BR112012000177A2

BR112012000177A2 - aqueous pharmaceutical formulation containing methionine, use of it and medication for the treatment of diabetes mellitus

Info

Publication number: BR112012000177A2
Application number: BR112012000177-9A
Authority: BR
Inventors: Christiane Fuerst; Walter Kamm; Julia Schnieders; Isabell Schoettle; Annika Hagendorf; Gerrit Hauck; Verena Siefke-Henzler
Original assignee: Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh
Priority date: 2009-07-06
Filing date: 2010-07-02
Publication date: 2020-08-11
Also published as: CN102596175A; SG177567A1; KR20160036106A; HRP20170155T1; MX2012000304A; CN105535943A; BR112012000177B1; LT2451437T; JP5735960B2; CA2980198A1; WO2011003822A2; IL244941A; US20120252724A1; EP2451437B1; UY32764A; JP2012532178A; EP2451437A2; IL244941A0; CL2012000026A1; EP3202394A1

Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA AQUOSA CONTENDO METIONINA, USO DA MESMA E MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE DIABETES MELLITUS. A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica aquosa com uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina e metionina; assim como a sua preparação, ao seu emprego para o tratamento do diabetes mellitus e a um medicamento para tratamento do diabetes mellitus.AQUEOUS PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING METHIONIN, USE OF THE SAME AND MEDICATION TO TREAT DIABETES MELLITUS. The present invention relates to an aqueous pharmaceutical formulation with an insulin, an insulin analogue or an insulin and methionine derivative; as well as its preparation, its use for the treatment of diabetes mellitus and a medicine for the treatment of diabetes mellitus.

Description

, 1/23 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÃO É FARMACÊUTICA AQUOSA CONTENDO METIONINA, USO DA MESMA E z MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS". Descrição A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica a- quosa com uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina e metionina; bem como à sua preparação, emprego para o tratamento de diabe- tes mellitus, e a um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus., 1/23 Invention Patent Descriptive Report for "FORMULATION IS WATER PHARMACEUTICAL CONTAINING METHIONIN, USE OF THE SAME AND z MEDICINE TO TREAT DIABETES MELLITUS". Description The present invention relates to an aqueous pharmaceutical formulation with an insulin, an insulin analog or an insulin and methionine derivative; as well as its preparation, use for the treatment of diabetes mellitus, and a medicine for the treatment of diabetes mellitus.

No mundo todo um número crescente de pessoas sofrem de diabetes mellitus.Worldwide, an increasing number of people suffer from diabetes mellitus.

Entre elas muitas possuem o denominado diatebes do tipo |, para os quais, no momento, a única possibilidade de terapia possível é a substituição da secreção de insulina endócrina deficiente.Among them, many have the so-called | diatebes of type |, for which, at the moment, the only possible possibility of therapy is the replacement of deficient endocrine insulin secretion.

Aqueles que são afetados são dependentes de injeções de insulina por toda a vida, em regra diversas vezes ao dia.Those who are affected are dependent on lifelong insulin injections, usually several times a day.

Ao contrário do diabetes mellitus do tipo |, no diabetes do tipo ll nem sempre há uma falta de insulina, entretanto em um grande número de casos, sobretudo no estágio avançado, o tratamento com insuli- na, se apropriado em combinação com um antidiabético oral, é considerado uma forma de terapia mais vantajosa.Em indivíduos saudáveis a liberação de insulina pelo pâncreas está fortemente ligada à concentração de glicose no sangue.Unlike type | diabetes mellitus, in type ll diabetes there is not always a lack of insulin, however in a large number of cases, especially in the advanced stage, treatment with insulin, if appropriate in combination with an oral antidiabetic , is considered a more advantageous form of therapy. In healthy individuals the release of insulin by the pancreas is strongly linked to the concentration of glucose in the blood.

Níveis elevados de glicose no sangue, como aqueles que ocor- rem após as refeições, são rapidamente compensados por um aumento cor- respondente na secreção de insulina.Elevated blood glucose levels, such as those that occur after meals, are quickly offset by a corresponding increase in insulin secretion.

Em jejum, o nível de insulina no plas- ma cai a um valor de nível basal (base "line value"), que é suficiente para garantir um fornecimento contínuo de glicose a órgãos e tecidos sensíveis à insulina e para manter a produção de glicose hepática baixa durante a noite.When fasting, the plasma insulin level drops to a baseline level (base line value), which is sufficient to ensure a continuous supply of glucose to insulin-sensitive organs and tissues and to maintain glucose production low liver at night.

A substituição da secreção de insulina endógena por aplicação de insulina exógena, na maior parte aplicação subcutânea, em regra não se aproxima à qualidade da regulagem fisiológica acima descrita.The replacement of endogenous insulin secretion by application of exogenous insulin, mostly subcutaneous application, usually does not come close to the quality of the physiological regulation described above.

Frequentemente a glicose do sangue "sai dos trilhos" (sofre alternâncias) para cima ou para baixo, o que nas suas formas mais graves, pode ser fatal.Often blood glucose "goes off track" (alternates) up or down, which in its most severe forms can be fatal.

Além disso, níveis eleva- dos de glicose no sangue, durante muitos anos, sem sintomas iniciais, cons- tituem um considerável risco à saúde.In addition, elevated blood glucose levels for many years, without initial symptoms, constitute a considerable health risk.

O estudo DCCT em grande escalaThe large-scale DCCT study

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARA- 7 ÇÕES DE INSULINA CONTENDO METIONINA", 7 Descrição A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêutica aquosa com uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insuli- na e metionina; bem como à sua preparação, emprego para o tratamento de diabetes mellitus, e a um medicamento para o tratamento de diabetes melli- tus.Patent Description for "INSULIN PREPARATIONS CONTAINING METHIONIN", 7 Description The present invention relates to an aqueous pharmaceutical formulation with an insulin, an insulin analogue or an insulin and methionine derivative; as well as its preparation, use for the treatment of diabetes mellitus, and a medicine for the treatment of diabetes mellitus.

No mundo todo um número crescente de pessoas sofrem de di- abetes mellitus.Worldwide, an increasing number of people suffer from diabetes mellitus.

Entre elas muitas possuem o denominado diatebes do tipo |, para os quais, no momento, a única possibilidade de terapia possível é a | substituição da secreção de insulina endócrina deficiente.Among them many have the so-called | diatebes of the type |, for which, at the moment, the only possible possibility of therapy is the | replacement of deficient endocrine insulin secretion.

Aqueles que são " afetados são dependentes de injeções de insulina por toda a vida, em regra diversas vezes ao dia.Those who are "affected are dependent on lifelong insulin injections, usually several times a day.

Ao contrário do diabetes mellitus do tipo |, no diabetes do tipo !llnem sempre há uma falta de insulina, entretanto em um grande número de casos, sobretudo no estágio avançado, o tratamento com insuli- na, se apropriado em combinação com um antidiabético oral, é considerado uma forma de terapia mais vantajosa.Em indivíduos saudáveis a liberação de insulina pelo pâncreas está fortemente ligada à concentração de glicose no sangue.Unlike type | diabetes mellitus, in type ll diabetes there is always a lack of insulin, however in a large number of cases, especially in the advanced stage, treatment with insulin, if appropriate in combination with an oral antidiabetic , is considered a more advantageous form of therapy. In healthy individuals the release of insulin by the pancreas is strongly linked to the concentration of glucose in the blood.

O estudo DCCT em grande escala nos EUA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 7 (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986) apontou claramente que níveis eleva- . dos crônicos de glicose no sangue são responsáveis pelo surgimento de complicações diabéticas tardias. Complicações diabéticas tardias são com- plicações diabéticas microvasculares e macrovasculares que se manifestam, sob certas circunstâncias, como retinopatias, nefropatias ou neuropatias e levam à cegueira, à falência renal, assim como à perda das extremidades e além disso estão associadas a um risco aumentado de distúrbios cardiovas- culares. A partir disso, pode-se inferir que uma terapia aperfeiçoada do dia- betes deve ser objetivada primeiramente para manter o nível do sangue o mais próximo possível dentro da faixa fisiológica. Segundo o conceito da terapia intensificada de insulina, isto deve ser conseguido por diversas apli- - cações diárias de injeções de preparados de insulina de ação rápida e de ação lenta. Formulações que atuam rapidamente são indicadas às refeições, paracompensar o aumento pós prandial da glicose do sangue. Insulinas ba- sais de ação lenta são pretendidas para garantir o fornecimento de insulina, especialmente durante à noite, sem levar à hipoglicemia.The large-scale DCCT study in the USA (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group 7 (1993), N. Engl. J. Med. 329, 977-986) clearly pointed out that levels are high. of chronic blood glucose are responsible for the appearance of late diabetic complications. Late diabetic complications are microvascular and macrovascular diabetic complications that manifest themselves, under certain circumstances, as retinopathies, nephropathies or neuropathies and lead to blindness, kidney failure, as well as loss of extremities and are also associated with an increased risk of cardio-vascular disorders. From this, it can be inferred that an improved diabetes therapy should be aimed primarily at keeping the blood level as close as possible within the physiological range. According to the concept of intensified insulin therapy, this must be achieved by several daily applications of injections of fast-acting and slow-acting insulin preparations. Formulations that act quickly are indicated with meals, to compensate for the postprandial increase in blood glucose. Slow-acting base insulins are intended to ensure insulin supply, especially at night, without leading to hypoglycemia.

Insulina é um polipeptídeo de 51 aminoácidos, que se dividem em duas cadeias de aminoácidos: a cadeia A com 21 aminoácidos e a ca- deiaBcom30 aminoácidos. As cadeias estão ligadas entre si por 2 pontes de dissulfeto. Preparados de insulina são empregados há muitos anos na terapia do diabetes. Assim, são empregados não somente insulina que ocor- re naturalmente, mas também, mais recentemente, derivados de insulina e análogos de insulina.Insulin is a 51 amino acid polypeptide, which is divided into two chains of amino acids: chain A with 21 amino acids and chain B with 30 amino acids. The chains are linked together by 2 disulfide bridges. Insulin preparations have been used for many years in diabetes therapy. Thus, not only naturally occurring insulin is used, but also, more recently, insulin derivatives and insulin analogs.

