JP7444786B2 - 低用量の安定なグルカゴンを使用する肥満治療手術後の低血糖症の処置 - Google Patents
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Description
本発明は、米国保健福祉省により付与された助成金第R44DK107114号の下で、政府の支援を受けてなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、減量の医学および手術の分野に関する。特定の局面において、本発明は、肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) を処置するための方法に関する。
インスリン分泌の異常な増加は、重度の低血糖症または低血糖を引き起こし得、この状態は、発作および脳損傷を含む重大な病的状態をもたらす可能性がある。薬物誘発性低血糖症は、スルホニル尿素薬の投与またはインスリンの過剰摂取によって生じ得る。いくつかの医学的状態は、胃バイパス手術後の高インスリン性低血糖症などの、非薬物誘発性の内因性高インスリン性低血糖症を特徴とする。
肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) は、胃バイバス手術の合併症としてますます認知されている。現在の治療選択肢は、最適に及ばない有効性を有する。本発明のある特定の態様は、PBHを改善するための、より低い、より生理学的な用量のグルカゴンまたはグルカゴンアナログの投与に関する。本明細書に記載される方法および組成物は、リバウンド高血糖症もまた予防しながら、PBHを有するかまたはPBHを発症するリスクのある患者における低血糖症の可能性および重症度を低減するためのより効果的な戦略を提供する。
「グルカゴン」という用語は、グルカゴンペプチド、そのアナログ、およびそれらいずれかの塩形態を指す。
[本発明1001]
肥満治療手術後の低血糖症を処置する方法であって、
対象が食後肥満低血糖症症候群 (PBHS) を発症するリスクがあると判定される場合に、対象にグルカゴンペプチド、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を含む治療剤を投与する段階
を含む、前記方法。
[本発明1002]
対象の食後血糖値が低下しており、100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
対象の血糖が、食事後90分以内、80分以内、70分以内、60分以内、50分以内、40分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、または1分以内に、100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満になる、本発明1002の方法。
[本発明1004]
治療剤が食事の10~90分後に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
対象の血糖が、食事の90分後、80分後、70分後、60分後、50分後、40分後、30分後、25分後、20分後、15分後、10分後、9分後、8分後、7分後、6分後、5分後、4分後、3分後、2分後、または1分後に0.5~10 mg/dL/分で低下する場合に、治療剤が投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
50~300μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
150μgのグルカゴンまたはグルカゴンアナログが投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログがボーラスとして投与される、本発明1001の方法。
[本発明1009]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、90秒~45分間にわたる注入として投与される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置から投与される、本発明1001~1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
グルカゴン送達装置が、
(i) グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を含むリザーバー;および (ii) 組成物の少なくとも一部を対象の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプ
を含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
対象の血糖値をモニターする段階をさらに含む、本発明1001~1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのクローズドループシステムである、本発明1010~1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのオープンループシステムである、本発明1010~1012のいずれかの方法。
[本発明1015]
装置が、グルカゴンを患者に送達するためのループなしのシステムである、本発明1010~1012のいずれかの方法。
[本発明1016]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、非水性溶媒中に溶解されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む単相溶液である、本発明1001~1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
非水性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1017の方法。
