TWI520745B - 含甲硫胺酸之胰島素製劑 - Google Patents

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Description

含甲硫胺酸之胰島素製劑
本發明係關於一種含胰島素、胰島素類似物或胰島素衍生物和甲硫胺酸的水性醫藥調配物；以及亦係關於其用於治療糖尿病的製劑，和一種用於治療糖尿病的藥物。
全球越來越多人罹患糖尿病。其中許多人罹患所謂的第一型糖尿病，而改善胰島素內分泌缺乏為目前唯一的治療方法。患者終生通常需依賴每日數次的胰島素注射。與第一型糖尿病比較第二型糖尿病不必然為缺乏胰島素，但是特別在急性期的大部分案例中最有效的治療方法為以適當的口服抗糖尿病劑配合胰島素進行治療。
正常人完全隨著血糖濃度從胰臟釋出胰島素。血糖濃度上升如餐後立刻伴隨著胰島素分泌的增加。在禁食狀態下血漿胰島素濃度降低至基線值而足以確保葡萄糖持續供應至胰島素敏感器官和組織，以及低濃度的夜間維持肝糖產量。藉由皮下投與外源性以代替內源性胰島素通常無法生理上調節血糖使其接近上述的血糖品質。經常有血糖偏高或偏低的病例，並且嚴重時可能危及生命安全。然而，除此之外無初步症狀的常年性高血糖對健康仍具有威脅性。美國的大規模DCCT檢測(糖尿病控制和併發症試驗研究小組(1993)，N. Engl. J. Med. 329：977~986)清礎地顯示晚期形成的糖尿病併發症與長期血糖濃度升高有關。晚期糖尿病併發症為在某些情況下呈現視網病變、腎病變或神經病變及導致失明、腎衰竭和失去四肢的小血管和大血管損傷，以及此外將增加併發心血管疾病的危險。由此可推論糖尿病療法的改善必需著重於使血糖儘可能維持在接近生理範圍內。根據此強化胰島素療法的概念可藉由每天數次注射速效和緩效胰島素製劑而達到此目的。為避免餐後血糖的上升可於用餐時間使用速效調配物。緩效基礎胰島素可確保特別在夜間時的胰島素基本供應量而不導致低血糖症。
胰島素為一種由51個胺基酸所組成的多肽，其被分成兩條胺基酸鏈：具有21個胺基酸的A鏈以及具有30個胺基酸的B鏈。這些鏈藉由兩個雙硫鍵相互連接。胰島素製劑被用於糖尿病治療已有多年的歷史。此類製劑不僅使用天然胰島素於近期亦使用胰島素衍生物和胰島素類似物。胰島素類似物為天然胰島素，亦即人類胰島素或動物胰島素的類似物，其差異在於從對等或相同天然胰島素以其他胺基酸取代至少一個天然胺基酸殘基及/或添加/刪除至少一個胺基酸殘基。該胺基酸亦可為非天然胺基酸。
胰島素衍生物為天然胰島素或胰島素類似物藉由化學改性所獲得的衍生物。該化學改性可為例如加入一或多個已定義之化學基至一或多個胺基酸。一般而言，與人類胰島素比較，該胰島素衍生物和胰島素類似物的活性多少有些不同。
能夠快速發揮藥效的胰島素類似物已揭示於EP 0 214 826、EP 0 375 437和EP 0 678 522。EP 0 124 826中所述的其中之一係關於B27和B28取代作用。EP 0 678 522述及在B29位置具有不同胺基酸，較佳為脯胺酸但非為麩胺酸的胰島素類似物。EP 0 375 437述及在B28具有離胺酸或精胺酸的胰島素類似物，其亦可在B3及/或A21選擇性地被修飾。
EP 0 419 504中揭示胰島素類似物，其藉由修飾B3的天冬胺酸鹽以及在位置A5、A15、A18或A21的至少一其他胺基酸而避免被化學修飾。
一般而言，與人類胰島素比較胰島素衍生物和胰島素類似物多少具有一些不同的藥效。
WO 92/00321描述在位置B1~B6的至少一胺基酸已被離胺酸或精胺酸取代的胰島素類似物。根據WO 92/00321所述此類胰島素具有持續性藥效。EP-A 0 368 187中亦述及具有緩釋效應的胰島素類似物。降低對健康危害的強化胰島素治療概念為藉由早期投與基礎胰島素以穩定地控制血糖濃度。常見基礎胰島素的一實例為藥物(活性成分：甘精胰島素=Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素)。一般而言，發展新型、改良基礎胰島素的目標為減少低血糖事件的發生次數。理想的基礎胰島素為對病人安全作用至少24小時。理想上，其可延遲胰島素藥效的發作以及具有相當平坦的時間/活性曲線，因而可明顯地降低短期供應低糖的危險，以及甚至可於事先不進食之下進行投藥。當長期維持胰島素活性，亦即供應身體恒定量的胰島素時可有效供應基礎胰島素。因此，可減少低血糖事件的發生，以及減少特定病人和特定天數的差異性。於是，理想基礎胰島素的藥物動力學性質應該具有作用開始的延遲及延遲的作用之特徵，即能維持長效而恒定的作用。
用於代替目前市面上胰島素的天然胰島素製劑差別在於胰島素的來源(例如牛、豬、人胰島素)和其組成，且此將影響其作用性質(發作和作用時間)。經由組合不同胰島素產品將可獲得任何各式各樣的作用性質以及產生極大範圍的生理血糖值。目前的重組DNA技術可製造出此類的改良胰島素。其包括具有長效性的甘精胰島素(glargine)(Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素)。甘精胰島素係以透明、酸性溶液的形式被注射入在生理酸鹼範圍的皮下組織內，根據其溶解性質可加速其產生穩定結合的六聚體。每天注射一次甘精胰島素可產生與其他長效性胰島素相同的平坦血清輪廓並且可降低夜間低血糖的危險(Schubert-Zsilavecz等人；2：125~130(2001))。對照目前所述的製劑，該可產生延長作用時間的甘精胰島素之特殊製劑係一種具有酸性pH的透明溶液。然而，該胰島素在酸性pH時呈現低安定性以及在熱和物理力學負荷之下易產生凝集作用而導致混濁和沈澱(形成顆粒)(Brange等人，J Ph. Sci.；86：517~525(1997))。
