BR112012000177A2 - formulação farmacêutica aquosa contendo metionina, uso da mesma e medicamento para tratamento do diabetes mellitus - Google Patents
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Abstract
FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA CONTENDO METIONINA, USO DA MESMA E MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS.
A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica aquosa com uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina e metionina; assim como a sua preparação, ao seu emprego para o tratamento do diabetes mellitus e a um medicamento para tratamento do diabetes mellitus.
Description
, 1/23 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO É FARMACÊUTICA AQUOSA CONTENDO METIONINA, USO DA MESMA E z MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS". Descrição A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica a- quosa com uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina e metionina; bem como à sua preparação, emprego para o tratamento de diabe- tes mellitus, e a um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus.
No mundo todo um número crescente de pessoas sofrem de diabetes mellitus.
Entre elas muitas possuem o denominado diatebes do tipo |, para os quais, no momento, a única possibilidade de terapia possível é a substituição da secreção de insulina endócrina deficiente.
Aqueles que são afetados são dependentes de injeções de insulina por toda a vida, em regra diversas vezes ao dia.
Ao contrário do diabetes mellitus do tipo |, no diabetes do tipo ll nem sempre há uma falta de insulina, entretanto em um grande número de casos, sobretudo no estágio avançado, o tratamento com insuli- na, se apropriado em combinação com um antidiabético oral, é considerado uma forma de terapia mais vantajosa.Em indivíduos saudáveis a liberação de insulina pelo pâncreas está fortemente ligada à concentração de glicose no sangue.
Níveis elevados de glicose no sangue, como aqueles que ocor- rem após as refeições, são rapidamente compensados por um aumento cor- respondente na secreção de insulina.
Em jejum, o nível de insulina no plas- ma cai a um valor de nível basal (base "line value"), que é suficiente para garantir um fornecimento contínuo de glicose a órgãos e tecidos sensíveis à insulina e para manter a produção de glicose hepática baixa durante a noite.
A substituição da secreção de insulina endógena por aplicação de insulina exógena, na maior parte aplicação subcutânea, em regra não se aproxima à qualidade da regulagem fisiológica acima descrita.
Frequentemente a glicose do sangue "sai dos trilhos" (sofre alternâncias) para cima ou para baixo, o que nas suas formas mais graves, pode ser fatal.
Além disso, níveis eleva- dos de glicose no sangue, durante muitos anos, sem sintomas iniciais, cons- tituem um considerável risco à saúde.
O estudo DCCT em grande escala
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- 7 ÇÕES DE INSULINA CONTENDO METIONINA", 7 Descrição A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica aquosa com uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insuli- na e metionina; bem como à sua preparação, emprego para o tratamento de diabetes mellitus, e a um medicamento para o tratamento de diabetes melli- tus.
No mundo todo um número crescente de pessoas sofrem de di- abetes mellitus.
Entre elas muitas possuem o denominado diatebes do tipo |, para os quais, no momento, a única possibilidade de terapia possível é a | substituição da secreção de insulina endócrina deficiente.
Aqueles que são " afetados são dependentes de injeções de insulina por toda a vida, em regra diversas vezes ao dia.
Ao contrário do diabetes mellitus do tipo |, no diabetes do tipo !llnem sempre há uma falta de insulina, entretanto em um grande número de casos, sobretudo no estágio avançado, o tratamento com insuli- na, se apropriado em combinação com um antidiabético oral, é considerado uma forma de terapia mais vantajosa.Em indivíduos saudáveis a liberação de insulina pelo pâncreas está fortemente ligada à concentração de glicose no sangue.
Níveis elevados de glicose no sangue, como aqueles que ocor- rem após as refeições, são rapidamente compensados por um aumento cor- respondente na secreção de insulina.
Em jejum, o nível de insulina no plas- ma cai a um valor de nível basal (base "line value"), que é suficiente para garantir um fornecimento contínuo de glicose a órgãos e tecidos sensíveis à insulina e para manter a produção de glicose hepática baixa durante a noite.
A substituição da secreção de insulina endógena por aplicação de insulina exógena, na maior parte aplicação subcutânea, em regra não se aproxima à qualidade da regulagem fisiológica acima descrita.
Frequentemente a glicose do sangue "sai dos trilhos" (sofre alternâncias) para cima ou para baixo, o que nas suas formas mais graves, pode ser fatal.
Além disso, níveis eleva- dos de glicose no sangue, durante muitos anos, sem sintomas iniciais, cons- tituem um considerável risco à saúde.
O estudo DCCT em grande escala nos EUA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 7 (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986) apontou claramente que níveis eleva- . dos crônicos de glicose no sangue são responsáveis pelo surgimento de complicações diabéticas tardias. Complicações diabéticas tardias são com- plicações diabéticas microvasculares e macrovasculares que se manifestam, sob certas circunstâncias, como retinopatias, nefropatias ou neuropatias e levam à cegueira, à falência renal, assim como à perda das extremidades e além disso estão associadas a um risco aumentado de distúrbios cardiovas- culares. A partir disso, pode-se inferir que uma terapia aperfeiçoada do dia- betes deve ser objetivada primeiramente para manter o nível do sangue o mais próximo possível dentro da faixa fisiológica. Segundo o conceito da terapia intensificada de insulina, isto deve ser conseguido por diversas apli- - cações diárias de injeções de preparados de insulina de ação rápida e de ação lenta. Formulações que atuam rapidamente são indicadas às refeições, paracompensar o aumento pós prandial da glicose do sangue. Insulinas ba- sais de ação lenta são pretendidas para garantir o fornecimento de insulina, especialmente durante à noite, sem levar à hipoglicemia.
Insulina é um polipeptídeo de 51 aminoácidos, que se dividem em duas cadeias de aminoácidos: a cadeia A com 21 aminoácidos e a ca- deiaBcom30 aminoácidos. As cadeias estão ligadas entre si por 2 pontes de dissulfeto. Preparados de insulina são empregados há muitos anos na terapia do diabetes. Assim, são empregados não somente insulina que ocor- re naturalmente, mas também, mais recentemente, derivados de insulina e análogos de insulina.
