CN105705161A - 赖谷胰岛素的稳定制剂 - Google Patents

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Abstract

一种水性药物制剂，其包含200-1000U/mL的赖谷胰岛素。

Description

赖谷胰岛素的稳定制剂
本发明涉及具有改善的稳定性的水性药物制剂，其包含200-1000U/mL的赖谷胰岛素(insulinglulisine)，及其治疗I型糖尿病或II型糖尿病中的用途。
世界范围内约3亿人患有I型和II型糖尿病。对于I型糖尿病，替代缺少的内分泌胰岛素分泌是目前唯一可能的疗法。受影响的人终身依赖于胰岛素注射，通常每日多次注射。与I型糖尿病相反，II型糖尿病中基本不存在胰岛素缺陷，但在大量情况中，特别是在晚期，认为使用胰岛素(任选与口服抗糖尿病药物组合)治疗是最可行的疗法。
在健康人中，胰岛素通过胰腺的释放与血糖浓度严格关联。升高的血糖水平(如餐后发生)通过相应的胰岛素分泌增加迅速抵消。在空腹状态，血浆胰岛素水平落入基础值，其足以保证对胰岛素敏感器官和组织的葡萄糖的持续补给且保持夜间较少的肝葡萄糖产生。通常，内源胰岛素分泌由外源替换，大多胰岛素的皮下给药不能实现上文所述的血糖的生理调节的质量。可发生血糖向上或向下偏离，其在最严重的形式中可以是危及生命的。此外，增加数年而无初始症状的血糖水平是严重的健康危害。美国大规模的DCCT研究(TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)清楚证明了长期升高的血糖水平实质上导致了糖尿病晚期并发症的发展，如在一些情况下表现出的微血管和大血管损伤，如视网膜病变、肾病或神经病变，且导致视力丧失、肾功能衰竭和四肢损失。此外，糖尿病伴随增加的心血管疾病风险。可以由此衍生出的是改进的糖尿病疗法的首要目标是保持血糖尽可能接近生理范围。根据强化胰岛素疗法的概念，应该通过每日重复注射快速和慢速起效的胰岛素制剂实现。快速起效的制剂在进食时给予，进而会消除血糖餐后的增加。慢速起效的基础胰岛素应保证胰岛素的基本补给，特别是在夜间，而不导致低血糖。
胰岛素是51个氨基酸的多肽，其可分为2个氨基酸链：具有21个氨基酸的A链和具有30个氨基酸的B链。所述链彼此通过2个二硫键的方式连接。胰岛素制剂已应用于糖尿病疗法多年。不仅使用天然存在的胰岛素，近来还使用了胰岛素衍生物和类似物。
市售用于胰岛素替代的天然存在胰岛素的胰岛素制剂在胰岛素来源(例如牛、猪、人胰岛素，或其他哺乳动物或动物胰岛素)以及组成方面有所不同，由此可影响作用分布(起效时间和作用持续时间)。通过组合不同的胰岛素制剂，可获得非常不同的作用分布，且可尽可能建立生理性的血糖值。天然存在的胰岛素制剂以及展示修饰动力学的胰岛素衍生物或胰岛素类似物在市场上已有一定的时间。重组DNA技术目前使得这种修饰胰岛素的制备成为可能。这些包括"单体胰岛素类似物"，如全部具有快速的起效时间的赖脯胰岛素(insulinlispro)、门冬胰岛素(insulinaspart)和HMR1964(Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素、赖谷胰岛素)，以及具有延长作用时间的甘精胰岛素。
除作用持续时间外，制剂的稳定性对于患者也至关重要。具有增加的物理长期稳定性的稳定化的胰岛素制剂对于暴露至特定机械压力或相对高温度的制剂是特别需要的。这些包括，例如给药系统如笔、吸入系统、无针注射系统或胰岛素泵中的胰岛素。胰岛素泵戴在患者体表上或植入患者体内。在两种情况中，制剂暴露至机体的热量和移动以及泵的递送运动，且因此暴露至非常高的热机械压力下。由于胰岛素笔(一次性和可再利用的笔)也经常戴在机体上，其存在相同问题。在这些条件下，之前的制剂仅有受限的稳定性。
