CN102596175A - 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 - Google Patents
含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102596175A CN102596175A CN2010800394889A CN201080039488A CN102596175A CN 102596175 A CN102596175 A CN 102596175A CN 2010800394889 A CN2010800394889 A CN 2010800394889A CN 201080039488 A CN201080039488 A CN 201080039488A CN 102596175 A CN102596175 A CN 102596175A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- arg
- asp
- glu
- lys
- pro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 357
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 76
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims abstract description 57
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 171
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 claims description 130
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 claims description 76
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 claims description 76
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 46
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 claims description 34
- 229950004152 insulin human Drugs 0.000 claims description 34
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 claims description 32
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 18
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 6
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N Heptadecane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- SSAAJZQUEUTACT-MDBKHZGBSA-N exendin 2 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 SSAAJZQUEUTACT-MDBKHZGBSA-N 0.000 claims description 4
- 108010028997 heliodermin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 claims description 2
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 239000004575 stone Substances 0.000 claims description 2
- -1 α-hexadecanoyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 38
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 37
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 23
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 10
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 9
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 206010027336 Menstruation delayed Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 235000003969 glutathione Nutrition 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 101000606504 Drosophila melanogaster Tyrosine-protein kinase-like otk Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N L-arginine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N ULEBESPCVWBNIF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical group NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 1
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Chemical group OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
- C12N15/80—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi
- C12N15/81—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for fungi for yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
Abstract
本发明涉及具有胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物，以及甲硫氨酸的含水药物制剂；还涉及其产生、其用于治疗糖尿病的用途、以及用于治疗糖尿病的药剂。
Description
本发明涉及具有胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、以及甲硫氨酸的含水药物制剂；并且还涉及其制备、用于治疗糖尿病的用途，还涉及用于治疗糖尿病的药剂。
全世界罹患糖尿病的人的数量逐渐增长。他们中很多被称为1型糖尿病患者，对于这些人对缺乏的内分泌胰岛素分泌的代替是目前唯一有可能的疗法。那些受累者依赖于胰岛素注射维持生命，通常一天数次。2型糖尿病与1型糖尿病形成对比，其在于不总是有胰岛素的缺乏，但是在大量病例中，特别是在晚期，认为用胰岛素(在适当的情况中与口服抗糖尿病药组合)治疗是最有利的治疗形式。
在健康个体中，胰的胰岛素释放与血糖浓度严格偶联。血糖水平升高(如那些在餐后发生的)被胰岛素分泌的相应升高快速补偿。在禁食状态中，血浆胰岛素水平下降至基线数值，其足以确保向胰岛素敏感性器官和组织持续供应葡萄糖，并在夜间保持低的肝葡萄糖生成。用外源的，通常皮下施用的胰岛素代替内源胰岛素分泌一般不能接近上文所描述的血糖生理学调节的质量。经常有血糖向上或向下偏离轨道(throw off-track)的例子，并且在其最严重形式中，这些情况可能是危及生命的。然而，另外，没有初始症状的在数年里升高的血糖水平构成相当大的健康风险。在美国的大规模DCCT研究(糖尿病控制和并发症试验研究组(The Diabetes Control and ComplicationsTrial Research Group)(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)明确显示了，慢性升高的血糖水平造成晚期糖尿病并发症的形成。晚期糖尿病并发症是微血管和大血管损害，其在某些情况中显示为视网膜病变、肾病、或神经病，而且导致盲、肾衰竭、和肢体损失(loss of extremities)，而且另外还与心血管病症的风险升高有关。从这点看，可以推断糖尿病疗法的改善必须主要瞄准于尽可能紧密地保持血糖在生理学范围内。依照强化胰岛素疗法的概念，这要依靠一天数次注射快速作用性和缓慢作用性胰岛素制备物来实现。在进餐时间时给予快速作用性制剂，以补偿餐后的血糖升高。缓慢作用性基础胰岛素旨在确保胰岛素基础供应(特别是在夜间)，而不导致低血糖症。
