CN108653301B - 糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，所述化合物有一定的降低UREA和CREA水平，减轻肾小球系膜或系膜细胞增生程度的趋势，有一定保护肾脏作用；同时，化合物可显著减轻视网膜神经节细胞层变性程度，说明化合物有减轻动物视网膜神经节细胞层变性作用。因此化合物对糖尿病动物的肾脏和视网膜具有一定程度的保护作用，具有良好的经济和社会价值。

Description

糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用。
背景技术
随着社会的发展，糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患病率明显增加，已成为影响人类健康的重要疾病之一。糖尿病是因机体胰岛素分泌相对或绝对不足导致血糖过高，而引起的以蛋白质和脂肪代谢紊乱为主要临床表现的一种常见的内分泌代谢性疾病。根据国际糖尿病联盟(IDF)发布的第八版全球糖尿病地图显示，2017年全球有4.25亿糖尿病患者，预计2045年，将会有近7亿糖尿病患者。糖尿病对症治疗方式为控制血糖指标，但患者需要终生服药，而且随着病情的发展会产生高血压、冠心病、高血脂、视网膜病变、糖尿病肾病及病足等并发症。据世界卫生组织统计，50％以上糖尿病死亡者是由心脑血管所致，10％是肾病变所致。临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30％～40％的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦发生，药物治疗很难逆转，因此应尽早预防糖尿病并发症。
糖尿病微血管病变是比较特异的，其主要特征是基底膜增厚并有透明样物质沉积。糖尿病患者的微循环有不同程度的异常，基底膜病变异常与微循环异常相互影响，促使微血管病变的加重和发展。微血管病变主要表现在视网膜、肾、心肌、神经组织及足趾。临床上常以糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性神经系统病变为反映糖尿病性微血管病变的主要场所。
糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其是导致老年人视力丧失的主要原因。糖尿病病程越长，血糖控制越差，视网膜病变及视力受损的风险就越高。当视网膜血管壁开始被破坏，即意味着视网膜病变的发生。当异常的血管壁渗血或渗液到眼球中，可以导致视力丧失或变形。视网膜病变在糖尿病患者中的患病率为较高，而增生性病变发生率3.3％～7.4％。其发病机制尚不完全清楚，但炎症、氧化应激和微血管改变在视网膜功能恶化中起着重要作用。现有的治疗糖尿病视网膜病变的方法主要通过在发生病变前期控制血糖、血脂、血压等指标进行预防，及发生病变后通过激光、冷凝或玻璃体切割等物理手段治疗。对于后期的药物治疗，目前只有基因泰克公司研发的雷珠单抗(Lucentis,Ranibizumab注射液)，用于治疗伴或不伴黄斑水肿(DME)视网膜病变的治疗药物上市，但其价格昂贵。因此，继续开发新型视网膜病变治疗药物是我们目前需要解决的问题。
糖尿病肾脏病变糖尿病肾脏病变是糖尿病最严重的并发症之一，糖尿病肾病为糖尿病主要的微血管并发症，主要指糖尿病性肾小球硬化症，一种以血管损害为主的肾小球病变。早期多无症状，血压可正常或偏高。其发生率随着糖尿病的病程延长而增高。糖尿病早期肾体积增大，肾小球滤过率增加，呈高滤过状态，以后逐渐出现间隙蛋白尿或微量白蛋白尿，随着病程的延长出现持续蛋白尿、水肿、高血压、肾小球滤过率降低，进而肾功能不全、尿毒症，是糖尿病主要的死亡原因之一。
糖尿病视网膜病变及肾脏病变等微血管病变的病因和发病机制目前尚不十分明确，一般是由多种危险因素作用所致，是不可逆，血糖得到有效控制，但并发症无法得到相应的控制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：现有的治疗糖尿病微血管病变的方法主要通过在发生病变前期控制血糖、血脂、血压等指标进行预防，及发生病变后通过激光、冷凝或玻璃体切割等物理手段治疗，针对糖尿病微血管病变的治疗药物稀缺，本发明提供了解决上述问题的糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，尤其是利于治疗糖尿病微血管病变。
本发明通过下述技术方案实现：
糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，所述糖苷类化合物为的结构式如式(I)所示：
Figure GDA0002234444170000021
其中，式(I)表示如下两个同分异构体结构：
Figure GDA0002234444170000031
