CN102212008A - 丹参素川芎嗪衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包含川芎嗪之结构的丹参素衍生物，以及包含该丹参素衍生物或其盐以及药学上可接受的载体的组合物，还提供了该丹参素衍生物或其盐的制备方法以及在药物的制备和包括哺乳动物心脑血管系统疾病及其并发症在内的疾病或病症的预防和治疗方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，也涉及该丹参素衍生物的制备方法，还涉及包含该丹参素衍生物或其盐的组合物在制药和医疗中的用途。
背景技术
心脑血管疾病，包括例如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑痴呆和脑出血，是一种严重威胁人类尤其是中老年人健康的常见病。因此，研究开发新的预防和治疗心脑血管疾病药物是非常必要的。
丹参素为中药丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的水溶性成分，是丹参主要活性成分之一。据记载，中药材丹参的主要有效成分为丹参素，用以治疗冠心病、心肌梗死等症。但临床使用的复方丹参注射液在使用过程中易引起过敏反应，如严重腹泻、低血压、心动过速、局部疼痛、红肿和溶血尿毒综合症等。
从丹参水溶液分离提取到的丹参素，具有抗血小板聚集、抗炎、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等药理作用。但是丹参素非常容易发生氧化变质，造成了其不稳定性，给保管与贮藏带来不便。且其结构中含有羟基和羧基，能够和葡萄糖醛酸等键合随尿液排出体外，故在体内的半衰期也非常短，需要反复给药，限制了临床应用。
丹参在我国很早就被用作治疗中风，具有活血化淤等作用。丹参中已发现的化合物有50多种，其有效成分有脂溶性和水溶性两大类，脂溶性化合物主要是丹参酮、丹参酮IIA、隐丹参酮等，这些化合物具有明确的抗炎，抗菌及抗心肌缺血作用。水溶性化合物主要活性成分有丹参素和丹酚酸。其中丹酚酸分子中包括一个或两个丹参素。它们也具有很强的抗心肌缺血作用。
天然丹参素(DSS，参见图1)是右旋体，在临床上广泛应用于治疗心血管病、改善心功能、冠脉循环、抗凝血、改善微循环等。丹参素不仅在治疗心脏疾病方面有明确的疗效，还具有抗炎、抗肿瘤、抗脑血栓和保肝等作用。
川芎嗪(又称四甲基吡嗪，tetramethylpyrazine，TMP，参见图1)是从中药伞形科植物川芎中提取的生物碱，是川芎的有效成分之一，广泛用于心脑血管疾病。TMP药理活性很多，与治疗缺血性脑中风相关的研究主要集中在以下几个方面：TMP抗凝作用明显。TMP可以明显抑制LPS诱导的PAI-1蛋白及其mRNA在内皮细胞的表达(Song，et al.，Chinese Medical J.113：136，2000)。TMP低剂量时抑制磷脂肌醇的分解和TXA2的形成，高剂量时通过结合糖蛋白IIb/IIIa抑制血小板聚集(Sheu，et al.，Thromb Res.88：259，1997)。
TMP可以直接溶栓。大鼠动脉和静脉血栓模型皆证明TMP具有抗血栓作用(Liu and Sylvester，Thromb Res.58：129，1990)，其抗血栓作用可能与TMP抑制血小板活性有关，包括抑制胞内Ca2+活性，抑制磷酸二酯酶活性，提高胞内cAMP水平以及减少血小板表面糖蛋白IIb/IIIa的暴露等(Liu and Sylvester，Thromb Res.75：51，1994)。TMP可以显著降低ADP诱导的急性肺栓塞小鼠死亡率，静脉注射TMP可以显著延长肠系膜动脉切断大鼠的流血时间达1.5倍，证明TMP具有显著的体内抗血栓活性(Sheu et al.，Thromb Res.88：259，1997)。
TMP保护神经细胞作用明显。TMP显著改善MCAo引起的大鼠脑细胞缺血损伤，TMP显著清除人中性粒细胞产生的自由基。TMP还通过调节Bcl-2和Bax表达减少细胞调亡从而保护神经细胞(Hsiao，et al.，Planta Med.72：411-417，2006；Kao，et al.，Neurochem Int.48：166，2006)。
TMP是一种钙通道阻滞剂，同时促进钾通道开放，抑制钙离子内流，抑制自由基生成，超氧化物歧化酶(SOD)活性增强，抑制脂质过氧化反应，抑制炎症反应(Zhu，et al.，Eur.J.Pharmacol.510：187，2005)。
虽然丹参素广泛应用于临床治疗包括心脑血管疾病在内的很多疾病，但因丹参素具有邻二酚羟基及α-羟基羧酸，化学性质很不稳定，极易发生氧化及脱羧反应，不利于药物的保管与贮藏，且给药后在体内的半衰期短，很难维持有效的血药浓度。丹参素活性低，作用机理不够全面，也限制它的应用。
如下文所述，本发明提供了一种既能解决现有丹参素性质上的缺陷问题，又能通过轭合川芎嗪等活性基团而达到显著增强药效的目的。然而，本文所述的发明内容并不限于只是用来克服上述缺陷或仅仅能够通过后文所述的具体方式来实施以达到其在医疗和制药方面的目的。
发明内容
本发明涉及丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，还涉及包含丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的药物组合物。另外，本发明也涉及丹参素衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法。再有，本发明还涉及丹参素衍生物在制备预防或治疗疾病的药物中的应用。
本发明所提供的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐，相对于原有药物而言，具有增加脂溶性，改变吸收性能，增加稳定性，提高药效，降低毒副作用等特点。
在一方面，本发明提供了新的丹参素衍生物，具有如下通式I的结构：
其中：
R1为H、取代或未取代的芳基、杂环芳基或烷基、杂环基；
X为N、O或S；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等；
如果X为O，则R1、R2、R3和R4不能同时为H；
如果X为O且R1为甲基，则不能同时出现：R2为乙酰基而且R3和R4同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；
如果X为O且R1为H，则R2、R3和R4不能同时为H、苯甲酰基、苄基、C1-C6烷基或C(O)-(C2-C6烷基)；
如果X为O且R1和R2均为H，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、丙酰基或苯甲酰基；
如果X为N，则R1不能为(R)-3苯基-1-乙氧酰基丙基。
在其优选实施方式中，本发明还提供了上述通式I的结构中X为O的丹参素衍生物，其具有下述通式II的结构：
其中：
R1为取代或未取代的芳基、杂环芳基、杂环基或单环单萜类基团；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等；
如果R1为甲基，则不能同时出现：R2为乙酰基而且R3和R4同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；
如果R2为H，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、丙酰基或苯甲酰基；
如果R2为乙酰基，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。
本发明，在其优选实施方式中，还提供了一种包含川芎嗪结构成分的丹参素衍生物，其结构可用通式IV表示：
其中：
R2为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基；
R5为取代或未取代的烷基；
R6、R7和R8可以相同或不同，分别为H、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、NO2、NH2、COOH、CN、F、Cl、Br，或I。
本发明，在其优选实施方式中，还提供了一种包含川芎嗪结构成分的丹参素衍生物，其结构可用通式V表示：
其中，R2、R5为取代或未取代的烷基或具有生物活性的基团硫辛酸根或冰片基。
在另一方面，本发明的实施方式还提供了丹参素衍生物的药学上可接受的盐，其包括但不限于丹参素衍生物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸等。
在另一方面，本发明还提供了制备丹参素衍生物的方法。针对丹参素衍生物制备方法的本发明所涉及的研究设计考虑了包括但不限于如下的因素：其一，为了找到活性强、半衰期延长的丹参素衍生物，将其结构中易变的酚羟基、α-羟基羧酸进行保护，使药物在体内的代谢稳定性增强。进入体内，在酯酶的作用下，保护基团离去，原药发挥药效；其二，对其结构中的活性基团酚羟基、α-醇羟基以及羧酸部位分别进行化学修饰，偶联上其它活性基团，通过协同作用增强药效；其三，对以上的化合物进行药理活性实验包括细胞实验和动物实验，进行构效关系研究，以构效关系研究的结果进一步指导化学合成，找到了活性更强，化学性质更稳定的可用于临床的新药物。
在另一方面，本发明还针对所提供的由所述新的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐进行了其药理作用方面的实验。丹参素具有抗氧化作用，通过清除自由基而对细胞与组织发生保护作用。因此，首先测定了新化合物对自由基的反应活性。1，1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH)是一种自由基，被广泛用于测定化合物的抗自由基能力。实验发现，新的丹参素化合物具有很强的抗自由基能力。二氢尿嘧啶脱氢酶(NAD)，该脱氢酶广泛存在于各种组织细胞中，它是一种电子接受体，能抑制羟自由基生成。本实验发现，新的丹参素化合物的活性强于丹参素。
为了开发比丹参素活性更好的新药，本发明还测定了所述新化合物对大鼠原代心肌细胞的保护作用。实验结果发现，许多新化合物的活性强于丹参素，其中丹参素衍生物ADTM的保护作用非常好，其活性比天然丹参素(DSS)强至少10倍以上(参见图11～15)，比丹参酚酸B(Sal B)强2至4倍(参见图16)。然后，在本发明中建立了大鼠急性心肌缺血模型，并测定了这些化合物包括ADTM对心肌缺血的保护作用。实验结果证明丹参素衍生物ADTM不但对大鼠急性心肌缺血有强大的保护作用，而且其作用至少强于丹参素(DSS)的8倍以上(参见图17)。
本发明的化合物可用于制备药物用于预防或治疗心脑血管疾病及其并发症，包括心律失常、心室纤维化、心肌梗死、冠心病，冠心病心绞痛、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、心脏缺血或再灌注、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、外周组织器官或四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症，还包括脑中风、创伤、癫痫、帕金森症、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血脑损伤、爱滋病、痴呆、多发性硬化症、外周或中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、慢性痛类脑疾病。本发明的化合物也可用于制备药物用于预防或治疗炎症感染性疾病，包括：炎性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、哮喘、肝硬变、异体排斥、脑脊髓炎、脑(脊)膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎(病)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、胃肠蠕动紊乱、肥胖症、饥饿症、肝炎、肾衰、糖尿病性视网膜病、眼色素层炎、青光眼、睑炎、睑板腺囊肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年性黄斑退行性改变和视神经炎疾病的药物。本发明的化合物也可用于制备预防或治疗癌症的药物。
