NO326780B1 - Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike - Google Patents

Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike Download PDF

Info

Publication number
NO326780B1
NO326780B1 NO20034125A NO20034125A NO326780B1 NO 326780 B1 NO326780 B1 NO 326780B1 NO 20034125 A NO20034125 A NO 20034125A NO 20034125 A NO20034125 A NO 20034125A NO 326780 B1 NO326780 B1 NO 326780B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
insulin
pharmaceutical formulation
formulation according
zinc
concentration
Prior art date
Application number
NO20034125A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034125D0 (no
NO20034125L (no
Inventor
Peter Boderke
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of NO20034125D0 publication Critical patent/NO20034125D0/no
Publication of NO20034125L publication Critical patent/NO20034125L/no
Publication of NO326780B1 publication Critical patent/NO326780B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører stabiliserte insulin formuleringer samt fremgangsmåte for fremstilling av slike. Nevnte formuleringer kan anvendes for behandling av diabetes og er spesielt anvendelige for anvendelse i insulinpumper, penner, injektorer, inhalatorer eller for preparater hvor en forhøyet fysikalsk stabilitet er nødvendig. Oppfinnelsen vedrører likeledes fremgangsmåte for fremstilling av slike formuleringer.
I verden i dag lider omtrent 120 millioner mennesker av Diabetes mellitus. Blant disse er omtrent 12 millioner type I-diabetikere for hvilke erstatningen av den manglende endokrine insulinsekresjon for tiden utgjør den eneste mulige terapi. De angrepne er så lenge de lever henvist til insulininjeksjoner, som regel flere ganger daglig. I motsetning til type I diabetes, opptrer ved type II diabetes i prinsippet ikke en mangel på insulin, men likevel anses i et flertall av tilfeller, fremfor alt i viderekommende stadium, behandling med insulin, eventuelt i kombinasjon med et oralt antidiabetikum, som den gunstigste terapiform.
Ved friske personer er insulinfngivelsen fra Pankreas strengt koblet til konsentrasjonen av blodglukose. Forhøyede blodglukosespeil, som opptrer etter måltider, kompenseres raskt ved hjelp av en tilsvarende stigning av insulinsekresjonen. I tilstand med tom mage synker plasmainsulinspeilet til en basalverdi som er tilstrekkelig til å sikre en kontinuerlig tilførsel av glukose til insulinsensitive organer og vev og å holde den hepatiske glukoseproduksjon lav om natten. Erstatningen av den kroppsegne insulinsekresjon ved hjelp av eksogen, for det meste subkutan tilførsel av insulin, når som regel ikke tilnærmet den ovenfor beskrevne kvalitet av den fysiologiske regulering av blodglukosen. Det kommer ofte til avsporinger av blodglukosen oppover eller nedover og som i sine mest alvorlige former kan være livstruende. I tillegg representerer imidlertid også gjennom årene en betraktelig sunnhetsrisiko ved forhøyede blodglukosespeil uten begynnelsessymptomer. Den stort anlagte DCCT-studie i USA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329,977-986) viste entydig at kronisk forhøyede blodglukosespeil var ansvarlig for utvikling av diabetiske senskader. Diabetiske senskader er mikro- og makromaskulære skader som manifisterer seg blant annet som retino-, nefro- eller neuropati og som fører til blindhet, nyresvikt så vel som tap av ekstremiteter og utover dette inngår med en forhøyet risiko for hjerte/kretsløpssykdommer. Av dette kan det sluttes at en forbedret terapi av diabetes i første linje må ta sikte på å holde blodglukosen så nøyaktig som mulig i det fysiologiske området. Etter konseptet med den intensiverte insulinterapi skal dette oppnås ved flere gangers daglige injeksjoner av hurtig og langsomt virkende insulinpreparater. Raskt virkende sammensetninger tilføres ved måltidene for å utligne den postprandiale stigning av blodglukosen. Langsomt virkende basalinsuliner skal sikre grunntilførselen med insulin spesielt om natten uten å føre til en hypoglykemi.
Insulin er et polypeptid med 51 aminosyrer som fordeler seg på 2 aminosyrekjeder: A kjeden med 21 aminosyrer og B kjeden med 30 aminosyrer. Kjedene er forbundet med hverandre med 2 disulfidbroer. Insulinpreparater har vært anvendt i mange år for diabetesterapi. For dette anvendes ikke bare naturlig forekommende insulin, men i nyere tid også insulinderivater og insulinanaloger.
Insulinanaloger er analoger av naturlig forekommende insulin, nemlig humaninsulin eller dyrisk insulin som skiller seg fra hverandre ved substitusjon av minst en naturlig opptredende aminosyrerest med andre aminosyrerester og/eller addisjon/fjerning av minst en aminosyrerest fra det tilsvarende eller like naturlig forekommende insulin. Det kan ved de tilføyde og/eller erstattede aminosyrerester også dreie seg om slike som ikke forekommer naturlig.
Insulinderivater er derivater av naturlig forekommende insulin eller en insulinanalog som erholdes ved kjemisk modifisering. Den kjemiske modifikasjon kan for eksempel bestå i addisjon av en eller flere bestemte kjemiske grupper til en eller flere aminosyrer.
Som regel har insulinderivater og insulinanaloger en noe forandret virkning i forhold til humant insulin.
Insulinanaloger med påskyndet virkningsbegynnelse beskrives i EP 0 214 826, EP 0 375 437 og EP 0 678 522. EP 0 124 826 vedrører blant annet substitusjon av B27 og B28. EP 0 678 522 beskriver insulinanaloger som i posisjon B29 fremviser forskjellige aminosyrer, foretrukket prolin, men ikke glutaminsyre.
EP 0 375 437 omfatter insulinanaloger med lysin eller arginin B28, og som eventuelt i tillegg kan være modifisert i B3 og/eller A21. 1 EP 0 419 504 beskrives insulinanaloger som er beskyttet mot kjemiske modifikasjoner, hvori asparagin i B3 og minst en ytterligere aminosyre er forandret i posisjonene A5, Al 5, Al 8 og A21.
IWO 92/00321 beskrives insulinanaloger hvor minst en aminosyre i posisjonen B1-B6 er erstattet med lysin eller arginin. Slike insuliner fremviser ifølge WO 92/00321 en forlenget virkning.
Fra EP 0 166 529 er det kjent en insulin formulering som er tilsatt et fenol og en polyetylenglykol-polypropylenglykol blokk polymer, med en gjennomsnittsvekt på omtrent 8350, for å hindre aggregering.
IUS4153689 er det beskrevet nasal administrering av insulin ved bruk av en vandig løsning hvor pH verdien ikke overstiger 4,7.