已發現此類胰島素具有上述所欲的基礎時間/作用輪廓，其特徵在於具有下列特性的胰島素類似物：
●　由醯胺化鹼性胺基酸殘基例如離胺酸或精胺酸醯胺所構成的B鏈端，即在B鏈端的醯胺化鹼性胺基酸殘基之終端胺基酸的羧基被醯胺化；以及
●　胰島素A鏈的N-端胺基酸殘基為離胺酸或精胺酸殘基；以及
●　位置A8的胺基酸被組胺酸殘基所佔據；以及
●　位置A21的胺基酸被甘胺酸殘基所佔據；以及
●　於位置A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4，有兩個天然胺基酸被酸性胺基酸、兩個額外負電荷胺基酸殘基所取代、或其一此類取代及其一此類加成分別發生。
胰島素、胰島素類似物和胰島素衍生物的全部水性調配物常發現不完全化學安定的蛋白質，其隨著調配物的時間、儲存溫度和移動而變化，甚者其可能發生一系列不利於調配物品質之影響胰島素、胰島素類似物和胰島素衍生物的分子過程。不利於胰島素、胰島素類似物和胰島素衍生物之化學安定性的一種物質為氧，由於其存在於空氣中而不可避免地接觸調配物，其特別指多劑量包裝的調配物。因此認為氧的氧化力為造成不利於化學安定的其中因素之一。
目前已意外地發現將甲硫胺酸加至胰島素、胰島素類似物和胰島素衍生物的調配物可改善這些蛋白質的安定性。
本發明因此提供一種含胰島素、胰島素類似物或胰島素衍生物，或其藥理上可接受鹽，以及甲硫胺酸的水性醫藥調配物。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該胰島素係選自含人胰島素、豬胰島素和牛胰島素的群組。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該胰島素類似物係選自含Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素、Lys(B3)、Glu(B29)人胰島素、Asp(B28)人胰島素、Lys(B28)Pro(B29)人胰島素、Des(B30)人胰島素和式I之胰島素類似物的群組：
其中A0　係離胺酸(Lys)或精胺酸(Arg)；A5　係天冬胺酸(Asp)、麩醯胺酸(Gln)或麩胺酸(Glu)；A15　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或麩醯胺酸(Gln)；A18　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或天冬醯胺酸(Asn)；B-1　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或一胺基；B0　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或一化學鍵；B1　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或苯丙胺酸(Phe)；B2　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或纈胺酸(Val)；B3　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或天冬醯胺酸(Asn)；B4　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或麩醯胺酸(Gln)；B29　係離胺酸(Lys)或一化學鍵；B30　係蘇胺酸(Thr)或一化學鍵；B31　係精胺酸(Arg)、離胺酸(Lys)或一化學鍵；B32　係精胺酸醯胺、離胺酸醯胺或一胺基，該含A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4之群組的兩個胺基酸殘基同時和相互獨立為天冬胺酸或麩胺酸，其特別指選自含下列群組的胰島素類似物：Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Glu(A15)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Glu(A15)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Asp(B3)、Glu(B4)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Asp(B3)、Glu(B4)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Asp(B1)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A5)、Gly(A21)、Asp(B1)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Asp(B1)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Gly(A21)、Asp(B1)