[本発明1019]
非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、本発明1017の方法。
[本発明1020]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、イオン化を安定化する賦形剤をさらに含み、(i) グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩が、約0.1 mg/mLから、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の溶解限度までの量で非プロトン性溶媒中に溶解され、かつ (ii) イオン化を安定化する賦形剤が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩のイオン化を安定化する量で非プロトン性溶媒中に溶解される、本発明1017の方法。
[本発明1021]
イオン化を安定化する賦形剤が、0.1 mM~100 mM未満の濃度で存在する、本発明1020の方法。
[本発明1022]
イオン化を安定化する賦形剤が鉱酸である、本発明1020の方法。
[本発明1023]
鉱酸が硫酸である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
イオン化を安定化する賦形剤が硫酸であり、かつ非プロトン性溶媒がDMSOである、本発明1020の方法。
[本発明1025]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10%未満、5%未満、または3%未満の水分含量を有する、本発明1020の方法。
[本発明1026]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の保存剤をさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1027]
保存剤がベンジルアルコールである、本発明1026の方法。
[本発明1028]
組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の糖アルコールをさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1029]
糖アルコールがマンニトールである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が1種または複数種の糖質をさらに含む、本発明1020の方法。
[本発明1031]
糖質がトレハロースおよび/またはマンニトールである、本発明1030の方法。
[本発明1032]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも80 wt%の非プロトン性極性溶媒、3~7 wt %の糖質、0.001~0.1 wt %の両性分子、および0 wt %~0.1 wt %未満の酸を含む、本発明1020~1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、0~15 wt%未満、0~3 wt%未満、3~10 wt%、または5~8 wt%の水含量を有する、本発明1001~1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、緩衝液から予め乾燥されており、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態の最適な安定性および溶解度に相当する第1イオン化プロファイルを有し、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、非プロトン性極性溶媒中で再構成され、非プロトン性極性溶媒中で第2イオン化プロファイルを有し、第1イオン化プロファイルと第2イオン化プロファイルが互いに1 pH単位以内である、本発明1001~1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、30日、45日、または60日間リザーバー中に貯蔵されていた、本発明1001~1034のいずれかの方法。
成人および小児の両方における肥満が米国で増加しており、医療従事者にとって実質的な関心事となっていることは周知である。いくつかの極端な例では、体重を減少させ管理するために、様々なタイプの手術が使用されている。そのような手術の数は、毎年およそ200,000件の手術が行われる程度まで、ここ数年で大幅に増加しており、その数は増加し続けると予想されている。
別の局面において、本発明は、疾患、状態、または障害を処置するために、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を対象に投与することにより、そのような疾患、状態、または障害を処置する方法を提供する。ある特定の局面において、グルカゴンまたはグルカゴンアナログは、安定した製剤中に、該疾患、状態、または障害を処置する、軽減する、または予防するのに有効な量で存在し得る。特定の態様において、該障害は肥満治療手術後の低血糖症 (PBH) である。
グルカゴンまたはグルカゴンアナログなどの本発明の文脈における治療剤は、ペプチドまたはタンパク質化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩を包含する。ある特定の局面においては、治療剤が脱酸素化された非プロトン性極性溶媒中に存在する場合、治療剤の安定性は、未処理の非プロトン性極性溶媒中に存在する同じ治療剤と比較した場合にさらに増強され得る。安定性の増大は、少なくとも部分的には、治療剤の酸化的分解もしくは非プロトン性極性溶媒の酸化的分解の減少、またはそれら両方に起因し得る。当業者は、どの治療剤がある特定の疾患または状態を処置するのに適しているかを承知しており、疾患または状態の処置のための本明細書に記載される製剤中の有効量の治療剤を投与することができるであろう。
