TW201605489A - 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於包含200-1000U/mL賴谷胰島素的水溶液醫藥調配物。

Description

賴谷胰島素(INSULIN GLULISINE)的穩定調配物
本發明係關於一種包含200-1000U/mL具有穩定性之經改良賴谷胰島素(insulin glulisine)的水溶液醫藥調配物，及其用於治療第一型糖尿病或第二型糖尿病的用途。
全球大約有三億人口罹患第一型和第二型糖尿病。對於第一型糖尿病友將缺乏內分泌胰島素之分泌進行替代是目前唯一可行的治療方法。受影響者要終身依賴胰島素注射，通常要一天數次。與第一型糖尿病對比，第二型糖尿病基本上沒有胰島素缺乏的問題，但是在大量案例之中，尤其是在進階治療上，視需要與一種口服降糖劑合併之胰島素治療被認為是最佳的治療形式。
在健康者身上，由胰臟釋出胰島素嚴格地與血糖濃度相連結。提高的血糖濃度(如在進食後發生者)會被對應的胰島素分泌增加迅速補償。在禁食狀態，血漿胰島素的濃度會降到能充份保證連續供應葡萄糖給胰島素敏感器官和組織並保持夜晚肝醣低度生產的基礎值。經常，內源胰島素的分泌被大多為皮下施用之外源胰島素替換無法達成以上說明之血糖生理調節品質。血糖會發生上升或下降的偏差，其最嚴重的形式會威脅生命。此外，血糖濃度增加了數年卻沒有初期症狀被認為是健康上的風險。在美國大規 模的DCCT研究(糖尿病防治與併發症試驗研究小組〔The Diabetes Control and Complications Trial Research Group))，(1993年)《新英格蘭醫學雜誌》，第329期，第977-986頁)清楚顯示慢性的血糖濃度提高基本上會造成糖尿病的後期併發症發展，如微血管和大血管損壞，在某些情況下這些損壞會展現為視網膜病變、腎病或神經病變並且導致視力喪失、腎臟衰竭和喪失手足四肢。甚而糖尿病會伴隨增加的心血管疾病風險。從此可知改進的糖尿病療法主要是要致力於保持血糖盡量接近生理範圍。根據強化的胰島素療法概念，這應藉由每日重複注射快速作用和緩慢作用的胰島素製備物來達成。快速作用的調配物是在三餐投藥以使餐後的血糖增加能平穩。緩慢作用的基礎胰島素則應確保胰島素的基本供應，尤其是在晚上，而不會導致低血糖症。
胰島素是一種含51個胺基酸的多肽，被分到兩個胺基酸鏈之中。A鏈具有21個胺基酸而B鏈具有30個胺基酸。這兩個鏈藉由兩個二硫鍵互相連接。胰島素製備物已被採用於糖尿病的治療多年。不僅是天然胰島素被用於此目的，而且最近也用到胰島素的衍生物和相似物。
在市場上作為胰島素替代品之天然胰島素的胰島素製備物還有組成物的胰島素來源不同(例如牛、豬、人的胰島素，或另一種哺乳類或動物胰島素)，其作用曲線圖(作用開始和作用期間)會受到影響。藉著各種胰島素製備物的組合，會得到非常不同的作用曲線圖並且可以建立儘量接近生理的血糖值。天然胰島素的製備物，以及顯示其動力學經修飾的胰島素衍生物或胰島素類似物之製備物已經在市場上有一些時間了。今日的重組DNA技術使得此種經修飾的胰島素製備可行。這些包括「單體的胰島素類似物」如胰島素lispro、胰島素aspart，以及HMR 1964(Lys(B3),Glu(B29)人類胰島素、賴谷胰島素)全部都具有快速的作用啟動，還有胰島素glargin具有延長的作用期間。在兩種情形之中，該製備物都接觸到身體和運動的熱能和 幫浦的運輸動作且因而接觸到非常高的熱機械應力。因為胰島素注射筆(丟棄式與可再用的)也通常是配戴在身上的，所以同樣的方式適用在本發明。先前的製備物在這些條件下僅具有限的穩定度。
