JP2017505331A - 安定なペプチド製剤、および調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2014年2月6日提出の米国特許仮出願第61/936,675号の恩典を主張し、その内容は参照により本出願に組み入れられる。
本発明は、薬学的製剤に関し、より詳細には改善された安定性を有するペプチドの薬学的製剤に関し、かつ、様々な疾患、状態、および障害を処置するためにそのような薬学的製剤を使用する方法に関する。
糖尿病は現代社会における重大な健康問題である。インスリンはI型およびII型糖尿病両方のための決定的な処置である。過去20年にわたる研究により、インスリンの使用による糖の厳重な代謝的管理が、1型および2型糖尿病患者で合併症の発生率を下げるだけでなく、その発生を遅らせることが明らかにされている。残念ながら、厳重な糖管理を達成するのに必要な集中的インスリン療法は、低血糖すなわち「低い血中糖質」を発生するリスクの著しい上昇も伴う。
軽度から中等度の低血糖: 症状の重症度にかかわらず患者が自己処置できる症状発現、または血糖値が70mg/dL(3.9mmol/L)未満である任意の無症候性血糖測定値。
重度低血糖: 患者が自己処置できないため外部の援助が必要である低血糖の症状発現として実用的には定義される。典型的には、神経糖欠乏症状および認知障害は約50mg/dL(2.8mmol/L)の血糖値から始まる。
理論に縛られたくはないが、乾燥中のペプチドにおける最適な安定性および溶解性のイオン化プロファイルを確立し(ペプチドのイオノゲン基が固体状態(すなわち、粉末として)でこの最適な安定性および溶解性のイオン化状態を有するように)、続いて非プロトン性極性溶媒(これはペプチドのイオン化状態を変えることなく、ペプチドを可溶化する)中で再構成することにより、非プロトン性極性溶媒中のペプチドのイオン化プロファイルは、最適な安定性および溶解性のものであり、高濃度で耐熱性の製剤の調製を可能にすると考えられる。したがって、粉末としてのペプチドのイオン化プロファイルは、ペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成した場合に変化しないと考えられる。
ペプチドは、脱アミド、酸化、加水分解、ジスルフィド相互変換、およびラセミ化を含む、いくつかの異なるメカニズムを介して分解され得る。さらに、水は可塑剤として作用し、タンパク質分子の変性および不可逆的分子凝集を促進する。したがって、ある期間にわたり周囲温度または生理的温度で安定なペプチド製剤を提供するために、非水性または実質的に非水性のペプチド製剤が一般に必要とされている。
本発明の安定な製剤において、いったんペプチド(および任意の構成要素)を粉末になるまで乾燥させると、または、製剤が2つまたはそれ以上のペプチドを含む場合、いったん各ペプチド(それぞれ任意で、任意の構成要素も含む)を粉末になるまで乾燥させると、乾燥したペプチド粉末は非プロトン性極性溶媒中に溶解または再構成される。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、炭酸プロピレン、およびそれらの混合物より選択される。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、および炭酸プロピレンの2つまたはそれ以上の混合物である。ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、およびn-メチルピロリドン(NMP)が特に好ましい非プロトン性極性溶媒であり、そのそれぞれは生体適合性溶媒である。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)である。他の態様において、非プロトン性極性溶媒はn-メチルピロリドン(NMP)である。他の態様において、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)およびn-メチルピロリドン(NMP)の混合物である。さらに他の態様において、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)および酢酸エチルの混合物である。いくつかの態様において、乾燥したペプチド粉末は、「ニート」であるすなわち共溶媒を含有しない非プロトン性極性溶媒中で、再構成される。いくつかの態様において、乾燥したペプチド粉末は、非プロトン性極性溶媒を含みかつ共溶媒として水を含有しない溶液中で、再構成される。
ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載の製剤は、その中に組み込まれたペプチドの安定性を確保するために、さらに安定化してもよい。いくつかの態様において、注射用製剤の安定性を、ペプチドの乾燥前に、1つまたは複数の安定化剤または安定化賦形剤を製剤に含めることによって増強する。他の態様において、注射用製剤の安定性を、乾燥したペプチドを安定化剤または安定化賦形剤と共に非プロトン性極性溶媒中で再構成することによって増強する。
さらに別の局面において、本発明は、水性ペプチド溶液からペプチドを乾燥ペプチド粉末になるまで乾燥させる段階であって、粉末中のペプチドが、水溶液中のペプチドのイオン化プロファイルとほぼ等しいイオン化プロファイルを有し、該水溶液のpHが、ペプチドに最適な安定性および溶解性のpHとほぼ等しい、段階;ならびに、乾燥ペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒を用いて再構成し、それにより安定な製剤を作製する段階を含む、非経口注射用の安定な製剤を作製するための方法を提供する。いくつかの態様において、乾燥したペプチド粉末は、水溶液からペプチドが乾燥されたこの水溶液中のペプチドのイオン化プロファイルとほぼ等しいイオン化プロファイルを有し、かつ、ペプチドは、乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成した場合、水溶液からペプチドが乾燥されたこの水溶液中のペプチドのイオン化プロファイルとほぼ等しいイオン化プロファイルを維持する。他の態様において、乾燥したペプチド粉末は、水溶液からペプチドが乾燥されたこの水溶液中のペプチドのイオン化プロファイルと等しくないイオン化プロファイルを有し、かつ乾燥したペプチドは、乾燥したペプチドを非プロトン性極性溶媒中で再構成した場合、イオン化プロファイルを維持する。