EP 0 200 383 omtaler behandling av diabetes mellitus, hvor metoden omfatter administrering via nasal mucus membran til pasienten av en farmasøytisk akseptabel mengde av et alkali metall salt, ammonium salt av den frie syre av et vesentlig sink fritt insulin, eventuelt ved tilstedeværelse av et absorbsjons forsterkende middel.
W098/42749 omtaler sink frie insulin krystaller som har en diameter mindre enn 10um som er egnet for pulmonal administrering. Krystallene har redusert tendens til å assosiere til aggregater in det tørre pulver.
IUS5506203 er det beskrevet en fremgangsmåte for å behandle en pasient som har behov for insulin behandling, hvor en effektiv mengde av et terapeutisk preparat, i form av et tørt pulver inneholdende insulin og en absorpsjons forsterker, blir administrert til de nedre luftveier hos pasienten.
WO0074756 beskriver en formulering for ikke-invasiv avlevering av farmasøytiske midler, spesielt proteiner og peptider, ved absorpsjon gjennom en membran på målstedet. Formuleringen omfatter en suspensjon av fast-fase dehydratiserte partikler i et leveringsmedium. Partiklene omfatter dehydratiseirngsproduktet til det farmasøytiske middel og minst ett av en surfaktant og en permierings forsterker, hvor leveringsmediumet foretrukket omfatter et drivmiddel for trykkbelastet aerosol levering av formuleringen.
De insulinpreparater av naturlig forekommende insulin for insulinerstatning som befinner seg på markedet er forskjellig med hensyn til opprinnelsen av insulinet (for eksempel storfe-, svine-, humaninsulin) så vel som med hensyn til sammensetningen, hvormed virkningsprofilen (virkningsbegynnelse og virkningsvarighet) kan påvirkes. Ved kombinasjon av forskjellige insulinpreparater lar seg de forskjelligste virkningsprofiler oppnå og så fysiologiske blodsukkerverdier som mulig innstille. Siden noen tid er ikke bare de nevnte naturlig forekommende insuliner, men også preparater av insulinderivater eller insulinanaloger på markedet som viser en forandret kinetikk. Den rekombinante DNA-teknologi muliggjør i dag fremstilling av slike modifiserte insuliner. Til dette hører såkalte monomere insulinanaloger som insulin lispro, insulin aspart og HMR 1964 (Lys(B3), Glu(B29) humaninsulin) med en hurtig virkningsbegynnelse, så vel som insulin glargin med en forlenget virkningsvarighet.
Ved siden av virkningsvarigheten er stabiliteten av preparatet meget viktig for pasientene. Stabiliserte insulinsammensetninger med forhøyet fysikalsk langtidsstabilitet er nødvendig spesielt for preparater som er utsatt for spesielle mekaniske belastninger eller høyere temperaturer. Hertil hører for eksempel insuliner i applikasjonssystemer som penner, inhalasjonssystemer, nålløse injeksjonssystemer eller insulinpumper. Insulinpumper bæres enten på kroppen av pasienten eller implantert. I begge tilfeller er preparatet utsatt for kroppsvarmen og bevegelsen så vel som matebevegelsen av pumpen og dermed en meget høy termomekanisk belastning. Da også insulinpenner (penner for engangs eller flere gangers bruk) for det meste bæres på kroppen, gjelder dette også her. Tidligere preparater har bare en begrenset stabilitet under disse betingelser. Insulin foreligger i nøytral løsning i farmasøytisk konsentrasjon i form av stabiliserte sinkholdige heksamerer, som er oppbygd av tre identiske dimerenheter (Brange et al., Diabetes Care 13: 923-954 (1990)). Ved forandring av aminosyresekvensen kan assosiasjonen av insulin nedsettes. Dermed foreligger for eksempel insulinanalogen Lispro overveiende som monomer og blir derved hurtigere resorbert og viser en kortere virkningsvarighet (HPT Ammon og C. Werning; Antidiabetika; 2. opplag; Wiss. Verl.-Ges. Stuttgart; 2000; S. 94.f). Nettopp de hurtigvirkende insulinanaloger, som foreligger i monomer- eller dimerform, viser imidlertid en nedsatt stabilitet og forhøyet aggregasjonstendens ved termisk og mekanisk belastning. De gjør seg hyppig bemerkbare i blakkinger og utfellinger av uoppløselige aggregater (Bakaysa et al., US patent 5.474.978). Disse høyeremolekylære transformasjonsprodukter (dimerer, trimerer, polymerer) og aggregater forringer ikke bare den tilførte insulindose, men kan også utløse irritasjoner eller immunreaksjoner i pasienter. I tillegg kan slike uoppløselige aggregater belegge kanylene og slangene i pumpene og tilstoppe disse. Da sink fører til en tilleggsstabilisering av insulinet, er sinkfri eller sinkfattige preparater av insulin og insulinanaloger spesielt utsatt for ustabilitet. Spesielt monomere insulinanaloger med en hurtig virkningsbegynnelse har meget hurtig tendens til aggregasjon og fysikalske ustabiliteter, mens dannelsen av uoppløselige aggregater forløper over monomerer av insulinet. For å sikre kvaliteten av insulinpreparat er det nødvendig å unngå dannelsen av aggregater.
Det fins forskjellige utgangsblandinger for å stabilisere insulinsammensetninger. Således er det i internasjonal patentsøknad WO 98/56406 beskrevet sammensetninger som er stabilisert ved hjelp av TRIS eller arginin buffer. US patent 5.866.538 beskriver et insulinpreparat som inneholder glycerol og natriumklorid i konsentrasjoner på 5 til 100 mM og som skal fremvise en forhøyet stabilitet. US patent 5.948.751 beskriver insulinpreparater med forhøyet fysikalsk stabilitet oppnådd ved tilsetning av mannitol eller lignende sukkerarter. Tilsetningen av overskuddssink til en sinkholdig insulinløsning kan likeledes også forhøye stabiliteten (J. Brange et al., Diabetic Medicine, 3: 532-536,1986). Også påvirkningen av pH-verdien og forskjellige hjelpestoffer på stabiliteten av insulinpreparater ble utførlig beskrevet (J. Brange & L. Langkjaer, Acta Pharm. Nordica 4:149-158). Ofte er disse stabiliseringsmetoder ikke tilstrekkelig for forhøyede krav (forbedring av holdbarheten ved rom- eller kroppstemperatur og mekanisk belastning) eller for såkalte monomere insulinanaloger henholdsvis hurtig virksomme insuliner som er spesielt utsatt for fysikalsk stress. Videre inneholder alle kommersielle insulinpreparater sink, som er tilsatt for å stabilisere preparatet. Således beskriver Bakaysa et al. i US patent 5.474.978 stabiliserte sammensetninger av insulinkomplekser bestående av 6 insulinanalogmonomerer, 2 sinkatomer og minst 3 molekyler av et fenolisk konserveringsmiddel. I tillegg kan disse sammensetninger inneholde en fysiologisk tålbar buffer og et konserveringsmiddel. Vil man derimot fremstille sinkfrie eller sinkfattige insulinpreparater, er de nevnte stabiliseirngsmetoder ikke tilstrekkelig for et preparat som kan markedsføres. For eksempel kan et sinkfritt preparat av insulin lispro ikke utvikles på grunn av utilstrekkelig fysikalsk stabilitet (Bakaysa et al., Protein Science (1996), 5: 2521-2531). Sinkfattige og sinkfrie msulinsammensetnin<g>er med tilstrekkelig stabilitet, spesielt fysikalsk stabilitet, er ikke beskrevet innenfor teknikkens stand.
