4 (da) 1997-11-14 2013-04-08 Amylin Pharmaceuticals Llc Hidtil ukendte exendinagonist-forbindelser
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
ATE290877T1 (de) 1998-01-09 2005-04-15 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
EP1083930B1 (en) 1998-06-05 2008-11-12 Nutrinia Limited Insulin supplemented infant formula
WO2000020592A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
CN1210058C (zh) 1998-10-16 2005-07-13 诺沃挪第克公司 用于肺送递的稳定的浓缩胰岛素制剂
ES2177324T3 (es) 1998-10-16 2002-12-01 Novo Nordisk As Preparaciones de insulina destinadas a la entrega pulmonar y que contiene mentol.
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
CA2356706C (en) 1999-01-14 2014-09-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
SI1180121T1 (en) 1999-05-17 2004-04-30 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
AU5760900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Minimed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
CA2383233C (en) 1999-09-21 2010-06-08 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
CN100389821C (zh) 1999-10-04 2008-05-28 希龙公司 稳定化的含多肽的液体药物组合物
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
JP2003523972A (ja) 1999-12-16 2003-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 安定性が改良されたポリペプチド組成物
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2353701A (en) 2000-01-11 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
AU2001264789A1 (en) 2000-06-08 2001-12-17 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
EP1326630B1 (en) 2000-09-18 2008-05-28 Sanos Bioscience A/S Use of glp-2 peptides
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US20020177151A1 (en) 2001-02-26 2002-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP1377608B1 (en) 2001-04-02 2009-09-16 Novo Nordisk A/S Insulin precursors and a process for their preparation
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP2022505B1 (en) 2001-07-31 2011-12-14 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services GLP-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
EP1432430A4 (en) 2001-08-28 2006-05-10 Lilly Co Eli PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
WO2003044210A2 (en) 2001-11-19 2003-05-30 Novo Nordisk A/S Process for preparing insulin compounds
EP1455815A4 (en) 2001-12-19 2006-11-02 Millennium Pharm Inc MEMBERS OF THE DIACYLGLYCEROL-ACYLTRANSFERASES FAMILY 2 (DGAT2) AND USES THEREOF
EP1545460A4 (en) 2001-12-20 2005-11-16 Lilly Co Eli INSULIN MOLECULE WITH TEMPORARY EFFECT
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
JP2005526126A (ja) 2002-05-07 2005-09-02 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ インスリンアスパルト及びインスリンデテミアを含む可溶性製剤
ES2360182T3 (es) 2002-05-07 2011-06-01 Novo Nordisk A/S Formulaciones solubles que comprenden insulina monomérica e insulina acilada.
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
AU2003243929B2 (en) 2002-07-04 2009-06-04 Zp Holding Spv K/S GLP-1 and methods for treating diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
CA2499983A1 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Martek Biosciences Corporation Docohexaenoic acid for improved glycemic control
KR20050083713A (ko) 2002-10-02 2005-08-26 질랜드 파마 에이/에스 안정화된 엑센딘-4 화합물
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
WO2004045592A2 (en) 2002-11-20 2004-06-03 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) * 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
WO2004078196A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 The Technology Development Company Ltd. Oral insulin composition and methods of making and using thereof
JP2007523842A (ja) 2003-03-11 2007-08-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酸安定化されたインスリンを含有する薬学的製剤
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
CA2518776A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
PL1633390T3 (pl) 2003-06-03 2012-06-29 Novo Nordisk As Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne peptydu glp-1
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
US20050106147A1 (en) 2003-08-29 2005-05-19 Robert Jordan Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
ATE525083T1 (de) 2003-11-13 2011-10-15 Novo Nordisk As Pharmazeutische zusammensetzung umfassend eine insulinotrope glp-1(7-37) analoge, asp(b28)- insulin, und eine oberflächenaktive verbindung
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
EP1699629B1 (en) 2003-12-22 2010-10-06 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible , impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
WO2005067898A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CN1276731C (zh) 2004-03-15 2006-09-27 吕南董 一种饮料
MXPA06011425A (es) 2004-03-31 2007-03-12 Johnson & Johnson Memiticuerpos de peptido-1 similar a glucagon de humano, composiciones, metodos y usos.
EP1758597B1 (en) 2004-05-20 2012-09-12 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
EP1750750B1 (en) 2004-06-01 2012-02-01 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
WO2006012226A2 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
EP1906991A2 (en) 2004-06-28 2008-04-09 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and/or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i, diabetes type ii and impaired pancreatic beta-cell function
BRPI0512396A (pt) 2004-07-21 2008-03-11 Ambrx Inc polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente
CN101010425B (zh) 2004-08-13 2010-05-26 霍夫曼-拉罗奇有限公司 多肽的c-末端修饰