別の局面において、本発明は、疾患、状態、または障害を処置、軽減、または防止するのに有効な量の本明細書に記載の安定な製剤を対象に投与することにより、疾患、または状態を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の安定な製剤で処置する疾患、状態、または障害は糖尿病状態である。糖尿病状態の例には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、高血糖、低血糖、および代謝症候群が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、疾患、状態、または障害は低血糖である。いくつかの態様において、疾患、状態、または障害は糖尿病である。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載の疾患、状態、または障害を処置するためのキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、ペプチドが不揮発性緩衝剤中で乾燥されており、かつ乾燥したペプチドが不揮発性緩衝剤中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を有する、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のペプチドまたはその塩と、非プロトン性極性溶媒とを含む安定な製剤であって、製剤の水分含有量が5%未満であり、かつ乾燥したペプチドが、乾燥したペプチドを非プロトン性極性溶媒中で再構成した場合、不揮発性緩衝剤中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を維持している、製剤;ならびに、安定な製剤を対象に投与するためのシリンジを含む。
(酢酸緩衝剤におけるペプチドpH記憶)
酢酸プラムリンチド(ヒトホルモンであるアミリンの37アミノ酸の合成類縁体)を、5%(w/v)トレハロースを含有しかつ10mM酢酸を用いて緩衝化された水溶液(pH4.0)に溶解した。プラムリンチド塩の添加後、溶液のpHを1.0N HClで4.0に再調節した。水溶液中の酢酸プラムリンチドの最終濃度は0.9mg/mLであった。溶液を凍結乾燥により粉末になるまで乾燥させた。乾燥後、ペプチド粉末のpHを、非緩衝化水を用いて元の(凍結乾燥前)濃度(0.9mg/mL)まで再構成することにより評価した。再構成した試料(N=3)のpHは4.1から4.2の間であることが判明した。
(仮想例)
実施例1で調製した酢酸プラムリンチド製剤に加えて、本発明の製剤を様々なやり方で調製することができる。図1は、2つのそのような工程の非限定的な例を提供する。水性組成物を用いる第一の工程は、以下の段階を含み得る。
段階1: ペプチドまたはその塩などの治療用物質を選択する。該物質が水溶液中で最適な安定性および溶解性を有するように最適なイオン化状態が該物質に付与される、その等電点およびpHを判定する。
段階2: 前記溶液中で所望のpHを付与する構成要素を含む水溶液に治療用物質を加える。該構成要素は、部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、もしくは強塩基またはそれらの組み合わせを、所望のpHを確立するのに十分な量で含む。構成要素は不揮発性緩衝剤も含み得る。水溶液のpHは、治療用物質の最適な安定性および溶解性のpHとほぼ等しい(すなわち、1pH単位以内である)ものであり得る。または、水溶液のpHは、治療用物質の最適な安定性および溶解性のpHより少なくとも1pH単位高いものであり得る。いずれの場合にも、水溶液は、乾燥されるとpHが比較的一定のままであるように、または乾燥されると溶液のpHが最適pHの範囲内に入るように変化するように、設計することができる。
段階3: 水溶液を乾燥段階(例えば、凍結乾燥または噴霧乾燥)に供して、前記治療用物質の乾燥したまたは粉末化した形態を生じる。該治療用物質の乾燥したまたは粉末化した形態は、水溶液中で該物質の最適な安定性および溶解性に対応するイオン化プロファイルを有することになる。
段階4: 再構成された治療用物質も、乾燥した該物質のイオン化プロファイルとほぼ等しいイオン化プロファイルを有するように、乾燥した治療用物質または粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成する。特に、この結果は、段階2の水溶液中の初期pHが治療用物質の最適なpHの範囲内または範囲外のいずれであるかに関わらず、得ることができる。
段階1: ペプチドまたはその塩などの治療用物質を選択する。該治療用物質が水溶液中で最適な安定性および溶解性を有するように最適なイオン化状態が該物質に付与される、その等電点およびpHを判定する。望まれる場合には、前記工程1の段階3からの乾燥した治療用物質を用いることができる。しかし、該物質は乾燥しなければならないわけでも、またはこの工程の段階3において前述の様式で乾燥しなければならないわけでもない(図1参照)。
段階2: 有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系に治療用物質を加える。有機溶媒系のpHは、該物質を水溶液に入れることにより測定して、治療用物質の最適な安定性および溶解性のpHとほぼ等しい(すなわち、1pH単位以内である)ものであり得る。好ましい局面において、治療用物質は有機溶媒系中に懸濁されるかまたは部分的に懸濁される。
段階3: 有機溶媒系に非プロトン性極性溶媒を、溶媒交換により二相系を得るのに十分な量で加える。第一の相は極性非プロトン性溶媒と可溶化した形態の治療用物質の少なくとも一部とを含み、第二の相は有機溶媒と有機緩衝剤とを有する有機溶媒系を含む。有機溶媒系は実質的に無水である。有機溶媒系は極性非プロトン性溶媒から、当技術分野において公知の分離法によって除去されることができる。