其中，R1～R7分别独立地选自H、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C2～C6炔基。
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，所述糖苷类化合物为的结构式如式(II)所示：
Figure GDA0002234444170000032
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，所述糖苷类化合物为的结构式如式(III)所示或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物、或其同位素体：
Figure GDA0002234444170000041
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，所述糖苷类化合物为的结构式如式(IV)所示或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物、或其同位素体：
Figure GDA0002234444170000042
上述的糖苷类化合物加上药学上可接受的辅料在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用。
上述糖苷类化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物为活性成分、加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用。
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，其中药物经由如下给药途径给药：舌下含化、吸入、口服或注射，其中注射包括皮内注射、皮下注射、肌肉注射和静脉注射。
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述并发症是由1型糖尿病或2型糖尿病引起的并发症。
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述并发症为微血管病变。
上述糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述微血管病变为肾脏病变和视网膜病变。
上述糖苷类化合物、药学上可接受的盐、或其溶剂合物在、以及加上药学上可接受的辅料在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明中，“同位素体”是指其中天然同位素丰度的至少一个原子被不同于天然丰度的同位素富集形式置换的化合物的任何形式。同位素体可以氢置换为氘和/或氚为基础。同样地，天然丰度的12C可被13C或14C置换，天然丰度的16O被17O或18O置换等或任何组合。可实现同位素富集到任何程度，包括1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％和100％富集，包括其中的任何值及其分数。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
本发明具有如下的优点和有益效果：
本发明的目的是提供一种糖苷类化合物在制备治疗糖尿病视网膜病变的药物中的应用：
所述化合物降血糖效果显著，对糖尿病有良好的治疗效果；
所述化合物有一定的降低UREA和CREA水平，减轻肾小球系膜或系膜细胞增生程度的趋势，有一定保护肾脏作用；同时，化合物可显著减轻视网膜神经节细胞层变性程度，说明化合物有减轻动物视网膜神经节细胞层变性作用。因此化合物对糖尿病动物的肾脏和视网膜具有一定程度的保护作用，具有良好的经济和社会价值。且对于治疗糖尿病病变的化合物用药与用量有关，化合物用量越多效果越好。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为本发明各组代表动物降血糖结果；
图2为本发明各组代表动物视网膜病理染色图片；
图3为本发明各组动物视网膜节细胞层评分；其中，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001vs.阴性对照组；
图4各组代表动物肾脏病理染色图；
图5为各组动物肾脏肾小球病理评分情况。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
测定了H2(即(IV)式化合物)对自发Ⅱ型糖尿病db/db小鼠治疗作用的研究试验，具体试验和结果如下：
1、该化合物可以通过文献《黄连水提液化学成分的分离与鉴定》(李雪改等，沈阳药科大学学报，2012年3月第29卷第3期，第193-198页)中报道的化合物15的制备方法得到。