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Asp(B1)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Asp(B1)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B0)、Asp(B1)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B0)、Asp(B1)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B30)、Arg(B31)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Asp(A18)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B30)、Lys(B31)-NH2人胰島素。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該胰島素類似物係選自含式II之胰島素類似物的群組：
其中A-1　係離胺酸(Lys)、精胺酸(Arg)或一胺基；A0　係離胺酸(Lys)、精胺酸(Arg)或一化學鍵；A1　係精胺酸(Arg)、甘胺酸(Gly)；A5　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或麩醯胺酸(Gln)；A15　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或麩醯胺酸(Gln)；A18　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或天冬醯胺酸(Asn)；A21　係丙胺酸(Ala)、絲胺酸(Ser)、蘇胺酸(Thr)或甘胺酸(Gly)；B-1　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或一胺基；B0　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或一化學鍵；B1　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)、苯丙胺酸(Phe)或一化學鍵；B3　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或天冬醯胺酸(Asn)；B4　係天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)或麩醯胺酸(Gln)；B29　係精胺酸(Arg)、離胺酸(Lys)或一選自含苯丙胺酸(Phe)、丙胺酸(Ala)、蘇胺酸(Thr)、絲胺酸(Ser)、纈胺酸(Val)、亮胺酸(Leu)、麩胺酸(Glu)或天冬胺酸(Asp)之群組的胺基酸、或一化學鍵；B30　係蘇胺酸(Thr)或一化學鍵；B31　係精胺酸(Arg)、離胺酸(Lys)或一化學鍵；B32　係精胺酸-醯胺或離胺酸-醯胺，該不超過一個來自含A5、A15、A18、B-1、B0、B1、B2、B3和B4之群組的胺基酸殘基同時和相互獨立為天冬胺酸或麩胺酸，其特別指選自含下列群組的胰島素類似物：Arg(A-1)、Arg(A0)、Glu(A5)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、Glu(A5)、His(A8)、Gly(A21)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、Glu(A15)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、Glu(A15)、His(A8)、Gly(A21)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、Asp(A18)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、Asp(A18)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B0)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Asp(B3)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B4)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Glu(A5)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Glu(A5)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Asp(A18)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Asp(A18)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Glu(A15)