因此，本发明通过针对丹参素的化学修饰提供了具有新的结构的丹参素衍生物及其药学上可接受的盐。本发明所提供的丹参素衍生物具有如下特点：其一，增加了脂溶性，使药物得以前药的形式进入体内，口服后在体内酶催化及胃液的酸性环境下，代谢出原药发挥药效，延长了半衰期，增强了药效；其二，增强了稳定性，使药物固有的母核结构不会破坏，维持了其活性部位的完整性；其三，增强药物的协同作用，提高了疗效。
附图说明
图1显示丹参素和四甲基吡嗪(川芎嗪)的结构。
图2描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D001-D004的合成。
图3描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D005-D010的合成。
图4描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D011-D019的合成。
图5描述根据本发明的实施方式所提供ADTM等丹参素衍生物的合成。
图6描述根据本发明的实施方式所提供ADAM等丹参素衍生物的合成。
图7描述根据本发明的实施方式所提供ADTZ等丹参素衍生物的合成。
图8描述根据本发明的实施方式所提供ABBM等丹参素衍生物的合成。
图9描述根据本发明的实施方式所提供ADTE等丹参素衍生物的合成。
图10描述根据本发明的实施方式所提供ADBE等丹参素衍生物的合成。
图11描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D001-D004对心肌细胞的保护作用的实验结果。
图12描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D005-D010对心肌细胞的保护作用的实验结果。
图13描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物D011-D015对心肌细胞的保护作用的实验结果。
图14描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物ADTM，PDTM，BDTM，以及iBDTM对心肌细胞保护作用的实验结果。
图15描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物ADTZ，PDTZ，BDTZ，iBDTZ对心肌细胞保护作用的实验结果。
图16描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物ADTM和SAB对心肌细胞保护作用的实验结果。
图17描述根据本发明的实施方式所提供的丹参素衍生物ADTM动物心肌缺血保护作用的实验结果。
具体实施方式
1、定义
本说明书中使用的各种术语具有本领域技术人员所熟知的含义。然而，为了便于参考，现对其中某些术语进行定义。
本文所用的术语“烷基”是指未被取代的或被取代的直链、支链或环形的多至15个碳原子的烷基碳链。直链烷基包括，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。环状烷基(“环烷基”)包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基和环己基。烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。术语“烷基”也指未取代或取代的直链、支链或环状的含有多至15个碳原子的在链上含有至少一个杂原子(例如氮、氧或硫)的烷基。上述直链烷基包括，例如，CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2和CH2CH2SCH3。支链基团包括，例如，CH2CH(OCH3)CH3、CH2CH(N(CH3)2)CH3和CH2CH(OCH3)CH3。上述环状基团包括，例如，CH(CH2CH2)2O、H(CH2CH2)2NCH3和CH(CH2CH2)2S。上述烷基可被一个或多个取代基取代。上述取代基的非限定性例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文所用的术语“芳基”是指未被取代的或取代的芳香化合物、碳环基团。芳基或者是单环或者是多环稠合化合物。例如，苯基是单环芳基。萘基是具有多环稠合的芳基的例子。芳基可以被一个或多个取代基取代。取代基的非限制性的例子包括NH2、NO2、N(CH3)2、ONO2、F、C1、Br、I、OH、OCH3、CO2H、CO2CH3、CN、芳基和杂芳基。
本文使用的术语“药学上可接受的”指的是在化合物如盐或赋形剂中无不能接受的毒性。药学上可接受的盐包括无机阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根等。有机阴离子包括乙酸根、丙酮酸根、丙酸根、肉桂酸根、甲苯磺酸根、柠檬酸根等。药学上可接受的赋形剂在后文有描述，参见E.W.Martin，in Remington’s Pharmaceutical Sciences Mack Publishing Company(1995)，Philadelphia，PA，19th ed。术语“治疗有效量”指的是能够显示生物活性，具有预防或治疗作用所需的药物如本发明中的丹参素衍生物的量。
2、化合物
本发明的实施方式提供一组新的丹参素衍生物，其具有如下通式I的结构：
其中：
R1为H、取代或未取代的芳基、杂环芳基或烷基、杂环基；
X为N、O或S；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等；
如果X为O，则R1、R2、R3和R4不能同时为H；
如果X为O且R1为甲基，则不能同时出现：R2为乙酰基而且R3和R4同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；
如果X为O且R1为H，则R2、R3和R4不能同时为H、苯甲酰基、苄基、C1-C6烷基或C(O)-(C2-C6烷基)；
如果X为O且R1和R2均为H，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、丙酰基或苯甲酰基；
如果X为N，则R1不能为(R)-3苯基-1-乙氧酰基丙基。
在另外的优选实施方式中，本发明提供了一组优化的丹参素衍生物，在通式I中，X为O；亦即，该组丹参素衍生物的结构可表示为通式II如下：
其中：
R1为取代或未取代的芳基、杂环芳基、杂环基或单环单萜类基团；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等；
如果R1为甲基，则不能同时出现：R2为乙酰基而且R3和R4同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；
如果R2为H，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、丙酰基或苯甲酰基；
如果R2为乙酰基，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。
本发明的具有通式II的丹参素衍生物的结构可进一步优化为：
其中，R1为取代或未取代的芳基或杂环芳基；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基，或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等，但不能同时为H。
在另外的优选实施方式中，本发明还进一步提供了一组优化的的丹参素衍生物，其结构可表示为通式III如下：
其中：
R1为苄基、取代或未取代的吡嗪环或降冰片基；
R5为取代或未取代的烷基。
在另外的优选实施方式中，本发明还进一步提供了一组优化的包含川芎嗪结构成份的丹参素衍生物，在通式II中，R1为吡嗪烷基；亦即，其结构可表示为通式IV如下：
其中：
R2为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基；
R5为取代或未取代的烷基；
R6、R7和R8可以相同或不同，分别为H、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、NO2、NH2、COOH、CN、F、Cl、Br或I。
在另外的优选实施方式中，本发明还进一步提供了一组优化的包含川芎嗪结构成份的丹参素衍生物，在通式IV中，R6、R7和R8均为CH3。进一步，通式IV中，R2为C(O)-CH3，C(O)-CH2CH3，C(O)-(CH2)2CH3，C(O)-CH(CH3)2或C(O)-C(CH3)3，R5为CH3、CH3CH2、CH3(CH2)2、(CH3)2CH或(CH3)3C。
在另外的优选实施方式中，本发明还进一步提供了优化的包含川芎嗪结构成份的丹参素衍生物，在通式IV中，R5为甲基，R2为C(O)-CH3，R6、R7和R8均为CH3；亦即，其结构可表示为式ADTM如下：
上述具有包含川芎嗪的通式IV结构的丹参素衍生物还可进一步优化为具有式LDTM的结构：
在另外的优选实施方式中，具有通式1的丹参素能够通式V的结构：
其中，R2、R5为取代或未取代的烷基或具有生物活性的基团硫辛酸根或冰片基。
另外，本发明丹参素衍生物的结构还可进一步优化为具有通式VI的结构：
其中：
R7为烷基；
R8、R9和R10可以相同或不同，分别为H、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、NO2、NH2、COOH、CN、F、Cl、Br或I。
在进一步的优选方案中，本发明的丹参素衍生物位具有式ADTE的结构：
本发明有关丹参素衍生物制备方法的一种实施方式包括针对乳酸结构中的羧基部位和α-羟基部位的保护与修饰，而得到相应的系列酯类化合物和酰胺类化合物。丹参素能显著延长小鼠耐缺氧时间，对抗心肌缺血有效，而苯基乳酸具有较强的抗血小板聚集和解聚作用，是血小板聚集和解聚的活性部位。对上述活性基团的保护与修饰可增加药物在体内的代谢稳定性并通过协同作用增强药效。
本发明有关丹参素衍生物制备方法的另一种实施方式包括针对酚羟基部位进行修饰而合成新的丹参素衍生物。由于丹参素结构中具有儿茶酚结构极不稳定，易被氧化，而根据本发明的一种实施方式对酚羟基部位进行的保护和修饰可以提高化合物的稳定性。
本发明有关丹参素衍生物制备方法的另一种实施方式包括在适当部位连接其它具有强抗氧化作用的功能基团。比如，丹参素在治疗心脏疾病方面有明确的疗效，但其疗效作用不够强，而通过根据本发明的一种实施方式的上述方法可得到活性较高的丹参素衍生物。
如后所述，结合附图(图2～10)的描绘以及实施例的阐述，本文示例性地提供了有关本发明丹参素衍生物的一些合适的制备方法。
3、治疗方法和剂型
用于口服的组合物可以根据本领域药学化合物生产已知的任何方法来制备并且这些组合物可以包含一种或多种选自甜味化合物、调味化合物、着色化合物和防腐化合物的化合物以提供药学上和适口的制剂。片剂包含混合有无毒性的药学上可接受的适用于片剂生产的赋形剂的活性化合物。这些赋形剂可以是惰性稀释剂如碳酸钙或海草酸，或者是粘合化合物如淀粉、明胶或阿拉伯胶和润滑化合物，如硬脂酸镁、硬脂肪酸或滑石粉。片剂可以不涂层或它们可以用已知技术涂层以延缓在肠胃道中的分解和吸收并因此提供长期持续作用。例如，可以使用如甘油硬脂酸盐的为材料来延长药物的作用时间。