胰岛素是一种由51个氨基酸构成的多肽，这些氨基酸分成两条氨基酸链：A链(具有21个氨基酸)和B链(具有30个氨基酸)。所述链通过两个二硫桥连接在一起。已经采用胰岛素制备物进行了多年的糖尿病治疗。此类制备物不仅使用天然存在的胰岛素，而且新近还使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。
胰岛素类似物是天然存在的胰岛素，即人胰岛素或动物胰岛素的类似物，其通过用其它氨基酸替换至少一个天然存在的氨基酸残基和/或从相应的、在其它方面相同的天然存在的胰岛素添加/删除至少一个氨基酸残基而有所不同。所讨论的氨基酸也可以是非天然存在的氨基酸。
胰岛素衍生物是通过化学修饰获得的天然存在的胰岛素或胰岛素类似物的衍生物。例如，化学修饰可以在于将一个或多个限定的化学基团添加至一个或多个氨基酸。一般而言，与人胰岛素相比，胰岛素衍生物和胰岛素类似物的活性有某种程度的改变。
具有加速开始的作用的胰岛素类似物记载于EP 0 214 826、EP 0 375437、和EP 0 678 522。EP 0 214 826涉及替换B27和B28等。EP 0 678 522描述了在位置B29中具有不同氨基酸，优选脯氨酸，但非谷氨酸的胰岛素类似物。EP 0 375 437涵盖在B28处具有赖氨酸或精氨酸的胰岛素类似物，其任选地也可以在B3和/或A21处修饰。
EP 0 419 504披露了通过修饰B3中的天冬酰胺和位置A5、A15、A18或A21中的至少一个别的氨基酸来保护胰岛素类似物免于化学修饰。
一般而言，与人胰岛素相比，胰岛素衍生物和胰岛素类似物具有在某种程度上改变的作用。
WO 92/00321描述了位置B1-B6中的至少一个氨基酸已经用赖氨酸或精氨酸替换的胰岛素类似物。依照WO 92/00321的此类胰岛素具有延长的效果。EP-A 0 368 187中所描述的胰岛素类似物也展现出延迟的效果。强化胰岛素治疗的概念试图通过以借助于早期施用基础胰岛素来稳定控制血糖水平为目的从而减少健康风险。常见的基础胰岛素的一个实例是药物
(活性成分：甘精胰岛素(insulin glargine)＝Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)人胰岛素)。一般而言，开发新的、改进的基础胰岛素的目的在于使低血糖事件的数量最小化。理想的基础胰岛素在每个患者中安全地作用至少24小时。理想地，胰岛素作用的开始被延迟，并且具有相当平坦的时间/活性概况(profile)，从而可以显著地使短期糖供应不足的风险尽可能地小，并使得甚至可以在预先未进食的条件下给药。当胰岛素的活性尽可能长地保持一致(即，向身体提供恒定量的胰岛素)时，基础胰岛素的供应是有效的。结果，低血糖事件的风险低，并且患者特异性和时间特异性(day-specific)变化被最小化。然后，理想的基础胰岛素的药物动力学概况的特征应当在于作用的延迟开始以及延迟地作用，即长期持续和均衡的作用。
市售的供胰岛素代替用的天然存在胰岛素的胰岛素制备物在胰岛素来源(例如牛、猪、人胰岛素)方面以及其组成上有所不同，如此在活性概况上有所不同(作用的开始和作用的持续时间)。通过组合不同胰岛素产品，有可能获得极其多种活性概况中的任一种，并产生很大程度上为生理学血糖的水平。如今，重组DNA技术容许制备此类经修饰的胰岛素。这些包括具有延长的作用持续时间的甘精胰岛素(Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人胰岛素)。甘精胰岛素以酸性澄清溶液注射，并且由于其在皮下组织的生理学pH范围中的溶解特性而以稳定的六聚体联合沉淀。甘精胰岛素每天注射一次，而且相对于其它长活性胰岛素，在其平坦的血清概况及相关的夜间低血糖症风险降低方面是引人注目的(Schubert-Zsilavecz等，2：125-130(2001))。与迄今为止描述的制备物相比，导致作用持续时间延长的特定甘精胰岛素制备物的特征在于具有酸性pH的澄清溶液。然而，特别是在酸性pH，在热和物理机械负载(physico-mechanical load)下，胰岛素显示降低的稳定性以及增加的聚集趋势，其将以混浊和沉淀(颗粒形成)的形式呈现(Brange等，J.Ph.Sci 86：517-525(1997))。
已经发现当胰岛素类似物具有以下特征时，这类胰岛素类似物导致上述期望的基础时间/活性概况：
·所述B链末端包括(composed of)酰胺化的碱性氨基酸残基例如赖氨酸或精氨酸酰胺，即在B链末端的酰胺化的碱性氨基酸残基中，所述末端氨基酸的羧基基团为其酰胺化的形式，以及
·胰岛素A链的N-末端氨基酸残基是赖氨酸或精氨酸残基，以及
·位置A8的氨基酸被组氨酸残基占据，以及
·位置A21的氨基酸被甘氨酸残基占据，以及
·在位置A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4中的每一个中，存在两个中性氨基酸被酸性氨基酸替代，添加两个带负电的氨基酸残基，或者一个这样的替代以及一个这样的添加。
对于所有胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物的含水制剂来说共同的是上述蛋白质不是完全化学稳定的，而是作为时间、储存温度、以及制剂经历的运动、等等的函数，存在一系列可能出现的分子过程，其影响所述胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物，这对于制剂的质量来说是有害的。损害胰岛素、胰岛素类似物以及胰岛素衍生物的化学稳定性的一种物质是氧，由于氧存在与空气中，其与所讨论的制剂的接触是不可避免的，尤其是包装中的制剂用于多次给药的情况下。假设氧的氧化能力等给化学稳定性带来损害。
令人惊奇的是，已经发现向胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物的制剂添加氨基酸甲硫氨酸致使这些蛋白质的一部分的稳定性改善。
据此，本发明提供一种含水药物制剂，其包含胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、或其药理学可容忍盐，以及甲硫氨酸。
本发明还提供如上所述的药物制剂，所述胰岛素选自含有人胰岛素、猪胰岛素、和牛胰岛素的组。
本发明还提供如上所述的药物制剂，所述胰岛素类似物选自含有Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)人胰岛素、Lys(B3)，Glu(B29)人胰岛素、Asp(B28)人胰岛素、Lys(B28)Pro(B29)人胰岛素、Des(B30)人胰岛素以及式I的胰岛素类似物的组，
其中，
A0是Lys或Arg；
A5是Asp、Gln或Glu；
A15是Asp、Glu或Gln；
A18是Asp、Glu或Asn；
B-1是Asp、Glu或氨基；
B0是Asp、Glu或化学键；
B1是Asp、Glu或Phe；
B2是Asp、Glu或Val；
B3是Asp、Glu或Asn；
B4是Asp、Glu或Gln；
B29是Lys或化学键；
B30是Thr或化学键；
B31是Arg、Lys或化学键；
B32是Arg-酰胺、Lys-酰胺或氨基，
其中，含有A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4的组中的两个氨基酸残基同时且彼此分别为Asp或Glu，尤其是其中所述胰岛素类似物选自下组：
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Glu(A15)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Glu(A15)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B30)，Arg(B31)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B30)，Lys(B31)-NH2人胰岛素。
本发明还提供如上所述的药物制剂，所述胰岛素类似物选自含有式II的胰岛素类似物的组，
其中，
A-1是Lys、Arg或氨基；
A0是Lys、Arg或化学键；
A1是Arg或Gly；
A5是Asp、Glu或Gln；
A15是Asp、Glu或Gln；
A18是Asp、Glu或Asn；
A21是Ala、Ser、Thr或Gly；
B-1是Asp、Glu或氨基；
B0是Asp、Glu或化学键；
B1是Asp、Glu、Phe或化学键；
B3是Asp、Glu或Asn；
B4是Asp、Glu或Gln；
B29是Arg、Lys或选自含有氨基酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu或Asp的组的氨基酸、或化学键；
B30是Thr或化学键；
B31是Arg、Lys或化学键；
B32是Arg-酰胺或Lys-酰胺，
其中，选自含有A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4的组的不多于一个氨基酸残基同时且彼此分别为Asp或Glu，尤其是其中所述胰岛素类似物选自下组：