胰岛素一般以稳定的含锌六聚体的形式以药物浓度存在于中性溶液中，其由3个相同的二聚体单位组成(Brangeetal.,DiabetesCare13:923-954(1990))。然而，胰岛素制剂的作用分布可通过减少其包含的胰岛素的低聚状态而改进。通过对氨基酸序列的修饰，可减少胰岛素的自身缔合。因此胰岛素类似物赖脯胰岛素，例如主要以单体存在，且由此更快吸收并展示较短的作用持续时间(HPTAmmon和C.Werning；Antidiabetika[Antidiabetics]；2.Ed.；Wiss.Verl.-Ges.Stuttgart；2000；p.94.f)。然而，经常以单体或二聚形式存在的快速起效的胰岛素类似物不那么稳定且在热和机械压力下相比六聚胰岛素而言更容易聚集。这使其自身产生明显的混浊并使不溶性聚集物沉淀。(Bakaysaetal,美国专利5,474,978)。这些更高分子量的转化产物(二聚物、三聚物、多聚物)和聚集物不仅减少了给药的胰岛素剂量，还诱导患者中的刺激或免疫反应。此外，这种不可溶的聚集物可影响并阻断泵和笔针的套管和管道。由于锌通过含锌六聚体的形成而导致胰岛素的额外稳定，胰岛素和胰岛素类似物的不含锌或低锌制剂特别容易不稳定。具体地，由于不溶聚集物的形成经由胰岛素单体进行，因此具有快速起效时间的单体胰岛素类似物容易聚集且迅速变得生理上不稳定。
为保证胰岛素制剂的质量，需要避免聚集物的形成。存在多种用于稳定胰岛素制剂的方式。因此，在国际专利申请WO98/56406中，描述了通过Tris或精氨酸缓冲液稳定的制剂。美国专利5,866,538描述了包含5-100mM浓度的甘油和氯化钠的胰岛素制剂，且应该具有增加的稳定性。美国专利5,948,751描述了具有增加的物理稳定性的胰岛素制剂，其可通过添加甘露醇或类似的糖实现。添加过量的锌至含锌胰岛素溶液同样可增加稳定性(J.Brangeetal.,DiabeticMedicine,3:532-536,1986)。pH和多种赋形剂对胰岛素制剂稳定性的影响已详细描述(J.Brange&L.Langkjaer,ActaPharm.Nordica4:149-158)。
通常，这些稳定方法对于增加的需求(改进能力以保持在室温或体温和机械压力下)或对于"单体"胰岛素类似物或快速起效胰岛素并不足够，其对于物理压力特别易感。此外，全部市售胰岛素制剂包含锌，添加其以稳定制剂。因此，Bakaysa等人在美国专利5,474,978描述了由6个胰岛素类似物单体、2个锌原子和至少3个苯酚防腐剂分子组成的稳定化的胰岛素复合物制剂。这些制剂可额外地包含生理上可接受的缓冲剂和防腐剂。然而，如果期望制备不含锌或低锌胰岛素制剂，则提及的稳定化方法对于可上市的制剂并不足够。举例来说，考虑到不足的物理稳定性，不可能开发赖脯胰岛素的不含锌制剂(Bakaysaetal.,ProteinScience(1996),5:2521-2531)。具有足够稳定性特别是物理稳定性的低锌或不含锌胰岛素制剂并未在现有技术中描述过。
赖谷胰岛素的不含锌制剂可通过表面活性剂稳定化。WO02/076495公开了包含聚山梨酯20、聚山梨酯80或泊洛沙姆171的U100赖谷胰岛素(100IU/ml)制剂。
本发明的问题可认为是提供一种至少部分克服上述稳定性问题的赖谷胰岛素的药物制剂，其中应去除潜在的不利成分。具体地，本发明的问题可以认为是提供了一种在升高的温度(如体温)具有改进稳定性的赖谷胰岛素的药物制剂。
在本发明中，惊讶地发现了包含200-1000U/mL赖谷胰岛素的制剂的物理长期稳定性有所增加，特别是在升高的温度下。
通过在升高的温度改进的物理稳定性，如本文所述的制剂适于通过植入患者或以其他方式暴露至体温的装置给药。举例来说，本发明的制剂适于在置于患者体内的胰岛素泵中或接近机体所佩戴的贴片泵中使用。此外，所述制剂适于在注射装置中使用，如笔、注射管、注射器，或适于任何其中需在升高的温度具有增加的物理稳定性的使用，举例来说，如果这些装置接近于机体佩戴。
如果例如包含氨丁三醇、甘油和苯酚的赖谷胰岛素的U300制剂替代U100制剂给药，则待给药的体积可减少。该减少的体积连同改进的稳定性将改进通过胰岛素泵或贴片泵的给药，这是由于泵可使用更长时间而无需更换贮液器，或/且泵的大小可减少。
在动物模型中，惊讶的是，在药代动力学和药效动力学中未检测到U100和U300的赖谷胰岛素制剂的差异。
在本发明中，赖谷胰岛素是Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素。赖谷胰岛素具有5823道尔顿的分子量。0.6mM的赖谷胰岛素溶液包含3,4938mg/mL赖谷胰岛素(100单位/mL,U100)。U300赖谷胰岛素制剂包含300U/mL的赖谷胰岛素(10.4814mg/mL或10.48mg/mL)。
