JP5675799B2 - Slow-acting insulin preparation - Google Patents
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Description
本発明は、
０．００１〜０．２ｍｇ／ｍｌの亜鉛、
０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌの保存剤、及び
５．０〜１００ｍｇ／ｍｌの等張化剤を含んでなり、そして
そのｐＨが５又はそれ以下である、インスリンアナログを備えた水性医薬製剤、並びにその調製、糖尿病を処置するための使用、及び糖尿病を処置するための薬剤に関する。
The present invention
0.001-0.2 mg / ml zinc,
An aqueous pharmaceutical formulation comprising an insulin analogue, comprising 0.1 to 5.0 mg / ml preservative and 5.0 to 100 mg / ml isotonic agent and having a pH of 5 or less And its preparation, use for treating diabetes, and medicaments for treating diabetes.
世界中で糖尿病に苦しむ人々の数が増加している。彼らの多くはいわゆるＩ型糖尿病であり、彼らにとって不十分な内分泌インスリン分泌の代替が唯一の現在可能な治療である。罹患した人々は、生涯、通常は一日に数回のインスリン注射に依存する。ＩＩ型糖尿病は、インスリンが常に欠乏しているわけではないという点でＩ型糖尿病と対照的であるが、多数の場合に、特に進行した段階において、インスリンでの処置が、必要な場合は経口抗糖尿病薬と組み合わせて、治療の最も有利な形態であると考えられる。 An increasing number of people worldwide suffer from diabetes. Many of them are so-called type I diabetes, and the only currently possible treatment for them is an inadequate alternative to endocrine insulin secretion. Affected people rely on insulin injections throughout their life, usually several times a day. Type II diabetes is in contrast to type I diabetes in that insulin is not always deficient, but in many cases, especially in advanced stages, treatment with insulin is given orally if necessary In combination with antidiabetic drugs, it is considered to be the most advantageous form of treatment.
健常な個体において、膵臓によるインスリンの放出は血中グルコース濃度と厳密に結びついている。食後に起こるように、上昇した血中グルコースレベルは、インスリン分泌の対応した増加により迅速に釣り合いを取られる。空腹状態において、血漿インスリンレベルはインスリン感受性器官及び組織へのグルコースの連続的供給に十分であるベースライン値まで降下し、肝臓グルコース産生を夜間は低く維持する。外因性の、通常はインスリンの皮下投与による内因性インスリン分泌の代替は、一般的に、上記の血中グルコースの生理的調節の質には到底及ばない。しばしば、血中グルコースレベルが上方又は下方のいずれかに外れてしまう場合があり、そしてそれらの最も重篤な形態では、これらの場合が生命を脅かすかもしれない。しかし、さらに、長年にわたって上昇した血中グルコースレベルは、初期症状もなく、重大な健康上の危険性を引き起こす。米国における大規模なＤＣＣＴ研究（非特許文献１）は、慢性的に上昇した血中グルコースレベルが後期糖尿病合併症の発症の原因であるということを明確に示した。後期糖尿病合併症は、特定の状況で網膜症、腎症、又はニューロパシーとして顕在化する微小血管及び大血管の傷害であり、失明、腎不全、及び四肢の喪失に至り、そしてさらに、心血管障害の増加した危険性と関連がある。このことから、糖尿病の改善された治療は、血中グルコースを可能な限り生理学的範囲内に近く維持することを第一に目指さなければならないと推測され得る。強化されたインスリン治療という考え方にしたがえば、これは、速効性及び遅効性のインスリン製剤の、一日に数回の注射を用いて達成されるだろう。速効性製剤は、血中グルコースの食後の上昇の釣り合いをとるために食事時に投与される。遅効性基礎インスリンは、特に夜間に、低血糖を引き起こすことなく、インスリンの基礎供給を確実にするよう意図される。 In healthy individuals, insulin release by the pancreas is strictly tied to blood glucose concentration. As occurs after meals, elevated blood glucose levels are quickly balanced by a corresponding increase in insulin secretion. In the fasting state, plasma insulin levels fall to baseline values that are sufficient for a continuous supply of glucose to insulin-sensitive organs and tissues, keeping liver glucose production low at night. The replacement of endogenous insulin secretion by exogenous, usually subcutaneous administration of insulin is generally far from the quality of the physiological regulation of blood glucose described above. Often, blood glucose levels can fall either up or down, and in their most severe forms, these cases can be life threatening. In addition, however, blood glucose levels that have risen over the years have no initial symptoms and pose significant health risks. A large DCCT study in the United States (Non-Patent Document 1) clearly showed that chronically elevated blood glucose levels are responsible for the development of late diabetic complications. Late diabetic complications are microvascular and macrovascular injuries that manifest in certain circumstances as retinopathy, nephropathy, or neuropathy, leading to blindness, renal failure, and limb loss, and even cardiovascular disorders Is associated with an increased risk of From this it can be inferred that an improved treatment of diabetes must first aim to keep blood glucose as close as possible to the physiological range. According to the idea of enhanced insulin therapy, this would be achieved using several injections per day of fast and slow acting insulin preparations. Fast-acting formulations are administered at meal times to balance the postprandial rise in blood glucose. Slow-acting basal insulin is intended to ensure a basal supply of insulin, especially at night, without causing hypoglycemia.
インスリンは、５１個のアミノ酸から構成されるポリペプチドであり、２つのアミノ酸鎖に分けられる：２１個のアミノ酸を有するＡ鎖、及び３０個のアミノ酸を有するＢ鎖。これらの鎖は２つのジスルフィド架橋で一緒に連結されている。インスリン製剤は、糖尿病治療において長年使用されてきた。このような製剤は天然に存在するインスリンだけでなく、より最近では、インスリン誘導体及びインスリンアナログも使用する。 Insulin is a polypeptide composed of 51 amino acids and divided into two amino acid chains: an A chain having 21 amino acids and a B chain having 30 amino acids. These chains are linked together by two disulfide bridges. Insulin preparations have been used for many years in the treatment of diabetes. Such formulations use not only the naturally occurring insulin, but more recently insulin derivatives and insulin analogs.
インスリンアナログは、天然に存在するインスリン（すなわち、ヒトインスリン又は動物インスリン）のアナログであり、これらは少なくとも１つの天然に存在するアミノ酸残基の他のアミノ酸での置換、及び／又は少なくとも１つのアミノ酸残基の付加／欠失により、対応する、他の点では同一の天然に存在するインスリンと異なる。問題のアミノ酸は、天然に存在しないアミノ酸であってもよい。 Insulin analogues are analogues of naturally occurring insulin (ie human insulin or animal insulin), which are substitutions of at least one naturally occurring amino acid residue with another amino acid, and / or at least one amino acid. Residue additions / deletions differ from the corresponding otherwise naturally occurring insulin. The amino acid in question may be a non-naturally occurring amino acid.