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Arg(A1)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Arg(A1)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素。
本发明还提供如上所述的药物制剂，所述胰岛素衍生物选自下组：
B29-N-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素、B29-N-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素、B29-N-肉豆蔻酰基人胰岛素、B29-N-棕榈酰基人胰岛素、B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素、B28-N-棕榈酰基-LysB28ProB29人胰岛素、B30-N-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B30-N-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B29-N-(N-棕榈酰基-Y-谷氨酰基)-des(B39)人胰岛素、B29-N-(N-石胆酰基-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-N-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰岛素、以及B29-N-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含：
0.001～0.2mg/ml的锌，
0.1～5.0mg/ml的防腐剂，以及
5.0～100mg/ml的等渗剂，以及
具有5或更小的pH。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含选自含有酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯类(parabens)的组的防腐剂。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含选自含有甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化钠和甘油的组的等渗剂。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其具有的pH值在pH 2.5～4.5的范围内，优选在pH 3.0～4.0，更优选为pH 3.75。
本发明还提供如上所述的药物制剂，所述胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物以240～3000nmol/ml的浓度存在。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含浓度为20～30mg/ml的甘油。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含浓度为25mg/ml的甘油。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含浓度为1～3mg/ml，优选为2mg/ml的间甲酚。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含浓度为0.01或0.03或0.08mg/ml的锌。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其还包含胰高血糖素样肽1(GLP1)或其类似物或衍生物、或Exendin-3和/或Exendin-4或其类似物或衍生物，优选Exendin-4。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其中Exendin-4的类似物选自下组：
H-desPro36-Exendin-4-Lys6-NH2、
H-des(Pro36，37)-Exendin-4-Lys4-NH2、以及
H-des(Pro36，37)-Exendin-4-Lys5-NH2、
或其药理学可容忍盐，或其中Exendin-4的类似物选自下组：
desPro36[Asp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[Met(O)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-2(1-39)、
desPro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-2(1-39)、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)以及
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)、
或其药理学可容忍盐。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其中所述肽Lys6-NH2附接于Exendin-4的类似物的C-末端。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其中Exendin-4的类似物选自下组：
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Asp28Pro36，Pro37，Pro38Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Met(O)14Asp28Pro36，Pro37，Pro38Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
或其药理学可容忍盐。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其还包含Arg34，Lys26(Nε(γ-谷氨酰基(Nα-十六烷酰基)))GLP-1(7-37)[利拉鲁肽(liraglutide)]或其药理学可容忍盐。
本发明还提供如上所述的药物制剂，其包含浓度高至10mg/ml，优选高至3mg/ml的范围的甲硫氨酸。
本发明还提供制备如上所述的制剂的方法，其包括：
(a)向含水溶液中引入所述成分，以及
(b)调节pH。
本发明还提供上述制剂用于治疗糖尿病的用途。
本发明提供一种用于治疗糖尿病的药剂，其包含如上所述的制剂。
下面参考一些实施例来描述具体的方案，但无论如何不意在具有任何限制作用。
附图说明
图1：大鼠中式I的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。
图2：犬中式I的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。
图3：犬中YKL205的血糖降低效果。
图4：犬中YKL205的降血糖效果的锌依赖性。
图5：大鼠中式II的本发明的胰岛素类似物的血糖降低效果。
图6：大鼠中甘精胰岛素的血糖降低效果。
实施例：
下述实施例是意在说明本发明的概念，不具有任何限制作用。
实施例1：研究利用氮、氧分散溶液，以及在标准条件下分散
通过引入约25％的0.1M HCl和加入0.2％的聚山梨酯20储备溶液以制备溶液。接下来，添加了SAR161271和氯化锌储备溶液并搅拌。在pH2的pH添加1M HCl溶解SAR161271。搅拌该溶液，然后添加1M NaOH以调节pH至pH4.0。使用注射级水以补足至分批体积的90％。接下来边搅拌边向该溶液中添加甘油85％和间甲酚。使用注射级水以补足所需的最终重量。利用注射器上的过滤器附件过滤该溶液。将该批溶液分成三份：未用气体处理的(ungassed)(作为参照)、用氮气体处理的以及用氧气体处理的(作为阳性对照)。气体处理(gassing)通过覆盖(blanketing)正在讨论的气体来实现。
未处理的
SAR161271的量
1M+5℃：3.67mg/ml
1M+25℃：3.46mg/ml
1M+37℃：3.41mg/ml
杂质
1M+5℃：3.0％
1M+25℃：3.6％
1M+37℃：5.6％
高分子量蛋白质
1M+5℃：0.2％
1M+25℃：0.3％
1M+37℃：1.4％
用氮处理的
SAR161271的量
1M+5℃：3.73mg/ml
1M+25℃：3.50mg/ml
1M+37℃：3.35mg/ml
杂质
1M+5℃：3.1％
1M+25℃：3.5％
1M+37℃：5.2％
高分子量蛋白质
1M+5℃：0.2％
1M+25℃：0.3％
1M+37℃：1.2％
用氧处理的
SAR161271的量
1M+5℃：3.54mg/ml
1M+25℃：3.34mg/ml
1M+37℃：3.26mg/ml
杂质
1M+5℃：3.2％
1M+25℃：3.9％
1M+37℃：7.2％
高分子量蛋白质
1M+5℃：0.2％
1M+25℃：0.5％
1M+37℃：2.9％
在利用氮分散的情况下，与未处理的样品相比，在1个月之后杂质无明显减少。在利用氧分散的情况下，出现了稍微更多的杂质和高分子量蛋白质。基于这些结果，选择了在标准条件下进行分散。
实施例2：研究三种不同的抗氧化剂的稳定性
