TW202214292A - 速效胰島素組成物及其醫藥用途 - Google Patents

速效胰島素組成物及其醫藥用途 Download PDF

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孫瓊
楊曉容
陳昊
王琪
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Abstract

本公開提供了一種速效胰島素組成物及其醫藥用途，該組成物包含：1)門冬胰島素，和2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種，其比現有胰島素類似物產品的市售製劑具有更快的藥物代謝動力學，具有良好的穩定性，且對注射部位的刺激性小。

Description

速效胰島素組成物及其醫藥用途
本公開屬於生物醫藥領域，涉及包含1)門冬胰島素，和2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種的藥用製劑。
糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一種常見的慢性非傳染性疾病，是由遺傳和環境因素相互作用而引起的臨床綜合症，是一種以血糖升高為特徵的代謝性、終生性疾病。根據IDF公佈的數據，2019年中國糖尿病患病人數約為1.16億人，中國已成為全球糖尿病患病人數最多的國家；與此同時，糖尿病患者數量仍在持續快速增長。IDF預測2040年中國糖尿病患病人群數量將達到1.51億人。我國胰島素市場增長速度也超過了全球平均增速。
為幫助緩解/避免高血糖水平，糖尿病患者需要長期多次實施注射療法；胰島素按作用時間分為速效胰島素、中效胰島素，和長效胰島素。對於糖尿病患者，其在進餐後由於食物吸收，導致血糖快速升高，若此時胰島素起效太慢或釋放不足，則會導致進餐後高血糖症。針對此類現象，已有作用為減少注射-起效間隔的胰島素製劑產品，其作用機制包括藉由改變人胰島素中胺基酸鏈的序列進而改變胰島素起效時間(例如賴脯胰島素，HUMALOG®的原料藥；門冬 胰島素，NOVOLOG®的原料藥)與改變胰島素聚集體存在狀態進而加速胰島素起效(例如賴穀胰島素APIDRA，缺乏Zn而降低六聚體存在)。Fiasp®是目前唯一獲批的新一代更快起效的餐時胰島素注射劑，包含門冬胰島素，增加吸收速度的維生素B3(煙醯胺)，以及確保穩定性的精胺酸。即使如此，仍需一種更快的胰島素組成物，其可在進餐時間或進餐後使用，比現有胰島素產品更快攝取，更快起效；同時，保證長期儲存的理化穩定性與注射時的安全及可耐受性。
本公開提供了一種醫藥組成物，其包含：
1)門冬胰島素，和
2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種。
在本公開上下文中，門冬胰島素是指B鏈第28位胺基酸突變為天冬胺酸的人胰島素，CAS號為116094-23-6，分子量為5826。
在一些可選的實施方案中，醫藥組成物還包含精胺酸。
在一些實施方案中，醫藥組成物進一步包含：
緩衝劑；
金屬離子，例如鋅離子；
等滲劑，例如甘油和/或氯化鈉；和/或
防腐劑。
在一些實施方案中，緩衝劑選自磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑和檸檬酸鹽緩衝劑。
在一些實施方案中，緩衝劑為磷酸鹽緩衝劑，例如磷酸氫二鈉。
在一些實施方案中，防腐劑選自苯酚、間甲酚和苯甲醇。
在一些實施方案中，防腐劑為苯酚和間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物中門冬胰島素的濃度為0.3mM-2.4mM、0.4mM-2mM、0.5mM-1.5mM、0.5mM-1mM、或0.5mM-0.8mM，例如約0.5mM、約0.51mM、約0.52mM、約0.53mM、約0.54mM、約0.55mM、約0.56mM、約0.57mM、約0.58mM、約0.59mM、約0.6mM、約0.61mM、約0.62mM、約0.63mM、約0.64mM、約0.65mM、約0.66mM、約0.67mM、約0.68mM、約0.69mM、或約0.7mM。
在一些實施方案中，醫藥組成物中伊洛前列素的濃度為0.01μM-60μM，例如伊洛前列素的濃度為0.05μM-60μM、0.05μM-55μM、0.05μM-50μM、0.05μM-45μM、0.05μM-40μM、0.05μM-35μM、0.05μM-30μM、0.05μM-25μM、0.05μM-20μM、0.1μM-18μM、0.5μM-15μM、0.5μM-10μM、1μM-5μM、或2μM-4μM，具體地約0.05μM、約0.1μM、約0.5μM、約1μM、約1.5μM、約2μM、約2.5μM、約2.6μM、約2.7μM、約2.8μM、約2.9μM、約3.0μM、約5.0μM、約6.0μM、約7.0μM、約8.0μM、約9.0μM、或約10μM。