Claims (66)
- (a)部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、もしくは強塩基またはそれらの任意の組み合わせを含む水性組成物から前もって乾燥されているペプチドまたはその塩であって、乾燥した該ペプチドまたはその塩が、該ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する、ペプチドまたはその塩;ならびに
(b)乾燥した該ペプチドまたはその塩が、非プロトン性極性溶媒中で再構成されており、かつ該非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、非プロトン性極性溶媒
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、
非経口注射用の安定な製剤。 - 前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと少なくとも1pH単位異なる、請求項1に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が乾燥されると前記第三のイオン化プロファイルが前記第一のイオン化プロファイルへとシフトするように、該水性組成物が製剤化されている、請求項2に記載の安定な製剤。
- 前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、請求項1に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が乾燥されると該水性組成物のpHが対イオンもしくは緩衝剤構成要素または両方の損失を補償するように、該水性組成物が製剤化されている、請求項4に記載の安定な製剤。
- 前記乾燥したペプチドが、前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に可溶化されており、好ましくは該非プロトン性極性溶媒中に完全に可溶化されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記乾燥したペプチドが、前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に懸濁されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が、酢酸ナトリウムもしくはリン酸アンモニウムまたはそれらの任意の組み合わせなどの部分的揮発性緩衝剤を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム、酢酸ピリジン、ギ酸ピリジン、もしくは酢酸トリエチルアンモニウムまたはそれらの任意の組み合わせなどの揮発性緩衝剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が強酸、例えば塩酸を含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が、強塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、もしくは水酸化カルシウムまたはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が緩衝剤を含まない、請求項10または11に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が不揮発性緩衝剤を含まない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記水性組成物が、異なる緩衝剤の混合物を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記異なる緩衝剤の混合物が、不揮発性緩衝剤の混合物、部分的揮発性緩衝剤の混合物、揮発性緩衝剤の混合物、不揮発性緩衝剤および部分的揮発性緩衝剤の混合物、不揮発性緩衝剤および揮発性緩衝剤の混合物、部分的揮発性緩衝剤および揮発性緩衝剤の混合物、または不揮発性緩衝剤、部分的揮発性緩衝剤、および揮発性緩衝剤の混合物を含む、請求項14に記載の安定な製剤。
- グリシン緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、またはそれらの混合物などの不揮発性緩衝剤をさらに含む、請求項1〜12または14および15のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記乾燥が、凍結乾燥、噴霧乾燥、脱水、薄膜凍結、噴霧凍結乾燥、またはそれらの任意の組み合わせによって実施される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記製剤の水分含有量が、15%未満、もしくは10%未満、もしくは5%未満、もしくは1%未満であるか、または無水である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド(DMF)、炭酸プロピレン、またはそれらの混合物より選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記製剤の凝固点を降下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物より選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 糖質、デンプン、およびそれらの混合物より選択される安定化賦形剤をさらに含む、請求項1〜20のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記安定化賦形剤がトレハロースである、請求項21に記載の安定な製剤。