インスリン誘導体は、天然に存在するインスリン又はインスリンアナログの誘導体であり、これらは化学修飾により得られる。化学修飾は、例えば１つ又はそれ以上の確定された化学基の１つ又はそれ以上のアミノ酸への付加であり得る。一般的に言えば、インスリン誘導体及びインスリンアナログの活性は、ヒトインスリンと比較するといくらか変更されている。 Insulin derivatives are derivatives of naturally occurring insulin or insulin analogues, which are obtained by chemical modification. A chemical modification can be, for example, the addition of one or more defined chemical groups to one or more amino acids. Generally speaking, the activity of insulin derivatives and insulin analogues is somewhat altered when compared to human insulin.
作用の開始が加速されたインスリンアナログが特許文献１、特許文献２及び特許文献３に記載されている。特許文献４は、とりわけＢ２７及びＢ２８の置換に関する。特許文献３は、Ｂ２９位で異なるアミノ酸（好ましくはプロリンであるが、グルタミン酸ではない）を有するインスリンアナログを記載する。
Insulin analogues whose onset of action is accelerated are described in
特許文献２は、場合によりＢ３及び／又はＡ２１において修飾されていてもよい、Ｂ２８にリジン又はアルギニンを有するインスリンアナログを含む。
特許文献５は、Ｂ３におけるアスパラギン及びＡ５、Ａ１５、Ａ１８又はＡ２１の位置における少なくとも１つのさらなるアミノ酸の修飾により化学修飾から保護されたインスリンアナログを開示する。 U.S. Patent No. 6,057,031 discloses an insulin analog protected from chemical modification by modification of asparagine in B3 and at least one additional amino acid at position A5, A15, A18 or A21.
一般的に言えば、インスリン誘導体及びインスリンアナログは、ヒトインスリンと比較すると、いくらか変更された作用を有する。 Generally speaking, insulin derivatives and insulin analogs have somewhat altered effects when compared to human insulin.
特許文献６は、Ｂ１〜Ｂ６位における少なくとも１つのアミノ酸がリジン又はアルギニンで置き換えられているインスリンアナログを記載する。特許文献６によれば、このようなインスリンは延長された効果を有する。遅延効果は、特許文献７に記載されるインスリンアナログによっても示される。強化されたインスリン治療の考え方は、基礎インスリンの初期投与によって血糖レベルの安定制御を目指すことにより健康に対する危険性を減らそうと試みる。一般的な基礎インスリンの一例は、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）薬（活性成分：インスリングラルギン＝Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン）である。一般的に言えば、新規な改善された基礎インスリンの開発における目的は、低血糖事象の数を最少にすることである。理想的な基礎インスリンは、少なくとも２４時間、各患者において安全に作用する。理想的には、インスリン効果の開始が遅延され、そしてかなり平坦な時間／活性プロフィールを有し、それにより、糖の短期供給不足の危険性を有意に最小化し、そしてあらかじめ食物を摂取しなくても投与を可能にする。基礎インスリンの供給は、インスリン活性が可能な限り長く一貫して続く場合に、すなわち一定した量のインスリンが身体に供給される場合に有効である。結果として、低血糖事象の危険性は低く、そして患者特異的で日特異的な変動性が最小化される。従って、理想的な基礎インスリンの薬物動態プロフィールは、作用の遅延された開始及び遅延された作用、すなわち長期持続し、一貫した作用により特徴づけられるべきである。
販売されている、インスリンの代用のための天然に存在するインスリンの製剤は、インスリンの起源（例えば、ウシ、ブタ、ヒトインスリン）及びそれらの組成も異なり、従って活性プロフィール（作用の開始及び持続期間）が影響され得る。異なるインスリン製品の組み合わせにより、非常に広範な種々の活性プロフィールのいずれかを得ること、そして大部分は生理的血糖値をもたらすことが可能である。最近では組み換えＤＮＡ技術によりこの種の修飾インスリンの製造が可能である。これらとしては、延長された作用持続期間を有するインスリングラルギン（Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン）が挙げられる。インスリングラルギンは、透明な酸性溶液の形態で注射され、そしてその溶解特性に基づいて、皮下組織の生理的ｐＨ範囲では安定なヘキサマー会合として沈殿する。インスリングラルギンは一日に一回注射され、そして他の長期活性インスリンと比較して、その平坦な血清プロフィール及び関連する夜間低血糖の危険性の減少に関して優れている（非特許文献２）。今までに記載された製剤と対照的に、作用の長期持続時間をもたらすインスリングラルギンの特定の製剤は、酸性ｐＨを有する透明溶液を特徴とする。しかし、具体的に酸性ｐＨにおいてインスリンは減少した安定性並びに熱的及び物理的機械的負荷下で凝集する増加した傾向を示し、これは濁り及び沈殿（粒子形成）の形態で現れ得る（非特許文献３）。 Naturally-occurring insulin preparations for insulin replacement that are on the market also differ in the origin of insulin (eg bovine, porcine, human insulin) and their composition, and thus the activity profile (onset and duration of action) ) Can be affected. The combination of different insulin products can obtain any of a very wide variety of activity profiles and most can result in physiological blood glucose levels. Recently, this type of modified insulin can be produced by recombinant DNA technology. These include insulin glargine (Gly (A21) -Arg (B31) -Arg (B32) human insulin) with an extended duration of action. Insulin glargine is injected in the form of a clear acidic solution and precipitates as a stable hexamer association in the physiological pH range of the subcutaneous tissue based on its solubility characteristics. Insulin glargine is injected once a day and is superior with respect to its flat serum profile and associated risk of nocturnal hypoglycemia compared to other long-acting insulins (2). In contrast to the formulations described so far, certain formulations of insulin glargine that provide a long duration of action are characterized by a clear solution with an acidic pH. However, specifically at acidic pH insulin shows a reduced stability and an increased tendency to aggregate under thermal and physical mechanical loading, which can appear in the form of turbidity and precipitation (particle formation) (non-patent Reference 3).
従って、酸性範囲で可溶性であり、作用の遅延した開始及び作用の長期持続時間、すなわち非常に平坦で長期間持続し、かつ均一な活性プロフィールを有する、インスリンアナログのさらなる製剤を見出すことが本発明の目的であった。これは低血糖事象の危険性をさらに有意に最小化する。 Accordingly, it is the invention to find further formulations of insulin analogues that are soluble in the acidic range, have a delayed onset of action and a long duration of action, i.e. very flat and long lasting, and have a uniform activity profile. Was the purpose. This further minimizes the risk of hypoglycemic events significantly.