Análogos de insulina são análogos de insulinas que ocorrem na- turalmente, a saber insulina humana ou insulina animal, que se diferem por substituição de pelo menos um radical de aminoácido que ocorre natural- mente e/ou por adição/deleção de pelo menos um radical de aminoácido correspondente, ou idêntico à insulina que ocorre naturalmente. Os aminoá- cidostambém podem se tratar de aminoácidos que não ocorrem naturalmen- te.Insulin analogs are insulin analogs that occur naturally, namely human insulin or animal insulin, which differ by replacing at least one naturally occurring amino acid radical and / or by adding / deleting at least one radical corresponding amino acid, or identical to naturally occurring insulin. Amino acids may also be amino acids that do not occur naturally.

Derivados de insulina são derivados de insulina que ocorrem na-Insulin derivatives are insulin derivatives that occur in

turalmente ou análogos de insulina que são obtidos por modificação química.or insulin analogues that are obtained by chemical modification.

7 A modificação química pode consistir, por exemplo, da adição de um ou , mais grupos químicos determinados em um ou mais aminoácidos. Em regra, derivados de insulina e análogos de insulina possuem uma atividade um pouco alterada, se comparada com insulina humana, Análogos de insulina com uma entrada em ação acelerada são descritos na EP 0 214 826, EP O 375 437 e na EP 0 678 522. A EP 0 124 826 refere-se, entre outros, a substituições de B27 e B28. A EP 0 678 522 descreve análogos de insulina que apresentam, na posição B29, diversos aminoácidos, de preferência prolina, entretanto não ácido glutâmico.7 Chemical modification may consist, for example, of the addition of one or more chemical groups determined to one or more amino acids. As a rule, insulin derivatives and insulin analogs have somewhat altered activity compared to human insulin. Insulin analogs with accelerated onset are described in EP 0 214 826, EP O 375 437 and EP 0 678 522 EP 0 124 826 refers, among others, to substitutions of B27 and B28. EP 0 678 522 describes insulin analogs that have, at the B29 position, several amino acids, preferably proline, however not glutamic acid.

A EP 0 375 437 divulga análogos de insulina com lisina ou argi- nina em B28, que podem ser opcionalmente, adicionalmente modificados - também em B3 e/ou A21.EP 0 375 437 discloses insulin analogs with lysine or argin in B28, which can optionally be further modified - also in B3 and / or A21.

Na EP 0 419 504 são divulgados análogos de insulina, que são protegidos contra modificações químicas por modificação de asparagina em B3 e de pelo menos um outro aminoácido nas posições A5, A15, A18 ou A21. Em regra derivados de insulina e análogos de insulina possuem um efeito um pouco alterado se comparados com a insulina humana.EP 0 419 504 discloses insulin analogs, which are protected against chemical modifications by modifying asparagine in B3 and at least one other amino acid at positions A5, A15, A18 or A21. As a rule, insulin derivatives and insulin analogs have a slightly altered effect compared to human insulin.

No WO 92/00321 são descritos análogos de insulina, nos quais pelo menos um aminoácido nas posições B1-B6 foi substituído por lisina ou arginina. De acordo com oWO 92/00321, tais insulinas apresentam uma a- ção prolongada. Um efeito retardado também é exibido nos análogos de in- sulina descritos na EP-A 0 368 187. O conceito de terapia intensiva com in- —sulina procura reduzir o risco para a saúde, procurando estabilizar o controle do nível de açúcar no sangue através de uma administração antecipada de insulinas basais. Um exemplo de uma insulina basal comum é o medicamen- to Lantusº (ingrediente ativo: insulina glargina = Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) insulina humana). Em geral é um objetivo do desenvolvimento de no- vas insulinas basais aperfeiçoadas, minimizar o número de eventos hipogli- cêmicos. Uma insulina basal ideal age de modo seguro em cada paciente por pelo menos 24 horas. Idealmente, o início do efeito da insulina é retar-WO 92/00321 describes insulin analogs, in which at least one amino acid at positions B1-B6 has been replaced by lysine or arginine. According to WO 92/00321, such insulins have a prolonged action. A delayed effect is also shown in the insulin analogs described in EP-A 0 368 187. The concept of intensive therapy with insulin seeks to reduce the risk to health, seeking to stabilize blood sugar control by early administration of basal insulins. An example of a common basal insulin is the medication Lantusº (active ingredient: insulin glargine = Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) human insulin). In general, it is an objective of the development of new improved basal insulins, to minimize the number of hypoglycemic events. An ideal basal insulin acts safely on each patient for at least 24 hours. Ideally, the onset of the insulin effect is delayed

dado e tem um perfil de tempo / atividade o mais plano possível, minimizan- í do visivelmente assim o perigo de um subfornecimento de açúcar em curto 7 prazo e permitindo assim a aplicação até mesmo de uma ingestão de ali- mentos antecipadamente.given and has a time / activity profile as flat as possible, thus visibly minimizing the danger of under-supplying sugar in the short term and thus allowing the application of even a food intake in advance.

Um bom fornecimento de insulina basal é eficaz quando a atividade da insulina é mantida constante por tanto tempo quanto possível, isto é, o corpo é suprido com uma quantidade constante de insuli- na.A good supply of basal insulin is effective when insulin activity is kept constant for as long as possible, that is, the body is supplied with a constant amount of insulin.

Assim o risco de eventos hipoglicêmicos e uma variabilidade específica para o paciente por dia são minimizados.Thus, the risk of hypoglycemic events and specific variability for the patient per day are minimized.

O perfil farmacocinético de uma insulina basal ideal deveria depois ser caracterizado por um atraso na entra-The pharmacokinetic profile of an ideal basal insulin should then be characterized by a delayed entry

daem ação e por uma ação retardada, isto é, uma ação de longa duração, . Os preparados de insulina que são encontrados no mercado, de origem totalmente natural, para substituição de insulina, diferem-se na ori- - gem da insulina (por exemplo de bezerro, porco e insulina humana), assim como sua composição, com o que o perfil de atividade (entrada em ação e duração da ação) podem ser influenciados.they give action and by a delayed action, that is to say, a action of long duration,. The insulin preparations that are found on the market, of totally natural origin, to replace insulin, differ in the origin of the insulin (for example, calf, pork and human insulin), as well as its composition, with what the activity profile (start-up and duration of action) can be influenced.

Através da combinação de dife- rentes preparados de insulina podem ser obtidos os mais diferentes perfis de ação e ajustes dos índices de açúcar no sangue o mais fisiológicamente possível.By combining different insulin preparations, the most different action profiles and adjustments in blood sugar levels can be obtained as physiologically as possible.

A tecnologia de DNA recombinante possibilita, hoje em dia, a pre- paração de tais insulinas modificadas.Recombinant DNA technology makes it possible today to prepare such modified insulins.

Estão incluídas aqui a insulina glargi- ne (GIy(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) insulina humana), com um tempo de ação prolongado.Included here are insulin glargine (GIy (A21) -Arg (B31) -Arg (B32) human insulin), with a long duration of action.

A insulina glargin é injetada como uma solução ácida, clara e, devido às suas propriedades de dissolução, é precipitada na faixa de pH fisi- ológico do tecido subcutâneo, como uma associação estável de hexâmeros.Glargin insulin is injected as a clear, acidic solution and, due to its dissolving properties, is precipitated in the physiological pH range of subcutaneous tissue, as a stable association of hexamers.

A insulina glargine é injetada uma vez ao dia e se distingue, perante outras insulinas de longa ação, por seu perfil de soro plano e pela redução do risco de hipoglicemias noturnas associada a ela (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125- 130 (2001)). A preparação específica da insulina Glargin, que leva à duração de ação prolongada, ao contrário de outros preparados descritos até agora, é caracterizada por uma solução clara com um pH ácido.Insulin glargine is injected once a day and is distinguished, compared to other long-acting insulins, by its flat serum profile and the reduced risk of nocturnal hypoglycemia associated with it (Schubert-Zsilavecz et al., 2: 125-130 (2001)). The specific preparation of Glargin insulin, which leads to a prolonged duration of action, unlike other preparations described so far, is characterized by a clear solution with an acidic pH.

Especificamente comum índicede pH ácido as insulinas, entretanto, mostram uma estabili- dade reduzida e uma elevada tendência a agregação, sob carga térmica e fisico-mecânica, que pode ser notada na forma de turvações e precipitaçõesSpecifically common, acid pH, insulins, however, show reduced stability and a high tendency to aggregate, under thermal and physico-mechanical load, which can be noticed in the form of turbidity and precipitation.

(formações de partículas) (Brange ef al., J.(particle formations) (Brange et al., J.

Ph.Ph.

Sci 86:517-525 (1997)). ' Verificou-se que tais análogos de insulina levam aos perfis de . tempo/ eficácia basal desejáveis, quando os análogos de insulina são carac- terizados pelas seguintes características, sendo que * a terminação de cadeia B consiste de um radical aminoácido básico amidado, tal como lisina ou amida arginina, isto é, no radical de ami- noácido básico amidado na extremidade de cadeia B, o grupo carboxila do ácido amino terminal está na sua forma amidada, e * o radical do aminoácido N-terminal da cadeia de insulina A é umradical lisina ou um radical de arginina, e ' * a posição do aminoácido A8 está ocupada por um radical de histidina , e - * a posição do aminoácido A21 está ocupada por um radical de glicina, e * há duas substituições de aminoácidos neutros por aminoácidos ácidos, duas adições de radicais de aminoácidos carregados negativamente ou uma tal substituição e uma tal adição respectivamente nas posições A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3, e BA.Sci 86: 517-525 (1997)). 'It has been found that such insulin analogs lead to the profiles of. desirable basal time / efficacy, when insulin analogs are characterized by the following characteristics, where * the B-chain termination consists of an amidated basic amino acid radical, such as lysine or arginine amide, that is, in the amine radical basic amino acid amidated at the end of the B chain, the carboxyl group of the amino terminal acid is in its amidated form, and * the radical of the N-terminal amino acid of the insulin chain is a radical lysine or an arginine radical, and '* the position of amino acid A8 is occupied by a histidine radical, and - * the position of amino acid A21 is occupied by a glycine radical, and * there are two substitutions of neutral amino acids for acidic amino acids, two additions of negatively charged amino acid radicals or one such substitution and such an addition respectively in positions A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3, and BA.

Comum a todas as formulações aquosas de insulinas, análogos deinsulina,e derivados de insulina é que as proteinas mencionadas não são completamente quimicamente estáveis, mas ao invés disso, dependendo do tempo, da temperatura de armazenamento, e do movimento ao qual a formu- lação está sujeita, e muito mais, há uma série de processos moleculares que podem ocorrer, afetando as insulinas, análogos de insulina e derivados de insulina, que são prejudiciais para a qualidade da formulação.Common to all aqueous insulin formulations, insulin analogs, and insulin derivatives is that the mentioned proteins are not completely chemically stable, but instead, depending on the time, the storage temperature, and the movement at which the formulation is subject to, and more, there are a number of molecular processes that can occur, affecting insulins, insulin analogs and insulin derivatives, which are detrimental to the quality of the formulation.

Uma substân- cia que prejudica a estabilidade química das insulinas, análogos da insulina e derivados da insulina, é oxigênio, cujo contato com as formulações em questão devido à sua presença no ar - particularmente em formulações em pacotes para administração múltipla - não pode ser evitada.A substance that impairs the chemical stability of insulins, insulin analogs and insulin derivatives, is oxygen, whose contact with the formulations in question due to their presence in the air - particularly in packaged formulations for multiple administration - cannot be avoided .

Presume-se, entre outros, que o potencial oxidativo de oxigênio, é que traz as deficiências na estabilidade química.It is presumed, among others, that the oxidative potential of oxygen causes deficiencies in chemical stability.

Verificou-se então, surpreendentemente, que a adição do ami-It was then found, surprisingly, that the addition of

noácido metionina em formulações de insulinas, análogos de insulina e deri- : vados de insulina, leva a uma estabilidade aperfeiçoada dessas proteínas. - Um objeto da invenção é, portanto, uma formulação aquosa far- macêutica contendo uma insulina, um análogo de insulina ou um derivado de insulina, ou um seu sal farmacologicamente tolerável, e metionina.no methionine acid in insulin formulations, insulin analogs and insulin derivatives, leads to improved stability of these proteins. An object of the invention is, therefore, an aqueous pharmaceutical formulation containing an insulin, an insulin analogue or an insulin derivative, or a pharmacologically tolerable salt thereof, and methionine.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como acima descrito, onde a insulina é selecionada de um grupo contendo insulina humana, insulina suína, e insulina bovina.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, where insulin is selected from the group containing human insulin, porcine insulin, and bovine insulin.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como acima descrita, onde o análogo da insulina é selecionado de um grupo : que contem GIy(A21), Arg(B31), Arg(B32) insulina humana, Lys(B3), Glu(B29) insulina humana, Asp(B28) insulina humana, Lys(B28) Pro(B29) insulina humana, Des(B30) insulina humana e um análogo de insulina da fórmula | ss 1 5 1 101 1 20Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, where the insulin analog is selected from a group: containing GIy (A21), Arg (B31), Arg (B32) human insulin, Lys (B3), Glu ( B29) human insulin, Asp (B28) human insulin, Lys (B28) Pro (B29) human insulin, Des (B30) human insulin and an insulin analogue of the formula | ss 1 5 1 101 1 20

AOGIVEASCCHSICSLYAISLEAIBYOG | (SEQIDMNO: 1) cadeia À s NR s ! s s | | B-1 BO B1 B2 B3 BAR LCGSHLVEALYLVCGERGFFY 1 Ss 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2) cadeia B 30 onde AO é Lys ou Arg; A5 is Asp, Gin ou Glu; A1I5 é Asp, Glu ou Gin; A18 é Asp, Glu ou Asn; B1 é Asp, Glu ou um grupo amino;AOGIVEASCCHSICSLYAISLEAIBYOG | (SEQIDMNO: 1) chain à NR s! s s | | B-1 BO B1 B2 B3 BAR LCGSHLVEALYLVCGERGFFY 1 Ss 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2) chain B 30 where AO is Lys or Arg; A5 is Asp, Gin or Glu; A1I5 is Asp, Glu or Gin; A18 is Asp, Glu or Asn; B1 is Asp, Glu or an amino group;

BO é Asp, Glu ou uma ligação química; 7 B1 é Asp, Glu ou Phe; e B2 é Asp, Glu ou Val; B3 é Asp, Glu ou Asn; B4 é Asp, Glu ou Gin; B29 é Lys ou uma ligação química; B30 é Thr ou uma ligação química; B31 é Arg, Lys ou uma ligação química; B32 é Arg-amida, Lys-amida ou um grupo amino, onde dois radicais aminoácidos do grupo que contem A5, A15, A18, B-1, BO, ' B1, B2, B3, e BA, simultaneamente e independentemente um do outro, são Asp ou Glu, em particular no qual o análogo de insulina é selecionado de um - grupo que contem: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NHoinsulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (Aí18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH insulina humana, —Arg(AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH;z insulina humana, Arg (AO), His (A8), GIlu(AS), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His(A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His(A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -BO is Asp, Glu or a chemical bond; 7 B1 is Asp, Glu or Phe; and B2 is Asp, Glu or Val; B3 is Asp, Glu or Asn; B4 is Asp, Glu or Gin; B29 is Lys or a chemical bond; B30 is Thr or a chemical bond; B31 is Arg, Lys or a chemical bond; B32 is Arg-amide, Lys-amide or an amino group, where two amino acid radicals of the group containing A5, A15, A18, B-1, BO, 'B1, B2, B3, and BA, simultaneously and independently of each other , are Asp or Glu, in particular in which the insulin analogue is selected from one - group containing: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg ( B31), Arg (B32) - human NHoinsulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH; human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH human insulin, —Arg (AO), His ( A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH; z human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (AS), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH , human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHz human insulin, Arg (AO), His ( A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21 ), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -

. NH;z insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - . NHo insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHoinsulinahumana, Arg (AO), His(A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg(AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH ' insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH, . insulina humana, Arg (AO), His (AB), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (832) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (AS), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (8332) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (AíÍ8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) -. NH; z human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -. NHo human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHoinsulinahumana, Arg (AO), His (A8) , Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3) , Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH 'human insulin, Arg (AO), His ( A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH,. human insulin, Arg (AO), His (AB), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His ( A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (832) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NHz human insulin, Arg (AO), His (A8 ), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (AS), Gly (A21) , Glu (BO), Arg (B31), Arg (8332) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31) , Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin , Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8) , Asp (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21) , Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) -

NH insulina humana, ' Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 7 insulina humana, Arg (AO), His (AB), Glu (AS), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulinahumana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg(B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - BR NHz insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (832) - ” NH; insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH, insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) - NH>z insulina humana, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31) - : NH>z insulina humana.NH human insulin, 'Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 7 human insulin, Arg (AO), His (AB), Glu (AS), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg ( B31), Lys (B32) - NH; human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - BR NHz human insulin, Arg (AO), His ( A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (832) - ”NH; human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), His (A8 ), Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21 ), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) - NH> z human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg ( B30), Lys (B31) -: NH> z human insulin.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica conforme descrito acima, o análogo da insulina sendo selecionado de um grupo que contem um análogo da insulina da fórmula IlAnother object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, the insulin analog being selected from the group that contains an insulin analog of formula II

ID NO: 3) NS Pi s s | | B-1 BO BL VB3BAHLCGSHLVEALYLVCGERGFEFY a 5 10 15 20 25 : T P B29 B30 B31 B32 (SEQ: ID NO: 4) cadeia B 30 ' onde i A-1 é Lys, Arg ou um grupo amino; AO é Lys, Arg ou uma ligação química; A é Arg ou Gly; AS é Asp, Glu ou Gln; AÍI5 é Asp, Glu ou Gin; AIB é Asp, Glu ou Asn; A21 é Ala, Ser, Thr ou Gly; B-1 é Asp, Glu ou um grupo amino; BO é Asp, Glu ou uma ligação química; B1 é Asp, Glu, Phe ou uma ligação química; B3 é Asp, Glu ou Asn; B4 é Asp, Glu ou Gin; B29 é Arg, Lys ou um aminoácido selecionado do grupo que contem os aminoácidos selecionados do grupo que compreende aminoácidos, tais como Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu ou Asp, ou uma ligação química; B30 é Thr ou uma ligação química; B31 é Arg, Lys ou uma ligação química; B32 é Arg-amida ou Lys-amida, onde não mais do que dois radicais aminoácidos do grupo que contem A5,ID NO: 3) NS Pi s s | | B-1 BO BL VB3BAHLCGSHLVEALYLVCGERGFEFY a 5 10 15 20 25: T P B29 B30 B31 B32 (SEQ: ID NO: 4) chain B 30 'where i A-1 is Lys, Arg or an amino group; AO is Lys, Arg or a chemical bond; A is Arg or Gly; AS is Asp, Glu or Gln; AI5 is Asp, Glu or Gin; AIB is Asp, Glu or Asn; A21 is Ala, Ser, Thr or Gly; B-1 is Asp, Glu or an amino group; BO is Asp, Glu or a chemical bond; B1 is Asp, Glu, Phe or a chemical bond; B3 is Asp, Glu or Asn; B4 is Asp, Glu or Gin; B29 is Arg, Lys or an amino acid selected from the group that contains amino acids selected from the group comprising amino acids, such as Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu or Asp, or a chemical bond; B30 is Thr or a chemical bond; B31 is Arg, Lys or a chemical bond; B32 is Arg-amide or Lys-amide, where no more than two amino acid radicals in the group containing A5,

A15, A18, B-1, B1, B2, e BA, simultaneamente e independentemente um do : outro, é Asp ou Glu, em particular sendo que o análogo da insulina é sele- - cionado de um grupo que compreende:A15, A18, B-1, B1, B2, and BA, simultaneously and independently of each other, is Asp or Glu, in particular the insulin analogue being selected from a group comprising:

Arg (A-1), Arg (AO), Glu (AS), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NHz insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), Glu (AS), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NHz human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH; insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH; human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin,

Arg(A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH7 insulina . humana,Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH7 insulin. human,

Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina - humana,Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulin - human,

Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH> human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH> human insulin,

Arg (A), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH> insulina humana,Arg (A), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH> human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30) - NH> human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH> human insulin,

Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH> insulina humana,Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH> human insulin,

Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH>7 insulina humana,Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> 7 human insulin,

Arg (AO), Glu (AS), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, insulina humana,Arg (AO), Glu (AS), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin,

Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, : Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina s humana, Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH7 insulina humana, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 insulina humana, Arg(AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina . humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH7 insulina . humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulina humana, Arg(AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2 insulina humana, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH insulina humana, Arg(A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NHz insulina humana, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulina humana, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH> insulina humana, His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? insulina humana.Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin,: Arg (AO), Asp (A18), His (A8) , Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32 ) - NH> human insulin, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH7 human insulin, Arg (AO), Glu (A15) , His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH> insulin. human, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH7 insulin. human, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21 ), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH2 human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NHz human insulin, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? human insulin, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH> human insulin, His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg ( B32) - NH? human insulin.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como acima descrito, na qual o derivado de insulina é selecionado de um grupo que contem B29-N-miristoil-les(B30) insulina humana, B29-N- palmitoil-des(B30) insulina humana, B29-N-miristoil insulina humana, B29-N-Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which the insulin derivative is selected from a group containing human B29-N-myristoil-les (B30) insulin, B29-N-palmitoyl-des (B30) insulin human, B29-N-myristoil human insulin, B29-N-

palmitoil insulina humana, B28-N-miristoil Lys"*ºPro*?* insulina humana, : B28-N-palmitoil-Lysº2SPro?? insulina humana, B30-N-miristoil-Thr?ºLys - insulina humana, B30-N-palmitoil-Thrº?ALysº* insulina humana, B29-N-(N- palmitoil-Y-glutamil)-des(B39) —insuliha humana, B29-N-(NHitocolil-Y- glutamil)-des(B30) insulha humana, B29-N-(w-carboxiheptadecanoil)- des(B30) insulina humana, e B29-N-(w-carbóxiheptadecanoil) insulina hu- mana.palmitoil human insulin, B28-N-myristoil Lys "* ºPro *? * human insulin,: B28-N-palmitoil-Lysº2SPro ?? human insulin, B30-N-myristoil-Thr? ºLys - human insulin, B30-N-palmitoil -Thrº? ALysº * human insulin, B29-N- (N- palmitoyl-Y-glutamyl) -des (B39) —human insulin, B29-N- (NHitocolil-Y- glutamyl) -des (B30) human insulin, B29 -N- (w-carboxyheptadecanoyl) - des (B30) human insulin, and B29-N- (w-carboxyheptadecanoyl) human insulin.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende 0,001 até 0,2 mg/ml de zinco, : 0,1 até 5,0 mg/ml de um conservante e 5,0 até 100 mg/ml de um agente de isotonicidade, e - contendo um pH de 5 ou menos. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende um conservante selecionado de um grupo que contem fenol, m-cresol, clorocresol, álcool benzílico e parabeno.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, which comprises 0.001 to 0.2 mg / ml of zinc, 0.1 to 5.0 mg / ml of a preservative and 5.0 to 100 mg / ml of an isotonicity agent, and - containing a pH of 5 or less. Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, which comprises a preservative selected from the group containing phenol, m-cresol, chlorocresol, benzyl alcohol and paraben.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende um agente de isotonicidade selecio- nado de um grupo que contem manitol, sorbitol, lactose, dextrose, trehalose, cloreto de sódio e glicerol.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, which comprises an isotonicity agent selected from a group containing mannitol, sorbitol, lactose, dextrose, trehalose, sodium chloride and glycerol.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, com um pH na faixa de pH 2,5 - 4,5, de preferência pH 3,0 - 4,0, mais preferentemente na região de pH 3,75.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, with a pH in the range of pH 2.5 - 4.5, preferably pH 3.0 - 4.0, more preferably in the region of pH 3.75.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, onde a insulina, o análogo de insulina e/ou o derivado de insulina está presente em uma concentração de 240 -3000 nmol/ml.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, where insulin, the insulin analogue and / or the insulin derivative is present at a concentration of 240-3000 nmol / ml.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual glicerina está presente em uma concentração de 20 até 30 mg/ml.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which glycerin is present in a concentration of 20 to 30 mg / ml.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual a glicerina está presente em uma concentra- ção de 25 mg/ml.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which glycerin is present in a concentration of 25 mg / ml.

. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual o m-cresol está presente em uma concentra- õ ção de 1 até 3 mg/ml, de preferência 2 mg/ml.. Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which m-cresol is present in a concentration of 1 to 3 mg / ml, preferably 2 mg / ml.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual o zinco está presente em uma concentração de 0,01 ou 0,03 ou 0,08 mg/ml.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which zinc is present in a concentration of 0.01 or 0.03 or 0.08 mg / ml.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual está contido adicionalmente um peptídeo-1 (GLP1) semelhante a glucagônio ou um análogo ou derivado dele, ou exen- dina-3 e/ou exendina-4 ou um análogo ou derivado dela, de preferência e- . xendina4. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica . como descrito acima, na qual um análogo de exendina4 é selecionado de um grupo que contem H-desPro*-exendina-4-Lyse-NH>, H-des(Pro?**”)-exendina-4-Lys,-NH, e H-des(Pro?***")-exendina-4-Lyss-NH,, ou um seu sal farmacologicamente tolerável, ou no qual um análogo de e- xendina4 é selecionado do grupo que contem desPro”º [Asp Jexendina-4 (1-39), desPro* [IsoAsp”]Jexendina-4 (1-39), desPro** [Met(0)'*, Asp” Jexendina-4 (1-39), desPro** [Met(O)"*, IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), desPro* [Trp(O2)”, Asp" Jexendina-2 (1-39), —desPro* [Trp(O2)*”, IsoAsp? Jexendina-2 (1-39), desPro** [Met(O) “Trp(02)*, Asp” Jexendina4 (1-39) e desPro** [Met(O)*Trp(02)*, IsoAsp?Jexendina-4 (1-39), ou um seu sal farmaceuticamente tolerável.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, which additionally contains a glucagon-like peptide-1 (GLP1) or an analog or derivative thereof, or exendin-3 and / or exendin-4 or an analog or derived from it, preferably e-. xendina4. Another object of the invention is a pharmaceutical formulation. as described above, in which an exendin4 analogue is selected from a group containing H-desPro * -exendin-4-Lyse-NH>, H-des (Pro? ** ”) - exendin-4-Lys, -NH , and H-des (Pro? *** ") - exendin-4-Lyss-NH ,, or a pharmacologically tolerable salt thereof, or in which an e-xendin4 analogue is selected from the group containing desPro” º [Asp Jexendina-4 (1-39), desPro * [IsoAsp ”] Jexendina-4 (1-39), desPro ** [Met (0) '*, Asp” Jexendina-4 (1-39), desPro ** [ Met (O) "*, IsoAsp? Jexendina-4 (1-39), desPro * [Trp (O2)”, Asp "Jexendina-2 (1-39), —desPro * [Trp (O2) *”, IsoAsp ? Jexendina-2 (1-39), desPro ** [Met (O) "Trp (02) *, Asp" Jexendina4 (1-39) and desPro ** [Met (O) * Trp (02) *, IsoAsp Jexendin-4 (1-39), or a pharmaceutically tolerable salt thereof.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual adiciona-se o peptídeo Lyss-NH> aos C termi- nais dos análogos de exendina+4. Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, na qual um análogo de exendina4 é selecionado do : grupo que compreende - H-(Lys)s- des Pro*º [Asp Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH2 des Asp*ºPro”, Pro”, Pro? exendina-4(1-39) -NH>, H(Lys)s-des Pro, Pro”, Pro* [Asp Jexendina-4(1-39) -NH>, H-Asn-(Glu)s des Pro?, Pro””, Pro?º [Asp*Jexendina-4(1-39) -NH, des Pro”, Pro”, Pro** [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH, H-(Lys)s- des Pro”, Pro””, Pro” [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro””, Pro?º [Asp Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H(Lys)s- des Pro? [Trp(02)*, Asp” Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, : H- des Asp? Pro”, Pro””, Pro” [Trp(O2) Jexendina-4(1-39) -NH,, H-(Lys)s- des Pro, Pro””, Pro” [Trp(O2)%, Asp? Jexendina-4(1-39) -NH,, - H-Asn(Glu)s- des Pro, Pro”, Pro? [Trp(O2)*, Asp? Jexendina-4(1-39) -NH>,Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which the Lyss-NH> peptide is added to the C terminals of the exendin + 4 analogs. Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, in which an exendin4 analogue is selected from: group comprising - H- (Lys) s- des Pro * º [Asp Jexendina-4 (1-39) -Lyss -NH2 des Asp * ºPro ”, Pro”, Pro? exendin-4 (1-39) -NH>, H (Lys) s-des Pro, Pro ”, Pro * [Asp Jexendina-4 (1-39) -NH>, H-Asn- (Glu) s des Pro ?, Pro ””, Pro? º [Asp * Jexendina-4 (1-39) -NH, des Pro ”, Pro”, Pro ** [Asp Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH , H- (Lys) s-des Pro ”, Pro” ”, Pro” [Asp Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H-Asn- (Glu) s-des Pro, Pro ””, Pro? º [Asp Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H (Lys) s-des Pro? [Trp (02) *, Asp ”Jexendin-4 (1-39) -Lyss-NH>,: H- des Asp? Pro ”, Pro” ”, Pro” [Trp (O2) Jexendina-4 (1-39) -NH ,, H- (Lys) s- des Pro, Pro ””, Pro ”[Trp (O2)%, Asp ? Jexendin-4 (1-39) -NH ,, - H-Asn (Glu) s- from Pro, Pro ”, Pro? [Trp (O2) *, Asp? Jexendin-4 (1-39) -NH>,

desPro”, Pro”, Pro? [Trp(02)*, Asp? Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro”, Pro? [Trp(02)*, Asp? Jexendina-4(1-39)-(Lys)s- NH>,desPro ”, Pro”, Pro? [Trp (02) *, Asp? Jexendin-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H- (Lys) s-des Pro ?, Pro ”, Pro? [Trp (02) *, Asp? Jexendin-4 (1-39) - (Lys) s- NH>,

H-Asn-(Glu)s- des Pro, Pro”, Pro?º [Trp(O2)*, Asp” *Jexendina-4(1-39)- (Lys)s-NH>,H-Asn- (Glu) s- des Pro, Pro ”, Pro? º [Trp (O2) *, Asp” * Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>,

H-(Lys)s- des Pro*º [Met(O)", Asp“*Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, des Met(O0)** Asp? Pro **, Pro””, Pro? exendina-4(1-39) -NH>,H- (Lys) s- des Pro * º [Met (O) ", Asp“ * Jexendina-4 (1-39) -Lyss-NH>, des Met (O0) ** Asp? Pro **, Pro ” ”, Pro? Exendina-4 (1-39) -NH>,

H-(Lys)s- des Pro, Pro *”, Pro?º [Met(O)"*, Asp“ *Jexendina-4(1-39) -NH,, H-Asn-(Glu)s- des Pro”, Pro?”, Pro?? [Met(0)"*, Asp”*] exendina-4(1-39) -NH>,H- (Lys) s- des Pro, Pro * ”, Pro? º [Met (O)" *, Asp “* Jexendina-4 (1-39) -NH ,, H-Asn- (Glu) s- des Pro ”, Pro?”, Pro ?? [Met (0) "*, Asp” *] exendina-4 (1-39) -NH>,

—desPro”, Pro”, Pro? [Met(0)"*, Asp” Jexendina-4(1-39)-(Lys)s-NH>, H-(Lys)s- des Pro, Pro””, Pro?º [Met(O)'*, Asp” Jexendina-4(1-39)-Lyss-NH>, H-Asn-(Glu)s des Pro”, Pro”, Pro?ºº [Met(O0)', Asp**] exendina-4(1-39)- (Lys)s-NHz,—DesPro ”, Pro”, Pro? [Met (0) "*, Asp” Jexendin-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H- (Lys) s-des Pro, Pro ””, Pro? º [Met (O) ' *, Asp ”Jexendina-4 (1-39) -Lyss-NH>, H-Asn- (Glu) s des Pro”, Pro ”, Pro? ºº [Met (O0) ', Asp **] exendina-4 (1-39) - (Lys) s-NHz,

H-(Lys)s- des Pro?º [Met(O0)"*, Trp(O02)*, Asp” Jexendina-4(1-39)-Lyse-NH>,H- (Lys) s- des Pro? º [Met (O0) "*, Trp (O02) *, Asp” Jexendina-4 (1-39) -Lyse-NH>,

des Asp” Pro, Pro””, Pro? [Met(0)'*, Trp(O2)* Jexendina-4(1-39) -NH>, H-(Lys)s- des Pro?, Pro””, Pro? [Met(O)"*, Trp(O2)?, Asp”*Jexendina-4(1-39) -NH>,des Asp ”Pro, Pro” ”, Pro? [Met (0) '*, Trp (O2) * Jexendin-4 (1-39) -NH>, H- (Lys) s- des Pro ?, Pro ””, Pro? [Met (O) "*, Trp (O2) ?, Asp” * Jexendin-4 (1-39) -NH>,

H-Asn-(Glu)s- des Pro?º, Pro”, Pro?* [Met(0)"!, Asp*] exendina-4(1-39) Ú NH, = des Pro”, Pro?”, Pro? [Met(O0)*, Trp(O2)*, Asp” Jexendina-4(1-39)-(Lys)s- NH>, H(Lys)s- des Pro, Pro”, Pro? [Met(O0)"*, Trp(O2)”, Asp” Jexendina-4(1- 39)-(Lys)s-NH2, H-Asn-(Glu)s- des Pro”, Pro””, Pro?? [Met(0)"!, Trp(O2)”, Asp**] exendina- 4(1-39)-(Lys)s-NH>, ou um seu sal farmaceuticamente tolerável.H-Asn- (Glu) s- des Pro? º, Pro ”, Pro? * [Met (0)" !, Asp *] exendina-4 (1-39) Ú NH, = des Pro ”, Pro?” , Pro? [Met (O0) *, Trp (O2) *, Asp "Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H (Lys) s-des Pro, Pro", Pro? [ Met (O0) "*, Trp (O2)”, Asp ”Jexendina-4 (1- 39) - (Lys) s-NH2, H-Asn- (Glu) s-des Pro”, Pro ””, Pro? ? [Met (0) "!, Trp (O2)”, Asp **] exendin- 4 (1-39) - (Lys) s-NH>, or a pharmaceutically tolerable salt thereof.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica . como descrito acima, que compreende adicionalmente Arg**, Lys?º (N%(y- glutamil(Nº-hexadecanoil))) GLP-1 (7-37) [liraglutideo] ou um seu sal farma- . ceuticamente tolerável.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation. as described above, which further comprises Arg **, Lys? º (N% (y-glutamyl (No.-hexadecanoyl))) GLP-1 (7-37) [liraglutide] or a pharmaceutical salt thereof. technically tolerable.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, compreendendo metionina em uma faixa de concen- tração de até 10 mg/ml, de preferência até 3 mg/ml.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, comprising methionine in a concentration range of up to 10 mg / ml, preferably up to 3 mg / ml.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, que compreende (a) introdução dos componentes em uma solução aquosa e (b) ajuste do pH.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, which comprises (a) introducing the components into an aqueous solution and (b) adjusting the pH.

Um outro objeto da invenção é uma formulação farmacêutica como descrito acima, para tratamento do diabetes mellitus.Another object of the invention is a pharmaceutical formulation as described above, for treating diabetes mellitus.

Um outro objeto da invenção é um medicamento para tratamento do diabetes mellitus, composto de uma formulação conforme descrito acima.Another object of the invention is a medicament for treating diabetes mellitus, composed of a formulation as described above.

A seguir o pedido de patente será descrito por meio de alguns exemplos, que de forma alguma terão um efeito restritivo.In the following, the patent application will be described by means of some examples, which in no way will have a restrictive effect.

Legendas das figuras: figura 1: efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina de acordo com a fórmula | em ratos figura 2: efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina de acordo com a fórmula | em cães figura 3: efeito redutor do açúcar, no sangue, de YKL205 em cãesFigure captions: figure 1: blood sugar-lowering effect of new insulin analogs according to the formula | in rats figure 2: blood sugar-lowering effect of new insulin analogs according to the formula | in dogs figure 3: blood sugar-lowering effect of YKL205 in dogs

. figura 4: dependência de zinco ao efeito hipoglicêmico de YKL205 em cães figura 5: efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina “ de acordo com a fórmula |! em ratos figura 6: efeito redutor do açúcar, no sangue, de insulina glargine em ratos Exemplos: Os exemplos que se seguem devem esclarecer minuciosamente o conceito da invenção, sem qualquer efeito restritivo.. figure 4: zinc dependence on the hypoglycemic effect of YKL205 in dogs figure 5: blood sugar-lowering effect of new insulin analogs “according to the formula |! in rats figure 6: blood sugar-lowering effect of insulin glargine in rats Examples: The following examples should thoroughly clarify the concept of the invention, without any restrictive effect.

Exemplo 1: Estudos para preenchimento da solução usando nitrogênio, oxi- gênio e preenchimento sob condições normais.Example 1: Studies for filling the solution using nitrogen, oxygen and filling under normal conditions.

A preparação da solução ocorre introduzindo-se cerca de 25% . de HCI 0,1 M e adição de 0,2% de solução de estoque de polissorbato 20. Em sucessão são acrescentados e agitados SAR1I61271 e a solução de es- * toque de cloreto de zinco.The solution is prepared by introducing about 25%. 0.1 M HCI and addition of 0.2% polysorbate 20 stock solution. In succession, SAR1I61271 and the zinc chloride stock solution are added and stirred.

SAR1I61271 é dissolvido através da adição de HCI 1 M em um índice de pH de pH 2. A solução é agitada, depois NaOH 1M é adicionado para ajustar o índice de pH para o pH 4,0. Água para emprego em injeção é usada para completar até 90% da dimensão da aplicação (do- se). É adicionado à solução sob agitação, em sucessão, glicerina 85% e m- cresol.SAR1I61271 is dissolved by adding 1 M HCI at a pH index of pH 2. The solution is stirred, then 1M NaOH is added to adjust the pH index to pH 4.0. Water for use in injection is used to complete up to 90% of the application size (doose). 85% glycerin and m-cresol are added to the stirred solution in succession.

Água para emprego em injeção é usada para chegar ao peso final desejado.Water for injection is used to reach the desired final weight.

A solução é filtrada empregando um filtro adaptado a uma seringa.The solution is filtered using a filter adapted to a syringe.

O preparado foi dividido em três partes: não gaseificado (como referência), gaseíificado com nitrogênio e gaseificado com oxigênio (como um controle positivo). A gaseificação ocorreu sob colchão do gás em questão.The preparation was divided into three parts: non-carbonated (as a reference), carbonated with nitrogen and carbonated with oxygen (as a positive control). Gasification took place under the mattress of the gas in question.

Não tratado Quantidade de SAR1I61271 1M+5ºC:3,67 mg/ml 1M+25ºC: 3,46 ma/ml 1 M+37ºC:3,41 mg/ml Impurezas 1 M+5ºC: 3,0% 1M+25ºC;3,6% 1 M+37ºC: 5,6% Proteínas de alta massa molecularUntreated Amount of SAR1I61271 1M + 5ºC: 3.67 mg / ml 1M + 25ºC: 3.46 ma / ml 1 M + 37ºC: 3.41 mg / ml Impurities 1 M + 5ºC: 3.0% 1M + 25ºC; 3.6% 1 M + 37ºC: 5.6% High molecular weight proteins

1M+5ºC: 0,2% | : 1M+25ºC: 0,3% + 1 M+37ºC:1,4% Tratado com Nitrogênio Quantidadede SAR161271 1 M + 5ºC: 3,73 mg/ml 1 M + 25ºC: 3,50 mg/ml 1 M +37ºC: 3,35 mg/ml Impurezas 1M+5ºC:3,1% . 1 M+25ºC: 3,5% 1 M + 37ºC: 5,2% . Proteínas de alta massa molecular 1 M+5ºC: 0,2% 1M+25ºC:0,3% 1 M + 37ºC:1,2% Tratado com Oxigênio Quantidade de SAR1I61271 1 M +5ºC: 3,54 mg/ml 1M+25ºC:3,34 mg/ml 1 M+37ºC: 3,26 mg/ml Impurezas 1M+5ºC:3,2% 1 M+25ºC: 3,9% 1M+37ºC:7,2% Proteínas de alta massa molecular 1M+5ºC: 0,2% 1 M+25ºC: 0,5% 1 M + 37ºC: 2,9% O preenchimento com o emprego de nitrogênio após 1 mês não mostrou nenhuma redução visível das impurezas se comparado com a a- mostra não tratada.1M + 5ºC: 0.2% | : 1M + 25ºC: 0.3% + 1 M + 37ºC: 1.4% Nitrogen treated Quantity of SAR161271 1 M + 5ºC: 3.73 mg / ml 1 M + 25ºC: 3.50 mg / ml 1 M + 37ºC : 3.35 mg / ml Impurities 1M + 5ºC: 3.1%. 1 M + 25ºC: 3.5% 1 M + 37ºC: 5.2%. High molecular weight proteins 1 M + 5ºC: 0.2% 1M + 25ºC: 0.3% 1 M + 37ºC: 1.2% Treated with Oxygen Amount of SAR1I61271 1 M + 5ºC: 3.54 mg / ml 1M + 25ºC: 3.34 mg / ml 1 M + 37ºC: 3.26 mg / ml Impurities 1M + 5ºC: 3.2% 1 M + 25ºC: 3.9% 1M + 37ºC: 7.2% High molecular weight proteins 1M + 5ºC: 0.2% 1 M + 25ºC: 0.5% 1 M + 37ºC: 2.9% Filling with the use of nitrogen after 1 month did not show any visible reduction of impurities compared to the sample untreated.

O preenchimento com o emprego de oxigênio mostrou impurezas levemente maiores e proteínas com massa molecular levemente : maior.Filling with the use of oxygen showed slightly larger impurities and proteins with slightly higher molecular weight.

Com base nesses resultados o preenchimento sob condições normais « foi selecionado.Based on these results, filling under normal conditions «was selected.

Exemplo 2: Estudo da estabilidade com 3 diferentes antioxidantes A solução foi preparada conforme descrito no exemplo 1. Adicio- nalmente entre a adição de glicerina 85% e m-cresol, adicionaram os antio- xidantes metionina ou glutationa ou ácido ascórbico à formulação para redu- zir o nível de subproduto oxidativo.Example 2: Stability study with 3 different antioxidants The solution was prepared as described in example 1. In addition to the addition of glycerin 85% and m-cresol, the anti-oxidants methionine or glutathione or ascorbic acid were added to the formulation to reduce - reduce the level of oxidative by-product.

As formulações que continham ou gluta- tiona (0,183 mg/ml) ou ácido ascórbico (0,105 mg/ml) mostraram uma desco- loração distinta após apenas 3 meses de armazenamento.Formulations containing either glutathione (0.183 mg / ml) or ascorbic acid (0.105 mg / ml) showed a distinct discoloration after just 3 months of storage.

A formulação . contendo metionina (0,089 mg/ml) não mostrou nenhuma descoloração e estava estável após 1 mês de armazenamento a 5ºC. “ Quantidade de SAR1I61271 1 M + 5ºC: 3,43 mg/ml 1M+25ºC:3,43 mg/ml 1 M + 37ºC: 3,53 mg/ml Impurezas 1M+5ºC;2,9% 1 M+25ºC: 3,4% 1M+37ºC:5,7% Proteínas de peso molecular mais elevado 1M+5ºC: 0,2% 1 M+25ºC;: 0,3% 1 M+37ºC: 1,1% Exemplo3: Formulação de derivados de insulina amidados Os exemplos 3 até 7 servem somente para a determinação das propriedades biológicas, farmacológicas e fisico-químicas de análogos de insulina de acordo com a fórmula |, na qual primeiramente foram preparadas formulações (Exemplo 3) deles e depois foram realizados os testes corres- pondentes (exemplos 4 até 7). Preparou-se com os compostos uma solução conforme se segue.The formulation. containing methionine (0.089 mg / ml) showed no discoloration and was stable after 1 month of storage at 5ºC. “Amount of SAR1I61271 1 M + 5ºC: 3.43 mg / ml 1M + 25ºC: 3.43 mg / ml 1 M + 37ºC: 3.53 mg / ml Impurities 1M + 5ºC; 2.9% 1 M + 25ºC: 3.4% 1M + 37ºC: 5.7% Higher molecular weight proteins 1M + 5ºC: 0.2% 1 M + 25ºC ;: 0.3% 1 M + 37ºC: 1.1% Example3: Formulation of derivatives of amidated insulin Examples 3 to 7 serve only for the determination of the biological, pharmacological and physico-chemical properties of insulin analogs according to formula |, in which formulations (Example 3) were first prepared and then tests were carried out corresponding (examples 4 to 7). A solution was prepared with the compounds as follows.

O análogo de insulina de acordo com a invenção foi dis- solvido com uma concentração alvo de 240 + 5 uM em 1 mM de ácido clorí-The insulin analog according to the invention was dissolved with a target concentration of 240 + 5 µM in 1 mM of hydrochloric acid

: drico com 80 ug/ml de zinco (como cloreto de zinco). Como meios de dissolução foram empregadas as seguintes 7 composições: a) 1 mM de ácido clorídrico b)1mM de ácido clorídrico, 5 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou ácido clorídrico) c) 1 mM de ácido clorídrico, 10 ug/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou ácido clorídrico) d) 1 mM de ácido clorídrico, 15 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou de ácido clorídrico) . e) 1 mM de ácido clorídrico, 30 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de Zinco ou de ácido clorídrico) ' + f) 1 MM de ácido clorídrico, 80 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de zinco ou de ácido clorídrico) g)1imM de ácido clorídrico, 120 pg/ml de zinco (adicionado como cloreto de Zinco ou de ácido clorídrico) Para isto foi pesada, primeiramente, uma quantidade de material secado por congelamento em torno de 30% maior do que a quantidade ne- cessária devido ao peso molecular e à concentração alvo. Depois a concen- tração existente foi determinada por meio de HPLC analítico e a solução foi então preparada com ácido clorídrido 5 mM e com 80 ug/ml de zinco para conseguir o volume necessário para obtenção da concentração alvo. Se ne- cessário, o índice de pH foi reajustado para 3,5 + 0,1. Após a análise final por HPLC para garantir a concentração alvo de 240 + 5 uM, a solução pronta foitransferida por meio de uma seringa contendo um filtro de 0,2 um, para um frasco estéril que foi fechado com um septo e uma tampa de encaixe. Para o teste único de curto prazo dos derivados de insulina da invenção, não houve otimização das formulações em relação, por exemplo, à adição de agentes isotônicos, conservantes ou substâncias tampão.: drug with 80 ug / ml zinc (as zinc chloride). The following 7 compositions were used as dissolution media: a) 1 mM hydrochloric acid b) 1 mM hydrochloric acid, 5 pg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid) c) 1 mM hydrochloric acid, 10 ug / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid) d) 1 mM hydrochloric acid, 15 pg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid). e) 1 mM hydrochloric acid, 30 pg / ml zinc (added as Zinc chloride or hydrochloric acid) '+ f) 1 MM hydrochloric acid, 80 pg / ml zinc (added as zinc chloride or acid hydrochloric) g) 1 µM hydrochloric acid, 120 pg / ml zinc (added as Zinc chloride or hydrochloric acid) For this purpose, an amount of freeze-dried material around 30% greater than the amount necessary due to molecular weight and target concentration. Then the existing concentration was determined by means of analytical HPLC and the solution was then prepared with 5 mM hydrochloride acid and with 80 µg / ml zinc to obtain the volume necessary to obtain the target concentration. If necessary, the pH index was adjusted to 3.5 + 0.1. After the final HPLC analysis to ensure the target concentration of 240 + 5 µM, the ready solution was transferred via a syringe containing a 0.2 µm filter, to a sterile flask which was closed with a septum and a plug cap . For the single short-term test of the insulin derivatives of the invention, there was no optimization of the formulations in relation, for example, to the addition of isotonic agents, preservatives or buffer substances.

Exemplo 4: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, dos novos análogos de insulina em ratos O efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de in-Example 4: evaluation of the blood sugar-lowering action of new insulin analogs in rats The blood-sugar-lowering effect of new insulin analogs in rats

sulina selecionados é testado em ratos Wistar machos, saudáveis, normogli- cêmicos.selected sulina is tested in healthy, normoglycemic male Wistar rats.

Ratos machos recebem uma injeção subcutânea de uma dose de 9 - nmol/kg de um análogo de insulina.Male rats receive a subcutaneous injection of a dose of 9 - nmol / kg of an insulin analog.

Imediatamente antes da invenção do análogo de insulina, e a intervalos regulares de até oito horas após a inje- ção, amostras de sangue foram tiradas dos animais, e foi determinado o teor de açúcar no sangue deles.Just before the invention of the insulin analog, and at regular intervals of up to eight hours after the injection, blood samples were taken from the animals, and their blood sugar content was determined.

O experimento mostra claramente (ver figura1) que o análogo de insulina de acordo com a invenção leva a uma entrada em ação significativamente retardada e a uma duração do efeito mais longo e uniforme.The experiment clearly shows (see figure 1) that the insulin analogue according to the invention leads to a significantly delayed onset of action and a longer and more uniform effect duration.

Exemplo 5: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, dos novos ' análogos de insulina em cães O efeito redutor do açúcar, no sangue, dos novos análogos de ú insulina selecionados é verificado em cães beagle machos, saudáveis, nor- moglicêmicos.Example 5: evaluation of the blood sugar-lowering action of the new 'insulin analogs in dogs The blood-sugar-lowering effect of the new selected insulin analogs is seen in healthy, male, normoglycemic beagle dogs.

Animais machos receberam uma dose de uma injeção subcu- tâneade um análogo de insulina de 6 nmol/kg.Male animals received a dose of a subcutaneous injection of an insulin analog of 6 nmol / kg.

Imediatamente antes da inje- ção do análogo de insulina, e em intervalos regulares de até quarenta e oito horas após a injeção, amostras de sangue foram tiradas de animais, e e de- terminou-se seu teor do açúcar no sangue.Immediately before the injection of the insulin analogue, and at regular intervals of up to forty-eight hours after the injection, blood samples were taken from animals, and their blood sugar content was determined.

O experimento mostra claramen- te (comparar com a figura 2) que o análogo de insulina empregado de acor- docoma invenção leva a uma entrada em ação visivelmente retardada e a uma duração do efeito mais longa, e uniforme.The experiment clearly shows (compare with figure 2) that the insulin analog employed according to the invention leads to a noticeably delayed start-up and a longer, uniform effect duration.

Exemplo 6: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, em cães com uma dose aumentada duas vezes.Example 6: evaluation of the blood sugar-lowering action in dogs with a twice-increased dose.

O efeito redutor do açúcar, no sangue, dos novos análogos de insulina selecionados é verificado em cães Beagle machos, saudáveis, nor- moglicêmicos.The blood sugar-lowering effect of the newly selected insulin analogs is seen in healthy, normoglycemic male Beagle dogs.

Animais macho receberam uma dose de injeção subcutânea de 6 nmol/kg e 12 nmol/kg de um análogo de insulina.Male animals received a subcutaneous injection dose of 6 nmol / kg and 12 nmol / kg of an insulin analog.

Imediatamente antes da injeção do análogo de insulina e em intervalos regulares de até quarenta e oito horas após a injeção, amostras de sangue foram tiradas dos animais, edeterminou-se o teor de açúcar do seu sangue.Immediately before the injection of the insulin analogue and at regular intervals of up to forty-eight hours after the injection, blood samples were taken from the animals, and the blood sugar content of their blood was determined.