在一些實施方案中，醫藥組成物中他氟前列素的濃度為0.005μM-10μM，例如他氟前列素的濃度為0.01μM-10μM、1μM-10μM、或5μM-10μM，具體地，約6μM、約7μM、約8μM、約8.1μM、約8.2μM、約8.3μM、約8.4μM、約8.5μM、約9μM、或約10μM。
在一些實施方案中，醫藥組成物中精胺酸的濃度為10mM-100mM，例如20mM-80mM、20mM-40mM、40mM-60mM、或60mM-80mM，具體地，約 10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約50mM、約70mM、約90mM、或約100mM。
在一些實施方案中，醫藥組成物中鋅離子以每6個胰島素分子約2-4個鋅離子的比例存在。在一些實施方案中，醫藥組成物中鋅離子以每6個胰島素分子約2.5-3.5個鋅離子的比例存在。在一些實施方案中，醫藥組成物中鋅離子的濃度為0.1mM-0.5mM，例如0.2mM-0.4mM，例如0.3mM。藉由絡合Zn2+，在穩定的前提下促進胰島素解聚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.3mM-2.4mM門冬胰島素，例如0.5mM-1.5mM門冬胰島素或0.5mM-1mM門冬胰島素；
0.01μM-65μM伊洛前列素，例如0.05μM-65μM伊洛前列素、0.05μM-50μM伊洛前列素、0.1μM-15μM伊洛前列素或1μM-10μM伊洛前列素；和
10mM-100mM精胺酸，例如20mM-80mM精胺酸。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸氫二鈉；
0.1mM-0.5mM醋酸鋅；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
0.05μM-15μM伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸氫二鈉；
0.1mM-0.5mM醋酸鋅；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
約19.6mg/mL甘油；
約1.5mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
約3.3mg/mL甘油；
約1.5mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
約40mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
約19.6mg/mL甘油；
約1.5mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
約40mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
約3.3mg/mL甘油；
約1.5mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
約80mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
約19.6mg/mL甘油；
約1.5mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
2.5μM-3μM伊洛前列素；
約80mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
約3.3mg/mL甘油；
約1.5mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.3mM-2.4mM門冬胰島素，例如0.5mM-1.5mM或0.5mM-1mM門冬胰島素；
0.005μM-10μM他氟前列素，例如0.01μM-10μM他氟前列素或1μM-10μM他氟前列素；和
10mM-100mM精胺酸，例如20mM-80mM精胺酸。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸氫二鈉；
0.1mM-0.5mM醋酸鋅；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
0.5mM-1.5mM門冬胰島素；
1μM-10μM他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸氫二鈉；
0.1mM-0.5mM醋酸鋅；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
8μM-9μM他氟前列素；
約20mM、約40mM或約80mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約0.6mM門冬胰島素；
8μM-9μM他氟前列素；
約20mM、約40mM或約80mM精胺酸；
3.5mM-4mM磷酸氫二鈉；