Análogos de insulina são análogos de insulinas que ocorrem na- turalmente, a saber insulina humana ou insulina animal, que se diferem por substituição de pelo menos um radical de aminoácido que ocorre natural- mente e/ou por adição/deleção de pelo menos um radical de aminoácido correspondente, ou idêntico à insulina que ocorre naturalmente. Os aminoá- cidostambém podem se tratar de aminoácidos que não ocorrem naturalmen- te.
Derivados de insulina são derivados de insulina que ocorrem na-
turalmente ou análogos de insulina que são obtidos por modificação química.
7 A modificação química pode consistir, por exemplo, da adição de um ou , mais grupos químicos determinados em um ou mais aminoácidos. Em regra, derivados de insulina e análogos de insulina possuem uma atividade um pouco alterada, se comparada com insulina humana, Análogos de insulina com uma entrada em ação acelerada são descritos na EP 0 214 826, EP O 375 437 e na EP 0 678 522. A EP 0 124 826 refere-se, entre outros, a substituições de B27 e B28. A EP 0 678 522 descreve análogos de insulina que apresentam, na posição B29, diversos aminoácidos, de preferência prolina, entretanto não ácido glutâmico.
A EP 0 375 437 divulga análogos de insulina com lisina ou argi- nina em B28, que podem ser opcionalmente, adicionalmente modificados - também em B3 e/ou A21.
Na EP 0 419 504 são divulgados análogos de insulina, que são protegidos contra modificações químicas por modificação de asparagina em B3 e de pelo menos um outro aminoácido nas posições A5, A15, A18 ou A21. Em regra derivados de insulina e análogos de insulina possuem um efeito um pouco alterado se comparados com a insulina humana.
No WO 92/00321 são descritos análogos de insulina, nos quais pelo menos um aminoácido nas posições B1-B6 foi substituído por lisina ou arginina. De acordo com oWO 92/00321, tais insulinas apresentam uma a- ção prolongada. Um efeito retardado também é exibido nos análogos de in- sulina descritos na EP-A 0 368 187. O conceito de terapia intensiva com in- —sulina procura reduzir o risco para a saúde, procurando estabilizar o controle do nível de açúcar no sangue através de uma administração antecipada de insulinas basais. Um exemplo de uma insulina basal comum é o medicamen- to Lantusº (ingrediente ativo: insulina glargina = Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) insulina humana). Em geral é um objetivo do desenvolvimento de no- vas insulinas basais aperfeiçoadas, minimizar o número de eventos hipogli- cêmicos. Uma insulina basal ideal age de modo seguro em cada paciente por pelo menos 24 horas. Idealmente, o início do efeito da insulina é retar-
dado e tem um perfil de tempo / atividade o mais plano possível, minimizan- í do visivelmente assim o perigo de um subfornecimento de açúcar em curto 7 prazo e permitindo assim a aplicação até mesmo de uma ingestão de ali- mentos antecipadamente.
Um bom fornecimento de insulina basal é eficaz quando a atividade da insulina é mantida constante por tanto tempo quanto possível, isto é, o corpo é suprido com uma quantidade constante de insuli- na.
Assim o risco de eventos hipoglicêmicos e uma variabilidade específica para o paciente por dia são minimizados.
O perfil farmacocinético de uma insulina basal ideal deveria depois ser caracterizado por um atraso na entra-
daem ação e por uma ação retardada, isto é, uma ação de longa duração, . Os preparados de insulina que são encontrados no mercado, de origem totalmente natural, para substituição de insulina, diferem-se na ori- - gem da insulina (por exemplo de bezerro, porco e insulina humana), assim como sua composição, com o que o perfil de atividade (entrada em ação e duração da ação) podem ser influenciados.
Através da combinação de dife- rentes preparados de insulina podem ser obtidos os mais diferentes perfis de ação e ajustes dos índices de açúcar no sangue o mais fisiológicamente possível.
A tecnologia de DNA recombinante possibilita, hoje em dia, a pre- paração de tais insulinas modificadas.
Estão incluídas aqui a insulina glargi- ne (GIy(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) insulina humana), com um tempo de ação prolongado.
A insulina glargin é injetada como uma solução ácida, clara e, devido às suas propriedades de dissolução, é precipitada na faixa de pH fisi- ológico do tecido subcutâneo, como uma associação estável de hexâmeros.
A insulina glargine é injetada uma vez ao dia e se distingue, perante outras insulinas de longa ação, por seu perfil de soro plano e pela redução do risco de hipoglicemias noturnas associada a ela (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125- 130 (2001)). A preparação específica da insulina Glargin, que leva à duração de ação prolongada, ao contrário de outros preparados descritos até agora, é caracterizada por uma solução clara com um pH ácido.
Especificamente comum índicede pH ácido as insulinas, entretanto, mostram uma estabili- dade reduzida e uma elevada tendência a agregação, sob carga térmica e fisico-mecânica, que pode ser notada na forma de turvações e precipitações
(formações de partículas) (Brange ef al., J.
Ph.
Sci 86:517-525 (1997)). ' Verificou-se que tais análogos de insulina levam aos perfis de . tempo/ eficácia basal desejáveis, quando os análogos de insulina são carac- terizados pelas seguintes características, sendo que * a terminação de cadeia B consiste de um radical aminoácido básico amidado, tal como lisina ou amida arginina, isto é, no radical de ami- noácido básico amidado na extremidade de cadeia B, o grupo carboxila do ácido amino terminal está na sua forma amidada, e * o radical do aminoácido N-terminal da cadeia de insulina A é umradical lisina ou um radical de arginina, e ' * a posição do aminoácido A8 está ocupada por um radical de histidina , e - * a posição do aminoácido A21 está ocupada por um radical de glicina, e * há duas substituições de aminoácidos neutros por aminoácidos ácidos, duas adições de radicais de aminoácidos carregados negativamente ou uma tal substituição e uma tal adição respectivamente nas posições A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3, e BA.
Comum a todas as formulações aquosas de insulinas, análogos deinsulina,e derivados de insulina é que as proteinas mencionadas não são completamente quimicamente estáveis, mas ao invés disso, dependendo do tempo, da temperatura de armazenamento, e do movimento ao qual a formu- lação está sujeita, e muito mais, há uma série de processos moleculares que podem ocorrer, afetando as insulinas, análogos de insulina e derivados de insulina, que são prejudiciais para a qualidade da formulação.