胰島素一般以醫藥濃度呈穩定化的含鋅六聚體形式存在於中性溶液中，該六聚體係由三個完全相同的二聚體單元組成(Brange等人，《糖尿病照護》，第13期：第923-954頁(1990年))。然而，胰島素製備物的作用曲線圖可藉著降低其所包含之胰島素的寡聚物狀態加以改進。藉著修飾胺基酸序列，胰島素的自行結合可減低。因此，例如胰島素類似物lispro主要是以單體存在並且因而更快速被吸收且顯示較短的作用期間(HPT Ammon和C.Werning：《抗糖尿病劑》；第二版；Wiss.Verl.-Ges.公司出版，位於德國斯圖加市；2000年；第94.f頁)。然而，快速作用的胰島素類似物經常以單體或二聚體形式存在者較不穩定且較六聚體的胰島素更容易在溫度與機械應力下集結。這樣使其本身能被注意到呈現混濁與呈不溶集結物之沉澱(Bakaysa等人，美國專利案第5,474,978號)。這些較高分子量的轉型產物(二聚體、三聚體、聚合物)和集結物不僅減少胰島素的施用劑量並且亦可減少誘發病患體內的刺激或免疫反應。而且，此種不溶的集結物會影響和阻斷插管和幫浦的導管或注射筆的針頭。因為鋅會藉由形成含鋅的六聚體額外使胰島素穩定，所以不含鋅或低鋅的胰島素製備物和胰島素類似物尤其亦受不穩定性的影響。尤其，具有快速開始作用之單體胰島素類似物易於集結且變得在物理上不穩定，因為不溶的集結物形成會藉由胰島素的單體進行。
為了保證一種胰島素製備物的品質，因此必需避免集結物的形成。有許多穩定胰島素調配物的方法。因而，在國際專利申請案WO98/56406號中，藉由Tris或精胺酸緩衝液予以穩定化的調配物業經說明。美國專利案第5,866,538號中則說明一種包含甘油與濃度5-100mM知氯化鈉且應具 備增高之穩定性的胰島素製備物。美國專利案第5,948,751號說明具有增高之物理穩定性的胰島素製備物，此係藉由添加甘露醇或相似的糖來達成。添加過量鋅到含鋅胰島素溶液中同樣會增強穩定性(J.Brange等人，《糖尿病醫學》，第3期：第532-536頁，1986年)。pH值和各種賦形劑對胰島素製備物之穩定性的影響已被詳細說明(J.Brange和L.Langkjaer，《北歐藥學期刊》(Acta Pharm.Nordica)，第4期：第149-158頁)。
經常，這些穩定化的方法對於增加的需求(改進其被保存在室溫和在機械應力之下的能力)或是對於尤其容易受到物理應力影響的「單體」胰島素類似物或快速作用的胰島素而言並不足夠。而且，所有市售的胰島素製備物都含有被添加以使胰島素調配物穩定的鋅。因此，Bakaysa等人在美國專利案第5,474,978號說明穩定化的胰島素複合體調配物，該複合體係由六個胰島素類似物的單體、兩個鋅原子和至少三個酚類保存劑分子所組成。這些調配物可另外包含一種生理學尚可接受的緩衝劑和保存劑。然而，若希望製備不含鋅或低鋅的胰島素製備物，則所提到之穩定化方法並不足以製出可銷售的製備物。例如，由於不充份的物理穩定性，因此無法研發出不含鋅的胰島素lispro製備物。(Bakaysa等人，《蛋白質科學》(1996年)，第5期：第2521-2531頁)。具有充份穩定度，尤其是物理穩定度之低鋅或不含鋅的胰島素調配物並未說明在先前的技藝之中。
不含鋅的賴谷胰島素調配物可藉表面活性劑予以穩定。WO 02/076495號揭示一種含有聚山梨糖酸酯20、聚山梨糖酸酯80或泊洛沙姆(poloxamer)171的U100賴谷胰島素(100IU/ml)調配物。
本發明的問題在供給能克服至少部分上述穩定性論題的賴谷胰島素醫藥調配物的情況下可以被觀察到，其中可能會造成不利的成份應該要避免。尤其，本發明的問題可在供給升高溫度下(如體溫)具改進穩定性之賴谷胰島素醫藥調配物的情況下被觀察到。
在本發明中，吾人驚奇地發現到含200-1000U/mL賴谷胰島素之調配物的物理長期穩定性增加，尤其是在升高溫度方面。
藉著升高溫度下之改進的物理穩定性，本說明書中所說明的調配物適用於植入病患體內的裝置或者接觸體溫施用。例如，本發明的調配物適用於植入病患體內的胰島素幫浦或密切配戴在身體的貼布幫浦。甚而，該調配物適用於注射裝製，如注射筆、針筒、注射器，或用於任何其中在提高的溫度下需有增加之物理穩定性的用途，例如若是將這些裝置密切配帶在身體上。