約0.3mM醋酸鋅；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物中門冬胰島素的濃度為1.75mg/mL-14mg/mL、2.33mg/mL-11.65mg/mL、2.91mg/mL-8.74mg/mL、2.91mg/mL-5.83mg/mL、或2.91mg/mL-4.67mg/mL；在一些實施方案中，醫藥組成物中門冬胰島素的濃度為1.75mg/mL-14mg/mL，例如3.5mg/mL-7mg/mL；在一些實施方案中，醫藥組成物中門冬胰島素的濃度為約3.5mg/mL。
在一些實施方案中，醫藥組成物中伊洛前列素的濃度為0.0036μg/mL-21.6μg/mL，例如伊洛前列素的濃度為0.018μg/mL-21.6μg/mL、0.018μg/mL-19.8μg/mL、0.018μg/mL-18μg/mL、0.018μg/mL-16.2μg/mL、0.018μg/mL-14.4μg/mL、0.018μg/mL-12.6μg/mL、0.018μg/mL-10.8μg/mL、0.018μg/mL-9μg/mL、0.018μg/mL-7.2μg/mL、0.036μg/mL-6.48μg/mL、0.18μg/mL-5.4μg/mL、0.18μg/mL-3.6μg/mL、0.36μg/mL-1.8μg/mL、或0.72μg/mL-1.44μg/mL；在一些實施方案中，醫藥組成物中伊洛前列素的濃度為0.1μg/mL-10μg/mL，例 如0.3μg/mL-5μg/mL；在一些實施方案中，伊洛前列素的濃度為0.6μg/mL-3μg/mL，例如約1μg/mL。
在一些實施方案中，他氟前列素的濃度為0.00225μg/mL-4.5μg/mL，例如他氟前列素的濃度為0.0045μg/mL-4.5μg/mL、0.45μg/mL-4.5μg/mL、或2.25μg/mL-4.5μg/mL；在一些實施方案中，他氟前列素的濃度為約3.75μg/mL。
在一些實施方案中，精胺酸的濃度為10mM-100mM，例如20mM-80mM，例如約20mM。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL門冬胰島素；
0.0036μg/mL-21.6μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL門冬胰島素；
0.0036μg/mL-21.6μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL門冬胰島素；
0.6μg/mL-3μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL門冬胰島素；
0.6μg/mL-3μg/mL伊洛前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL門冬胰島素；
0.00225μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
1.75mg/mL-14mg/mL門冬胰島素；
0.00225μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL門冬胰島素；
2.25μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-25mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
3.5mg/mL-7mg/mL門冬胰島素；
2.25μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素；
20mM-80mM精胺酸；
1mM-5mM磷酸鹽緩衝劑；
0.1mM-0.5mM鋅離子；
1mg/mL-5mg/mL甘油；
1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約3.5mg/mL門冬胰島素；
約3μg/mL伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
約65.8μg/mL醋酸鋅；
約19.6mg/mL甘油；
約1.50mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約3.5mg/mL門冬胰島素；
約3μg/mL伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
約65.8μg/mL醋酸鋅；
約3.3mg/mL甘油；
約1.50mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約3.5mg/mL門冬胰島素；
約1μg/mL伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
約65.8μg/mL醋酸鋅；
約19.6mg/mL甘油；