Den oppgave som lå til grunn for den foreliggende oppfinnelse, var således å finne sinkfrie insulin preparater som utmerker seg ved en høy stabilitet.
Det ble nå overraskende funnet at tilsetningen av tensider (emulgeringsmidler) som for eksempel poloksamerer eller polysorbater fTween") drastisk kan forhøye stabiliteten av insulinpreparater og dermed kan det endog fremstilles sinkfrie preparater som fremviser en overlegen stabilitet slik at disse også kan anvendes i infusjonspumper eller andre tilførselssystemer. Særlig under stressbetingelser viser disse preparater forhøyet stabilitet. Dette gjelder både for insulin, insulinanaloger, insulinderivater eller blandinger derav.
Insulin kan danne komplekser med sinkioner. Ved dette dannes ved tilstrekkelige sinkkonsentrasjoner av 6 insulinsmolekyler og 2 sinkioner stabile heksamerer. For tildannelse av denne struktur er det nødvendig med en sinkkonsentrasjon på minst 0,4%
(vekt/vekt) regnet på insulinet. Dette tilsvarer et preparat av 100 IU/ml insulin en konsentrasjon på ca. 13 ug/ml sink. Et overskudd av sink (for eksempel 4 sinkioner pr. heksamer) stabiliserer preparatet ennå mer tydelig overfor fysikalsk stress (J. Brange et al., Neutral insulin solutions physically stabilized by the addition of Zn2+. Diabetic Med. 3, 532-536 (1986)). I motsetning til dette reduseres dannelsen av heksamerer i preparater med mindre sinkkonsentrasjoner (<0,4 vektprosent regnet på insulin). Dette fører til en dramatisk redusert stabilitet av preparatet (J. Brange og L. Langkjaer; Acta Pharm Nord, 4:149-158 (1992)). "Sinkfri" eller "sinkfattig" i denne sammenheng betyr følgelig tilstedeværelse av mindre enn 0,4 vekt-% sink regnet på preparatets insulininnhold, foretrukket mindre enn 0,2 vekt-% regnet på insulininnholdet. For et vanlig insulinpreparat med 100 enheter pr. ml (0,6 umol/mi) betyr dette for eksempel en konsentrasjon på mindre enn 13 ug/ml Zn^-ioner (0,2 um/ml), foretrukket mindre enn 6,5 ug/ml Zn^-ioner i det farmasøytiske preparat, regnet på en insulinkonsentrasjon på 100 enheter/ml. Sinkfriheten kan også oppnås ved tilsetning av stoffer som kompleksdanner sink, som for eksempel citrat eller EDTA, slik at det ikke står tilstrekkelige sinkioner til disposisjon for dannelse av insulin/sinkheksamerkomplekset.
Det farmasøytiske preparatet inneholder 60 til 6000 nmol/ml, foretrukket 240 til 3000 nmol/ml av et insulin, en insulinmetabolitt, en insulinanalog eller et insulinderivat.
Som tensider kan det blant annet anvendes ikke-ioniske eller ioniske (anioniske, kationiske eller amfotere) tensider. Spesielt foretrekkes farmasøytisk vanlige tensider, som for eksempel: alkali-, amin- og jordalkaliseper (stearater, palmitater, oleater, rizinolater), alkylsulfater og alkylsulfonater (natriumlaurylsulfat, natriumcetylsulfat, natriumstearylsulfat). Naturlige tensider (gallesyresalter, saponiner, gurnmiarabikum), kationiske tensider (alkoniumbromider, cetylpyridiniumklorid, cetrimid), fettalkoholer (cetylalkohol, stearylalkohol, kolesterol), partial- og fettsyreestere av flerverdige alkoholer som estere av glycerol, sorbitol, etc. (Span <®>, Tween <®>, Myrj <®>, Brij <®>), Cremophor <®> eller poloksamerer.
Tensidene foreligger i den farmasøytiske sammensetning i en konsentrasjon fra 0,1 Hg/ml til 10.000 ug/ml, foretrukket fra 1 ug/ml til 1000 ug/ml.
Preparatet kan videre inneholde konserveirngsmidler (for eksempel fenol, kresol, parabener), isotoneringsmidler (for eksempel mannitol, sorbitol, laktose, dekstrose, trehalose, natriumklorid, glycerol), buffersubstanser, salter, syrer og baser så vel som ytterligere hjelpestoffer. Disse substanser kan i det enkelte tilfellet foreligge enkeltvis eller også som blandinger.
Glycerol, dekstrose, laktose, sorbitol og mannitol foreligger vanlig i det farmasøytiske preparat i en konsentrasjon på 100 - 250 mM, NaCl i en konsentrasjon på opp til 150 mM. Buffersubstanser, som for eksempel fosfat-, acetat-, citrat, arginin, glycylglycin eller TRIS (dvs. 2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol) buffere såvel som tilsvarende salter er tilstede i en konsentrasjon på 5 til 250 mM, foretrukket 10 til 100 mM.
Ytterligere hjelpestoffer kan blant annet være salter, arginin, protamin eller Surfen <®>.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse er følgelig en vannholdig farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter: - Lys(B3), Glu(B29) human insulin; - en surfactant eller kombinasjoner av en rekke av surfaktanter, hvor surfaktantene er partial og fettsyre estere og etere av de flerverdige alkoholene av glyserol og
sorbitol;
hvor den farmasøytiske formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på insulin innholdet i formuleringen.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er partial og fettsyre estere og etere av de flerverdige alkoholene av glyserol og sorbitol valgt fra gruppen som omfatter polysorbater, fortrinnsvis valgt fra gruppen omfattende polysorbat 20 og polysorbat 80.
