KR20160118292A - 안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 출원은 비경구 주입을 위한 안정한 제형물, 그것의 이용 및 제조 방법들을 개시하고 있고, 이것은 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 또는 강염기, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조된 펩티드 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 펩티드의 최적의 안정도와 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일, 및 비양자성 극성 용매를 가지며, 여기서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 비양자성 극성 용매로 재구성되고 상기 비양자성 극성 용매내에서 제2 이온화 프로파일을 가지며, 여기서 상기 제1 및 제2 이온화 프로파일은 서로 pH 1 유닛 범위내에서와 같이, 실질적으로 동일하다.

Description

안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법{STABLE PEPTIDE FORMULATIONS AND METHODS FOR PREPARATION}
본 출원은 2014년 2월 6일 출원된 미국 임시 출원 번호 61/936,675의 우선권을 주장하고, 출원의 내용은 본 출원에 참조로서 포함된다.
본 발명은 약학 제형물들에 관한 것이고, 보다 구체적으로, 향상된 안정도(stability)를 갖는 펩티드의 약학 제형물과 다양한 질병(diseases), 질환(conditions) 및 장애(disorders)를 치료하기 위해 이러한 약학 제형물들을 이용하는 방법들에 관한 것이다.
당뇨병은 현대 사회에서 심각한 건강 문제이다. 인슐린은 타입 I 및 타입 II 당뇨병 둘 모두를 위한 결정적 치료 방법이다. 인슐린의 사용을 통한 글루코스의 타이트한 메타볼릭 제어는 발생률을 줄이고, 타입 1 및 타입 2 당뇨병을 가진 사람에 합병증의 발달을 지연시키는 것으로, 지난 20년에 걸친 연구는 증명했다. 불행하게도, 타이트한 글루코스 제어를 달성하는데 요구되는 집중(intensive) 인슐린 치료는 또한 저혈당(hypoglycemia) 또는 "낮은 혈액 당류"를 발달시키는 위험을 크게 증가시키는 것과 관련되어 있다.
저혈당의 증상은 환자마다 크게 다양하지만, 일반적으로 진전(tremor), 심계항진(palpitations), 과민성(irritability), 불안, 긴장, 기아(hunger), 빈맥(tachycardia), 두통 및 창백(pallor)을 포함한다. 정상 수준으로 혈장 글루코스가 회복되자 이 증상들은 일반적으로 가라앉는다. 저혈당이 회복되지 않는다면, 혈장 글루코스의 추가 감소는 중추 신경계의 글루코스의 결핍을 이끌 수 있고 집중 어려움, 불명료 언어, 몽롱, 체온 감소, 행동 변화와 같은 신경 포도당 결핍 증상과 관련되고, 만약 치료되지 않는다면, 무의식, 발작 및 아마도 죽음과 관련될 수 있다.
일반적으로, 저혈당은 작은 내지 중간 저혈당 또는 심한 저혈당으로서 다음과 같이 정의될 수 있다:
작은 내지 중간 저혈당: 증상의 심함에 무관하게 환자가 스스로 치료할 수 있는 에피소드(Episodes), 또는 혈액 글루코스 수준이 70 mg/dL (3.9 mmol/L) 미만인 어떠한 증상없는 혈액 글루코스 측정치.
심한 저혈당: 환자는 스스로 치료할 수 없어서 외부 도움이 필요한, 저혈당의 에피소드로서 기능적으로 정의됨. 일반적으로, 약 50 mg/dL (2.8 mmol/L)의 혈액 글루코스 수준에서 신경포도당결핍 증상 및 인지 손상이 시작된다.
작은 내지 중간 저혈당의 대부분의 에피소드는 빠른-작용 카르보하이드레이트 예컨대 글루코스 타블렛 또는 음식(쥬스, 소프트 드링크 또는 당류 스낵)을 섭취함에 의해 상대적으로 쉽게 자가-치료될 수 있다. 정의에 의한 심한 저혈당은 자가 치료될 수 없고 따라서 외부 개입이 요구된다. 환자가 삼킬 수 있고, 협력가능하다면, 볼 안에 젤 또는 벌꿀 또는 젤리와 같은 제품을 위치시킴을 사용함이 적절하다. 환자가 삼킬 수 없다면, 피하 또는 근육내 주입되는 글루카곤이 심한 저혈당을 치료하기 위해 사용된다.
글루카곤은 천연 발생 펩티드 호르몬으로서 29 아미노산 길이이고 췌장의 α 세포에 의해 분비된다. 글루카곤의 주된 기능은 간을 통해 대부분 중재되는 글루코제놀리시스(glycogenolysis) 및 글루코네오제네시스(gluconeogenesis)를 통한 글루코스 생산을 유지하는 것이다. 글루카곤은 인슐린에 대한 주된 대응 조절 호르몬이고 당뇨병 환자의 심한 저혈당의 제1 라인 치료로서 사용된다.
응급 상황에서 심한 저혈당을 치료하기 위한 글루카곤 구제 약물을 만드는 여러 시도는 이뤄졌다. 현재, Eli Lilly (Glucagon Emergency Kit) 및 Novo Nordisk (GlucaGen® HypoKit)에 의해 제조되어 미국에서 현재 이용가능한 두 가지의 글루카곤 키트가 있다. 두 제품은 수성 희석물이 미리 채워진 주사기와 동결-건조된 글루카곤의 비알(vial)을 결합한다. 응급 상황에서 사용하기 어려운 복잡한 절차를 사용하여 이 동결-건조된 글루카곤은 재구성되어야 한다. 이 제품은 또한 글루카곤이 물에 잘 녹지 않기 때문에 큰 부피의 주입을 제공한다. 최근에, 더욱 안정한 글루카곤 유사체를 만들고/거나 파우더 주입을 통한 글루카곤의 안정도를 개선하는, 수용액에서의 글루카곤의 안정도를 향상하기 위한 시도들이 이뤄지고 있다.
일부 진전이 있었지만, 여전히 응급 상황에서 심한 저혈당을 치료하기 위한 더욱 사용자 친화적인 글루카곤 구제 약품에 대한 필요성이 남아 있다. 이러한 글루카곤 구제 약품은 당뇨병 환자 및/또는 이의 보호자에 의해 계속 운반되어야 할 필요가 있을 것이고, 따라서 연장된 기간(2년 이상) 냉장 온도가 아닌 온도(25-30℃)에서 안정할 필요가 있을 것이다. 이상적으로, 일반 대중에 대해서 투여가 간단할 필요가 또한 있을 것이고, 저혈당증 환자에 투여 전 과도한 준비과정/재구성이 요구되지 않을 필요가 있을 것이다. 글루카곤 구제 약품은 또한 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도를 포함하는 온도 범위에 걸쳐 기능할 필요가 있을 것이다.
이러한 필요 및 다른 것들을 알리기 위해, 본 발명은 안정한 글루카곤 구제 제형 뿐만 아니라 작은, 보통의, 또는 심한 저혈당을 치료하기 위한 이 안정한 글루카곤 제형물의 이용 방법을 제공한다. 이롭게는, 이 글루카곤은 본 발명의 제형물에서 안정하여, 오랜-기간 저장이 가능하고/거나 긴 시간에 걸쳐 운반될 수 있다. 그래서, 본 발명의 글루카곤 제형물은 연장된 시간 동안 비-냉장 온도(예를 들면, 25 내지 30℃와 같은 상온)에서 안정하고, 재구성의 필요성 없이 투여가 간단하며, 0℃ 내지 30℃ 또는 0℃ 내지 -30℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 범위의 온도를 포함하는 온도 범위에 걸쳐 기능한다.
중요하게는, 본 발명의 제형물 기술은 플랫폼 제형물 기술이고, 글루카곤과 같이 수성 환경에서 안정하지 않거나 제한된 안정도 및 용해도를 갖는 많은 치료제 펩티드의 전달을 위해 넓게 사용될 수 있다. 특히, DMSO, NMP, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물과 같은 비양자성 극성 용매와의 높은 농도의 비-수성 용액으로의 펩티드의 제형물은 펩티드 치료제의 이 중요한 분류를 위해 가치 있는 전달 플랫폼이다. 추가로, 본 발명의 제형물 기술은 동일한 용액에서 둘 또는 그 초과의 펩티드의 전달을 위해 넓게 사용될 수 있으며, 이는 결합 약 전달 제형물의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 일 측면에서 비경구 주입을 위한 안정한 제형물을 개시한다. 대안적으로, 피부에 국소 처리법(topical application)과 같은 피부를 통한 전달이 이용될 수 있다. 제형물은: (a) 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산(strong acid), 또는 강염기(strong base), 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조된 펩티드 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응되는 제1 이온화 프로파일(ionization profile)을 가지며, 및 비양자성 극성 용매를 포함하고, 여기서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 비양자성 극성 용매에서 재구성되고(reconstituted) 비양자성 극성 용매에서 제2 이온화 프로파일을 가지며, 여기서 상기 제1 및 제2 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛내에서와 같이(such as within 1 pH unit of one another), 실질적으로 동일하다. 상기 건조한 펩티드의 이온화 상태를 측정하기 위한 일 비-제한적 방법은 비-버퍼된 물에서 건조된 펩티드를 재구성하고, pH 페이퍼 또는 측정된 pH 전극과 같은 pH 지시기(indicator)를 갖는 재구성된 펩티드의 pH를 측정하는 것을 포함한다. 비양자성 극성 용매에서 재구성된 펩티드의 이온화 상태를 측정하기 위한 일 비-제한적 방법은, 적어도 20%의 물을 비양자성 극성 용매에 추가하고, pH 지시기를 통하여 그 pH를 측정하는 것을 포함한다. 펩티드 또는 이의 염은, 상술한 건조 단계 전에 수성 조성물내에 펩티드가 있을 때, 제3 이온화 프로파일을 가질 수 있다. 상기 제3 이온화 프로파일은 적어도 1 pH 유닛에 의하여 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 상이할 수 있다(예를 들면, 수성 조성물은 제형되고, 그래서 상기 수성 조성물의 pH는, 상기 수성 조성물의 건조시 동안 대응-이온(counter-ion) 또는 버퍼 구성요소 또는 둘다의 손실을 보상한다). 대안적으로, 제3 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛내에서와 같이, 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 실질적으로 동일하다. 상기 건조 단계 전에 수성 조성물내의 이온화 상태를 측정하기 위한 일 비-제한적 방법은 pH 지시기를 가지고 수성 용액의 pH를 측정하는 것이다. 일부 특정 측면에서, 수성 조성물은 제형되고, 제3 이온화 프로파일은, 상기 수성 조성물의 건조하는 동안 제1 이온화 프로파일로 이동한다(shift). 건조된 펩티드는 부분적으로 또는 완전히 비양자성 극성 용매내에서 용해될 수 있다. 완전 용해는, 상기 펩티드의 용해도 제한까지, 건조된 펩티드를 비양자성 극성 용매에 첨가함으로서 얻을 수 있다. 부분적 용해에 대해서, 부유액(suspension) 및 풀(paste)이 형성될 수 있으며, 펩티드의 비율은(a percentage of) 비양자성 극성 용매내에서 용해되고, 비율은 상기 비양자성 극성 용매내에서 부유되거나(suspended) 분산된다. 수성 조성물은 부분적 휘발성 버퍼를 포함할 수 있고, 이의 비-제한적인 예시는 소듐 아세테이트(sodium acetate) 또는 암모늄 포스페이트(ammonium phosphate) 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 수성 조성물은 휘발성 버퍼를 포함할 수 있고, 이의 비-제한적인 예시는 암모늄 아세테이트(ammonium acetate), 암모늄 포르메이트(ammonium formate), 암모늄 카보네이트(ammonium carbonate), 암모늄 바이카보네이트(ammonium bicarbonate), 피리딘 아세테이트(pyridine acetate), 피리딘 포름메이트(pyridine formate), 또는 트리에틸암모늄 아세테이트(triethylammonium acetate), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 수성 조성물은 강산을 포함할 수 있으며, 이의 비-제한적인 예시는 하이드로클로릭 액시드(hydrochloric acid)를 포함한다. 수성 조성물은 강염기를 포함할 수 있으며, 이의 비-제한적이 예시는 소듐 하이드록시드(sodium hydroxide), 포타슘 하이드록시드(potassium hydroxide), 리튬 하이드록시드(lithium hydroxide), 또는 칼슘 하이드록시드(calcium hydroxide), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 수성 조성물은 어떠한 버퍼를 포함하지 않으며, 비-휘발성 버퍼를 포함하지 않는다. 대안적으로, 수성 조성물은 상이한 버퍼들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일 비-제한적인 측면에서, 혼합물은 비-휘발성 버퍼들의 혼합물, 부분적 휘바설 버퍼들의 혼합물, 휘발성 버퍼들의 혼합물, 비-휘발성 및 부분적 휘발성 버퍼들의 혼합물, 비-휘발성 및 휘발성 버퍼들의 혼합물, 부분적 휘발성 및 휘발성 버퍼들의 혼합물, 또는 비-휘발성, 부분적 휘발성, 및 휘발성 버퍼들의 혼합물을 포함할 수 있다. 건조 단계는 상기 건조는 동결건조(lyophilization), 스프레이 건조, 건조(desiccation), 박막 동결(thin-film freezing), 스프레이 동결 건조, 또는 이의 임의의 조합에 의하여 실시될 수 있다. 제형물의 수분 또는 물 함량은 15%, 10%, 5%, 1% 또는 그 미만보다 작을 수 있다. 비양자성 극성 용매의 비-제한적 예시들은 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide (DMSO)), n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디메틸포름아미드(dimethylformamide (DMF)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 또는 이의 혼합물을 포함한다. 제형물은 제형물의 동결점을 낮추는 공-용매(co-solvent)를 추가로 포함할 수 있다(예를 들면, 에탄올(ethanol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 글리세롤(glycerol) 및 이의 혼합물). 제형물은 안정화 부형제(stabilizing excipient)를 추가로 포함할 수 있다(예를 들면, 당(sugar), 전분(starch) 및 이의 혼합물). 바람직한 측면에서, 제형물의 펩티드는 글루카곤(glucagon) 또는 이의 염이다. 펩티드가 글루카곤 또는 이의 염인 경우에, 제1 또는 제2 이온화 프로파일은, 약 2 내지 3의 pH 범위를 갖는 수성 용액에 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응(correspond to)될 수 있다. 제3 이온화 프로파일은, 약 2 내지 3의 pH 범위를 갖는 수성 용액에서 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응될 수 있고, 또는 3 보다 크거나, 또는 3 내지 14보다 크거나, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14보다 크거나 그들의 어떤 범위보다 큰 pH 범위를 갖는 수성 용액에 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응될 수 있다. 대안적으로, 제3 이온화 프로파일은, 2 보다 작거나, 또는 2 내지 10보다 작거나, 또는 2 내지 1 또는 1 또는 0 또는 그들의 어떠한 범위보다 작은 pH 범위를 갖는 수성 용액내에서 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응될 수 있다. 또는 제1 이온화 프로파일은, 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염을 극성 비양자성 용매에서 재구성하기 전에, 건조된 펩티드 또는 이의 염을 유기 용매 및 유기 상 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템에서 재구성함으로서 유지될 수 있다. 건조된 펩티드 또는 이의 염은, 극성 비양자성 용매와 유기 용매 시스템을 혼합하여, 극성 비양자성 용매에서 재구성될 수 있다. 유기 용매 시스템은, 종래에 알려진 분리 방법에 의하여, 극성 비극성 용매로부터 분리될 수 있다. 유기 용매 시스템은 실질적으로 무수(anhydrous)일 수 있으며(예를 들면, 1 중량% 보다 작은, 0.5 중량% 보다 작은, 또는 0.1 중량% 보다 작은 수분) 또는 무수일 수 있다. 안정한 제형물은 주사기, 펜 주입 장치, 자동-주사 장치 또는 펌프 장치에 포함될 수 있다. 글루카곤 이외의 펩티드가 이용될 수 있으며, 이의 비-제한적 예시들은 프람린티드(pramlintide), 인슐린(insulin), 류프로라이드(leuprolide), LHRH 아고니스트(agonist), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone (PTH)), 아밀린(amylin), 보튤리늄 톡신(botulinum toxin), 헤마티드(hematide), 아밀로이드 펩티드(amyloid peptide), 콜레시스티키닌(cholecystikinin), 코노톡신(conotoxin), 위 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor), 성장 호르몬 촉진 인자(growth hormone releasing factor), 향균성 인자(anti-microbial factor), 글라티라메르(glatiramer), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)(glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), GLP-1 아고니스트(GLP-1 agonist), 엑세나티드(exenatide), 이의 유사체(analogs thereof), 및 이의 혼합물을 포함한다. 더불어, 제형물은 적어도, 2, 3, 4, 또는 그 이상의 상이한 펩티드를 포함할 수 있으며, 각각의 펩티드는 그것의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 이온화 프로파일을 갖는다. 일 구현례에서, 안정한 제형물은 적어도 제2, 제3, 제4, 및/또는 제5 펩티드 또는 이의 염과 함께-제형될 수 있다. 제2, 제3, 제4, 또는 제5 펩티드 또는 이의 염은 각각 서로 그리고 제1 펩티드와 상이할 수 있다. 제2, 제3, 제4, 또는 제5 펩티드 또는 이의 염은 제2, 제3, 제4, 또는 제5 수성 용액 또는 조성물로부터 건조될 수 있으며, 제2, 제3, 제4, 또는 제5 건조된 펩티드 각각은, 상기 제2, 제3, 제4, 또는 제5 펩티드가 제2, 제3, 제4, 또는 제5 수용 용액 또는 조성물내에서 용해될 때, 제2, 제3, 제4, 또는 제5 펩티드의 이온화 프로파일과 약 동일한 이온화 프로파일을 갖는다. 상기 제2, 제3, 제4, 또는 제5 수성 용액 또는 조성물의 pH는 제2, 제3, 제4, 또는 제5 펩티드에 대한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 약 동일할 수 있다. 