Uma substân- cia que prejudica a estabilidade química das insulinas, análogos da insulina e derivados da insulina, é oxigênio, cujo contato com as formulações em questão devido à sua presença no ar - particularmente em formulações em pacotes para administração múltipla - não pode ser evitada.
Presume-se, entre outros, que o potencial oxidativo de oxigênio, é que traz as deficiências na estabilidade química.
Verificou-se então, surpreendentemente, que a adição do ami-
noácido metionina em formulações de insulinas, análogos de insulina e deri- : vados de insulina, leva a uma estabilidade aperfeiçoada dessas proteínas. - Um objeto da invenção é, portanto, uma formulação aquosa far- macêutica contendo uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina, ou um seu sal farmacologicamente tolerável, e metionina.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como acima descrito, onde a insulina é selecionada de um grupo contendo insulina humana, insulina suína, e insulina bovina.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como acima descrita, onde o análogo da insulina é selecionado de um grupo : que contem GIy(A21), Arg(B31), Arg(B32) insulina humana, Lys(B3), Glu(B29) insulina humana, Asp(B28) insulina humana, Lys(B28) Pro(B29) insulina humana, Des(B30) insulina humana e um análogo de insulina da fórmula | ss 1 5 1 101 1 20
AOGIVEASCCHSICSLYAISLEAIBYOG | (SEQIDMNO: 1) cadeia À s NR s ! s s | | B-1 BO B1 B2 B3 BAR LCGSHLVEALYLVCGERGFFY 1 Ss 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2) cadeia B 30 onde AO é Lys ou Arg; A5 is Asp, Gin ou Glu; A1I5 é Asp, Glu ou Gin; A18 é Asp, Glu ou Asn; B1 é Asp, Glu ou um grupo amino;
BO é Asp, Glu ou uma ligação química; 7 B1 é Asp, Glu ou Phe; e B2 é Asp, Glu ou Val; B3 é Asp, Glu ou Asn; B4 é Asp, Glu ou Gin; B29 é Lys ou uma ligação química; B30 é Thr ou uma ligação química; B31 é Arg, Lys ou uma ligação química; B32 é Arg-amida, Lys-amida ou um grupo amino, onde dois radicais aminoácidos do grupo que contem A5, A15, A18, B-1, BO, ' B1, B2, B3, e BA, simultaneamente e independentemente um do outro, são Asp ou Glu, em particular no qual o análogo de insulina é selecionado de um - grupo que contem: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NHoinsulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (Aí18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH insulina humana, —Arg(AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH;z insulina humana, Arg (AO), His (A8), GIlu(AS), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His(A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His(A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -
. NH;z insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - . NHo insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHoinsulinahumana, Arg (AO), His(A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg(AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH ' insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH, . insulina humana, Arg (AO), His (AB), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (832) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (AS), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (8332) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (AíÍ8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) -
NH insulina humana, ' Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 7 insulina humana, Arg (AO), His (AB), Glu (AS), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulinahumana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg(B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - BR NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (832) - ” NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) - NH>z insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31) - : NH>z insulina humana.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica conforme descrito acima, o análogo da insulina sendo selecionado de um grupo que contem um análogo da insulina da fórmula Il
. s Ss 1 sl 10 | 15 20 - A-1 AV AL IVEASCCHSICSLYAISLEALIBYCAI | | cadeia A (SEQ.
ID NO: 3) NS Pi s s | | B-1 BO BL VB3BAHLCGSHLVEALYLVCGERGFEFY a 5 10 15 20 25 : T P B29 B30 B31 B32 (SEQ: ID NO: 4) cadeia B 30 ' onde i A-1 é Lys, Arg ou um grupo amino; AO é Lys, Arg ou uma ligação química; A é Arg ou Gly; AS é Asp, Glu ou Gln; AÍI5 é Asp, Glu ou Gin; AIB é Asp, Glu ou Asn; A21 é Ala, Ser, Thr ou Gly; B-1 é Asp, Glu ou um grupo amino; BO é Asp, Glu ou uma ligação química; B1 é Asp, Glu, Phe ou uma ligação química; B3 é Asp, Glu ou Asn; B4 é Asp, Glu ou Gin; B29 é Arg, Lys ou um aminoácido selecionado do grupo que contem os aminoácidos selecionados do grupo que compreende aminoácidos, tais como Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu ou Asp, ou uma ligação química; B30 é Thr ou uma ligação química; B31 é Arg, Lys ou uma ligação química; B32 é Arg-amida ou Lys-amida, onde não mais do que dois radicais aminoácidos do grupo que contem A5,
A15, A18, B-1, B1, B2, e BA, simultaneamente e independentemente um do : outro, é Asp ou Glu, em particular sendo que o análogo da insulina é sele- - cionado de um grupo que compreende:
Arg (A-1), Arg (AO), Glu (AS), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NHz insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH; insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana,
Arg(A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH7 insulina . humana,
Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina - humana,
Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH> insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH> insulina humana,
Arg (A), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH> insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30) - NH> insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH> insulina humana,
Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH> insulina humana,
Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH>7 insulina humana,
Arg (AO), Glu (AS), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana,
Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, : Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina s humana, Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH7 insulina humana, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 insulina humana, Arg(AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina . humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH7 insulina . humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg(AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2 insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH insulina humana, Arg(A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NHz insulina humana, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH> insulina humana, His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como acima descrito, na qual o derivado de insulina é selecionado de um grupo que contem B29-N-miristoil-les(B30) insulina humana, B29-N- palmitoil-des(B30) insulina humana, B29-N-miristoil insulina humana, B29-N-
palmitoil insulina humana, B28-N-miristoil Lys"*ºPro*?* insulina humana, : B28-N-palmitoil-Lysº2SPro?? insulina humana, B30-N-miristoil-Thr?ºLys - insulina humana, B30-N-palmitoil-Thrº?ALysº* insulina humana, B29-N-(N- palmitoil-Y-glutamil)-des(B39) —insuliha humana, B29-N-(NHitocolil-Y- glutamil)-des(B30) insulha humana, B29-N-(w-carboxiheptadecanoil)- des(B30) insulina humana, e B29-N-(w-carbóxiheptadecanoil) insulina hu- mana.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende 0,001 até 0,2 mg/ml de zinco, : 0,1 até 5,0 mg/ml de um conservante e 5,0 até 100 mg/ml de um agente de isotonicidade, e - contendo um pH de 5 ou menos. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende um conservante selecionado de um grupo que contem fenol, m-cresol, clorocresol, álcool benzílico e parabeno.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende um agente de isotonicidade selecio- nado de um grupo que contem manitol, sorbitol, lactose, dextrose, trehalose, cloreto de sódio e glicerol.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, com um pH na faixa de pH 2,5 - 4,5, de preferência pH 3,0 - 4,0, mais preferentemente na região de pH 3,75.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, onde a insulina, o análogo de insulina e/ou o derivado de insulina está presente em uma concentração de 240 -3000 nmol/ml.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual glicerina está presente em uma concentração de 20 até 30 mg/ml.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual a glicerina está presente em uma concentra- ção de 25 mg/ml.
. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual o m-cresol está presente em uma concentra- õ ção de 1 até 3 mg/ml, de preferência 2 mg/ml.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual o zinco está presente em uma concentração de 0,01 ou 0,03 ou 0,08 mg/ml.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual está contido adicionalmente um peptídeo-1 (GLP1) semelhante a glucagônio ou um análogo ou derivado dele, ou exen- dina-3 e/ou exendina-4 ou um análogo ou derivado dela, de preferência e- . xendina4. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica . como descrito acima, na qual um análogo de exendina4 é selecionado de um grupo que contem H-desPro*-exendina-4-Lyse-NH>, H-des(Pro?**”)-exendina-4-Lys,-NH, e H-des(Pro?***")-exendina-4-Lyss-NH,, ou um seu sal farmacologicamente tolerável, ou no qual um análogo de e- xendina4 é selecionado do grupo que contem desPro”º [Asp Jexendina-4 (1-39), desPro* [IsoAsp”]Jexendina-4 (1-39), desPro** [Met(0)'*, Asp” Jexendina-4 (1-39), desPro** [Met(O)"*, IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), desPro* [Trp(O2)”, Asp" Jexendina-2 (1-39), —desPro* [Trp(O2)*”, IsoAsp? Jexendina-2 (1-39), desPro** [Met(O) “Trp(02)*, Asp” Jexendina4 (1-39) e desPro** [Met(O)*Trp(02)*, IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), ou um seu sal farmaceuticamente tolerável.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual adiciona-se o peptídeo Lyss-NH> aos C termi- nais dos análogos de exendina+4. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual um análogo de exendina4 é selecionado do : grupo que compreende - H-(Lys)s- des Pro*º [Asp Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH2 des Asp*ºPro”, Pro”, Pro? exendina-4(1-39) -NH>, H(Lys)s-des Pro, Pro”, Pro* [Asp Jexendina-4(1-39) -NH>, H-Asn-(Glu)s des Pro?, Pro””, Pro?º [Asp*Jexendina-4(1-39) -NH, des Pro”, Pro”, Pro** [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH, H-(Lys)s- des Pro”, Pro””, Pro” [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro””, Pro?º [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H(Lys)s- des Pro? [Trp(02)*, Asp” Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, : H- des Asp? Pro”, Pro””, Pro” [Trp(O2) Jexendina-4(1-39) -NH,, H-(Lys)s- des Pro, Pro””, Pro” [Trp(O2)%, Asp? Jexendina-4(1-39) -NH,, - H-Asn(Glu)s- des Pro, Pro”, Pro? [Trp(O2)*, Asp? Jexendina-4(1-39) -NH>,
desPro”, Pro”, Pro? [Trp(02)*, Asp? Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro”, Pro? [Trp(02)*, Asp? Jexendina-4(1-39)-(Lys)s- NH>,
H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro”, Pro?º [Trp(O2)*, Asp” *Jexendina-4(1-39)- (Lys)s-NH>,
H-(Lys)s- des Pro*º [Met(O)", Asp“*Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, des Met(O0)** Asp? Pro **, Pro””, Pro? exendina-4(1-39) -NH>,
H-(Lys)s- des Pro, Pro *”, Pro?º [Met(O)"*, Asp“ *Jexendina-4(1-39) -NH,, H-Asn-(Glu)s- des Pro”, Pro?”, Pro?? [Met(0)"*, Asp”*] exendina-4(1-39) -NH>,
—desPro”, Pro”, Pro? [Met(0)"*, Asp” Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro, Pro””, Pro?º [Met(O)'*, Asp” Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, H-Asn-(Glu)s des Pro”, Pro”, Pro?ºº [Met(O0)', Asp**] exendina-4(1-39)- (Lys)s-NHz,
H-(Lys)s- des Pro?º [Met(O0)"*, Trp(O02)*, Asp” Jexendina-4(1-39)-Lyse-NH>,
des Asp” Pro, Pro””, Pro? [Met(0)'*, Trp(O2)* Jexendina-4(1-39) -NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro””, Pro? [Met(O)"*, Trp(O2)?, Asp”*Jexendina-4(1-39) -NH>,
H-Asn-(Glu)s- des Pro?º, Pro”, Pro?* [Met(0)"!, Asp*] exendina-4(1-39) Ú NH, = des Pro”, Pro?”, Pro? [Met(O0)*, Trp(O2)*, Asp” Jexendina-4(1-39)-(Lys)s- NH>, H(Lys)s- des Pro, Pro”, Pro? [Met(O0)"*, Trp(O2)”, Asp” Jexendina-4(1- 39)-(Lys)s-NH2, H-Asn-(Glu)s- des Pro”, Pro””, Pro?? [Met(0)"!, Trp(O2)”, Asp**] exendina- 4(1-39)-(Lys)s-NH>, ou um seu sal farmaceuticamente tolerável.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica . como descrito acima, que compreende adicionalmente Arg**, Lys?º (N%(y- glutamil(Nº-hexadecanoil))) GLP-1 (7-37) [liraglutideo] ou um seu sal farma- . ceuticamente tolerável.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, compreendendo metionina em uma faixa de concen- tração de até 10 mg/ml, de preferência até 3 mg/ml.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende (a) introdução dos componentes em uma solução aquosa e (b) ajuste do pH.
Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, para tratamento do diabetes mellitus.
Um outro objeto da invenção é um medicamento para tratamento do diabetes mellitus, composto de uma formulação conforme descrito acima.
A seguir o pedido de patente será descrito por meio de alguns exemplos, que de forma alguma terão um efeito restritivo.
Legendas das figuras: figura 1: efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina de acordo com a fórmula | em ratos figura 2: efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina de acordo com a fórmula | em cães figura 3: efeito redutor do açúcar, no sangue, de YKL205 em cães
. figura 4: dependência de zinco ao efeito hipoglicêmico de YKL205 em cães figura 5: efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina “ de acordo com a fórmula |! em ratos figura 6: efeito redutor do açúcar, no sangue, de insulina glargine em ratos Exemplos: Os exemplos que se seguem devem esclarecer minuciosamente o conceito da invenção, sem qualquer efeito restritivo.
Exemplo 1: Estudos para preenchimento da solução usando nitrogênio, oxi- gênio e preenchimento sob condições normais.
A preparação da solução ocorre introduzindo-se cerca de 25% . de HCI 0,1 M e adição de 0,2% de solução de estoque de polissorbato 20. Em sucessão são acrescentados e agitados SAR1I61271 e a solução de es- * toque de cloreto de zinco.
SAR1I61271 é dissolvido através da adição de HCI 1 M em um índice de pH de pH 2. A solução é agitada, depois NaOH 1M é adicionado para ajustar o índice de pH para o pH 4,0. Água para emprego em injeção é usada para completar até 90% da dimensão da aplicação (do- se). É adicionado à solução sob agitação, em sucessão, glicerina 85% e m- cresol.
Água para emprego em injeção é usada para chegar ao peso final desejado.
A solução é filtrada empregando um filtro adaptado a uma seringa.
O preparado foi dividido em três partes: não gaseificado (como referência), gaseíificado com nitrogênio e gaseificado com oxigênio (como um controle positivo). A gaseificação ocorreu sob colchão do gás em questão.
Não tratado Quantidade de SAR1I61271 1M+5ºC:3,67 mg/ml 1M+25ºC: 3,46 ma/ml 1 M+37ºC:3,41 mg/ml Impurezas 1 M+5ºC: 3,0% 1M+25ºC;3,6% 1 M+37ºC: 5,6% Proteínas de alta massa molecular
1M+5ºC: 0,2% | : 1M+25ºC: 0,3% + 1 M+37ºC:1,4% Tratado com Nitrogênio Quantidadede SAR161271 1 M + 5ºC: 3,73 mg/ml 1 M + 25ºC: 3,50 mg/ml 1 M +37ºC: 3,35 mg/ml Impurezas 1M+5ºC:3,1% . 1 M+25ºC: 3,5% 1 M + 37ºC: 5,2% . Proteínas de alta massa molecular 1 M+5ºC: 0,2% 1M+25ºC:0,3% 1 M + 37ºC:1,2% Tratado com Oxigênio Quantidade de SAR1I61271 1 M +5ºC: 3,54 mg/ml 1M+25ºC:3,34 mg/ml 1 M+37ºC: 3,26 mg/ml Impurezas 1M+5ºC:3,2% 1 M+25ºC: 3,9% 1M+37ºC:7,2% Proteínas de alta massa molecular 1M+5ºC: 0,2% 1 M+25ºC: 0,5% 1 M + 37ºC: 2,9% O preenchimento com o emprego de nitrogênio após 1 mês não mostrou nenhuma redução visível das impurezas se comparado com a a- mostra não tratada.
O preenchimento com o emprego de oxigênio mostrou impurezas levemente maiores e proteínas com massa molecular levemente : maior.
Com base nesses resultados o preenchimento sob condições normais « foi selecionado.
Exemplo 2: Estudo da estabilidade com 3 diferentes antioxidantes A solução foi preparada conforme descrito no exemplo 1. Adicio- nalmente entre a adição de glicerina 85% e m-cresol, adicionaram os antio- xidantes metionina ou glutationa ou ácido ascórbico à formulação para redu- zir o nível de subproduto oxidativo.
As formulações que continham ou gluta- tiona (0,183 mg/ml) ou ácido ascórbico (0,105 mg/ml) mostraram uma desco- loração distinta após apenas 3 meses de armazenamento.
A formulação . contendo metionina (0,089 mg/ml) não mostrou nenhuma descoloração e estava estável após 1 mês de armazenamento a 5ºC. “ Quantidade de SAR1I61271 1 M + 5ºC: 3,43 mg/ml 1M+25ºC:3,43 mg/ml 1 M + 37ºC: 3,53 mg/ml Impurezas 1M+5ºC;2,9% 1 M+25ºC: 3,4% 1M+37ºC:5,7% Proteínas de peso molecular mais elevado 1M+5ºC: 0,2% 1 M+25ºC;: 0,3% 1 M+37ºC: 1,1% Exemplo3: Formulação de derivados de insulina amidados Os exemplos 3 até 7 servem somente para a determinação das propriedades biológicas, farmacológicas e fisico-químicas de análogos de insulina de acordo com a fórmula |, na qual primeiramente foram preparadas formulações (Exemplo 3) deles e depois foram realizados os testes corres- pondentes (exemplos 4 até 7). Preparou-se com os compostos uma solução conforme se segue.