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Glu(A15)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Asp(B3)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B4)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Glu(B0)、Arg(B31)、Lys(B32)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A-1)、Arg(A0)、His(A8)、Gly(A21)、Lys(B30)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Arg(A1)、His(A8)、Gly(A21)、Arg(B30)-NH2人胰島素；Arg(A0)、Arg(A1)、His(A8)、Gly(A21)、Lys(B30)-NH2人胰島素；His(A8)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該胰島素衍生物係選自含B29-N-肉豆蔻醯基-des(B30)人胰島素、B29-N-棕櫚醯基-des(B30)人胰島素、B29-N-肉豆蔻醯基人胰島素、B29-N-棕櫚醯基人胰島素、B28-N-肉豆蔻醯基LysB28ProB29人胰島素、B28-N-棕櫚醯基LysB28ProB29人胰島素、B30-N-肉豆蔻醯基ThrB29LysB30人胰島素、B30-N-棕櫚醯基ThrB29LysB30人胰島素、B29-N-(N-棕櫚醯基-γ-麩胺醯基)-des(B39)人胰島素、B29-N-(N-石膽酸醯基-γ-麩胺醯基)-des(B30)人胰島素、B29-N-(ω-羧十七醯基)-des(B30)人胰島素、B29-N-(ω-羧十七醯基)人胰島素、NεB29十四醯基des(B30)人胰島素、NεB29-(Nα-(HOOC(CH2)14CO)-γ-Glu)des(B30)人胰島素、LysB29(Nε-石膽酸醯基-γ-Glu)des(B30)人胰島素、LysB29(Nε-石膽酸醯基-γ-Glu)des(B30)人胰島素、NeB29-羧十五醯基-γ-L-麩胺醯基醯胺des(B30)人胰島素，以及NεB29-ω-羧十五醯基-γ-胺基丁醯基des(B30)人胰島素的群組。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有：0.001至0.5毫克/毫升的鋅；0.1至5.0毫克/毫升的防腐劑；以及5.0至100毫克/毫升的等滲劑；以及具有5或更低的pH。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有選自苯酚、間甲苯酚、氯甲苯酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯(parabens)之群組的防腐劑。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有選自甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化鈉和甘油之群組的等滲劑。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其具有pH2.5~4.5範圍內的酸鹼度，較佳為pH3.0~4.0，更佳為大約pH3.75。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該胰島素、胰島素類似物及/或胰島素衍生物的濃度為240~3000奈莫耳/毫升。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有濃度20至30毫克/毫升的甘油。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有濃度25毫克/毫升的甘油。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有濃度1至3毫克/毫升，較佳為2毫克/毫升的間甲苯酚。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有濃度0.01或0.03或0.08毫克/毫升的鋅。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其另外含有類升糖激素肽-1(GLP1)或其類似物或衍生物，或艾塞那汀(exendin)-3及/或-4或其類似物或衍生物，較佳為艾塞那汀-4。