제2, 제3, 제4, 또는 제5 펩티드는 비양자성 극성 용매에서 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 제형물은 (a) 펩티드 또는 이의 염 및 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 또는 강염기, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물을 건조된 펩티드 분말로 건조하고, 여기서 상기 건조된 펩티드 분말은 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 단계; 및 (b) 비양자성 극성 용매에서 건조된 펩티드를 재구성하는 단계로서, 여기서 상기 재구성된 건조된 펩티드 분말은 비양자성 극성 용매에서 제2 이온화 프로파일을 갖는 단계에 의해 제조될 수 있고, 여기서 제1 및 제2 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛내에서와 같이, 실질적으로 동일하다. 펩티드 또는 이의 염은 건조 전 수성 조성물의 제3 이온화 프로파일을 가질 수 있으며, 제3 이온화 프로파일은 적어도 1 pH 유닛에 의하여 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 상이하다. 수성 조성물은 제형되고, 상기 수성 조성물이 건조될 때, 제3 이온화 프로파일은 제1 이온화 프로파일로 이동한다. 펩티드 또는 이의 염은 수성 조성물에서 건조되기 전 제3 이온화 프로파일을 가질 수 있고, 여기서 제3 프로파일은 서로 제1 pH 유닛 내에서와 같이, 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 실질적으로 동일하다. 수성 조성물은 제형될 수 있으며, 수성 조성물의 pH는, 상기 수성 조성물의 건조시, 대응-이온 또는 버퍼 요소 또는 둘다의 손실에 대하여 보상한다. 펩티드 또는 이의 염은 글루카곤일 수 있고, 수성 조성물은 건조 전 약 2 내지 3의 pH 범위를 가질 수 있고, 제1 또는 제2 또는 둘다의 이온화 프로파일은, 상기 수성 조성물에 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응한다. 제3 이온화 프로파일은, 수성 조성물에 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응할 수 있다. 수성 조성물은 건조 전, 3 내지 7 보다 큰 pH 범위를 가질 수 있으며, 제1 또는 제2 또는 둘다 이온화 프로파일은 약 2 내지 3의 pH 범위를 갖는 수성 용액에 용해될 때, 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응된다. 일부 측면에서, (b) 단계 전에, 건조된 펩티드 분말은 유기 용매 및 유기 상 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템에서 재구성될 수 있으며, 유기 상 버퍼의 pH는 설정되고, 펩티드 분말은 그들의 제1 이온화 프로파일을 유지하거나, 펩티드 분말의 이온화 프로파일은 제1 이온화 프로파일로 재-조정된다. 유기 용매 시스템은 비양자성 극성 용매와 결합되거나 혼합되고, 2-상(two-phase) 시스템이 얻어지고, 제1 상은 극성 비양자성 용매 및 적어도 일부의 부유된 또는 부분적으로 부유된 건조된 펩티드 분말을 포함하고, 제2 상은 유기 용매 및 유기 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템을 포함한다. 유기 용매 시스템은 실질적으로 무수이거나 무수이다. 유기 용매의 비-제한적인 예시는 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 도데케인(dodecane), 헥사데케인(hexadecane), 에틸 에테르(ethyl ether), 이소프로필 에테르(isopropyl ether), 부틸 에테르(butyl ether), 아세토니트릴(acetonitrile), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디옥산(dioxane), 톨루엔(toluene), 피리딘(pyridine), 아세톤(acetone), 2-펜타논(2-pentanone), 2-헵타니엔(2-heptanine), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 유기 상 버퍼의 비-제한적인 예시는 트리페닐아세틱 액시드(triphenylacetic acid), 트리이소옥틸아민(triisooctylamine), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
또한, 본 출원은 비경구 주입 또는 경피(transdermal) 투입을 위한 안정한 제형물로서, (a) 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 펩티드 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 상기 제1 이온화 프로파일은 유기 용매 및 유기 상 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템으로 설정되며; 및 (b) 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 비양자성 극성 용매를 포함하고, 여기서 상기 펩티드 또는 이의 염은 비양자성 극성 용매에서 제2 이온화 프로파일을 가지며, 여기서 상기 제1 및 제2 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛 내에서와 같이, 실질적으로 동일한, 안정한 제형물을 개시한다. (a)로부터의 펩티드 또는 이의 염은 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 강염기, 또는 비-휘발성 버퍼, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조될 수 있다. 안정한 제형물은 적어도 두 상(phase)을 포함할 수 있으며, 제1 상은 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 비양자성 극성 용매를 포함하고, 제2 상은 유기 용매 시스템을 포함한다. 유기 용매 시스템은 실질적으로 무수이거나 또는 무수일 수 있다. 유기 용매의 비-제한적인 예시는 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 도데케인(dodecane), 헥사데케인(hexadecane), 에틸 에테르(ethyl ether), 이소프로필 에테르(isopropyl ether), 부틸 에테르(butyl ether), 아세토니트릴(acetonitrile), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디옥산(dioxane), 톨루엔(toluene), 피리딘(pyridine), 아세톤(acetone), 2-펜타논(2-pentanone), 2-헵타니엔(2-heptanine), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 유기 상 버퍼의 비-제한적인 예시는 트리페닐아세틱 액시드(triphenylacetic acid), 트리이소옥틸아민(triisooctylamine), 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 안정한 제형물은 주사기, 펜 주입 장치, 자동-주사 장치, 또는 펌프 장치에 포함될 수 있다. 더불어, 제형물은 제2 펩티드 또는 이의 염(EH는 제3 또는 제4 또는 제5 또는 그 이상의 펩티드)을 포함할 수 있다. 추가적인 펩티드는 제1 펩티드와 상이할 수 있다. 제2 (더불어, 제3, 제4, 제5 또는 그 이상의 펩티드)는 제2 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제3 이온화 프로파일을 가질 수 있으며, 상기 제3 이온화 프로파일은 제2 유기 용매 및 제2 유기 상 버퍼를 포함하는 제2 유기 용매 시스템에 설정된다.
다른 측면에서, 본 발명은 (a) 유기 용매, 유기 상 버퍼, 및 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 유기 용매 시스템을 포함하는 제1 조성물; 및 (b) 펩티드 또는 이의 염을 부분적으로 또는 완전히 용해할 수 있고 제1 이온화 프로파일을 유지할 수 있는 비양자성 극성 용매를 포함하는 제2 조성물을 포함하는 키트를 개시한다. 제1 조성물 및 제2 조성물은 각각 제1 및 제2 컨테이너에 포함될 수 있다. 펩티드 또는 이의 염은, 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 강염기, 또는 비-휘발성 버퍼, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조된 것일 수 있다. 제1 이온화 프로파일은 상기 수성 용액으로부터 상기 펩티드 또는 이의 염을 건조함으로부터 얻을 수 있다. 제1 이온화 프로파일은 제1 조성물로부터 얻을 수 있다. 펩티드 또는 이의 염은 유기 용매 시스템에서 부유될 수 있으며, 부분적으로 부유될 수 있다. 제1 조성물은 실질적으로 무수이거나, 또는 무수일 수 있다.
다른 측면에서, 비경구 주입을 위한 안정한 제형물을 개시하고, 상기 제형물은 (a) 펩티드 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 건조 시 (예를 들면, 건조(lyophilization)를 통해) 펩티드-컨테이닝(containing) 분말을 제조하기 위하여 pH가 조절될 때, 펩티드는 수성 용액으로부터 분말로 건조되고 여기서 상기 분말내의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의(about) 동일하며 여기서 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하고; 및 (b) 비양자성 극성 용매를 포함하고, 여기서 펩티드는, 일단 비양자성 극성 용매내에서 재구성되면 분말내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일한 이온화 상태를 유지한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 주입을 위한 안정한 제형물을 제공하고, 상기 제형물은 (a) 제1 펩티드 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 상기 제1 펩티드는 수성 용액으로부터 건조되며, 여기서 상기 제1 건조된 펩티드는 수성 용액내에서 용해될 때 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지고 상기 수성 용액의 pH는 제1 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하며; (b) 제2 펩티드 또는 이의 염을 포함하고, 여기서 상기 제2 펩티드는 제2 수성 용액으로부터 건조되며, 여기서 상기 제2 건조된 펩티드는 수성 용액에서 용해될 때 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지고 여기서 상기 수성 용액의 pH는 제2 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하며; 및 (c) 비양자성 극성 용매를 포함한다. 제형물의 수분 또는 물 함량은 15%, 10%, 5%, 1% 또는 그 보다 작은 것보다 작을 수 있다. 비양자성 극성 용매내에서 재구성된 제1 펩티드는 제1 펩티드 분말의 이온화 프로파일과 거의 동일한 제1 이온화 프로파일을 유지하고, 비양자성 극성 용매내에서 재구성된 제2 건조된 펩티드는 제2 펩티드 분말의 이온화 프로파일과 거의 동일한 제2 이온화 프로파일을 유지한다. 제3, 제4, 제5 또는 그 이상의 펩티드는 또한 제1 및 제2 펩티드와 함께-제형될 수 있다. 각각의 펩티드는 상이할 수 있다(예를 들면, 제1 은 제2, 제3, 제4 및 제5 펩티드와 상이할 수 있으며, 제2는 제3, 제4, 및 제5 펩티드와 상이할 수 있다. 등등). 또한, 제1 펩티와 함께-제형된 추가적인 펩티드는 부분적으로 또는 완전히 비양자성 극성 용매내에서 용해될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 주입을 위한 안정한 제형물을 제공하고, 상기 제형물은: 펩티드 또는 이의 염(이의 하이드로클로라이드(hydrochloride) 또는 아세테이트(acetate) 염과 같은); 및 비양자성 극성 용매를 포함하고, 여기서 상기 제형물의 수분 함량은 15, 10, 5, 1% 또는 그 미만보다 작다.
본 출원에서 서술된 안정한 제형물은 제한적이고, 또는 수성 환경에서 불량한 안정도 또는 용해도를 갖는 어떠한 펩티드의 비경구 주입에 유용하다. 그래서, 일부 구현예에서, 펩티드(또는 제1 및 제2 펩티드 각각) 또는 이의 염은 글루카곤, 프람린티드(pramlintide), 인슐린(insulin), 류프로라이드(leuprolide), LHRH 아고니스트(agonist), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone (PTH)), 아밀린(amylin), 보튤리눔 톡신(botulinum toxin), 헤마티드(hematide), 아밀로이드 펩티드(amyloid peptide), 콜레시스티키닌(cholecystikinin), 코노톡신(conotoxin), 위 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor), 성장 호르몬 촉진 인자(growth hormone releasing factor), 향균성 인자(anti-microbial factor), 글라티라메르(glatiramer), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)(glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), GLP-1 아고니스트(GLP-1 agonist), 엑세나티드(exenatide), 이의 유사체(analogs thereof), 및 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에서, 펩티드는 글루카곤 또는 글루카곤 유사체 또는 글루카곤 펩티도미메트릭(peptidomimetic)이다. 다른 구현예에서, 펩티드는 부갑상선 호르몬이다. 또 다른 구현예에서, 펩티드는 류프로라이드(leuprolide)이다. 또 다른 구현예에서, 펩티드는 글라티라메르(glatiramer)이다. 또 다른 구현예에서, 제1 펩티드는 프람린티드(pramlintide)이고, 제2 펩티드는 인슐린이다. 또 다른 구현예에서, 제1 펩티는 글루카곤이고 제2 펩티드는 엑세나티드(exenatide)이다.
일부 측면에서, 펩티드(또는 둘 이상의 펩티드를 포함하는 제형물의 구현예에서 펩티드 각각)는 수성 용액에서 용해될 수 있고, 건조 펩티드 분말로 건조될 수 있으며, 그리고, 비양자성 극성 용매에서 재구성될 수 있다. 펩티드가 건조되는 것으로서, 수성 용액의 pH는 조정될 수 있으며, 그래서, 건조시(예를 들면, 동결건조(lyophilization)) 분말내 펩타이드는 수성 용액내 펩티드의 이온화 상화와 거의 동일한 이온화 상태를 가지며, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다. 펩티드가 건조된 것으로부터 수성 용액은 하나 또는 그 이상의 버퍼를 포함할 수 있으며, 버퍼는 비-휘발성 버퍼, 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
수성 용액이 비-휘발성 버퍼를 포함하면, 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태는 분말내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일할 수 있다(즉, "거의 동일(about equal)"은 pH X의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드의 이온화 프로파일이 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일에 대응하고, 상기 수성 용액의 pH와 pH X의 차이가 1 pH 유닛 내인 것(또는 동일한)을 의미한다). 적정한 비-휘발성 버퍼는, 제한되는 것은 아니지만, 글리신(glycine) 버퍼, 시트레이트(citrate) 버퍼, 포스페이트(phosphate) 버퍼, 및 이의 혼합물을 포함한다. 다른 바람직한 구현예에서, 비-휘발성 버퍼는 시트레이트 버퍼 및 포스페이트 버퍼의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 제형물은 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하고, 제1 비-휘발성 버퍼 및 제2 비-휘발성 버퍼는 동일하다. 일부 구현예에서, 제형물은 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하고, 제1 비-휘발성 버퍼 및 제2 비-휘발성 버퍼는 상이하다. 수성 용액이 부분적 휘발성, 또는 휘발성 버퍼를 포함하면, 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태는 분말 내의 펩티드의 이온화 상태와 거의(about) 동일하지 않을 수 있다(즉, "동일 하지 않는(not equal)"은 pH X의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드의 이온화 프로파일은 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일에 대응할 때, 상기 수성 용액의 pH와 pH X의 차이는 1 pH 유닛보타 크다는 것을 의미한다.). 일부 구현예에서, 제형물은 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하고, 제1 버퍼와 제2 버퍼가 동일하다. 일부 구현예에서, 제형물은 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하고, 제1 버퍼와 제2 버퍼가 상이하다. 펩티드가 건조되는 것으로부터 수성 용액은 버퍼를 포함지 않고 pH는 강산 및/또는 강염기(예를 들면, 염산 및/또는 수산화나트륨)를 이용하여 조절되면, 분말 내의 펩티드의 이온화 상태는, 펩티드가 건조된 것으로부터 수성 용액내의 펩티의 이온화 상태와 거의 동일하거나, 또는 거의 동일하지 않을 수 있다. 그래서, 펩티드가 건조된 수성 용액의 요소에 따라서, 분말내의 펩티드의 이온화 상태는 펩티드가 건조된 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하거나, 또는 거의 동일하지 않을 수 있다.
다른 구현예에서, 펩티드의 이온화 상태는 유기 상 버퍼(심지어 이온화된 향태가 유기 상에서 용해가능한 충분한 소수성(hydrophobic)인 화합물로부터 제조된)를 이용함으로서, 유기 용매(예를 들면, 헥산, 헵탄)내의 건조된 펩티드의 추후 재구성에 의하여 조절될 수 있다. 이러한 화합물의 비-제한적인 예시는 트리페닐아세틱 액시드(triphenylacetic acid) 및 트리이소옥틸아민(triisooctylamine)을 포함하며, 이는 Blackwood, et al, 1994 (Blackwood, et al. (1994) 'Organic phase buffers' control biocatalyst activity independent of initial aqueous pH, Biochimica et Biophysica Acta, Volume 1206, pages 161-165)에 제시되고, 참조로서 여기에 포함된다. 유기 용매는 DMSO와 같은 비양자성 극성 용매로 치환될 수 있으며, 펩티드는 비양자성 극성 용매로 분할할 수 있고(partition into), 유기 상 버퍼는 보다 많은 소수성 유기 용매로 분할할 수 있다. 그러한 구현예에서, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일할 때, 분말내의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하지 않을 수 있다. 유기 용매(예를 들면, 헥산, 헵탄)에서 추후의 재구성에 의하여, 펩티드의 이온화 상태는 유기 상 버퍼를 이용함으로서, 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일할 수 있으며, 상기 수성 용액의 pH는, 유기 상 버퍼의 이용함으로서, 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다.