約1.50mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約3.5mg/mL門冬胰島素；
約1μg/mL伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
約65.8μg/mL醋酸鋅；
約3.3mg/mL甘油；
約1.50mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約3.5mg/mL門冬胰島素；
約0.6μg/mL伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
約65.8μg/mL醋酸鋅；
約19.6mg/mL甘油；
約1.50mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物包含：
約3.5mg/mL門冬胰島素；
約0.6μg/mL伊洛前列素；
約20mM精胺酸；
約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
約65.8μg/mL醋酸鋅；
約3.3mg/mL甘油；
約1.50mg/mL苯酚；和
約1.72mg/mL間甲酚。
在一些實施方案中，醫藥組成物為溶液形式或凍乾製劑。在一些實施方案中，醫藥組成物是注射液。在一些實施方案中，醫藥組成物被製成預充針形式。
本公開的醫藥組成物的使用途徑包括但不限於：藉由自施用皮下注射，例如藉由使用注射器或筆式裝置、或藉由用胰島素泵裝置連續皮下胰島素輸注治療，也可使用靜脈內、真皮內或腹膜內途徑。
在一些實施方案中，醫藥組成物於25±2℃穩定至少3個月、至少6個月、至少12個月、至少18個月或至少24個月。在一些實施方案中，醫藥組成物於40±2℃穩定至少5天、至少7天、至少14天或至少28天，以及低溫循環、凍融循環後穩定性良好。
在可選實施方案中，醫藥組成物於25℃±2℃放置3個月、6個月、9個月、12個月或18個月，高分子蛋白含量不大於1%，可以為0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或更低。
在可選實施方案中，醫藥組成物於40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月或6個月，高分子蛋白含量不大於1%，例如可以為0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%或更低。
在可選實施方案中，醫藥組成物於25℃±2℃放置3個月、6個月、9個月、12個月或18個月，已知雜質含量不大於1.75%，例如可以為1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1%或更低。
在可選實施方案中，醫藥組成物於40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月或6個月，已知雜質含量不大於1.75%，例如可以為1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%、1%或更低。
在可選實施方案中，醫藥組成物於25℃±2℃放置3個月、6個月、9個月、12個月或18個月，其他總雜含量不大於0.75%，例如可以為0.74%、0.73%、0.72%、0.71%、0.7%、0.69%、0.68%、0.67%、0.66%、0.65%、0.64%、0.63%、0.62%、0.61%、0.6%或更低。
在可選實施方案中，醫藥組成物於40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月或6個月，其他總雜含量不大於0.75%，可以為0.74%、0.73%、0.72%、0.71%、0.7%、0.69%、0.68%、0.67%、0.66%、0.65%、0.64%、0.63%、0.62%、0.61%、0.6%或更低。
在可選實施方案中，醫藥組成物於25℃±2℃放置3個月、6個月、9個月、12個月或18個月，主峰純度不低於97%，可以為97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98%或更高。
在可選實施方案中，醫藥組成物於40±2℃放置5天、7天、14天、28天、1個月、2個月、3個月或6個月，主峰純度不低於97%，可以為97.1%、97.2%、97.3%、97.4%、97.5%、97.6%、97.7%、97.8%、97.9%、98%或更高。
蛋白質製劑的化學穩定性可藉由在暴露於不同環境條件(經常藉由例如增加溫度加速降解產物的形成)後在各個時間點測量化學降解產物的量評價。每種個别降解產物的量經常藉由根據分子尺寸和/或電荷用各種色譜技術(如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)分離降解產物卻定，例如本公開中醫藥組成物穩定性 的典型可接受的標準為藉由HPLC測得，通常不超過約10%、較佳不超過約5%的活性成分發生降解。