口服的剂型还可以是硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软胶囊形式，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬乳液包含混合有适合于水悬浮液生产的赋形剂的活性成分。其赋形剂是悬浮化合物，如羧甲基纤维素钠、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芷胶和阿拉伯胶；分散或润湿化合物可以是天然存在的磷脂，如卵磷脂或脂肪酸烯氧化物的缩聚产物，如十七烷基乙烯氧鲸蜡醇或具有部分衍生自脂肪酸和己糖醇的乙烯氧化物的缩聚产物，如聚氧化乙烯山梨醇-油酸酯，或具有部分衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的乙烯氧化物的缩聚产物，如聚乙烯脱水山梨醇-油酸酯。水溶性悬浮液还可以包含一种或多种防腐剂，如乙烯或正丙基对羟基苯甲酸酯，以及一种或多种着色化合物，一种或多种调味化合物、一种或多种甜味化合物，如甘蔗或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮植物油或矿物油制备，植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、矿物油如液体石蜡。油悬浮液可以包含增稠化合物，如蜂蜡、硬石蜡或乙酰醇。甜味化合物如上述那些，调味化合物可以加入以提供适合口服的制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸而保存。
适合通过加水制备水悬浮液的可分散粉剂和粒剂提供了混合有分散或湿润化合物、悬浮化合物以及一种或多种防腐剂的活性成分。适当的分散或湿润化合物和悬浮化合物示例于上面提到的那些化合物。附加的赋形剂如甜味、调味和着色化合物也可以存在。
本发明中的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油，如橄榄油、花生油或矿物油如液体石蜡或它们的混合物。适当的乳化化合物可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶、黄薯胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或部分酯，酸酐例如脱水山梨醇和上面所述的部分酯与乙烯氧化物的缩聚产物，例如甜味、调味和着色化合物也可存在。
糖浆剂可以通过甜味化合物如甘油、丙酸甘油山梨醇或蔗糖配制。这样的剂型还可以包含缓和剂、防腐剂、调味和着色化合物。药学的组合物可以是无菌可注射的水或油悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据本领域已知的使用那些适当的分散或湿润化合物和上面已经提到的悬浮化合物配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的生理上可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。在这些可接受的赋形剂中可以使用溶剂水林格式(Ringer)溶液和等渗氯化物溶液。另外，无菌的混合油通常用作溶剂或悬浮介质。为了这个目的，任何包括合成单体或甘油二酸酯的温和混合油可以使用，而且脂肪酸如油酸在可注射制剂中使用。
活性化合物还可以以药物直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过混合药物与具有适当的非刺激性赋形剂混合制备，其在常温下是固体但在直肠温度下是液体并且将在直肠中融化释放出药物。这样的物质是可可豆脂和聚乙二醇。
活性化合物还可以在无菌介质中的非肠道给药。依赖于赋形剂和使用的浓度药物既可以是悬浮的也可以溶解在赋形剂中。有益的如局部麻醉剂的辅剂、防腐剂和缓冲化合物可以溶解在赋形剂中。
本发明的组合物可以连续地或间断地通过任何与特定分子相容的路径给药。给药可以是经口的或非肠道的，包括皮下、静脉、吸入、鼻饲和腹腔内的给药途径。另外，间断给药可以通过每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每周两次、两周一次、每月两次和每月一次定期注射组合物的大丸剂。
本发明的治疗化合物可以通过任何适当的方式、直接地(如通过注射、植入的局部或对组织部位的局部给药)或全身地(非肠道或经口的)提供给个体。其中组合物是非肠道方式给药，如通过静脉、皮下、眼睛、腹腔、肌肉、口腔、直肠、阴道、真皮下、皮肤、气管、大脑、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、鼻内或通过气溶胶给药，优选的组合物包括部分水或生理上相容的液体悬浮液或溶液的部分。这样，载体或赋形剂是生理上可接受的以致于除了运输患者所需要的组合物外，其不会影响患者的电解质和容积平衡。试剂的液体介质因此可以包括常规的生理盐水或PH为3-7.4的缓冲液。换句话说，本发明的治疗组合物连续地或搏动地通过微泵给药用途可以使用在本发明的方法中。
非肠道给药的有益溶液可以通过任何制药领域已知的方法制备，相关的描述可参见例如Remigton’s Pharmaceutical Sciences(Gennaro，A.，ed.)，Mack Pub.，1990。发明中的治疗试剂的剂型可以包括，例如，聚亚烷基二醇如聚乙烯二醇、植物源油、氢化萘等。特别是直接给药的剂型可以包括甘油和其他高粘稠组合物以助于维持试剂在所需的部位。生物相容的，优选生物可吸收的聚合物，包括透明质酸、胶原、磷酸三钙、聚丁酸盐、环二酯和乙交酯聚合物以及环二酯/乙交酯共聚物，是对控制体内试剂的释放有益的赋形剂。其他的潜在的有益的对这些试剂的非肠胃运输系统包括乙烯-乙烯蜡酸酯共聚物颗粒、渗透泵、可移植浸剂和微脂粒。吸入给药的剂型包含作为赋形剂的，如乳糖或可以是含水溶液的，如聚氧化乙烯-9-月桂醚、甘氨胆酸酯和脱氧胆酯或以滴鼻给药方式的油溶液，或作为应用于鼻内的凝胶。非肠道给药的剂型还可以包括口腔给药的甘氨胆酸盐、直肠给药的甲氧水杨酸盐或阴道给药的cutric酸。直肠给药的栓剂还可以通过本发明(单独或与化疗试剂结合)的治疗化合物与非刺激性的赋形剂的混合来制备，赋形剂如可可豆脂或其他的在室温下为固体而在体温下为液体的组合物。
通过溶解、悬浮或乳化于水或非溶剂中配制的本发明合成的新化合物，其可以通过注射给药。甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰氧、N，N-二甲基甲酰胺、植物油或类似油、合成脂肪酸、甘油酯、高级脂肪酸的酯和proylene二醇示例为非水溶剂。化合物优选配制于水溶液中，如Hank溶液、林格式溶液或生理盐水缓冲液。
通过与药学上可接受的本领域已知的载体结合制备的本发明丹参素衍生物可以通过经口给药，载体允许化合物配制成如患者口服的片剂、悬浮液、液体或凝胶。口服的制剂可以包含在各种方式中，包括将固体赋形剂与化合物混合，任意地研磨得到的混合物，加入适当的辅助加工的粒剂混合物。下面的列表包括可以用于口服剂型的赋形剂的例子：糖如乳糖、蔗糖、甘露糖或山梨醇；纤维素制剂如玉米淀粉、小麦淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芷胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
本发明的丹参素衍生物还可以以气雾剂喷雾剂制剂从增压塞、喷雾器或从干粉吸汝器中释放。在喷雾器中可以使用的适当推进剂包括二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷和二氧化碳。在增压喷雾器的例子中，剂量可以通过规定阀门释放调节的化合物量。
局部给药到皮肤表面的剂型可以通过分散可释放本发明的治疗组合物的分子与皮肤病学可接受的载体如洗剂、乳膏、软膏或肥皂而制备。特别有益的是载体在皮肤上可形成膜或层以局部应用和抑制迁移，对局部、内组织表面的给药，试剂可以分散在液体组织粘着的或其他的已知的基质中以增强组织表面的吸收。例如，羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液可以使用从而使优点突出。换句话说，组织涂覆溶液，如含果胶的剂型可以使用。
本发明的化合物可以用于治疗心、脑血管系统疾病或由心、脑血管系统疾病引发的并发疾病。这些疾病包括，但不限于神经系统疾病如缺血缺氧性脑损伤、中风、外伤、老年痴呆症、癫痫、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症，艾滋病痴呆症、多发性硬化症、慢性疼痛、阴茎异常勃起、囊性纤维化、精神分裂症、抑郁症、经前期综合征、焦虑、成瘾和偏头痛等；心血管疾病如心脏侧流、缺血-再灌注损伤、缺血-再灌注、中毒性休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、冠心病，心绞痛，心脏疾病和心脏病发作等。本发明的化合物可以用于治疗包括炎症感染性疾病如发炎性肠道疾病、糖尿病、类风湿关节炎、哮喘、肝硬化、异体排斥反应、脑脊髓炎、脑膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、胃肠运动功能紊乱、肥胖、饮食过量、肝炎和肾功能衰竭；还包括眼科疾病，如糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、青光眼、眼睑炎、霰粒肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年黄斑变性和视神经炎。这些新的化合物也可用于预防、治疗癌症，如成神经细胞瘤。本发明的这些化合物可以单独给药或与其他治疗试剂结合使用。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的丹参素衍生物。丹参素衍生物的治疗有效量可由本领域技术人员确定。
4、实施例
下面的实施例用来对本发明的内容和实施作进一步的说明，但不应当解释为对本发明范围进行任何的限制。本发明的化合物可以在体内和试验动物模型中使用下面所描述的试剂测量功效。
实施例1、化合物BnOH的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素(100mg，0.505mmol)，加入2mL的丙酮溶解，室温下搅拌至均匀，此时向其中加入无水K2CO3(200mg，1.45mmol)，然后加入苄溴(0.2mL，1.67mmol)，反应在65℃回流24h，TLC监控反应，待反应结束后，冷却到室温，用1N的HCl酸化，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，有机相用Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物化合物(130mg，产率55.8％)，固体。mp 92-95℃；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：2.88(dd，J＝6.4，14.0Hz，1H，CH2)，3.30(dd，J＝4.8，14.0Hz，1H，CH2)，4.10(m，1H，alcohol)，4.41(m，1H，CH)，5.06(s，2H，CH2)，5.09(s，2H，CH2)，5.12(s，2H，CH2)，6.64(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.31(m，15H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 491.5.Anal.(C30H28O5)C，H.