본 발명의 일부 제형물들에서, 펩티드는 안정화 부형제와 함께 혼합되고, 그래서 건조된 펩티드 분말로 건조된다. 적절한 안정화 부형제는, 제한되는 것은 아니지만, 당류(sugars), 전분(starches), 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 당류는 트레할로스(trehalose)이다. 일부 구현예에서, 전분은 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch (HES))이다. 일부 구현예에서, 안정화 구현예는 약 1% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 또는 약 10% (w/v) 내지 약 20% (w/v)의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 일부 구현예에서, 제형물은 두개의 펩티드를 포함하고, 제1 수성 용액내의 제1 펩티드와 제2 수성 용액내의 제2 펩티드 모두는 추가적으로 안정화 부형제를 포함하고, 제1 수성 용액내의 제1 펩티드를 갖는 안정화 부형제와 제2 수성 용액내의 제2 펩티드를 갖는 안정화 부형제는 동일하다. 다른 구현예에서, 제형물은 두개의 펩티드를 포함하고, 제1 수성 용액내의 제1 펩티드와 제2 수성 용액내의 제2 펩티드 모두는 추가적으로 안정화 부형제를 포함하고, 제1 수성 용액내의 제1 펩티드를 갖는 안정화 부형제와 제2 수성 용액내의 제2 펩티드를 갖는 안정화 부형제는 상이하다.
펩티드 또는 펩티드들이, 가능하게는 상술한 것과 같이 부형제를 포함하고, 분말로 건조되면, 건조된 펩티드 분말은 비양자성 극성 용매에서 용해되거나 재구성된다. 비양자성 극성 용매의 예시는 제한되는 것은 아니지만, 다음을 포함한다: 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide (DMSO)), 디메틸포름아미드(dimethylformamide (DMF)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide (DMA)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 및 이의 혼합물을 포함한다. 디메틸설폭시드(DMSO), n-메틸 피롤리돈(NMP), 에틸 아세테이트, 및 DMSO, NMP 및 아세테이트의 하나 또는 그 이상의 혼합물들은 바람직하게는 비양자성 극성 용매로 바람직하다. 바람직한 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 DMSO이다. 다른 바람직한 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 DMSO 및 NMP의 혼합물이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 DMSO 및 에틸 아세테이트의 혼합물이다.
일부 구현예에서, 펩티드 또는 펩티드들은 비양자성 극성 용매(예를 들면, 메틸설폭시드(dimethylsulfoxide (DMSO)), 디메틸포름아미드(dimethylformamide (DMF)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide (DMA)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 및 이의 혼합물) 및 제형물의 동결점을 낮추는 공-용매의 혼합물 내에서 재구성된다. 일부 구현예에서, 공-용매는, 적어도 약 5℃, 적어도 약 10℃, 적어도 약 15℃, 또는 적어도 약 20℃에 의하여 제형물의 동결점을 낮춘다. 일부 구현예에서, 공-용매는, 적어도 약 3℃ 약 2℃ 약 1℃ 또는 약 0℃ 또는 그 이하로 제형물의 동결점을 낮춘다. 일부 구현예에서, 공-용매는 극성 양자성 용매이다. 바람직한 구현예에서, 공-용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜(PG), 글리세롤, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 공-용매는 약10% (w/v) 내지 약50% (w/v), 약10% (w/v) 내지 약40% (w/v), 약10% (w/v) 내지 약30% (w/v), 약10% (w/v) 내지 약25% (w/v), 약15% (w/v) 내지 약50% (w/v), 약15% (w/v) 내지 약40% (w/v), 약15% (w/v) 내지 약30% (w/v), 또는 약15% (w/v) 내지 약25% (w/v)의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다.
펩티드가 건조된 수성 용액의 pH는, 분말을 얻기 위하여, 선택될 수 있고, 분말내의 펩티드는 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지며, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다. 이 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매(예를 들면, DMSO)에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일은 분말내의 이온화 상태와 거의 동일하다. 그래서, 바람직한 구현예에서, 제형물의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해(degradation)를 확보하기 위하여, pH는 약 2.0 내지 약 3.0이다. 다른 구현예에서, 제형물의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, pH는 약 3.0 내지 약 5.0이다. 다른 구현예에서, 제형물의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, pH는 약 4.0 내지 약 5.0이다. 또 다른 구현예에서, 제형물의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, pH는 약 4.0 내지 약 6.0이다. 또 다른 구현예에서, 제형물의 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, pH는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 일부 구현예에서, 제형물은 두개의 펩티드를 포함하고, 제형물내의 제1 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 상기 수성 용액의 pH는 약 4.0 내지 6.0이고, 제2 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 상기 수성 용액의 pH는 약 1.5 내지 2.5 또는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 일부 구현예에서, 제형물은 두개의 펩티드를 포함하고, 제형물내의 제1 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 상기 수성 용액의 pH는 약 3.0 내지 5.0이고, 제2 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 상기 수성 용액의 pH는 약 1.5 내지 2.5 또는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 일부 구현예에서, 제형물은 두개의 펩티드를 포함하고, 제1 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 상기 수성 용액의 pH는 약 2.0 내지 3.0이고, 제2 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 상기 수성 용액의 pH는 약 4.0 내지 약 5.0이다. 최적의 안정도, 최대의 용해도, 및 최소의 분해를 얻기 위한 최적의 pH를 결정하는 방법은 본 기술분야의 당업자에게 용이하게 자명할 것이다.
펩티드 또는 펩티드들의 어떠한 적절한 투약은 본 발명의 안정한 제형물로 제형될 수 있다. 일반적으로, 펩티드(또는 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하는 구현예에서, 펩티드 각각)는 약 0.5 mg/mL 내지 약 100 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 일부 구현예에서, 펩티드는 약 10 mg/mL 내지 약 60 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 다른 구현예에서, 펩티드는 약 20 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 펩티드는 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 또 다른, 구현예에서, 펩티드는 약 0.5 mg/mL 내지 약 2 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 펩티드는 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 다시, 펩티드 투약량은 사용된 펩티드 및 치료되어야하는 질병, 장애 또는 질환에 따라 다양해질 수 있음은 당업자에게 자명한 것일 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형물은 추가적으로 산화방지제(antioxidant)를 포함한다. 다른 구현예에서, 제형물은 추가적으로 킬레이트화제(chelator)를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형물은 방부제(preservative)를 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 질병, 질환, 또는 장애를 치료하고, 완화하며(alleviate) 또는 방지하기 위한 효과적인 양으로, 상술한 바와 같이, 대상체에 안정한 펩티드 제형물을 투여함으로서, 치료될 수 있고, 완화될 수 있으며, 또는 방지될 수 있는 질병, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예서, 질병, 질환 또는 장애는 저혈당증(hypoglycemia)이다. 일부 구현예에서, 질병, 질환, 장애는 저혈당증이고, 방법은, 저혈당증을 치료하기 위한 유효한 양으로 본 발명의 안정한 글루카곤 제형물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 질병, 질환, 또는 장애는 당뇨병이다. 일부 구현예에서, 질병, 질환, 장애는 당뇨병이고, 방법은, 저혈당증을 치료하기 위한 유효한 양으로 본 발명의 안정한 인슐린 및 프람린티드 제형물을 투여하는 것을 포함한다. 다른 측면에서, 인슐린의 초과적인 레벨은 저혈당증을 유발할 수 있으며, 질병, 질환, 또는 장애는 선천성 고인슐린증(congenital hyperinsulinism), 인슐리노마(insulinoma), 또는 어떠한 다른 장애이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 주입을 위한 안정한 제형물을 제조하기 위한 공정을 제공하고, 상기 공정은: 수성 용액으로부터 펩티드를 건조된 펩티드 분말로 건조하는 단계를 포함하고, 여기서 분말내의 펩티드는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지고 여기서 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하며; 및 건조된 펩티드 분말을 비양자성 극성 용매로 재구성하는 단계를 포함하고, 그로 인해 안정한 제형물을 제조하며, 여기서 상기 안정한 제형물의 수분 함량은 5% 미만이다. 일부 구현예에서, 건조된 펩티드 분말은 건조되는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지며, 건조된 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매내애서 재구성될 때, 건조된 펩티드는 건조되는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 유지한다. 다른 구현예에서, 건조된 펩티드 분말은 건조되는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는 이온화 프로파일을 가지며, 건조된 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매내애서 재구성될 때, 건조된 펩티드 분말은 이온화 프로파일을 유지한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질병, 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트들을 제공하고, 상기 키트는: 하나 또는 그 이상의 펩티드들 또는 이의 염들을 포함하고, 여기서 상기 펩티드(들)은 분말로 건조되었고 여기서 상기 분말내 펩티드는 분말내의 펩티드는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지고 여기서 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하며; 및 비양자성 극성 용매를 포함하고; 여기서 상기 조성물의 수분 함략은 5% 미만이고, 여기서 건조된 펩티드(들)은 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지고 여기서 상기 건조된 펩티드(들)이 비양자성 극성 용매에서 재구성될 때 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일한 안정한 조성물; 및 상기 안정한 조성물을 대상체에 투여하기 위한 주사기를 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 저혈당증을 치료하기 위한 것이고, 안정한 제형물은 상술한 글루카곤 제형물을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 당뇨병을 치료하기 위한 것이고, 안정한 제형물은 상술한 바와 같이, 인슐린 및 프람린티드 제형물을 포함한다. 일부 구현예에서, 주사기는 펜 주입 장치, 자동-주사 장치 또는 펌프의 일부이다. 일부 구현예에서, 주사기는 안정한 제형물로 미리 채워진다. 일부 구현예에서, 키트는 인스트럭션(instruction)을 추가로 포함하며, 인스트럭션은 그들의 필요에서 대상체를 치료하기 위한 안정한 제형물의 투약을 지시한다.
조성물의 투약 전에, 환자는 가볍거나 보통의 저혈당증을 가질 수 있다. 일부 예시에서, 환자는 심각한 저혈당증(예를 들면, 자가-치료 또는 투약이 불가능하여 외부 도움이 요구된다(예를 들면, 의사 또는 간호사와 같은 헬스 케어 제공자 또는 펌프(예를 들면 bihormonal 펌프)와 같은 기계 장치).)을 가질 수 있으며 또는 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10, 5, 또는 0 mg/dL 미만의 혈액 글루코스 수준을 갖는다고 진단될 수 있으며, 0 내지 10 mg/dL, 10 내지 20 mg/dL, 20 내지 30 mg/dL, 30 내지 40 mg/dL, 40 내지 50 mg/dL, 50 내지 60 mg/dL, 또는 60 내지 70 mg/dL 사이의 혈액 글루코스 수준을 갖는다고 진단될 수 있고, 5 내지 70 mg/dL, 5 내지 60 mg/dL, 5 내지 50 mg/dL, 5 내지 40 mg/dL, 5 내지 30 mg/dL, 5 내지 20 mg/dL, 또는 5 내지 10 mg/dL 사이의 혈액 글루코스 수준을 갖는다고 진단될 수 있으며, 또는 20 내지 70 mg/dL, 20 내지 60 mg/dL, 20 내지 50 mg/dL, 또는 20 내지 40 mg/dL 사이의 혈액 글루코스 수준을 갖는다고 진단될 수 있으며, 또는 30 내지 70 mg/dL, 30 내지 60 mg/dL, 또는 30 to 50 mg/dL 사이의 혈액 글루코스 수준을 갖는다고 진달될 수 있다. 대안적으로, 그리고 일부 예시에서, 환자는 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200의(at), 대략(around), 보다 큰 혈액 글루코스 수준을 가질 수 있으며(또는 그들의 어떤 범위 또는 정수) 또한 임박한 저혈당증의 징후 또는 혈액 글루코스 수준이 어떠한 시간 동안 내에서 (예를 들면, 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 분(들)) 70, 60, 또는 50 mg/dL 이하로 떨어질 것이라는 징후를 가질 수 있다. 그러한 징후는 혈액 글루코스 수준이 감소하는 현상과 더불어 감소 현상의 속도 또는 궤적을 파악함으로 결정될 수 있다. 다른 예시에서(예를 들면, 환자는 저혈당증이 있다고 진단되거나, 저혈당증이 발병될 위험이 있다.), 환자에게 조성물의 투여는, 조성물 투입 후, 1 내지 20, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 5 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20분 내에, 혈액 글루코스 수준을 50 mg/dL 내지 180 mg/dL 보다 크도록 유지하거나 또는 향상시키는 결과를 환자에게 야기할 수 있다. 바람직한 측면에서, 환자는 조성물 투약 전, 혈액 글루코스 수준이 10 mg/dL 및 40 mg/dL 작은 사이인 것으로 진단될 수 있다. 다른 예시에서, 글루코스 모티너 장치 및 상술한 방법에서 감소하는 경향에 기반하여, 환자의 혈액 글루코스 수준은 50 mg/dL 내지 70 mg/dL에서 결정될 수 있다. 바람직한 측면에서, 환자의 혈액 글루코스 수준은, 조성물 투입 후, 1 내지 10분 또는 1 내지 5분 안에 50 mg/dL 내지 180 mg/dL 보다 클 수 있다.
비경구 투입 이외에, 본 발명의 제형물은, 국소 처리법(topical application)과 같은, 경피적으로 피부에 전달될 수 있다. 국소 처리법은 케라틴 조직(keratinous tissue)의 표면에 조성물을 투입하거나 엷게 바르는 것을 의미한다. "케라틴 조직"은 포유류의 최외측의 보호 커버링과 같이 처리된 케라틴-함유 층을 포함하며, 제한되는 것은 아니지만, 입술, 피부, 및 머리카락을 포함한다. 예시로서, 국소 처리법은, 제한되는 것은 아니지만, 피부에 직접 조성물을 바르거나 또는 지지체(substrate)(예를 들면, 밴드 또는 피부(dermal) 패치)에 조성물을 로딩하고 그 지지체를 피부에 적용하는 것을 포함할 수 있다.
펩티드의 최적의 안정도 및 용해도는 pH 환경을 나타내며, 펩티드의 용해도가 높고(pH 프로파일 대비 용해도에서 최고 또는 최고에 근접한 또는 제품의 요구에 대한 적절한) 그것의 분해는 다른 pH 환경에 관련하여 최소화한다. 특히, 펩티드는 최적의 안정도 및 용해도의 하나의 pH 이상을 가질 수 있다. 당업자는, 참조 문헌 또는 분석을 실시함에 의하여, 주어진 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도를 자명하게 규명할 수 있다.
"차지 프로파일(charge profile)," "차지 상태," "이온화 상태," 및 "이온화 프로파일"은 교차적으로 이용될 수 있으며, 펩티드의 이오노겐(ionogenic) 그룹의 이온화 상태(즉, 양성자화 및/또는 탈양성자화)를 나타낸다.
"치료제"는 펩티드 화합물과 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 함께 포함한다. 유용한 염은 당업자에게 알려져 있으며, 무기산, 유기산, 무기염 또는 유기염의 염을 포함한다. 본 발명에서 유용한 치료제는 단독으로 또는 다른 약학 부형제 또는 불활성 성분과 함께 인간 또는 동물에 투여에 영향을 미치며, 요구되고, 유익하며, 종종 약학상에 영향을 미치는 펩티드 화합물이다.
"펩티드", "폴리펩티드" 및 "펩티드 화합물"은 아미드(CONH) 결합에 의해 묶인 약 100 까지 또는 바람직하게는 약 80 까지의 아미노산 잔기의 고분자를 말한다. 여기에서 설명된 펩티드 화합물의 유사체, 유도체, 아고니스트, 안타고니스트 및 약학적으로 수용 가능한 염은 이 용어에 포함된다. 이 용어는 또한 구조의 일부분으로 D- 또는 L-배열 및/또는 펩토미네틱(peptomimetic) 단위에 D-아미노산, 수정된, 유도된 또는 자연적 발생 아미노산을 가지는 펩티드 및 펩티드 화합물을 포함한다.
"환자", "대상체" 또는 "개체"는 포유류 (예를 들면, 인간, 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 말, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼 또는 기니피그)를 말한다.
"억제하는" 또는 "감소하는" 또는 이러한 용어의 어떠한 변형은 요구된 결과를 달성하기 위한 어떠한 측정가능한 감소 또는 완전한 억제를 포함한다.
"유효한" 또는 "치료하는" 또는 "방지하는" 또는 이러한 용어들의 어떠한 변형은 목적하는, 기대하는, 의도한 결과를 달성하기 위한 적절한 것을 의미한다.