O análogo de insulina de acordo com a invenção foi dis- solvido com uma concentração alvo de 240 + 5 uM em 1 mM de ácido clorí-
: drico com 80 ug/ml de zinco (como cloreto de zinco). Como meios de dissolução foram empregadas as seguintes 7 composições: a) 1 mM de ácido clorídrico b)1mM de ácido clorídrico, 5 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou ácido clorídrico) c) 1 mM de ácido clorídrico, 10 ug/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou ácido clorídrico) d) 1 mM de ácido clorídrico, 15 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou de ácido clorídrico) . e) 1 mM de ácido clorídrico, 30 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de Zinco ou de ácido clorídrico) ' + f) 1 MM de ácido clorídrico, 80 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou de ácido clorídrico) g)1imM de ácido clorídrico, 120 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de Zinco ou de ácido clorídrico) Para isto foi pesada, primeiramente, uma quantidade de material secado por congelamento em torno de 30% maior do que a quantidade ne- cessária devido ao peso molecular e à concentração alvo. Depois a concen- tração existente foi determinada por meio de HPLC analítico e a solução foi então preparada com ácido clorídrido 5 mM e com 80 ug/ml de zinco para conseguir o volume necessário para obtenção da concentração alvo. Se ne- cessário, o índice de pH foi reajustado para 3,5 + 0,1. Após a análise final por HPLC para garantir a concentração alvo de 240 + 5 uM, a solução pronta foitransferida por meio de uma seringa contendo um filtro de 0,2 um, para um frasco estéril que foi fechado com um septo e uma tampa de encaixe. Para o teste único de curto prazo dos derivados de insulina da invenção, não houve otimização das formulações em relação, por exemplo, à adição de agentes isotônicos, conservantes ou substâncias tampão.
Exemplo 4: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, dos novos análogos de insulina em ratos O efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de in-
sulina selecionados é testado em ratos Wistar machos, saudáveis, normogli- cêmicos.
Ratos machos recebem uma injeção subcutânea de uma dose de 9 - nmol/kg de um análogo de insulina.
Imediatamente antes da invenção do análogo de insulina, e a intervalos regulares de até oito horas após a inje- ção, amostras de sangue foram tiradas dos animais, e foi determinado o teor de açúcar no sangue deles.
O experimento mostra claramente (ver figura1) que o análogo de insulina de acordo com a invenção leva a uma entrada em ação significativamente retardada e a uma duração do efeito mais longo e uniforme.
Exemplo 5: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, dos novos ' análogos de insulina em cães O efeito redutor do açúcar, no sangue, dos novos análogos de ú insulina selecionados é verificado em cães beagle machos, saudáveis, nor- moglicêmicos.
Animais machos receberam uma dose de uma injeção subcu- tâneade um análogo de insulina de 6 nmol/kg.
Imediatamente antes da inje- ção do análogo de insulina, e em intervalos regulares de até quarenta e oito horas após a injeção, amostras de sangue foram tiradas de animais, e e de- terminou-se seu teor do açúcar no sangue.
O experimento mostra claramen- te (comparar com a figura 2) que o análogo de insulina empregado de acor- docoma invenção leva a uma entrada em ação visivelmente retardada e a uma duração do efeito mais longa, e uniforme.
Exemplo 6: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, em cães com uma dose aumentada duas vezes.
O efeito redutor do açúcar, no sangue, dos novos análogos de insulina selecionados é verificado em cães Beagle machos, saudáveis, nor- moglicêmicos.
Animais macho receberam uma dose de injeção subcutânea de 6 nmol/kg e 12 nmol/kg de um análogo de insulina.
Imediatamente antes da injeção do análogo de insulina e em intervalos regulares de até quarenta e oito horas após a injeção, amostras de sangue foram tiradas dos animais, edeterminou-se o teor de açúcar do seu sangue.
O experimento mostra cla- ramente (comparar com a figura3) que o análogo de insulina de acordo com a invenção que é empregado tem um efeito que depende da dose, mas ape-
. sar da dose aumentada duas vezes, o perfil do efeito é plano, isto é, não há um ponto baixo (Nadir) pronunciado.
Pode-se concluir daí que as insulinas - de acordo com a invenção, em comparação com as insulinas de retardo co- nhecidas, levam muito claramente a menos eventos hipoglicêmicos.
Exemplo7: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, em cães com diferentes concentrações de zinco na formulação Os experimentos foram realizados como descrito no exemplo 35. A figura 4 mostra o resultado.
Segundo ela, a curva do tempo /atividade do análogo da insulina de acordo com a invenção pode ser influenciada através da quantidade (teor) de íons de zinco na formulação com igual concentração . de insulina, de forma que verifica-se, em zero ou um pequeno teor de zinco, | uma rápida entrada em ação e a ação persiste por 24 horas, enquanto com ' um teor de zinco maior, uma entrada em ação plana é observada e o efeito da insulina persiste por muito mais tempo do que 24 horas.
Exemplo8: Formulação de derivados de insulina amidados Os exemplos 8 até 10 servem somente para a determinação das propriedades biológicas, farmacológicas e físico-químicas de análogos de jnsutina de acordo com a fórmula Il, sendo que primeiramente foram prepa- radas formulações deles (Exemplo 8) e depois foram realizados os testes correspondentes (Exemplos 9 e 10). O análogo de insulina de acordo com a invenção foi dissolvido em uma concentração alvo de 240 + 5 uM em ácido clorídrico 1 mM com 80 ug/ml de zinco (como cloreto de zinco). Para tanto o material secado por congelamento foi primeiramente pesado em uma quan- tidade 30% maior do que a quantidade necessária devido ao peso molecular eaconcentração necessária alvo.
Depois disso a concentração existente foi determinada por meio de HPLC analítico e a solução foi, em seguida, prepa- rada com 5 mM de ácido clorídrico com 80 pg/ml de zinco para obtenção do volume necessário para atingir a concentração alvo.
Se necessário, o valor do pH foi rejustado a 3,5 + 0,1. Após a análise final por HPLC para garantir a concentração alvo de 240 + 5 UM, a solução completada foi transferida, u- sando uma seringa contendo um elemento de filtro de 0,2 um, em um frasco estéril que foi fechado com um septo e uma tampa de vedação.
Para uma verificação de curto prazo, única, dos derivados de insulina de acordo com a invenção não foi realizada nenhuma otimização das formulações, tendo em 2 vista, por exemplo, uma adição de agentes isotônicos, conservantes ou substâncias tampão.
Exemplo9: avaliação da ação redutora de açúcar, no sangue, de novos aná- logos de insulina em ratos,
O efeito redutor do açúcar, no sangue, dos novos análogos de insulina selecionados é testado em ratos Wistar machos, saudáveis, normo- glicêmicos.
Ratos machos receberam uma dose de 9 nmol/kg de um análogo de insulina injetado subcutaneamente.
Imediatamente antes da injeção do ' análogo de insulina, e em intervalos regulares até 8 horas após a injeção, as amostras do sangue dos animais foram tiradas, e a partir delas verificou-se o - teor de açúcar no sangue.