キットもまた、本発明のある特定の局面において使用されることが企図される。例えば、本発明の製剤を、キット内に含めることができる。キットは容器を含み得る。1つの局面においては、例えば、製剤を、製剤を再構成する必要も希釈する必要もなく対象に投与する準備ができている容器内に含めることができる。すなわち、投与しようとする製剤を容器内に貯蔵し、必要に応じて直ちに使用することができる。容器は装置であってよい。装置は、シリンジ(例えば、予め充填されたシリンジ)、ペン型注射装置、自動注入装置、製剤をポンプで注入し得るもしく投与し得る装置(例えば、自動もしくは非自動外部ポンプ、埋め込み型ポンプ等)、または灌流バッグであってよい。適切なペン型/自動注入装置には、Becton-Dickenson、Swedish Healthcare Limited (SHL Group)、YpsoMed Ag、および同様のものによって製造されたペン型/自動注射装置が含まれるが、これらに限定されない。適切なポンプ装置には、Tandem Diabetes Care, Inc.、Delsys Pharmaceuticals、Insulet Corp.、および同様のものによって製造されたポンプ装置が含まれるが、これらに限定されない。
肥満治療手術後患者における食後低血糖症の発生率および持続時間を評価するための、無作為化プラセボ対照二重盲検二元交差試験、およびその後の標準治療との非盲検交差延長
記載される研究は、食事をした後の低血糖症(70 mg/dL未満のPG)の発生率および持続時間を評価することを第一目的としている。ならびに第二目的として、(i) 食後低血糖症エピソード(70 mg/dl未満のグルコースレベルと定義される)の予防;(ii) 重篤な低血糖症エピソード(54 mg/dl未満のグルコースレベルと定義される)の予防、および試験薬の投与後のリバウンド高血糖症(180 mg/dlを上回るグルコースレベルと定義される)の予防を評価する。また、分単位で報告される、目標範囲(70~180 mg/dl以内のグルコースレベルと定義される)内に入っている時間;およびエジンバラ低血糖症症状スコアを使用して実証される低血糖症の神経因性症状(存在する場合)も評価される。
肥満手術後の低血糖症が進行中で、以前に低血糖症のエピソードがあり、食事介入(低血糖指数の管理された糖質ポーション)および経口アカルボースに反応しないと診断された男性または女性。登録の6ヶ月前に肥満治療手術の病歴があること。経口糖質の摂取を必要とする低血糖症のエピソードが最低でも週に1回あること。スクリーニング時の年齢が18歳から65歳(両端値含む)であること。すべてのクリニック来院に参加することを含め、すべての試験手順に従う意思があること。
絶食状態(> 12時間の絶食)において発生した確定低血糖症;慢性腎疾患ステージ4または5;正常値の上限の3倍以上の血清ALTもしくはAST;血清アルブミン < 3.0 g/dLと定義される肝合成不全;または血清ビリルビン > 2.0を含む肝疾患;うっ血性心不全、NYHAクラスIIIまたはIV;過去6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、または血行再建の病歴;過去6ヶ月におけるまたは主要な神経障害を有する脳血管障害の病歴;発作性障害(疑わしいまたは確定された低血糖症を有する場合を除く);アカルボースを除く任意の糖尿病薬による積極的処置;基底細胞または扁平細胞の皮膚がんを除く活動性悪性腫瘍;褐色細胞腫または褐色細胞腫のリスクが高い障害(MEN 2、神経線維腫症、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ病)の個人歴または家族歴;公知のインスリン腫;スクリーニング前30日以内の大きな外科手術;33%未満のヘマトクリット;出血障害、ワルファリンによる処置、または血小板数 < 50,000;過去2ヵ月以内の献血(全血1パイント);活動的なアルコール乱用または物質乱用;経口または非経口コルチコステロイドの現在の投与;妊娠および/または授乳:妊娠可能な女性の場合:尿妊娠検査が陰性であること、ならびに試験中および試験参加後少なくとも1ヶ月間は避妊法を使用し、授乳を控えることに同意するという必要条件がある。許容される避妊方法には、経口避妊薬/パッチ/膣リング、Depo-Provera、Norplant、IUD、二重バリア法(女性はペッサリーおよび殺精子剤を使用し、男性はコンドームを使用する)、または禁欲が含まれる;スクリーニング前30日以内の治験薬の使用。
来院1‐スクリーニング
PBHSを有する成人男性患者または女性患者を、複数の臨床研究センターから募集する。患者は、組み入れ基準および除外基準に重点を置いて、病歴および身体診察を受ける。ヘモグロビンA1c、CBC、総合化学検査、尿検査、妊娠検査(該当する場合)を含むスクリーニング臨床検査のために、血液および尿試料を採取する。低血糖症に対する恐怖感スコアを記録する。同意書を参加候補者と共に詳細に検討する。対象は、来院2の30日以内にスクリーニングされる。
対象は、処置来院前の24時間にわたって、PBHSのための現在の適応外薬を中止しなければならない。対象がLARデポーオクトレオチドを使用している場合には、即効性オクトレオチドに変更しなければならず、それを処置来院の24時間前に中止する。
2つの持続グルコースモニターセンサー(Dexcom(登録商標)G4)を前腹壁に設置する(来院日のためのセンサーの利用可能性および較正を確実にするため)。参加者にグルコメーターを提供し、センサーの挿入および較正技法の両方を指導する。患者が以前にセンサーの挿入および較正の経験がある場合、この来院は来院1と同時に行ってもよい。