"단일-상 용액"은 용매 또는 용매 시스템(예를 들면, 두 또는 그 이상의 용매의 혼합물)에 용해된 분말로부터 제조된 용액을 의미하고, 여기서 입자상 물질(particulate matter)은 용액내에 완전히 용해되고 입자상 물질이 더이상 육안으로 확인이 안되어 용액이 시각적으로 투명한 것으로 설명될 수 있다.
버퍼는 다른 산 및/또는 염기의 추후 추가시 용액의 pH가 급격히 또는 상당히 변경되는 것을 억제하는 약 산 또는 염기를 나타낸다. 버퍼링 제가 물에 추가되면, 버퍼된 용액이 형성된다. 예를 들면, 버퍼 용액은 약산 및 이의 짝염기, 또는 약염기 및 이의 짝산을 모두 포함할 수 있다. 일반적인 화학적 사용에서, pH 버퍼는 적은 함량의 H+ 및 OH- 이온을 첨가할 때, 용액의 pH의 큰 변화를 저지하기 위하여 허용된 물질 또는 물질의 혼합물이다. 일반적인 버펌 혼합물은, 짝산(양성자 공여체) 및 짝염기(양성자 수여체), 두 물질을 포함한다. 함께, 두 종류(짝산 및 짝염기의 짝 산-염기 쌍)는, 용액에 H+ 및 OH- 이온의 첨가를 부분적으로 흡수함으로서, 용액의 pH의 큰 변화를 저지한다.
"비-휘발성 버퍼"는 건조시(예를 들면, 동결건조(lyophilization)) 조성물로부터 제거될 수 있는 버퍼 요소가 충분히 휘발성이 없는 버퍼를 의미한다. 소듐 포스페이트는 비-휘발성 버퍼의 일 비-제한적인 예시이다.
"부분적-휘발성 버퍼"는 건조시(예를 들면, 동결건조 중) 조성물로부터 제거될 수 있는 버퍼 요소의 하나가 충분히 휘발성이 있는 버퍼를 의미한다. 암모늄 포스페이트는 부분적-휘발성 버퍼의 일 비-제한적인 예시이다.
"휘발성 버퍼"는 충분히 휘발성인 버퍼 요소 모두를 나타내며, 그들은 건조시(예를 들면, 동결건조 중) 조성물로부터 제거될 수 있다. 암모늄 포름메이트는 휘발성 버퍼의 일 비-제한적 예시이다.
"유기 상 버퍼"는 충분히 소수성의 약 산/염기 및 그들의 짝 염기/산을 의미하고 심지어 버퍼의 이온화된 형태는 유기 상(예를 들면, 헥산, 헵탄)에서 용해되고, 인접한 수성 상을 분할하지 못한다.
펩티드의 "등전점(Isoelectric point)"(pI)은 pH 값과 대응하고, 펩티드의 전체 총 전하(overall net charge)는 제로이다. 그들의 주요 구조에 대한 다양한 조성물 때문에, 펩티드는 다양한 등전점을 가질 수 있다. 펩티드에서, 다양한 차지된(charged) 그룹일 수 있고(예를 들면, 양성자화된 또는 탈양성자화된 이오노겐 그룹) 등전점에서 모든 전하의 총 합계는 제로이고, 즉, 음 전하의 수는 양 전하와 발란스를 맞춘다. 등전점 이상의 pH에서, 펩티드의 전체 총 전하는 음성일 수 있으며, 등전점 아래의 pH 값에서, 펩티드의 전체 총 전하는 양성일 것이다. 등전점 포커싱과 같은 실험적 방법 및 수치적 알고리즘에 의하여 펩티드의 아미노 산 시퀀스로부터 등전점이 측정될 수 있는 이론적 방법을 포함한 펩티드의 등전점을 결정하기 위한 다양한 방법들이 종래 기술에 알려져 있다.
약학의 조성물을 의미할 때, "재구성된(Reconstituted)"는, 활성된 약학 구성요소를 포함하는 적절한 비-수성 용매의 첨가에 의하여 고상 물질로 형성되는 조성물을 의미한다. 수용가능한 제품-수명(shelf-life) 갖는 액상 조성물이 제조될 수 없을 때, 재구성을 위한 약학 조성물이 일반적으로 적용된다. 재구성된 약학 조성물의 예시는 생물학적 적합성의 비양자성 극성 용매 (예를 들면, DMSO)를 동결 건조된 조성물에 첨가할 때, 제조되는(result) 용액이다.
"주요 구조(primary structure)"는 펩티드/폴리펩티드 체인을 포함하는 아미노산 잔기의 선형 시퀀스(sequence)를 나타낸다.
펩티드에 관해서, "유사물(Analogue)" 및 "유사체(analog)"은 변형된 펩티드를 의미하고, 펩티드의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 다른 아미노산 잔기에 의하여 치환되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 제거되거나, 또는 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기가 펩티드에 추가되거나, 그러한 변형들의 임의의 조합이다. 아미노산 잔기의 이러한 추가, 제거 또는 치환은, 펩티드의 N-터미널에서 및/또는 C-터미널에서를 포함하는 펩티드를 포함하는 주요 구조를 따라서, 임의의 점 또는 다양한 점에서 일어날 수 있다.
모(parent) 펩티드와 관련하여 "유도체(Derivative)"는 화학적으로 변형된 모 펩티드 또는 이의 유사물을 나타내며, 적어도 하나의 치환체가 모 펩티드 또는 이의 유사물에 존재하지 않는다. 하나의 이러한 비-제한적 예시는 원자가 전자를 공유하면서(covalently) 변형된 모 펩티드이다. 전형적인 변형은 아미드(amide), 카보하이드레이트(carbohydrate), 알킬(alkyl) 기, 아실(acyl) 기, 에스테르(ester), 페질레이션(pegylation) 및 유사체이다.
"비-수성 용매"는 물이 아닌 용매를 의미한다.
용어 "비양자성 극성 용매"는 산의 수소를 포함하지 않고, 수소 결합 공여체로서 기능하지 않는 극성 용매를 의미한다. 비양자성 극성 용매의 예로, 이에 한정되는 것은 아니지만, 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, n-메틸 피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아민(DMA), 및 프로필렌 카보네이트를 포함한다. 용어 비양자성 극성 용매는 또한 두 개 또는 그 이상의 비양자성 극성 용매, 예를 들면 디메틸술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, n-메틸 피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아민(DMA), 및 프로필렌 카보네이트의 두 개 또는 그 이상의 혼합물을 포함한다.
용어 "비경구 주입"은 인간과 같은 동물의 피부 또는 점액막의 하나 또는 그 이상의 층 속에 또는 층을 통하여 소분자 약물의 투약을 주입한다는 것을 의미한다. 표준 비경구 주입은 동물, 예를 들면 사람 환자와 같은 동물의 파하의, 근육의, 또는 피내의 지역으로 주입된다. 얕은 피부 위치에 관하여, 최고의 치료제를 전달하기 위하여 요구되는 주입 볼륨 0.1-3.0 cc(mL)을 수용하기 위하여 조직이 쉽게 확장되기 때문에 이러한 깊은 위치는 타겟이 된다.
"생물학적 이용 가능성"은 펩티드 화합물과 같은 치료제가 제형물로부터 흡수되는 것과 같은 정도로 나타낸다.
펩티드 화합물과 같은 치료제의 대상체에 대한 전달 또는 투약에 관한 "조직의(systemic)," 치료제는 대상체의 혈액 플라즈마내의 생물학적으로 상당한 수준으로 검출될 수 있다.
"제어된 방출(controlled release)"은, 혈액(예를 들면, 플라즈마) 농도는 치료 범위 내에서, 그러나 약 한 시간 또는 그 이상, 바람직하게는 12시간 또는 그 이상의 시간 기간을 넘어선 독성 농도 아래로, 유지되는 비율로서, 치료제의 방출을 의미한다.
"약학적으로 수용 가능한 전달체"는 동물 또는 인간과 같은 포유류에게 본 발명의 약물 화합물을 전달하기 위한 약학적 수용가능한 용매, 현탄제(suspending agent) 또는 전달체(vehicle)를 의미한다.
"약학적으로 수용 가능한" 성분, 부형제 또는 화합물은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 부작용(독성, 자극 및 알레르기 반응과 같은)이 없는 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적당한 것이다.
"화학적 안정성"은 펩티드 또는 이의 염과 같은, 치료제에 대하여 산화 또는 가수분해와 같은 화학 경로에 의해 생산되는 분해 산물이 수용 가능한 퍼센트로 형성된다는 것을 의미한다. 특히, 제형물은 제품의 의도된 보관 온도(예를 들면, 실온); 또는 30℃/60% 상대 습도에서 1년 동안 제품의 저장, 40℃/75% 상대 습도에서 1달 동안 제품의 저장, 더 적절하게는 3달 저장 후에, 분해 산물이 약 20% 이상이 아니라면 화학적으로 안정한 것으로 고려된다. 일 구현예로, 화학적으로 안정한 제형물은 제품의 의도된 저장 온도에서 연장된 저장 시간 후, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 분해 산물을 갖는다.
"물리적 안정성"은 펩티드 또는 이의 염과 같은 치료제에 대하여, 수용 가능한 응집(예를 들면, 이량체, 삼량체 및 더 큰 형태)이 생성된다는 것을 의미한다. 특히, 제형물은 제품의 의도된 보관 온도(예를 들면, 실온)에서 1년 동안 저장, 30℃/60% 상대 습도에서 1년 동안 저장, 40℃/75% 상대 습도에서 1달 동안 저장, 더 적절하게는 3달 저장 후에 응집이 약 15% 이상이 아니라면 물리적으로 안정한 것으로 고려된다. 일 구현예로, 물리적으로 안정한 제형물은 제품의 의도된 저장 온도에서 연장도 저장 기간 후에 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만의 응집이 생성된다.
"안정한 제형물"은 최소한 약 65%의 화학적 및 물리적으로 안정한, 펩티드 또는 이의 염과 같은, 치료제가 실온에서 저장 2달 후에 남아있는 것을 의미한다. 특히 바람직한 제형물은 최소 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 화학적 및 물리적으로 안정한 치료제가 이러한 저장 조건에서 남아있는 것이다. 특히 바람직한 안정한 제형물은 방사선 살균(예를 들면, 감마, 베타 또는 전자빔) 후에 분해를 발현하지 않는 것이다.
용어 "약(about)" 또는 "대략(approximately)"는 당업자에 의해 이해될 수 있을 만큼 근접한 것으로 정의되고, 일 비-제한적 구현예에서 이 용어들은 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 더 바람직하게는 1% 이내, 및 가장 바람직하게는 0.5% 이내로 정의된다. 더불어, "실질적으로 비-수성"은 물의 중량 또는 부피로서 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 미만보다 작은 것을 의미한다.
단어 "하나(a)" 또는 "하나(an)"의 사용은, 용어 "포함하는"과 결합하여 본 명세서 또는 청구범위에서 사용될 때, "하나(one)"를 의미할 수 있고, 그러나 또한 "하나 또는 그 이상(one or more)," "적어도 하나(at least one)," 및 "하나 또는 하나 이상(one or more than one)"의 의미와 일치한다.
단어 "포함하는(comprising)" (및 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 포함하는(comprising)의 임의의 형태), "가지는(having)"(및 "가지다(have)" 및 "가지다(has)"와 같은 가지는(having)의 임의의 형태), "포함하는(including)" (및 "포함하다(includes)" 및 "포함하다(include)"와 같은 포함하는(including)의 임의의 형태), 또는 "포함하는(containing)" (및 "포함하다(contains)" 및 "포함하다(contain)"와 같은 포함하는(containing)의 임의의 형태)은 포괄적이거나 제한(open-ended)을 두지 않으며, 추가적인, 인용되지 않은 구성요소들 또는 방법 단계들을 배제하지 않는다.
그들의 사용에 대한, 조성물 및 방법은 상세한 설명을 통하여 개시된 구성요소 또는 단계의 어떠한 것도 "포함하다(comprise)," "주로 구성되다(consist essentially of)," 또는 "구성되다(consist of)"일 수 있다. 연결구(transitional phase) "주로 구성되는(consisting essentially of)"에 대하여, 일 비-제한적 측면에서, 본 출원에 나타낸 제형물 및 방법의 기본적이고 신규한 특성은 상기 제형물내의 펩티드 또는 이의 염의 안정도 및 용해도를 포함한다. 그래서, 청구항이 연결구 "주로 구성되는"을 사용할 때, 제형물내의 펩티드 또는 이의 염의 안정도 또는 용해도를 실질적으로 바꿀수 있는 구성요소는 예시에서 상기 제형물로부터 제외될 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점 하기 설명되는 상세한 설명 및 청구항으로부터 당업자에게 자명할 것이다.
하기 도면은 본 출원의 일부를 형성하고 본 발명의 임의의 측면을 추가적으로 증명하기 위하여 포함된다. 본 출원에서 서술된 구체적인 구현예의 상세한 설명과 함께 이러한 도면의 하나 또는 그 이상을 참조로서 본 발명이 용이하게 이해될 수 있다.
도 1은 본 발명의 조성물을 제조하기 위하여 사용된 다양한 단계의 모식도이다.
이론에 구속되는 것은 아니지만, 건조하는 동안 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도의 이온화 프로파일을 설정함에 의하여(그래서 펩티드의 이오노게닉(ionogenic) 그룹은 고체 상태(즉, 분말로서)의 최적의 안정도 및 용해도의 이온화 상태를 갖는다), 비양자성 극성 용매(이는 펩티드의 이온화 상태의 변화 없이 펩티드를 용해할 수 있다) 내의 재구성에 의하여 뒤따르며, 비양자성 극성 용매내의 펩티드의 이온화 프로파일은 높은 농도, 열적-안정 제형물의 제조를 가능하게 하는, 최적의 안정도 및 용해도의 것일 것이다. 그래서, 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매에서 재구성될 때, 분말로서, 펩티드의 이온화 프로파일은 변화되지 않을 것이다.
수성 용액에서, 수성 용액내 펩티드 분자의 안정도 및 용해도가 최대일 때, 최적의 pH가 존재할 것이다. 용액의 pH이 펩티드의 등전점(pI)과 동일할 때, 펩티는 전체 총 전하를 갖지 않을 것이다. 등전점 이상의 pH에서, 펩티드의 전체 총 전하는 음성이고, 등전점 아래의 pH 값에서, 펩티드의 전체 총 전하는 양성일 것이다. 동일 사인(즉, 양전하-양전하, 음전하-음전하)의 전체 총 전하를 갖는 분자들 사의 상대적인 긴-범위의 정전기적 반발(electrostatic repulsion)은, 응집을 위하여 종종 책임있고(responsible), 섬유성 연축(fibrillation) 및 석출(precipitation)을 통한 물리적 분해를 이끌수 있는 짧은-범위의 소수성 상호작용을 방지할 수 있다.
용액내의 펩티드의 안정도 및 용해도는, 그들이 용해된 수성 용액의 pH가 펩티드의 등전점으로부터 설정되는(set away) 것처럼 향상될 수 있다. 이것의 예시는 펠티드 글루카곤에서 볼 수 있으며, 중성 pH(글루카곤 분자의 pI와 대략 동일)에서 제한된 용해도를 갖으나, 산성의 및 염기의 용액에서는 증가된다.
펩티드를 포함하는 수성 용액이 분말로 건조(예를 들면, 동결 건조를 통해)되면, 펩티드의 이오노게닉 그룹은 이온화된다. 그래서, 건조하는 동안, 분발내 펩티드에 최적의 이온화 상태를 부여하는 것이 가능하고, 분말내 펩티의 이온화 프로파일은 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동이하고, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다.
분말이 DMSO와 같은 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 분말내 펩티드의 이오노게닉 그룹에 의해서 얻어진 이온화 프로파일은 남아있을 것이다. 비양자성 극성 용매는 교환가능한 양성자를 가지고 있지 않기 때문에, 건조된 펩티드가 비양성자성 용매내에서 재구성될 때, 재구성된 제형물은 펩티드의 최적의 이온화 상태의 용해도 및 안정도 특성을 유지할 수 있다. 그래서, 분말내 펩티드의 이온화 상태는 비양자성 극성 용매내의 펩티드의 용해도 및 안정도에 영향을 준다.
그래서, 펩티드 분말을 제조하는 것이 가능하며, 분말내 펩티드의 이온화 프로파일이 수성 용액 내의 펩티드의 이온화 프로파일과 동일하고, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다. 이러한 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 결과 제형물내 펩티드의 이온화 프로파일은 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하게 될 것이며, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다.