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
JP2008513384A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
WO2006051110A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of insulinoptropic peptides
EP1814581B1 (en) 2004-11-12 2016-03-16 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides comprising an acylated glp-1 analogue and a basal insuline
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
EP1843788A4 (en) 2004-12-22 2009-11-18 Centocor Ortho Biotech Inc GLP-1 AGONISTS, COMPOSITIONS, PROCESSES AND USES
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
CA2602249C (en) 2005-04-08 2012-07-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide and protein formulations with improved stability
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化ポリペプチド製剤
US8546326B2 (en) 2005-06-06 2013-10-01 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
EP1948161B1 (en) 2005-06-27 2012-01-04 Newtree Co., Ltd. Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP1971362B1 (en) 2005-08-19 2014-12-03 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
JP2009507050A (ja) 2005-09-08 2009-02-19 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ 胆道ジスキネジーおよび／または胆道痛／不快の治療のためのｇｌｐ−１分子の使用
KR101304958B1 (ko) 2005-09-14 2013-09-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 트립신 변이체에 의한 인슐린 전구체의 절단
WO2007035665A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
EP1945142B1 (en) 2005-09-26 2013-12-25 Medtronic, Inc. Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
WO2007044867A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
JP5030960B2 (ja) 2005-10-24 2012-09-19 ネステク ソシエテ アノニム 食物繊維製剤及び投与方法
CN101309668A (zh) 2005-11-30 2008-11-19 健乐克斯医药公司 经口吸收的药物制剂和用药方法
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
WO2007075534A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of glp-1
WO2007081824A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
EP1996224B1 (en) 2006-03-15 2012-11-07 Novo Nordisk A/S Mixtures of amylin and insulin
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2004213A1 (en) 2006-04-03 2008-12-24 Novo Nordisk A/S Glp-1 peptide agonists
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
US20100087365A1 (en) 2006-04-13 2010-04-08 Roland Cherif-Cheikh Pharmaceutical Compositions of Hglp-1, Exendin-4 and Analogs Thereof
EP2021368A4 (en) 2006-06-08 2010-01-20 Diabecore Medical Inc INSULIN OLIGOMERS DERIVED
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
WO2008013938A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
EP2057189B1 (en) 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
RU2524150C2 (ru) 2006-09-22 2014-07-27 Ново Нордиск А/С Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
WO2008151736A1 (de) 2007-06-14 2008-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Zweikammerkarpule mit aufsatz
JP2010528792A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 二重チャンバーカルプル
EP2173407B1 (en) 2007-07-02 2020-02-19 Roche Diabetes Care GmbH A device for drug delivery
EP2581441A1 (en) 2007-08-09 2013-04-17 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
CN101778862B (zh) 2007-08-13 2014-12-17 诺沃-诺迪斯克有限公司 快速作用的胰岛素类似物
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
EP2187950A1 (en) 2007-09-11 2010-05-26 Mondobiotech Laboratories AG Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent
SI2219607T1 (sl) 2007-11-01 2012-09-28 Merck Serono Sa Tekoäśe formulacije lh
US8710000B2 (en) 2007-11-08 2014-04-29 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
DK2597103T3 (en) 2007-11-16 2017-02-13 Novo Nordisk As Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CA2708762A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
MX2010007342A (es) 2008-01-04 2010-08-26 Biodel Inc Formulaciones de insulina para la liberacion de insulina como una funcion de los niveles de glucosa en el tejido.
BRPI0907119A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Sanofi Aventis Deutschland Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
MY152979A (en) 2008-01-09 2014-12-15 Sanofi Aventis Deutschland Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
AU2009211331B2 (en) 2008-02-08 2014-07-03 Theramex HQ UK Limited Liquid formulation of FSH
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
MX2010009033A (es) 2008-02-19 2010-12-21 Biocon Ltd Un metodo para obtener insulinas heterologas purificadas expresadas en levadura.
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
JP2011526303A (ja) 2008-06-27 2011-10-06 デューク ユニバーシティ エラスチン様ペプチドを含む治療剤
US8574214B2 (en) 2008-08-30 2013-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cartridge and needle system therefor
WO2010028055A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
US20100068210A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Ji Junyan A Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN106880596A (zh) 2008-10-15 2017-06-23 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
KR101939557B1 (ko) 2008-10-17 2019-01-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008051834A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
AU2009309623B9 (en) 2008-10-30 2014-10-02 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
CA2752437C (en) * 2009-02-13 2017-07-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications
JP2012532177A (ja) 2009-07-06 2012-12-13 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 熱及び振動安定性インスリン製剤