例如，若是施用包含緩血酸胺、甘油和苯酚的U300賴谷胰島素調配物而非U100調配物，則施用的體積便可降低。降低的體積與改進的穩定性會改良藉由胰島素幫浦或貼不幫浦的施用情形，因為幫浦可被使用較長久的時間而不需更換容器和/或幫浦的大小可以降低。
在一個動物模型中，令人驚訝的是在U100和U300的賴谷胰島素調配物中並未偵測到藥物動力學與藥物動態學上的差異。
在本發明中，賴谷胰島素是Lys(B3)、Glu(B29)人類胰島素。賴谷胰島素具有5823道爾吞(Dalton)的分子量。0.6mM的賴谷胰島素溶液包含3,4938mg/mL賴谷胰島素(100units/mL,U100)。U300賴谷胰島素調配物包含300U/mL賴谷胰島素(10.4814mg/mL或10.48mg/mL)。
本說明書中所使用的，「穩定性」一詞係指活性醫藥成份之化學的和/或物理的穩定性，尤其是胰島素類似物和/或衍生物的穩定度。這些穩定性測試的目的是要提供活性醫藥成分或劑量形式的品質在各種環境因子(如溫度、濕度和光)變化下如何隨時間改變的證據，並且建立活性醫藥成分或劑量形式的貯存壽命和建議貯存條件。穩定性研究應包括試驗那些在貯存期間容易改變且可能影響品質、安全和/或效力之活性醫藥成份的屬性。該試 驗適當時應涵蓋物理的、化學的、生物的，和微生物的屬性、保存劑的含量(例如：抗氧化劑、抗微生物保存劑)，以及功能性試驗(例如用於藥劑運輸系統)。分析方法應該要完全被確認有效且能指示穩定性。一般而言，與穩定性相關的活性醫藥成份和/或劑量形式之顯著改變被定義如下：˙在檢驗中與其最初數值相較有5%的變化；或當使用生物或免疫法時無法符合效能的接受準則：˙任何超過其接受準則的分解產物；˙無法符合對於外觀、物理屬性、和功能性試驗(例如：顏色、物質的相、分離、再懸浮性、結塊、硬度、每次行動的劑量運輸)之接受準則；然而，某些物理屬性的改變(例如：栓劑軟化、乳霜溶化)在加速的條件下則可能被預期發生者；並且，在適當情況下對於劑量形式而言：˙無法符合pH值的接受準則，或˙無法符合對於12個劑量單位之溶解的接受準則。
在開始評估穩定性之前，顯著的改變亦可相對於既已建立的接受準則來做評估。
可接受的準則應得自於專題論文(例如歐洲藥典、美國藥典、英國藥典或其他藥典的專題論文)，以及得自活性醫藥成份的和用於臨床前與臨床研究的醫藥品之成批分析結果。可接受限度應被提出並證明其正確性，將在用於臨床前和臨床研究的物質所觀察到的量列入考慮。產物的特徵可能是目測外觀、純度、顏色和溶液/懸浮液的澄清度、溶液中可看見的顆粒，以及pH值。例如，賴谷胰島素調配物貯存壽命期間之適當可接受準則係與試驗物件關聯：溶液的外觀(目測的)、檢驗賴谷胰島素(HPLC)、相關的雜質(HPLC)、高分子量蛋白質(HPSEC)、顆粒狀物質(可見的顆粒)、顆粒狀物質(次級可見顆粒)、檢驗間-甲酚和苯酚、鋅(AAS)。
以上顯示的接受準則和/或試驗物件係根據專題論文提出之可接受的限度和/或係得自研發胰島素調配物的廣泛經驗。
本說明書中所使用的「治療(treatment)」一詞係指任何哺乳動物的治療，例如人類的病症或疾病，並且包括：(1)抑制該疾病或病症，以及追捕其進展，(2)舒緩疾病或病症，亦即引起該病症消退，或(3)中止疾病的症狀。
如本說明書中使用的，測量的單位「U」和/或「國際單位」係指胰島素之降低血液葡萄糖的活性，並且被定義(根據世界衛生組織，WHO)如下：1U等於足以在一小時內降低兔子(具有2-2.5kg的體重)之血液葡萄糖濃度至(如WHO定義)50mg/100mL且在兩小時內降至40mg/100mL之高度純化的胰島素量。對於人類胰島素而言，1U等於大約35μg(Lill，《當代藥學》(Pharmazie in unserer Zeit)，第1期，第56-61頁，2001年)。對於賴谷胰島素而言，100U等於3.49mg(產品資訊Apidra®藥匣)。
本發明的一項具體實例是包含200-1000U/mL賴谷胰島素的水溶液醫藥調配物，更特定言之此種調配物包含濃度為200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000U/ml的賴谷胰島素。還有一項本發明的具體實例是包含200-500U/mL的水溶液醫藥調配物，更特定是270-330U/mL賴谷胰島素，更好是300U/mL賴谷胰島素。