I. 도입
펩티드는 탈아미드화, 산화, 가수분해, 이황화물 교환 및 라세미화(racemization)를 포함하는 많은 상이한 메커니즘을 통해 분해될 수 있다. 더구나, 물은 가소제(plasticizer)로서 역할을 하며, 이는 단백질 분자 및 비가역 분자 집합의 중첩플림(unfolding)을 촉진한다. 그래서 주위 또는 생리적 온도에서 시간이 지남에 대해 안정한 펩티드 제형물을 제공하기 위해, 비-수성이거나 실질적으로 비-수성인 펩티드 제형물이 일반적으로 요구된다.
수성 펩티드 제형물을 건조 분말의 제형물로 감소하는 것은 약학적 펩티드 제형물의 안정성을 향상시키는 방법의 하나이다. 예를 들어, 펩티드 제형물은 분무-건조, 동결 건조, 냉동 건조, 분무 냉동 건조, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 다양한 기술을 사용하여 건조될 수 있다. 건조 분말 펩티드 제형물은, 이러한 기술에 의해서, 주변 또는 심지어 생리학적 온도에서, 초과 시간에 상당히 향상된 안정성을 보이도록 달성된다.
본 발명은, 펩티드(들)를 포함하는 수성 용액으로부터 건조 분말 파우더로 하나 또는 그 이상의 펩티드(예를 들면, 글루카곤 펩티드)를 제1 동결-건조함에 의하여, 안정한 펩티드 제형물(예를 들면, 안정한 글루카곤 레스큐(rescue) 제형물)이 용이하게 제조될 수 있다는 것은, 일부, 놀랄만한 발견에 기초한다. 건조된 펩티드 분자는 건조 공정 중 그들에 수여된, 정의된 이온화 프로파일을 가질 것이다. 이러한 이온화 상태는, 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일할 것이다(즉, "거의 동일(about equal)"은 pH X의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드의 이온화 프로파일이 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일에 동일시되고, 상기 수성 용액의 pH와 pH X 사이의 차이가 1 pH 유닛 이내(또는 동일한)이다). 분말내 펩티드의 이온화 상태가 그것이 건조된 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 상이한지는(예를 들면, pH X의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드의 이온화 프로파일이 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일에 대응하고, 상기 수성 용액의 pH와 pH X의 차이가 1 pH 유닛보다 크다.), 펩티드 그자체, 수성 용액(예를 들면, 부형제)의 조성물 및/또는 펩티드 분말을 제조하기 위하여 사용된 방법에 의존될 것이다.
비-제한적 예시로서, 펩티드가 비-휘발성 버퍼를 포함하는 수성 용액으로부터 건조되면, 분말내 펩티드의 이온화 상태는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 그것과 거의 동일하게 될 것이다. 그러나, 펩티드가 부분적 휘발성 또는 휘발성 버퍼를 포함한 수성 용액으로부터 건조된다면, 분말내 펩티드의 이온화 상태는 그것이 건조된 수성 용액내의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하지 않을 것이다. 게다가, 건조 감소 전에 강산 및/또는 강염기(예를 들면, HCl, NaOH)를 이용하여 pH가 조절되고, 펩티드가 언버퍼된(unbuffered) 용액으로부터 건조되면, 분말내 펩티드의 이온화 상태는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화와 상이할 것이다.
건조 펩티드, 또는 비양자성 극성 용매내의 펩티드의 이온화 상태를 측정하기 위한 방법은 본 기술분야에서 알려져 있다. 일 잘-알려진 및 수용되는 방법에서, 펩티드의 이온화 상태는, 언버퍼된(un-buffered) 물에서 건조된 펩티드를 재구성하고 pH 페이퍼 또는 눈금이 매겨진(calibrated) pH 전극과 같은 pH 지시기로 재구성된 펩티드의 pH를 측정함에 의하여 얻을 수 있다. 대신에, 적어도 20% 물을 비양자성 극성 용매(예를 들면, DMSO)에 추가하고,pH 지시기로 pH를 측정함에 의하여, 펩티드의 이온화 상태는, 비양자성 극성 용매(예를 들면, DMSO)내에서 재구성된 펩티드에 대해서, 결정될 수 있다. 참조, 예를 들면, Baughman and Kreevoy, "Determination of Acidity in 80% Dimethyl Sulfoxide-20% Water," Journal of Physical Chemistry, 78(4):421-23 (1974). 비양자성 극성 용매-물 용액내의 pH의 측정은 작은 보정(즉, 0.2 pH 유닛 보다 크지 않은 as per Baughman and Kreevoy, supra)을 요한다. 대안적으로, 분광학 기술은 주어진 펩티드의 이온화 상태를 측정하기 위하여 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일은 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 pH의 일(1) pH 유닛내일 때, 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 갖는다(그래서, 예를 들면, 비양자성 극성 용매내 상기 분말의 추후 건조 또는 추후 재구성시 분말내에서 측정될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 2.0 내지 4.0 사이의 pH를 갖는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일에 대응한다면, pH 3.0의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 갖는다고 말해진다). 일부 구현예에서, 건조된 펩티드는, 그것이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 pH의 일(1) pH 유닛 이내가 아닐 때, 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는(또는 상당히 다른) 이온화 프로파일을 갖는다(예를 들면, 비양자성 극성 용매내 상기 분말의 추후 건조 또는 추후 재구성시 분말에서 측정될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 2.0 내지 4.0 사이의 pH를 갖는 수성 용액내의 펩티드 이온화 프로파일에 대응되지 않는다면, pH 3.0의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는(또는 상당히 다른) 이온화 프로파일을 갖는다고 말해진다).
일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일은 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 pH의 1/2(half) pH 유닛내일 때, 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 갖는다(그래서, 예를 들면, 비양자성 극성 용매내 상기 분말의 추후 건조 또는 추후 재구성시 분말내에서 측정될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 2.5 내지 3.5 사이의 pH를 갖는 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일에 대응한다면, pH 3.0의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내의 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 갖는다고 말해진다). 일부 구현예에서, 건조된 펩티드는, 그것이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 pH의 1/2(half) pH 유닛 이내가 아닐 때, 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는(또는 상당히 다른) 이온화 프로파일을 갖는다(예를 들면, 비양자성 극성 용매내 상기 분말의 추후 건조 또는 추후 재구성시 분말에서 측정될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 2.5 내지 3.5 사이의 pH를 갖는 수성 용액내의 펩티드 이온화 프로파일에 대응되지 않는다면, pH 3.0의 수성 용액으로부터 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는(또는 상당히 다른) 이온화 프로파일을 갖는다고 말해진다).
일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일이 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 pH의 일(1) pH 유닛 이내가 아닐 때, 건조된 펩티드는 그것이 건조된 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는 이온화 프로파일을 갖는다. 일 비-제한적인 예시에서, 휘발성 버퍼로 버퍼되고, 약 4 내지 약 5로 조절된 pH를 갖는 펩티드 글루카곤의 수성 용액은 분말로 건조되고, 분말내 글루카곤 펩티드의 이온화 프로파일은 수성 용액내 글루카곤 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하며, 상기 수성 용액의 pH는 최적의 안정도, 최대의 용해도 및 최소의 분해를 확보하기 위하여, 약 2.0 내지 약 3.0이다. 건조된 글루카곤 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매(예를 들면, DMSO)내에서 재구성될 때, 비양자성 극성 용매내의 글루카곤 펩티드의 이온화 프로파일은 분말내 글루카곤 펩티의 이온화 프로파일과 거의 동일하다.
일단 건조되면, 결과(resulting) 펩티드 분말, 예를 들면, 동결-건조된 글루카곤,은 비양자성 극성 용매에서 용해되고, 그것에 의하여 안정한 제형물이 형성되며, 제형물의 수분 또는 물 함량은 15%, 10%, 5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.15%, 또는 0.1% 미만이다. 건조된 펩티드는, 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 그것의 정의된 이온화 프로파일을 유지한다, 즉, 비양자성 극성 용매에서 재구성될 때, 펩티드의 이온화 프로파일은 건조된 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하다. 유리하게, 일단 제조되면, 제형물(예를 들면, 글루카곤 제형물)은 연장된 시간 동안 안정하고, 재구성을 위한 필요없이 이용할 준비가 되며, 온도 범위를 넘어서 기능적이다.
특히, 본 발명의 제형물 기술은 제형물 플랫폼 기술이며, 제형물 플랫폼 기술은, 글루카곤과 같이, 수성 환경에서 불량하거나, 또는 제한된 안정도 및 용해도를 갖는 수많은 다른 펩티드의 전달에 폭넓게 적용될 수 있다. 높은 농도, 비-수성 용액의 비양자성 극성 용매(예를 들면, DMSO, NMP, 에틸 아세테이트 또는 이의 혼합물)를 갖는 펩티드의 제형물은 치료제--치료 펩티드의 중요한 클래스(class)를 위한 매우 유용한 전달 플랫폼이다. 본 출원에서 서술된 안정한 제형물은 유용하게 펩티드 약물의 일정한 전달을 촉진하고 분해 경로와 관련된 응집, 산화, 및 가수분해에 대항한 추가적인 저장(shelf) 안정도를 제공한다.
일 바람직한 구현예에서, 본 출원에서 서술된 안정한 제형물은 연장된 시간 기간동안 안정된 형태(form)에서 펩티드 약물을 보존한다, 예를 들면, 사용 전 치료제의 물리적 및 화학적 분해의 수용될 수 없는 수준 없이, 제형물의 바람직한 저장 기간을 제공하기 위한 충분한 시간 기간 동안. 주입가능한 제형물을 바람직한 특성은 펩티드에 대하여, 그것은 비-수성 및 비-반응성이다. 그러한 구현예세서, 주입 장치 그자체로 직접적으로 주입가능한 제형물을 저장할 수 있다.
본 발명의 안정한 주입가능한 제형물은 치료 펩티드 또는 펩티드들의 바람직한 전달된 투여량(예를 들면, 약물 테라피를 위하요 요구되는 투여량)을 가지며, 바람직하게는 적은 부피이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 펩티드(예를 들면, 글루카곤)의 치료 투여량을 포함하는 주입가능한 제형물은 적어도 약 1.0 마이크로리터(microliter)(충전(filling) 장치의 기능이 되기 위한 낮은 제한), 보다 바람직하게는 약 10 밀리리터(milliliter) 내지 약 250 마이크로리터의 부피를 갖는다. 적은 부피로, 펩티드의 치료 투입량의 전달은, 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 주입을 위한 적절한 비양자성 극성 용매내에서 안정한 형태로 치료 펩티드 또는 펩티드들(예를 들면, 글루카곤)의 투입량을 농축함에 의하여 달성된다.
또한, 본 발명의 안정한 제형물은 주입 전 요구되는 희석없이 투약에 적합하다. 현재 많은 이용가능한 치료 펩티드 및 백신 제품은 저장(shelf) 동안에, 안정도를 촉진하기 위하여 고상 미립자 형태로 제조된다. 이러한 제형물은, 주입 전, 살균 수(sterile water), 포스페이트(phosphate), 버퍼 용액, 또는 등장액(isotonic saline)에 희석된다. 반대로, 본 발명의 일부 바람직한 구현예에서, 주입을 위한 제형물을 제조하기 위한 약학 산업에서 일반적으로 채용되는 입자 제조 공정 기술(예를 들면, 분무 건조, 동결 건조, 등등)을 이용하여 치료 펩티드는 농축된다. 바람직한 구현예에서, 펩티드 약물의 치료적 복용은, 매우 적은 잔류 수분 함량을 갖는 건조된 분말로 먼저 동결-건조한(그리고, 선택적으로 안정화 부형제와 같은 추가적인 요소) 펩티를 용해시킴에 의하여 달성된다. 일단 제조되면, 건조된 펩티드 분말은 DMSO< NMP, 에틸 아세테이트, 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 비양자성 극성 용매에서 용해된다. 그래서, 본 발명의 목적에 따라서, 본 발명의 적은 부피, 안정한 제형물은, 최근 재구성 제품에 의하여 요구되는 것처럼 주입 전 제형물을 먼저 희석하는 것 없이, 동물(예를 들면, 인간 환자)에 주입되고, 스며들고(infused), 또한 그렇지 않으면 투약된다. 그래서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 적은 부피의 제형물은 먼저 희석되거나, 또는 재구성되거나, 또는 냉장되는 것 없이 투약가능하다.
II. 건조된 펩티드의 재구성(Reconstitution)
본 발명의 안정한 제형물에서, 일단 펩티드(및 선택적 구성요소)가 분말로 건조되면, 또는 제형물이 둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하면, 펩티드 각각(선택적으로 또한 선택적 구성요소를 포함하는 각각)이 분말로 건조되면, 건조된 펩티드 분말, 또는 건조된 펩티드 분말들이 비양자성 극성 용매내에 존재하고, 용해되고, 또는 재구성된다. 일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, n-메틸 피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), 프로필렌 카보네이트, 또는 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드(DMF), 에틸 아세테이트, n-메틸 피롤리돈(NMP), 디메틸아세트아미드(DMA), 및 프로필렌 카보네이트 중 둘 또는 그 이상의 혼합물이다. 디메틸설폭시드(DMSO), 에틸 아세테이트, 및 n-메틸 피롤리돈(NMP)은 특히 바람직한 비양자성 극성 용매이고, 이들의 각각은 생체에 적합한 용매이다. 일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO)이다. 다른 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 n-메틸 피롤리돈(NMP)이다. 다른 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO) 및 n-메틸 피롤리돈(NMP)의 혼합물이다. 또 다른 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO) 및 에틸 아세테이트의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 건조된 펩티드 분말은 "순수한(neat)," 즉, 공-용매를 포함하지 않는 비양자성 극성 용매에서 재구성된다. 일부 구현예에서, 건조된 펩티드 분말은 비양자성 극성 용매를 포함하고, 공-용매로서 물을 포함하지 않는 용액에서 재구성된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형물은 제형물의 동결점을 낮추는 적어도 하나의 공-용매를 추가로 포함한다. 공-용매는 극성 양자성 용매이다. 일부 구현예에서, 공-용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜(PG), 글리세롤, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 공-용매는 에탄올 또는 프로필렌 글리콜(PG)이다. 공-용매는 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 예를 들면, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50%(w/v) 범위의 양으로 제형물내에 존재될 수 있다. 일부 구현예에서, 공-용매는 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 25% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 15% (w/v) 내지 약 30% (w/v) 또는 약 15% (w/v) 내지 약 25% (w/v) 범위의 양으로 제형물내에 존재될 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 공-용매는, 공-용매를 포함하지 않는 다른 이상적인 제형물과 비교하여, 적어도 5℃, 적어도 10℃, 적어도 15℃, 적어도 20℃ 또는 그 이상에 의하여 제형물의 동결점을 낮춘다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 공-용매는 약 3℃, 약 2℃, 약 1℃, 또는 약 0℃ 또는 이하로 제형물의 동결점을 낮춘다.
III. 안정화 부형제
어떤 바람직한 실시예에서, 본 출원에서 서술된 제형물은 여기서 통합된 펩티드의 안정도를 확보하기 위하여 추가적으로 안정화될 수 있다. 일부 구현예에서, 주입가능한 제형물의 안정도는, 펩티드 또는 펩티드들의 건조 전, 제형물에 하나 또는 그 이상의 안정화제 또는 안정화 부형제를 포함시킴에 의하여 향상된다. 다른 구현예에서, 주입가능한 제형물의 안정도는 비양자성 극성 용매에 안정화제 또는 안정화 부형제로 건조된 펩티드 또는 펩티드들을 재구성시킴에 의하여 향상된다.
일부 구현예에서, 안정화 부형제는 동해방지제(cryoprotectant)이다. 트레할로스(trehalose)와 같은, 동해방지제의 추가는 동결-융해 주기(freeze-thaw cycle)와 관련된 불안정도에 대하여 본 발명의 펩티드 제형물을 보호한다. 동해방지제 트레할로스의 첨가는 또한 동결된 펩티드 제형물의 향상된 융해를 촉진한다. 이러한 향상된 융해의 특성은 놀랍게 이롭고, 심각한 저혈당증 사건(episode)와 같이 응급 의학 상황에서 바람직하게 이롭고, 본 발명의 펩티드 제형물이 동결되고, 신속하게 투여될 필요가 있다. 그래서, 본 발명의 다른 측면에서, 안정한 제형물은 향상된 동결-융해 안정도, 향상된 융해 비율, 및/또는 향상된 융해 프로파일을 갖는다.