如本文使用的术语“稳定性”指活性药物成分特别是胰岛素类似物和/或衍生物的化学和/或物理稳定性。测试稳定性的目的是提供活性药物成分或剂型的质量如何在多种环境因素如温度、湿度和光的影响下随时间变化的证据，并确定活性药物成分或剂型的保质期和推荐的保存条件。稳定性研究应包括测试那些在保存过程中易于改变且可能影响质量、安全性和/或效力的活性药物成分的属性。适当地测试应涵盖物理、化学、生物和微生物属性、防腐剂含量(例如抗氧化、抗微生物防腐剂)和功能性测试(例如用于剂量递送系统)。分析方法应完全验证并指示稳定性。一般而言，关于稳定性的活性药物成分和/或剂型的显著改变定义为：
·在测定中由其初始值的5％的改变；或当使用生物或免疫方法时不能满足效力的接受标准；
·任何超过其接受标准的降解产物；
·不能满足外观、物理属性和功能性测试(例如颜色、相、分离、可重悬性、结块、硬度、每驱动递送的剂量)的接受标准；然而在加速条件下可预期一些物理属性的改变(例如栓剂软化、乳膏融化)；
且适当时对于剂型：
·不能满足pH的接受标准；或
·对于12个剂量单位不能满足溶出的接受标准。
在开始稳定性评估前，也可针对建立的接受标准评估显著改变。
可接受标准应源自专著(例如欧洲药典、美国药典、英国药典专著，或其他)，并来自临床前及临床研究中使用的活性药物成分和药物产品的分析批次。考虑到在临床前和临床研究中使用的材料中观察到的水平，应该提出并论证可接受限度。产品特性可以是溶液/混悬液的视觉外观、纯度、颜色和澄清度、溶液中的可见颗粒和pH。举例来说，在保质期内对于赖谷胰岛素制剂的适当接受标准与下列测试项相关：溶液外观(视觉上)、测定赖谷胰岛素(HPLC)、相关杂质(HPLC)、高分子量蛋白(HPSEC)、颗粒物(可见颗粒)、颗粒物(不可见颗粒)、测定间甲酚和苯酚、锌(AAS)。
上文所示的接受标准和/或测试项基于专著中的接受限度和/或源自开发胰岛素制剂中大量的经验。
如本文使用的术语"治疗"指对哺乳动物例如人的病症或疾病的任何治疗，并包括：(1)抑制疾病或病症，即阻止其发展，(2)缓解疾病或病症，即引起病症衰退，或(3)停止疾病的症状。
如本文使用的测量单位"U"和/或"国际单位"指降低胰岛素活性的血糖且如下定义(根据世界卫生组织，WHO)：1U相应于高度纯化的胰岛素的量(如WHO所定义)，其足以在1小时内降低兔(具有2-2.5kg的体重)的血糖水平至50mg/100mL且在2小时内降低至40mg/100mL。对于人胰岛素，1U相应于约35μg(Lill,PharmazieinunsererZeit,No.1,pp.56-61,2001)。对于赖谷胰岛素，100U相应于3.49mg(产品信息盒)。
本发明的一个实施方案是水性药物制剂，其包含200-1000U/mL的赖谷胰岛素，更具体地，这种制剂包含200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000U/ml浓度的赖谷胰岛素。本发明进一步的实施方案是水性药物制剂，其包含200-500U/mL的赖谷胰岛素，更具体地270-330的赖谷胰岛素，进一步优选地300U/mL的赖谷胰岛素
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其基本上不含锌或包含20μg/mL或更少的锌。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其包含至少一种选自以下的物质：缓冲物质、防腐剂和张度剂，优选地其中所述缓冲物质是氨丁三醇。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其包含3-10mg/mL的氨丁三醇。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其中所述防腐剂是苯酚和/或间甲酚。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其包含1.5-3.5mg/mL的间甲酚和/或0.5-3.0mg/ml的苯酚。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其中所述张度剂是甘油。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其包含5-26mg/mL的甘油。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其基本上不含磷酸盐。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其包含选自以下的氨基酸：精氨酸和甲硫氨酸，具体地浓度为1-30mg/ml。