在可選的實施方案中，本公開的醫藥組成物對注射部位及周圍組織無刺激性。根據藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則中皮膚刺激性的部分，皮膚刺激強度分值為0-0.49視為無刺激性。
在可選的實施方案中，本公開的醫藥組成物對注射部位及周圍組織的刺激性分值為低於0.49、低於0.45、低於0.4、低於0.35、低於0.34、低於0.33、低於0.32、低於0.31、低於0.3、低於0.29、低於0.28、低於0.27、低於0.26、低於0.25、低於0.24、低於0.23、低於0.22、低於0.21、低於0.2、低於0.19、低於0.18、低於0.17、低於0.16、低於0.15、低於0.14、低於0.13、低於0.12、低於0.11、低於0.1或為0。
在可選實施方案中，本公開的醫藥組成物在注射後起效迅速，皮下注射的起效時間為3-30分鐘、5-25分鐘、5-20分鐘、5-15分鐘或5-10分鐘，或者皮下注射的起效時間為30分鐘內、25分鐘內、20分鐘內、18分鐘內、15分鐘內、12分鐘內、10分鐘內、8分鐘內、5分鐘內或3分鐘；達峰時間為20分鐘-2小時、30分鐘-2小時、或30分鐘至1小時；持續時間為1-6小時、2-6小時、3-6小時或4-6小時。
本公開還提供了一種製備前述醫藥組成物的方法，其包括將門冬胰島素與伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種混合的步驟；在可選的實施方案中，該方法還包括添加精胺酸的步驟。
本公開提供了醫藥組成物在製備用於治療和/或預防高血糖症的藥物中的用途。
本公開提供了一種治療高血糖症的方法，其包括向有需要的對象施用有效量的任何上述醫藥組成物。
本公開還涉及前述醫藥組成物，其用於治療高血糖症。
在一些實施方案中，高血糖症選自I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病及其它引起高血糖症的疾病。
本公開涉及包含1)門冬胰島素，和2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種的醫藥組成物製劑，其用於進餐時間或進餐後快速降低血糖水平，防止可能發生的胰高血糖症。本公開提供的醫藥組成物與現有胰島素類似物產品的市售製劑相比具有等同或更優的物理和/或化學穩定性、更低的刺激性及更快的藥物代謝動力學。
圖1顯示了全血血糖檢測結果，其中，A為上市對照品門冬胰島素(NOVOLOG®)；C為門冬胰島素+伊洛前列素+精胺酸；H為門冬胰島素+他氟前列素+精胺酸。
圖2顯示了血清血糖檢測結果，其中，A為上市對照品門冬胰島素(NOVOLOG®)；C為門冬胰島素+伊洛前列素+精胺酸；H為門冬胰島素+他氟前列素+精胺酸。
圖3顯示了血清血糖檢測結果，其中，a是0min血清血糖檢測結果，b為15min血清血糖檢測結果，c為18min血清血糖檢測結果。樣品A為上市對照品門冬胰島素(NOVOLOG®)；樣品C為門冬胰島素+伊洛前列素+精胺酸；樣品H為門冬胰島素+他氟前列素+精胺酸。
圖4A至圖4C顯示了在LYD豬模型中分別施用本公開的藥物製劑R、S、T後的降血糖作用結果；圖4D-圖4F顯示了在LYD豬模型中分別施用本公開的藥物製劑R、S、T後的血漿胰島素濃度變化結果。
圖5A至圖5B顯示了在LYD豬模型中施用製劑R或S後的血糖變化百分比；圖5C顯示了施用製劑S後的血漿胰島素濃度變化結果。
圖6顯示了在人類受試者中製劑S的降血糖作用結果。
定義
本公開的“醫藥組成物”表示含有本文所述門冬胰島素與伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種的組合與其他化學組分的混合物，該其他化學成分為例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是保持門冬胰島素以及伊洛前列素和/或他氟前列素的穩定性，促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。本文中，“醫藥組成物”和“製劑”並不互相排斥，有時可以互換使用。
組成物的“化學穩定性”用於本文指共價蛋白質結構的改便，其島致形成化學降解產物，該產物與天然蛋白質結構相比具有潛在的更小生物學潛能和/或潛在的增加的免疫原性性質。可形成各種化學降解產物，取决於天然蛋白質的類型和性能和蛋白質暴露的環境。在蛋白質製劑的貯存和使用過程中經常看到化學降解產物的量增加。大多樹蛋白質容易脫醯胺，這是在谷胺醯基或天冬醯胺基殘基中的側鏈醯胺基水解形成游離羧酸或天冬醯胺基殘基水解形成IsoAsp(異天冬胺酸)衍生物的過程。其它降解途徑包括形成高分子量產物，其 中兩個或更多個蛋白質分子相互之間藉由轉醯胺基作用和/或二硫化物相互作用共價結合，島致形成共價結合的二聚体、低聚物和聚合物降解產物(Stability of Protein Pharmaceuticals，Ahern.T.J.& Manning M.C.，Plenum Press，New York 1992)。可提及氧化(例如蛋胺酸殘基的氧化)作為化學降解的另一種變體。另外，因為高分子量蛋白(HMWP)產物為潛在免疫原性和無生物學活性，所以對於本公開的醫藥組成物來說低HMWP水平是有利的。