实施例2、化合物DPNB的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素原料(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mLDMF溶解化合物，向其中加入EDCI(125mg，0.65mmol)和HOBt(90mg，0.66mmol)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入boc保护的哌嗪(112mg，0.6mmol)，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(120mg，产率65％)，白色疏松固体。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：2.81(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H，CH2)，2.74(dd，J＝5.6，13.8Hz，1H，CH2)，3.32(m，4H，CH2-CH2)，3.64(m，4H，CH2-CH2)，4.05(m，1H，alcohol)，4.43(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H，CH)，6.46(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H，arom.)，6.61(d，J＝8.2Hz，1H，arom.)，6.63(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，9.25(s，2H，arom.)；MS(ESI)[M+H]+m/z 267.3；FABHRMS：calcd for(C13H19ClN2O4)302.10333，found 302.1043.
实施例3、化合物TMPM的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mL干燥DMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中加入2-溴乙基-3，5，6-三甲基吡嗪(110mg，0.514mmol)，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(108mg，产率65.4％)，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.39(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，2.66(dd，J＝8.0，13.8Hz，1H，CH2)，2.80(dd，J＝5.2，13.8Hz，1H，CH2)，4.05(m，1H，alcohol)，4.18(dd，J＝6.0，13.0Hz，1H，CH)，5.14(s，2H，CH2)，6.40(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H，arom.)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.59(d，J＝2.4Hz，1H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+356.1.FABHRMS：calcd for(C17H20N2O5)332.13722，found 332.13684.Anal.(C17H20N2O5)C，H，N.
实施例4、合物PCDB的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施列1中所描述的化合物(130mg，0.28mmol)用2mL无水THF溶解，加入DMAP(14mg，10％)，室温下搅拌均匀，向反应体系中加入丙酸酐(60μl，0.61mmol)，室温下反应过夜，TLC监控反应，待反应结束后，直接硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得目标化合物(110mg，产率77.5％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.19(t，J＝12.2Hz，3H，CH3)，2.29(m，2H，CH2)，2.95(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，5.06(s，2H，CH2)，5.09(s，2H，CH2)，5.12(s，2H，CH2)，5.17(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H，CH)，6.67(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.35(m，15H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 547.4；Anal.(C33H32O6)C，H.
实施例5、化合物BCDB的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施列1中所描述的化合物(130mg，0.28mmol)用2mL无水THF溶解，加入DMAP(14mg，10％)，室温下搅拌均匀，向反应体系中加入丁酸酐(60μl，0.60mmol)，室温下反应过夜，TLC监控反应，待反应结束后，直接硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得目标化合物(131mg，产率87.9％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)，δ：0.85(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.59(m，2H，CH2)，2.26(t，J＝14.8Hz，2H，CH2)，2.95(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，5.06(s，2H，CH2)，5.09(s，2H，CH2)，5.12(s，2H，CH2)，5.20(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H，CH)，6.68(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.35(m，15H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 561.4；Anal.(C34H34O6)C，H.
实施例6、化合物iBCDB的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施列1中所描述的化合物(130mg，0.28mmol)用2mL无水THF溶解，加入DMAP(14mg，10％)，室温下搅拌均匀，向反应体系中加入异丁酸酐(60μl，0.60mmol)，室温下反应过夜，TLC监控反应，待反应结束后，直接硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)，得目标化合物(129mg，产率86.5％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.12(dd，J＝7，14Hz，6H，CH3)，2.55(m，1H，CH)，3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，5.06(s，2H，CH2)，5.09(s，2H，CH2)，5.12(s，2H，CH2)，5.19(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H，CH)，6.68(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.35(m，15H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 561.4；Anal.(C34H34O6)C，H.
实施例7、化合物HDB的合成
25mL圆底三口烧瓶中加入实施例33中所描述的化合物(144mg，0.5mmol)，向其中滴入干燥无水的THF(2mL)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入引发剂三乙胺，在冰浴和磁力搅拌条件下缓慢滴入BTC，反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(113mg，收率72％)。mp 56-58℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.12(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.45(m，1H，alcohol)，5.19(s，2H，CH2)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H，CH，arom.)，7.16(d，J＝6.0Hz，1H，CH，arom.)，7.36(d，1H，CH，arom.)，7.38(m，3H，CH，arom.)，7.42(m，2H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 337.1；Anal.(C17H14O6)C，H.
实施例8、化合物DTZB的合成
25mL圆底三口烧瓶，向其中滴入干燥无水的CH2Cl2(2mL)，TMP羧酸氧化物(0.25mmol)室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入催化剂DCC，半小时以后，向其中加入实施例1中所描述的化合物(110mg，0.22mmol)，催化剂DMAP，在室温下和磁力搅拌条件下反应2小时。旋去反应溶液CH2Cl2，加入乙酸乙酯，过滤掉白色沉淀DCU，将滤液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，EA/PE＝1∶2的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(97mg，产率71.5％)。mp 84-86℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.55(s，6H，CH3)，2.61(s，3H，CH3)，3.05(dd，J＝8.5，14.5Hz，1H，CH2)，3.15(dd，J＝4.5，14.5Hz，1H，CH2)，5.05(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.15(s，2H，CH2)，5.45(dd，J＝4.5，8.5，1H，CH)，6.68(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.35(m，15H，arom.)；Anal.(C38H36N2O6)C，H，N.
实施例9、化合物TMPZ的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例7中所描述的化合物(123mg，0.2mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(57mg，产率82.4％)，淡黄色色固体。mp 179-181℃；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：2.35(s，3H，CH3)，2.55(s，6H，CH3)，3.05(dd，J＝8.5，14.5Hz，1H，CH2)，3.15(dd，J＝4.5，14.5Hz，1H，CH2)，5.25(dd，J＝4.58.5，1H，CH)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，8.79(s，1H，arom.)，8.85(s，1H，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 345.3；Anal.(C17H18N2O6)C，H，N.
实施例10、化合物ADTZ的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例8中所描述的化合物(173mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(204.2mg，产率95％)。mp 59-61℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.05(s，6H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.35(m，2H，CH2)，5.65(m，1H，CH)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z453.2.Anal.(C21H22N2O8)C，H，N.
实施例11、化合物TMPMB的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例1中所描述的化合物(173mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入NaH，在室温和磁力搅拌条件下缓慢滴入反应3小时。再加入TMP一溴代物，70℃回流20小时后，逐滴加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(55mg，产率42％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.55(s，6H，CH3)，2.6(s，3H，CH3)，2.85(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，14.5Hz，1H，CH2)，4.45(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，5.05(s，2H，CH2)，5.10(s，2H，CH2)，5.15(d，2H，CH2)，5.17(m，1H，CH)，6.68(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.35(m，15H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 625.4.
实施例12、化合物ADTM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例3中所描述的化合物(166mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(199.7mg，产率87.2％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.05(s，3H，CH3)，δ：2.10(s，6H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.05(dd，J＝9.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H，CH2)，4.15(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，C H，arom.)，MS(ESI)[M+H]+m/z 459.1.Anal.(C23H26N2O8)C，H，N.
实施例13、化合物ADB的合成
25mL圆底三口烧瓶中加入实施例34中所描述的化合物(144mg，0.5mmol)，向其中滴入干燥无水的THF(2mL)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入适量三乙胺，在冰浴和磁力搅拌条件下缓慢滴入乙酸酐，反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(96.7mg，产率52.1％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.25(s，6H，CH3)，3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.12(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.45(m，1H，alcohol)，5.19(s，2H，OCH2)，7.1(m，3H，CH，arom.)，7.3(m，5H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 395.1.Anal.(C13H14O7)C，H.