일부 구현예에서, 안정화 부형제는 당, 전분, 당알코올, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 안정화 부형제를 위한 적합한 당의 예시는, 제한되는 것은 아니지만, 트레할로스, 글루코스, 수크로스(sucrose), 등등을 포함한다. 안정화 부형제를 위한 적합한 전분의 예시는 제한되는 것은 아니지만, 하이드록시에틸 스타치(hydroxyethyl starch(HES))를 포함한다. 안정화 부형제를 위한 적합한 당알코올의 예시는, 제한되는 것은 아니지만, 마니톨(mannotol) 및 소르비톨(sorbitol)을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 안정화 부형제(예를 들면, 당, 전분, 당알코올, 또는 이의 혼합물)는 동결-융해 공정 중 펩티드의 안정도를 향상시킬 수 있고, 제형물의 융해 비율을 향상시킬 수 있으며, 또는 제형물의 융해 프로파일을 향상시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 안정화 부형제는 약 1% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 1% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 약 5% (w/v) 내지 약 20% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 60% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 40% (w/v), 약 10% (w/v) 내지 약 30% (w/v), 또는 약 10% (w/v) 내지 약 20% (w/v) 범위의 양으로 제형물에 존재한다. 일부 구현예에서, 안정화 부형제는 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 또는 약 60% (w/v)의 양으로 제형물에 존재한다.
둘 또는 그 이상의 펩티드를 포함하는 제형물에서, 일부 구현예에서, 각각의 펩티드는 안정화 부형제를 포함하는 혼합물내에서 건조된다. 펩티드 및 안정화 부형제의 혼합물은 각각의 펩티드에 대해 동일할 수 있거나, 또는 각각의 펩티드의 건조를 위하여 이용되는 안정화 부형제는 상이할 수 있다. 다른 구현예에서, 일부 그러나 전부는 아닌 펩티드는 안정화 부형제를 포함하는 혼합물에서 건조될 수 있는 반면에, 다른 펩티드는 안정화 부형제가 없는 수성 용액으로부터 건조될 수 있다.
일부 구현예에서, 제형물은, 예를 들어, 항산화제(antioxidant), 킬레이트제(chelator) 또는 방부제(preservative)를 포함하는 추가적인 안정화제를 추가로 포함한다. 적합한 항산화제의 예시는, 제한되는 것은 아니지만, 아스코르빅 산(ascorbic acid), 시스테인(cysteine), 메티오닌(methionine), 모노싸이오글리세롤(monothioglycerol), 소듐 싸이오설페이트(sodium thiosulphate), 설파이트(sulfites), BHT, BHA, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 프로필 갈레이트(propyl gallate), N-아세틸-L-시스테인(N-acetyl-L-cysteine (NAC)), 및 비타민 E(Vitamin E)를 포함한다. 적합한 킬레이트제의 예시는, 제한되는 것은 아니지만, EDTA, 타르타릭 산(tartaric acid) 및 이의 염, 글리세린(glycerin), 및 시트릭 산(citric acid) 및 이의 염을 포함한다. 적합한 방부제의 예시는, 제한되는 것은 아니지만, 벤질 알코올(benzyl alcohols), 메틸 파라벤(methyl parabens), 프로필 파라벤(propyl parabens), 및 이의 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 제형물은 안정화 폴리올(polyol)을 추가적으로 포함한다. 그러한 제형물 및 물질은, 예를 들어, U.S. Pat. Nos. 6,290,991 및 6,331,310, 참조로서 여기에 통합된 각각의 내용에 제시된다.
IV. 안정한 펩티드 제형물을 제조하는 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 투입을 위한 안정한 제형물을 제조하는 공정을 제공하며, 이러한 공정은: 수성 펩티드 용액으로부터 건조된 펩티드 분말로 펩티드를 건조하는 단계를 포함하고, 분말내 펩티드는 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하며, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하고; 및 비양자성 극성 용매로 건조 펩티드 분말을 재구성하는 단계를 포함하며, 안정한 제형물을 제조한다. 일부 구현예에서, 건조된 펩티드 분말은 건조되는 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지며, 및 건조된 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드는 건조되는 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 유지한다. 다른 구현예에서, 건조된 펩티드 분말은 건조되는 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일하지 않는 이온화 프로파일을 가지며, 및 건조된 펩티드 분말이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 펩티드는 이온화 프로파일을 유지한다.
안정한 펩티드 제형물을 제조하기 위한 방법은 수성 환경에서 제한적이거나 불량한 안정도 또는 용해도를 갖는 어떠한 펩티드를 제형하기 위하여 이용될 수 있는 플랫폼 제형물 방법이다. 본 발명의 제형물을 이용하기 위한 적합한 펩티드( 또는 이의 염)는, 제한되는 것은 아니지만, 글루카곤, 인슐린, 류프로라이드(leuprolide), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 아고니스트(luteinizing-hormone-releasing hormone (LHRH) agonists), 프람린티드(pramlintide), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone (PTH)), 아밀린(amylin), 보튤리늄 톡신(botulinum toxin), 코노톡신(conotoxin), 헤마티드(hematide), 아밀로이드 펩티드(amyloid peptide), 콜레시스티키닌(cholecystikinin), 위 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor), 성장 호르몬 촉진 인자(growth hormone releasing factor), 향균성 인자(anti-microbial factor), 글라티라메르(glatiramer), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)(glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), GLP-1 아고니스트(GLP-1 agonist), 엑세나티드(exenatide), 및 이의 유사체(analogs thereof)를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 펩티드는 글루카곤 또는 글루카곤 유사체 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)이다. 다른 구현예에서, 펩티드는 부갑상선 호르몬이다. 또 다른 구현예에서, 펩티드는 류프로라이드이다. 또 다른 구현예에서 펩티드는 글라티라메르이다.
더 추가적으로, 본 발명의 기술은 근본적인 질병 상태와 관계없이 모든 형태의 펩티드에 적용될 수 있다. 한 예로서, 본 발명의 안정한 제형물은 하나, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 펩티드 또는 염, 유사체, 및/또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형물의 이용을 위한 적합한 펩티드(더불어 이의 염)는, 제한되는 것은 아니지만, 글루카곤, 프람린티드, 인슐린, 류프로리드, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 아고니스트, 부갑상선 호르몬(PTH), 아밀린, 보튤리늄 톡신, 헤마티드, 아밀로이드 펩티드, 콜레시스티키닌, 위 억제 펩티드, 인슐린-유사 성장 인자, 성장 호르몬 촉진 인자, 향균성 인자, 글라티라메르, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1), GLP-1 아고니스트, 엑세나티드, 이의 유사체 및 이의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 펩티드는 하이드로클로라이드(hydrochloride) 염 또는 아세테이트 염이다. 다시, 앞서 언급된 것 이외의 펩티드도 본 발명의 내용에서 또한 유용한 것으로서 고려된다.
일부 구현예에서, 둘, 셋, 넷 또는 그 이상의 펩티드가 안정한 제형물로 제형된다. 둘 또는 그 이상의 펩티드가 안정한 제형물로 제형되는 구현예에서, 각각의 펩티드는 수성 용액으로부터 건조 펩티드 분말로 각각 건조되고, 각각의 건조된 펩티드 분말은 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지며, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다. 둘 또는 그 이상의 건조된 펩티드 분말은 비양자성 극성 용매에서 재구성되고, 각각의 건조된 펩티드 분말은 수성 용액의 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일한 펩티드의 이온화 상태를 유지하고, 상기 수성 용액의 pH는 그 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다(즉, 제1 건조된 펩티드가 비양자성 극성 용매에서 재구성될 때, 제1 건조된 펩티드는 제1 이온화 프로파일을 유지하고, 제2 건조된 펩티드가 비양자성 극성 용매에서 재구성될 때, 제2 건조된 펩티드는 제2 이온화 프로파일을 유지한다).
상술한 바와 같이, 펩티드가 수성 용액에서 용해될 때, 수성 용액의 pH는 조절되고, 건조된 펩티드는 수성 용액내 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지며, 상기 수성 용액의 pH는 펩티드를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일하다. 건조되면, 펩티는 최적의 안정도/최소의 분해도의 이온화 프로파일을 가질 것이고, 비양자성 극성 용매에서 용해될 때 또는 재구성될 때, 그 이온화 프로파일을 유지한다. 그래서, 일 구현예에서, 제형물내 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 상기 수성 용액의 pH는 약 2 내지 약 3이다. 다른 구현예에서, 제형물내 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 상기 수성 용액의 pH는 약 4 내지 약 6이다. 또 다른 구현예에서, 제형물내 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 상기 수성 용액의 pH는 약 4 내지 약 5이다. 또 다른 구현예에서, 제형물내 펩티드의 이온화 상태는 수성 용액내 펩티드의 이온화 상태와 거의 동일하여야 하고, 상기 수성 용액의 pH는 약 6 내지 8, 8 내지 10, 또는 10 내지 12이다.
펩티드(및 건조 전 펩티드를 포함하는 수성 용액에 첨가되는, 안정화 부형제와 같은 선택적인 다른 구성요소)가 분말로 건조되면, 건조된 펩티드 분말은 본 출원에서 서술된 것(예를 들면, 디메틸설폭시드(DMSO), n-메틸 피롤리돈(NMP), 에틸 아세테이트, 및 이의 혼합물)과 같은 비양자성 극성 용매내에서 용해되거나 재구성된다. 일부 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(DMSO)이다. 다른 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 n-메틸 피롤리돈(NMP)이다. 다른 구현예에서, 비양자성 극성 용매는 DMSO 및 NMP의 혼합물이다.
일부 구현예에서, 건조된 펩티드 분말을 재구성하는 단계는 비양자성 극성 용매와 제형물의 동결점을 낮추는 공-용매를 포함하는 혼합물로 건조된 펩티드를 희석하거나 재구성하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 공-용매는 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 글리세롤, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 공-용매는 약 10% (w/v) 내지 약 50% (w/v), 예를 들면, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, ㅇ약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 또는 약 50% (w/v) 범위의 양으로 제형물에 존재한다.
상술한 공정에서, 수성 용액(선택적으로 부형제를 포함하는)으로부터 펩티드 화합물을 건조하는 것은 분사-건조(spray-drying) 기술, 동결-건조(freeze-drying) 기술 또는 냉동건조(lyophilization) 기술을 이용하여 실시된다. 분사-건조 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 분사-건조는, 노즐 스피닝 디스크(nozzle spinning disk) 또는 다른 장치를 통하여, 하나 또는 그 이상의 용질(solute)(예를 들면, 치료제, 부형제)을 포함한 용액의 원자화(atomization) 단계를 포함하고, 액적(droplets)으로부터 용매가 증발된다. 결과인 분말의 특성은, 최초의 용질 농도, 제조된 액적의 크기 배분 및 용질 제거 비율을 포함하는 몇가지 다양한 공정 파라미터의 기능이다. 제조된 입자는 용매 제거의 비(rate) 및 조건에 따라 결정질 및/또는 비정질 고상으로 이루어진 주된 입자의 응집체를 포함한다.
단백질, 올리고-펩티드(oligo-peptides), 고 분자 중량 다당류(polysaccharide) 및 핵산(nucleic acids)과 같은 생물학적 고분자의 초-미립 분말을 제조하기 위한 분사-건조 방법은, 예를 들면, U.S. Pat. No. 6,051,256에 제시된다. 동결-건조 절차는 본 기술분야에 잘-알려져 있으며, 예를 들면, U.S. Pat. No. 4,608,764 및 U.S. Pat. No. 4,848,094에 제시된다. 분사-동결-건조 공정은, 예를 들면, U.S. Pat. No. 5,208,998에 제시된다. 다른 분사-건조 기술은, 예를 들면, U.S. Pat. Nos. 6,253,463; 6,001,336; 5,260,306; 및 PCT International Publication Nos. WO 91/16882 및 WO 96/09814에 제시된다.
냉동건조(Lyophilization) 기술은 당업자에게 잘-알려져 있다. 냉동건조는 제품이 동결 상태(진공하에서 얼음 승화(ice sublimation)) 및 진공(약한(gentle) 가열에 의한 건조)하에 있는 동안 발생하는 탈수 기술이다. 이러한 조건이 제품을 안정화시키고, 산화 및 다른 분해 공정을 최소화한다. 동결 건조의 조건은 낮은 온도에서 공정이 실시되는 것을 허용하고, 그래서 열적으로 불안정한(labile) 제품은 보존될 수 있다. 동결 건조의 단계는 전-처리(pre-treatment), 동결, 1차 건조 및 2차 건조를 포함한다. 전처리는 동결 전 제품을 처리하는 어떠한 방법을 포함한다. 이것은 제품을 농축하고, 제형물 개정(formulation revision)(즉, 안정도를 증가시키고 및/또는 프로세싱을 향상시키기 위한 구성요소의 첨가), 고 증기압 용매를 감소시키고 또는 표면적을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 전-처리 방법은: 동결 농축, 용액 상 농축, 및 특별히 제품 외관을 보존하기 위한 또는 반응 제품을 위한 동결건조보호(lyoprotection)를 제공하기 위한 제형화을 포함하고, 예를 들어, U.S. Pat. No. 6,199,297에 제시된다. "표준" 동결건조(lyophilization) 조건은 예를 들어, U.S. Pat. No. 5,031,336 및 "Freeze Drying of Pharmaceuticals" (DeLuca, Patrick P., J. Vac. Sci. Technol., Vol. 14, No. 1, January/February 1977); 및 "The Lyophilization of Pharmaceuticals: A Literature Review" (Williams, N. A., and G. P. Polli, Journal of Parenteral Science and Technology, Vol. 38, No. 2, March/April 1984)에 제시된다.
어떤 바람직한 구현예에서, 동결건조 사이클은 잔류 수분을 포함하는 밀집한 케이크(cake)를 형성하기 위한 매스(mass)의 붕괴(collapse)를 유도하기 위한 치료제 제형물의 유리 전이 온도(glass transition temperature (Tg))보다 높은 온도에서 부분적으로 실시된다. 다른 구현예에서, 동결건조 사이클은 입자의 완전한 건조를 달성하기 위하여 붕괴를 피하기 위하여 유리 전이 온도 아래에서 실시된다.
V. 치료 방법
다른 측면에서, 본 발명은, 대상체에게, 질병, 질환 또는 장애를 치료하고, 완화하고, 또는 억제하기 위한 효과적인 양으로 본 출원에서 서술된 안정한 제형물을 투여함에 의하여 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 안정한 제형물로 처리되는 질병, 질환 또는 장애는 당뇨병성 질환이다. 당뇨병성 질환의 예시는, 제한되는 것은 아니지만, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병전증, 고혈당증, 저혈당증, 및 대사 증후군을 포함한다. 일부 구현예에서, 질병, 질환, 또는 장애는 저혈당증이다. 일부 구현예에서, 질병 질환 또는 장애는 당뇨병이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은, 저혈당증을 치료하기 위하여 유효한 양으로 본 출원에서 서술된 안정한 제형물을 저혈당을 갖는 대상체에 투여함으로써, 저혈당증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체에 글루카곤을 포함하는 안정한 제형물이 투여된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 치료 방법은, 당뇨병을 치료하기 위하여 유효한 양으로, 본 출원에서 서술된 안정한 제형물을 당뇨병을 갖는 대상체에 투여함으로써, 당뇨병을 치료하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체에 인슐린을 포함하는 안정한 제형물이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에 프람린티드를 포함하는 안정한 제형물이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에 인슐린 및 프람린티드를 포함하는 안정한 제형물이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에 엑세네이티드를 포함하는 안정한 제형물이 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에 글루카곤 및 엑세네이티드를 포함하는 안정한 제형물이 투여된다.
질병, 질환, 장애(예를 들어, 당뇨병성 질환, 예를 들어, 저혈당증 또는 당뇨병)을 치료하기 위하여, 본 출원에서 서술된 펩티드 약물에 대한 투여된 사용량은 당업자에게 실시되는 사용량 및 스케줄링 식이요법에 따른다. 본 발명에서 사용된 모든 약학제의 적절한 사용량에 대한 일반적인 지시사항은 Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11 th Edition, 2006, supra, 및 Physicians' Desk Reference (PDR), 예를 들면, 65th(2011) 또는 66th(2012) Eds., PDR Network, LLC,에 제공되고, 이들의 각각은 참조로서 여기에 통합된다. 여기에 제시된 질병, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 펩티드 약물의 적절한 사용량은, 조성물의 제형물, 환자 반응, 질환의 심각성, 대상체의 체중, 및 처방 의사의 판단을 포함하는 몇가지 요소에 따라 다양할 것이다. 바람직한 제형물의 효과적인 사용량은 펩티드 약물의 의학적으로 효과적인 양으로 전달된다. 사용량은 개별적 환자의 요청에 따라, 시간을 두고 증가되거나 감소될 수 있다.
효과적인 양 또는 사용량은, 특별히 여기서 제공된 상세한 설명을 고려하여 당업자의 능력안에서 적절하게 결정된다. 일반적으로 이러한 사용량을 전달하기 위한 제형물은 하나, 둘, 셋, 넷, 또는 그 이상의 펩티드 또는 펩티드 유사체(펩티드 유사체가 명확히 제외되지 않는한, 집합적으로 "펩티드")를 포함하고, 각각의 펩티드는 약 0.1 mg/mL 부터 제형물내 펩티의 용해도 한계까지의 농도로 존재한다. 이러한 농도는 바람직하게는, 약 1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL이며, 예를 들어, 약 1 mg/mL, 약 5 mg/mL, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 35 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 45 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 55 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 65 mg/mL, 약 70 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 85 mg/mL, 약 90 mg/mL, 약 95 mg/mL, 또는 약 100 mg/mL이다.