術語“I型糖尿病”，也稱為胰島素依賴性糖尿病(IDDM)和青少年型糖尿病，由B-細胞破壞引起，通常導致絕對的胰島素缺乏。術語“II型糖尿病”，也稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和成人型糖尿病，主要與胰島素抵抗因此相對胰島素缺乏和/或胰島素分泌不足為主伴有胰島素抵抗有關。
本公開中表述“約”的誤差範圍為±10%至±20%。
術語“起效時間”是指自施用(例如皮下注射施用)本公開的醫藥組成物起至在血液中首次檢出門冬胰島素的時間。
術語“吸收速率”指PK曲線的斜率。
術語“精胺酸”或“Arg”包括精胺酸和/或其鹽。
本公開中所涉及的藥物輔料或試劑均可來自商業途徑。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。本公開實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件；或按照原料或商品製造廠商所建議的條件進行。未註明具體來源的試劑為市場購買的常規試劑。
實施例1藥物製劑的製備
(1)按照表1的製劑組成配製一系列門冬胰島素的製劑，製劑配製為含有活性成分以及鋅離子(例如可加入乙酸鋅或氯化鋅等)、緩衝鹽、防腐劑、等滲劑的水溶液。這些製劑用於後續實施例的穩定性、刺激性和藥效動力學(PD)/藥物代謝動力學(PK)測試。
表1.門冬胰島素的製劑組成
Figure 110123805-A0202-12-0024-1
(2)將精胺酸濃度提高到6.96mg/ml(40mM)和13.92mg/ml(80mM)，進一步考察穩定性；在倍他司汀處方中，倍他司汀設置了兩個濃度5mg/ml和10mg/ml； 在他氟前列素處方中，保持他氟前列素的濃度為3.75μg/ml；在伊洛前列素處方中，伊洛前列素設置了兩個濃度10μg/ml和1μg/ml。具體製劑組成參見表2。
表2.門冬胰島素的製劑組成
Figure 110123805-A0202-12-0025-2
實施例2藥物製劑化學穩定性的分析
研究實施例1製備的所有製劑均設置加或不加精胺酸的組，放置穩定性實驗。化學穩定性以在40℃配樣5天、10天和30天後內容物之間的差異測量的降解產物含量(%)表徵，按照如下檢測條件進行雜質檢測。
有關物質檢測條件
層析管柱型號：Sepax Bio-C18,4.0×250mm,5μm；
管柱溫：40℃；檢測波長：214nm；流速：1.0ml/min；進樣量：10μl；
流動相-以0.2mol/L硫酸鈉緩衝液(稱取無水硫酸鈉28.4g於800ml水中溶解，加2.7ml磷酸，用4mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至pH3.6，加水至1000ml，過0.45μm濾膜)-乙腈(90：10)作為流動相A；以50%乙腈作為流動相B，按表3進行梯度沖提：
Figure 110123805-A0202-12-0026-3
從表4顯示的高分子量蛋白、已知雜質(B3Asp+A21Asp+B3isoAsp+B28isoAsp雜質，表示B鏈第3位為天冬胺酸、A鏈第21位為天冬胺酸、B鏈第3位為異天冬胺酸及B鏈第28位為異天冬胺酸的雜質之和作為已知雜質之和，除此之外稱為其他總雜)及其他總雜的檢測結果看出：製劑L(倍他司汀)穩定性相對較好，但其他總雜增長較快，同時顏色發生改變，推測是在放 置過程中，蛋白發生降解或與處方中其他物質反應，導致其他總雜增大；從液相中可以看出，製劑J(尼可地爾)中蛋白降解明顯，在後續研究中被剔除；製劑B(伊洛前列素)和製劑F(他氟前列素)穩定性相對較好，主峰純度降低稍多一點，但認為不構成顯著性差異。
加入精胺酸後製劑穩定性有所提高，製劑C、G、K、M、U的穩定性各自優於相應的不含精胺酸的製劑B、F、J、L。
表4.門冬胰島素製劑的化學穩定性數據
Figure 110123805-A0202-12-0027-4
進一步研究了精胺酸濃度對製劑穩定性的影響，結果如表5所示。對於製劑D和E(門冬胰島素+他氟前列素)，當精胺酸濃度增加至40mM時，製劑較穩定，繼續增加精胺酸濃度至80mM，從5天結果中分析，製劑穩定性無明顯變化。對於製劑N、O、P、Q(門冬胰島素+倍他司汀)，製劑穩定性較差，其他總雜含量增加明顯，增加精胺酸濃度也不能改善製劑穩定性。
Figure 110123805-A0202-12-0029-5
實施例3藥物製劑刺激性實驗
對新西蘭兔(n=5，購自邳州市東方養殖有限公司)單次皮下注射給予製劑C與H，單次注射100μL注射液(10個單位)後3天，大體解剖觀察和組織病理學檢查，觀察其對注射部位及周圍組織產生的刺激性反應。表6與表7為藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則中皮膚刺激性的部分，參考該標準對本研究製劑刺激性進行評分。表8顯示了刺激性評分結果。