I en ytterligere utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter formuleringen også et konserveringsmiddel valgt fra en gruppe som omfatter fenol, cresol, klorcresol, benzyl alkohol, parabener.
I nok en utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter formuleringen videre et isotoniseirngsmiddel valgt fra gruppen som omfatter mannitol, sorbitol, laktose, dekstrose, trehalose, natriumklorid, glycerol.
Foretrukket omfatter formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse også et hjelpestoff valgt fra en gruppe som omfatter buffersubstanser som for eksempel TRIS, fosfat, citrat, acetat, glycylglycin eller ytterligere stoffer som syrer, baser, salter, protamin, arginin.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor, hvor Lys(B3), Glu(B29) human insulin er tilstede i en konsentrasjon på 60 - 6000 nmol/ml, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 240 - 3000 nmol/ml.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor, hvor surfaktanten er tilstede i en konsentrasjon på 0,1 -10000 ug/ml, fortrinnsvis i en konsentrasjon på 1 - 1000 ug/ml.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor, hvor glyserol og/eller mannitol er tilstede i en konsentrasjon på 100 - 250 mM.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor, hvor klorid er tilstede i en konsentrasjon på opptil 150 mM.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en farmasøytisk sammensetning som beskrevet ovenfor, hvor buffersubstansen er tilstede i en konsentrasjon på 5 - 250 med mer.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter formuleringen (per milliliter): a) 1,4-35 mg av Lys(B3),Glu(B29) human insulin; b) 10 - 100 ug av polysorbat 20; c) 1-5 mg m-cresol; d) 5 - 7 mg trometamin;
e) l-8mgNaCl,og
f) vann;
hvori formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på
insulin innholdet i formuleringen; og hvori pH i formuleringen er 7,3 ± 0,2.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter formuleringen (per milliliter): a) 3 - 5 mg av Lys(B3), Glu(B29) human insulin; b) 10 - 100 ug av polysorbat 20; c) 1 - 5 mg m-cresol; d) 5 - 7 mg trometamin;
e) l-8mgNaCl,og
f) vann;
hvori formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på
insulin innholdet i formuleringen; og hvori pH i formuleringen er 7,3 ± 0,2.
I en foretrukket utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen omfatter formuleringen (per milliliter): a) 3 - 4 mg av Lys(B3), Glu(B29) human insulin; b) 0,1 mg av polysorbat 20; c) 3,15 mg m-cresol; d) 6 mg trometamin;
e) 5 mg NaCl, og
f) vann;
hvori formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på
insulin innholdet i formuleringen; og hvori pH i formuleringen er 7,3 ± 0,2.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen, kjennetegnet ved at komponentene sammenføres i form av vandige løsninger, deretter innstilles den ønskede pH-verdi og sammensetningen oppfylles til sluttvolum med vann.
Eksempler:
Sammenlignende undersøkelser: Det fremstilles forskjellige sinkfrie preparater med insulinanalogen HMR1964 (Lys(B3), Glu(B29), humaninsulin). I tillegg oppløses sinkfritt HMR1964 og de øvrige bestanddeler i en del vann for injeksjonsformål og pH-verdien innstilles med saltsyre/NaOH på 7,3 +/- 0,2 og oppfylles til sluttvolumet. Konsentrasjonen av HMR 1964 utgjør ved hvert av de i det følgende beskrevne forsøk 3,5 mg/ml (tilsvarer 100 enheter/ml). Et ytterligere preparat fremstilles identisk, men det tilsettes i tillegg en bestemt mengde av et tensid. Løsningene fylles i 5 ml eller 10 ml glassbeholdere (hetteglass) og lukkes. Disse beholdere utsettes nå for stressbetingelser: 1. Rotasjonstest: Henholdsvise 5 beholdere med en porsjon så vel som 5 beholdere med sammenligningsporsjoner, utsettes for en rotasjonstest. For dette blir beholderne innspent i en rotator og roteres ved 37°C ved 60 o/min. opp-ned (360°). Etter definerte tider sammenlignes blakkingen i preparatene som befinner seg i beholderne overfor blakkingsstandarder eller bestemmes i nefelometriske enheter (FNU) i formazin. Forsøket gjennomføres så til blakkingsverdien på 18 FNU er overskredet i alle beholdere. 2. Rystetest: Beholderne stilles i en inkubator på et laboratorierysteapparat og rystes ved 30°C med 100 bevegelser/min.. Etter definerte tider bestemmes blakkingsverdien av prøvene ved hjelp av et laboratorie-blakkingsfotometer (Nefelometer) i nefelometriske enheter (FNU) i formazin.
Eksempel 1: Stabilisering av HMR1964 ved tilsetning av sink i rotasjonstesten.
a) I en vandig løsning, som i den endelige sammensetning inneholder 2,7 mg/ml m-kresol, 20 mg/ml glycerol og 6 mg/ml trometamol (Tris) løses sinkfritt
HMR1964 (beregnet slik at i den ferdige sammensetning dannes en konsentrasjon på 3,5 mg/ml) og pH-verdien innstilles med IN saltsyre/lN NaOH til 7,2 - 7,4 (målt ved romtemperatur). Løsningen oppfylles med vann til sluttvolum og sterilfiltreres gjennom et 0,2 um filter. Deretter fylles løsningen i 5 ml injeksjonsflasker og lukkes med hetter. b) En sammenligningsløsning fremstilles identisk, men tilføyes før oppfyllingen med vann en tilsvarende mengde av en 0,1% sinkkloridstammeløsning slik at det
i den ferdige sammensetning resulterer et sinkinnhold på 15 ug/ml.
Henholdsvise 5 porsjoner ble deretter stresset i rotasjonstesten og Hakkingen bestemt etter forskjellige tidsrom. Resultatene er gjengitt i den følgende tabell.
Tilsetningen av sink kan tydelig over tid forsinke den oppstående blakking av løsningen og stabiliserer derved HMR1964 sammensetningen. Uten tilsetning av sink, viser preparatet allerede etter 8 timer i rotasjonstesten en tydelig blakking.
Eksempel 2: Stabilisering av HMR1964 ved tilsetning av Polysorbat 20 (Tween® 20) i
rotasjonstesten.
a) Til en vandig løsning som i den endelige sammensetning inneholder 3,15 mg/ml m-kresol, 5 mg/ml NaCl og 6 mg/ml trometamol løses sinkfritt HMR1964
(således beregnet at i den ferdige sammensetning, dannes en konsentrasjon på 3,5 mg/ml) og pH-verdien innstilles med IN saltsyre/lN NaOH til 7,2 - 7,4 (målt ved romtemperatur). Løsningen oppfylles med vann til sluttvolum og sterilfiltreres gjennom et 0,2 um filter. Deretter fylles oppløsningen i 5 ml injeksjonsflasker og lukkes med hetter.
b) En sammenligningsløsning fremstilles identisk, men tilføyes før oppfyllingen med vann en tilsvarende mengde av et 0,1% polysorbat 20 (Tween® 20), slik at i
den ferdige sammensetning resulterer en konsentrasjon på 10 ug/ml.