2、试验遵循的法规：《药品注册管理办法》(国家食品药品监督管理局局令第28号，2007年10月01日)；《药物非临床研究质量管理规范》(国家食品药品监督管理局局令第2号，2003年09月01日)。
一、试验材料
1、供试品
名称或代号：H2；
来源：成都中创蜀洋生物科技有限公司实验室；
性状：固体；
保存条件：≤-15℃，密闭干燥保存；
配制方法：蒸馏水配制；
配制后标识：注明试验编号、试验物质名称及浓度、配制体积、保存条件、有效期、责任人及配制日期等；
配制后暂存条件：2～8℃密闭保存；
配制后有效期：5天；
2、对照品
名称或代号：二甲双胍；
来源：中美上海施贵宝制药有限公司；
性状：固体；
规格及浓度：0.5g/片；
批号：AAN0329；
保存条件：2℃～8℃，密闭干燥保存；
有效期：2018.11；
配制方法：蒸馏水配制；
配制后标识：注明试验编号、试验物质名称及浓度、配制体积、保存条件、有效期、责任人及配制日期等；
配制后暂存条件：2～8℃密闭保存；
配制后有效期：5天。
3、溶剂对照品
名称或代号：蒸馏水；
配置后性状：无色澄明液体；
保存条件：2～8℃密闭保存；
配制后标识：注明试验编号、试验物质名称及浓度、配制体积、保存条件、有效期、责任人及配制日期等。
4、其他主要试剂
葡萄糖注射液50％(湖北科伦药业有限公司产品，规格：20mL/支装，批号：B160915B)。
卓越金锐血糖试纸(Roche Diognostics GmbH公司产品，规格：100片试纸/盒、批号：475761)。
5、主要仪器、器械
罗氏卓越精采型血糖仪(Roche Diognostics GmbH公司产品)。
二、试验系统
1、试验动物
种属：db/db、db/m小鼠；
等级：SPF级；
使用动物数量和性别：db/db 72只(雄性)，db/m12只(雄性)；
年龄：约9周龄；
体重：db/m小鼠平均值26.7～34.0g，体重个体值在均数±20％范围内(试验开始时动物体重)，db/db小鼠平均值40.7～55.6g，体重个体值在均数±20％范围内(试验开始时动物体重)；
来源：常州卡文斯实验动物有限公司，生产许可证号：SCXK(苏)2016-0010。
2、饲养管理
(1)环境适应
适应期主要检查结果：与订购时要求的质量指标一致；动物一般状态正常；动物体重达到试验要求的体重范围；不合格的异常动物未纳入本试验。
(2)饲养地点
华西海圻医药科技有限公司SPF区(第3栋)(实验动物使用许可证号：SYXK(川)2009-123)。
(3)饲养条件
饲养密度：≤5只/笼；
笼具空间位移频度：<1次/周。
(4)饲养环境条件
饲养环境条件标准：中华人民共和国国标GB14925-2010；
(5)饲料
种类：大小鼠维持饲料；
制造单位：上海斯莱克实验动物有限责任公司提供；
给料方法：自由摄取(试验有特殊要求时除外)；
营养成分检测：常规营养成分指标：粗蛋白、粗脂肪、粗纤维、粗灰分、水分、钙和磷；氨基酸指标：苏氨酸、胱氨酸+蛋氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、酪氨酸+苯丙氨酸、组氨酸、赖氨酸、精氨酸、色氨酸，参照中华人民共和国国家标准GB14924.3-2010；
饲料污染物含量的确认：化学污染物指标：砷、铅、镉、汞、六六六、滴滴涕、黄曲霉毒素B1、菌落总数、大肠菌群、霉菌和酵母菌数、致病菌(沙门氏菌)，参照中华人民共和国国家标准GB14924.2-2001；
(6)饮水
种类：实验动物饮用水(反渗透水)；
供水方法：饮水瓶盛装，自由摄取。
三、试验方法
1、模型建立
db/db小鼠模型：血糖大于7.8mmol/L纳入2型糖尿病模型组(db/db模型组血糖最小值7.8mmol/L，显著高于db/m对照组平均值5.6)
2、动物分组
试验组别设计：db/m组，db/db小鼠分为以下六组:空白对照组(不给予葡萄糖)，阴性对照组(模型组)，阳性对照组(350mg/kg二甲双胍)，H2低剂量组(40mg/kg)，H2中剂量组(80mg/kg)，H2高剂量组(160mg/kg)；
动物数量：每组12只；
性别：雄性；
分组方法：根据首次给药前所测得的空腹血糖进行随机分组，具体分组信息见下表1。
表1动物分组情况表
Figure GDA0002234444170000091
Figure GDA0002234444170000111
Figure GDA0002234444170000121
3、给药剂量
具体剂量设计见表2：
表2给药设计表
Figure GDA0002234444170000122
给药频率：每日一次，连续给药12周；db/m组、空白对照组及阴性对照组：给予蒸馏水；阳性对照组：给予阳性药二甲双胍；其他各给药组：分别给予不同剂量的受试药H2；给药当天定义为试验第1天。
四、统计分析与结果判定
所获数据采用EXCEL和IBM SPSS Statistics22进行数据分析。
先进行方差齐性检验，当方差齐时(P≥0.05)，采用重复测量方差分析(RepeatedmeasuresANOVA)对血糖及体重的组别差异进行统计学检验，组别差异有统计学意义时(P<0.05)，采用单因素方差分析(ANOVA)中的LSD法对各时间点的组间差异进行比较；重复测量方差分析显示组间差异无统计学意义时(P≥0.05)，则统计分析结束。当方差不齐时(P<0.05)，采用Kruskal-Wallis H秩和检验(K-W法)进行统计分析。当Kruskal-Wallis H秩和检验显示差异有统计学意义时(P<0.05)，则采用Mann-Whitney U检验(M-W法)对各时间点组间差异进行比较；当Kruskal-Wallis H秩和检验显示差异无统计学意义时(P≥0.05)，统计分析结束。
其他指标均数的组别差异，当方差齐时(P≥0.05)，采用单因素方差分析(ONE-WAYANOVA)对组别差异进行统计学检验，组别差异有统计学意义时(P<0.05)，采用LSD法对组间差异进行比较；单因素方差分析显示组间差异无统计学意义时(P≥0.05)，则统计分析结束。当方差不齐时(P<0.05)，采用Kruskal-Wallis H秩和检验(K-W法)进行统计分析，当Kruskal-Wallis H秩和检验显示差异有统计学意义时(P<0.05)，则采用Mann-Whitney U检验(M-W法)对组间差异进行比较；当Kruskal-Wallis H秩和检验显示差异无统计学意义时(P≥0.05)，统计分析结束。
五、试验结果
(一)降血糖效果检测
采集频率：分组后每2周测定血糖1次，接着测定给葡萄糖后，采样部位：尾静脉，采样量：约1滴，血糖检测：血糖仪实时检测。
动物各组血糖如表3和图1所示。给药期间，空白对照组、阴性对照组小鼠血糖呈上升趋势。与阴性对照组相比，阳性药二甲双胍组从给药15天开始血糖值极显著低于阴性对照组(P＜0.001)，说明阳性药物能显著降低db/db小鼠血糖；低剂量受试药H2无明显降糖效果，中剂量组血糖值从给药15天开始极显著低于阴性对照组(P＜0.01)、给药72天时血糖极显著低于阴性对照组(P＜0.001)，受试药H2高剂量组小鼠血糖给药43天开始血糖值极显著低于阴性对照组，为(20.84±0.66)vs(13.87±1.76)mmol/L(P＜0.01)，而给药第57天上述改变更为明显，为(23.46±1.87)vs(13.07±1.71)mmol/L(P＜0.001)。db/m组小鼠的血糖在整个试验过程中无明显改变且显著低于其他各组。说明阳性药与受试药高剂量组的降血糖效果相当，甚至优于受药高剂量组的降血糖效果。
表3各组血糖测定值(MEAN±SEM，单位mmol/L)
Figure GDA0002234444170000131
备注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001vs.阴性对照组。
(二)防治视网膜病变效果
在该试验周期内，与正常对照组动物相比，除受试药H2高剂量组外，其余各组动物的视网膜节细胞层均发生不同程度变性。根据视网膜节层细胞变性严重程度，病理分级原则标准参照文献(Fermented Milk has Anti-diabetic Effects:Anti-diabetic Effectof Fermented Milk Containing ConjugatedLinoleic Acid on Type II DiabetesMellitus，Korean J.Food Sci.An.,Vol.36,No.2(2016).)分为0～4级，数值越大说明病变程度越重。各组动物视网膜节细胞层变性分级评分详见附表4以及图2～3所示。
表4动物眼球病理染色结果
Figure GDA0002234444170000142
Figure GDA0002234444170000151
Figure GDA0002234444170000161
注：“N”代表组织形态结构正常；“E”代表组织形态结构有改变；“-”代表无该病变。
在该试验周期内，db/m组(有1只动物视网膜节细胞层异常，可能是标本制片导致)和受试药H2高剂量组动物网膜神经节细胞层形态正常，其余db/db各组动物网膜神经节细胞层均有不同程度的变性；与阴性对照组相比，采用二甲双胍阳性药几乎没有改善视网膜病变症状，而本发明提供的H2具有良好的改善视网膜病变的作用，且随着H2给药剂量的提高，效果显著增加，最终受试药H2高剂量显著减轻了视网膜神经节细胞层变性程度(P<0.05)，说明受试药H2有治疗动物视网膜节细胞层变性的功效。在连续给药12周后，db/db小鼠各组均未见明显异常反应，体重组间差异无统计学意义，大体解剖未见明显异常，说明受试药对动物无明显毒副性作用。
(三)防治肾功能的影响
1、给药前后血尿素氮(UREA)、血肌酐(CREA)变化及肾脏指数