본 발명의 제형물은 피하의(subcutaneous), 피내의(intradermal), 또는 근육내의(intramuscular) 투약(예를 들면, 주사 또는 주입(infusion)에 의하여)을 위한 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형물은 피하로 투약된다. 제형물은 또한 조성물을 피부에 국부적으로 적용하는 것과 같이, 경피성으로 전달된다(예를 들면, 피부에 조성물을 바르거나(spreading) 또는 피부 패치에 조성물을 적층하고, 피부에 피부 패치를 붙히는 것).
본 개시의 제형물은 어떠한 적절한 장치를 이용하여 투입(infusion)하거나 주사(injection)함에 의하여 투약될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제형물은 주사기, 펜 주입 장치, 자동-주사 장치, 또는 펌프 장치에 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 주입 장치는 다중-사용(multi-dose) 주입 펌프 장치 또는 다중-사용 자동-주사 장치이다. 펩티드 약물을 전달하기 위하여, 자동-주사와 같은, 주입 장치의 작동에서 바늘로 제형물이 쉽사게 유출될 수 있는 방식으로, 제형물은 장치에 위치한다. 적합한 펜/자동 주입 장치는, 제한되는 것은 아니지만, Becton-Dickenson, Swedish Healthcare Limited (SHL Group), YpsoMed Ag,에 의하여 제조된 펜/자동 주입 장치 및 그 유사체를 포함한다. 적합한 펌프 장치는, 제한되는 것은 아니지만, Tandem Diabetes Care, Inc., Delsys Pharmaceuticals에 의하여 제조된 펌프 장치 및 그 유사체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형물은 약병(vial), 카트리지(cartridge), 또는 프리-필드(pre-filled) 주사기를 통하여 용이하게 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은, 제형물의 펩티드로 치료될 수 있는 어떠한 질병, 질환, 또는 장애의 치료에 대한 약(medicament)의 제형물에 대하여, 본 출원에서 서술된 안정한 제형물의 사용에 대하여 제공한다. 일부 구현예에서, 안정한 제형물은, 당뇨병성 질환, 예를 들면, 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 임신성 당뇨병, 당뇨병선증, 고혈당증, 저혈당증, 또는 대사 증후근의 치료를 위한 약을 제형화하기 위하여 이용된다.
일부 구현예에서, 저혈당증의 치료를 위한 약을 제형화하기 위하여 이용된다. 일부 구현예에서, 안정한 제형물은 글루카곤 또는 이의 염(예를 들면, 글루카곤 아세테이트)을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정한 제형물은 글루카곤 및 엑세네이티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 안정한 제형물은 당뇨병의 치료를 위한 약을 제형화하기 위하여 이용된다. 일부 구현예에서, 안정한 제형물은 인슐린을 포함한다. 일부 구현예에서, 안정한 조성물은 엑세나티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안정한 제형물은 프람린티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 안정한 제형물은 인슐린 및 프람린티드를 포함한다.
VI. 키트
다른 측면에서, 본 발명은 본 출원에서 서술된 질병, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 키트이다. 일부 구현예에서, 키트는: 하나, 둘, 셋, 넷 EH는 그 이상의 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 안정한 제형물을 포함하며, 펩티드(들)은 비-휘발성 버퍼에서 건조되고, 및 건조된 펩티드(들)은 비-휘발성 버퍼내 펩티드(들)의 pH와 거의 동일한 pH 메모리를 가지며; 및 비양자성 극성 용매를 포함하고; 제형물의 수분 함량은 5% 미만이고, 및 건조된 펩티드(들)은, 건조된 펩티드(들)이 비양자성 극성 용매내에서 재구성돌 때, 비-휘발성 버퍼내 펩티드(들)의 pH와 거의 동일한 pH 메모리를 유지하며, 및 대상체에 안정한 제형물의 투여를 위한 주사기를 포함한다.
일부 구현예에서, 키트는 대상체의 저혈당증을 치료하기 위한 이용을 위하여 본 출원에서 서술된 안정한 글루카곤 제형물을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는, 글루카곤 또는 이의 염(예를 들면, 글루카곤 아세테이트)을 포함하고, 글루카곤은 비-휘발성 버퍼내에서 건조되며, 및 건조된 글루카곤은, 글리신 버퍼, 시트레이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 및 이의 혼합물로부터 선택된 비-휘발성 버퍼내 글루카곤의 pH와 거의 동일한 pH 메모리를 가지며, 건조된 글루카곤의 pH 메모리는 약 2.0 내지 약 3.0이며, 및 디메틸설폭시드(DMSO), n-메틸 피롤리돈(NMP), 에틸 아세테이트 및 이의 혼합물로부터 선택된 비양자성 극성 용매를 포함하고, 제형물의 수분 함량은 1% 미만이고, 건조된 글루카곤은, 건조된 글루카곤이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 비-휘발성 용매내 글루카곤의 pH와 거의 동일한 pH 메모리를 유지하는 글루카곤 제형물을 포함한다. 일부 구현예에서, 글루카곤 제형물은 제형물의 동결점을 낮추는 공-용매를 추가적으로 포함하며, 공-용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 글루카곤 제형물은 당, 전분, 및 이의 혼합물로부터 선택된 안정화 부형제를 추가적으로 포함한다. 일부 구현예에서, 글루카곤은 약 1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다.
일부 구현예에서, 키트는 대상체의 당뇨병 치료에 대한 이용을 위하여 본 출원에서 서술된 안정한 인슐린 및 프람린티드 제형물을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는, 인슐린을 포함하고, 인슐린은 글리신 버퍼, 시트레이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 및 이의 혼합물로부터 선택된 제1 비-휘발성 버퍼내에서 건조되고, 건조된 인슐린은 제1 비-휘발성 버퍼내 인슐린의 pH와 거의 동일한 제1 pH 메모리를 가지며, 제1 pH 메모리는 약 1.5 내지 2.5 또는 6.0 내지 8.0이며; 프람린티드를 포함하며, 프람린티드는 글리신 버퍼, 시트레이트 버퍼, 포스페이트 버퍼, 및 이의 혼합물로부터 선택된 제2 비-휘발성 버퍼내에서 건조되고, 건조된 프람린티드는 제2 비-휘발성 버퍼내 프람린티드의 pH와 거의 동일한 제2 pH 메모리를 가지며, 제2 pH 메모리는 약 3.0 내지 5.0 또는 4.0 내지 6.0이며; 및 디메틸설폭시드(DMSO), n-메틸 피롤리돈(NMP), 에틸 아세테이트, 및 이의 혼합물로부터 선택된 비양자성 극성 용매를 포함하고; 제형물의 수분 함량은 1% 미만이며, 건조된 인슐린은, 건조된 인슐린이 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 제1 비-휘발성내 인슐린의 pH와 거의 동일한 제1 pH 메모리를 유지하고, 건조된 프람린티드는 건조된 프람린티드가 비양자성 극성 용매내에서 재구성될 때, 제2 비-휘발성내 인슐린의 pH와 거의 동일한 제2 pH 메모리를 유지하는 인슐린 및 프람린티드 제형물을 포함한다. 일부 구현예에서, 인슐린 및 프람린티드 제형물은 제형물의 동결점을 낮추는 공-용매를 추가적으로 포함하며, 공-용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 및 이의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 비-휘발성 버퍼내 인슐린과 제2 비-휘발성 버퍼내 프람린티드의 하나 또는 모두는 당, 전분, 및 이의 혼합물로부터 선택된 안정화 부형제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 비-휘발성 버퍼 및 제2 비-휘발성 버퍼는 동일하다. 일부 구현예에서, 제1 비-휘발성 버퍼 및 제2 비-휘발성 버퍼는 상이하다. 일부 구현예에서, 인슐린 및 프람린티드 각각은 약 1mg/mL 내지 약 50 mg/mL의 범위의 양으로 제형물내에 존재한다. 일부 구현예에서, 제1 pH 메모리는 약 1.5 내지 약 2.5이다. 일부 구현예에서, 제1 pH 메모리는 약 1.5 내지 약 2.5이다. 일부 구현예에서, 제1 pH 메모리는 약 6.0 내지 약 8.0이다. 일부 구현예에서, 제2 pH 메모리는 약 3.0 내지 약 5.0이다. 일부 구현예에서, 제2 pH 메모리는 약 4.0 내지 약 6.0이다. 일부 구현예에서, 제1 pH 메모리는 약 1.5 내지 약 2.5이고 제2 pH 메모리는 약 3.0 내지 약 5.0이다.
일부 구현예에서, 키트는 펜 주입 장치, 자동-주사 장치 또는 펌프의 일부인 주사기를 포함한다. 일부 구현예에서, 주사기는 안정한 제형물로 프리필드(prefilled)된다. 일부 구현예에서, 키트는 인스트럭션(instruction)을 추가로 포함하며, 인스트럭션은 그들의 필요에서(예를 들면, 저혈당증 또는 당뇨병) 대상체를 치료하기 위한 안정한 제형물의 투약을 지시한다.
다른 예시에서, 키트는: (a) 유기 용매, 유기 상 버퍼 및 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 제1 조성물; 및 (b) 펩티드 또는 이의 염을 부분적으로 또는 완전히 용해하고 제1 이온화 프로파일을 유지할 수 있는 비양자성 극성 용매를 포함하는 제2 조성물을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 조성물은 각각 제1 및 제2 컨테이너에 포함될 수 있다. 대안적으로, 키트는 설계될 수 있으며, 두 조성물이 단일 컨테이너에 존재하나, 제거될 수 있거나 또는 그렇지 않으면, 두 조성물이 서로 접촉하는 것을 바람직하게 허용되도록 조절되는 분리 조각에 의하여 분리된다. 상의 하나가 비양자성 극성 용매를 포함하며, 펩티드 또는 염이 상기 용매내에서 용해되는 2-상 시스템을 얻기 위하여, 키트는 양 컨테이너의 내용물을 혼합하기 위한 또는 분리 조각을 파괴하거나 또는 제거하기 위한 설명을 포함할 수 있다. 다른 상은 유기 용매 시스템을 포함할 수 있다. 키트는 두 상을 분리하기 위한, 그리고 펩티드 또는 이의 염을 포함한 비양자성 극성 용매를 혼자에게 주입하기 위한 장치를 포함할 수 있다.
실시예
본 발명은 특정 실시예를 통해 더 상세하게 기재될 것이다. 아래 실시예들은 예시적 목적으로 제공되고 임의의 방식으로 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 당업자는 기본적으로 동일한 결과를 수득하기 위하여 바뀔 수 있거나 변경될 수 있는 다양한 비임계적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
실시예 1
(아세테이트 버퍼내 펩티드 pH 메모리)
프람린티드 아세테이트(37-아미노 산, 인간 호르몬 아밀린의 합성된 유사체)가 트레할로스 5% (w/v) 및 10 mM 아세테이트로 버퍼된 것을 포함하는 수성 용액(pH 4.0)에 용해되었다. 프람린티드 염 추가 후, 용액의 pH를 1.0 N HCl로 4.0 으로 재-조절되었다. 수성 용액내 프람린티드 아세테이트의 최종 농도는 0.9 mg/mL이였다. 용액은 동결건조(lyophilization)를 통하여 분말로 건조되었다. 건조 후, 펩티드 분말의 pH가, 버퍼되지 않은 물로 원래의(original)(프리-리오(pre-lyo)) 농도 (0.9 mg/mL)로 재구성함(reconstituting)에 의하여 평가되었다. 재구성된 샘플(N = 3)의 pH는 4.1 과 4.2 사이로 확인되었다.
샘플 용액 (N = 3)은 순수(neat) DMSO 내의 동결건조된 분말을 직접적으로 0.9 mg/mL 농도의 프람린티드 아세테이트에 용해시킴에 의하여 제조되었다. 극성용매내의 제형물 안정도를 테스트하기 위하여, 샘플(N = 3)은 6주 동안 40℃에서 밀폐된 유리 약병에 보관되었다. 6주의 보관 후, 샘플 용액(N = 3)은 투명하였고, 침전물 및 눈에 보이는 응집체가 없었다: RP-HPLC에 의하여 평가된 바에 의하면, T = 6주에 남은 프람린티드 농도는 최초(T = 0주) 측정값의 99.6%로 확인되었다.
실시예 2
(예언적(prophetic) 실시예)
실시예 1에서 제조된 프람린티드 아세테이트 제형물 이외에, 본 발명의 제형물은 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 도 1은 두가지 그러한 공정에 대한 비-제한적인 예시를 제공한다. 수성 용액을 이용하는 제1 공정은 다음 단계를 포함한다:
1 단계: 펩티드 또는 이의 염과 같은 치료제(therapeutic agent)를 선택. 최적의 이온화 상태를 치료제에 부여하여, 수성 용액내에서 최적의 안정도 및 용해도를 갖도록 등전점 및 pH를 결정.
2 단계: 상기 용액에 요구되는 pH를 부여하는 구성요소를 포함하는 수성 용액에 치료제 첨가. 상기 구성요소는 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산 또는, 강염기, 또는 이의 임의의 조합을, 요구되는 pH를 달성하기 위한 충분한 양으로, 포함한다. 상기 구성요소는 또한 비-휘발성 버퍼를 포함할 수 있다. 수성 용액의 pH는 치료제를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일(즉, 1 pH 이내)할 수 있다. 대신에, 수성 용액의 pH는, 치료제를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH보다 적어도 1 pH 유닛보다 클 수 있다. 다른 예에서, 수성 용액은 설계될 수 있으며, 건조시 pH는 상대적으로 일정하게 유지되거나, 건조시 용액의 pH는 최적의 pH내에 떨어지도록 변경된다.
3 단계: 상기 치료제로부터 건조된 또는 분말된 형태를 제조하기 위하여, 수성 용액을 건조 단계(예를 들면, 동결건조 또는 분사 건조)에 수성 용액을 위치(subject). 상기 치료제의 건조된 또는 분말된 형태는 수성 용액내 치료제의 최적의 안정도와 용해도에 대응하는 이온화 프로파일을 가질 것이다.
4 단계: 건조된 치료제 또는 본말을 비양자성 극성 용액내에서 재구성하여, 재구성된 치료제는 역시 건조된 치료제의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가질 것임. 특히, 이러한 결과는 2 단계의 수성 용액의 최초 pH가 치료제를 위한 최적의 pH 내인지 또는 밖인지에 관계없이 얻을 수 있다.
비-수성 조성물을 이용하는 제2 공정은 다음 단계를 포함한다:
1 단계: 펩티드 또는 이의 염과 같은 치료제(therapeutic agent)를 선택. 최적의 이온화 상태를 치료제에 부여하여, 수성 용액내에서 최적의 안정도 및 용해도를 갖도록 등전점 및 pH를 결정. 상기 제1 공정의 3 단계로부터 건조된 치료제가 필요하다면 이용될 수 있다. 그러나, 치료제는 건조될 필요는 없으며, 또는 이러한 공정에 대하여, 3 단계의 상술한 방법에 의하여 건조될 필요는 없다(참조 도 1).
2 단계: 치료제를 유기 용매 및 유기 상 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템에 첨가. 유기 용매 시스템의 pH는, 수성 용액내 상기 치료체를 위치시켜 측정하는 것처럼, 치료제를 위한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일(즉, 1 pH 유닛 이내)하다. 바람직한 측면에서, 치료제는 유기 용매 시스템에서 부유되거나(suspended) 또는 부분적으로 부유된다.
3 단계: 비양자성 극성 용매를 충분한 양으로, 유기 용매 시스템에 첨가하고, 2-상 시스템이 용매 변경(exchange)에 따라 얻을 수 있다. 제1 상은 극성 비양자성 용매 및 용해된 형태로 치료제의 적어도 일부를 포함하고, 제2 상은 유기 용매 및 유기 버퍼를 포함한 유기 용매 시스템을 포함할 수 있다. 유기 용매 시스템은 실질적으로 무수이다. 유기 용매 시스템은, 본 기술분야에서 알려진 분리 방법에 의하여 극성 비양자성 용액으로부터 제거될 수 있다.
추가적으로, 공-제형물(co-formulations)은 제조될 수 있으며, 단일 제형물은 적어도 두가지 상이한 펩티드 또는 적어도 세가지 상이한 펩티드 또는 적어도 네가지 상이한 펩티드 또는 적어도 다섯가지 상이한 펩티드 또는 그 이상을 포함한다. 추가적인 펩티드 각각은 상술한 두 공정의 각각을 통하여 제조될 수 있다.