Henholdsvise 5 porsjoner ble deretter stresset i rotasjonstest og Hakkingen bestemt etter forskjellige tidsrom. Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell.
Tilsetningen av Polysorbat 20 forsinker meget tydelig forekomst av Hakkinger.
Eksempel 3: Stabilisering av NMR1964 ved tilsetning av poloksamer i rotasjonstesten
a) Til en vandig løsning som i den endelige sammensetningen inneholder 4,5 mg/ml fenol, 5 mg/ml NaCl og 6 mg/ml trometanol oppløses sinkfritt HMR1964
(således beregnet at i den ferdige sammensetning dannes en konsentrasjon på 3,5 mg/ml) og pH-verdien innstilles med IN saltsyre/lN NaOH til 7,2 - 7,4 (målt ved romtemperatur). Løsningen oppfylles med vann til sluttvolum og sterilfiltreres gjennom et 0,2 um filter. Deretter fylles oppløsningen i 5 ml ijeksjonsflasker og lukkes med hetter.
b) En sammenligningsløsning fremstilles identisk, men tilføyes før oppfyllingen med vann en tilsvarende mengde av en 0,1% Poloxamer 171 (for eksempel
Genapol<®>) stamløsning, slik at i den ferdige sammensetning resulterer en konsentrasjon på 10 ug/ml.
Henholdsvis 5 porsjoner ble deretter stresset i rotasjonstesten og blakkingen bestemt etter forskjellige tidsrom. Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell.
Også tilsetning av Poloxamer 171 forsinker tydelig forekomsten av blakkinger og stabiliserer preparatet.
Eksempel 4: Stabilisering av HMR1964 ved tilsetning av Polysorbat 20 henholdsvis
Polysorbat 80 i rystetesten
a) Til en vandig løsning, som i den endelige sammensetning inneholder 3,15 mg/ml m-kresol, 5 mg/ml NaCl og 6 mg/ml trometamol oppløses sinkfritt HMR1964
(således beregnet at i den ferdige sammensetning dannes en konsentrasjon på 3,5 mg/ml) og pH-verdien innstilles med IN saltsyre/lN NaOH til 7,2 - 7,4 (målt ved romtemperatur). Løsningen oppfylles med vann til sluttvolum og sterilfiltreres gjennom et 0,2 um filter. Deretter oppfylles løsningen i 5 ml injeksjonsflasker og lukkes med hetter.
b) En sammenligningsløsning fremstilles identisk, men tilføyes før oppfyllingen med vann en tilsvarende mengde av en 0,1% Polysorbat 20 (Tween<®> 20)
stamløsning slik at i den ferdige sammensetningen resulterer en konsentrasjon på 10 ug/ml. b) En ytterligere sammenligningsløsning fremstilles identisk som under b), men denne gang anvendes i stedet for Polysorbat 20, Polysorbat 80 (Tween<®> 80).
Prøvene rystes (60 o/min.) ved 30°C på et laboratorierysteapparat og blakkingen av prøvene måles etter bestemte tider. Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell:
Både tilsetning av Polysorbat 20 så vel som også Polysorbat 80 har en stabiliserende virkning på HMR1964 i rystetesten.
Eksempel 5: Stabilisering av HMR1964 ved tilsetning av sink eller poloksamer
(Genapol<®>) i rystetesten
a) Til en vandig løsning som i den endelige sammensetning inneholder 3,3 mg/ml fenol, 5 mg/ml NaCl og 6 mg/ml trometamol oppløses sinkfritt HMR1964
(således beregnet at i den ferdige sammensetning oppstår en konsentrasjon på 3,5 mg/ml) og pH-verdien innstilles med IN saltsyre/lN NaOH til 7,2 - 7,4 (målt ved romtemperatur). Løsningen oppfylles med vann tilsluttvolum og sterilfiltreres gjennom et 0,2 um filter. Deretter fylles løsningen i 5 ml injeksjonsflasker og lukkes med hetter.
b) En sammenligningsløsning fremstilles identisk, men tilføyes før oppfyllingen med vann en tilsvarende mengde av en 0,1% Poloxamer 171 (Genapol<®>)
stamløsning, slik at i den ferdige sammensetning resulterer et innhold på 10 ug/ml.
c) En ytterligere sammenligningsløsning fremstilles som beskrevet under a), men i stedet for poloksameren tilføyes løsningen før oppfyllingen med vann en
tilsvarende mengde av en 0,1% sinkkloridstammløsning, slik at i den ferdige sammensetningen resulterer en konsentrasjon på 15 ug/ml sink.
Både en tilsetning av sink så vel som også tilsetningen av poloksamer forhindrer at det opptrer Hakkinger i rystetesten.
Eksempel 6: Stabilisering av HMR1964 ved tilsetning av poloksamer i rotasjonstesten.
a) Til en vandig løsning som i den endelige sammensetning inneholder 3,3 mg/ml fenol, 5 mg/ml NaCl og 6 mg/ml trometamol oppløses sinkfritt HMR1964
(således beregning at i den ferdige sammensetning dannes en konsentrasjon på 3,5 mg/ml) og pH-verdien innstilles med IN saltsyre/IN NaOH til 7,2 - 7,4 (målt ved romtemperatur). Løsningen oppfylles med vann til sluttvolum og sterilfiltreres gjennom et 0,2 um filter. Deretter oppfylles løsningen i 5 ml injeksjonsflasker og lukkes med hetter.
b) En sammenligningsløsning fremstilles identisk, men før oppfyllingen med vann tilføyes en tilsvarende mengde av en 0,1% polokasmer 171 (Genapol<®>)
stamløsning slik at i den ferdige sammensetning resulterer en konsentrasjon på 100 ug/ml.
Henholdsvis 5 porsjoner ble deretter stresset i rotasjonstest og Hakkingen bestemt etter forskjellige tidsrom. Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell.
Tilsetningen av 100 ug/ml poloksamer stabiliserer likeledes meget tydelig HMR1964 preparatet.

Claims (17)

1. Vannholdig farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter: - Lys(B3), Glu(B29) human insulin; - en surfactant eller kombinasjoner av en rekke av surfaktanter, hvor surfaktantene er partial og fettsyre estere og etere av de flerverdige alkoholene av glyserol og sorbitol; hvor den farmasøytiske formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på insulin innholdet i formuleringen.