按照实施例1所述制备了溶液。此外，在加入甘油85％和间甲酚之间，向所述制剂中添加抗氧化剂-甲硫氨酸或谷胱甘肽或抗坏血酸以降低氧化副产物的水平。在储存刚刚3个月后，含有谷胱甘肽(0.183mg/ml)或抗坏血酸(0.105mg/ml)的制剂显示出明显的变色。含有甲硫氨酸(0.089mg/ml)的制剂完全未显示出变色，并且在5℃储存1个月后是稳定的。
SAR161271的量
1M+5℃：3.43mg/ml
1M+25℃：3.43mg/ml
1M+37℃：3.53mg/ml
杂质
1M+5℃：2.9％
1M+25℃：3.4％
1M+37℃：5.7％
高分子量蛋白质
1M+5℃：0.2％
1M+25℃：0.3％
1M+37℃：1.1％
实施例3：酰胺化胰岛素衍生物的制剂
实施例3～7仅用于确定式I的胰岛素类似物的生物、药理学和物理化学性质，涉及首先提供它们的制剂(实施例3)，然后进行相应的检测(实施例4～7)。如下配制具有所述化合物的溶液：在具有80μg/ml锌(作为氯化锌)的1mM盐酸中以目标浓度240±5μM溶解本发明的胰岛素类似物。
用作溶解介质的组合物如下：
a)1mM盐酸
b)1mM盐酸，5μg/ml锌(作为氯化锌或盐酸添加)
c)1mM盐酸，10μg/ml锌(作为氯化锌或盐酸添加)
d)1mM盐酸，15μg/ml锌(作为氯化锌或盐酸添加)
e)1mM盐酸，30μg/ml锌(作为氯化锌或盐酸添加)
f)1mM盐酸，80μg/ml锌(作为氯化锌或盐酸添加)
g)1mM盐酸，120μg/ml锌(作为氯化锌或盐酸添加)
为了此目的，首先称量出高于基于分子量和目标浓度所需的量约30％的冻干物质的量。然后，通过分析HPLC测定现有的浓度，并之后利用具有80μg/ml锌的5mM盐酸补足溶液至所需的体积，以获得目标浓度。如果需要，将pH重新调节至3.5±0.1。随后利用HPLC进行最终分析以确保目标浓度为240±5μM，然后使用具有0.2μm过滤器附件的注射器转移完成的溶液到利用隔膜和螺纹盖(crimped cap)密闭的无菌瓶中。针对本发明的胰岛素衍生物的短期的、单次检测，没有涉及例如添加等渗剂、防腐剂或缓冲物质的制剂的优化。
实施例4：评估大鼠中新型胰岛素类似物的血糖降低作用
在健康的雄性血糖正常的Wistar大鼠中检测选定的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。雄性大鼠接受皮下注射的9nmol/kg胰岛素类似物的剂量。在即将注射所述胰岛素类似物之前，以及在注射之后最长8小时中以规则的间隔，从动物中取样血液样品，并且测定它们的血糖含量。该实验清楚地显示出(参见图1)本发明的胰岛素类似物导致了显著延迟的作用的开始，并且导致了更长的、均衡持续的作用。
实施例5：评估犬中新型胰岛素类似物的血糖降低作用
在健康的雄性血糖正常的小猎犬中检测选定的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。雄性动物接受皮下注射的6nmol/kg的胰岛素类似物的剂量。在即将注射所述胰岛素类似物之前，以及在注射之后最长48小时中以规则的间隔，从动物中取样血液样品，并且测定它们的血糖含量。该实验清楚地显示出(参见图2)本发明的胰岛素类似物导致了显著延迟的作用的开始，并且导致了更长的、均衡持续的作用。
实施例6：评估犬中利用两倍增加的剂量时的血糖降低作用
在健康的雄性血糖正常的小猎犬中检测选定的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。雄性动物接受皮下注射的6nmol/kg和12nmol/kg的胰岛素类似物的剂量。在即将注射所述胰岛素类似物之前，以及在注射之后最长48小时中以规则的间隔，从动物中取样血液样品，并且测定它们的血糖含量。该实验清楚地显示出(参见图3)所使用的本发明的胰岛素类似物具有剂量依赖性效果，但是尽管采用两倍增加的剂量，效果概况仍是平坦的，即没有观察到存在显著的低点(最低值)。由此可以推测与已知的延迟类胰岛素相比，本发明的胰岛素引起显著更少的低血糖事件。
实施例7：评估犬中利用制剂中具有不同浓度锌时的血糖降低效果
按照上述实施例35所述进行了实验。图4显示结果。相应地，在具有相同胰岛素浓度时，本发明胰岛素类似物的时间/活性曲线可以被制剂中锌离子的量所影响，其影响的方式如下：在零或较低锌含量时观察到作用的快速开始，且作用持续超过24小时，相比之下，在较高的锌含量时，观察到作用的平坦开始，并且胰岛素效果持续远远超过24小时。
实施例8：酰胺化的胰岛素衍生物的制剂
实施例8～10仅用于确定式II的胰岛素类似物的生物、药理学和物理化学性质，涉及首先提供它们的制剂(实施例8)，以及然后进行相应的检测(实施例9和10)。在具有80μg/ml锌(作为氯化锌)的1mM盐酸中以目标浓度240±5μM溶解本发明的胰岛素类似物。为了此目的，首先称量出高于基于分子量和目标浓度所需的量约30％的冻干物质的量。然后，通过分析HPLC测定现有的浓度，并之后利用具有80μg/ml锌的5mM盐酸补足溶液至所需的体积，以获得目标浓度。如果需要，将pH重新调节至3.5±0.1。随后利用HPLC进行最终分析以确保目标浓度为240±5μM，然后使用具有0.2μm过滤器附件的注射器转移完成的溶液到利用隔膜和螺纹盖密闭的无菌瓶中。针对本发明的胰岛素衍生物的短期的、单次检测，没有涉及例如添加等渗剂、防腐剂或缓冲物质的制剂的优化。
实施例9：评估大鼠中新型胰岛素类似物的血糖降低作用
在健康的雄性血糖正常的Wistar大鼠中检测选定的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。雄性大鼠接受皮下注射的9nmol/kg的胰岛素类似物的剂量。在即将注射所述胰岛素类似物之前，以及在注射之后最长8小时中以规则的间隔，从动物中取样血液样品，并且测定它们的血糖含量。该实验清楚地显示出(参见图5)本发明的胰岛素类似物导致了显著延迟的活性的开始，并且导致了更长的、均衡持续的作用。
实施例10：评估犬中新型胰岛素类似物的血糖降低作用
在健康的雄性血糖正常的小猎犬中检测选定的新型胰岛素类似物的血糖降低效果。雄性动物接受皮下注射的6nmol/kg的胰岛素类似物的剂量。在即将注射胰岛素类似物之前，以及在注射之后最长48小时中以规则的间隔，从动物中取样血液样品，并且测定它们的血糖含量。该实验清楚地显示出本发明的胰岛素类似物导致了显著延迟的活性的开始，并且导致了更长的、均衡持续的作用。
Claims (31)
1.一种含水药物制剂，其包含胰岛素、胰岛素类似物或胰岛素衍生物、或其药理学可容忍盐，以及甲硫氨酸。
2.如权利要求1中所要求保护的药物制剂，所述胰岛素选自含有人胰岛素、猪胰岛素、和牛胰岛素的组。
3.如权利要求1中所要求保护的药物制剂，所述胰岛素类似物选自含有Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)人胰岛素、Lys(B3)，Glu(B29)人胰岛素、Asp(B28)人胰岛素、Lys(B28)Pro(B29)人胰岛素、Des(B30)人胰岛素以及式I的胰岛素类似物的组，
其中，
A0是Lys或Arg；
A5是Asp、Gln或Glu；
A15是Asp、Glu或Gln；
A18是Asp、Glu或Asn；
B-1是Asp、Glu或氨基；
B0是Asp、Glu或化学键；
B1是Asp、Glu或Phe；
B2是Asp、Glu或Val；
B3是Asp、Glu或Asn；
B4是Asp、Glu或Gln；
B29是Lys或化学键；
B30是Thr或化学键；
B31是Arg、Lys或化学键；
B32是Arg-酰胺、Lys-酰胺或氨基，
其中，含有A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4的组中的两个氨基酸残基同时且彼此独立地为Asp或Glu。
4.如权利要求3中所要求保护的药物制剂，其中所述胰岛素类似物选自下组：
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Asp(A18)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Glu(A15)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Glu(A15)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A5)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Glu(A15)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Asp(B1)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Asp(B1)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B30)，Arg(B31)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Asp(A18)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B30)，Lys(B31)-NH2人胰岛素。
5.如权利要求1中所要求保护的药物制剂，所述胰岛素类似物选自含有式II的胰岛素类似物的组，
其中，