BR112012000177B1 (pt) 2009-07-06 2021-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulação farmacêutica aquosa contendo metionina, processo para sua preparação, uso da mesma e medicamento para tratar diabetes mellitus
JP5675799B2 (ja) 2009-07-06 2015-02-25 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 遅効性インスリン製剤
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
DK2459171T3 (en) 2009-07-31 2017-09-25 Sanofi Aventis Deutschland Long-acting insulin composition
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
ES2398012T5 (es) 2009-11-13 2020-02-26 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatide como terapia complementaria a insulina glargina y metformina para tratar diabetes de tipo 2
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
ES2553593T3 (es) * 2009-11-13 2015-12-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida como complemento de la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2
RU2537239C2 (ru) 2009-11-13 2014-12-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Фармацевтическая композиция, включающая агонист glp-1, инсулин и метионин
AU2010317994B2 (en) 2009-11-13 2014-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
KR20130043085A (ko) 2010-02-22 2013-04-29 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 가용성 및 결정 형태의 지속형 인슐린 유사체 제제
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
AR080884A1 (es) 2010-04-14 2012-05-16 Sanofi Aventis Conjugados de insulina-sirna
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
US9085757B2 (en) 2010-06-17 2015-07-21 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
WO2012012352A2 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Amidebio, Llc Modified peptides and proteins
CN103179978A (zh) 2010-08-30 2013-06-26 赛诺菲-安万特德国有限公司 Ave0010用于制造供治疗2型糖尿病用的药物的用途
KR20130139297A (ko) 2010-10-27 2013-12-20 노보 노르디스크 에이/에스 다양한 주사 간격으로 투여된 인슐린 주사를 이용한 진성 당뇨병의 치료
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
JP2013545782A (ja) 2010-12-14 2013-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 長時間作用型インスリンと組み合わせた速効型インスリン
KR20140041409A (ko) 2011-02-02 2014-04-04 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 ２형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방
ES2733646T3 (es) 2011-03-11 2019-12-02 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anticuerpos anti-CD40 y usos de los mismos
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
RU2623023C2 (ru) 2011-05-13 2017-06-21 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103906528A (zh) 2011-06-24 2014-07-02 安米林药品有限责任公司 用glp-1受体激动剂的缓释制剂治疗糖尿病的方法
JP6367115B2 (ja) 2011-08-29 2018-08-01 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
US20130096059A1 (en) 2011-10-04 2013-04-18 Jens Stechl Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
PT2763690E (pt) 2011-10-04 2016-03-23 Sanofi Aventis Deutschland Lixisenatido para utilização no tratamento de estenose e/ou obstrução no sistema ductal pancreático
KR101967941B1 (ko) 2011-10-28 2019-04-10 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 제2형 당뇨병 치료 프로토콜
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
EP2872036B1 (en) 2012-07-16 2019-06-05 Diagnostic Biochips, LLC In vivo biosensor
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012300978B2 (en) 2017-04-27
DK2750699T3 (en) 2015-10-26
HK1196267A1 (en) 2014-12-12
TW201317000A (zh) 2013-05-01
AR087693A1 (es) 2014-04-09
RU2014111821A (ru) 2015-10-10
EP2750699B1 (en) 2015-07-22
US9408893B2 (en) 2016-08-09
AU2012300978A1 (en) 2014-03-20
US20190134160A1 (en) 2019-05-09
BR112014004726A2 (pt) 2017-04-04
ES2550357T3 (es) 2015-11-06
CN103917241A (zh) 2014-07-09
KR101983982B1 (ko) 2019-05-30
EP2750699A1 (en) 2014-07-09
US20230028588A1 (en) 2023-01-26
MX2014002159A (es) 2014-04-25
HRP20151068T1 (hr) 2016-01-01
US20200330559A1 (en) 2020-10-22
RU2650616C2 (ru) 2018-04-16
TWI608847B (zh) 2017-12-21
CY1116803T1 (el) 2017-03-15
PL2750699T3 (pl) 2015-12-31
SI2750699T1 (sl) 2015-11-30
CN108079281A (zh) 2018-05-29
CA2846413A1 (en) 2013-03-07
PT2750699E (pt) 2015-11-03
KR20140071388A (ko) 2014-06-11
US20130203666A1 (en) 2013-08-08
HUE027989T2 (en) 2016-11-28
US20170143801A1 (en) 2017-05-25
CA2846413C (en) 2021-11-02
WO2013030160A1 (en) 2013-03-07
JP2014527063A (ja) 2014-10-09
MX370264B (es) 2019-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6367115B2 (ja) ２型糖尿病患者の血糖コントロールに使用する組合せ医薬
JP6676108B2 (ja) ２型糖尿病の処置のためのリキシセナチド及びメトホルミン
JP6329487B2 (ja) ２型糖尿病の治療プロトコル
JP6410604B2 (ja) ２型糖尿病における基礎インスリンに対する上乗せ療法としてのリキシセナチド
JP6381914B2 (ja) ２型糖尿病患者における低血糖の予防
JP6005140B2 (ja) ２型糖尿病患者の治療において使用するための組合せ医薬
JP6121403B2 (ja) ２型糖尿病患者の体重減少を誘導する際、または／および２型糖尿病患者の体重増加を防止するために使用するための組合せ医薬
JP6410600B2 (ja) ２型糖尿病患者における低血糖症の予防
JP6199186B2 (ja) ２型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのａｖｅ００１０の使用
JP6438944B2 (ja) インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤
JP6857129B2 (ja) ２型糖尿病患者処置
TW201311270A (zh) 用於改善血糖控制作為基礎胰島素附加治療之醫藥組成物
TW201311269A (zh) 用於誘發第２型糖尿病患減重及／或預防第２型糖尿病患增重之醫藥組合物
TW201322994A (zh) 第二型糖尿病的治療方案
KR20110052987A (ko) 메트포르민에 대한 부가적 요법을 포함하는 2형 당뇨병의 치료 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150727

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160628

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160926

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20161101

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180704

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6367115

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250