- 前記ペプチドまたはその塩がグルカゴンである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、約2〜3のpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項23に記載の安定な製剤。
- 前記第三のイオン化プロファイルが、約2〜3のpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項23または24に記載の安定な製剤。
- 前記第三のイオン化プロファイルが、3超または2未満のpH範囲を有する水溶液中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項23または24に記載の安定な製剤。
- 前記ペプチドまたはその塩が、プラムリンチド、インスリン、リュープロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン(cholecystikinin)、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1アゴニスト、エキセナチド、その類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記乾燥したペプチドまたはその塩を極性非プロトン性溶媒中で再構成する前に、該乾燥したペプチドまたはその塩を、有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系中で再構成することにより、前記第一のイオン化プロファイルが維持されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記有機溶媒系を前記極性非プロトン性溶媒と混合しかつ任意で該極性非プロトン性溶媒を該有機溶媒系から分離することにより、前記乾燥したペプチドまたはその塩が該極性非プロトン性溶媒中で再構成されている、請求項28に記載の安定な製剤。
- 前記有機溶媒系が実質的に無水である、請求項28または29に記載の安定な製剤。
- シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 第二のペプチドまたはその塩をさらに含む、請求項1〜31のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記第二のペプチドまたはその塩が、第二の水性組成物から乾燥されており、かつ、乾燥した該第二のペプチドが、該第二のペプチドを該第二の水性組成物に溶解した場合の該第二のペプチドのイオン化プロファイルとほぼ等しいイオン化プロファイルを有し、該第二の水性組成物のpHが、該第二のペプチドに最適な安定性および溶解性のpHとほぼ等しい、請求項32に記載の安定な製剤。
- 前記第二のペプチドが前記非プロトン性極性溶媒中に部分的または完全に可溶化されている、請求項32または33に記載の安定な製剤。
- (a)ペプチドまたはその塩と部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、もしくは強塩基またはそれらの任意の組み合わせとを含む水性組成物を、乾燥したペプチド粉末になるまで乾燥させる段階であって、該乾燥したペプチド粉末が、該ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する、段階;ならびに
(b)該乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成する段階であって、再構成された該乾燥したペプチド粉末が、該非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、段階
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、
非経口注射用の請求項1〜34のいずれか一項に記載の安定な製剤のいずれか1つを作製する方法。 - 前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと少なくとも1pH単位異なる、請求項35に記載の方法。
- 前記水性組成物が乾燥されると前記第三のイオン化プロファイルが前記第一のイオン化プロファイルへとシフトするように、前記水性組成物が製剤化される、請求項36に記載の方法。
- 前記ペプチドまたはその塩が、乾燥前の前記水性組成物中で第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、前記第一のイオン化プロファイルまたは前記第二のイオン化プロファイルと互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、請求項35に記載の方法。
- 前記水性組成物が乾燥されると該水性組成物のpHが対イオンもしくは緩衝剤構成要素または両方の損失を補償するように、該水性組成物が製剤化される、請求項38に記載の方法。
- 前記ペプチドまたはその塩がグルカゴンである、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記水性組成物が乾燥前に約2〜3のpH範囲を有し、かつ前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、該水性組成物中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項40に記載の方法。
- 前記第三のイオン化プロファイルが、前記水性組成物中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項41に記載の方法。
- 前記水性組成物が、乾燥前に3〜7超のpH範囲を有し、かつ前記第一のイオン化プロファイルもしくは前記第二のイオン化プロファイルまたは両方のイオン化プロファイルが、約2〜3のpH範囲を有する水性組成物中に可溶化された場合のグルカゴンのイオン化プロファイルに対応する、請求項40に記載の方法。