A-1是Lys、Arg或氨基；
A0是Lys、Arg或化学键；
A1是Arg或Gly；
A5是Asp、Glu或Gln；
A15是Asp、Glu或Gln；
A18是Asp、Glu或Asn；
A21是Ala、Ser、Thr或Gly；
B-1是Asp、Glu或氨基；
B0是Asp、Glu或化学键；
B1是Asp、Glu、Phe或化学键；
B3是Asp、Glu或Asn；
B4是Asp、Glu或Gln；
B29是Arg、Lys或选自含有氨基酸Phe、Ala、Thr、Ser、Val、Leu、Glu或Asp的组的氨基酸、或化学键；
B30是Thr或化学键；
B31是Arg、Lys或化学键；
B32是Arg-酰胺或Lys-酰胺，
其中，不多于一个选自含有A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4的组的氨基酸残基同时且彼此独立地为Asp或Glu。
6.如权利要求5中所要求保护的药物制剂，其中所述胰岛素类似物选自下组：
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A5)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Asp(A18)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Glu(A15)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Asp(B3)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B4)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Glu(B0)，Arg(B31)，Lys(B32)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A-1)，Arg(A0)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Arg(A1)，His(A8)，Gly(A21)，Arg(B30)-NH2人胰岛素、
Arg(A0)，Arg(A1)，His(A8)，Gly(A21)，Lys(B30)-NH2人胰岛素、
His(A8)，Gly(A21)，Arg(B31)，Arg(B32)-NH2人胰岛素。
7.如权利要求1中所要求保护的药物制剂，所述胰岛素衍生物选自下组：B29-N-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素、B29-N-棕榈酰基-des(B30)人胰岛素、B29-N-肉豆蔻酰基人胰岛素、B29-N-棕榈酰基人胰岛素、B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素、B28-N-棕榈酰基-LysB28ProB29人胰岛素、B30-N-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B30-N-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、B29-N-(N-棕榈酰基-Y-谷氨酰基)-des(B39)人胰岛素、B29-N-(N-石胆酰基-Y-谷氨酰基)-des(B30)人胰岛素、B29-N-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30)人胰岛素、以及B29-N-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素。
8.如权利要求1～7中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含：
0.001～0.2mg/ml的锌，
0.1～5.0mg/ml的防腐剂，以及
5.0～100mg/ml的等渗剂，以及
具有5或更小的pH。
9.如权利要求1～8中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含选自含有酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯类的组的防腐剂。
10.如权利要求1～9中任一项所要求保护的药物制剂，其包含选自含有甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化钠和甘油的组的等渗剂。
11.如权利要求1～10中任一项所要求保护的药物制剂，其具有在pH2.5～4.5的范围内的pH。
12.如权利要求1～11中任一项所要求保护的药物制剂，其具有在pH3.0～4.0的范围内的pH。
13.如权利要求1～12中任一项所要求保护的药物制剂，其具有在pH3.75的区域的pH。
14.如权利要求1～13中任一项所要求保护的药物制剂，所述胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物以240～3000nmol/ml的浓度存在。
15.如权利要求1～14中任一项所要求保护的药物制剂，其包含浓度为20～30mg/ml的甘油。
16.如权利要求1～15中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含浓度为25mg/ml的甘油。
17.如权利要求1～16中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含浓度为1～3mg/ml的间甲酚。
18.如权利要求1～17中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含浓度为2mg/ml的间甲酚。
19.如权利要求1～18中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含浓度为0.01或0.03或0.08mg/ml的锌。
20.如权利要求1～19中一项或多项所要求保护的药物制剂，其还包含胰高血糖素样肽1(GLP1)或其类似物或衍生物、或Exendin-3和/或Exendin-4或其类似物或衍生物。
21.如权利要求20所要求保护的药物制剂，其还包含Exendin-4。
22.如权利要求20所要求保护的药物制剂，其中Exendin-4的类似物选自下组：
H-desPro36-Exendin-4-Lys6-NH2、
H-des(Pro36，37)-Exendin-4-Lys4-NH2以及
H-des(Pro36，37)-Exendin-4-Lys5-NH2、
或其药理学可容忍盐。
23.如权利要求20所要求保护的药物制剂，其中Exendin-4的类似物选自下组：
desPro36[Asp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[Met(O)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)、
desPro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-2(1-39)、
desPro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-2(1-39)、
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)以及
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)、
或其药理学可容忍盐。
24.如权利要求23所要求保护的药物制剂，其中所述肽Lys6-NH2附接于Exendin-4的类似物的C-末端。
25.如权利要求20所要求保护的药物制剂，其中Exendin-4的类似物选自下组：
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Asp28pro36，Pro37，Pro38Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Met(O)14Asp28Pro36，Pro37，Pro38Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、
des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2、
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、
或其药理学可容忍盐。
26.如权利要求20所要求保护的药物制剂，其还包含Arg34，Lys26(Nε(γ-谷氨酰基(Nα-十六烷酰基)))GLP-1(7-37)[利拉鲁肽]或其药理学可容忍盐。
27.如权利要求1～24中一项或多项所要求保护的药物制剂，其包含浓度范围高至10mg/ml的甲硫氨酸。
28.如权利要求25所要求保护的药物制剂，其包含浓度范围高至3mg/ml的甲硫氨酸。
29.制备如权利要求1～26中一项或多项所要求保护的制剂的方法，其包括：
(a)向含水溶液中引入所述成分，以及
(b)调节pH。
30.如权利要求1～26中一项或多项所要求保护的制剂用于治疗糖尿病的用途。