対象は一晩絶食した後、朝に到着する。採血のために、肘前窩の静脈に静脈ラインを挿入する。Dexcom(登録商標)センサーの設置を確認し、15分間隔で得られた少なくとも2つの静脈血糖試料を使用して較正を確認する。即時の血漿グルコースの測定(YSI分析装置による)およびその後のホルモンアッセイのために、2つの血液試料を採取する。血液試料を収集した後、対象を無作為に割り付ける。次に、少なくとも60 gmの糖質を含有する液体混合食、例えば2本のEnsure compact gmを10分かけて飲むように対象に指示する。血糖が110 mg/dlに到達するまで10分ごとに、即時(室内)グルコース測定 (YSI) のために血液試料を収集する。静脈グルコースレベルが110 mg/dlを下回ったならば、グルコースを5分間隔で測定する (YSI)。センサーのグルコースレベルが90 mg/dlまで低下し、センサーが、グルコースレベルが低下し続けていることを示す「下向き矢印」を表示すると、この採血シリーズは終了する。血漿グルコースが90 mg/dlまで低下し、センサーが、グルコースレベルが低下し続けていることを示す「下向き矢印」を表示した時点で、対象に、医療提供者によって腹部の皮下経路を介してバイアルおよびシリンジから盲検化された試験薬が投与される。薬物送達時に、時間を0分にリセットする。試験薬投与後、5分、10分、15分、20分、30分、45分、60分、90分、および120分の時点で血漿グルコースを測定する (YSI)。ホルモンプロファイルは、10分、20分、30分、45分、60分、75分、90分、および120分の時点でモニターしなければならない。
2つの持続グルコースモニターセンサー(Dexcom(登録商標)G4)を前腹壁に設置する(来院日のためのセンサーの利用可能性および較正を確実にするため)。参加者にグルコメーターを提供し、センサーの挿入および較正技法の両方を指導する。患者がCGMセンサーの挿入および較正について既に訓練を受けている場合は、この来院は必要ない。
7~28日間の休薬期間後、対象はクリニックに戻り、各対象を他方の処置群と交差して試験手順を繰り返す。試験に関連した手順が各処置日に行われた後、対象は、退院前に非盲検延長試験手順について訓練を受ける。
試験スタッフは、各患者と非盲検手順について話し合う。患者は、低血糖症を処置するために、腹部の皮下経路からバイアルおよびシリンジを使用して300 mcgのグルカゴンを自己投与するように訓練を受ける。これは典型的には、グルコースレベルの食後急上昇の60~90分後に起こる。グルカゴン投与は、90 mg/dlでCGMからの警告があり、センサーが、グルコースレベルが減少し続けていることを示す「下向き矢印」を表示した時に行わなくてはならない。患者は自宅に退院し、1つの新たなCGMおよび6つのセンサーを使用して非盲検試験に入る。患者は、製造業者の説明書に従って、毎週交換し、血糖測定器を使用して毎日較正しなくてはならない。対象はe-dairyにすべての情報を入力する必要があり、CRCは、センサーの交換および較正が行われていることを確実にするために、毎週追跡調査する。対象は、3週間のRTU-グルカゴンまたは標準治療 (SOC) 処置のいずれかに無作為に割り付けられ、その後、他方の処置を3週間行う。実験薬または経口グルコース(SOC群における)による処置にもかかわらず、重篤な低血糖症が持続する場合には、各対象に2つのグルカゴン緊急キット (GEK) が提供される。グルコースレベルが [54 mg/dl] 以下に低下している場合、または患者が神経低糖症を発症するか、もしくは低血糖症の徴候および症状を伴う不快感を呈した場合、患者は、提供されたGEK緊急キットおよびグルコース錠剤を用いて自己処置しなくてはならない。患者はCGMおよびセンサーを1つ装着して帰宅し、適切な低血糖症アラームが臨床医によって決定された通りに設定されている。CGMセンサーは、6週間の外来試験中、製造業者のラベルに従って交換および再較正される。患者は、すべての低血糖症事象およびその後の処置(グルカゴンおよび/または経口糖質)をe-diaryに記録する必要がある。
6週間後に患者はクリニックに戻り、CGM、センサーが取り外され、データがダウンロードされる。e-diaryおよびすべてのデータ形式は、試験スタッフが受け取り、検査を行う。患者は簡単な身体診察を受け、外来試験中に起こった任意のAEが検討される。ヘモグロビンA1c、CBC、総合化学検査、尿検査、妊娠検査(該当する場合)を含むスクリーニング臨床検査のために、血液および尿試料を採取する。治験薬の使用後の低血糖症に対する恐怖感スコアを記録する。
Claims (33)
- 肥満治療手術後の低血糖症を処置する方法における使用のための、グルカゴンペプチド、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を含む治療剤であって、
前記方法が、前記対象が食後肥満低血糖症症候群 (PBHS) を発症するリスクがあると判定される場合に、前記対象に300μgの前記グルカゴンペプチド、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩を投与する段階を含む、前記治療剤。 - 対象の食後血糖値が低下しており、100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満である、請求項1記載の治療剤。
- 対象の血糖が、食事後90分以内、80分以内、70分以内、60分以内、50分以内、40分以内、30分以内、25分以内、20分以内、15分以内、10分以内、9分以内、8分以内、7分以内、6分以内、5分以内、4分以内、3分以内、2分以内、または1分以内に、100 mg/dL未満、90 mg/dL未満、80 mg/dL未満、70 mg/dL未満、60 mg/dL未満、または50 mg/dL未満になる、請求項2記載の治療剤。
- 治療剤が食事の10~90分後に投与される、請求項1記載の治療剤。