2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, karakterisert v e d at partial og fettsyre estere og etere av de flerverdige alkoholene av glyserol og sorbitol er valgt fra gruppen som omfatter polysorbater.
3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 2, karakterisert v e d at polysorbatene er valgt fra gruppen omfattende polysorbat 20 og polysorbat 80.
4. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den omfatter et konserveirngsmiddel valgt fra en gruppe som omfatter fenol, cresol, klorcresol, benzyl alkohol, parabener.
5. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at den omfatter et isotoniseirngsmiddel valgt fra gruppen som omfatter mannitol, sorbitol, laktose, dekstrose, trehalose, natriumklorid, glycerol.
6. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den omfatter et hjelpestoff valgt fra en gruppe som omfatter buffersubstanser som for eksempel TRIS, fosfat, citrat, acetat, glycylglycin eller ytterligere stoffer som syrer, baser, salter, protamin, arginin.
7. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at Lys(B3), Glu(B29) human insulin er tilstede i en konsentrasjon på 60 - 6000 nmol/ml.
8. Farmasøytisk formulering ifølge krav 7, karakterisert ved at Lys(B3), Glu(B29) human insulin er tilstede i en konsentrasjon på 240-3000 nmol/ml.
9. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at surfaktanten er tilstede i en konsentrasjon på 0,1 -10000 ug/ml.
10. Farmasøytisk formulering ifølge krav 9, karakterisert v e d at surfaktanten er tilstede i en konsentrasjon på 1 - 1000 ug/ml.
11. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at glyserol og/eller mannitol er tilstede i en konsentrasjon på 100 - 250 mM.
12. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at klorid er tilstede i en konsentrasjon på opptil 150 mM.
13. Farmasøytisk formulering ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at buffersubstansen er tilstede i en konsentrasjon på 5 - 250 med mer.
14. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den per milliliter omfatter: a) 1,4 - 35 mg av Lys(B3), Glu(B29) human insulin; b) 10 - 100 ug av polysorbat 20; c) 1 - 5 mg m-cresol; d) 5 - 7 mg trometamin; e) l-8mgNaCl,og f) vann; hvori formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på insulin innholdet i formuleringen; og hvori pH i formuleringen er 7,3 ± 0,2.
15. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den per milliliter omfatter: a) 3 - 5 mg av Lys(B3), Glu(B29) human insulin; b) 10 - 100 ug av polysorbat 20; c) 1 - 5 mg m-cresol; d) 5 - 7 mg trometamin; e) l-8mgNaCl,og f) vann; hvori formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på insulin innholdet i formuleringen; og hvori pH i formuleringen er 7,3 ± 0,2.
16. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den per milliliter omfatter: a) 3 - 4 mg av Lys(B3), Glu(B29) human insulin; b) 0,1 mg av polysorbat 20; c) 3,15 mg m-cresol; d) 6 mg trometamin; e) 5mgNaCl, og f) vann; hvori formulering er fri for sink eller inneholder mindre enn 0,2 vekt-% sink basert på insulin innholdet i formuleringen; og hvori pH i formuleringen er 7,3 ± 0,2.
17. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge ett eller flere av kravene 1 til 16, karakterisert ved at komponentene sammenføres i form av vandige løsninger, deretter innstilles den ønskede pH-verdi og sammensetningen oppfylles til sluttvolum med vann.
NO20034125A 2001-03-23 2003-09-16 Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike NO326780B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10114178A DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2001-03-23 Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
PCT/EP2002/002625 WO2002076495A1 (de) 2001-03-23 2002-03-09 Zinkfreie und zinkarme insulinzubereitungen mit verbesserter stabilität

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034125D0 NO20034125D0 (no) 2003-09-16
NO20034125L NO20034125L (no) 2003-11-11
NO326780B1 true NO326780B1 (no) 2009-02-16

Family

ID=7678654

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034125A NO326780B1 (no) 2001-03-23 2003-09-16 Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6960561B2 (no)
EP (2) EP1381385B1 (no)
JP (1) JP4231292B2 (no)
KR (2) KR100987311B1 (no)
CN (1) CN1273187C (no)
AR (2) AR033059A1 (no)
AT (1) ATE497777T1 (no)
AU (1) AU2002302409B2 (no)
BR (1) BRPI0208210B8 (no)
CA (1) CA2441260C (no)
CY (2) CY1111413T1 (no)
DE (2) DE10114178A1 (no)
DK (2) DK1381385T3 (no)
ES (2) ES2360505T3 (no)
HK (1) HK1061521A1 (no)
HR (1) HRP20030765B1 (no)
HU (1) HU228847B1 (no)
IL (2) IL158057A0 (no)
ME (1) ME00408B (no)
MX (1) MXPA03007942A (no)
MY (1) MY129417A (no)
NO (1) NO326780B1 (no)
NZ (1) NZ528335A (no)
PE (1) PE20020968A1 (no)
PL (1) PL205465B1 (no)
PT (2) PT1381385E (no)
RS (1) RS51579B (no)
RU (1) RU2311922C2 (no)
SI (1) SI1381385T1 (no)
TW (1) TWI301761B (no)
WO (1) WO2002076495A1 (no)
ZA (1) ZA200306637B (no)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE321783T1 (de) * 1997-03-20 2006-04-15 Novo Nordisk As Zinkfreie insulinkristalle für die verwendung in medikamenten, die über die lunge verabreicht werden.
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US20050250676A1 (en) * 2001-11-19 2005-11-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Method of activating insulin receptor substrate-2 to stimulate insulin production
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US7193035B2 (en) 2002-10-29 2007-03-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Crystals of insulin analogs and processes for their preparation
DE10250297A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kristalle von Insulinanaloga und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2004096266A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-11 Novo Nordisk A/S Improved physical stability of insulin formulations
PL2107069T3 (pl) 2003-08-05 2013-06-28 Novo Nordisk As Nowe pochodne insuliny
AU2005209199B2 (en) * 2004-01-16 2008-09-11 Biodel Inc. Sublingual drug delivery device
EP1720520B1 (en) * 2004-02-13 2010-06-09 Nod Pharmaceuticals, Inc. Particles comprising a core of calcium phosphate nanoparticles, a biomolecule and a bile acid, methods of manufacturing, therapeutic use thereof
US20080096800A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-24 Biodel, Inc. Rapid mucosal gel or film insulin compositions
ES2398318T3 (es) * 2004-03-12 2013-03-15 Biodel, Inc. Composiciones de suministro de fármacos de acción rápida
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
AU2005269753B2 (en) 2004-07-19 2011-08-18 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
JP2006087815A (ja) * 2004-09-27 2006-04-06 Canon Inc 噴霧方法および該方法に基づく噴霧装置
US20060194762A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-31 Olaf Reer Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
ES2371361T3 (es) * 2005-12-28 2011-12-30 Novo Nordisk A/S Composiciones que comprenden una insulina acilada y zinc y método de producción de dichas composiciones.