实施例14、化合物PDB的合成
25mL圆底三口烧瓶中加入实施例34中所描述的化合物(144mg，0.5mmol)，向其中滴入干燥无水的THF(2mL)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入适量三乙胺，在冰浴和磁力搅拌条件下缓慢滴入丙酸酐，反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(114mg，产率57％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(t，J＝8Hz，6H，CH3)，2.6(m，4H，CH2)，3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.12(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.45(m，1H，alcohol)，5.19(s，2H，OCH2)，6.8(m，3H，CH，arom.)，6.9(m，5H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 423.2.Anal.(C15H18O7)C，H.
实施例15、化合物BDB的合成
25mL圆底三口烧瓶中加入实施例34中所描述的化合物(144mg，0.5mmol)，向其中滴入干燥无水的THF(2mL)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入适量三乙胺，在冰浴和磁力搅拌条件下缓慢滴入丁酸酐，反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(100.6mg，产率47％)。mp 65-66℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.0(t，J＝8Hz，6H，CH3)，1.15(m，4H，CH2)，2.6(t，J＝2.5Hz，4H，CH2)，3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.12(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.45(m，1H，alcohol)，5.19(s，2H，CH2)，6.8(m，3H，CH，arom.)，6.9(m，5H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 451.1.Anal.(C17H22O7)C，H.
实施例16、化合物iBDB的合成
25mL圆底三口烧瓶中加入实施例34中所描述的化合物(144mg，0.5mmol)，向其中滴入干燥无水的THF(2mL)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入适量三乙胺，在冰浴和磁力搅拌条件下缓慢滴入异丁酸酐，反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(89.9mg，产率42％)。mp 76-78℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(d，J＝6.0，12H，CH3)，2.85(m，2H，CH)，3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.12(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.45(m，1H，alcohol)，5.19(s，2H，CH2)，6.8(m，3H，CH，arom.)，6.9(m，5H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 451.3.Anal.(C17H22O7)C，H.
实施例17、化合物PDTM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例3中所描述的化合物(166mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂丙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(205.7mg，产率96.5％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(t，J＝8Hz，9H，CH3)，2.6(m，6H，CH2)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.10(dd，J＝8.5，14.5Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝3.5，14.5Hz，1H，CH2)，5.18(dd，J＝7.5，14.0Hz，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 523.5.Anal.(C26H32N2O8)C，H，N.
实施例18、化合物iBDTM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例3中所描述的化合物(166mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂异丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(199.8mg，产率95.9％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(d，J＝6.0，18H，CH3)，2.85(m，3H，CH)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.10(dd，J＝8.5，14.5Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝3.5，14.5Hz，1H，CH2)，5.18(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 565.5.Anal.(C29H38N2O8)C，H，N.
实施例19、化合物BDTM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例3中所描述的化合物(166mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(198.7mg，产率95.7％)。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.0(t，J＝8Hz，9H，CH3)，1.15(m，6H，CH2)，2.6(t，J＝2.5Hz，6H，CH2)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.10(dd，J＝8.5，14.5Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝3.5，14.5Hz，1H，CH2)，4.15(dd，J＝7.0，14.0Hz，1H，CH)，5.25(s，2H，CH2)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 565.7.Anal.(C29H38N2O8)C，H，N.
实施例20、化合物LDTM的合成
取25mL单口烧瓶，加入左旋硫辛酸(206mg，1mmol)用干燥无水的CH2Cl2溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入DCC(103mg，0.500mmol)在室温和磁力搅拌条件下反应2小时，加入实施例3中所描述的化合物(166mg，0.5mmol)，和催化剂DMAP，室温下搅拌过夜。旋去反应溶液CH2Cl2，加入乙酸乙酯，过滤掉白色沉淀DCU，将滤液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，EA/PE＝1∶2的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(127mg，产率36％)。1H-NMR(CDCl13，300MHz)δ：1.50-1.80(m，12H，CH2)，1.82-2.01(m，4H，CH2)，2.42-2.60(m，13H，CH3，CH2)，2.90-3.02(m，2H，CH2)，3.10-3.30(m，4H，CH2)，3.60(m，2H，CH)，4.50(s，1H，)，5.3(s，2H，CH2)，7.04-7.14(m，3H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 731.4.
实施例21、化合物PDTZ的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例8中所描述的化合物(173mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂丙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(206.2mg，产率95.6％)。mp 65-67℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(t，J＝8Hz，6H，CH3)，2.6(m，4H，CH2)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.25(m，2H，CH2)，5.65(m，1H，CH)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 481.2.Anal.(C23H26N2O8)C，H，N.
实施例22、化合物BDTZ的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例8中所描述的化合物(173mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(207.5mg，产率95.8％)。mp 77-79℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.0(t，J＝8Hz，6H，CH3)，1.15(m，4H，CH2)，2.6(t，J＝2.5Hz，4H，CH2)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.25(m，2H，CH2)，5.65(m，1H，CH)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 509.3.Anal.(C25H30N2O8)C，H，N.
实施例23、化合物iBDTZ的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例8中所描述的化合物(173mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂异丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(198.2mg，产率95.3％)。mp 69-71℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(d，J＝6.0，12H，CH3)，2.85(m，2H，CH)，2.48(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，3.25(m，2H，CH2)，5.65(m，1H，CH)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(m，1H，CH，arom.)，7.25(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 509.2.Anal.(C25H30N2O8)C，H，N.
实施例24、化合物D002的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例3中所描述的化合物(157.4mg，0.3mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(67.2mg，产率88.2％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：1.26(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.25(m，2H，CH2)，2.80(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H，CH2)，2.90(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H，CH2)，4.95(dd，J＝4.5，8.5Hz，1H，CH)，6.47(dd，J＝2.0Hz，8.0Hz，1H，arom.)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，8.79(s，1H，arom.)，8.85(s，1H，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 253.1.Anal.(C12H14O6)C，H.
实施例25、化合物D003的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例4中所描述的化合物(161.4mg，0.3mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(70.2mg，产率87.5％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：0.86(t，J＝14.2Hz，3H，CH3)，1.6(m，2H，CH2)，2.38(m，2H，CH2)，2.80(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H，CH2)，2.90(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H，CH2)，4.95(dd，J＝4.5，8.5Hz，1H，CH)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，8.79(s，1H，arom.)，8.85(s，1H，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 267.2.Anal.(C13H15O6)C，H.
实施例26、化合物D004的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例5中所描述的化合物(161.4mg，0.3mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(67.5mg，产率84.2％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：1.06(s，6H，CH3)，2.65(m，1H，CH)，2.85(dd，J＝8.5，14.0Hz，1H，CH2)，2.95(dd，J＝4.4，14.4Hz，1H，CH2)，4.95(dd，J＝4.5，8.5Hz，1H，CH)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H，arom.，8.79(s，1H，arom.)，8.85(s，1H，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 267.4.Anal.(C13H15O6)C，H.
实施例27、化合物D005的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例13中所描述的化合物(186mg，0.5mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(125.5mg，产率89％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.08(s，6H，CH3)，2.95(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.05(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.17(s，1H，alcohol)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(s，1H，CH，arom.)，7.89(s，1H，CH，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 281.1.Anal.(C13H14O7)C，H.
实施例28、化合物D006的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例14中所描述的化合物(200mg，0.5mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(141mg，产率91％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.15(t，J＝7.2Hz，6H，CH3)，2.55(m，4H，CH2)，2.95(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.05(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.17(s，1H，alcohol)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(s，1H，CH，arom.)，8.01(s，1H，CH，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 309.1.Anal.(C14H16O7)C，H.
实施例29、化合物D007的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例15中所描述的化合物(214mg，0.5mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(153.8mg，产率91％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.01(t，6H，CH3)，1.15(m，4H，CH2)，2.55(m，4H，CH2)，2.95(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.05(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.17(s，1H，alcohol)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(s，1H，CH，arom.)，8.01(s，1H，CH，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 337.3.Anal.(C15H17O7)C，H.
实施例30、化合物D008的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例15中所描述的化合物(214mg，0.5mmol)，用乙醇溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(147.1mg，产率87％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：1.25(d，J＝9Hz，12H，CH3)，2.78(m，2H，CH)，2.95(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.05(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.17(s，1H，alcohol)，7.05(m，1H，CH，arom.)，7.15(s，1H，CH，arom.)，8.01(s，1H，CH，arom.)；MS(ESI)[M-H]-m/z 337.1.Anal.(C15H17O7)C，H.
实施例31、化合物D009的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例6中所描述的化合物(157mg，0.5mmol)，用乙酸乙酯溶解，向其中加入钯碳(11mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(99.7mg，产率89％)，白色固体。mp 110-112℃；1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ：3.05(dd，J＝8.5，15.7Hz，1H，CH2)，3.10(dd，J＝4.5，12.5Hz，1H，CH2)，4.12(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，4.45(m，1H，alcohol)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H，CH，arom.)，7.16(d，J＝6.0Hz，1H，CH，arom.)，7.36(d，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M-H]-m/z 223.1；Anal.(C10H8O6)C，H.