O experimento mostra claramente (comparar com a figura 5) que o análogo da insulina de acordo com a invenção levou a uma visível entrada em ação retardada e levou a uma duração de ação mais lon- ga, e uniforme.
Exemplo 10: avaliação da ação redutora de açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina em cães
O efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de in-
—sulina selecionados é testado em cães da raça beagle machos, normoglicê- micos.
Animais machos receberam uma dose de injeção subcutânea de 6 nmol/kg de um análogo de insulina.
Imediatamente antes da injeção do aná- logo de insulina, em intervalos regulares por até quarenta e oito horas após a injeção, amostras de sangue foram recolhidas de animais, e seu teor de açúcar no sangue foi determinado.
O experimento mostrou claramente que os análogos de insulina de acordo com a invenção levam a uma entrada em ação plana visivelmente retardada, e a uma duração de ação de mais longa e uniforme duração.
Claims (1)
- : 1111REIVINDICAÇÕES 4 1. Formulação farmacêutica aquosa caracterizada pelo fato de : que compreende uma insulina, análogo de insulina ou derivado de insulina, ou um seu sal farmacêuticamente tolerável, e metionina, em que o análogo de insulina é selecionado do grupo que con- tém GIy(A21), Ara(B31), Arg(B32) insulina humana, Lys(B3), Glu(B29) insuli- na humana, Asp(B28) insulina humana, Lys(B28) Pro(B29) insulina humana, Des(B30) insulina humana e um análogo de insulina de fórmula | 1 5 A, 15 20AOGIVEASCCHSICSLYAISLEAIBYCG | (SEQIDNO: 1) DN cadeia A Ss s A | s E ROSA nAins na a eos ia ca A vin As gare A 1 5 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2) cadeia B 3o onde AO é Lys ou Arg; A5 é Asp, Glhn ou Glu; A1IS5 é Asp, Glu ou Gin; A1I8 é Asp, Glu ou Asn; B-1 é Asp, Glu ou um grupo amino; BO é Asp, Glu ou uma ligação química; B1 é Asp, Glu ou Phe; B2 é Asp, Glu ou Val; B3 é Asp, Glu ou Asn; B4 é Asp, Glu ou Gin; B29 é Lys ou uma ligação química; B30 é Thr ou uma ligação química; B31 é Arg, Lys ou uma ligação química; B32 é Arg-amida, Lys-amida ou um grupo amino, onde dois radicais aminoácido do grupo que contém A5, A1S5, A18,B-1,BO,B1,B2,B3, e BA, simultaneamente e independentemente um f 2/11 do outro, são Asp ou Glu ou f o análogo de insulina é selecionado do grupo que contém um . análogo de insulina de fórmula Il s s 1 so 10 | 15 20 A-1 AO AL IVEASCCHSICSLYAISLEAISYCAL | SESI ErH ANDES) | cadeia À N Ss Ss s A ElDO RA vB aCHE en av EADT Evo a 5 10 15 20 25 T P B29 s30 B31 B32 (SEQ.ID NO: 4) cadeia B onde A é Lys, Arg ou um grupo amino; AO é Lys, Arg ou uma ligação química; A1 é Arg ou Gly; A5 é Asp, Glu ou Gin; A1IS é Asp, Glu ou Gin; A1IB é Asp, Glu ou Asn; A21 é Ala, Ser, Thr ou Gly; B-1 é Asp, Glu ou um grupo amino; BO é Asp, Glu ou uma ligação química; B1 é Asp, Glu, Phe ou uma ligação química; B3 é Asp, Glu ou Asn; B4 é Asp, Glu ou Gin; B29 é Arg, Lys ou um aminoácido selecionado do grupo que contém os aminoácidos Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu ou Asp, ou uma ligação química; B30 é Thr ou uma ligação química; B31 é Arg, Lys ou uma ligação química; B32 é Arg-amida ou Lys-amida, onde não mais do que um radical aminoácido do grupo que con- tém A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3 e B4, simultaneamente e independen-temente um do outro, é Asp ou Glu e f o derivado de insulina é selecionado do grupo que contém B29- b N-miristoil-des(B30) insulina humana, B29-N-palmitoil-des(B30) insulina hu- mana, B29-N-miristoil insuliha humana, B29-N-palmitoil insulina humana, B28-N-miristoil Lys"?ºProº? insulina humana, B28-N-palmitoil-Lysº*FPro?? insulina humana, B30-N-miristoil-Thrº2ºLys*º insulina humana, B30-N- palmitoil- ThrººALysº*º jnsuliha humana, B29-N-(N-palmitoil-Y-glutamil)- des(B39) insulina humana, B29-N-(N-litocolil-Y-glutamil)-des(B30) insulina humana, B29-N-(w-carboxiheptadecanoil)-des(B30) insulina humana, e B29- N-(w-carboxiheptadecanoil) insulina humana.2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de insulina é selecionado do grupo que contém: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NHoinsulina humana, : Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), GIy (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), GIu(A5), Glu (A15), Giy (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His(A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His(A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -ii 4/11 NH> insulina humana, Í Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - F NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHoinsulinahumana, Arg (AO), His(A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Giy (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, —Arg(AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (332) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) -' 5/11 NH> insulina humana, . Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH " insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg(B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH>2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31) - NH insulina humana.3. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o análogo de insulina é selecionado de um grupo que contém: Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH> insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH insulina humana,sá 6/11 Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina . humana, Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (AS), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH? insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30) - NH> insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH> insulina humana,15. Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, —Arg(AO), Asp (A18), His (AS), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH7 insulina humana,r 711 Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina Ô humana, : Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg(AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH? insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH? insulina humana,15. Arg(AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH? insulina humana, His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana.4. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende 0,001 a 0,2 mg/ml de zinco, 0,1 a 5,0 mg/ml de um conservante, e 5,0 a 100 mg/ml de um agente de isotonicidade, e contendo um pH de 5 ou menos.5. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende um conser- vante selecionado de um grupo que contém fenol, m-cresol, clorocresol, ál- cool benzílico e parabeno.6. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende um agente deisotonicidade selecionado de um grupo que contém manitol, sorbitol, lac- tose, dextrose, trehalose, cloreto de sódio e glicerina.7. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das t 8/11 reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que contém um índice de pH À na faixa do pH 2,5-4,5. E 8. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que contém um índice de pH nafaixadepH3,0-4,0.9. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que contém um índice de pH na faixa de pH 3,75.10. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a insulina, o análogo da insulina e/ou o derivado da insulina estão presentes em uma concentração de 240 - 3000 nmol/ml.11. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a glicerina está presen- teem uma concentração de 20 a 30 mg/ml.12. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a glicerina está presen- te em uma concentração de 25 mg/ml.13. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o m-cresol está presen- te em uma concentração de 1 a 3 mg/ml.14. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o m-cresol está presen- te em uma concentração de 2 mg/ml.15. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o zinco está presente em uma concentração de 0,01 ou 0,03 ou 0,08 mg/ml.16. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que adicionalmente estão contidos um peptídeo-1 (GLP1) semelhante a glucagônio ou um seu análogo ou derivado, ou exendina-3 e/ou exendina-4 ou um análogo ou derivado de- la.t 9/1117. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, Ê caracterizada pelo fato de que adicionalmente está contido exendina-4. : 18. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que um análogo de exendina-4 é selecionado de umgrupo que contém H-desPro**-exendina-4-Lyss-NH,, H-des(Pro***”)-exendina-4-Lys,-NH,2 e H-des(Pro?**)-exendina-4-Lyss-NH, ou um seu sal farmaceuticamente tolerável.19. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que um análogo de exendina-4 é selecionado de um grupo que contém desPro*º [Asp”*Jexendina-4 (1-39), desPro*º [IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), desPro*º [Met(O)'*, Asp”*Jexendina-4 (1-39), desPro** [Met(0)"*, IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), desPro*º [Trp(O2)*, Asp?” Jexendina-2 (1-39), desPro** [Trp(O2)*, IsoAsp?Jexendina-2 (1-39), desPro**º [Met(O) “Trp(O2)%, Asp? Jexendina-4 (1-39) e desPro*º [Met(O) *Trp(02)*, IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), ou um seu sal farmacologicamente tolerável.20. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o peptídeo Lyss-NH> é adicionado às termina- ções C dos análogos de exendina-4.21. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que um análogo de exendina4 é selecionado do grupo que contém H-(Lys)s- des Pro?º [Asp Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH> des Asp?ºPro”, Pro?”, Pro? exendina-4(1-39) -NH,, H-(Lys)s- des Pro, Pro”, Pro?º [Asp Jexendina-4(1-39) -NH>, H-Asn-(Glu)s des Pro, Pro””, Pro? [Asp ]Jexendina-4(1-39) -NH>, des Pro, Pro?”, Pro?º [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>,. 10/11 H-(Lys)s- des Pro?, Pro””, Pro” [Asp*Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, É H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro””, Pro?º [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, : H-(Lys)s- des Pro? [Trp(02)%, Asp? Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH, H- des Asp?* Pro”, Pro””, Pro?º [Trp(O2)" Jexendina-4(1-39) -NH,, —H-(Lys)s- des Pro”, Pro””, Pro? [Trp(02)*, Asp” Jexendina-4(1-39) -NH>, H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro”, Pro? [Trp(O2)*, Asp“ Jexendina-4(1-39) - NH>, des Pro, Pro””, Pro?º [Trp(O2)”, Asp*lexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro”, Proºº [Trp(02)*, Asp*Jexendina-4(1-39)-(Lys)s- NH, H-Asn-(Glu)s- des Pro*º, Pro”, Pro?º [Trp(02)”, Asp“*Jexendina-4(1-39)- (Lys)s-NH>2, H-(Lys)s- des Pro? [Met(O)"*, Asp?*Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH,, des Met(0)'* Asp? Pro ?*, Pro””, Pro** exendina-4(1-39) -NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro ?”, Pro? [Met(O)'*, Asp” Jexendina-4(1-39) -NH>, H-Asn-(Glu)s- des Pro”, Pro?”, Proºº [Met(0)"*, Asp] exendina-4(1-39) - NH>, des Pro, Pro””, Pro? [Met(O)"*, Asp? Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro”, Pro”, Pro? [Met(0)"*, Asp? Jexendina-4(1-39)-Lyse-NH>, HAsn-(Glu)s des Pro*, Pro”, Proº?º [Met(O)"*, Asp**] exendina-4(1-39)- (Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro? [Met(O)"*, Trp(O2)”, Asp” *Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, des Asp? Pro”, Pro”, Pro?º [Met(O)"*, Trp(O2)º Jexendina-4(1-39) -NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro”, Pro? [Met(O)'*, Trp(02)?, Asp” Jexendina-4(1-39)NH H-Asn-(Glu)s- des Pro, Proó”, Pro?º [Met(O)'*, Asp?*] exendina-4(1-39) - NH>2, des Pro, Pro”, Pro?º [Met(0)'*, Trp(O2)º, Asp? Jexendina-4(1-39)-(Lys)e- NH>, H(Lys)s- des Pro, Pro”, Pro?º [Met(O)*, Trp(O2)º, Asp”Jexendina-4(1- 39)-(Lys)s-NH,, H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro?”, Pro? [Met(O)'*, Trp(O2)%, Asp?*] exendina-. 11/11 4(1-39)-(Lys)s-NH>, f ou um seu sal farmacologicamente tolerável. é 22. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que está contido adicionalmente Arg”*, Lys? (Nº(yglutamil(Nº-hexadecanoil))) GLP-1 (7-37) [liraglutideo] ou um seu sal farmacologicamente tolerável.23. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma rei- vindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que está presente metionina na faixa de concentração de até 10 mg/ml.24. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que metionina está presente na faixa de concen- tração de até 3 mg/ml.25. Processo para preparação de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizada pelo fato de que (a) oscomponentes são introduzidos em uma solução aquosa e (b) o índice de pH é ajustado.26. Uso de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento do diabetes mellitus.27. Medicamento para tratamento do diabetes mellitus, caracte- rizado pelo fato de que consiste de uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.28. Invenção como descrita e exemplificada no relatório descriti- vo e figuras do presente pedido de patente.
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