O experimento mostra cla- ramente (comparar com a figura3) que o análogo de insulina de acordo com a invenção que é empregado tem um efeito que depende da dose, mas ape-The experiment clearly shows (compare with figure 3) that the insulin analogue according to the invention that is used has an effect that depends on the dose, but only

. sar da dose aumentada duas vezes, o perfil do efeito é plano, isto é, não há um ponto baixo (Nadir) pronunciado.. Despite the twice-increased dose, the effect profile is flat, that is, there is no pronounced low (Nadir).

Pode-se concluir daí que as insulinas - de acordo com a invenção, em comparação com as insulinas de retardo co- nhecidas, levam muito claramente a menos eventos hipoglicêmicos.It can be concluded from this that insulins - according to the invention, compared to the known delayed insulins, lead very clearly to less hypoglycemic events.

Exemplo7: avaliação da ação redutora do açúcar, no sangue, em cães com diferentes concentrações de zinco na formulação Os experimentos foram realizados como descrito no exemplo 35. A figura 4 mostra o resultado.Example7: evaluation of the blood sugar-lowering action in dogs with different concentrations of zinc in the formulation The experiments were carried out as described in example 35. Figure 4 shows the result.

Segundo ela, a curva do tempo /atividade do análogo da insulina de acordo com a invenção pode ser influenciada através da quantidade (teor) de íons de zinco na formulação com igual concentração . de insulina, de forma que verifica-se, em zero ou um pequeno teor de zinco, | uma rápida entrada em ação e a ação persiste por 24 horas, enquanto com ' um teor de zinco maior, uma entrada em ação plana é observada e o efeito da insulina persiste por muito mais tempo do que 24 horas.According to her, the time / activity curve of the insulin analog according to the invention can be influenced by the amount (content) of zinc ions in the formulation with equal concentration. insulin, so that there is, at zero or a small zinc content, | rapid onset and action persists for 24 hours, while with a higher zinc content, flat onset is observed and the effect of insulin persists for much longer than 24 hours.

Exemplo8: Formulação de derivados de insulina amidados Os exemplos 8 até 10 servem somente para a determinação das propriedades biológicas, farmacológicas e físico-químicas de análogos de jnsutina de acordo com a fórmula Il, sendo que primeiramente foram prepa- radas formulações deles (Exemplo 8) e depois foram realizados os testes correspondentes (Exemplos 9 e 10). O análogo de insulina de acordo com a invenção foi dissolvido em uma concentração alvo de 240 + 5 uM em ácido clorídrico 1 mM com 80 ug/ml de zinco (como cloreto de zinco). Para tanto o material secado por congelamento foi primeiramente pesado em uma quan- tidade 30% maior do que a quantidade necessária devido ao peso molecular eaconcentração necessária alvo.Example8: Formulation of amidated insulin derivatives Examples 8 to 10 serve only for the determination of the biological, pharmacological and physico-chemical properties of jnsutin analogs according to formula Il, and their formulations were first prepared (Example 8 ) and then the corresponding tests were performed (Examples 9 and 10). The insulin analogue according to the invention was dissolved at a target concentration of 240 + 5 µM in 1 mM hydrochloric acid with 80 µg / ml zinc (as zinc chloride). For this purpose, the freeze-dried material was first weighed in an amount 30% greater than the amount needed due to the molecular weight and the required target concentration.

Depois disso a concentração existente foi determinada por meio de HPLC analítico e a solução foi, em seguida, prepa- rada com 5 mM de ácido clorídrico com 80 pg/ml de zinco para obtenção do volume necessário para atingir a concentração alvo.After that, the existing concentration was determined by means of analytical HPLC and the solution was then prepared with 5 mM hydrochloric acid with 80 pg / ml zinc to obtain the volume necessary to reach the target concentration.

Se necessário, o valor do pH foi rejustado a 3,5 + 0,1. Após a análise final por HPLC para garantir a concentração alvo de 240 + 5 UM, a solução completada foi transferida, u- sando uma seringa contendo um elemento de filtro de 0,2 um, em um frasco estéril que foi fechado com um septo e uma tampa de vedação.If necessary, the pH value was reset to 3.5 + 0.1. After the final HPLC analysis to ensure the target concentration of 240 + 5 µM, the completed solution was transferred, using a syringe containing a 0.2 µm filter element, into a sterile flask which was closed with a septum and a sealing cap.

Para uma verificação de curto prazo, única, dos derivados de insulina de acordo com a invenção não foi realizada nenhuma otimização das formulações, tendo em 2 vista, por exemplo, uma adição de agentes isotônicos, conservantes ou substâncias tampão.For a single, short-term check of the insulin derivatives according to the invention, no optimization of the formulations was carried out, with a view, for example, to an addition of isotonic agents, preservatives or buffer substances.

Exemplo9: avaliação da ação redutora de açúcar, no sangue, de novos aná- logos de insulina em ratos,Example9: evaluation of the blood sugar-lowering action of new insulin analogs in rats,

O efeito redutor do açúcar, no sangue, dos novos análogos de insulina selecionados é testado em ratos Wistar machos, saudáveis, normo- glicêmicos.The blood sugar-lowering effect of the newly selected insulin analogs is tested in healthy, normoglycemic male Wistar rats.

Ratos machos receberam uma dose de 9 nmol/kg de um análogo de insulina injetado subcutaneamente.Male rats received a dose of 9 nmol / kg of an insulin analog injected subcutaneously.

Imediatamente antes da injeção do ' análogo de insulina, e em intervalos regulares até 8 horas após a injeção, as amostras do sangue dos animais foram tiradas, e a partir delas verificou-se o - teor de açúcar no sangue.Immediately before the injection of the 'insulin analogue, and at regular intervals up to 8 hours after the injection, the blood samples of the animals were taken, and from them the blood sugar content was verified.

O experimento mostra claramente (comparar com a figura 5) que o análogo da insulina de acordo com a invenção levou a uma visível entrada em ação retardada e levou a uma duração de ação mais lon- ga, e uniforme.The experiment clearly shows (compare with figure 5) that the insulin analogue according to the invention led to a noticeable delayed action and led to a longer, more uniform duration of action.

Exemplo 10: avaliação da ação redutora de açúcar, no sangue, de novos análogos de insulina em cãesExample 10: evaluation of the blood sugar-lowering action of new insulin analogues in dogs

O efeito redutor do açúcar, no sangue, de novos análogos de in-The blood sugar-lowering effect of new analogs of infection

—sulina selecionados é testado em cães da raça beagle machos, normoglicê- micos.—Sulin selected is tested on male, normoglycemic beagle dogs.

Animais machos receberam uma dose de injeção subcutânea de 6 nmol/kg de um análogo de insulina.Male animals received a subcutaneous injection dose of 6 nmol / kg of an insulin analog.

Imediatamente antes da injeção do aná- logo de insulina, em intervalos regulares por até quarenta e oito horas após a injeção, amostras de sangue foram recolhidas de animais, e seu teor de açúcar no sangue foi determinado.Immediately before the injection of the insulin analogue, at regular intervals for up to forty-eight hours after the injection, blood samples were collected from animals, and their blood sugar content was determined.

O experimento mostrou claramente que os análogos de insulina de acordo com a invenção levam a uma entrada em ação plana visivelmente retardada, e a uma duração de ação de mais longa e uniforme duração.The experiment clearly showed that the insulin analogs according to the invention lead to visibly delayed flat action, and to a longer and uniform duration of action.

Claims

: 1111

CLAIMS 4 1. Aqueous pharmaceutical formulation characterized by the fact that: it comprises an insulin, insulin analogue or insulin derivative, or a pharmaceutically tolerable salt thereof, and methionine, in which the insulin analogue is selected from the group containing GIy (A21), Ara (B31), Arg (B32) human insulin, Lys (B3), Glu (B29) human insulin, Asp (B28) human insulin, Lys (B28) Pro (B29) human insulin, Des ( B30) human insulin and an insulin analog of formula | 1 5 A, 15 20

AOGIVEASCCHSICSLYAISLEAIBYCG | (SEQIDNO: 1) DN chain A Ss s A | s E PINK nAins in the aeos a ca A vin As gare A 1 5 10 15 20 25 T P B29 B30 B31 B32 (SEQ ID NO: 2) chain B 3rd where AO is Lys or Arg; A5 is Asp, Glhn or Glu; A1IS5 is Asp, Glu or Gin; A1I8 is Asp, Glu or Asn; B-1 is Asp, Glu or an amino group; BO is Asp, Glu or a chemical bond; B1 is Asp, Glu or Phe; B2 is Asp, Glu or Val; B3 is Asp, Glu or Asn; B4 is Asp, Glu or Gin; B29 is Lys or a chemical bond; B30 is Thr or a chemical bond; B31 is Arg, Lys or a chemical bond; B32 is Arg-amide, Lys-amide or an amino group, where two amino acid radicals of the group containing A5, A1S5, A18, B-1, BO, B1, B2, B3, and BA, simultaneously and independently an f 2 / 11 on the other, are Asp or Glu or fo insulin analogue is selected from the group containing one. insulin analog of formula Il s s 1 so 10 | 15 20 A-1 TO AL IVEASCCHSICSLYAISLEAISYCAL | SESI ErH ANDES) | chain À N Ss Ss s A ElDO RA vB aCHE en av EADT Evo a 5 10 15 20 25 T P B29 s30 B31 B32 (SEQ.

ID NO: 4) chain B where A is Lys, Arg or an amino group; AO is Lys, Arg or a chemical bond; A1 is Arg or Gly; A5 is Asp, Glu or Gin; A1IS is Asp, Glu or Gin; A1IB is Asp, Glu or Asn; A21 is Ala, Ser, Thr or Gly; B-1 is Asp, Glu or an amino group; BO is Asp, Glu or a chemical bond; B1 is Asp, Glu, Phe or a chemical bond; B3 is Asp, Glu or Asn; B4 is Asp, Glu or Gin; B29 is Arg, Lys or an amino acid selected from the group containing the amino acids Phe, Ala, Thr, Ser, Val, Leu, Glu or Asp, or a chemical bond; B30 is Thr or a chemical bond; B31 is Arg, Lys or a chemical bond; B32 is Arg-amide or Lys-amide, where no more than one amino acid radical of the group containing A5, A15, A18, B-1, BO, B1, B2, B3 and B4, simultaneously and independently

each other, is Asp or Glu efo derived from insulin is selected from the group containing B29-b N-myristoil-des (B30) human insulin, B29-N-palmitoyl-des (B30) human insulin, B29- N-myristoil human insulin, B29-N-palmitoyl human insulin, B28-N-myristoil Lys "? ºProº? Human insulin, B28-N-palmitoil-Lysº * FPro ?? human insulin, B30-N-myristoil-Thrº2ºLys * º human insulin, B30-N- palmitoil- ThrººALysº * º human insulin, B29-N- (N-palmitoil-Y-glutamil) - des (B39) human insulin, B29-N- (N-litocolil-Y-glutamil) - des (B30) human insulin, B29-N- (w-carboxyheptadecanoyl) -des (B30) human insulin, and B29- N- (w-carboxyheptadecanoyl) human insulin.

2. Pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized by the fact that the insulin analogue is selected from the group containing: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21 ), Arg (B31), Arg (B32) - human NHoinsulin,: Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), GIy (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO) , His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), GIu (A5) , Glu (A15), Giy (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH > human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - NH insulin human, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -

ii 4/11 NH> human insulin, Í Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) - F NH> human insulin , Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NHoinsulinahumana, Arg (AO), His (A8), Gly ( A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NHz human insulin, Arg (AO), His (A8), Giy (A21), Asp (B3), Glu (B4 ), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, —Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg ( B32) - NHz human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO ), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (332) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15 ), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4) , Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His ( A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His ( A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly ( A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) -

'5/11 NH> human insulin,. Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH "human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH; human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH> 2 human insulin, Arg (AO), His (A8) , Gly (A21), Glu (BO), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) - NH - human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO) , Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) - NH human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31) - NH human insulin.

3. Pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized by the fact that the insulin analog is selected from a group containing: Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH> insulin human, Arg (A-1), Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin, Arg (A-1), Arg (AO) , Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH human insulin,

sá 6/11 Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? insulin. human, Arg (A-1), Arg (AO), Asp (A18), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin, Arg (A-1), Arg (AO) , His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B30) - NH? human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (AS), Gly (A21), Glu (BO), Lys (B30) - NH? human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30) - NH? human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Lys (B30) - NH> human insulin, Arg (A-1), Arg (AO ), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B30) - NH> human insulin,

15. Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Lys (B30) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg ( B31), Lys (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), Glu (A5), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), Asp (A18), His ( A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, —Arg (AO), Asp (A18), His (AS), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH2 human insulin, Arg (AO), Glu (A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH> Human insulin, Arg (AO), Glu ( A15), His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg ( B31), Arg (B32) - NH7 human insulin,

r 711 Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) - NH? human Î² insulin,: Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) - NH> human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Arg (B32) - NH, human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Glu (BO), Arg (B31), Lys (B32) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH? human insulin, Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Lys (B30) - NH? human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin, Arg (A-1), Arg (AO), His (A8 ), Gly (A21), Lys (B30) - NH? human insulin,

15. Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21), Arg (B30) - NH> human insulin, Arg (AO), Arg (A1), His (A8), Gly (A21 ), Lys (B30) - NH? human insulin, His (A8), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) - NH? human insulin.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it comprises 0.001 to 0.2 mg / ml of zinc, 0.1 to 5.0 mg / ml of a preservative, and 5.0 at 100 mg / ml of an isotonicity agent, and containing a pH of 5 or less.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 4, characterized in that it comprises a preservative selected from a group containing phenol, m-cresol, chlorocresol, benzyl alcohol and paraben.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it comprises a deisotonicity agent selected from a group containing mannitol, sorbitol, lactose, dextrose, trehalose, sodium chloride and glycerin.

Pharmaceutical formulation according to any one of t 8/11 claims 1 to 6, characterized by the fact that it contains a pH A index in the pH range 2.5-4.5. E 8. Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 7, characterized by the fact that it contains a pH index in the pH range of 3.0-4.0.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 8, characterized by the fact that it contains a pH index in the pH range 3.75.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 9, characterized in that the insulin, the insulin analogue and / or the insulin derivative are present in a concentration of 240 - 3000 nmol / ml.

11. Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 10, characterized by the fact that the glycerin is present in a concentration of 20 to 30 mg / ml.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 11, characterized in that the glycerin is present in a concentration of 25 mg / ml.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 12, characterized by the fact that m-cresol is present in a concentration of 1 to 3 mg / ml.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the m-cresol is present in a concentration of 2 mg / ml.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 14, characterized by the fact that zinc is present in a concentration of 0.01 or 0.03 or 0.08 mg / ml.

Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 15, characterized in that additionally a glucagon-like peptide-1 (GLP1) or an analog or derivative thereof, or exendin-3 and / or exendin-4 is contained or an analogue or derivative of it.

t 9/11

Pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized in that exendin-4 is additionally contained. : 18. Pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized in that an exendin-4 analogue is selected from a group containing H-desPro ** - exendin-4-Lyss-NH ,, H-des (Pro * ** ”) - exendin-4-Lys, -NH, 2 and H-des (Pro? **) - exendin-4-Lyss-NH, or a pharmaceutically tolerable salt thereof.

19. Pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized by the fact that an exendin-4 analogue is selected from a group containing desPro * º [Asp ”* Jexendina-4 (1-39), desPro * º [IsoAsp ? Jexendin-4 (1-39), desPro * º [Met (O) '*, Asp ”* Jexendin-4 (1-39), desPro ** [Met (0)" *, IsoAsp? Jexendina-4 ( 1-39), desPro * º [Trp (O2) *, Asp? ” Jexendina-2 (1-39), desPro ** [Trp (O2) *, IsoAsp? Jexendina-2 (1-39), desPro ** º [Met (O) “Trp (O2)%, Asp? Jexendina- 4 (1-39) and desPro * º [Met (O) * Trp (02) *, IsoAsp? Jexendina-4 (1-39), or a pharmacologically tolerable salt thereof.

20. Pharmaceutical formulation according to claim 19, characterized in that the Lyss-NH> peptide is added to the C-termini of the exendin-4 analogs.

21. Pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized by the fact that an exendin4 analogue is selected from the group containing H- (Lys) s- des Pro? º [Asp Jexendina-4 (1-39) -Lyss- NH> des Asp? ºPro ", Pro?", Pro? exendin-4 (1-39) -NH ,, H- (Lys) s- des Pro, Pro ”, Pro? º [Asp Jexendina-4 (1-39) -NH>, H-Asn- (Glu) s des Pro, Pro ””, Pro? [Asp] Jexendina-4 (1-39) -NH>, des Pro, Pro? ”, Pro? º [Asp Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>,

. 10/11 H- (Lys) s-des Pro ?, Pro ””, Pro ”[Asp * Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, IS H-Asn- (Glu) s- des Pro, Pro ””, Pro? º [Asp Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH>,: H- (Lys) s- des Pro? [Trp (02)%, Asp? Jexendina-4 (1-39) -Lyss-NH, H- des Asp? * Pro ”, Pro” ”, Pro? º [Trp (O2)" Jexendina-4 (1-39) -NH ,, —H- (Lys) s-des Pro ”, Pro” ”, Pro? [Trp (02) *, Asp” Jexendina-4 (1-39) -NH>, H-Asn- (Glu) s-des Pro, Pro ” , Pro? [Trp (O2) *, Asp "Jexendina-4 (1-39) - NH>, des Pro, Pro" ", Pro? º [Trp (O2)", Asp * lexendin-4 (1-39 ) - (Lys) s-NH>, H- (Lys) s- des Pro ?, Pro ”, Proºº [Trp (02) *, Asp * Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s- NH, H-Asn- (Glu) s- des Pro * º, Pro ", Pro? º [Trp (02)", Asp "* Jexendina-4 (1-39) - (Lys) s-NH> 2, H- (Lys) s- des Pro? [Met (O) "*, Asp? * Jexendin-4 (1-39) -Lyss-NH ,, des Met (0) '* Asp? Pro? *, Pro ””, Pro ** exendina-4 (1-39) -NH>, H- (Lys) s- des Pro ?, Pro? ”, Pro? [Met (O) '*, Asp ”Jexendin-4 (1-39) -NH>, H-Asn- (Glu) s- des Pro”, Pro? ”, Proºº [Met (0)" *, Asp] exendina-4 (1-39) - NH>, des Pro, Pro ””, Pro? [Met (O) "*, Asp? Jexendin-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H- (Lys) s-des Pro ”, Pro”, Pro? [Met (0) "*, Asp? Jexendin-4 (1-39) -Lyse-NH>, HAsn- (Glu) s des Pro *, Pro”, Proº? º [Met (O) "*, Asp * *] exendin-4 (1-39) - (Lys) s-NH>, H- (Lys) s-des Pro? [Met (O) "*, Trp (O2)”, Asp ”* Jexendina-4 (1-39) -Lyss-NH>, des Asp? Pro”, Pro ”, Pro? º [Met (O)" * , Trp (O2) º Jexendina-4 (1-39) -NH>, H- (Lys) s- des Pro ?, Pro ”, Pro? [Met (O) '*, Trp (02) ?, Asp ”Jexendina-4 (1-39)

NH H-Asn- (Glu) s- des Pro, Proó ”, Pro? º [Met (O) '*, Asp? *] Exendina-4 (1-39) - NH> 2, des Pro, Pro”, Pro? º [Met (0) '*, Trp (O2) º, Asp? Jexendina-4 (1-39) - (Lys) e- NH>, H (Lys) s- des Pro, Pro ”, Pro? º [Met (O) *, Trp (O2) º, Asp” Jexendina-4 (1- 39) - (Lys) s-NH ,, H-Asn- (Glu) s- from Pro, Pro? ”, Pro? [Met (O) '*, Trp (O2)%, Asp? *] Exendin-

. 11/11 4 (1-39) - (Lys) s-NH>, f or a pharmacologically tolerable salt thereof. is 22. Pharmaceutical formulation according to claim 16, characterized by the fact that it additionally contains Arg ”*, Lys? (Nº (yglutamil (Nº-hexadecanoil))) GLP-1 (7-37) [liraglutideo] or a pharmacologically tolerable salt thereof.

23. Pharmaceutical formulation according to any one of claims 1 to 20, characterized by the fact that methionine is present in the concentration range up to 10 mg / ml.

24. Pharmaceutical formulation according to claim 21, characterized by the fact that methionine is present in the concentration range of up to 3 mg / ml.

25. Process for preparing a formulation according to any one of claims 1 to 22, characterized in that (a) the components are introduced into an aqueous solution and (b) the pH index is adjusted.

26. Use of a formulation according to any one of claims 1 to 22, characterized in that it is for the preparation of a pharmaceutical formulation for the treatment of diabetes mellitus.

27. Medicinal product for the treatment of diabetes mellitus, characterized by the fact that it consists of a formulation according to any one of claims 1 to 22.

28. Invention as described and exemplified in the specification and figures of the present patent application.