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본 명세서에서 공개되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 발명에 의해 과도한 실험 없이 만들어지고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 일부 실시예의 용어로 기재되어 있지만, 본 발명의 내용, 취지 및 범위로부터 벗어남 없이 본원에서 기재된 방법의 단계의 순서 또는 단계에서 그리고 조성물 또는 방법의 변경은 이뤄질 수 있음은 당업자에 자명할 것이다. 보다 상세하게, 본 출원에서 서술된 에이전트(agents)는 화학적 및 생리학적으로 관련된 어떠한 에이전트(agents)로 대체될 수 있으며, 동일한 또는 유사한 결과를 얻을 수 있을 것임은 자명할 것이다. 모든 이러한 유사한 대체 및 변경은, 첨부된 청구항에 의하여 정의된 것으로서, 본 발명의 취지, 범위 및 내용안에서, 당업자에게 자명한 것으로 여겨진다.

Claims (66)

  1. (a) 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산 또는 강염기, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조된 펩티드 또는 이의 염으로서, 여기서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 상기 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 펩티드 또는 이의 염; 및
    (b) 비양자성 극성 용매로서, 여기서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 비양자성 극성 용매에서 제2 이온화 프로파일을 갖는 비양자성 극성 용매에서 재구성되는(reconstituted) 비양자성 극성 용매를 포함하고,
    여기서 상기 제1 및 제2 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛(unit) 이내에서와 같이, 실질적으로 동일한, 비경구 주입용 안정한 제형물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 건조 전 수성 조성물 내에서 제3 이온화 프로파일을 가지고, 여기서 상기 제3 이온화 프로파일은 적어도 1 pH 유닛에 의하여 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 상이한, 안정한 제형물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 상기 수성 조성물의 건조 시 상기 제3 이온화 프로파일은 제1 이온화 프로파일로 이동하도록(shift) 제형화되는, 안정한 제형물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 건조 전 수성 조성물 내에서 제3 이온화 프로파일을 가지고, 여기서 상기 제3 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛 이내와 같이, 실질적으로 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 동일한, 안정한 제형물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 상기 수성 조성물의 pH는 상기 수성 조성물의 건조 시 대응-이온(counter-ions) 또는 버퍼 요소(components)의 손실을 보상하도록(compensate) 제형화되는, 안정한 제형물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조된 펩티드는 부분적으로 또는 완전히 비양자성 극성 용매 내에서 용해되고, 바람직하게는 상기 비양자성 극성 용매내에서 완전히 용해되는, 안정한 제형물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조된 펩티드는 비양자성 극성 용매 내에서 부분적으로 또는 완전히 부유되는(suspended), 안정한 제형물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 소듐 아세테이트(sodium acetate) 또는 암모늄 포스페이트(ammonium phosphate) 또는 이의 임의의 조합과 같은 부분적 휘발성 버퍼를 포함하는, 안정한 제형물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 암모늄 아세테이트(ammonium acetate), 암모늄 포르메이트(ammonium formate), 암모늄 카보네이트(ammonium carbonate), 암모늄 바이카보네이트(ammonium bicarbonate), 피리딘 아세테이트(pyridine acetate), 피리딘 포르메이트(pyridine formate), 또는 트리에틸암모늄 아세테이트(triethylammonium acetate), 또는 이의 임의의 조합과 같은 휘발성 버퍼를 포함하는, 안정한 제형물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 조성물은, 예를 들면, 하이드로클로릭 액시드(hydrochloric acid)와 같은, 강산을 포함하는, 안정한 제형물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 조성물은, 예를 들면, 소듐 하이드록시드(sodium hydroxide), 포타슘 하이드록시드(potassium hydroxide), 리튬 하이드록시드(lithium hydroxide), 또는 칼슘 하이드록시드(calcium hydroxide), 또는 이의 임의의 조합과 같은 강염기(strong base)를 포함하는, 안정한 제형물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 버퍼를 포함하지 않는, 안정한 제형물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 비-휘발성 버퍼를 포함하지 않는, 안정한 제형물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 상이한 버퍼들의 혼합물을 포함하는, 안정한 제형물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 상이한 버퍼들의 혼합물은 비-휘발성 버퍼들의 혼합물, 부분적 휘발성 버퍼들의 혼합물, 휘발성 버퍼들의 혼합물, 비-휘발성 및 부분적 휘발성 버퍼들의 혼합물, 비-휘발성 및 휘발성 버퍼들의 혼합물, 부분적 휘발성 및 휘발성 버퍼들의 혼합물, 또는 비-휘발성, 부분적 휘발성 및 휘발성 버퍼들의 혼합물을 포함하는, 안정한 제형물.
  16. 제1항 내지 제12항 또는 제14항 또는 15항 중 어느 한 항에 있어서,
    글리신 버퍼(glycine buffer), 시트레이트 버퍼(citrate buffer), 포스페이트 버퍼(phosphate buffer) 또는 이의 혼합물과 같은 비-휘발성 버퍼를 추가로 포함하는, 안정한 제형물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조는 동결건조(lyophilization), 분사 건조, 건조(desiccation), 박막 동결(thin-film freezing), 분사 동결 건조, 또는 이의 임의의 조합에 의하여 실시되는, 안정한 제형물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물의 수분 함량은 15%보다 적거나, 또는 10% 보다 적거나, 또는 5% 보다 적거나, 또는 1% 보다 적거나, 또는 무수(anhydrous)인, 안정한 제형물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비양자성 극성 용매는 디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide (DMSO)), n-메틸 피롤리돈(n-methyl pyrrolidone (NMP)), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디메틸포름아미드(dimethylformamide (DMF)), 프로필렌 카보네이트(propylene carbonate), 또는 이의 혼합물로부터 선택된, 안정한 제형물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형물의 동결점(freezing point)을 낮추는 공-용매(co-solvent)를 포함하고, 여기서 상기 공-용매는 에탄올(ethanol), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 글리세롤(glycerol), 및 이의 혼합물로부터 선택된, 안정한 제형물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    당(sugar), 전분(starch), 및 이의 혼합물로부터 선택된 안정화 부형제(stabilizing excipient)를 추가로 포함하는, 안정한 제형물.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 안정화 부형제는 트레할로스(trehalose)인, 안정한 제형물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 글루카곤(glucagon)인, 안정한 제형물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 제1 또는 제2 또는 둘 다의 이온화 프로파일들은 약 2 내지 3의 pH 범위를 갖는 수성 용액에서 용해될 때 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응하는, 안정한 제형물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    제3 이온화 프로파일은 약 2 내지 3의 pH 범위를 갖는 수성 용액에서 용해될 때 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응하는, 안정한 제형물.
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서,
    상기 제3 이온화 프로파일은 3보다 크거나 또는 2보다 작은 pH 범위를 갖는 수성 용액에서 용해될 때 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응하는, 안정한 제형물.
  27. 제1항 내지 제26항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 프람린티드(pramlintide), 인슐린(insulin), 류프로라이드(leuprolide), LHRH 아고니스트(agonist), 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone (PTH)), 아밀린(amylin), 보튤리늄 톡신(botulinum toxin), 헤마티드(hematide), 아밀로이드 펩티드(amyloid peptide), 콜레시스티키닌(cholecystikinin), 코노톡신(conotoxin), 위 억제 펩티드(gastric inhibitory peptide), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor), 성장 호르몬 촉진 인자(growth hormone releasing factor), 항균성 인자(anti-microbial factor), 글라티라메르(glatiramer), 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1)(glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), GLP-1 아고니스트(GLP-1 agonist), 엑세나티드(exenatide), 이의 유사체(analogs thereof), 및 이의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된, 안정한 제형물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 이온화 프로파일은 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염을 극성 비양자성 용매로 재구성(reconstituting)하기 전에 유기 용매 및 유기 상(phase) 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템에서 상기 건조된 펩티드 또는 이의 염을 재구성함에 의하여 유지되는, 안정한 제형물.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 건조된 펩티드 또는 이의 염은 극성 비양자성 용매와 유기 용매 시스템의 혼합 및 선택적으로 유기 용매 시스템으로부터 극성 비양자성 용매의 분리를 포함하는 극성 비양자성 용매로 재구성되는, 안정한 제형물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서,
    상기 유기 용매 시스템은 실질적으로 무수인, 안정한 제형물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안정한 제형물은 주사기(syringe), 펜 주입 장치(pen injection device), 자동-주사 장치(auto-injector device), 또는 펌프 장치(pump device)에 포함된, 안정한 제형물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 펩티드 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 안정한 제형물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 제2 펩티드 또는 이의 염은 제2 수성 조성물로부터 건조되고, 그리고 여기서 상기 제2 건조된 펩티드는 제2 수성 조성물에서 용해될 때 제2 펩티드의 이온화 프로파일과 거의 동일한 이온화 프로파일을 가지며, 여기서 상기 제2 수성 조성물의 pH는 제2 펩티드에 대한 최적의 안정도 및 용해도의 pH와 거의 동일한, 안정한 제형물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서,
    상기 제2 펩티드는 비양자성 극성 용매내에서 부분적으로 또는 완전히 용해되는, 안정한 제형물.
  35. 비경구 주입을 위한 제1항 내지 제34항의 안정한 제형물들 중 어느 하나를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    (a) 펩티드 또는 이의 염과 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 또는 강염기, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물을 건조된 펩티드 분말로 건조하는 단계로서, 여기서 상기 건조된 펩티드는 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 단계; 및
    (b) 상기 건조된 펩티드 분말을 비양자성 극성 용매에서 재구성하는 단계로서, 여기서 상기 재구성된 건조된 펩티드 분말은 비양자성 극성 용매내에서 제2 이온화 프로파일을 갖는 단계를 포함하고,
    여기서 상기 제1 및 제2 이온화 프로파일들은 서로 1 pH 유닛 이내에서와 같이, 실질적으로 동일한, 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 건조 전 수성 조성물 내에서 제3 이온화 프로파일을 가지고, 여기서 상기 제3 이온화 프로파일은 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 적어도 1 pH 유닛에 의하여 상이한, 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 상기 제3 이온화 프로파일은 상기 수성 조성물의 건조 시 제1 이온화 프로파일로 이동하도록 제형화되는, 방법.
  38. 제35항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 건조 전 수성 조성물에서 제3 이온화 프로파일을 가지고, 여기서 상기 제3 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛 이내에서와 같이, 제1 또는 제2 이온화 프로파일과 실질적으로 동일한, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 수성 조성물의 pH는 상기 수성 조성물의 건조시 대응-이온(counter-ions) 또는 버퍼 요소 또는 모두의 손실을 보상하도록 제형화되는, 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 글루카곤인, 방법.
  41. 제40항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 건조 전 약 2 내지 3의 pH 범위를 가지고 여기서 상기 제1 또는 제2 또는 둘 다의 이온화 프로파일은 상기 수성 조성물에 용해될 때 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응하는, 방법.
  42. 제41항에 있어서,
    상기 제3 이온화 프로파일은 수성 조성물에 용해될 때 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응하는, 방법.
  43. 제40항에 있어서,
    상기 수성 조성물은 건조 전 3 내지 7 보다 큰 pH 범위를 가지고 여기서 상기 제1 또는 제2 또는 둘 다의 이온화 프로파일은 약 2 내지 3의 pH 범위를 갖는 수성 용액에 용해될 때 글루카곤의 이온화 프로파일에 대응하는, 방법.
  44. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 (b) 단계 전, 상기 건조된 펩티드 분말은 유기 용매 및 유기 상 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템에서 재구성되고, 여기서 상기 유기 상 용매의 pH는 상기 펩티드 분말이 그것의 제1 이온화 프로파일을 유지하도록 설정(set)되거나 또는 상기 펩티드 분말의 이온화 프로파일이 그것의 제1 이온화 프로파일로 재-조정되도록 설정되는, 방법.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 펩티드 분말은 유기 용매 시스템에서 부유되거나(suspended) 또는 부분적으로 부유되는, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서,
    상기 유기 용매 시스템은 2-상 시스템이 얻어지도록 비양자성 극성 용매와 결합되거나(combined) 혼합되고, 여기서 상기 제1 상은 극성 비양자성 용매 및 부유된 또는 부분적으로 부유된 건조된 펩티드 분말을 적어도 일정 부분 포함하며 상기 제2 상은 유기 용매 및 유기 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템을 포함하는, 방법.
  47. 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 용매 시스템은 실질적으로 무수인, 방법.
  48. 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 용매는 헥산(hexane), 헵탄(heptane), 도데케인(dodecane), 헥사데케인(hexadecane), 에틸에테르(ethyl ether), 이소프로필 에테르(isopropyl ether), 부틸 에테르(butyl ether), 아세토니트릴(acetonitrile), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 디옥산(dioxane), 톨루엔(toluene), 피리딘(pyridine), 아세톤(acetone), 2-펜타논(2-pentanone), 2-헵타니엔(2-heptanine), 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
  49. 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유기 상 버퍼는 트리페닐아세틱 액시드(triphenylacetic acid), 트리이소옥틸아민(triisooctylamine), 또는 이의 임의의 조합인, 방법.
  50. 제35항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안정한 제형물이 주사기, 펜 주입 장치, 자동-주사 장치, 또는 펌프 장치에 포함된, 방법.
  51. 제1항 내지 제34항의 안정한 제형물들 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 방법으로서, 상기 대상체에게 상기 안정한 제형물을 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  52. 저혈당증(hypoglycemia)을 치료하기 위한 유효량으로 제1항 내지 제34항의 안정한 제형물들 중 어느 하나를 필요로 하는(in need thereof) 대상체에 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 저혈당증을 치료하는 방법.
  53. 당뇨병(diabetes)을 치료하기 위한 유효량으로 제1항 내지 제34항의 안정한 제형물들 중 어느 하나를 필요로 하는 대상체에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료하는 방법.
  54. (a) 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응되는 제1 이온화 프로파일을 갖는 펩티드 또는 이의 염으로서, 여기서 상기 제1 이온화 프로파일은 유기 용매 및 유기 상 버퍼를 포함하는 유기 용매 시스템으로 정해지는(be set with) 펩티드 또는 이의 염; 및
    (b) 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 비양자성 극성 용매로서, 여기서 상기 펩티드 또는 이의 염은 비양자성 극성 용매에서 제2 이온화 프로파일을 갖는 비양자성 극성 용매를 포함하고,
    여기서 상기 제1 및 제2 이온화 프로파일은 서로 1 pH 유닛 이내에서와 같이, 실질적으로 동일한, 비경구 주입을 위한 안정한 제형물.
  55. 제54항에 있어서,
    (a)로부터의 상기 펩티드 또는 이의 염은 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 강염기, 또는 비-휘발성 버퍼, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조된, 안정한 제형물.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서,
    상기 안정한 제형물은 적어도 2개의 상들, 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 비양자성 극성 용매를 포함하는 제1 상 및 유기 용매 시스템을 포함하는 제2 상을 포함하는, 안정한 제형물.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안정한 제형물은 주사기, 펜 주입 장치, 자동-주사 장치, 또는 펌프 장치에 포함되는, 안정한 제형물.
  58. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 펩티드 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 안정한 제형물.
  59. 제58항에 있어서,
    상기 제2 펩티드 또는 이의 염은 상기 제2 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제3 이온화 프로파일을 가지고, 여기서 상기 제3 이온화 프로파일은 제2 유기 용매 및 제2 유기 상 버퍼를 포함하는 제2 유기 용매 시스템으로 정해진, 안정한 제형물.
  60. (a) 유기 용매, 유기 상 버퍼, 및 펩티드의 최적의 안정도 및 용해도에 대응하는 제1 이온화 프로파일을 갖는 펩티드 또는 이의 염을 포함하는 유기 용매 시스템을 포함하는 제1 조성물; 및
    (b) 부분적으로 또는 완전히 상기 펩티드 또는 이의 염을 용해할 수 있고 제1 이온화 프로파일을 유지할 수 있는 비양자성 구성 용매를 포함하는 제2 조성물을 포함하는, 키트.
  61. 제60항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 조성물은 각각 제1 및 제2 컨테이너에 포함되는, 키트.
  62. 제60항 또는 제61항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 부분적 휘발성 버퍼, 휘발성 버퍼, 강산, 강염기, 또는 비-휘발성 버퍼, 또는 이의 임의의 조합을 포함하는 수성 조성물로부터 이미 건조된, 키트.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 제1 이온화 프로파일은 상기 수성 용액으로부터 상기 펩티드 또는 이의 염을 건조하여 얻는, 키트.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 이온화 프로파일은 제1 조성물로부터 얻는, 키트.
  65. 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 펩티드 또는 이의 염은 상기 유기 용매 시스템에서 부유되거나 또는 부분적으로 부유되는, 키트.
  66. 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 조성물은 실질적으로 무수인, 키트.
KR1020167023950A 2014-02-06 2015-02-06 안정한 펩티드 제형물 및 제조 방법 KR102327754B1 (ko)

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