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2012817A2 (en) 2006-04-12 2009-01-14 Biodel, Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US7714025B2 (en) * 2006-05-10 2010-05-11 Arizona Biomedical Research Commission Modified chalcone compounds as antimitotic agents
JP2010525033A (ja) * 2007-04-30 2010-07-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 高濃縮のインスリン溶液及び組成物
WO2008152106A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
WO2009065126A2 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 Boston Protein Solutions Excipients for protein stabilization
CA2708762A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
EP2229407B1 (de) 2008-01-09 2016-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neue insulinderivate mit extrem verzögertem zeit- / wirkungsprofil
KR101239008B1 (ko) * 2008-03-31 2013-03-04 한양대학교 산학협력단 바일산 유도체 및 그의 응용
JP2010063762A (ja) * 2008-09-12 2010-03-25 Yoshiharu Masui 抗菌消臭剤
HUE037449T2 (hu) 2008-10-17 2018-08-28 Sanofi Aventis Deutschland Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja
MX2011004357A (es) 2008-10-30 2011-05-23 Novo Nordisk As Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyeccion menor que a diario.
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
PT2612677E (pt) * 2009-06-26 2015-09-10 Novo Nordisk As Preparação compreendendo insulina, nicotinamida e arginina
JP5735960B2 (ja) * 2009-07-06 2015-06-17 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング メチオニンを含むインスリン製剤
WO2011058082A1 (de) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin
AR080669A1 (es) 2009-11-13 2012-05-02 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica que comprende un agonista de glp-1, una insulina y metionina
CN101912600B (zh) * 2010-01-11 2014-01-29 杨国汉 改善胰岛素在溶液中稳定性的方法
ES2606554T3 (es) 2010-08-30 2017-03-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Uso de AVE0010 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2
DK2632478T3 (da) 2010-10-27 2019-10-07 Novo Nordisk As Behandling af diabetes melitus under anvendelse af insulinindsprøjtninger indgivet med varierende indsprøjtningsintervaller
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
BR112014004726A2 (pt) 2011-08-29 2017-04-04 Sanofi Aventis Deutschland combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
BR112014010139A2 (pt) 2011-10-27 2017-04-25 Univ Case Western Reserve formulação farmacêutica, método de redução do nível de açúcar no sangue de um paciente e polipeptídeo
EP2919804B1 (fr) 2012-11-13 2018-01-31 Adocia Formulation à action rapide d'insuline comprenant un composé anionique substitué
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
MY181626A (en) 2013-04-03 2020-12-29 Sanofi Sa Treatment of diabetes mellitus by long-acting formulations of insulins
JP2016519127A (ja) 2013-04-30 2016-06-30 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規投与レジメン
TW201605489A (zh) * 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
SG11201604708VA (en) 2014-01-09 2016-07-28 Sanofi Sa Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
AU2015205624A1 (en) 2014-01-09 2016-07-14 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CN105899190B (zh) 2014-01-09 2022-06-14 赛诺菲 门冬胰岛素的稳定化药物制剂
AR099569A1 (es) 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
US10314911B2 (en) * 2014-04-08 2019-06-11 Healthpartners Research & Education Methods for protecting and treating traumatic brain injury, concussion and brain inflammation with intranasal insulin
PL3229828T3 (pl) 2014-12-12 2023-07-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacja o ustalonym stosunku insuliny glargine/liksysenatydu
AR102869A1 (es) 2014-12-16 2017-03-29 Lilly Co Eli Composiciones de insulina de rápida acción
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
JP2018531900A (ja) 2015-08-25 2018-11-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規インスリン誘導体及びその医学的使用
WO2017032797A1 (en) 2015-08-25 2017-03-02 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives and the medical uses hereof
JP2018531901A (ja) 2015-08-25 2018-11-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規インスリン誘導体及びその医学的使用
JO3749B1 (ar) 2015-08-27 2021-01-31 Lilly Co Eli تركيبات إنسولين سريعة المفعول
CN105749292A (zh) * 2016-02-29 2016-07-13 苏州市贝克生物科技有限公司 促进胰岛素吸收的组合物及其制备方法
GB201607918D0 (en) 2016-05-06 2016-06-22 Arecor Ltd Novel formulations
KR102482664B1 (ko) 2016-09-29 2022-12-29 아레콜 리미티드 신규한 제제
GB201707188D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707187D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
GB201707189D0 (en) 2017-05-05 2017-06-21 Arecor Ltd Novel formulations
CN110662551B (zh) 2017-06-01 2023-07-18 伊莱利利公司 速效胰岛素组合物
CN111989088A (zh) 2018-04-04 2020-11-24 艾瑞克有限公司 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统
US20210113763A1 (en) 2018-04-04 2021-04-22 Arecor Limited Medical infusion pump system for the delivery of an insulin compound
CN112004521A (zh) 2018-04-04 2020-11-27 艾瑞克有限公司 用于递送胰岛素化合物的医用输注泵系统
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
FR3083700B1 (fr) * 2018-07-13 2021-03-12 Adocia Formulation thermostable d'insuline humaine a21g
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
CN115176155A (zh) 2019-10-25 2022-10-11 塞卡科实验室有限公司 指示剂化合物、包括指示剂化合物的装置及其制备和使用方法
CA3159114A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Frantisek Hubalek Novel insulin analogues and uses thereof
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
GB202004814D0 (en) 2020-04-01 2020-05-13 Arecor Ltd Novel formulations

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US4153689A (en) * 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
DE3064888D1 (en) 1979-04-30 1983-10-27 Hoechst Ag Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
EP0083619A1 (en) 1981-07-17 1983-07-20 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327713A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Wasserloesliche disazoverbindungen, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als farbstoffe
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
CA1244347A (en) * 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
DE3576120D1 (de) 1984-06-09 1990-04-05 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
KR860001166B1 (ko) * 1984-06-15 1986-08-20 곽성일 신발 결착용 구멍쇠의 제조방법
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
CA1274774A (en) * 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
WO1988006599A1 (en) 1987-02-25 1988-09-07 Novo Industri A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
KR910700262A (ko) 1988-12-23 1991-03-14 안네 제케르 사람 인슐린 유사체
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
NZ232375A (en) 1989-02-09 1992-04-28 Lilly Co Eli Insulin analogues modified at b29
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
ATE164080T1 (de) 1990-05-10 1998-04-15 Bechgaard Int Res Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
DE59206324D1 (de) 1991-12-05 1996-06-20 Alfatec Pharma Gmbh Pharmazeutisch applizierbares nanosol und verfahren zu seiner herstellung
DK0600372T3 (da) 1992-12-02 1997-08-11 Hoechst Ag Fremgangsmåde til fremstilling af proinsulin med korrekt forbundne cystinbroer.