本發明的一項具體實例是以上說明的水溶液醫藥調配物，其基本上不含鋅或含20μg/mL或少於此量的鋅。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其包含至少一種選自緩衝物質、保存劑和張力劑的物質，較好其中該緩衝物質是緩血酸胺。
本發明的一項具體實例是如以上說明之包含3到10mg/mL緩血酸胺的水溶液醫藥調配物。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其中該保存劑是苯酚和/或間-甲酚。
本發明的一項具體實例是如以上說明之包含1.5到3.5mg/mL甲酚和/或0.5到3.0mg/ml苯酚的水溶液醫藥調配物。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其中該張力劑是甘油。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其包含5到26mg/mL甘油。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其經聲明基本上不含磷酸鹽。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其包含一種胺基酸選自包括精胺酸和甲硫胺酸的群組，尤其是以1到30mg/ml的濃度存在。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其包含一種非離子的介面活性劑，其中該介面活性劑較好是選自包括聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯80和泊洛沙姆171。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其中非離子的介面活性劑係以1到200μg/ml，較好是10到20μg/ml，且更好是以10μg/ml的濃度存在。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其中pH值係介於3.5和9.5之間，較好是介於6和8.5之間且更好是介於7和7.8之間。
還有一項本發明的具體實例是包含以上說明之調配物的醫藥裝置，此種醫藥裝置可為胰島素幫浦或注射筆。
任一先前聲明內容中之水溶液醫藥調配物基本上不含氯化物。然而本發明之基本上不含氯化物的調配物可能包含被添加到調配物中僅為了調整PH值之目的之少量氯化物。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其係用於注射。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其係藉胰島素幫浦施用。
本發明的一項具體實例是如以上說明之水溶液醫藥調配物，其係用於治療第1型糖尿病或第2型糖尿病。
本發明的一項具體實例是一種治療第1型糖尿病或第2型糖尿病的方法，包括施用以上說明的調配物到罹患第1型糖尿病或第2型糖尿病的病患，較好其中該調配物是以注射或以胰島素幫浦施用。
本發明的一項具體實例是以上說明之調配物用於製造治療第1型糖尿病或第2型糖尿病之醫藥品的用途。
如以上所提到的，本發明之醫藥調配物可包含一種介面活性劑。適當之醫藥上可接受的介面活性劑揭示於WO 02/076495，該揭示內容以參考文獻包括在本說明書中。尤其，該介面活性劑係選自聚山梨糖酸酯20、聚山梨糖酸酯80和泊洛沙姆171。該介面活性劑尤其是聚山梨糖酸酯20可以1到200μg/Ml，較好是10到20μg/mL，且更好是10μg/mL的量存在。