- 段階(b)の前に、前記乾燥したペプチド粉末が、有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系中で再構成され、該ペプチド粉末がその第一のイオン化プロファイルを維持するようにまたは該ペプチド粉末のイオン化プロファイルがその第一のイオン化プロファイルに再調整されるように該有機相緩衝剤のpHが設定される、請求項35〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド粉末が前記有機溶媒系中に懸濁されるかまたは部分的に懸濁される、請求項44に記載の方法。
- 二相系が得られるように前記有機溶媒系が前記非プロトン性極性溶媒と組み合わせられるかまたは混合され、第一の相が、該極性非プロトン性溶媒と、懸濁されたもしくは部分的に懸濁された前記乾燥したペプチド粉末の少なくとも一部とを含み、かつ第二の相が、前記有機溶媒と前記有機緩衝剤とを有する該有機溶媒系を含む、請求項44または45に記載の方法。
- 前記有機溶媒系が実質的に無水である、請求項44〜46のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、ドデカン、ヘキサデカン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ピリジン、アセトン、2-ペンタノン、2-ヘプタニン(2-heptanine)、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項44〜47のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機相緩衝剤が、トリフェニル酢酸、トリイソオクチルアミン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項44〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記安定な製剤が、シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、請求項35〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜34に記載の安定な製剤のいずれか1つを対象に非経口投与する段階を含む、該安定な製剤を該対象に投与するための方法。
- それを必要としている対象に、請求項1〜34に記載の安定な製剤のいずれか1つを、低血糖を処置するのに有効な量で非経口投与する段階を含む、低血糖を処置するための方法。
- それを必要としている対象に、請求項1〜34に記載の安定な製剤のいずれか1つを、糖尿病を処置するのに有効な量で非経口投与する段階を含む、糖尿病を処置するための方法。
- (a)ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有し、該第一のイオン化プロファイルが、有機溶媒と有機相緩衝剤とを含む有機溶媒系により設定されている、該ペプチドまたはその塩;ならびに
(b)該ペプチドまたはその塩を含み、該ペプチドまたはその塩が非プロトン性極性溶媒中で第二のイオン化プロファイルを有する、該非プロトン性極性溶媒
を含み、
該第一のイオン化プロファイルおよび該第二のイオン化プロファイルが、互いに1pH単位以内であるなど実質的に同一である、
非経口注射用の安定な製剤。 - (a)からのペプチドまたはその塩が、部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、強塩基、もしくは不揮発性緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせを含む水性組成物から前もって乾燥されている、請求項54に記載の安定な製剤。
- 少なくとも二相を含み、第一の相が、前記ペプチドまたはその塩を含む前記非プロトン性極性溶媒を含み、かつ第二の相が前記有機溶媒系を含む、請求項54または55に記載の安定な製剤。
- シリンジ、ペン型注射装置、オートインジェクター装置、またはポンプ装置に含まれる、請求項54〜56のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 第二のペプチドまたはその塩をさらに含む、請求項54〜56のいずれか一項に記載の安定な製剤。
- 前記第二のペプチドまたはその塩が、該第二のペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第三のイオン化プロファイルを有し、該第三のイオン化プロファイルが、第二の有機溶媒と第二の有機相緩衝剤とを含む第二の有機溶媒系により設定されている、請求項58に記載の安定な製剤。
- (a)有機溶媒、有機相緩衝剤を含む有機溶媒系と、ペプチドの最適な安定性および溶解性に対応する第一のイオン化プロファイルを有する該ペプチドまたはその塩とを含む、第一の組成物;ならびに
(b)該ペプチドまたはその塩を部分的または完全に可溶化することができかつ該第一のイオン化プロファイルを維持することができる非プロトン性極性溶媒を含む、第二の組成物
を含む、キット。 - 前記第一の組成物および前記第二の組成物がそれぞれ第一の容器および第二の容器に含まれる、請求項60に記載のキット。
- 前記ペプチドまたはその塩が、部分的揮発性緩衝剤、揮発性緩衝剤、強酸、強塩基、もしくは不揮発性緩衝剤またはそれらの任意の組み合わせを含む水性組成物から前もって乾燥されている、請求項60または61に記載のキット。
- 前記第一のイオン化プロファイルが、水溶液から前記ペプチドまたはその塩を乾燥させることによって得られる、請求項62に記載のキット。
- 前記第一のイオン化プロファイルが前記第一の組成物から得られる、請求項60〜63のいずれか一項に記載のキット。
- 前記ペプチドまたはその塩が前記有機溶媒系中に懸濁されているかまたは部分的に懸濁されている、請求項60〜64のいずれか一項に記載のキット。
- 前記第一の組成物が実質的に無水である、請求項60〜65のいずれか一項に記載のキット。
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