表6.皮膚刺激反應評分標準
Figure 110123805-A0202-12-0030-6
表7.皮膚刺激強度評價標準
Figure 110123805-A0202-12-0031-7
表8.胰島素製劑C與H的刺激性結果及評分
Figure 110123805-A0202-12-0031-8
刺激性評分結果表明，製劑C與製劑H可視為無刺激性，並且含有伊洛前列素的製劑H的刺激性評分效果優於含有他氟前列素的製劑C。
實施例4藥物製劑的動物PK/PD實驗
在LYD(Land race,Yorkshire and Duroc)豬模型(50kg左右，單一性別，n=10，購自成都市牧童村農業開發有限公司)中進行藥動學/藥效學研究與血漿/血清分析測定。
適應期進行一次隨時血糖監測和空腹血糖監測，試驗期每輪試驗先測定空腹血糖(禁食不禁水過夜)，皮下注射給藥，供試品不稀釋。對照組給予製劑A，實驗組給予製劑C或H，給藥劑量：採用微量注射器，1nmol/kg單 次皮下注射。給藥後1小時內再測定血糖12次(給藥前及給藥後3、6、9、12、15、18、24、30、36、48、60min)。
採血方法：取一根筷子粗的長繩，將繩的一端製成活套，套入豬的口腔上頜犬齒的後邊，然後將繩拉緊並往上提，這時豬的注意力集中在鼻部，多呈後退姿勢，從而保持安定的站立狀態。在右側胸前凹窩最低處用酒精棉球消毒後進針，有負壓感且有回血，則標誌已刺入前腔靜脈，輕輕抽動注射器內芯採取血液。採血完畢，拔出針頭，用棉球壓迫止血。
血糖儀實時檢測全血血糖：採血完畢後，滴取一滴全血於乾淨的表面，用血糖儀進行實時測量。
生化方法測定血清血糖：將採集的全血注入促凝管，待血液凝固後2500×g 4℃離心10min，取血清，用生化儀進行血糖測定。
於每輪給藥後設12個時間點(給藥前及給藥後3、6、9、12、15、18、24、30、36、48、60min)，採血方法同上，採集血液後注入EDTA-2K抗凝管中，6min、4℃、10,000×g離心分離血漿，得到100μL血漿，-80℃保存。
圖1和圖2分別示出了12個時間點的全血血糖檢測結果和血清血糖檢測結果，圖3示出了給藥前(0min，a)和給藥後15min(b)和30min(c)的血清血糖檢測結果，可以看出製劑C和H比對照組A顯示出更快速的降血糖效果，且含伊洛前列素的製劑H比含他氟前列素的製劑C降血糖更快。
實施例5藥物製劑的動物PK/PD實驗
根據表9的製劑組成製備製劑R、S、T和U。根據實施例4的方法在LYD豬模型(50kg左右，單一性別)中進行藥動學/藥效學研究與血漿/血清分析測定。
表9.門冬胰島素的製劑組成
Figure 110123805-A0202-12-0033-9
如圖4A至圖4F和圖5A至圖5C所示，製劑R(3μg/mL伊洛前列素)的門冬胰島素吸收速度顯著優於普通門冬胰島素，有優於Fiasp®的趨勢，血漿門冬胰島素濃度AUC優於Fiasp®；
製劑S(1μg/mL伊洛前列素)的門冬胰島素的吸收速度與Fiasp®相當，血漿門冬胰島素濃度AUC略優於Fiasp®；
製劑T(0.6μg/mL伊洛前列素)的門冬胰島素的吸收速度有劣於Fiasp®的趨勢，但血漿門冬胰島素濃度AUC優於Fiasp®；
製劑U與製劑S效果相當。
實施例6藥物製劑的降血糖作用研究
12例男性受試者平均分成2大組，每組6人，各大組內雙交叉試驗(方案參見表10)。受試者於試驗前一日進入I期臨床試驗病房，按時提供標準餐和飲用水。給藥前研究醫生及研究護士雙人核對受試者隨機編碼及藥品編碼，確認無誤後方可給藥。給藥當天早7：00進食標準早餐，兩小時後(早9：00)給藥，給藥後4小時內禁食不禁水。給藥劑量為：0.2U/kg(0.002mL/kg)，其中1ml胰島素溶液含100U門冬胰島素(相當於3.5mg)。Fiasp®組(6例)：研究護士用1ml注射器吸取Fiasp®注射液於上臂三角肌下緣部位皮下注射給藥，1min內給藥完畢，研究醫生現場監督實施。製劑S組(6例)：研究護士用1ml注射器吸取製劑S於上臂三角肌下緣部位皮下注射給藥，1min內給藥完畢，研究醫生現場監督實施。各受試者每次給藥後間隔2天進行下一個週期的給藥。
表10.交叉實驗方案
Figure 110123805-A0202-12-0035-10
據報導，Fiasp®和普通門冬胰島素諾和銳®(NOVOLOG®)的起效時間分別為19min和29min，對應的門冬胰島素起效血藥濃度約為250pM；製劑S在15min時的平均血藥濃度約為380pM，已超過了門冬胰島素的起效濃度(或稱有效濃度；參見圖6)；
如表11所示，製劑S達到50%Cmax(t50%Cmax)的時間為19.7min，Fiasp®為16.7min，達峰時間相當；
製劑S在注射後0-33min的暴露量與Fiasp®相當(236pmol×h/L Vs 226 pmol×h/L)；製劑S在注射後0-60min的暴露量高於Fiasp®(623pmol×h/L Vs 544pmol×h/L)。