該緩衝物質可選自醫藥尚可接受的緩衝物質，如磷酸鹽或緩血酸胺。磷酸鹽二水合物可以1到5mg/mL的量存在。一項較佳的緩衝物質是緩血酸胺(Tris，三(羥甲基)-胺基甲烷)，其可以濃度3到10mg/mL，較好是6mg/mL的調配物存在。
較好是本發明的調配物適用於非經腸的施用。該調配物可經注射或藉由胰島素幫浦或注射筆施用。該胰島素幫浦可為貼布幫浦。熟習本技藝者會知道適當的裝置。
本發明的水溶液醫藥調配物是用於治療罹患第一型糖尿病或第二型糖尿病之病患。該病患尤其為人類。
本發明的另一方面是第一型糖尿病或第二型糖尿病的治療方法，其包括將本發明之水溶液醫藥調配物施用到罹患第一型糖尿病或第二型糖尿病的病患。該調配物較好是藉由注射、胰島素幫浦或注射筆施用。該病患尤其是人類。
本發明還有另一方面是本發明之水溶液醫藥調配物用於製造治療第一型糖尿病或第二型糖尿病之醫藥品的用途。
本發明尚藉由以下的附圖與實例作說明。
圖1：根據本發明之U300調配物的相關蛋白質總和(_114,_172,_173,_174)
圖2：根據本發明之U300調配物的高分子量蛋白質(_114,_172,_173,_174)
實例1
比較貯存在不同條件下的U300賴谷胰島素調配物之高分子量蛋白質(HMWPs)、賴谷胰島素含量、相關蛋白質與目測澄清度。
U300賴谷胰島素調配物包含300U/mL賴谷胰島素(10.48mg/mL)。
HMPW的含量說明胰島素分子的集結程度。可以觀察到胰島素的二聚體、三聚體和聚合物。HMPW的增加指出大量比率的胰島素分子集結在一起。結果指出賦形劑在提高的溫度下和在光照影響下對U300賴谷胰島素調配 物的穩定性具有影響。尤其，甲硫胺酸或少量鋅的存在可使U300賴谷胰島素調配物在提高溫度和在光照影響下穩定。
系統化地進行賦形劑對賴谷胰島素調配物之U100和U300調配物穩定性之比較。準備十六種U300和U100調配物，代表所有以下之替換：
●張力劑甘油或NaCl
●保存劑間-甲酚或苯酚
●緩衝物質緩血酸胺或磷酸鹽二水合物
●介面活性劑聚山梨糖酸酯20或沒有介面活性劑
藉此方法，可比較這四種成分中僅有一項相異之調配物的穩定性。
製備另外的調配物以比較鋅的存在對於穩定性的影響。
將調配物貯存在37℃經30天並且評估其物理和化學穩定性。
實例2
調配物的控制
(a)分析方法
在適合的情形下利用官方藥典訂定的分析試驗方法進行試驗，將目前cGMP要求以及ICH方法列入考慮的品管概念已經建立。
用於控制調配物之非官方藥典訂定的色層分析法簡要說明如下：
說明
以目測檢驗數個容器以求其與接受準則一致。
鑑認(HPLC)
活性成分的本質係使用逆相HPLC法比較藥物調配物樣品的滯留時間與參考標準物的滯留時間進行確認。該方法液用於測定活性成分檢驗，測定相關化合物和雜質，以及定量保存劑間-甲酚和苯酚。
檢驗(HPLC)
本試驗是藉由逆相液態色層分析法(HPLC)來進行的。該方法液用於鑑認、測定活性成分檢驗、測定相關化合物與雜質，並且用於定量保存劑間-甲酚和苯酚。管柱：十八烷矽基化的矽膠(C18)，顆粒大小3μm，孔徑大小200(250mm×4.0mm)，在+41℃恆溫。自動取樣機：在+10℃恆溫。移動相A：緩衝液pH 2.2/乙腈/水(55：20：25 v/v)。移動相B：緩衝液pH 2.2/乙腈(55：45 v/v)。梯度顯示在表1之中。
流速：0.6mL/分鐘。注射體積：12μL。偵測波長：205nm(對於活性成分)和252nm(對於間-甲酚和苯酚)。典型的進行時間為90分鐘。
活性成分、間-甲酚和和苯酚的檢驗是藉由外部標準化方式計算的。雜質係使用尖鋒面積百分率法計算的。
相關化合物與雜質(HPLC)
與「檢驗(HPLC)」相同的色層分析條件被用於測定相關化合物與雜質。利用尖鋒面積百分率法計算相關化合物與雜質。
高分子量蛋白質(HMWPs)
高分子量蛋白質(HMWPs)
高分子量蛋白質是利用高壓分子篩滲透層析法(HPSEC)測定的。管柱：Shodex蛋白質KW 802.5(矽膠，diol)120-7-diol，分離範圍2000到80000道爾吞(300mm×8mm)，保持室溫之恆溫。自動取樣機：在+10℃恆溫。移動相：乙酸/乙腈/水(200：300：400 v/v)，用25%(v/v)氨水溶液調整至pH 3.0。等位溶離。流速：0.5mL/分鐘。注射體積：100μL。偵測波長：276nm。
典型的進行時間：65分鐘。
HMWPs是利用尖鋒面積百分率法計算的。
抗微生物保存劑的檢驗
與「檢驗(HPLC)」相同的色層分析條件被用於測定間-甲酚和苯酚的檢驗。間-甲酚和苯酚是藉由外部標準化法計算出來的。
(c)接受準則之正當性
先前所提出的試驗與接受準則係根據ICH Q6B和已發表的專題論文、所得到的分析結果、所使用之方法的精確度、藥典和/或管理的指導規範挑選出來，並且符合本研發階段的標準限制。
調配物形成濃縮溶液的可行性
100到900Units/mL的調配物被包括在研究賴谷胰島素濃縮溶液的可行性。在吾人意圖達到之pH值7.3之水中最大溶解度經測定在1100單位/mL左右。可確定調配物從100到900單位/mL的化學和物理穩定性。
調配物的穩定性
(a)調配物的穩定性
調配物之穩定性的研究係根據以下表中所說明的方法之簡要敘述開始進行的。穩定性批組的組成物與製造方法代表該物質。評估穩定性曲線圖得知在根據ICH指導守則之長期、加速和應力的試驗條件下的穩定性。將試樣包裝並貯存在具有凸緣鋁蓋和插入薄層密封碟盤的3mL藥匣中。到目前經過12個月，可從正在進行之調配物的穩定性研究得到穩定性的數據。
以下試驗是在穩定性測試期間進行的：外觀、檢驗、相關蛋白質、高分子量蛋白質、pH值、顆粒狀物質(可見的和次級可見的顆粒)、抗微生物保存劑的檢驗(間-甲酚和苯酚)、鋅含量。在+5℃的長期貯存條件下貯存在六個月後檢驗其物理性質，且在+5℃的長期貯存條件下貯存在十二個月後檢驗其化學性質，確認貯存在建議的貯存條件下之調配物穩定度。僅觀察到非常微小之相關雜質變化。
當貯存在加速的條件下(在+25℃/60%RH下6個月)，相關蛋白質和高分子量的蛋白質輕微增加。當貯存在加速的條件下(在+40℃/75%RH下1個月)，相關蛋白質和高分子量的蛋白質增加。活性成分、間-甲酚和苯酚的含量在加速的條件下基本上保持不變。
因為本調配物穩定性的研究結果，因此可以確認調配物的化學和物理穩定性。
表3和表4顯示長期、加速以及應力之穩定性結果，其中批號“_114”,“_172”、“_173”和“_174”係指根據本發明的調配物。
實例3
賴谷胰島素之U300和U100調配物的藥物動力學與藥物動態學
實驗之前先對體重約為30kg之去勢尤加坦(Yucatan)迷你豬身上使用四氧嘧啶(alloxan)處理大約三週以誘發糖尿病。該四氧嘧啶處理過的迷你豬是人類第一型糖尿病的模型。
第一組四氧嘧啶處理過的迷你豬(n=4)以皮下注射方式接受0.3U/kg賴谷胰島素U100(100U/mL)。U100組成物等於市售的「Apidra」調配物。第二組(n=4)以皮下注射方式接受0.3U/kg賴谷胰島素U300(300U/mL)。
賴谷胰島素的血漿濃度是藉由特定的LC-MS/MS檢驗(監測濃度為0.1ng/mL)測定的。U100和U300處理的迷你豬的血漿賴谷胰島素濃度未測到差異。
當以U100或U300賴谷胰島素處理時，血漿中的葡萄糖濃度迅速減低。在U100和U300群組之間未測到對血漿葡萄糖的影響有何差異。在兩個處理群組中所有的動物身上，血漿葡萄糖的濃度在處理後三小時內均低於監測門檻。
此項實驗證明賴谷胰島素的U300調配物適用於治療糖尿病。

Claims (31)

  1. 一種水溶液醫藥調配物，包含200-1000U/mL賴谷胰島素(insulin glulisine)。
  2. 一種水溶液醫藥調配物，包含濃度為200、250、300,350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000U/ml賴谷胰島素。
  3. 根據申請專利範圍第1項的水溶液醫藥調配物，其包含200-500U/mL賴谷胰島素。
  4. 根據申請專利範圍第3項的水溶液醫藥調配物，其包含270-330U/mL賴谷胰島素。
  5. 根據申請專利範圍第4項的水溶液醫藥調配物，其包含300U/mL賴谷胰島素。
  6. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其基本上不含鋅或含20μg/mL或少於此濃度之鋅。
  7. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其包含至少一種選自緩衝物質、保存劑和張力劑的物質。
  8. 根據申請專利範圍第7項的水溶液醫藥調配物，其中緩衝物質是緩血酸胺(trometamol)。
  9. 根據申請專利範圍第8項的水溶液醫藥調配物，其包含3到10mg/mL緩血酸胺。
  10. 根據申請專利範圍第6到8項中任一項的水溶液醫藥調配物，其中該保存劑是苯酚和/或間-甲酚。
  11. 根據申請專利範圍第10項的水溶液醫藥調配物，其包含1.5到3.5mg/mL間-甲酚和/或0.5到3.0mg/ml苯酚。
  12. 根據申請專利範圍第8到11項中任一項的水溶液醫藥調配物，其 中該張力劑是甘油。
  13. 根據申請專利範圍第12項的水溶液醫藥調配物，其包含5到26mg/mL甘油。
  14. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其基本上不含磷酸鹽。
  15. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其包含選自包括精胺酸和甲硫胺酸群組的胺基酸。
  16. 根據申請專利範圍第15項的水溶液醫藥調配物，其包含濃度為1到30mg/ml的胺基酸。
  17. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其包含非離子介面活性劑。
  18. 根據申請專利範圍第17項的水溶液醫藥調配物，其中該非離子介面活性劑係選自包括聚山梨糖酸酯20、聚山梨糖酸酯80和泊洛沙姆171的群組。
  19. 根據申請專利範圍第18項的水溶液醫藥調配物，其中該非離子介面活性劑係以1到200μg/ml的濃度存在。
  20. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其中該pH值係介於3.5和9.5之間。
  21. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其中該pH值係介於6和8.5之間。
  22. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其中該pH值係介於7和7.8之間。
  23. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其基本上不含氯化物。
  24. 根據申請專利範圍第1到23項中任一項的水溶液醫藥調配物，其係用於注射。
  25. 根據申請專利範圍第1到23項中任一項的水溶液醫藥調配物，其係用胰島素幫浦施用。
  26. 根據前述申請專利範圍中任一項之水溶液醫藥調配物，其係用於治療第一型糖尿病或第二型糖尿病。
  27. 一種治療第一型糖尿病或第二型糖尿病的方法，其包括對罹患第一型糖尿病或第二型糖尿病的病患施用根據申請專利範圍第1到24項中任一項的調配物。
  28. 根據前述申請專利範圍第27項的方法，其中該調配物係以注射施用。
  29. 根據前述申請專利範圍第27項的方法，其中該調配物係以胰島素幫浦施用。
  30. 一種根據申請專利範圍第1到23項中任一項的調配物的用途，係用於製造治療第一型糖尿病或第二型糖尿病之醫藥品。
  31. 一種醫藥裝置，包含根據申請專利範圍第1到26項中任一項的調配物。
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