31.一种用于治疗糖尿病的药剂，其包含如权利要求1～26中一项或多项所要求保护的制剂。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610094570.0A CN105535943A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201710022418.6A CN107080836A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102009031748.1 | 2009-07-06 | ||
| DE102009031748 | 2009-07-06 | ||
| DE102010013134 | 2010-03-27 | ||
| DE102010013134.2 | 2010-03-27 | ||
| PCT/EP2010/059436 WO2011003822A2 (de) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | Insulinzubereitungen enthaltend methionin |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310726246.2A Division CN103690958A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201710022418.6A Division CN107080836A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201610094570.0A Division CN105535943A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102596175A true CN102596175A (zh) | 2012-07-18 |
Family
ID=43429596
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710022418.6A Pending CN107080836A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201610094570.0A Pending CN105535943A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201310726246.2A Pending CN103690958A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN2010800394889A Pending CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710022418.6A Pending CN107080836A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201610094570.0A Pending CN105535943A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| CN201310726246.2A Pending CN103690958A (zh) | 2009-07-06 | 2010-07-02 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20120252724A1 (zh) |
| EP (2) | EP2451437B1 (zh) |
| JP (1) | JP5735960B2 (zh) |
| KR (2) | KR101852328B1 (zh) |
| CN (4) | CN107080836A (zh) |
| AR (1) | AR077454A1 (zh) |
| AU (1) | AU2010270325B2 (zh) |
| BR (1) | BR112012000177B1 (zh) |
| CA (2) | CA2980198C (zh) |
| CL (1) | CL2012000026A1 (zh) |
| CO (1) | CO6480996A2 (zh) |
| CY (1) | CY1119582T1 (zh) |
| DK (1) | DK2451437T3 (zh) |
| ES (1) | ES2614161T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20170155T1 (zh) |
| HU (1) | HUE030499T2 (zh) |
| IL (2) | IL217327A (zh) |
| LT (1) | LT2451437T (zh) |
| MA (1) | MA33442B1 (zh) |
| MX (1) | MX2012000304A (zh) |
| MY (1) | MY159865A (zh) |
| NZ (1) | NZ597757A (zh) |
| PH (1) | PH12016500606A1 (zh) |
| PL (1) | PL2451437T3 (zh) |
| PT (1) | PT2451437T (zh) |
| RU (1) | RU2540485C2 (zh) |
| SG (2) | SG177567A1 (zh) |
| SI (1) | SI2451437T1 (zh) |
| TW (1) | TWI520745B (zh) |
| UY (1) | UY32764A (zh) |
| WO (1) | WO2011003822A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201200195B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105705161A (zh) * | 2013-10-25 | 2016-06-22 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 赖谷胰岛素的稳定制剂 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK2229407T3 (en) | 2008-01-09 | 2017-02-27 | Sanofi Aventis Deutschland | NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE |
| HUE037449T2 (hu) | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
| EP2451471A1 (de) * | 2009-07-06 | 2012-05-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Langsamwirkende insulinzubereitungen |
| RU2573995C2 (ru) | 2009-11-13 | 2016-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин |
| SI2554183T1 (en) * | 2009-11-13 | 2018-08-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine |
| SI2611458T1 (sl) | 2010-08-30 | 2017-01-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Uporaba AVE0010 za izdelavo zdravila za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| NZ717728A (en) * | 2011-06-17 | 2016-04-29 | Halozyme Inc | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| PT2750699E (pt) | 2011-08-29 | 2015-11-03 | Sanofi Aventis Deutschland | Acelerómetro pendular |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| AR094821A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-09-02 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada |
| US10441665B2 (en) | 2012-07-25 | 2019-10-15 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Liquid formulation of long acting insulinotropic peptide conjugate |