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該艾塞那汀-4的類似物係選自含有下列的群組：H-desPro36-艾塞那汀-4-Lys6-NH2；H-des(Pro36,37)-艾塞那汀-4-Lys4-NH2；以及H-des(Pro36,37)-艾塞那汀-4-Lys5-NH2；或其藥理上可接受鹽，或該艾塞那汀-4的類似物係選自含有下列的群組：desPro36[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[IsoAsp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-2(1~39)；desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]艾塞那汀-2(1~39)；desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)；以及desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]艾塞那汀-4(1~39)；或其藥理上可接受鹽。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該胜肽Lys6-NH2係連接至艾塞那汀-4類似物的C-端。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，該艾塞那汀-4類似物係選自含有下列的群組：H-(Lys)6-desPro36[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)Lys6-NH2；desAsp28Pro36,Pro37,Pro38艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5 desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5 desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5 desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；或其藥理上可接受鹽。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其另外含有Arg34,Lys26(Nε(γ-麩胺醯基(Nα-十六醯基)))GLP-1(7~37)[類胰高血糖素肽(liraglutide)]或其藥理上可接受鹽。
本發明進一步提供一種如上所述的醫藥調配物，其含有高至濃度10毫克/毫升，較佳為高至3毫克/毫升的甲硫胺酸。
本發明進一步提供一種製備如上所述調配物的方法，其包括：
(a)　將該成分置入水溶液內；以及
(b)　調節其pH。
本發明進一步提供如上所述調配物於治療糖尿病的用途。
本發明提供一種用於治療糖尿病之由如上所述調配物所組成的藥物。
下列藉由參考許多非限制性實施例描述本專利說明書。
下列實施例被用於說明本發明的概念而無任何的限制。
實施例1：利用氮、氧以及在標準條件下調製溶液的研究
藉由置入約25%的0.1克分子鹽酸以及加入0.2%的聚山梨醇酯20儲備溶液製備該溶液。接著，加入Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素和氯化鋅儲備溶液，然後攪拌。加入在pH 2的1M鹽酸以溶解Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素。攪拌該溶液然後加入1M NaOH而將酸鹼度調節至pH4.0。使用注射級水製成90%的批量。接著在攪拌下將85%甘油和間甲苯酚加入溶液。使用注射級水製成所欲終重量。利用附過濾器之針筒過濾溶液。將該批量分成三部分：未充氣(作為對照)、充填氮氣和充填氧氣(作為陽性對照)。藉由覆蓋所述氣體進行充氣。
未處理組： Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的用量
1M+5℃：3.67毫克/毫升
1M+25℃：3.46毫克/毫升
1M+37℃：3.41毫克/毫升
雜質
1M+5℃：3.0%
1M+25℃：3.6%
1M+37℃：5.6%
高分子質量蛋白
1M+5℃：0.2%
1M+25℃：0.3%
1M+37℃：1.4%
氮氣處理組： Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的用量
1M+5℃：3.73毫克/毫升
1M+25℃：3.50毫克/毫升
1M+37℃：3.35毫克/毫升
雜質
1M+5℃：3.1%
1M+25℃：3.5%
1M+37℃：5.2%
高分子質量蛋白
1M+5℃：0.2%
1M+25℃：0.3%
1M+37℃：1.2%
氧氣處理組： Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的用量
1M+5℃：3.54毫克/毫升
1M+25℃：3.34毫克/毫升
1M+37℃：3.26毫克/毫升
雜質
1M+5℃：3.2%
1M+25℃：3.9%
1M+37℃：7.2%
高分子質量蛋白
1M+5℃：0.2%
1M+25℃：0.5%
1M+37℃：2.9%
在利用氮氣進行調製時，於一個月之後與未處理樣本比較其雜質未明顯降低。在利用氧氣進行調製時，明顯有稍高的雜質及高分子質量蛋白。基於上述的結果，選擇在標準條件下進行調製。
實施例2：三種不同抗氧化劑的安定性研究
如實施例1中所述製備該溶液。此外，為了降低氧化副產物的程度在加入85%甘油和間甲苯酚的過程之間將抗氧化劑-甲硫胺酸或麩胱苷肽或壞血酸加入該調配物內。含麩胱苷肽(0.183毫克/毫升)或壞血酸(0.105毫克/毫升)的調配物在儲存3個月之後發生明顯的脫色。含甲硫胺酸(0.089毫克/毫升)的調配物則完全未脫色並且可於5℃穩定儲存1個月。
Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的用量
1M+5℃：3.43毫克/毫升
1M+25℃：3.43毫克/毫升
1M+37℃：3.53毫克/毫升
雜質
1M+5℃：2.9%
1M+25℃：3.4%
1M+37℃：5.7%
高分子質量蛋白
1M+5℃：0.2%
1M+25℃：0.3%
1M+37℃：1.1%
實施例3：醯胺化胰島素衍生物的調配物
實施例3至7僅用於測定式I胰島素類似物之調配物(實施例3)的生物學、藥理學和物理化學性質，然後進行對應的試驗(實施例4至7)。依如下方法製備含該化合物的溶液：將本發明的胰島素類似物溶解於以具有80微克/毫升鋅(如氯化鋅)的1mM鹽酸至240±5μM的標的濃度。
下列為用於溶解介質的組成物：
a)1mM鹽酸；
b)1mM鹽酸，5微克/毫升鋅(氯化鋅或鹽酸鋅)；
c)1mM鹽酸，10微克/毫升鋅(氯化鋅或鹽酸鋅)；
d)1mM鹽酸，15微克/毫升鋅(氯化鋅或鹽酸鋅)；
e)1mM鹽酸，30微克/毫升鋅(氯化鋅或鹽酸鋅)；
f)1mM鹽酸，80微克/毫升鋅(氯化鋅或鹽酸鋅)；
g)1mM鹽酸，120微克/毫升鋅(以氯化鋅或鹽酸鋅)；
為此目的，根據分子量和標的濃度先稱出高於所需量約30%的適量冷凍乾燥材料。之後藉由分析級HPLC測定現存濃度，然後以含80微克/毫升鋅的5mM鹽酸製成溶液至所需體積以達到標的濃度。需要時，可將pH再調節至3.5±0.1。接著藉由HPLC進行最終分析以確保其具有240±5μM的標的濃度，然後利用具有0.2微米濾器的針筒將該完成溶液轉置入具有以隔片和皇冠蓋密封的滅菌瓶內。在短時間內進行未添加例如等滲劑、防腐劑或緩衝物質以最適化調配物之本發明胰島素衍生物的單一試驗。
實施例4：研究含胺基酸之極高濃度胰島素調配物的安定性
當加入甲硫胺酸，與不含甲硫胺酸的Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素調配物比較，100單位/毫升高分子質量蛋白(HMWPs)以及更濃縮的Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素調配物(例如500單位/毫升)可明顯被降低。此可清礎地見於在37℃儲存2個月之實施例的安定性資料中。如實施例3所述製備該調配物。
第7圖顯示含甲硫胺酸Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素可明顯降低調配物的HMWPs。含鋅(Zn)和不含鋅調配物均發生此降低現象。HMWPs的降低可使調配物更為安定。藉由初步將約25%水溶液注入試管內，並加入Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素和以氯化鋅儲備液形式之鋅，製備Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的調配物(100單位/毫升)和更高濃度的調配物。利用NaOH和HCl將其調節至pH 2.0以溶解活性成分。然後加入甘油、間甲苯酚和甲硫胺酸及利用NaOH和HCl將其調節至pH 3.8。利用水溶液注入法將該溶液製成至其終重量。更高濃度調配物內其鋅含量與活性成分含量相符。因此500單位/毫升調配物含有400微克/毫升的鋅。如圖8所示，含甲硫胺酸之甘精胰島素的100單位/毫升調配物可證明其對降低HMWPs的效果。
當與不含甲硫胺酸的調配物比較時，含甲硫胺酸的調配物明顯有較低的HMWPs。此處再一說明，添加甲硫胺酸可產生更安定的調配物。藉由初步將約25%水溶液注入試管內，並加入甘精胰島素及以氯化鋅儲備液的鋅，可製備 100單位/毫升的調配物。利用NaOH和HCl將其調節至pH 3.0以溶解活性成分。然後加入甘油、間甲苯酚和甲硫胺酸，並利用NaOH和HCl將其調節至pH4.0。利用水溶液注入法將該溶液製成至其終重量。
在100單位/毫升和更高濃度調配物中，當加入甲硫胺酸時同樣可降低胰島素製劑(活性成分：賴谷胰島素；Lys(B3)、Glu(B29)人胰島素)和(活性成分：地特胰島素(insulin detemir)；B29-N-肉豆蔻醯基des(B30)人胰島素)的高分子質量蛋白。
實施例5：評估大鼠體內新型胰島素類似物的血糖降低作用
在健康雄性正常血糖韋斯大鼠(Wistar)中測量選定新型胰島素類似物的血糖降低效應。將9奈莫耳/公斤的一劑量胰島素類似物皮下注射雄性大鼠。在注射胰島素類似物之前及於注射後8小時內的固定間隔時間從該動物採取血液樣本，然後測定其血糖含量。此試驗清礎顯示(參考第1圖)本發明Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素(YKL205)具有遲發效應以及較長而均勻的作用時間。
實施例6：評估犬體內新型胰島素類似物的血糖降低作用
在健康雄性正常血糖比格獵犬(beagle)中測量選定新型胰島素類似物的血糖降低效應。將6奈莫耳/公斤的一劑量胰島素類似物皮下注射雄性犬。在注射胰島素類似物之前及於注射後48小時內的固定間隔時間從該動物採取血液樣本，然後測定其血糖含量。此試驗清礎顯示(參考第2圖)本發明的胰島素類似物具有明顯的遲發效應以及較長而均勻的作用時間。
實施例7：評估兩倍劑量於犬體內的血糖降低作用