- 対象の血糖が、食事の90分後、80分後、70分後、60分後、50分後、40分後、30分後、25分後、20分後、15分後、10分後、9分後、8分後、7分後、6分後、5分後、4分後、3分後、2分後、または1分後に0.5~10 mg/dL/分で低下する場合に、治療剤が投与される、請求項1記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログがボーラスとして投与される、請求項1記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、90秒~45分間にわたる注入として投与される、請求項1記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログが、グルカゴンまたはグルカゴンアナログ送達装置から投与される、請求項1~7のいずれか一項記載の治療剤。
- グルカゴン送達装置が、
(i) グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物を含むリザーバー;および (ii) 組成物の少なくとも一部を対象の皮内、皮下、または筋肉内に送達するように設定された電子ポンプ
を含む、請求項8記載の治療剤。 - 方法が、対象の血糖値をモニターする段階をさらに含む、請求項1~9のいずれか一項記載の治療剤。
- 装置が、グルカゴンを患者に送達するためのクローズドループシステムである、請求項8~10のいずれか一項記載の治療剤。
- 装置が、グルカゴンを患者に送達するためのオープンループシステムである、請求項8~10のいずれか一項記載の治療剤。
- 装置が、グルカゴンを患者に送達するためのループなしのシステムである、請求項8~10のいずれか一項記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、非水性溶媒中に溶解されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらいずれかの塩形態を含む単相溶液である、請求項1~13のいずれか一項記載の治療剤。
- 非水性溶媒が非プロトン性極性溶媒である、請求項14記載の治療剤。
- 非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項15記載の治療剤。
- 非プロトン性溶媒が脱酸素化非プロトン性溶媒である、請求項15記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、イオン化を安定化する賦形剤をさらに含み、(i) グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩が、約0.1 mg/mLから、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩の溶解限度までの量で非プロトン性溶媒中に溶解され、かつ (ii) イオン化を安定化する賦形剤が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩のイオン化を安定化する量で非プロトン性溶媒中に溶解される、請求項15記載の治療剤。
- イオン化を安定化する賦形剤が、0.1 mM~100 mM未満の濃度で存在する、請求項18記載の治療剤。
- イオン化を安定化する賦形剤が鉱酸である、請求項18記載の治療剤。
- 鉱酸が硫酸である、請求項20記載の治療剤。
- イオン化を安定化する賦形剤が硫酸であり、かつ非プロトン性溶媒がDMSOである、請求項18記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10%未満、5%未満、または3%未満の水分含量を有する、請求項18記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の保存剤をさらに含む、請求項18記載の治療剤。
- 保存剤がベンジルアルコールである、請求項24記載の治療剤。
- 組成物が、10% w/v未満、5% w/v未満、または3% w/v未満の糖アルコールをさらに含む、請求項18記載の治療剤。
- 糖アルコールがマンニトールである、請求項26記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が1種または複数種の糖質をさらに含む、請求項18記載の治療剤。
- 糖質がトレハロースおよび/またはマンニトールである、請求項28記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも80 wt%の非プロトン性極性溶媒、3~7 wt %の糖質、0.001~0.1 wt %の両性分子、および0 wt %~0.1 wt %未満の酸を含む、請求項18~29のいずれか一項記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、0~15 wt%未満、0~3 wt%未満、3~10 wt%、または5~8 wt%の水含量を有する、請求項1~30のいずれか一項記載の治療剤。
- グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、緩衝液から予め乾燥されており、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、グルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態の最適な安定性および溶解度に相当する第1イオン化プロファイルを有し、乾燥されたグルカゴン、グルカゴンアナログ、またはそれらの塩形態が、非プロトン性極性溶媒中で再構成され、非プロトン性極性溶媒中で第2イオン化プロファイルを有し、第1イオン化プロファイルと第2イオン化プロファイルが互いに1 pH単位以内である、請求項1~31のいずれか一項記載の治療剤。
- グルカゴンまたはグルカゴンアナログ組成物が、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、14日、21日、30日、45日、または60日間リザーバー中に貯蔵されていた、請求項1~32のいずれか一項記載の治療剤。
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