给药前后血肌酐(CREA)变化及肾脏指数变化如表5所示。
给药前db/m组尿素氮(UREA)显著低于db/db组(P<0.05)，与阴性对照组相比，阳性药组和受试药H2各剂量组UREA无统计学差异；给药12周后，与阴性对照组相比，受试药H2中剂量能极显著降UREA水平(P<0.001)其余各组均无显著差异。UREA变化率显示，与阴性对照组相比，受试药H2有降低UREA的趋势，且受试药H2中剂量趋势更明显。
给药前各组血肌酐(CREA)无明显差异(P≥0.05)。给药12周后，与阴性对照组相比，阳性药有降低CREA的趋势，但无统计学差异；受试药H2有降低CREA的趋势，且受试药H2中剂量能显著降CREA水平(P<0.05)。CREA变化率显示，与阴性对照组相比，正常对照组CREA变化率显著降低(P<0.05)；阳性药和受试药H2有降低CREA的趋势，且受试药H2效果更为显著，且受试药H2低剂量显著性降低了CREA变化率。
db/m组肾脏指数极显著的高于db/db组(P<0.001)，db/db各组之间无显著差异。
表5给药前后血肌酐(CREA)变化及肾脏指数(MEAN±SEM)
Figure GDA0002234444170000162
Figure GDA0002234444170000171
备注：*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001vs.阴性对照组。
2、治疗后肾脏病理的变化
试验结束后解剖取肾脏，肾脏组织病理结果显示，分级原则标准参照文献(Fermented Milk has Anti-diabetic Effects:Anti-diabetic Effect of FermentedMilk Containing ConjugatedLinoleic Acid on Type II Diabetes Mellitus，KoreanJ.Food Sci.An.,Vol.36,No.2(2016).)。各组动物肾脏分级评分详见表6和图4所示。肾脏组织病理染色见图5所示。
在该试验周期内，与db/m相比，db/db各组动物肾脏肾小球系膜或系膜细胞均有增生(P<0.001)，阳性药和受试药H2高剂量有减轻肾小球系膜或系膜细胞增生程度的作用趋势，但与阴性对照组相比，不具有统计学差异。
表6各组动物肾脏分级评分结果
Figure GDA0002234444170000172
Figure GDA0002234444170000181
Figure GDA0002234444170000191
注：“N”代表组织形态结构正常；“E”代表组织形态结构有改变；“-”代表无该病变
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，所述糖苷类化合物的结构式如式(I)所示：
Figure FDA0002278256810000011
其中，R1～R7分别独立地选自H、C1～C6烷基、C2～C6链烯基或C2～C6炔基；
所述糖尿病并发症为肾脏病变和视网膜病变。
2.根据权利要求1所述的糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述糖苷类化合物的结构式如式(II)所示：
3.根据权利要求1所述的糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述糖苷类化合物的结构式如式(III)所示或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物：
Figure FDA0002278256810000022
4.根据权利要求1所述的糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述糖苷类化合物的结构式如式(IV)所示或其对映或非对映异构体、或其外消旋体混合物：
Figure FDA0002278256810000031
5.基于权利要求1至4任一项中所述的糖苷类化合物加上药学上可接受的辅料在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用；所述糖尿病并发症为肾脏病变和视网膜病变。
6.根据权利要求1所述的糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，其中药物经由如下给药途径给药：舌下含化、吸入、口服或注射。
7.根据权利要求1所述的糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用，其特征在于，所述并发症是由1型糖尿病或2型糖尿病引起的并发症。
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