在健康雄性正常血糖比格獵犬中測量選定新型胰島素類似物的血糖降低效應。將6和12奈莫耳/公斤的一劑量胰島素類似物皮下注射雄性犬。在注射胰島素類似物之前及於注射後48小時內的固定間隔時間從該動物採取血液樣本，然後測定其血糖含量。此試驗清礎顯示(參考第3圖)本發明的胰島素類似物具有劑量依賴效應，但是兩倍劑量的效應較為平坦，即未出現顯著的低點(nadir)。由此可推論本發明的胰島素與已知緩效胰島素比較明顯導致較少的低血糖事件。
實施例8：評估調配物內不同鋅濃度於犬體內的血糖降低效應
如實施例7所述進行此試驗。第4圖顯示其結果。因此，在相同胰島素濃度之下可經由調配物內鋅離子的數量影響本發明胰島素類似物的時間/活性曲線，依此方法在零或低鋅含量之下具有速效，並且維持超過24小時的作用，反之，在較高鋅含量時為緩效並且胰島素的作用可遠超過24小時。
實施例9：醯胺化胰島素衍生物的調配物
實施例9至11僅用於測定式II胰島素類似物之調配物(實施例9)的生物學、藥理學和物理化學性質，然後進行對應的試驗(實施例10和11)。將本發明的胰島素類似物溶解於具有80微克/毫升鋅(如氯化鋅)1mM鹽酸至240±5微克分子的標的濃度。為此目的，根據分子量和標的濃度先稱出高於所需量約30%的適量冷凍乾燥材料。之後藉由分析級HPLC測定現存濃度然後以含80微克/毫升鋅的5mM鹽酸製成溶液至所需體積以達到標的濃度。需要時，可將pH再調節至3.5±0.1。接著藉由HPLC進行最終分析以確保其具有240±5μM的標的濃度，然後利用具有0.2微米濾器的針筒將該完成溶液轉置入具有以隔片和皇冠蓋密封的滅菌瓶內。在短時間內進行未添加例如等滲劑、防腐劑或緩衝物質以最適化調配物之本發明胰島素衍生物的單一試驗。
實施例10：評估大鼠體內新型胰島素類似物的血糖降低作用
在健康雄性正常血糖韋斯大鼠中測量選定新型胰島素類似物的血糖降低效應。將9奈莫耳/公斤的一劑量胰島素類似物皮下注射雄性大鼠。在注射胰島素類似物之前及於注射後8小時內的固定間隔時間從該動物採取血液樣本，然後測定其血糖含量。此試驗清礎顯示(參考第5圖)本發明胰島素類似物具有遲發效應以及較長而均勻的作用時間。
實施例11：評估犬體內新型胰島素類似物的血糖降低作用
在健康雄性正常血糖比格獵犬中測量選定新型胰島素類似物的血糖降低效應。將6奈莫耳/公斤的一劑量胰島素類似物皮下注射雄性犬。在注射胰島素類似物之前及於注射後48小時內的固定間隔時間從該動物採取血液樣本，然後測定其血糖含量。此試驗清礎顯示本發明胰島素類似物具有遲發效應以及較長而均勻的作用時間。
第1圖係式I之新型胰島素類似物在大鼠體內的血糖降低效應。
第2圖係式I之新型胰島素類似物在犬體內的血糖降低效應。
第3圖係YKL205在犬體內的血糖降低效應。
第4圖係YKL205在犬體內的鋅依賴性低血糖效應。
第5圖係本發明式II胰島素類似物在大鼠體內的血糖降低效應。
第6圖係甘精胰島素在大鼠體內的血糖降低效應。
第7圖說明含甲硫胺酸之Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的調配物可降低高分子質量蛋白(HMWPs)。
第8圖說明以100單位/毫升的甘精胰島素調配物可證明降低HMWPs的效應。

Claims (26)

  1. 一種水性醫藥調配物，其含有胰島素類似物或其藥理上可接受鹽，以及作為安定劑之甲硫胺酸，其中該胰島素類似物係選自含Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素及Arg(A0)、His(A8)、Glu(A15)、Asp(A18)、Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)-NH2人胰島素的群組；其中該調配物具有pH 2.5~4.5範圍內的酸鹼度。
  2. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有：0.001至0.5毫克/毫升的鋅；0.1至5.0毫克/毫升的防腐劑；以及5.0至100毫克/毫升的等滲劑。
  3. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有選自苯酚、間甲苯酚、氯甲苯酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯之群組的防腐劑。
  4. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有選自甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、右旋糖、海藻糖、氯化鈉和甘油之群組的等滲劑。
  5. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其具有pH 3.0~4.0範圍內的酸鹼度。
  6. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其具有大約pH 3.75的酸鹼度。
  7. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，該胰島 素類似物的濃度為240~3000奈莫耳/毫升。
  8. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有濃度20至30毫克/毫升的甘油。