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其包含非离子表面活性剂，其中所述非离子表面活性剂优选地选自聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆171。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其中所述非离子表面活性剂以1-200μg/ml的浓度存在，优选地10-20μg/ml，且更优选地10μg/ml。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其中所述pH为3.5-9.5，优选地6-8.5且更优选地7-7.8。
本发明进一步的实施方案是医疗装置，其包含如上文所述的制剂。这种医疗装置可以是胰岛素泵或用于注射的笔。
上述的水性药物制剂基本上不含氯化物。然而就本发明基本上不含氯化物的制剂而言，可仅出于调整pH的目的少量添加氯化物至该制剂。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其用于注射。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其用于通过胰岛素泵给药。
本发明的一个实施方案是如上文所述的水性药物制剂，其用于I型糖尿病或II型糖尿病的治疗。
本发明的一个实施方案是治疗I型糖尿病或II型糖尿病的方法，其包括给药如上文所述的制剂至患有I型糖尿病或II型糖尿病的患者，优选地，其中所述制剂通过注射或通过胰岛素泵给药。
本发明的一个实施方案是如上文所述的制剂在制备用于治疗I型糖尿病或2糖尿病的药物中的用途。
如上文所述，本发明的水性药物制剂可包含表面活性剂。合适的药用表面活性剂公开于WO02/076495，其公开内容在本文通过引用的方式并入。具体地，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆171。所述表面活性剂特别是聚山梨酯20可以1-200μg/mL的量存在，优选10-20μg/mL，且更优选10μg/mL。
缓冲物质可选自药用缓冲物质，如磷酸盐或氨丁三醇。磷酸盐二水合物可以1-5mg/mL的量存在。优选的缓冲物质是氨丁三醇(Tris，三(羟基甲基)-氨基甲烷)，其可在制剂中以3-10mg/mL的浓度存在，优选6mg/mL。
优选地，本发明的制剂适于肠胃外给药。所述制剂可通过胰岛素泵或笔注射或给药。胰岛素泵可以是贴片泵。本领域的技术人员已知适当的装置。
本发明的水性药物制剂可用于治疗患有I型糖尿病或II型糖尿病的患者。所述患者具体地是人。
本发明的另一方面是治疗I型糖尿病或II型糖尿病的方法，包括给药本发明的水性药物制剂至患有I型糖尿病或II型糖尿病的患者。所述制剂优选通过注射、胰岛素泵或笔给药。所述患者具体地是人。
本发明的另一方面是本发明的水性药物制剂在制备用于治疗I型糖尿病或2糖尿病的药物中的用途。
本发明进一步通过下列附图和实施例说明。
附图
图1:根据本发明的U300制剂的相关蛋白的总结(_114、_172、_173、_174)。
图2:根据本发明的U300制剂的高分子量蛋白(_114、_172、_173、_174)。
实施例1
保存在不同条件的U300赖谷胰岛素制剂就高分子量蛋白(HMWP)、赖谷胰岛素含量、相关蛋白的增加和视觉澄清度进行了比较。
U300赖谷胰岛素制剂包含300U/mL赖谷胰岛素(10.48mg/mL)。
HMPW的含量描述胰岛素分子聚集的程度。可观察到胰岛素的二聚物、三聚物和多聚物。HMPW的增加表明更大部分的胰岛素分子正在聚集。
结果表明赋形剂对于赖谷胰岛素U300制剂在升高的温度和在光的影响下的稳定性具有影响。具体地，甲硫氨酸或少量锌的存在可在升高的温度和在光的影响下使U300赖谷胰岛素制剂稳定。
实施了赋形剂对赖谷胰岛素制剂的U100和U300制剂稳定性的影响的系统比较。制备了16种U300和U100制剂，代表以下的全部排列组合：
●张度剂甘油或NaCl
●防腐剂间甲酚或苯酚
●缓冲物质氨丁三醇或磷酸盐二水合物
●表面活性剂聚山梨酯20或无表面活性剂
通过该方式，可比较仅在这四种组分中的一种方面不同的制剂的稳定性。
制备了其他制剂以比较锌的存在对稳定性的影响。
将制剂储存在37℃持续30天并评估了物理和化学稳定性。
实施例2
制剂的控制
(a)分析方法
适用时，使用药典分析测试方法实施了测试。质量控制的概念已考虑cGMP的需求以及ICH过程目前的状态进行建立。
用于控制制剂的非药典和色谱分析方法总结如下：
描述
对于接受标准的一致性，视觉检查多个容器。
鉴别(HPLC)
活性成分的鉴别通过使用反相HPLC法比较药物制剂样品的保留时间和参照标准的保留时间而得到确保。该方法也用于活性成分测定的确定、相关化合物和杂质的确定和防腐剂间甲酚和苯酚的量化。
测定(HPLC)
通过反相液相色谱(HPLC)实施了测试。该方法也用于活性成分测定的鉴别、确定，用于相关化合物和杂质的确定和用于防腐剂间甲酚和苯酚的量化。
柱：十八烷基甲硅烷基化硅胶(C18)，粒度3μm，孔径(250mm×4.0mm)，在+41℃自动调温。自动进样器：在≤+10℃自动调温。流动相A：缓冲溶液pH2.2/乙腈/水(55:20:25v/v)。流动相B：缓冲溶液pH2.2/乙腈(55:45v/v)。梯度示于表1。
表1:HPLC梯度
时间[分钟] 流动相A[％] 流动相B[％]
0 67.5 32.5
0-42 67.5 32.5
42-70 40 60
70-75 40 60
76-76 67.5 32.5
76-90 67.5 32.5
流速：0.6mL/min。注射体积：12μL。检测：205nm(对于活性成分)和252nm(对于间甲酚和苯酚)。典型的运行时间：90分钟。
活性成分、间甲酚和苯酚的测定通过外部标准计算。杂质使用峰区域百分比方法计算。
相关化合物和杂质(HPLC)
使用了与对于“测定(HPLC)”相同的色谱条件以用于相关化合物和杂质的确定。相关化合物和杂质使用峰区域百分比方法计算。
高分子量蛋白(HMWP)
高分子量蛋白使用高压尺寸排阻色谱法(HPSEC)确定。柱:Shodex蛋白KW802.5(硅胶，二元醇)120-7-二元醇，分离范围2000-80000道尔顿(300mm×8mm)，在室温自动调温。自动进样器：在≤+10℃自动调温。流动相：乙酸/乙腈/水(200:300:400v/v)，用25％(v/v)氨水溶液调整至pH3.0。等度洗脱。流速：0.5mL/分钟。注射体积：100μL。检测：276nm。典型的运行时间：65分钟。
HMWP使用峰区域百分比方法计算。
抗微生物防腐剂测定
使用了与对于“测定(HPLC)”相同的色谱条件以用于确定间甲酚和苯酚测定。间甲酚和苯酚通过外部标准化计算。
(c)接受标准的论证
如上文所述的测试和接受标准基于ICHQ6B和公开的专著、获得的分析结果、使用的方法的精确性、药典和/或调节性准则进行选择，且与在该开发阶段的标准限定吻合。
制剂形成浓缩溶液的可行性
包括了100-900单位/mL的制剂以研究赖谷胰岛素浓缩溶液的可行性。在目标pH7.3的水中最大溶解度确定为约1100单位/mL。可确认100-900单位/mL的制剂的化学和物理稳定性。
制剂的稳定性
(a)制剂的稳定性
制剂的稳定性根据下表所述的稳定性方案总结起始。稳定性批次的组成和制造方法代表该材料。针对在长期、加速和压力测试条件下的储存根据ICH指导评估了稳定性分布。包装样品并保存在3mL带凸缘的铝盖和插入夹层的密封盘的盒中。直至目前，可从正在进行的制剂稳定性研究获得12个月的稳定性数据。
表2:保存条件
在稳定性测试过程中实施了下列测试：外观、测定、相关蛋白、高分子量蛋白、pH、颗粒物质(可见和不可见颗粒)、抗微生物防腐剂测定(间甲酚和苯酚)、锌含量。当在推荐保存条件保存时，对在+5℃的长期保存条件保存6个月后物理性质和在+5℃的长期保存条件保存12个月的化学性质的研究确认了制剂的稳定性。仅能够观察到相关杂质非常微小的变化。
当在加速条件(6个月在+25℃/60％RH)保存时，相关蛋白和高分子量蛋白略微增加。当在加速条件(1个月在+40℃/75％RH)保存时，相关蛋白和高分子量蛋白增加。活性成分、间甲酚和苯酚的含量在加速条件下基本保持不变。
由制剂稳定性研究给出的结果，可确认制剂的化学和物理稳定性。
表3和4展示了长期、加速和压力稳定性的结果，其中批次号“_114”、“_172”、“_173”和“_174”指代根据本发明的制剂。
实施例3
U300和U100赖谷胰岛素制剂的药代动力学和药效动力学
在具有约30kg体重的阉割的雄性尤卡坦(Yucatan)小型猪中，实验前通过用四氧嘧啶处理约3周来诱导糖尿病。四氧嘧啶处理的小型猪是人中I型糖尿病的模型。