表11.藥物製劑的降血糖結果
Figure 110123805-A0202-12-0036-11
雖然為了清楚的理解，已經借助於圖式和實例詳細描述了上述發明，但是描述和實例不應當解釋為限制本公開的範圍。本文中引用的所有科學文獻的公開內容藉由引用完整地清楚結合。

Claims (16)

  1. 一種醫藥組成物，其包含：
    1)門冬胰島素，和
    2)伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種。
  2. 如請求項1所述的醫藥組成物，其還包含精胺酸。
  3. 如請求項1或2所述的醫藥組成物，其中該門冬胰島素的濃度為1.75mg/mL-14mg/mL，較佳3.5mg/mL-7mg/mL，更佳約3.5mg/mL。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的醫藥組成物，其中該伊洛前列素的濃度為0.018μg/mL-21.6μg/mL，較佳0.6μg/mL-3μg/mL，更佳約1μg/mL。
  5. 如請求項1至3中任一項所述的醫藥組成物，其中該他氟前列素的濃度為0.00225μg/mL-4.5μg/mL，較佳2.25μg/mL-4.5μg/mL，更佳約3.75μg/mL。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的醫藥組成物，其中該精胺酸的濃度為10mM-100mM，較佳20mM-80mM，更佳20mM-40mM，最佳約20mM。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的醫藥組成物，其進一步包含：
    緩衝劑；
    金屬離子，例如鋅離子，較佳醋酸鋅；
    等滲劑，例如甘油和/或氯化鈉；和/或
    防腐劑。
  8. 如請求項7所述的醫藥組成物，其中該緩衝劑選自磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑和檸檬酸鹽緩衝劑。
  9. 如請求項7所述的醫藥組成物，其中該防腐劑選自苯酚、間甲酚和苯甲醇；較佳地，防腐劑為苯酚或間甲酚。
  10. 如請求項1所述的醫藥組成物，其包含：
    1.75mg/mL-14mg/mL門冬胰島素；
    0.0036μg/mL-21.6μg/mL伊洛前列素；和
    20mM-80mM精胺酸。
  11. 如請求項1所述的醫藥組成物，其包含：
    3.5mg/mL-7mg/mL門冬胰島素；
    0.6μg/mL-3μg/mL伊洛前列素；
    20mM-80mM精胺酸；
    1mM-5mM磷酸氫二鈉；
    0.1mM-0.5mM醋酸鋅；
    1mg/mL-25mg/mL甘油；
    1mg/mL-3mg/mL苯酚；和
    1mg/mL-3mg/mL間甲酚。
  12. 如請求項1所述的醫藥組成物，其包含：
    1.75mg/mL-14mg/mL門冬胰島素，較佳3.5mg/mL-7mg/mL門冬胰島素；
    2.25μg/mL-4.5μg/mL他氟前列素，較佳約3.75μg/mL他氟前列素；和
    20mM-80mM精胺酸，較佳約20mM精胺酸。
  13. 如請求項1所述的醫藥組成物，其包含：
    約3.5mg/mL門冬胰島素；
    約1μg/mL伊洛前列素；
    約20mM精胺酸；
    約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
    約65.8μg/mL醋酸鋅；
    約3.3mg/mL甘油；
    約1.50mg/mL苯酚；和
    約1.72mg/mL間甲酚。
  14. 如請求項1所述的醫藥組成物，其包含：
    約3.5mg/mL門冬胰島素；
    約1μg/mL伊洛前列素；
    約20mM精胺酸；
    約0.53mg/mL磷酸氫二鈉；
    約65.8μg/mL醋酸鋅；
    約19.6mg/mL甘油；
    約1.50mg/mL苯酚；和
    約1.72mg/mL間甲酚。
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項所述的醫藥組成物的方法，其包括將門冬胰島素與伊洛前列素和他氟前列素中的至少一種混合的步驟；較佳地還包括添加精胺酸的步驟。
  16. 如請求項1至14中任一項所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防高血糖症的藥物中的用途，較佳地，該高血糖症選自I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病。
TW110123805A 2020-06-30 2021-06-29 速效胰島素組成物及其醫藥用途 TW202214292A (zh)

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