| KR102163936B1 (ko) * | 2012-11-05 | 2020-10-13 | 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 | 장기-활성 싱글-체인 인슐린 유사체 |
| JP6111475B2 (ja) | 2012-12-19 | 2017-04-12 | ウォックハート リミテッド | ヒトインスリン又はその類似体もしくは誘導体を含む安定な水性組成物 |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| US10405961B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-09-10 | Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC | Coated surgical mesh, and corresponding systems and methods |
| US10130288B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-11-20 | Cell and Molecular Tissue Engineering, LLC | Coated sensors, and corresponding systems and methods |
| EP3091965A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| KR20160101195A (ko) | 2014-01-09 | 2016-08-24 | 사노피 | 인슐린 아스파트의 안정화된 약제학적 제형 |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| JP6970615B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| CN117337299A (zh) * | 2021-05-03 | 2024-01-02 | 印地安纳大学理事会 | 葡萄糖响应性胰岛素类似物葡萄糖传感器的分子设计 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852694B2 (en) * | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| US20060093576A1 (en) * | 1999-10-04 | 2006-05-04 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
| US20070191271A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
| WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| WO2008133908A2 (en) * | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6033474B2 (ja) * | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法 |
| DE3316363A1 (de) | 1983-05-05 | 1984-11-08 | Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen | Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| AU641631B2 (en) | 1988-12-23 | 1993-09-30 | Novo Nordisk A/S | Human insulin analogues |
| NZ232375A (en) | 1989-02-09 | 1992-04-28 | Lilly Co Eli | Insulin analogues modified at b29 |
| DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| US5272135A (en) * | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
| ATE290877T1 (de) * | 1998-01-09 | 2005-04-15 | Novo Nordisk As | Stabilisierte insulin-zubereitungen |
| EP1083930B1 (en) * | 1998-06-05 | 2008-11-12 | Nutrinia Limited | Insulin supplemented infant formula |
| JP2007204498A (ja) * | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| EP1076066A1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| WO2003033671A2 (en) * | 2001-10-18 | 2003-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| AU2002351756A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| WO2005028516A2 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
| US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20090142338A1 (en) * | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
| WO2007098479A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
| TW200806317A (en) * | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
| DE102006031962A1 (de) * | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
| SI2219607T1 (sl) * | 2007-11-01 | 2012-09-28 | Merck Serono Sa | Tekoäśe formulacije lh |
| DK2229407T3 (en) * | 2008-01-09 | 2017-02-27 | Sanofi Aventis Deutschland | NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE |
| TWI394580B (zh) * | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| HUE037449T2 (hu) * | 2008-10-17 | 2018-08-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Egy inzulin és egy GLP-1 agonista kombinációja |
| JP2009091363A (ja) * | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| EP2451471A1 (de) * | 2009-07-06 | 2012-05-16 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Langsamwirkende insulinzubereitungen |
| RU2573995C2 (ru) * | 2009-11-13 | 2016-01-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин |
| SI2554183T1 (en) * | 2009-11-13 | 2018-08-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine |
| AU2011202239C1 (en) * | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
-
2010
- 2010-07-02 DK DK10730443.8T patent/DK2451437T3/en active
- 2010-07-02 EP EP10730443.8A patent/EP2451437B1/de active Active