驚くべきことに、インスリンアナログが以下を特徴とする場合に、このような製剤が記載された望ましい基本時間／活性プロフィールをもたらすということが見出された
・Ｂ鎖末端がアミド化塩基性アミノ酸残基、例えばリジン又はアルギニンアミドで構成される、すなわち、Ｂ鎖末端におけるアミド化塩基性アミノ酸残基において、末端アミノ酸のカルボキシル基はそのアミド化形態であり、かつ
・インスリンＡ鎖のＮ末端アミノ酸残基がリジン又はアルギニン残基であり、かつ
・アミノ酸位置Ａ８がヒスチジン残基で占められており、かつ
・アミノ酸位置Ａ２１がグリシン残基で占められており、かつ
・Ａ５、Ａ１５、Ａ１８、Ｂ−１、Ｂ０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各位置において、酸性アミノ酸による中性アミノ酸の２つの置換、負に荷電したアミノ酸残基の２つの付加、又は１つのこのような置換及び１つのこのような付加が存在し；そして
０．００１〜０．２ｍｇ／ｍｌの亜鉛、
０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌの保存剤、及び
５．０〜１００ｍｇ／ｍｌの等張化剤を含んでなり、そして
５又はそれ以下のｐＨを有する。
Surprisingly, it has been found that such formulations provide the described desired basic time / activity profile when the insulin analogue is characterized by the following: Composed of groups such as lysine or arginine amide, ie in the amidated basic amino acid residue at the end of the B chain, the carboxyl group of the terminal amino acid is its amidated form, and The group is a lysine or arginine residue, and amino acid position A8 is occupied by a histidine residue, and amino acid position A21 is occupied by a glycine residue, and A5, A15, A18, B- Two neutral amino acids at each
Comprising 0.1 to 5.0 mg / ml of preservative and 5.0 to 100 mg / ml of isotonic agent and having a pH of 5 or less.
従って本発明は、
式Ｉ
Ａ０はＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ａ５はＡｓｐ、Ｇｌｎ又はＧｌｕであり；
Ａ１５はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＧｌｎであり；
Ａ１８はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＡｓｎであり；
Ｂ−１はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はアミノ基であり；
Ｂ０はＡｓｐ、Ｇｌｕ又は化学結合であり；
Ｂ１はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＰｈｅであり；
Ｂ２はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｂ３はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＡｓｎであり；
Ｂ４はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＧｌｎであり；
Ｂ２９はＬｙｓ又は化学結合であり；
Ｂ３０はＴｈｒ又は化学結合であり；
Ｂ３１はＡｒｇ、Ｌｙｓ又は化学結合であり；
Ｂ３２はＡｒｇ−アミド、Ｌｙｓ−アミド又はアミノ基であり、
ここでＡ５、Ａ１５、Ａ１８、Ｂ−１、Ｂ０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４を含む群のうち２つのアミノ酸残基は、同時に、互いに独立して、Ａｓｐ若しくはＧｌｕ、又はその薬理学的に許容される塩である］のインスリンアナログを有し；そして
０．００１〜０．２ｍｇ／ｍｌの亜鉛、
０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌの保存剤、及び
５．０〜１００ｍｇ／ｍｌの等張化剤を含んでなり、そして
そのｐＨが５又はそれ以下である、
水性医薬製剤を提供する。
Therefore, the present invention
Formula I
A0 is Lys or Arg;
A5 is Asp, Gln or Glu;
A15 is Asp, Glu or Gln;
A18 is Asp, Glu or Asn;
B-1 is an Asp, Glu or amino group;
B0 is Asp, Glu or a chemical bond;
B1 is Asp, Glu or Phe;
B2 is Asp, Glu or Val;
B3 is Asp, Glu or Asn;
B4 is Asp, Glu or Gln;
B29 is Lys or a chemical bond;
B30 is Thr or a chemical bond;
B31 is Arg, Lys or a chemical bond;
B32 is Arg-amide, Lys-amide or amino group,
Wherein two amino acid residues of the group comprising A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3, and B4 are simultaneously, independently of each other, Asp or Glu, or a pharmacological thereof An insulin analog], and 0.001-0.2 mg / ml zinc,
0.1 to 5.0 mg / ml preservative, and 5.0 to 100 mg / ml isotonic agent, and the pH is 5 or less,
An aqueous pharmaceutical formulation is provided.
本発明はさらに、インスリンアナログが：
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３０），Ａｒｇ（Ｂ３１）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３０），Ｌｙｓ（Ｂ３１）−ＮＨ2ヒトインスリン
を含む群より選択される上記の医薬製剤を提供する。
The present invention further provides an insulin analogue:
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Lys (B31) -NH 2 The above pharmaceutical preparation selected from the group comprising human insulin I will provide a.
本発明はさらに、保存剤がフェノール、ｍ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、及びパラベンを含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above, wherein the preservative is selected from the group comprising phenol, m-cresol, chlorocresol, benzyl alcohol, and paraben.
本発明はさらに、等張化剤がマンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、及びグリセリンを含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides the above pharmaceutical preparation, wherein the tonicity agent is selected from the group comprising mannitol, sorbitol, lactose, dextrose, trehalose, sodium chloride, and glycerin.
本発明はさらに、ｐＨ２．５〜４．５の範囲、好ましくはｐＨ３．０〜４．０の範囲、より好ましくはｐＨ３．７５付近のｐＨを有する、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above having a pH in the range of 2.5 to 4.5, preferably in the range of pH 3.0 to 4.0, more preferably around pH 3.75.
本発明はさらに、インスリン、インスリンアナログ及び／又はインスリン誘導体が６０〜６０００ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度で存在する、上記の医薬組成物を提供する。 The present invention further provides the pharmaceutical composition as described above, wherein the insulin, insulin analogue and / or insulin derivative is present at a concentration of 60-6000 nmol / ml.
本発明はさらに、グリセリンを２０〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、好ましくは２５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides the above pharmaceutical preparation comprising glycerin at a concentration of 20-30 mg / ml, preferably at a concentration of 25 mg / ml.
本発明はさらに、ｍ−クレゾールを１〜３ｍｇ／ｍｌの濃度で、好ましくは２ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides the above pharmaceutical preparation comprising m-cresol at a concentration of 1 to 3 mg / ml, preferably at a concentration of 2 mg / ml.
本発明はさらに、亜鉛を０．０１又は０．０３又は０．０８ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides the above pharmaceutical formulation comprising zinc at a concentration of 0.01 or 0.03 or 0.08 mg / ml.
本発明はさらに、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ１）若しくはそのアナログ若しくは誘導体、又はエキセンジン−３及び／若しくは−４若しくはそのアナログ若しくは誘導体をさらに含む、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides the above-mentioned pharmaceutical preparation further comprising glucagon-like peptide-1 (GLP1) or an analog or derivative thereof, or exendin-3 and / or -4 or an analog or derivative thereof.