第一组四氧嘧啶处理的小型猪(n＝4)皮下接受0.3U/kg赖谷胰岛素U100(100U/mL)。U100组成对应商品"Apidra"制剂。第二组(n＝4)皮下接受0.3U/kg赖谷胰岛素U300(300U/mL)。
赖谷胰岛素的血浆浓度通过特定的LC-MS/MS测定确定(0.1ng/mL的检测水平)。在U100和U300治疗的小型猪中未检测到赖谷胰岛素血浆浓度的区别。
用U100或U300赖谷胰岛素治疗时，血浆中的葡萄糖浓度迅速减少。U100和U300组间未检测到对血浆葡萄糖影响的差异。在两种治疗组的全部动物中，血浆葡萄糖浓度在治疗后3小时内低于检测阈值。
该实验证明赖谷胰岛素的U300制剂适于治疗糖尿病。

Claims (31)

1.一种水性药物制剂，其包含200-1000U/mL的赖谷胰岛素。
2.一种水性药物制剂，其包含200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000U/ml浓度的赖谷胰岛素。
3.权利要求1的水性制剂，其包含200-500U/mL的赖谷胰岛素。
4.权利要求3的水性药物制剂，其包含270-330U/mL的赖谷胰岛素。
5.权利要求4的水性药物制剂，其包含300U/mL的赖谷胰岛素。
6.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其基本上不含锌或包含20μg/mL或更少的锌。
7.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其包含至少一种选自以下的物质：缓冲物质、防腐剂和张度剂。
8.权利要求7的水性药物制剂，其中所述缓冲物质是氨丁三醇。
9.权利要求8的水性药物制剂，其包含3-10mg/mL的氨丁三醇。
10.权利要求6-8任一项的水性药物制剂，其中所述防腐剂是苯酚和/或间甲酚。
11.权利要求10的水性药物制剂，其包含1.5-3.5mg/mL的间甲酚和/或0.5-3.0mg/ml的苯酚。
12.权利要求8-11任一项的水性药物制剂，其中所述张度剂是甘油。
13.权利要求12的水性药物制剂，其包含5-26mg/mL的甘油。
14.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其基本上不含磷酸盐。
15.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其包含选自以下的氨基酸：精氨酸和甲硫氨酸。
16.权利要求15的水性药物制剂，其包含1-30mg/ml浓度的氨基酸。
17.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其包含非离子表面活性剂。
18.权利要求17的水性药物制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯80和泊洛沙姆171。
19.权利要求18的水性药物制剂，其中所述非离子表面活性剂以1-200μg/ml的浓度存在。
20.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其中所述pH为3.5-9.5。
21.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其中所述pH为6-8.5。
22.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其中所述pH为7-7.8。
23.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其基本上不含氯化物。
24.权利要求1-23任一项的水性药物制剂，其用于注射。
25.权利要求1-23任一项的水性药物制剂，其用于通过胰岛素泵给药。
26.上述权利要求任一项的水性药物制剂，其用于I型糖尿病或II型糖尿病的治疗。
27.治疗I型糖尿病或II型糖尿病的方法，其包括给药权利要求1-24任一项的制剂至患有I型糖尿病或II型糖尿病的患者。
28.权利要求27的方法，其中所述制剂通过注射给药。
29.权利要求27的方法，其中所述制剂通过胰岛素泵给药。
30.权利要求1-23任一项的制剂在制备用于治疗I型糖尿病或II型糖尿病的药物中的用途。
31.医疗装置，其包含根据权利要求1-26任一项的制剂。
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