实施例32、化合物D010的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例1中所描述的化合物120mg，用甲醇的水溶液溶解(甲醇∶水＝9∶1)，在常温下搅拌8h后，加入3ml10％的HCl，向其中加入饱和的NaCl溶液后，用乙酸乙酯萃取三次，收集乙酸乙酯层。萃取液用污水硫酸钠干燥后，纯化得到目标化合物(40.5mg，产率41.8％)，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.69(dd，J＝8.0，13.6Hz，1H，CH2)，2.88(dd，J＝4.4，13.8Hz，1H，CH2)，4.16(dd，J＝4.5，7.0Hz，1H，CH)，5.07(s，4H，CH2，CH2)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.99(s，1H，arom.)，7.37(m，10H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 401.4；FABHRMS：calcd for(C23H22O5)378.14672，found 378.14764；Anal.(C23H22O5)C，H.
实施例33、化合物D011的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mL干燥DMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(0.1mL，0.59mmol)烯丙基溴，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(80mg，产率57.0％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.66(dd，J＝7.6，13.6Hz，1H，CH2)，2.77(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H，CH2)，4.05(m，1H，alcohol)，4.15(dd，J＝7.0，12.5Hz，1H，CH)，4.53(d，J＝5.2Hz，2H，CH2)，5.25(m，1H，CH2)，5.35(m，1H，CH2)，5.87(m，1H，CH)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，6.43(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)；MS(ESI)[M+H]+m/z 239.2；FABHRMS：calcd for(C12H14O5)238.08412，found 238.08546.Anal.(C12H14O5)C，H.
实施例34、化合物D012的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mL干燥DMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(0.1mL，0.59mmol)炔丙基溴，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(80mg，产率57.0％)，油状液体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.55(t，J＝1.8Hz，1H，CH)，2.84-2.91(dd，J＝2.4，14.1Hz，1H，CH2)，3.00-3.06(dd，J＝4.2，14.1Hz，1H，CH2)，4.44-4.47(m，1H，CH)，4.72-4.80(m，2H，CH2)，6.60-6.75(m，3H，arom.)，MS(ESI)[2M+Na]+m/z 259.4；FABHRMS：calcd for(C12H12O5)Anal.(C16H16O5)C，H.
实施例35、化合物D013的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素原料(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mLDMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(0.125mL，0.505mmol)苄溴，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(80mg，产率56％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.69(dd，J＝7.6，13.6Hz，1H，CH2)，2.79(dd，J＝5.6，13.8Hz，1H，CH2)，4.05(m，1H，alcohol)，4.20(dd，J＝6.0，13.0Hz，1H，CH)，5.08(s，2H，CH2)，6.42(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.62(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.28(m，1H，arom.)，7.32(m，2H，arom.)，7.36(m，2H，arom.)；MS(ESI)[2M+Na]+m/z 599.4；FABHRMS：calcd for(C16H16O5)288.09977，found 288.10042.Anal.(C16H16O5)C，H.
实施例36、化合物D014的合成
取实施例2中所描述的化合物(120mg，0.32mmol)，向反应体系中滴加充有饱和HCl气体的乙酸乙酯，室温下反应1-2小时，TLC监控，待反应结束后将反应液旋干，向其中加入乙酸乙酯，搅拌，再次旋干反应液，如此反复3次，得目标化合物(90mg，产率58％)，白色粉末状固体，易吸潮。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.40(s，9H，CH3)，2.51(dd，J＝7.2，13.6Hz，1H，CH2)，2.72(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H，CH2)，3.24(m，4H，CH2)，3.39(m，4H，CH2)，4.05(m，1H，alcohol)，4.42(dd，J＝7.6，13.2Hz，1H，CH)，6.46(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，8.46(s，1H，arom.)，8.53(s，1H，arom.)；MS(EI)m/z 366.0.
实施例37、化合物D015的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mL DMF溶解化合物，向其中加入EDCI(125mg，0.65mmol)和HOBt(90mg，0.66mmol)室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(50μL，0.603mmol)正丙胺，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(64mg，产率56％)，油状液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.79(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.40(m，2H，CH2)，2.52(dd，J＝2.0，14.0Hz，lH，CH2)，2.78(dd，J＝4.0，14.0Hz，1H，CH2)，3.02(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H，CH2)，3.04(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H，CH2)，3.95(m，1H，alcohol)，4.05(dd，J＝6.0，13.0Hz，1H，CH)，6.44(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.59(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.61(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.58(t，J＝6.0Hz，1H，sec.amide)，8.42(s，1H，arom.)，8.48(s，1H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 262.6，MS(ESI)[M-H]-m/z 238.7；FABHRMS：calcd for(C12H17NO4)239.11576，found 239.11576.Anal.(C12H17NO4)C，H，N.
实施例38、化合物D016的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参原料(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mL DMF溶解化合物，向其中加入EDCI(125mg，0.65mmol)和HOBt(90mg，0.66mmol)，室温下搅拌均匀，用冰水浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(55μL，0.60mmol)正丁胺，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次(25mL×3)，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(75mg，产率58％)，淡黄色固体。mp 88-92℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.85(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.23(m，2H，CH2)，1.34(m，2H，CH2)，2.51(dd，J＝8.0，13.6Hz，1H，CH2)，2.77(dd，J＝2.0，13.6Hz，1H，CH2)，3.05(m，2H，CH2)，3.95(m，1H，alcohol)，4.05(dd，J＝6.0，13.0Hz，1H，CH)，6.44(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H，arom.)，6.58(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H，arom.)，7.46(t，J＝5.6Hz，1H，sec.amide)，8.40(s，1H，arom.)，8.48(s，1H，arom.)；MS(ESI)[M+Na]+m/z 276.6；MS(ESI)[M-H]-m/z 252.4；FABHRMS：calcd for(C13H19NO4)253.13141，found 253.13168.Anal.(C13H19NO4)C，H，N.
实施例39、化合物D017的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素原料(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mLDMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中加入(106mg，0.500mmol)1-溴乙基，2，4，5-三甲基苯，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(91.4mg，产率55.4％)，白色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.16(s，9H，CH3)，2.65(dd，J＝3.8，3.8Hz，1H，CH2)，2.75(dd，J＝2.7，2.8Hz，1H，CH2)，4.15(dd，J＝3.0，3.0Hz，1H，CH)，5.02(s，2H，CH2)，6.41(m，1H，CH，arom.)，6.58(s，1H，CH，arom.)，6.61(s，1H，CH，arom.)，6.96(s，1H，CH，arom.)，7.01(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 353.4.Anal.(C19H22O5)C，H，N.
实施例40、化合物D018的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素原料(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mLDMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(0.110mg，0.500mmol)2-溴乙基喹喔啉，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(97mg，产率57％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.72(dd，J＝3.9，3.8Hz，1H，CH2)，2.87(dd，J＝2.9，2.8Hz，1H，CH2)，4.30(m，1H，CH)，5.44(s，2H，CH2)，6.44(m，1H，CH，arom.)，6.55(s，1H，CH，arom.)，6.65(m，1H，CH，arom.)，7.86(m，1H，CH，arom.)，7.89(m，1H，CH，arom.)，8.08(m，1H，CH，arom.)，8.12(m，1H，CH，arom.)，894(s，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z363.3 Anal.(C18H16N2O5)C，H，N.
实施例41、化合物D019的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素原料(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mLDMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0C，N2保护下，向反应体系中逐滴加入(100mg，0.505mmol)，2-溴乙基，5，6-二甲基吡嗪，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)，得目标化合物(89mg，产率56％)，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.39(s，6H，CH3)，2.66(dd，J＝8.0，13.8Hz，1H，CH2)，2.80(dd，J＝5.2，13.8Hz，1H，CH2)，4.18(dd，J＝6.0，13.0Hz，1H，CH)，5.14(s，2H，CH2)，5.48(s，1H，alcohol)，6.40(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H，arom.)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，6.59(d，J＝2.4Hz，1H，arom.)；8.22(s，1H arom.).MS(ESI)[M+H]+319.1.Anal.(C16H18N2O5)C，H，N.
实施例42、化合物ADAM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例33中所描述的化合物(119mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(162mg，产率89.3％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.11(s，3H，CH3)，2.296(s，6H，CH3)，3.14-3.17(dd，J＝1.8，4.5Hz，2H，CH2)，4.61(s，1H，CH2)，5.19-5.34(m，3H，1×CH2，1×CH)，5.80-5.93(m，1H，CH)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H，arom.)，7.13(s，2H，arom.)，MS(ESI)[M+H]+m/z 365.2；Anal.(C18H20O8)C，H.O.
实施例43、化合物ADEM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例34中所描述的化合物(119mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(162mg，产率89.3％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.21(s，3H，CH3)，2.27(s，6H，CH3)，3.11-3.17(dd，J＝4.5，10.5Hz，2H，CH2)，4.71-4.73(dd，J＝2.4，4.7Hz，2H，CH2)，5.19-5.23(dd，J＝4.5，8.7Hz，1H，CH)，7.08(s，1H，arom.)，7.12(s，1H，arom.).MS(ESI)[M+Na]+m/z 385，Anal.(C18H18O8)C，H.
实施例44、化合物ADBnM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例35中所描述的化合物(144mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(180mg，产率87.2％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.07(s，3H，CH3)，δ：2.26(s，6H，CH3)，3.09-3.14(dd，J＝9.3，4.8Hz，2H，CH2)，5.14(s，2H，CH2)，5.20-5.25(dd，J＝8.4，4.8Hz，1H，CH)，7.04-7.06(m，3H，CH，arom.)，7.27-7.35(m，5H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 437.2.Anal.(C22H22O8)C，H，O.