本発明はさらに、エキセンジン−４をさらに含む上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above further comprising exendin-4.
本発明はさらに、エキセンジン−４のアナログが
Ｈ−ｄｅｓＰｒｏ36−エキセンジン−４−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ36,37）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ4−ＮＨ2及び
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ36,37）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ5−ＮＨ2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。
The present invention further provides that the analog of exendin-4 is H-desPro 36 -exendin-4-Lys 6 -NH 2 ,
H-des (Pro 36,37 ) -Exendin-4-Lys 4 -NH 2 and H-des (Pro 36,37 ) -Exendin-4-Lys 5 -NH 2 ,
Or the said pharmaceutical formulation selected from the group containing the pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
本発明はさらに、エキセンジン−４のアナログが
ｄｅｓＰｒｏ36［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）及び
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14Ｔｒｐ（Ｏ2）25，ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。
The present invention further provides that the analog of exendin-4 is desPro 36 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [IsoAsp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [Met (O) 14 , IsoAsp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-2 (1-39),
desPro 36 [Trp (O 2 ) 25 , IsoAsp 28 ] exendin-2 (1-39),
desPro 36 [Met (O) 14 Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] Exendin-4 (1-39) and desPro 36 [Met (O) 14 Trp (O 2 ) 25 , IsoAsp 28 ] Exendin-4 (1 -39)
Or the said pharmaceutical formulation selected from the group containing the pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
本発明はさらに、ペプチドＬｙｓ6−ＮＨ2がエキセンジン−４のアナログのＣ末端に結合されている、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above, wherein the peptide Lys 6 -NH 2 is attached to the C-terminus of an exendin-4 analog.
本発明はさらに、エキセンジン−４のアナログが、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2
ｄｅｓ Ａｓｐ28Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38 エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓ Ａｓｐ28 Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４
（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｍｅｔ（Ｏ）14 Ａｓｐ28 Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38 エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ａｓｐ28 Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、上記の医薬製剤を提供する。
The present invention further provides an analog of exendin-4,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2
des Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 Exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] Exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
H-des Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4
(1-39) -Lys 6 -NH 2,
des Met (O) 14 Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
des Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 ] Exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
Or the said pharmaceutical formulation selected from the group containing the pharmacologically acceptable salt thereof is provided.
本発明はさらに、Ａｒｇ34，Ｌｙｓ26（Ｎε（γ−グルタミル（Ｎα−ヘキサデカノイル）））ＧＬＰ−１（７−３７）［リラグルチド］又はその薬理学的に許容される塩をさらに含む、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides Arg 34 , Lys 26 (N ε (γ-glutamyl (N α -hexadecanoyl))) GLP-1 (7-37) [liraglutide] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. And a pharmaceutical formulation as described above.
本発明はさらに、アミノ酸メチオニンを、好ましくは１０ｍｇ／ｍｌまで、特に好ましくは３ｍｇ／ｍｌまでの濃度範囲で含む、上記の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above comprising the amino acid methionine, preferably in a concentration range of up to 10 mg / ml, particularly preferably up to 3 mg / ml.
本発明はさらに、
（ａ）構成成分を水溶液中に導入する工程、及び
（ｂ）ｐＨを調整する工程
を含む、上記の製剤を調製するための方法を提供する。
The present invention further includes
Provided is a method for preparing the above-mentioned preparation, comprising (a) introducing a component into an aqueous solution, and (b) adjusting the pH.
本発明はさらに、糖尿病を処置するための上記の製剤の使用を提供する。 The present invention further provides the use of the above formulation for treating diabetes.
本発明は、上記の製剤から構成される、糖尿病を処置するための薬剤を提供する。 The present invention provides a medicament for treating diabetes, comprising the above preparation.
本製剤はさらに、保存剤（例えばフェノール、クレゾール、パラベン）、等張化剤（例えばマンニトール、ソルビトール、ラクトース、デキストロース、トレハロース、塩化ナトリウム、グリセリン）、緩衝物質、塩、酸、アルカリ及びさらなる添加物も含み得る。これらの物質は、それぞれ個別に、あるいは混合物として存在し得る。 The formulation further comprises preservatives (eg phenol, cresol, parabens), isotonic agents (eg mannitol, sorbitol, lactose, dextrose, trehalose, sodium chloride, glycerin), buffer substances, salts, acids, alkalis and further additives. May also be included. These substances can be present individually or as a mixture.
グリセリン、デキストロース、ラクトース、ソルビトール、及びマンニトールは、典型的には医薬製剤中に１００〜２５０ｍＭの濃度で、ＮａＣｌは１５０ｍＭまでの濃度で存在する。例えばリン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、シトレート、アルギニン、グリシルグリシン、又はＴＲＩＳ（すなわち、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）緩衝剤のような緩衝物質、及び対応する塩も５〜２５０ｍＭの濃度、好ましくは１０〜１００ｍＭの濃度で存在し得る。さらなる添加剤には塩又はアルギニンが含まれ得る。 Glycerin, dextrose, lactose, sorbitol, and mannitol are typically present in pharmaceutical formulations at concentrations of 100-250 mM and NaCl is present at concentrations up to 150 mM. Buffer substances such as phosphate buffer, acetate buffer, citrate, arginine, glycylglycine, or TRIS (ie 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol) buffer, and corresponding The salt may also be present at a concentration of 5-250 mM, preferably 10-100 mM. Additional additives can include salts or arginine.
本発明はさらに、６０〜６０００ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度（これは０．３５〜７０ｍｇ／ｍｌ又は１０〜１０００単位／ｍｌの濃度にほぼ相当する）、好ましくは２４０〜３０００ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度（これは１．４〜３５ｍｇ／ｍｌ又は４０〜５００単位／ｍｌの濃度にほぼ相当する）でインスリンアナログを含み；
そして５〜２００μｇ／ｍｌ、好ましくは５〜１２０μｇ／ｍｌ、そしてより好ましくは２０〜７５μｇ／ｍｌの濃度で界面活性剤を含む、上記の医薬製剤を提供する。
The present invention further provides a concentration of 60 to 6000 nmol / ml (which corresponds approximately to a concentration of 0.35 to 70 mg / ml or 10 to 1000 units / ml), preferably a concentration of 240 to 3000 nmol / ml (this is 1 Approximately equivalent to a concentration of 4-35 mg / ml or 40-500 units / ml).
And providing a pharmaceutical formulation as described above comprising a surfactant at a concentration of 5-200 μg / ml, preferably 5-120 μg / ml, and more preferably 20-75 μg / ml.
本発明はさらに、グリセリン及び／若しくはマンニトールを１００〜２５０ｍＭの濃度で、並びに／又はＮａＣｌを好ましくは１５０ｍＭまでの濃度で含む、上述の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above comprising glycerin and / or mannitol at a concentration of 100-250 mM and / or NaCl, preferably at a concentration of up to 150 mM.
本発明はさらに、緩衝物質を５〜２５０ｍＭの濃度で含む、上述の医薬製剤を提供する。 The present invention further provides a pharmaceutical formulation as described above comprising a buffer substance at a concentration of 5 to 250 mM.
本発明はさらに、塩、例えばインスリンの放出を遅らせるもののようなさらなる添加物を含む医薬インスリン製剤を提供する。上記の処方を有するこの種の遅延放出インスリンの混合物もこれに含まれる。 The invention further provides a pharmaceutical insulin formulation comprising further additives such as salts, for example those that delay the release of insulin. This includes mixtures of this type of delayed release insulin having the above formulation.
本発明はさらに、この種の医薬製剤を製造する方法を提供する。糖尿病を処置するためのこのような製剤の使用も同様に本発明により提供される。本発明はさらに、インスリン、インスリンアナログ若しくはインスリン誘導体又はその製剤を製造する過程の間の安定化剤としての界面活性剤の使用又は添加を提供する。 The present invention further provides a method for producing such a pharmaceutical formulation. The use of such formulations for treating diabetes is likewise provided by the present invention. The present invention further provides for the use or addition of surfactants as stabilizers during the process of manufacturing insulin, insulin analogs or insulin derivatives or formulations thereof.
実施例の番号を参照して以下に記載される詳細は、いかなる制限的効果も有すると意図されない。 The details described below with reference to the example numbers are not intended to have any limiting effect.
以下の実施例は、いかなる制限効果も有することなく、本発明の概念を説明することを意図される。 The following examples are intended to illustrate the concept of the present invention without having any limiting effect.
実施例１： 最適ｐＨの評価に関する研究
約２５％の注射用水を導入することにより溶液を調製した。続いて、ＳＡＲ１６１２７１及び塩化亜鉛ストック溶液を加えて撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを加えてｐＨ２のｐＨでＳＡＲ１６１２７１を溶解させた。この溶液を撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨを加えてｐＨを３．７５（３．８）に調整した。注射用水を使用してバッチサイズの９０％にした。続いてこの溶液に撹拌しながらグリセリン８５％及びｍ−クレゾールを加えた。注射用水を使用して所望の最終重量にした。シリンジに取り付けられたフィルターを使用してこの溶液をろ過した。この溶液調製方法を使用して、以下のｐＨレベルに調整された製剤を製造した：ｐＨ ３．０、３．２５、３．５、３．７５、４．０、及び４．５。３ヶ月の安定性研究をこれらの製剤を使用して行った。３．０、４．０、及び４．５のｐＨを有する製剤の２ヶ月の安定性研究結果を以下に示す。
Example 1 Study on Evaluation of Optimal pH A solution was prepared by introducing about 25% water for injection. Subsequently, SAR161271 and zinc chloride stock solution were added and stirred. 1M HCl was added to dissolve SAR161271 at a pH of 2. The solution was stirred and then 1M NaOH was added to adjust the pH to 3.75 (3.8). Water for injection was used to bring the batch size to 90%. Subsequently, 85% glycerin and m-cresol were added to this solution with stirring. Water for injection was used to achieve the desired final weight. The solution was filtered using a filter attached to a syringe. This solution preparation method was used to produce formulations adjusted to the following pH levels: pH 3.0, 3.25, 3.5, 3.75, 4.0, and 4.5. A stability study was performed using these formulations. The results of a 2-month stability study of formulations having pH of 3.0, 4.0, and 4.5 are shown below.
これらの結果は、溶液のｐＨが酸性であるほど溶液が安定であることを示す。 These results show that the more acidic the solution pH, the more stable the solution.
実施例２： 等張化剤の選択に関する研究
実施例１に記載されるように溶液を調製した。２．５％グリセリン対０．８％ＮａＣｌを用いた２ヶ月の安定性研究の結果を以下に示す：
２．５％グリセリン
ＳＡＲ１６１２７１の量
２Ｍ＋５℃：３．５６ｍｇ／ｍｌ
２Ｍ＋２５℃：３．４６ｍｇ／ｍｌ
不純物
２Ｍ＋５℃：２．６％
２Ｍ＋２５℃：３．８％
高分子量タンパク質
２Ｍ＋５℃：０．２％
２Ｍ＋２５℃：０．４％
０．８％ ＮａＣｌ
ＳＡＲ１６１２７１の量
２Ｍ＋５℃：３．５２ｍｇ／ｍｌ
２Ｍ＋２５℃：３．４９ｍｇ／ｍｌ
不純物
２Ｍ＋５℃：２．７％
２Ｍ＋２５℃：４．８％
高分子量タンパク質
２Ｍ＋５℃：０．２％
２Ｍ＋２５℃：１．１％
Example 2: Study on selection of isotonic agents Solutions were prepared as described in Example 1. The results of a 2-month stability study using 2.5% glycerin versus 0.8% NaCl are shown below:
Amount of 2.5% glycerin SAR161271 2M + 5 ° C .: 3.56 mg / ml
2M + 25 ° C .: 3.46 mg / ml
Impurity 2M + 5 ° C .: 2.6%
2M + 25 ° C .: 3.8%
High molecular weight protein 2M + 5 ° C: 0.2%
2M + 25 ° C .: 0.4%
0.8% NaCl
Amount of SAR161271 2M + 5 ° C .: 3.52 mg / ml
2M + 25 ° C .: 3.49 mg / ml
Impurity 2M + 5 ° C .: 2.7%
2M + 25 ° C .: 4.8%
High molecular weight protein 2M + 5 ° C: 0.2%
2M + 25 ° C .: 1.1%
この研究からの結果を使用して、２．５％の濃度でのグリセリンを等張化剤として選択した。製剤は等張化剤としての０．８％ ＮａＣｌと比較してより安定であった。さらに、不溶性の沈殿が製造の間にＮａＣｌを使用した場合に見られた。両方の物質についてオスモル濃度は２９０±３０ｍｏｓｍｏｌ／ｋｇであった。 Using the results from this study, glycerin at a concentration of 2.5% was selected as an isotonic agent. The formulation was more stable compared to 0.8% NaCl as an isotonic agent. Furthermore, an insoluble precipitate was seen when NaCl was used during production. The osmolality for both substances was 290 ± 30 mosmol / kg.
実施例３： 保存剤の選択に関する研究
以下に記載される製剤を実施例１に記載されるように製造した。異なる保存剤を用いた製剤を微生物品質管理に渡し、ここでそれらは保存剤負荷試験（Ｐｈ．Ｅｕｒ．５．５ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ Ａ及びＵＳＰ ２９に対応する）を受けた。
ｍ−クレゾール：１．５、１．８、２．１、及び２．７ｍｇ／ｍｌ
フェノール：２．７ｍｇ／ｍｌ
ｍ−クレゾール：１．５ｍｇ／ｍｌ及びフェノール：０．６ｍｇ／ｍｌ ｌ
ベンジルアルコール：１５ｍｇ／ｍｌ
選択された保存剤はｍ−クレゾールであった。２ｍｇ／ｍｌの濃度を選択したが、１．５ｍｇ／ｍｌだけでも保存には十分だっただろう。それにもかかわらず、微生物学的安全性の面及び規定された仕様のためにより高いｍ−クレゾール濃度を選択した。さらに、処方（２．１ｍｇ／ｍｌのｍ−クレゾールは別として）を安定性（３ヶ月）に関して設計した。
Example 3: Study on preservative selection The formulation described below was prepared as described in Example 1. Formulations with different preservatives were passed to microbial quality control, where they underwent preservative challenge tests (corresponding to Ph. Eur. 5.5 Criterion A and USP 29).
m-cresol: 1.5, 1.8, 2.1, and 2.7 mg / ml
Phenol: 2.7 mg / ml
m-cresol: 1.5 mg / ml and phenol: 0.6 mg / ml
Benzyl alcohol: 15 mg / ml
The preservative selected was m-cresol. A concentration of 2 mg / ml was selected, but 1.5 mg / ml alone would have been sufficient for storage. Nevertheless, higher m-cresol concentrations were selected for microbiological safety aspects and defined specifications. In addition, a formulation (apart from 2.1 mg / ml m-cresol) was designed for stability (3 months).
実施例４： アミド化インスリン誘導体の製剤
実施例４〜８は、最初にその製剤の準備も含めて、式Ｉのインスリンアナログの生物学的、薬理学的、及び物理化学的特性の決定（実施例４）、次いで対応する試験の実行（実施例５〜８）のためにのみ役立つ。化合物を含む溶液を以下のように調製した：本発明のインスリンアナログを８０μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛として）を含む１ｍＭ塩酸中に標的濃度２４０±５μＭで溶解した。
Example 4: Formulation of Amidated Insulin Derivatives Examples 4-8 initially determine the biological, pharmacological and physicochemical properties of an insulin analogue of formula I, including the preparation of the formulation. Example 4), then only useful for the corresponding test run (Examples 5-8). A solution containing the compound was prepared as follows: an insulin analogue of the invention was dissolved in 1 mM hydrochloric acid containing 80 μg / ml zinc (as zinc chloride) at a target concentration of 240 ± 5 μM.
溶解媒体として使用した組成は以下のとおりである：
ａ）１ｍＭ塩酸
ｂ）１ｍＭ塩酸、５μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛又は塩酸として添加される）
ｃ）１ｍＭ塩酸、１０μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛又は塩酸として添加される）
ｄ）１ｍＭ塩酸、１５μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛又は塩酸として添加される）
ｅ）１ｍＭ塩酸、３０μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛又は塩酸として添加される）
ｆ）１ｍＭ塩酸、８０μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛又は塩酸として添加される）
ｇ）１ｍＭ塩酸、１２０μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛又は塩酸として添加される）
The composition used as the dissolution medium is as follows:
a) 1 mM hydrochloric acid b) 1 mM hydrochloric acid, 5 μg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid)
c) 1 mM hydrochloric acid, 10 μg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid)
d) 1 mM hydrochloric acid, 15 μg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid)
e) 1 mM hydrochloric acid, 30 μg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid)
f) 1 mM hydrochloric acid, 80 μg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid)
g) 1 mM hydrochloric acid, 120 μg / ml zinc (added as zinc chloride or hydrochloric acid)
この目的のために、分子量及び標的濃度に基づいて必要とされる量よりも約３０％多い凍結乾燥した物質の量を最初に秤量した。その後、現存濃度を分析用ＨＰＬＣを用いて決定し、次いで８０μｇ／ｍｌ亜鉛を含む５ｍＭ塩酸を用いて、その溶液を標的濃度を達成するために必要とされる体積にした。必要な場合、ｐＨを３．５±０．１に再調整した。ＨＰＬＣによる最終分析で標的濃度２４０±５μＭを確認した後、完成した溶液を、０．２μｍフィルターアタッチメントを有するシリンジを使用して、セプタム及びクリンプキャップで密閉した滅菌バイアルに移した。本発明のインスリン誘導体の短期の単一試験については、例えば等張化剤、保存剤又は緩衝物質の添加に関して処方の最適化は行わなかった。 For this purpose, we first weighed the amount of lyophilized material about 30% higher than required based on molecular weight and target concentration. The existing concentration was then determined using analytical HPLC, and then the solution was brought to the volume required to achieve the target concentration using 5 mM hydrochloric acid containing 80 μg / ml zinc. If necessary, the pH was readjusted to 3.5 ± 0.1. After confirming the target concentration of 240 ± 5 μM in the final analysis by HPLC, the completed solution was transferred to a sterile vial sealed with a septum and crimp cap using a syringe with a 0.2 μm filter attachment. For short-term single tests of the insulin derivatives of the present invention, no formulation optimization was performed, for example with respect to the addition of isotonic agents, preservatives or buffer substances.
実施例５： ラットにおける新規インスリンアナログの血糖減少作用の評価
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を健常雄性正常血糖ウィスターラットにおいて試験した。雄性ラットに９ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後８時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、本発明のインスリンアナログが有意に遅延された作用開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した（図１を参照）。
Example 5: Evaluation of hypoglycemic effect of novel insulin analogues in rats The hypoglycemic effect of selected novel insulin analogues was tested in healthy male normoglycemic Wistar rats. Male rats were injected subcutaneously with an insulin analog at a dose of 9 nmol / kg. Blood samples were taken from animals at regular intervals immediately before insulin analog injection and up to 8 hours after injection and their blood glucose content was determined. This experiment clearly showed that the insulin analogues of the present invention produced a significantly delayed onset of action and a longer and even duration of action (see FIG. 1).
実施例６： イヌにおける新規インスリンアナログの血糖減少作用の評価
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を、健常雄性正常血糖ビーグルにおいて試験した。雄性動物に６ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後４８時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、使用された本発明のインスリンアナログが有意に遅延された作用開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した（図２を参照）。
Example 6: Evaluation of hypoglycemic effect of novel insulin analogues in dogs The hypoglycemic effect of selected novel insulin analogues was tested in healthy male normoglycemic beagle. Male animals were injected subcutaneously with an insulin analogue at a dose of 6 nmol / kg. Blood samples were taken from animals at regular intervals immediately before insulin analog injection and up to 48 hours after injection and their blood glucose content was determined. This experiment clearly showed that the insulin analogue of the present invention used resulted in a significantly delayed onset of action and a longer and even duration of action (see FIG. 2).
実施例７： イヌにおける２倍増加した用量を用いた血糖減少作用の評価
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を、健常雄性正常血糖ビーグルで試験した。雄性動物に６ｎｍｏｌ／ｋｇ及び１２ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射の４８時間後までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、使用された本発明のインスリンアナログが用量依存性効果を有するが、２倍増加した用量にもかかわらず効果プロフィールは平坦であり、すなわち顕著に低い点（底）は観察されないということを明らかに示した（図３を参照）。このことから、本発明のインスリンが、公知の遅延インスリンと比較して、有意に少ない低血糖事象をもたらすと推測され得る。
Example 7: Evaluation of hypoglycemic effect using doubled dose increase in dogs The hypoglycemic effect of selected novel insulin analogues was tested in healthy male normoglycemic beagle. Male animals were injected subcutaneously with insulin analogs at doses of 6 nmol / kg and 12 nmol / kg. Blood samples were taken from the animals at regular intervals immediately before the insulin analogue injection and up to 48 hours after the injection, and their blood glucose content was determined. This experiment shows that the insulin analogue of the invention used has a dose-dependent effect, but the effect profile is flat despite the dose increased by a factor of 2, ie no markedly low point (bottom) is observed. Was clearly shown (see FIG. 3). From this it can be inferred that the insulin of the present invention results in significantly less hypoglycemic events compared to known delayed insulin.
実施例８： 製剤中の異なる濃度の亜鉛を用いた、イヌにおける血糖減少効果の評価
これらの実験を実施例５に記載されるように行った。図４に結果を示す。従って、本発明のインスリンアナログの時間／活性曲線は、作用の急速な開始がゼロ又は低い亜鉛含有量で観察され、そして作用が２４時間にわたって持続するが、より高い亜鉛含有量では、作用の平坦な開始が観察され、そしてインスリンの効果は２４時間よりもずっと長く持続するように、同じ濃度のインスリンを含む製剤中の亜鉛の量に影響を受け得る。
Example 8: Evaluation of blood glucose reduction effect in dogs using different concentrations of zinc in the formulation These experiments were performed as described in Example 5 . The results are shown in FIG. Thus, the time / activity curve of the insulin analogues of the present invention shows that rapid onset of action is observed at zero or low zinc content and the action lasts for 24 hours, but at higher zinc content the action is flat. Onset is observed and can be influenced by the amount of zinc in a formulation containing the same concentration of insulin so that the effect of insulin lasts much longer than 24 hours.
実施例９： アミド化インスリン誘導体の製剤
実施例９〜１１は、最初にその製剤の準備も含めて、式Ｉのインスリンアナログの生物学的、薬理学的、及び物理化学的特性の決定（実施例９）、次いで対応する試験の実行（実施例１０及び１１）のためにのみ役立つ。本発明のインスリンアナログを、８０μｇ／ｍｌ亜鉛（塩化亜鉛として）を含む１ｍＭ塩酸中に２４０±５μＭの標的濃度で溶解した。この目的のために、分子量及び標的濃度に基づいて必要とされる量よりも約３０％多い凍結乾燥した物質の量を最初に秤量した。その後、現存濃度を分析用ＨＰＬＣを用いて決定し、次いで８０μｇ／ｍｌ亜鉛を含む５ｍＭ塩酸を用いて、その溶液を標的濃度を達成するために必要とされる体積にした。必要な場合、ｐＨを３．５±０．１に再調整した。ＨＰＬＣによる最終分析で標的濃度２４０±５μＭを確認した後、完成した溶液を、０．２μｍフィルターアタッチメントを有するシリンジを使用して、セプタム及びクリンプキャップで密閉した滅菌バイアルに移した。本発明のインスリン誘導体の短期の単一試験については、例えば等張化剤、保存剤又は緩衝物質の添加に関して処方の最適化は行わなかった。
Example 9: Formulation of an amidated insulin derivative Examples 9-11 first determine the biological, pharmacological and physicochemical properties of an insulin analogue of formula I , including the preparation of the formulation (implementation). Example 9) and then only useful for the corresponding test runs (Examples 10 and 11). Insulin analogues of the invention were dissolved at a target concentration of 240 ± 5 μM in 1 mM hydrochloric acid containing 80 μg / ml zinc (as zinc chloride). For this purpose, we first weighed the amount of lyophilized material about 30% higher than required based on molecular weight and target concentration. The existing concentration was then determined using analytical HPLC, and then the solution was brought to the volume required to achieve the target concentration using 5 mM hydrochloric acid containing 80 μg / ml zinc. If necessary, the pH was readjusted to 3.5 ± 0.1. After confirming the target concentration of 240 ± 5 μM in the final analysis by HPLC, the completed solution was transferred to a sterile vial sealed with a septum and crimp cap using a syringe with a 0.2 μm filter attachment. For short-term single tests of the insulin derivatives of the present invention, no formulation optimization was performed, for example with respect to the addition of isotonic agents, preservatives or buffer substances.
実施例１０： ラットにおける新規インスリンアナログの血糖減少作用の評価
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を健常雄性正常血糖ウィスターラットにおいて試験した。雄性ラットに９ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後８時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、本発明のインスリンアナログが有意に遅延された作用開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した。
Example 10: Evaluation of hypoglycemic effect of novel insulin analogues in rats The hypoglycemic effect of selected novel insulin analogues was tested in healthy male normoglycemic Wistar rats. Male rats were injected subcutaneously with an insulin analog at a dose of 9 nmol / kg. Blood samples were taken from animals at regular intervals immediately before insulin analog injection and up to 8 hours after injection and their blood glucose content was determined. This experiment clearly showed that the insulin analogues of the present invention result in a significantly delayed onset of action and a longer and even duration of action .
実施例１１： イヌにおける新規インスリンアナログの血糖減少作用の評価
選択された新規インスリンアナログの血糖低下効果を、健常雄性正常血糖ビーグルにおいて試験した。雄性動物に６ｎｍｏｌ／ｋｇの用量のインスリンアナログを皮下注射した。インスリンアナログの注射の直前及び注射後４８時間までの規則的な間隔を空けて血液サンプルを動物から採取し、そしてそれらの血糖含有量を決定した。この実験は、本発明のインスリンアナログが作用の有意に遅延された平坦な開始及びより長く均一な作用持続期間をもたらすということを明らかに示した。
Example 11: Evaluation of blood glucose reducing effect of novel insulin analogues in dogs The blood glucose lowering effect of selected novel insulin analogues was tested in healthy male normoglycemic beagle. Male animals were injected subcutaneously with an insulin analogue at a dose of 6 nmol / kg. Blood samples were taken from animals at regular intervals immediately before insulin analog injection and up to 48 hours after injection and their blood glucose content was determined. This experiment clearly showed that the insulin analogues of the present invention provide a significantly delayed flat onset of action and a longer and even duration of action.