- 2010-07-02 AU AU2010270325A patent/AU2010270325B2/en active Active
- 2010-07-02 CN CN201710022418.6A patent/CN107080836A/zh active Pending
- 2010-07-02 KR KR1020127003102A patent/KR101852328B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-02 ES ES10730443.8T patent/ES2614161T3/es active Active
- 2010-07-02 PL PL10730443T patent/PL2451437T3/pl unknown
- 2010-07-02 CN CN201610094570.0A patent/CN105535943A/zh active Pending
- 2010-07-02 PT PT107304438T patent/PT2451437T/pt unknown
- 2010-07-02 LT LTEP10730443.8T patent/LT2451437T/lt unknown
- 2010-07-02 CA CA2980198A patent/CA2980198C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-02 TW TW099121771A patent/TWI520745B/zh active
- 2010-07-02 BR BR112012000177-9A patent/BR112012000177B1/pt active IP Right Grant
- 2010-07-02 CN CN201310726246.2A patent/CN103690958A/zh active Pending
- 2010-07-02 CA CA2767251A patent/CA2767251C/en active Active
- 2010-07-02 CN CN2010800394889A patent/CN102596175A/zh active Pending
- 2010-07-02 SG SG2012001335A patent/SG177567A1/en unknown
- 2010-07-02 HU HUE10730443A patent/HUE030499T2/hu unknown
- 2010-07-02 WO PCT/EP2010/059436 patent/WO2011003822A2/de active Application Filing
- 2010-07-02 US US13/382,442 patent/US20120252724A1/en active Pending
- 2010-07-02 KR KR1020167007791A patent/KR101853606B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-02 JP JP2012518919A patent/JP5735960B2/ja active Active
- 2010-07-02 MA MA34549A patent/MA33442B1/fr unknown
- 2010-07-02 MY MYPI2011006204A patent/MY159865A/en unknown
- 2010-07-02 SI SI201031388A patent/SI2451437T1/sl unknown
- 2010-07-02 MX MX2012000304A patent/MX2012000304A/es active IP Right Grant
- 2010-07-02 RU RU2012103901/15A patent/RU2540485C2/ru active
- 2010-07-02 NZ NZ597757A patent/NZ597757A/en unknown
- 2010-07-02 SG SG10201403840VA patent/SG10201403840VA/en unknown
- 2010-07-02 EP EP16190103.8A patent/EP3202394A1/de active Pending
- 2010-07-05 UY UY0001032764A patent/UY32764A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-07-06 AR ARP100102418A patent/AR077454A1/es unknown
-
2012
- 2012-01-02 IL IL217327A patent/IL217327A/en active IP Right Grant
- 2012-01-05 CL CL2012000026A patent/CL2012000026A1/es unknown
- 2012-01-05 CO CO12001866A patent/CO6480996A2/es unknown
- 2012-01-10 ZA ZA2012/00195A patent/ZA201200195B/en unknown
-
2016
- 2016-04-04 PH PH12016500606A patent/PH12016500606A1/en unknown
- 2016-04-05 IL IL244941A patent/IL244941A/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-01-31 HR HRP20170155TT patent/HRP20170155T1/hr unknown
- 2017-02-01 CY CY20171100147T patent/CY1119582T1/el unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060093576A1 (en) * | 1999-10-04 | 2006-05-04 | Chiron Corporation | Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions |
| US6852694B2 (en) * | 2001-02-21 | 2005-02-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| US20070191271A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
| WO2008124522A2 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| WO2008133908A2 (en) * | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TEWS D,ET AL.: "Enhanced protection against cytokine- and fatty acid-induced apoptosis in pancreatic beta cells by combined treatment with glucagon-like peptide-1 receptor agonists and insulin analogues", 《HORMONE AND METABOLIC RESEARCH》, vol. 40, 31 March 2008 (2008-03-31), XP009130880, DOI: 10.1055/s-2008-1042426 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105705161A (zh) * | 2013-10-25 | 2016-06-22 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 赖谷胰岛素的稳定制剂 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102596175A (zh) | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 | |
| US20240108692A1 (en) | Combination of an insulin and a glp-1-agonist | |
| US10029011B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin and methionine | |
| JP5675799B2 (ja) | 遅効性インスリン製剤 | |
| US20150299286A1 (en) | Glutamic acid-stabilized insulin analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120718 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |