CN103232350A - 酰基化丹参素衍生物及其在防治脑血管及肝肾疾病中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了结构通式(I)所示的酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐,R1、R2和R3独立地选自氢、苯甲酰基、C2~C6的酰基,但不同时为H,M为H+、Na+或K+。本发明酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐可用于制备预防或治疗脑血管疾病、肝病和肾病药物。
Description
技术领域
本发明涉及一类能够防治脑血管及肝肾相关疾病的酰基化丹参素衍生物,属于医药技术领域。
背景技术
脑、肝、肾等人体重要脏器损伤已经成为影响人类健康的主要疾病。以脑卒中为例,世界卫生组织调查显示,全球每年约600万人死于脑卒中,中国脑卒中发病率世界第一,但迄今为止,人类依然缺乏安全有效、成本低廉的治疗药物。因此,研究开发此类疾病的保护性药物具有重要的临床意义。
中药是祖国医药的宝库,丹参是临床上应用较多的中药之一,具有活血化瘀等作用,在我国很早就将丹参用于治疗心绞痛、中风等疾病。以丹参为主要成分的药物疗效确切、应用广泛,例如,丹红注射液,复方丹参滴丸等,后者已成为国内心脑血管市场上的主导品牌之一。丹参素是丹参的主要活性成分之一,具有良好的心血管保护作用,但对脑卒中等脑血管疾病的疗效尚不明确。发明人开展了大量实验研究,实验结果表明丹参素无脑保护作用,其可能的原因是丹参素的脂溶性不足,使其跨膜转运能力差。另外,丹参素属于多酚类化合物,其结构中含有两个酚羟基,非常容易发生氧化变质,为其作为新药开发带来了一定的难度。
发明内容
本发明的目的是提供一类酰基化丹参素衍生物,与丹参素相比,具有增加脂溶性,改变吸收性能,增加稳定性,提高药效等优点。
本发明另一目的是提供上述酰基化丹参素衍生物在防治脑血管及肝肾相关疾病中的用途。
本发明实现过程如下:
结构通式(I)所示的酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐,
R1、R2和R3独立地选自氢、苯甲酰基、C2~C6的酰基,但不同时为H,
M为H+、Na+或K+。
上述结构通式(I)中,R1、R2和R3优选自C2~C6的酰基,特别是乙酰基或丙酰基。
结构通式(I)所示化合物以丹参素或其盐为原料合成得到,将丹参素酚羟基及醇羟基进行酰基保护而获得。
代表性酰基化丹参素衍生物有:
本发明研究了不同酰基化丹参素衍生物(化合物A、B、C、D、E、F为代表)对脑、肝、肾损伤的保护作用,实验结果发现,本发明丹参素衍生物均具有不同程度的生物活性,将丹参素和乙酰化丹参素A分别尾静脉注射给大鼠,药效结果表明乙酰化丹参素A对大鼠脑缺血再灌注损伤有明显的保护作用,与临床使用的依达拉奉注射液效果相当,但酰基化基团过大会降低其药效。
本发明酰基化丹参素衍生物可用于制备预防或治疗脑、肝、肾疾病及其并发症,包括脑中风、创伤、癫痫、帕金森症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿耳茨海默病、缺氧缺血脑损伤、痴呆、多发性硬化症、外周或中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、慢性痛类脑疾病;缺血或再灌注引起的肝损伤、甲肝、乙肝、戊肝、丁肝、肝硬化、酒精肝、肝癌、肝囊肿、肝血管瘤、肝性脑病、肝纤维化、药物性肝病、心源性肝硬化、肝肺综合征、肝源性肾损害、柏-查综合征等肝病;缺血或再灌注引起的肾损伤、肾小球肾炎、肾盂肾炎、IgA肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾衰竭、尿毒症、肾结石、肾病综合症、糖尿病肾病、高血压肾病、肾结核、肾癌、肾积水、肾囊肿、肾动脉闭塞、肾血管性高血压、肾硬化等肾病。
本发明酰基化丹参素衍生物可制备成各种不同剂型,如注射剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂、颗粒剂或乳剂。
本发明优点与积极效果:本发明以丹参素或其盐为原料,经过酰化反应制得多种酰基化丹参素衍生物,不仅保护了易氧化的羟基,也增加了脂溶性和跨膜转运能力,对脑、肝、肾损伤具有良好的保护作用;本发明酰基化丹参素衍生物具有脂溶性好,稳定性高,合成步骤简单的优点。
附图说明
图1大鼠不同处理后各组神经功能学评分(n=8),Sham:假手术组;CI/R:脑缺血/再灌注组;A、B、C、D、E、F:不同酰基化丹参素衍生物;Eda:依达拉奉注射液。# P < 0.05与Sham组相比, * P < 0.05与CI/R组相比;
图2为大鼠不同处理后各组脑梗死面积比较( , n=8),Sham:假手术组;CI/R:脑缺血/再灌注组;A、B、C、D、E、F:不同酰基化丹参素衍生物;Eda:依达拉奉注射液。# P < 0.05与Sham组相比, * P < 0.05, ** P < 0.01与CI/R组相比;
图3为大鼠不同处理后各组血清中NSE活性( ,n=8),Sham:假手术组;CI/R:脑缺血/再灌注组;A、B、C、D、E、F:不同酰基化丹参素衍生物;Eda:依达拉奉注射液。# P < 0.05与Sham组相比, * P < 0.05, ** P < 0.01与CI/R组相比;
图4为神经元细胞不同处理后体外存活率的测定( ,n=5),Control:对照组;SI/R:模拟缺血/再灌注组;A、B、C、D、E、F:不同酰基化丹参素衍生物;Eda:依达拉奉注射液。## P < 0.01与Control组相比; * P < 0.05, ** P < 0.01与SI/R组相比;
具体实施方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。
乙酰丹参素的合成
将2.97 g(15 mmol)丹参素和60 mL醋酸酐加至250 mL烧瓶中,加入催化量高氯酸搅拌反应2.5 h,薄层层析(TLC)监控反应。待反应结束后,将反应液倾入碎冰中,用乙酸乙酯萃取,依次用水和饱和食盐水洗涤有机层,无水硫酸钠干燥,蒸除溶剂得亮黄色油状物,再用二氯甲烷溶解,快速柱层析,得无色透明蜡状物4.29 g,产率88%。
R1、R2和R3不同取代基的化合物均可通过类似方法通过调整原料及其比例得到。
实施例1:化合物A、B、C、D、E、F对大鼠脑缺血再灌注(CI/R)损伤的保护作用
(1) 试验材料
Sprague-Dawley雄性大鼠72只,体质量(280±20)g,由第四军医大学实验动物中心提供;阳性药:依达拉奉(Eda),规格10mg/5ml。南京先声药业有限公司提供,批号:H20031342。神经元特异性烯醇酶(NSE)试剂盒为上海江莱生物科技有限公司提供。
(2) 试验方案及结果
① 大鼠CI/R损伤模型的制备
将大鼠随机分为9组:假手术组(Sham)、 模型组(CI/R)、给药组(化合物A、B、C、D、E、F,均为30mg/kg)、阳性对照组(Eda,3mg/kg),每组8只大鼠。各给药组均于再灌注即刻给药(尾静脉注射),剂量根据药品说明书和新药的药效曲线确定。
动物术前禁食12 h,自由饮水。参考Longa等所报道的方法,采用经颈内动脉尼龙线线栓法制备大鼠右侧MCAO致局灶性脑缺血再灌注模型:3%戊巴比妥钠(30 mg/kg,腹腔注射)麻醉动物,仰卧位固定,于颈正中位切口,暴露颈右侧总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)及翼腭动脉,在颈总动脉分叉处下方剪一纵形小切口,将一根预先用酒精灯将两端烧成圆头的尼龙线(3-0,美国)置入颈内动脉内约17~18 mm,直到有轻微阻力感为止。阻闭血流2 h后小心抽出线栓,即形成再灌注。Sham组只是不插入尼龙线,其余步骤同手术组。在缺血期间及再灌注后2 h保持体温在(37 ± 0.5)℃。模型成功标志为以大鼠术后出现左侧肢体瘫痪,站立不稳,提尾时向一侧转圈为模型成功的判断标准。
神经功能学评分
将苏醒后的动物放回笼内,使其自由饮食。脑缺血再灌注24 h后,按Longa评分法随机评估并记录各组动物神经功能缺损评分:0分为无功能障碍;1分为不能伸展左侧前肢;2分为向左侧旋转;3分为向左侧倾倒;4分为无自主活动伴意识障碍;分数越高,表示动物神经功能损伤越大。
从行为学方面评价脑损伤的严重程度是评价抗脑缺血再灌注损伤的关键药效指标之一。再灌注24h结束后,对各组大鼠分别评分,结果如图1所示,与CI/R组相比化合物A、B、C、D治疗均能够显著改善神经功能(P<0.05,n=8),且化合物A、C的效果与阳性对照药Eda相当(P >0.05,n=8)。
脑梗死面积测定
再灌注结束后断头处死大鼠,剪开颅骨取出大脑用4℃的生理盐水冲洗干净。使用脑切片模具切成2 mm厚的冠状切片,置于2%的 TTC染色剂中37℃孵育约5-10分钟,待显色完全后置于4%的多聚甲醛溶液中固定24 h,然后拍照并用图片分析软件(photoshop)计算脑梗死面积,其中脑切片红色区域为正常组织,白色区域为梗死区。
脑梗死面积是评价药物脑保护作用的最直接指标。实验结果如图2所示:经化合物A、B、C、D、E、F治疗后,大鼠脑梗死面积较CI/R组显著减小(P < 0.01或0.05),其中化合物A的疗效与阳性对照药Eda效果相当。
各组8只再灌注结束后腹主动脉取血2 ml,血液于4000转低速离心15 min,取血清,严格按照试剂盒说明书操作检测NSE的活性。
NSE大量存在于脑组织神经元细胞和神经内分泌细胞中,脑梗死时脑组织受损,NSE由神经元细胞中漏出进入脑脊液和血液,由于其在正常情况下外周血中仅有微量,因此脑脊液和血液中NSE水平可作为脑组织中神经元坏死的客观指标,判断脑梗死面积大小、评价治疗效果和估测预后的手段。为进一步验证各化合物的脑保护作用,我们还检测了大鼠再灌24 h后血清中NSE的水平。结果见图3所示,CI/R组血清中NSE活性较Sham组明显增加(P < 0.05);与CI/R组比,化合物A、B、C、D、E、F治疗后均能明显降低血清中NSE活性(P < 0.01或0.05),其中化合物A、B、C、D的效果与阳性对照药Eda相当。
实施例2:化合物A、B、C、D、E、F对大鼠原代神经元细胞SI/R损伤的保护作用
(1) 试验材料
清洁级怀孕14-15天的 SD 大鼠,由第四军医大学实验动物中心提供。
乳酸脱氢酶(LDH)定量试剂盒(南京建成生物工程研究所);DMEM培养基(美国Gibco公司)、四甲基偶氮唑蓝(MTT)、5-溴脱氧尿苷(BrdU)、胰蛋白酶、小牛血清(美国Sigma-Aldrich公司)。
超净工作台(苏州净化设备公司);倒置显微镜(Olympus, Japan);细胞培养孵箱(Hera, USA);5417型低温高速离心机(Eppendorf公司);C680型酶标仪(BIO-RAD公司)。
(2) 实验方案及结果
用多聚赖氨酸(PLL)预先包被24孔板,37℃孵育1 h,回收PLL后晾干,再用无菌去离子水洗,再晾干;取怀孕14-15天的SD大鼠腹腔注射10%乌拉坦麻醉;75%乙醇对孕鼠腹部进行消毒,剪开腹腔,将胎鼠取出,放入预冷的分离液中;从耳后剪下胎鼠头颅,放入预冷的分离液中,左手用精细镊从其双眼插入固定,右手持另一精细镊撕去头皮与颅骨,暴露出大脑,将大脑全部取出,放入预冷的分离液中;在解剖显微镜下用精细镊小心剥去脑膜、四叠体、髓质等,将大脑皮层转移到预冷的eppendorf管中;加入胰酶500 μl,于37℃消化10 min,每5 min吹打一次;加入200 μl FBS终止消化,然后继续吹打重悬;加入3 ml 10% media,吹打,然后用strainer (40 μm)过滤到离心管中;离心弃上清,加入2 ml 10% media+B27(50×) 40 μl,吹打重悬;计数后以2.5×105个/孔的密度种入预先包被了PLL的24孔板中;2 h后,更换culture medium,37℃ 5% CO2培养箱中培养,此时贴壁的为纯度较高的神经元。
实验前24 h将培养基更换成无血清的DMEM培养基,快速换入经95% N2-5% CO2混合气饱和的低糖无血清DMEM培养基,并迅速移入该混合气充分平衡的缺氧装置中,2 h后放入常规培养箱中孵育24 h,造成神经元缺氧/复氧损伤。实验共分为9组:空白对照组(Control),模拟缺血/再灌注组(SI/R),给药组(化合物A、B、C、D、E、F)和依达拉奉阳性对照组(Eda)。
原代神经元细胞再灌注结束后,各组分别加入20 μL 5mg/ml的MTT,孵育4 h,弃去培养液,再各自加入150 μL二甲基亚砜(DMSO),待结晶充分溶解后用酶标仪于490 nm处检测。结果如图4所示,经模拟缺血再灌注损伤处理后,神经元细胞存活率显著降低(P < 0.01),给予化合物A、B、C、D、E、F各10 μM处理后,化合物A、B、C、D能明显增强神经元细胞的存活率(P <0.05或0.01),且化合物A、B效果与阳性对照药5%的Eda相当(P > 0.05)。
原代神经元细胞再灌注结束后,各组细胞取上清培养液,严格按照试剂盒的说明书操作检测细胞上清LDH的活性,结果如图5所示,经缺血再灌注损伤处理后,神经元细胞LDH释放量显著增加(P < 0.01),给予化合物A、B、C、D、E、F各10 μM处理后,化合物A、B、C、D能明显降低细胞上清LDH的含量(P < 0.05或0.01),且化合物A效果与阳性对照药5%的Eda相当(P > 0.05)。
实施例3:化合物A、B、C、D、E、F对大鼠肝缺血再灌注(HI/R)损伤的保护作用
(1) 试验材料
SD雄性大鼠48只,质量280 ± 20 g,由第四军医大学实验动物中心提供;丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)试剂盒均够于南京建成生物工程研究所。
(2) 试验方案及结果
将大鼠随机分为8组:假手术组(Sham)、 模型组(HI/R)、给药组(化合物A、B、C、D、E、F,均为20 mg/kg),每组6只大鼠。各组均于缺血开始5min给于药或生理盐水(尾静脉注射),给药剂量依据预实验得出的药效曲线确定。
动物术前禁食12 h,但可自由饮水。参照Pringle’s法建立大鼠肝缺血再灌注模型:3%戊巴比妥钠(30 mg/kg,腹腔注射)麻醉动物,仰卧位固定,取仰卧位固定,腹部皮肤消毒,自剑突开始沿腹白线开腹,游离肝周韧带暴露肝门,以无创血管夹将肝动脉、门静脉及胆管一并夹闭,阻断肝门30分钟时开放血流,重新灌注60 min,即造成肝缺血再灌注肺损伤动物模型。Sham仅作麻醉、开腹、不阻断血流。
再灌注60 min后,大鼠腹主动脉取血5ml,并取肝脏组织迅速冷冻,加入生理盐水制成10%的组织匀浆。以3000r/min离心10min,收集血清和组织匀浆。赖氏法检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST);黄瞟呤氧化酶法检测肝组织SOD活性;硫代巴比妥酸比色法检测肝组织MDA含量,严格按照试剂盒说明操作。实验结果如表1-2所示:与模型组比较,大鼠经化合物A、B、C、D、E治疗后,血清中AST和ALT活性显著降低(P < 0.05);肝组织中的MDA水平显著减低而SOD活力显著升高(P < 0.05),且以C和D组最佳,F组与HI/R相比无统计学差异。
实施例4:化合物A、B、C、D、E、F对大鼠肾缺血再灌注(RI/R)损伤的保护作用
(1) 试验材料
SD雄性大鼠80只,质量280 ± 20 g,购自第四军医大学动物中心。动物分笼饲养(环境温度24℃,湿度45%)。
主要药品与试剂
丙二醛(MDA)、尿蛋白(PU)定量测试盒(南京建成生物工程研究所),血清肌肝(Cre)、尿素氮(BUN)试剂盒(北京北化康泰临床试剂有限公司)。
72l型分光光度计(上海精密科学仪器有限公司),二氧化碳培养箱(美国Hu Air ),Model450自动酶标检测仪 (Bio-Rod )。
(2) 实验方案及结果
将80只大鼠随机分为8组:假手术组(Sham)、 模型组(HI/R)、给药组(化合物A、B、C、D、E、F,20mg/kg) ,每组10只大鼠。大鼠术前禁食不禁水12h,3%戊巴比妥钠2 mL/kg腹腔注射麻醉,腹部备皮,碘伏消毒后,腹部正中切口暴露双侧肾脏,钝性分离双侧肾动脉,保护输尿管,距肾门0.5cm处用无创性动脉夹夹闭双侧肾动脉,夹闭1h后松开动脉夹恢复灌注(模型组和假手术组尾静脉注射0.9%氯化钠注射液2mL/kg,其他组分别尾静脉注射相应的化合物A、B、C、D、E、F,20mg/kg),肾脏由暗红色恢复红润表明再灌注成功;如果松开动脉夹5min未恢复红润,则视为再灌注失败,弃去不用。然后逐层关闭缝合伤口,假手术组只暴露双侧肾蒂(不结扎),暴露1h后再关闭切口,不做肾缺血处理。术后大鼠单笼饲养,自由摄食和饮水。每组均再灌注24h,在到达再灌注时间点时分别再次麻醉,打开腹腔取血,整个手术过程均保持无菌操作。
大鼠肾脏再灌注24h后,腹主动脉取血。静置2 h,4000r/min离心10 min,收集上清。严格按试剂盒说明书检测血清MDA、PU、Cre、BUN水平。与假手术组相比,模型组大鼠血清中MDA、PU、Cre和BUN水平明显增加(P<0.05),而化合物A、B、C、D、E、F治疗组均能显著降低大鼠血清中这些指标的水平(P<0.05),且以化合物E和F效果最佳,结果见表3。
Claims (11)
2.根据权利要求1所述的酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:R1、R2和R3独立地选自C2~C6的酰基。
3.根据权利要求2所述的酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐,其特征在于:R1、R2和R3为乙酰基或丙酰基。
4.权利要求1所述酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑血管疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述应用,所述脑血管疾病为脑中风、创伤、癫痫、帕金森症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、阿耳茨海默病、缺氧缺血脑损伤、艾滋病、痴呆、多发性硬化症、外周或中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、慢性痛类脑疾病。
6.权利要求1所述酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肝病药物中的应用。
7.根据权利要求6所述应用,所述肝病为缺血或再灌注引起的肝损伤、甲肝、乙肝、戊肝、丁肝、肝硬化、酒精肝、肝癌、肝囊肿、肝血管瘤、肝性脑病、肝纤维化、药物性肝病、心源性肝硬化、肝肺综合征、肝源性肾损害、柏-查综合征。
8.权利要求1所述酰基化丹参素衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗肾病药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用,所述肾病为缺血或再灌注引起的肾损伤、肾小球肾炎、肾盂肾炎、IgA肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肾衰竭、尿毒症、肾结石、肾病综合症、糖尿病肾病、高血压肾病、肾结核、肾癌、肾积水、肾囊肿、肾动脉闭塞、肾血管性高血压、肾硬化。
10.含有权利要求1所述化合物的药物组合物。
11.根据权利要求10所述药物组合物,其特征在于:该药物组合物是注射剂、片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、栓剂、气雾剂、泡腾片、滴剂、滴丸剂、颗粒剂或乳剂。
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Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103232350A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104473883A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-04-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种乙酰丹参素冻干粉针剂及其制备方法 |
WO2019242764A1 (zh) * | 2018-06-22 | 2019-12-26 | 成都中创蜀洋生物科技有限公司 | 糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用 |
CN114436832A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-05-06 | 广东医科大学附属第二医院 | 一种丹参素三甲基乙酰基衍生物及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101597231A (zh) * | 2009-07-10 | 2009-12-09 | 中国人民解放军第四军医大学 | No供体药物及其合成方法 |
CN102212008A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 暨南大学 | 丹参素川芎嗪衍生物及其制备方法和应用 |
EP2508191A1 (en) * | 2006-03-16 | 2012-10-10 | Moleac Pte Ltd. | Combination therapy for treatment of patients with neurological disorders and cerebral infarction |
CN102718653A (zh) * | 2012-01-30 | 2012-10-10 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一类防治心、脑血管疾病的前体药物 |
-
2013
- 2013-04-28 CN CN2013101522644A patent/CN103232350A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2508191A1 (en) * | 2006-03-16 | 2012-10-10 | Moleac Pte Ltd. | Combination therapy for treatment of patients with neurological disorders and cerebral infarction |
CN101597231A (zh) * | 2009-07-10 | 2009-12-09 | 中国人民解放军第四军医大学 | No供体药物及其合成方法 |
CN102212008A (zh) * | 2010-04-09 | 2011-10-12 | 暨南大学 | 丹参素川芎嗪衍生物及其制备方法和应用 |
CN102718653A (zh) * | 2012-01-30 | 2012-10-10 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一类防治心、脑血管疾病的前体药物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
向卓等: "乙酰丹参素单硝酸异山梨醇酯的合成及对心肌缺血/再灌注大鼠心脏的保护作用", 《第四军医大学学报》 * |
贾尧玲: "S-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-3-苯基丙酸硫酯类化合物脱除Boc保护基的反应研究", 《有机化学》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104473883A (zh) * | 2014-11-26 | 2015-04-01 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种乙酰丹参素冻干粉针剂及其制备方法 |
CN104473883B (zh) * | 2014-11-26 | 2017-06-13 | 中国人民解放军第四军医大学 | 一种乙酰丹参素冻干粉针剂及其制备方法 |
WO2019242764A1 (zh) * | 2018-06-22 | 2019-12-26 | 成都中创蜀洋生物科技有限公司 | 糖苷类化合物在制备防治糖尿病并发症的药物中的应用 |
CN114436832A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-05-06 | 广东医科大学附属第二医院 | 一种丹参素三甲基乙酰基衍生物及其制备方法 |
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