Claims (19)
Ａ０はＬｙｓ又はＡｒｇであり；
Ａ５はＡｓｐ、Ｇｌｎ又はＧｌｕであり；
Ａ１５はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＧｌｎであり；
Ａ１８はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＡｓｎであり；
Ｂ−１はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はアミノ基であり；
Ｂ０はＡｓｐ、Ｇｌｕ又は化学結合であり；
Ｂ１はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＰｈｅであり；
Ｂ２はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＶａｌであり；
Ｂ３はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＡｓｎであり；
Ｂ４はＡｓｐ、Ｇｌｕ又はＧｌｎであり；
Ｂ２９はＬｙｓ又は化学結合であり；
Ｂ３０はＴｈｒ又は化学結合であり；
Ｂ３１はＡｒｇ、Ｌｙｓ又は化学結合であり；
Ｂ３２はＡｒｇ−アミド、Ｌｙｓ−アミド又はアミノ基であり、
ここでＡ５、Ａ１５、Ａ１８、Ｂ−１、Ｂ０、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４を含む群のうち２つのアミノ酸残基は、同時に、互いに独立して、Ａｓｐ若しくはＧｌｕ、又はその
薬理学的に許容される塩である］
のインスリンアナログを含んでなり；そして
０.００１〜０.２ｍｇ／ｍｌの亜鉛、
０.１〜５.０ｍｇ／ｍｌの保存剤、及び
５.０〜１００ｍｇ／ｍｌの等張化剤
を含んでなり、そして
そのｐＨが５又はそれ以下である、水性医薬製剤。 Formula I
A0 is Lys or Arg;
A5 is Asp, Gln or Glu;
A15 is Asp, Glu or Gln;
A18 is Asp, Glu or Asn;
B-1 is an Asp, Glu or amino group;
B0 is Asp, Glu or a chemical bond;
B1 is Asp, Glu or Phe;
B2 is Asp, Glu or Val;
B3 is Asp, Glu or Asn;
B4 is Asp, Glu or Gln;
B29 is Lys or a chemical bond;
B30 is Thr or a chemical bond;
B31 is Arg, Lys or a chemical bond;
B32 is Arg-amide, Lys-amide or amino group,
Wherein two amino acid residues of the group comprising A5, A15, A18, B-1, B0, B1, B2, B3, and B4 are simultaneously, independently of each other, Asp or Glu, or a pharmacological thereof Is an acceptable salt]
An insulin analogue; and 0.001-0.2 mg / ml zinc,
An aqueous pharmaceutical formulation comprising 0.1 to 5.0 mg / ml preservative and 5.0 to 100 mg / ml isotonic agent and having a pH of 5 or less.
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ４），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０
），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｕ（Ａ１５），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ｇｌｕ（Ｂ０），Ａｓｐ（Ｂ１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ｌｙｓ（Ｂ３２）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３０），Ａｒｇ（Ｂ３１）−ＮＨ2ヒトインスリン、
Ａｒｇ（Ａ０），Ｈｉｓ（Ａ８），Ａｓｐ（Ａ１８），Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｓｐ（Ｂ３），Ａｒｇ（Ｂ３０），Ｌｙｓ（Ｂ３１）−ＮＨ2ヒトインスリン
を含む群より選択される、請求項１に記載の医薬製剤。 Insulin analogues:
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Asp (A18), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Glu (A15), Gly (A21), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Asp (B3), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B4), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B0)
), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Glu (B0), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A5), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Glu (A15), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Asp (B1), Arg (B31), Arg (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Gly (A21), Glu (B0), Asp (B1), Arg (B31), Lys (B32) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), Arg (B31) -NH 2 human insulin,
Arg (A0), His (A8 ), Asp (A18), Gly (A21), Asp (B3), Arg (B30), selected from the group comprising Lys (B31) -NH 2 human insulin, claim 1 A pharmaceutical preparation according to 1.
Ｈ−ｄｅｓＰｒｏ36−エキセンジン−４−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ36,37）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ4−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓ（Ｐｒｏ36,37）−エキセンジン−４−Ｌｙｓ5−ＮＨ2、
ｄｅｓＰｒｏ36[Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−２（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）及び
ｄｅｓＰｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14Ｔｒｐ（Ｏ2）25，ＩｓｏＡｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。 Exendin-4 analog
H-desPro 36 -Exendin-4-Lys 6 -NH 2 ,
H-des (Pro 36,37 ) -exendin-4-Lys 4 -NH 2 ,
H-des (Pro 36,37) - exendin -4-Lys 5 -NH 2,
desPro 36 [ Asp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [IsoAsp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [Met (O) 14 , IsoAsp 28 ] exendin-4 (1-39),
desPro 36 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-2 (1-39),
desPro 36 [Trp (O 2 ) 25 , IsoAsp 28 ] exendin-2 (1-39),
desPro 36 [Met (O) 14 Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] Exendin-4 (1-39) and desPro 36 [Met (O) 14 Trp (O 2 ) 25 , IsoAsp 28 ] Exendin-4 (1 -39),
Or the pharmaceutical formulation of Claim 11 selected from the group containing the salt accept | permitted pharmacologically.
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌ
ｙｓ6−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ａｓｐ28Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38 エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ａｓｐ28］エキ
センジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
Ｈ−ｄｅｓ Ａｓｐ28 Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25］エキセン
ジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｍｅｔ（Ｏ）14 Ａｓｐ28 Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38 エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ａｓｐ28 Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ2、
ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−（Ｌｙｓ）6−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）5−ｄｅｓ Ｐｒｏ36，Ｐｒｏ37，Ｐｒｏ38［Ｍｅｔ（Ｏ）14，Ｔｒｐ（Ｏ2）25，Ａｓｐ28］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）6−ＮＨ2、
又はその薬理学的に許容される塩
を含む群より選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。 Exendin-4 analog
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -L
ys 6 -NH 2 ,
des Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 Exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] Exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
H-des Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
des Met (O) 14 Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -Lys 6 -NH 2 ,
des Asp 28 Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 ] Exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39) -NH 2 ,
des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H- (Lys) 6 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
H-Asn- (Glu) 5 -des Pro 36 , Pro 37 , Pro 38 [Met (O) 14 , Trp (O 2 ) 25 , Asp 28 ] exendin-4 (1-39)-(Lys) 6 -NH 2 ,
Or the pharmaceutical formulation of Claim 11 selected from the group containing the salt accept | permitted pharmacologically.
（ｂ）ｐＨを調整する工程
を含んでなる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の製剤を製造するための方法。 The method for manufacturing the formulation of any one of Claims 1-15 including the process of introducing (a) a structural component into aqueous solution, and (b) adjusting the pH.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102009031750.3 | 2009-07-06 | ||
| DE102009031750 | 2009-07-06 | ||
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