  9. 如申請專利範圍第8項之水性醫藥調配物，其含有濃度25毫克/毫升的甘油。
  10. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有濃度1至3毫克/毫升的間甲苯酚。
  11. 如申請專利範圍第10項之水性醫藥調配物，其含有濃度2毫克/毫升的間甲苯酚。
  12. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有濃度0.01或0.03或0.08毫克/毫升的鋅。
  13. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其進一步含有類升糖激素肽-1(GLP1)或其類似物或衍生物，或艾塞那汀-3(exendin-3)及/或-4或其類似物或衍生物。
  14. 如申請專利範圍第13項之水性醫藥調配物，其進一步含有艾塞那汀-4。
  15. 如申請專利範圍第13項之水性醫藥調配物，其中該艾塞那汀-4類似物係選自含有下列的群組：H-desPro36-艾塞那汀-4-Lys6-NH2；H-des(Pro36,37)-艾塞那汀-4-Lys4-NH2；以及H-des(Pro36,37)-艾塞那汀-4-Lys5-NH2；或其藥理上可接受鹽。
  16. 如申請專利範圍第13項之水性醫藥調配物，其中該艾塞那汀-4類似物係選自含有下列的群組： desPro36[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[IsoAsp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]艾塞那汀-4(1~39)；desPro36[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-2(1~39)；desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]艾塞那汀-2(1~39)；desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)；以及desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]艾塞那汀-4(1~39)；或其藥理上可接受鹽。
  17. 如申請專利範圍第16項之水性醫藥調配物，其中胜肽Lys6-NH2係連接至艾塞那汀-4類似物的C-端。
  18. 如申請專利範圍第13項之水性醫藥調配物，其中該艾塞那汀-4類似物係選自含有下列的群組：H-(Lys)6-desPro36[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)Lys6-NH2；desAsp28Pro36,Pro37,Pro38艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2； H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；des Met(O)14Asp28 Pro36,Pro37,Pro38艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2； H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；des Asp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-NH2；desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]艾塞那汀-4(1~39)-(Lys)6-NH2；或其藥理上可接受鹽。
  19. 如申請專利範圍第13項之水性醫藥調配物，其進一步含有Arg34,Lys26(Nε(γ-麩胺醯基(Nα-十六醯基)))GLP-1(7~37)[類胰高血糖素肽]或其藥理上可接受鹽。
  20. 如申請專利範圍第1項之水性醫藥調配物，其含有高至濃度10毫克/毫升的甲硫胺酸。
  21. 如申請專利範圍第18項之水性醫藥調配物，其含有高至濃度高至3毫克/毫升的甲硫胺酸。
  22. 一種製備如申請專利範圍第1至19項中任一項之水性醫藥調配物的方法，其包括：(a)將該成分置入水溶液內；以及(b)調節其pH。
  23. 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項之水性醫藥調配物於製備用於治療糖尿病之藥劑的用途。
  24. 一種用於治療糖尿病之藥物，其包含由如申請專利範圍第1至19項中任一項之水性醫藥調配物所組成。
  25. 一種水性醫藥調配物，其包含Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素及甲硫胺酸。
  26. 一種水性醫藥調配物，其包含Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰島素、H-desPro36-艾塞那汀-4-Lys6-NH2及甲硫胺酸。
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