实施例45、化合物ADBM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例39中所描述的化合物(166mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(197mg，产率86.7％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.07(s，3H，CH3)，δ：2.22(s，9H，CH3)，δ：2.27(s，6H，CH3)，3.06-3.13(dd，J＝12.6，4.5Hz，2H，CH2)，5.11-5.12(d，J＝3H，CH2)，5.17-5.21(dd，J＝9，4.5Hz，1H，CH)，6.70(s，1H，CH，arom.)，7.04-7.06(m，4H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 479.2.Anal.(C25H28O8)C，H，O.
实施例46、化合物ADQM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例40中所描述的化合物(166mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(210mg，产率90.6％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.11(s，3H，CH3)，δ：2.26(s，3H，CH3)，δ：2.72(s，3H，CH3)，3.12-3.30(m，2H，CH2)，5.28-5.32(dd，J＝4.5，8.7Hz，2H，CH2)，5.49(s，2H，CH2)，7.08-7.11(m，3H，CH，arom.)，7.76-8.14(m，4H，CH，arom)，8.84(s，1H，CH，arom).MS(ESI)[M+Na]+m/z 489.2.Anal.(C24H22N2O8)C，H，O.
实施例47、化合物ADPM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例41中所描述的化合物(159mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(208mg，产率93.9％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.08(s，3H，CH3)，δ：2.27(s，6H，CH3)，δ：2.52(s，6H，CH3)3.06-3.28(m，2H，CH2)，5.23(s，1H，CH)，5.25-5.28(dd，J＝10.8，6.6Hz，2H，CH2)，7.07-7.10(m，3H，CH，arom.)，8.26-8.30(m，1H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 467.2.Anal.(C22H24N2O8)C，H，O.
实施例48、化合物BBM的合成
取25mL单口烧瓶，称取丹参素(100mg，0.505mmol)，向其中滴加大约2mL干燥DMF溶解化合物，向其中加入NaHCO3(50mg，0.595mmol)室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向反应体系中加入2，3-二溴乙基-5，6-二甲基吡嗪(150mg，0.514mmol)，室温下反应17小时，TLC监控反应，待原料反应结束后，向反应体系中加入冰盐水和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次(25mL×3)，乙酸乙酯层用冰盐水洗涤3次，洗去有机相中的DMF，有机相用无水Na2SO4干燥。旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，得目标化合物(95mg，产率36％)，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.42(s，6H，CH3)，δ：2.57-2.84(m，4H，CH2)，δ：4.18(s，2H，OH)，5.17-5.21(t，J＝4.5，4H，CH2)，5.50-5.56(dd，J＝12.3，5.7Hz，2H，CH)，6.36-6.42(m，2H，CH，arom.)，6.53-6.59(m，4H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+Na]+m/z 551.2.Anal.(C26H28N2O10)C，H，O.
实施例49、化合物ABBM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例48中所描述的化合物(264mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂乙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(331mg，产率85％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.04-2.08(m，6H，CH3)，δ：2.27(s，12H，CH3)，δ：2.50-2.53(d，J＝9，6H，CH3)3.04-3.28(m，4H，CH2)，5.20-5.24(m，2H，CH)，5.27-5.30(d，J＝5.4Hz，4H，CH2)，7.07-7.11(m，6H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+H]+m/z781.2.Anal.(C22H24N2O8)C，H，O.
实施例50、化合物PBBM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例48中所描述的化合物(264mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂丙酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(311mg，产率72％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.04-1.11(m，6H，CH3)，δ：1.21-1.27(m，12H，CH3)，δ：2.33-2.38(m，4H，CH2)，2.50-2.58(m，14H，2*CH3，4*CH2)3.04-3.27(m，4H，CH2)，5.21-5.24(m，6H，2*CH，2*CH2)，5.27-5.30(d，J＝5.4Hz，4H，CH2)，7.07-7.10(m，6H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+H]+m/z 865.2.Anal.(C44H53N2O16)C，H，O.
实施例51、化合物BBBM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例48中所描述的化合物(264mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(355mg，产率76％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.83-0.89(m，6H，CH3)，1.00-1.05(m，12H，CH3)，δ：1.54-1.82(m，12H，CH2)，2.27-2.52(m，18H，2*CH3，6*CH2)3.04-3.29(m，4H，CH2)，5.20-5.35(m，6H，2*CH，2*CH2)，5.27-5.30(d，J＝5.4Hz，4H，CH2)，7.06-7.10(m，6H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+H]+m/z 949.2.Anal.(C44H53N2O16)C，H，O.
实施例52、化合物iBBBM的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例48中所描述的化合物(264mg，0.50mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂异丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋去得白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(317mg，产率67％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.06-1.13(m，12H，CH3)，δ：1.28-1.30(m，24H，CH3)，6：2.24-2.32(m，2H，CH)，2.47-2.58(m，10H，2*CH3，4*CH)3.06-3.30(m，4H，CH2)，5.19-5.37(m，6H，2*CH，2*CH2)，7.05-7.10(m，6H，CH，arom.)，MS(ESI)[M+H]+m/z 949.2.Anal.(C50H64N2O16)C，H，O.
实施例53、化合物ADTEB的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例13中所描述的化合物(186mg，0.5mmol)，用二氯甲烷溶解，向其中加入2-溴乙基-3，5，6-三甲基吡嗪(110mg，0.514mmol)，加入Ag2O(174mg，0.750mmol)，回流反应，TLC监控反应，反应结束后，冷却至室温过滤，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得目标化合物(202mg，产率80％)，油状液体。
实施例54、化合物ADTE的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例53中所描述的化合物(253mg，0.500mmol)，用乙酸乙酯溶解，向其中加入钯碳(25mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得目标化合物(187mg，产率90％)，油状液体。
实施例55、化合物BnDTE的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例1中所描述的化合物(234mg，0.500mmol)，用二氯甲烷溶解，向其中加入2-溴乙基-3，5，6-三甲基吡嗪(110mg，0.514mmol)，加入Ag2O(174mg，0.750mmol)，回流反应，TLC监控反应，反应结束后，冷却至室温过滤，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得目标化合物(183mg，产率60％)，白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.22(s，3H，CH3)，2.36(s，6H，CH3)，2.84(dd，J＝6.9Hz，1H，CH2)，2.87(dd，J＝6.6Hz，1H，CH2)，4.30(dd，J＝6.3Hz，1H，CH)，4.45(d，J＝12Hz，1H，CH2)，4.62(d，J＝12Hz，1H，CH2)，6.66(d，J＝9Hz，1H，CH)，6.89(d，J＝3Hz，1H，CH)，6.90(d，J＝9Hz，1H，CH)，7.35(m，15H，CH，arom).
实施例56、化合物DTE的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例55中所描述的化合物(302mg，0.500mmol)，用乙酸乙酯溶解，向其中加入钯碳(30mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得目标化合物(150mg，产率90％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.26(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.70(dd，J＝6，9Hz，1H，CH2)，2.78(dd，J＝3，6Hz，1H，CH2)，4.03(dd，J＝3，3Hz，1H，CH)，4.42(d，J＝12Hz，1H，CH2)，4.61(d，J＝12Hz，1H，CH2)，6.41(dd，J＝3，6Hz，1H，CH，arom.)，6.54(d，J＝3Hz，1H，CH，arom.)，6.56(d，J＝9Hz，1H，CH，arom.)，8.14(s，1H，OH)，8.25(s，1H，OH).MS(ESI)[M+Na]+m/z 355.3 Anal.(C17H20N2O5)C，H，N.
实施例57、化合物ADTE的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例56中所描述的化合物(166mg，0.5mmol)，用干燥无水的THF溶解，室温下搅拌均匀，用冰浴将反应体系温度降至0℃，N2保护下，向其中加入酰化剂异丁酸酐和催化剂DMAP，在室温和磁力搅拌条件下反应2小时。再加入饱和NaHCO3溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取三次，将萃取液用无水硫酸钠干燥后旋干，溶解后以硅胶柱层析，(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)的混合溶液为洗脱剂洗脱，所得目标产物组分溶液旋蒸至白色固体，在真空干燥箱(50℃)中干燥1小时，称量，得纯品(198.2mg，产率95.3％)。
实施例58、化合物ADBEB的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例13中所描述的化合物(186mg，0.5mmol)，用二氯甲烷溶解，向其中加入苄化溴(94mg，0.550mmol)，加入Ag2O(174mg，0.750mmol)，回流反应，TLC监控反应，反应结束后，冷却至室温过滤，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得目标化合物(184mg，产率80％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.28(s，6H，CH3)，3.04(dd，J＝6Hz，1H，CH2)，3.05(dd，J＝6.6Hz，1H，CH2)，4.32(dd，J＝3.3Hz，1H，CH)，4.44(d，J＝12Hz，1H，CH2)，4.59(d，J＝12Hz，1H，CH2)，5.16(s，2H，CH2)，7.15(m，5H，CH，arom)，7.37(m，8H，CH，arom).
实施例59、化合物ADBE的合成
取25mL单口烧瓶，加入实施例58中所描述的化合物(231mg，0.500mmol)，用乙酸乙酯溶解，向其中加入钯碳(23mg，10％)，小心通入H2，室温反应2-4h，TLC监控反应，反应结束后，加入饱和NaCl溶液和乙酸乙酯稀释，用乙酸乙酯萃取3次，Na2SO4干燥，旋干，硅胶柱分离(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)，得目标化合物(187mg，产率90％)，油状液体。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.24(s，3H，CH3)，2.27(s，3H，CH3)，2.96-3.05(m，2H，CH2)，4.16(dd，J＝3Hz，1H，CH)，4.40(d，J＝12Hz，1H，CH2)，4.66(d，J＝12Hz，1H，CH2)，7.17(m，5H，arom)，7.26(m，3H，arom).
实施例60、丹参素衍生物对DPPH自由基清除作用的测定
清除率的测定：在96孔酶标板中，依次往孔中加入不同浓度的药品50μL，甲醇100μL，DPPH(0.4mmol/L)，50μL。空白反应孔为50μL DPPH和150μL甲醇混合溶液，空白对照孔为200μL甲醇，每个样品重复四次。在加入DPPH后，立刻用酶标仪在515nm波长下测定其吸光度为A0，30min时再测其吸光度A1。根据公式计算清除率：
清除率(％)＝1-(给药反应组吸光度差值-空白对照组吸光度差值)/(空白反应组吸光度差值-空白对照组吸光度差值)×100％。
实施例61、NAD法检测丹参素衍生物的抗氧化活性
加入FeSO4溶液混合均匀后，马上用紫外可见分光光度计测其在440nm波长处的吸光度，记录为A0，每隔10秒测一次，100秒时停止，重复三次。以不加药品组为对照组，计算100秒时测得的吸光度与0秒时的吸光度之差，根据公式计算清除率，以药品浓度对清除率作柱状图。
清除率(％)＝(1-(A0-A100)/A0)×100％
实施例62、丹参素衍生物的体外细胞活力测定实验(图11～16)
MTT法：原代心肌细胞培养48小时后，更换无血清DMEM继续培养12小时。分别给与50μM，100μM，200μM和400μM丹参素衍生物，作用1小时后，加入150μMt-BHP干预12小时。每孔加入20μl MTT于培养箱中继续培养4小时，移走含MTT培养液，每孔加入150μl DMSO，轻轻震荡，使甲儹充分溶解，在490nm下测定OD值。结果重复4次，进行统计学处理。
实施例63、心肌梗死面积测定(图17)
心肌缺血24小时后，由腹主动脉逆行注入0.5g/L的伊文思蓝2mL，待心脏非缺血区充分染成蓝色后，摘取心脏，用冰生理盐水(4℃)将心脏清洗干净，剪去心底组织、心耳及右心室，置于-80℃冰箱速冻20min，然后自心尖向心底平行于房室沟方向将左室切成1-2mm厚的薄片。将心脏切片置于pH为7.4的1％TTC磷酸盐缓冲液中，37℃孵育15min。冷盐水冲洗去游离染料，10％甲醛固定48小时。染成蓝色的区域代表非缺血区，红色区域(含白色区)代表缺血区，白色区域代表梗塞区。比较不同颜色区域面积大小，分别以心肌梗塞区面积(infarct weight，IW)、缺血区面积(weight of risk WR)占左室面积(weight of left ventricular，WLV)的百分比(IW/WLV)％、(WR/WLV)％反映心肌梗塞范围、心肌缺血范围。
本文结合一些具体实施方式对本发明的化合物及其制备方法和应用进行了描述，而且为了描述的目的还针对许多细节做了陈述和说明。但应当理解，本文所提供的具体实施方式只是示例性的，对本发明的保护范围不起限制作用。事实上，对于本领域技术人员来说，本发明还可以通过采用其它的具体方式来实施，并且任何不脱离本发明的精神和主旨所作的更改或调整均应被视为包含在本发明的范围之内。
Claims (21)
1.一种丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有通式I的结构：
其中：
R1为H、取代或未取代的芳基、杂环芳基或烷基、杂环基；
X为N、O或S；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等；
如果X为O，则R1、R2、R3和R4不能同时为H；
如果X为O且R1为甲基，则不能同时出现：R2为乙酰基而且R3和R4同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；
如果X为O且R1为H，则R2、R3和R4不能同时为H、苯甲酰基、苄基、C1-C6烷基或C(O)-(C2-C6烷基)；
如果X为O且R1和R2均为H，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、丙酰基或苯甲酰基；
如果X为N，则R1不能为(R)-3苯基-1-乙氧酰基丙基。
2.根据权利要求1所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有通式II的结构：
其中：
R1为取代或未取代的芳基、杂环芳基、杂环基或单环单萜类基团；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等；
如果R1为甲基，则不能同时出现：R2为乙酰基而且R3和R4同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基；
如果R2为H，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、丙酰基或苯甲酰基；
如果R2为乙酰基，则R3和R4不能同时为亚甲基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基。
3.根据权利要求2所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为取代或未取代的芳基或杂环芳基；
R2、R3和R4可以相同或不同，分别为H、取代或未取代的烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基，或具有生物活性的基团如硫辛酸根、川芎嗪基、冰片基等，但不能同时为H。
4.根据权利要求2所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有通式III的结构：
其中：
R1为苄基、取代或未取代的吡嗪环或降冰片基；
R5为取代或未取代的烷基。
5.根据权利要求2所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有包含川芎嗪的通式IV的结构：
其中：
R2为H、烷基、芳基、杂环芳基、C(O)-烷基、C(O)-芳基或C(O)-杂环芳基；
R5为取代或未取代的烷基；
R6、R7和R8可以相同或不同，分别为H、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、NO2、NH2、COOH、CN、F、Cl、Br或I。
6.根据权利要求5所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有式ADTM的结构：
7.根据权利要求5所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有式LDTM的结构：
8.根据权利要求2所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有包含川芎嗪的通式V的结构：
其中，R2、R5为取代或未取代的烷基或具有生物活性的基团硫辛酸根或冰片基。
9.根据权利要求1所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有包含川芎嗪的通式VI的结构：
其中：
R7为烷基；
R8、R9和R10可以相同或不同，分别为H、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂环芳基、NO2、NH2、COOH、CN、F、Cl、Br或I。
10.根据权利要求9的丹参素衍生物，或其药学上可接受的盐，其中所述丹参素衍生物具有式ADTE的结构：
11.根据权利要求1至10中任一项所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述药学上可接受的盐是所述丹参素衍生物与包括下列酸的组群中之一所形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、苹果酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
12.一种制备权利要求1至10中任一项所述的丹参素衍生物的方法，其特征在于选择性地进行酰化或醚化而得到所述丹参素衍生物或其药学上可接受的盐。
13.制备权利要求12所述的丹参素衍生物的方法，其特征在于选择性地对邻苯二羟基同时酰化而得到所述丹参素衍生物或其药学上可接受的盐。
14.制备权利要求12所述的丹参素衍生物的方法，其特征在于选择性地对α-羟基经酰化而得到所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐。
15.制备权利要求12所述的丹参素衍生物的方法，其特征在于选择性地对羧基经酰化而得到烷基或杂环取代的所述丹参素衍生物或其药学上可接受的盐。
16.一种药物组合物，其含有权利要求1至10中任一项所述的丹参素衍生物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
17.权利要求1至10中任一项所述的丹参素衍生物在制备预防或治疗心脑血管疾病及其并发症药物中的应用。
18.根据权利要求17所述的丹参素衍生物在制备药物中的应用，其中所述心脑血管疾病及其并发症包括：心律失常、心室纤维化、心肌梗死、冠心病、冠心病心绞痛、心绞痛、心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌缺血、心脏缺血或再灌注、恶病质、心肌炎、动脉粥样硬化、外周组织器官或四肢缺血、休克、缺血或再灌注引起的组织器官急慢性损伤、失调或间接后遗症。
19.根据权利要求17所述的丹参素衍生物在制备药物中的应用，其中所述心脑血管疾病及其并发症包括：脑中风、创伤、癫痫、帕金森症、亨廷顿氏病、肌萎缩性(脊髓)侧索硬化、阿耳茨海默(氏)病、缺氧缺血脑损伤、爱滋病、痴呆、多发性硬化症、外周或中枢神经系统缺血症状、中风的缺血症状、慢性痛类脑疾病。
20.权利要求1至10中任一项所述的丹参素衍生物在制备预防或治疗炎症感染性疾病药物中的应用，其中所述炎症感染性疾病包括：炎性肠病、糖尿病、类风湿性关节炎、哮喘、肝硬变、异体排斥、脑脊髓炎、脑(脊)膜炎、胰腺炎、腹膜炎、血管炎(病)、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、脉络丛脑膜炎、肾小球肾炎、全身性红斑狼疮、胃肠蠕动紊乱、肥胖症、饥饿症、肝炎、肾衰、糖尿病性视网膜病、眼色素层炎、青光眼、睑炎、睑板腺囊肿、过敏性眼病、角膜溃疡、角膜炎、白内障、老年性黄斑退行性改变和视神经炎疾病。
21.权利要求1至10中任一项所述丹参素衍生物在制备预防或治疗癌症药物中的应用。
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