CA2151134A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Ronald Eugene Chance Insulin analogs
DE4400709B4 (de) * 1993-01-13 2005-06-23 Denso Corp., Kariya Schraubenfestziehvorrichtung
US5606203A (en) * 1993-01-20 1997-02-25 Kabushiki Kaisha Toshiba Semiconductor device having Al-Cu wiring lines where Cu concentration is related to line width
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
PT779806E (pt) 1994-09-09 2001-02-28 Takeda Chemical Industries Ltd Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
JP2002514892A (ja) 1995-06-08 2002-05-21 コブラ セラピューティクス リミテッド 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
US5866538A (en) 1996-06-20 1999-02-02 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
DE19707245A1 (de) * 1997-02-25 1998-08-27 Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh Verfahren zur Herstellung einer elektrischen Glühlampe
US6310038B1 (en) * 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
ATE321783T1 (de) * 1997-03-20 2006-04-15 Novo Nordisk As Zinkfreie insulinkristalle für die verwendung in medikamenten, die über die lunge verabreicht werden.
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1302499A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Buffered drug formulations for transdermal electrotransport delivery
DE69924232D1 (de) 1998-01-09 2005-04-21 Novo Nordisk As Stabilisierte insulin-zubereitungen
US6211144B1 (en) * 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
JP2002527488A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ メントールを含有する肺送達のためのインスリン製剤
US6635617B1 (en) 1998-10-16 2003-10-21 Novo Nordisk A/S Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
CZ20011134A3 (cs) 1998-10-16 2001-08-15 Novo Nordisk A/S Stabilní koncentrované insulinové přípravky pro plicní podávání
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
DE69914934T2 (de) 1998-11-18 2005-01-05 Novo Nordisk A/S Stabile, wässrige insulin-präparate ohne phenol und cresol
DE19908041A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU5936400A (en) * 1999-06-04 2000-12-28 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
EP1196189A2 (en) 1999-06-25 2002-04-17 Medtronic MiniMed, Inc. Multiple agent diabetes therapy
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
EP1214059B1 (en) 1999-09-21 2005-05-25 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
WO2001052937A1 (en) 2000-01-24 2001-07-26 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
CN1160122C (zh) * 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20040265268A1 (en) 2001-08-18 2004-12-30 Deepak Jain Compositions and methods for skin rejuvenation and repair
US20050013867A1 (en) 2001-10-19 2005-01-20 Lehrman S. Russ Use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia

Also Published As

Publication number Publication date
CN1498113A (zh) 2004-05-19
ZA200306637B (en) 2004-05-07
US7696162B2 (en) 2010-04-13
SI1381385T1 (sl) 2011-05-31
EP1381385A1 (de) 2004-01-21
MXPA03007942A (es) 2004-04-02
PL205465B1 (pl) 2010-04-30
CA2441260A1 (en) 2002-10-03
DK2289539T3 (da) 2013-01-14
ME00408B (me) 2011-10-10
EP1381385B1 (de) 2011-02-09
HU228847B1 (en) 2013-06-28
PT2289539E (pt) 2012-11-20
RU2311922C2 (ru) 2007-12-10
US20090186807A1 (en) 2009-07-23
PE20020968A1 (es) 2002-12-10
US20050187143A1 (en) 2005-08-25
US7205276B2 (en) 2007-04-17
DE50214903D1 (de) 2011-03-24
BRPI0208210B1 (pt) 2018-05-02
PL362800A1 (en) 2004-11-02
CY1113318T1 (el) 2016-04-13
HK1061521A1 (en) 2004-09-24
US6960561B2 (en) 2005-11-01
AR033059A1 (es) 2003-12-03
IL158057A (en) 2013-10-31
US7205277B2 (en) 2007-04-17
BRPI0208210B8 (pt) 2021-05-25
KR20040011483A (ko) 2004-02-05
KR20100061868A (ko) 2010-06-09
BR0208210A (pt) 2004-03-09
JP2004523589A (ja) 2004-08-05
ES2393180T3 (es) 2012-12-19
CA2441260C (en) 2011-04-26
ES2360505T3 (es) 2011-06-06
EP2289539B1 (de) 2012-09-19
WO2002076495A1 (de) 2002-10-03
CY1111413T1 (el) 2015-08-05
JP4231292B2 (ja) 2009-02-25
KR100987311B1 (ko) 2010-10-13
HUP0303596A3 (en) 2005-11-28
AU2002302409B2 (en) 2007-01-04
RU2003131187A (ru) 2005-03-10
MY129417A (en) 2007-03-30
DE10114178A1 (de) 2002-10-10
HUP0303596A2 (hu) 2004-01-28
IL158057A0 (en) 2004-03-28
MEP60808A (en) 2011-05-10
HRP20030765A2 (en) 2005-06-30
US20050187142A1 (en) 2005-08-25
RS51579B (sr) 2011-08-31
ATE497777T1 (de) 2011-02-15
PT1381385E (pt) 2011-03-17
US20030004096A1 (en) 2003-01-02
CN1273187C (zh) 2006-09-06
NO20034125D0 (no) 2003-09-16
AR096376A2 (es) 2015-12-23
HRP20030765B1 (en) 2011-10-31
NZ528335A (en) 2005-03-24
NO20034125L (no) 2003-11-11
US7452860B2 (en) 2008-11-18
TWI301761B (en) 2008-10-11
EP2289539A1 (de) 2011-03-02
US20070155653A1 (en) 2007-07-05
YU73503A (sh) 2006-05-25
DK1381385T3 (da) 2011-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326780B1 (no) Insulinformulering med forbedret stabilitet samt fremgangsmate for fremstilling av slike
AU2003238862B9 (en) Formulations for amylin agonist peptides
JP5675799B2 (ja) 遅効性インスリン製剤
JP5735960B2 (ja) メチオニンを含むインスリン製剤
US20180036411A1 (en) Stable Formulation of Insulin Glulisine
JP2012532177A (ja) 熱及び振動安定性インスリン製剤
NO320808B1 (no) Insulinanalog-protaminkompleks, farmasoytisk formulering omfattende dette og fremgangsmate for fremstilling.

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired