TWI634888B - 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 - Google Patents
治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI634888B TWI634888B TW103109186A TW103109186A TWI634888B TW I634888 B TWI634888 B TW I634888B TW 103109186 A TW103109186 A TW 103109186A TW 103109186 A TW103109186 A TW 103109186A TW I634888 B TWI634888 B TW I634888B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- group
- solution
- amino
- acid
- ethyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 383
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 308
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 81
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 306
- 230000035515 penetration Effects 0.000 title description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 263
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 199
- -1 2-keto-1-imidazolidinyl Chemical group 0.000 claims description 187
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 88
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 70
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 46
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 39
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 38
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 27
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- XFSUFSQSUUMXLB-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CCC(O)=O XFSUFSQSUUMXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 13
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WPANBWZTLOLHLR-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 WPANBWZTLOLHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 claims description 9
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- GSTVEIXFXBOVBX-BOXHHOBZSA-N [4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl]-2-benzoyloxyphenyl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 GSTVEIXFXBOVBX-BOXHHOBZSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- AINXSIZYSVKFCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylpropanoate hydrofluoride Chemical compound F.C(C(C)C)(=O)OCC AINXSIZYSVKFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- GHIVDTCFLFLOBV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-acetyloxybenzoate Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O GHIVDTCFLFLOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N α-difluoromethyl-dopa Chemical compound FC(F)[C@](C(O)=O)(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MDKUSERLDOQFOX-UHFFFAOYSA-N [4-(2-aminoethyl)-2-benzoyloxyphenyl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC(CCN)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 MDKUSERLDOQFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OCSQVZLBCAILFV-SPZTVSPTSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OC(CCC)C)N)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OC(CCC)C)N)OC(C1=CC=CC=C1)=O OCSQVZLBCAILFV-SPZTVSPTSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 229940123379 Methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003697 methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 3
- NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trihydroxyanthracene-9,10-dione Chemical compound C1=CC(O)=C2C(=O)C3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1 NAOLWIGVYRIGTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSMZCLZOBMNSQL-UHFFFAOYSA-N [O].OC1=CC=CC=C1O Chemical compound [O].OC1=CC=CC=C1O MSMZCLZOBMNSQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000006654 (C3-C12) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004641 (C1-C12) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims 3
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- SHPWGFNFFACPRA-BDQAORGHSA-N Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OCC)N)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound Cl.C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OCC)N)OC(C1=CC=CC=C1)=O SHPWGFNFFACPRA-BDQAORGHSA-N 0.000 claims 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 claims 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 78
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 78
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 abstract description 50
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 36
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 abstract description 21
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 436
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 408
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 155
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 136
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 120
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 119
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 106
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 91
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 91
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 85
- 238000000034 method Methods 0.000 description 81
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 71
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 60
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 60
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 49
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 44
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 43
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 32
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 31
- CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N Dopamine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 CTENFNNZBMHDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 30
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 30
- 229960001149 dopamine hydrochloride Drugs 0.000 description 29
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 29
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 24
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 17
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 14
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 14
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 14
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 10
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 10
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 9
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 8
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 8
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 7
- 206010049933 Hypophosphatasia Diseases 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 7
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 7
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- PQJKRROCCBVDTL-YDALLXLXSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-(3,4-diacetyloxyphenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 PQJKRROCCBVDTL-YDALLXLXSA-N 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 6
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 6
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 4
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 4
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BILQGNUILZKMKV-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-acetyloxybenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O BILQGNUILZKMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000131971 Bradyrhizobiaceae Species 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241000008920 Gammacoronavirus Species 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- HHQWHSXFWSCQQA-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl]-2-benzoyloxyphenyl] benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC(C)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 HHQWHSXFWSCQQA-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- SUMZIVYBORMEGU-LMOVPXPDSA-N [4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl]-2-pentanoyloxyphenyl] pentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCC(=O)OC1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)OC(C)C)C=C1OC(=O)CCCC SUMZIVYBORMEGU-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-BJUDXGSMSA-N sodium-22 Chemical compound [22Na] KEAYESYHFKHZAL-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IDRRCKUGGXLORG-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1O IDRRCKUGGXLORG-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- VKCARTLEXJLJBZ-YFKPBYRVSA-N (3s)-4-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC(O)=O VKCARTLEXJLJBZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole Chemical compound C1OC=CO1 ABADUMLIAZCWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIRZWBBTNZUQRP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(CC)C(O)=O XIRZWBBTNZUQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000947840 Alteromonadales Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- ODIGMMRWPDKJNK-BVHINDKJSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OC(CCC)C)N)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)OC(CCC)C)N)OC(C1=CC=CC=C1)=O ODIGMMRWPDKJNK-BVHINDKJSA-N 0.000 description 2
- FIPLDLBHSFQYTD-UHFFFAOYSA-N C(CC)N(CCC1=C(C=CC(=C1)OC(C)=O)C1=C(C=C(C=C1)F)F)CCC Chemical compound C(CC)N(CCC1=C(C=CC(=C1)OC(C)=O)C1=C(C=C(C=C1)F)F)CCC FIPLDLBHSFQYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLQLDECGYQDUOC-SNYZSRNZSA-N [2-benzoyloxy-4-[(2s)-3-oxo-2-(piperidine-4-carbonylamino)-3-propan-2-yloxypropyl]phenyl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OC(C)C)NC(=O)C1CCNCC1)C(C=C1OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 VLQLDECGYQDUOC-SNYZSRNZSA-N 0.000 description 2
- ZVXGPNCGUNNQCD-UQIIZPHYSA-N [4-[(2s)-2-amino-3-heptan-4-yloxy-3-oxopropyl]-2-benzoyloxyphenyl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC(CCC)CCC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZVXGPNCGUNNQCD-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 2
- PSKVAMDKYLHHAD-YBISKQIASA-N acetic acid;[4-[(2s)-2-(1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydroindolizin-1-yloxycarbonylamino)-3-oxo-3-propan-2-yloxypropyl]-2-benzoyloxyphenyl] benzoate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)OC(C)C)NC(=O)OC1C2CCCCN2CC1)C(C=C1OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 PSKVAMDKYLHHAD-YBISKQIASA-N 0.000 description 2
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N fenoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N thiohypochlorous acid Chemical compound ClS XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- FVEKCHUPMRHPKK-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FVEKCHUPMRHPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BGTGYMPHOPMXDS-MERQFXBCSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BGTGYMPHOPMXDS-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWVFJYLSIMLAY-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 YAWVFJYLSIMLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- GKOPAKOCIZXNEB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O GKOPAKOCIZXNEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(1-aminocyclobutyl)phenyl]-5-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2N1C1=CC=C(C2(N)CCC2)C=C1 HNFMVVHMKGFCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanoyl chloride Chemical compound CC(C)CCC(Cl)=O SVWCVXFHTHCJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000251557 Ascidiacea Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 241000592295 Cycadophyta Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 1
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C[Na] Chemical compound OC(=O)C[Na] AQLLBJAXUCIJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORJNLUBTTXUKAC-UHFFFAOYSA-N ON1C(CCC1=O)=O.C(=O)(OC(C)(C)C)C(C(=O)O)NC Chemical compound ON1C(CCC1=O)=O.C(=O)(OC(C)(C)C)C(C(=O)O)NC ORJNLUBTTXUKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000425347 Phyla <beetle> Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000578350 Pycnogonida Species 0.000 description 1
- 241000700141 Rotifera Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- 241000251555 Tunicata Species 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- CHOBNSGCGIACHM-LEUNPYLKSA-N [2-benzoyloxy-4-[(2s)-3-oxo-3-pentan-3-yloxy-2-(pyrrolidine-2-carbonylamino)propyl]phenyl] benzoate;hydrofluoride Chemical compound F.C([C@@H](C(=O)OC(CC)CC)NC(=O)C1NCCC1)C(C=C1OC(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 CHOBNSGCGIACHM-LEUNPYLKSA-N 0.000 description 1
- KRSCDSSRXPZHEA-UHFFFAOYSA-N [2-benzoyloxy-4-[2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]ethyl]phenyl] benzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC(CCNC(=O)CNC)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 KRSCDSSRXPZHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N [2-carbonochloridoyl-4-(2,4-difluorophenyl)phenyl] acetate Chemical compound C1=C(C(Cl)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1F GQYBWBKBXBZCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVZZRFMYEPCUMI-LMOVPXPDSA-N [4-[(2s)-2-amino-3-oxo-3-pentan-3-yloxypropyl]-2-(2-methylpropanoyloxy)phenyl] 2-methylpropanoate;hydrobromide Chemical compound Br.CCC(CC)OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C(OC(=O)C(C)C)=C1 QVZZRFMYEPCUMI-LMOVPXPDSA-N 0.000 description 1
- NHORPIRSHBGRQJ-UHFFFAOYSA-N [Ca].[Ca].OP(O)(O)=O Chemical compound [Ca].[Ca].OP(O)(O)=O NHORPIRSHBGRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXGYXNZAWOVELU-UHFFFAOYSA-K [Cl-].[Ca+2].[Cl+].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Cl-].[Ca+2].[Cl+].[Cl-].[Cl-] OXGYXNZAWOVELU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000005178 buccal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003763 chloroplast Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005070 decynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004565 granule cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229950005223 levamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920003008 liquid latex Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N pentan-2-ol Chemical compound CCCC(C)O JYVLIDXNZAXMDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005009 perfluoropropyl group Chemical group FC(C(C(F)(F)F)(F)F)(F)* 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N phenyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC1=CC=CC=C1 FCJSHPDYVMKCHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXLJZLBKWSJXFP-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 GXLJZLBKWSJXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=O HPOKESDSMZRZLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229940080817 rotenone Drugs 0.000 description 1
- JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N rotenone Natural products O1C2=C3CC(C(C)=C)OC3=CC=C2C(=O)C2C1COC1=C2C=C(OC)C(OC)=C1 JUVIOZPCNVVQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003935 rough endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000000783 smooth endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/03—Monoamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/10—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/32—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
- C07C229/58—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-phenyl-anthranilic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/30—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/36—Esters of dithiocarboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/12—Eight-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本發明的一方面提供了新型的用於治療帕金森氏病的高穿透性組合物(HPC)或高穿透性前藥(HPP)的組合物。HPC/HPP在穿過生物屏障後能轉變成母體活性藥物(母藥)或其代謝物,因此可以治療母藥或其代謝物可治療的疾病。另外,HPP可以到達母藥不能進入或達到有效濃度的目標位置,因此提供新療效。HPC/HPP可以通過各種給藥途徑用於生物樣本,如通過在病症的發生位置局部給藥以獲得高濃度或對生物樣本系統給藥時以更快的速度進入整個循環系統。
Description
本發明是關於醫藥組合物領域。具體地說,本發明的一方面關於可以穿過一個或多個生物屏障的醫藥組合物和用這些醫藥組合物預防和/或治療樣本的帕金森氏病並和/或帕金森綜合症。
帕金森氏病(PD)是一種具有在黑質區中的多巴胺能神經元退化以及在被殼內多巴胺損失特徵的神經系統疾病。它被描述為一種運動神經疾病,但是它也引起認知和行為的症狀。帕金森氏病可能是由於黑質(中腦的一個區域)中產生多巴胺的細胞死亡引起的。這些細胞死亡的原因可能是未知(原發性帕金森氏病)或已知(繼發性帕金森氏病)。帕金森氏病可能會產生許多功能方面的綜合症包括運動、注意力或學習。黑質的緻密部位置細胞死亡造成多巴胺分泌型細胞活性降低引起原發性帕金森氏病。一種特殊的運動電路及其由於帕金森氏病而改變的概念模型從1980年開始有重要的影響,儘管被指出存在一些侷限性,因此得到了一些修正。[Obeso JA,Rodríguez-Oroz MC,Benitez-Temino B,et al.(2008)."Functional organization of the basal ganglia:therapeutic implications for Parkinson's disease".Mov.Disord.23(Suppl 3):S548-59].在這個模型中,基底神經節通常對各式各樣的運動系統施加一個穩定的抑制影響,以防止運動系統在不適當的時間變活躍。當下了執行一個特殊行為的指令,對必需的運動系統的抑制減弱,由此釋放啟動的信號。多巴胺有助於促進這些抑制作用釋放,因此高量的多巴胺能趨向增進肌動活化,而低量的多巴胺(例如帕金森氏病)能時對於任何指定的動作需要更努力運作。因此多巴胺損耗的淨效應是產生運動功能減退。[Obeso JA,Rodríguez-Oroz MC,Benitez-Temino B,et al.(2008)."Functional organization of the basal ganglia:therapeutic implications for Parkinson's disease".Mov.Disord.23(Suppl 3):
S548-59].
用於治療運動神經綜合症的藥物主要包括左旋多巴(通常與多巴脫羧酶抑制劑或COMT抑制劑聯用)、多巴胺激動劑和單胺氧化酶抑制劑。[The National Collaborating Centre for Chronic Conditions,ed.(2006)."Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease",Parkinson's Disease.London:Royal College of Physicians.pp.59-100].雖然左旋多巴可以改善運動神經綜合症,但是它在認知和行為症狀的效果較複雜[Cools R(2006)."Dopaminergic modulation of cognitive function-implications for L-DOPA treatment in Parkinson's disease".Neurosci Biobehav Rev 30(1):1-23]。左旋多巴製劑在帕金森氏病人中引起了運動神經併發症,包括非正常的無意識的運動或運動失調(例如手足徐動症和肌張力障礙)。病人也由於藥效“漸消”效應和/或在“對藥物回應”和“對藥物不回應”狀態間不可預期地轉換時經受著反應波動。因此,帕金森氏病需要有更好的治療。左旋多巴也可以引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、峰值劑量的運動失常,和峰穀劑量的療效減退。
因此,有需要開發更好的治療方法來解決這些問題。
本發明的一方面關於左旋多巴和/或多巴胺的高穿透性前藥(HPP)。
本發明的另一方面係關於含一種或多種在此公開的高穿透性前藥(HPP)的醫藥組合物。在某些實施例中,該醫藥組合物含一種或多種NSAID的高穿透性前藥和一種或多種左旋多巴和/或多巴胺的高穿透性前藥。
其中這些高穿透性前藥的母藥可以是同樣的或不同的,且可以為左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林、布諾芬(Ibuprofen)、和/或其他在此公開的非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)。
本發明的另一方面係關於一種用本發明的組合物穿過生物樣本中一個或多個生物屏障的方法。
本發明的另一方面關於一種用本發明的組合物或其醫藥組合物治療生物樣本中的狀況的方法。
本發明的另一方面關於用一種或多種高穿透性前藥或其組合物治療生物樣本或樣本中的帕金森氏病和/或相關狀況,其通過將該一種或多種高
穿透性前藥或其醫藥組合物施用至該生物樣本或樣本。
圖1係1-3週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例31)。
圖2係1-3週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例31)。
圖3係1-3週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例32)。
圖4係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例32)。
圖5為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例33)。
圖6係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例33)。
圖7為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例34)。
圖8為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例34)。
圖9係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例35)。
圖10係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例35)。
圖11係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例36)。
圖12係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例36)。
圖13係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例37)。
圖14為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例37)。
圖15係4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的停留時間(實施例38)。
圖16為4週(n=12)後Rotarod test(滾輪測試)的掉落時的轉速(實施例38)。
發明的一方面是關於左旋多巴的高穿透性前藥,包含選自結構式Pro-L-Dopa-1,結構式Pro-L-Dopa-2,結構式Pro-L-Dopa-3、結構式Pro-L-Dopa-4,和結構式Pro-L-Dopa-5:
包括其立體異構體和藥學可接受的鹽,其中:W係選自於基團,而上述基團包含:氫、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、可質子化的氨基、
藥學可接受的取代和未取代的氨基、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、和結構式W-12:
HA係選自於基團,而上述基團包含:無任何基團,和藥學可接受的酸,如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、二硫酸、磷酸、亞磷酸、膦酸、異煙酸、乙酸、
乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氫酸、抗壞血酸、琥珀酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖二酸、蟻酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸和亞甲基雙羥萘酸(pamoic acid);R1和R2係獨立選自於基團,而上述基團包含:氫、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基;R11至R15係獨立選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、氫、CH2(C=O)OR11、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基;X選自O、S、和NR3;X2選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、O、S、NR3、CHR3-O、CHR3-S、CHR3-O、O-CHR3-O、O-CHR3-S、S-CHR3-O、和S-CHR3-S;X3選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、C=O、C=S、C(=O)-O、O、S、NR3、C(=O)-O-CHR3-O、C(=O)-O-CHR3-S、C(=O)-S-CHR3-O、和C(=O)-S-CHR3-S;Y1選自於基團,而上述基團包含:R3C(=O)、R3O-C(=O)、和R3S-C(=O);Y2選自於基團,而上述基團包含:R3C(=O)、R3O-C(=O)、和R3S-C(=O);Y3選自於基團,而上述基團包含:R3、OR3、SR3、N R3R4、O-CHR3-OR4、O-CHR3-SR4、和S-CHR3-OR4;n和m選自於基團,而上述基團包含:0,1,2,3,4,5,6,7,和8。Rc選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基,其中R上的任何CH2可以進一步被O、S、P、或NR6、取代;R選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的
烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基,其中R上的任何CH2可以進一步被O、S、P、或NR6取代;R3和R4獨立選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、CH2C(=O)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烴基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、和取代和未取代的雜芳基,其中R中的任何一個CH2可以進一步被O、S、P、或NR6取代;每個R6獨立選自於基團,而上述基團包含:H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚滿基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、4-羥基-1,5-萘啶-3-基,取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、-C(=O)-W、-L1-L4-L2-W和W;每個R5獨立選自於基團,而上述基團包含:H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的環烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷羰基、取代和未取代的烷氨基、-C(=O)-W、L1-L4-L2-W、和W;L1選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-;L2選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3;L4選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、C=O、C=S、
對於每個L1、L2、和L4而言,每個L3和L5獨立選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、H、CH2C(=O)OL6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、
取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的鹵代烷基,其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、P、或NL3代替;每個L6獨立選自於基團,而上述基團包含:無任何基團H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烴基、和取代和未取代的鹵代烴基,其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基代替;每個L7分別獨立選自於基團,而上述基團包含:H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、和取代和未取代的鹵代烷基,其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基代替;以及任何CH2基團可以被O、S、或NH代替。
多巴胺的高穿透性前藥包括選自結構式Pro-dopamine-1、結構式Pro-dopamine-2、結構式Pro-dopamine-3和結構式Pro-dopamine-4,和結構式Pro-dopamine-5的結構:
包括其立體異構體和藥學可接受的鹽,其中:W,HA,X,X2,X3,Y1,Y2,Y3,n,m,Rc,R,R1,R2,R3,R4,R5,R6,R11-R15,L1,L2,和L4定義如上。
本發明的另一方面關於含NSAID高穿透前藥和一種或多種多巴胺和/或左旋多巴的高穿透前藥的醫藥組合物。
NSAID的高穿透性前藥包含選自結構式NSAID-1,結構式NSAID-2,結構式NSAID-3,結構式NSAID-4,結構式NSAID-5,結構式NSAID-6,結構式NSAID-7,結構式NSAID-8,結構式NSAID-9,結構式NSAID-10,結構式NSAID-11,結構式NSAID-12,和結構式NSAID-13所表示的結構:
包括其立體異構體和藥學上可接受的鹽;其中芳基選自芳基-1、芳基-2、芳基-3、芳基-4、芳基-5、芳基-6、芳基-7、芳基-8、芳基-9、芳基-10、芳基-11、芳基-12、芳基-13、芳基-14、芳基-15、芳基-16、芳基-17、芳基-18、芳基-19、芳基-20、芳基-21、芳基-22、芳基-23、芳基-24、芳基-25、芳基-26、芳基-27、芳基-28、芳基-29、芳基-30、芳基-31、芳基-32、芳基-33、芳基-34、芳基-35、芳基-36、芳基-37、芳基-38、芳基-39、芳基-40、芳基-41、芳基-42、芳基-43、芳基-44、芳基-45、芳基-46、芳基-47、芳基-48、芳基-49、芳基-50、芳基-51、芳基-52、芳基-53、芳基-54、芳基-55、芳基-56、芳基-57、芳基-58、芳基-59、芳基-60、芳基-61、芳基-62、芳基-63、芳基-64、芳基-65、芳基-66、芳基-67、芳基-68、芳基-69、芳基-70、和芳基-71;
W、HA、X、X2、X3、Y1、Y2、Y3、n、m、Rc、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11-R15、L1、L2和L4定義如上;
X6和X8分別獨立選自於基團,而上述基團包含:無任何基團、C(=O)、C(=S)、OC(=O)、OC(=S)、CH2、CH、S、O和NR5;Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、和Y9分別獨立選自於基團,而上述基團包含:H、OH、OW、OC(=O)W、L1-L4-L2-W、OC(=O)CH3、CH3、C2H5、C3H7、C4H9、R6、SO3R6、CH2OR6、CH2OC(=O)R6、CH2C(=O)OR8、OCH3、OC2H5、OR6、CH3SO2、R6SO2、CH3SO3、R6SO3、NO2、CN、CF3、OCF3、CH2(CH2)nNR5R6、CH2(CH2)nOR6、CH(C(=O)NH2)NHR6、CH2C(=O)NH2、F、Br、I、Cl、CH=CHC(=O)NHCH2C(=O)OW、CH=CHC(=O)NHCH2L1-L4-L2-W、NR8C(=O)R5、SO2NR5R8、C(=O)R5、SR5、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nC(=O)NH-、R6OOCCH(NHR7)(CH2)nSC(=O)NH-、CF3SCH2C(=O)NH-、CF3CH2C(=O)NH-、CHF2SCH2C(=O)NH-、CH2FSCH2C(=O)NH-、NH2C(=O)CHFS-CH2C(=O)NH-、R7NHCH(C(=O)OW)CH2SCH2C(=O)NH-、R7NHCH(L1-L4-L2-W)CH2SCH2C(=O)NH-、CNCH2SCH2C(=O)NH-、CH3(CH2)nC(=O)NH-、R7N=CHNR7CH2CH2S-、R7N=C(NHR7)NHC(=O)-、R7N=C(NHR7)NHC(=O)CH2、CH3C(Cl)=CHCH2SCH2C(=O)NH-、(CH3)2C(OR6)-、CNCH2C(=O)NH-、CNCH2CH2S-、R7HN=CH(NR7)CH2CH2S-、CH2=CHCH2SCH2C(=O)NH-、CH3CH(OH)-、CH3CH(OR8)-、CH3CH(Y1)-、(CH3)2CH-、CH3CH2-、CH3(CH2)nCH=CH(CH2)mC(=O)NH-、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基、以及取代和未取代的烷羰基;每個R7分別獨立選自於基團,而上述基團包含:H、F、Cl、Br、I、CH3NHC(=O)CH2CH(NHR8)C(=O)、R5N=C(NHR6)NHC(=O)-、C(=O)CH3、C(=O)R6、PO(OR5)OR6、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜環烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的雜芳基、取代和未取代烷羰基、取代和未取代的烷氨基、L1-L4-L2-W、和C-(=O)-W;以及每個R8分別獨立選自於基團,而上述基團包含:H、F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、CF3、CH2CH2F、CH2CH2Cl、CH2CH2Br、CH2CH2I、CH2CHF2、CH2CF3、CH2F、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2NR6R7、CH(NHR7)CH2C(=O)NH2、C3H7、C4H9、C5H11、
R6、C(=O)R6、C(=O)NH2、CH2C(=O)NH2、CH2OC(=O)NH2、PO(OR5)OR6、C(CH3)2C(=O)OR6、CH(CH3)C(=O)OR6、CH2C(=O)OR6、C(=O)-W、L1-L4-L2-W、W、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的環烷基、取代和未取代的雜烷烴基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的鹵代烷基以及取代和未取代的烷羰基。
在本發明中,術語“藥學可接受的鹽”是指本發明中那些化合物的鹽在實驗樣本上使用時是安全的。藥學可接受的鹽包括本發明中的化合物的酸式或鹼式鹽。藥學可接受的酸加成鹽包括,但不限於,鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1,11-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明的某些化合物可以與各種氨基酸形成藥學可接受的鹽。合適的鹼式鹽包括,但不限於,鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅和二乙醇胺鹽。本發明引用綜述文章BERGE ET AL.,66 J.PHARM.SCI.1-19(1977)作為藥學可接受的鹽的參考文獻。
在本發明中,除非特別註明,術語“烷基”是指一個支鏈或直鏈,飽和或不飽和,單價或多價的碳氫基團,包括飽和烷基、烯基和炔基。烷基的例子包括,但不限於,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔、十二炔基、亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基。在某些實施例中,碳氫基團含有1-30個碳原子。在某些實施例中,碳氫基團含有1-20個碳原子。在某些實施例中,碳氫基團含有1-12個碳原子。
除非有特別說明,術語“環烷基”在本發明中是指含有至少一個環並且是非芳香環的烷基。環烷基包括,但不限於,環丙基、環丁基、環戊基、
環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基、環十二烷基。在某些實施例中,碳氫基團含有1-30個碳原子。在某些實施例中,碳氫基團含有1-20個碳原子。在某些實施例中,碳氫基團含有1-12個碳原子。
在本發明中,除非有特殊說明,術語“雜環烷基”是指環烷基中至少有一個環上原子是非碳原子。非碳的環上原子包括但不限於S,O和N。
在本發明中,除非有特別註明,術語“烷氧基”是指含有一個或多個氧原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷氧基包括但不限於,-CH2-OH,-OCH3,-O-Re,-Re-OH,-Re1-O-Re2-,其中Re,Re1和Re2可以是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中,除非特別註明,術語“鹵代烷基”是指含有一個或多個鹵素原子的烷基、環烷基或雜環烷基,其中鹵素原子可以相同或不同。術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。鹵代烷基的例子包括,但不限於,-Re-F,-Re-Cl,-Re-Br,-Re-I,-Re(F)-,Re(Cl)-,-Re(Br)-和-Re(I)-,其中Re是烷基,環烷基或雜環烷基。
在本發明中,除非有特別註明,術語“烷硫基”是指按有一個或多個硫原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷硫基的例子包括,但不限於,-CH2-SH,-SCH3,-S-Re,-Re-SH,-Re1-S-Re2-,其中Re,Re1和Re2是相同或不同的烷基,環烷基或雜環烷基。
在本發明中,除非有特別註明,術語“烷氨基”是指含有一個或多個氮原子的烷基、環烷基或雜環烷基。烷氨基的例子包括,但不限於,-CH2-NH,-NCH3,-N(Re1)-Re2,-N-Re,-Re-NH2,-Re1-N-Re2和-Re-N(Re1)-Re2,其中Re,Re1和Re2是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基。
在本發明中,除非有特別註明,術語“烷羰基”是指含有一個或多個羰基的烷基、環烷基或雜環烷基。烷羰基的例子包括,但不限於,醛基(-Re-C(=O)-H),酮基(-Re-C(=O)-Re1)、羧基(Re-C(=O)OH)、酯基(-Re-C(=O)O-Re1)、醯氨基、(-Re-C(=O)O-N(Re1)Re2)、烯酮(-Re-C(=O)-C(Re1)=C(Re2)Re3)、醯鹵基(-Re-C(=O)-Xh)和酸酐(-Re-C(=O)-O-C(=O)-Re1),其中Re,Re1,Re2和Re3可以是相同或不同的烷基、環烷基或雜環烷基;Xh是鹵素。
除非有特別說明,本發明中術語“全氟烷基”是指含有一個或多個
氟原子的烷基、環烷基或雜環烷基,包括,並不限於,全氟甲基,全氟乙基,全氟丙基。
除非有特別說明,本發明中術語“芳基”是指含有一個或多個芳香環的化學結構。在某些實施例中,環原子全都是碳原子。在某些實施例中,一個或多個環原子是非碳原子,如氧、氮或硫原子(“雜芳基”)。芳基的例子包括,但不限於,苯基,苄基,萘基,蒽基,吡啶基,喹啉基,異喹啉基,吡嗪基,喹喔啉基,吖啶基,嘧啶基,喹唑啉基,噠嗪基,噌嗪基,咪唑基,苯並咪唑基,嘌呤基,吲哚基,呋喃基,苯並呋喃基,異苯並呋喃基,吡咯基,吲哚基,異吲哚基,苯硫基,噻吩聯二苯、吡唑基,吲唑基,噁唑基,苯並惡唑基,異噁唑基,苯並異噁唑基,噻唑基(thiaxolyl),胍基(quanidino)和苯並噻唑基。
在某些實施例中,醫藥組合物包含至少一個可用於治療帕金森氏病的母藥或其相關化合物的高穿透性前藥(HPP),以及藥學可接受的載體。
在某些實施例中,醫藥組合物可以包含相同或不同母藥的多種高穿透性組合物(HPP)。不同的母藥可以屬於相同或不同的藥物種類,它們可以用於治療帕金森氏病。例如,醫藥組合物可以包括母藥或其相關化合物的高穿透性前藥(HPP),其中母藥可以選自左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林和其他非類固醇抗炎藥物(NSAIDs),以其及任何組合。
醫藥組合物可以進一步包括水。
醫藥組合物可以進一步包括醇類(如乙醇,甘油,異丙醇,辛醇等)。
在某些實施例中,醫藥組合物由母藥或其相關化合物的高穿透性前藥組成,其中至少一個母藥是左旋多巴(例如高穿透性前藥包含一個或多個選自結構式Pro-L-dopa-1、Pro-L-dopa-2、Pro-L-dopa-3、Pro-L-dopa-4、和/或Pro-L-dopa-5的結構),多巴胺(例如HPP包含一個或多個結構式Pro-dopamine-1、Pro-dopamine-2、Pro-dopamine-3、Pro-dopamine-4、和/或Pro-dopamine-5的結構),和至少一個母藥是阿斯匹林和/或其他抗發炎藥物(HPP包括一個或多個選自以下基團之結構,上述之結構包含:結構式NSAID-1、結構式NSAID-2、結構式NSAID-3、結構式NSAID-4、結構式NSAID-5、結構式NSAID-6、結構式NSAID-7、結構式NSAID-8、結構式NSAID-9、結構式NSAID-10、結構式NSAID-11、結構式NSAID-12、以及結構式NSAID-13)。
在某些實施例中,醫藥組合物包括4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate acetic acid),4-(6-甲基-4,8-二酮-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯氫溴酸鹽(4-(6-methyl-4,8-dioxo-5,7-dioxa-2,9-diazadecan-11-yl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrobromide),4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-(2-amino-3-phenylpropanamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-(((1-((pyrrolidine-2-carbonyl)oxy)ethoxy)amino)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽(4-(2-piperidine-4-carboxamido)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)hydrochloride),4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽(4-(2-((((-octahydro-1H-quinolizin-3-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)acetate),1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(1-(((2-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride),1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(1-(((2-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride),-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽,5-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(5-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(4-(2-aminoethyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽
((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-amino-3-(heptan-4-yloxy)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dipentanoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二乙酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene diacetate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽((S)-4-(2-amino-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)propyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrobromide),(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(2-aminoacetamido)-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽(4-((2S)-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)-2-(pyrrolidine-2-carboxamido)propyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrofluoride),(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽((S)-4-(3-isopropoxy-3-oxo-2-(piperidine-4-carboxamido)propyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-quiolizine-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽(4-((2S)-3-isopropoxy-3-2-(octahydro-1H-quiolizine-2-carboxamido)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrochloride),(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽[(2S)-isopropyl 3-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyr yloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide],(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽[(2S)-isopropyl 3-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide],5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)
乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(5-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),4-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(4-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),4-((2S)-3-異丙氧基-2-((((八氫茚-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(4-((2S)-3-isopropoxy-2-((((octahydroindolizin-1-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate acetate),2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(2-(diethylamino)ethyl 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoate.acetate),(Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯醋酸鹽((Z)-2-(diethylaminoethyl)ethyl 2-(5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylidene)-1H-inden-1-yl)acetate.AcOH),2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propionate.hydrochloride),S-(2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸硫脂鹽酸鹽(S-(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanethioate hydrochloride),2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽(2-(dipropylamino)ethyl 4-acetoxy-2’,4’-difluoro-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylate hydrochloride),2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯鹽酸鹽(2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate hydrochloride),和/或2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯(2-(diethylamino)ethyl 2-acetoxybenzoate)。
在某些實施例中,醫藥組合物可以包括一個或多個兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑。在某些實施例中,一個或多個兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑口服給藥。
兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)在神經周邊將L-多巴代謝成3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙氨酸(3-OMD),3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙氨酸(3-OMD)
很難穿過血腦屏障(BBB)。恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(tolcapone)都是兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑並阻止兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑在神經外週將L-多巴代謝成3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙氨酸以避免L-多巴的不良影響。
例如,醫藥組合物可以包含母藥或母藥相關化合物的HPP,母藥可以選自左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林以及其他非類固醇抗炎藥物(NSAIDs),以及其任何組合,再加上口服的兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑(例如恩他卡朋和托卡朋)。
在某些實施例中,醫藥組合物包括一個或多個芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)抑制劑。在某些實施例中,一個或多個芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑以口服應用。芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)是從L-多巴生物合成多巴(DA)過程中一個重要的酶。DDC同時存在於血腦屏障內和外周(身體周邊)。芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)抑制劑避免多巴受芳香族-L-氨基酸脫羧酶(DOPA脫羧酶或DDC)轉化為多巴胺。然而,外源提供的左旋多巴在到達血腦屏障之前在外周被代謝成其活性代謝物多巴胺。因此,缺少多巴胺的帕金森氏病的腦部,由於外周的DDC的破壞,腦部不能得到足夠的前藥左旋多巴。然而,卡比多巴和其他DDC抑制劑可以在左旋多巴進入血腦屏障之前,減少外周左旋多巴的DDC轉化。換言之,卡比多巴和其他DDC抑制劑對腦組織中的DDC轉化左旋多巴為多巴胺沒有任何效果。最終,更多的外源左旋多巴進入腦子。
DDC抑制劑的例子包括,但不限於,卡比多巴、羥苄絲肼、二氟甲基多巴以及α-甲基多巴。
在某些實施例中,醫藥組合物可以包含一個以上不同母藥的HPP。不同母藥可以屬於相同或不同的可治療帕金森氏病的藥物種類。例如,醫藥組合物可以包含母藥或相關化合物的HPP,其中母藥可選自左旋多巴、多巴胺、阿斯匹林和其他非類固醇抗炎藥物(NSAIDs),以及其任何組合,再加上一個或多個選自卡比多巴、羥苄絲肼、二氟甲基多巴以及α-甲基多巴,以及其他任何芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑的DDC抑制劑。
在某些實施例中,醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯和2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯。
在某些實施例中,醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯,2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯,卡比多巴和/或恩他卡朋。
在某些實施例中,醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-
基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)和2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯。
在某些實施例中,醫藥組合物包括4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯和4-(二甲氨基)丁基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯。
在某些實施例中,醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯),2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯,卡比多巴和/或恩他卡朋。
在某些實施例中,醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯,和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯。
在某些實施例中,醫藥組合物包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯,和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯,卡比多巴和/或恩他卡朋。
在某些實施例中,醫藥組合物包括治療有效量的本發明披露的一個或多個HPP。本發明所用的“治療有效量”、“治療有效濃度”或“治療有效劑量”是指與沒有獲得這一量的受試者相比,這一量產生提高治療、治癒、預防,或改善疾病、失調(disorder),或副作用,或者減慢疾病或失調(disorder)的發展速度的結果。
這一量將根據不同的因素改變,包括,但不限於本發明披露的HPP或醫藥組合物的特性(包括活性、藥代動力學、藥效學、和生物利用度等)、受試者的生理條件(包括年齡、性別、疾病的類型和階段、身體條件、對使用劑量的敏感性、以及藥物類型)或細胞、製劑中的藥學可接受的載體的性質、給藥途徑。而且,有效或治療有效量取決於一個或多個本發明中披露的HPP或醫藥組合物是否單獨給藥或者與其他藥物、其他治療或其他療法或物理療法聯用。在臨床和醫藥領域的技術人員能通過常規的試驗決定有效量或治療有效量,即通過監測細胞或者樣本對於施用一種或多種在此公開的HPP或者其醫藥組合物的反應來調整劑量。一個典型的劑量範圍可以為從大約0.1mg/kg到大約100mg/kg或更高,取決於以上提到因素。在某些實施例中,劑量範圍可以為從大約0.1mg/kg到大約100mg/kg;或大約1mg/kg到大約100mg/kg;或大約5
mg/kg到大約100mg/kg。更多的指導參見Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,Univ.of Sciences in Philadelphia(USIP),Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,PA,2005,其在此被引用全文併入以提供更多的關於確定治療有效量的闡述。
在本發明中,以下之術語“大約”指其後數值的±10%、±5%、或±1%。
在本發明中,術語“藥學可接受的載體”是指一種參與將HPP從身體的一個位置,體液,組織,器官(內部或外部),或一部分運送或運輸到身體的另一個位置,體液,組織,器官(內部或外部),或一部分的藥學可接受的原料,組合物或介質,如一種液態或固態的填料,稀釋液,賦形劑,溶劑或封裝材料。
每種“藥學可接受的”載體應具有與藥物製劑的其他成分(如HPP)相容並適合於同生物樣本的組織和器官接觸而不產生過多的毒性,刺激,過敏反應,致免疫性,或者其他問題或併發症,即具有合適的利弊比率。
在某些實施例中,藥學可接受的載體選自醇、酮、酯、纖維素、甘露糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素、水、以及水溶液。
可以作為藥學可接受載體的材料的例子包括:(1)糖,如乳糖、葡萄糖和蔗糖;(2)澱粉,如玉米粉和馬鈴薯粉;(3)纖維素,及其衍生物,如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素;(4)粉末黃芪膠;(5)麥芽;(6)白明膠;(7)滑石;(8)賦形劑,如可哥油和栓劑石蠟;(9)油,如花生油、棉花子油、紅花油,麻油、橄欖油、玉米油和豆油;(10)二醇類,如丙二醇;(11)多元醇,如丙三醇、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;(12)酯類,如油酸乙酯和十二酸乙酯;(13)瓊脂;(14)緩衝試劑,如氫氧化鎂和氫氧化鋁;(15)褐藻酸;(16)滅菌水;(17)等滲壓鹽溶液;(18)林格氏溶液;(19)醇,如乙醇和丙醇;(20)磷酸緩衝溶液;以及(21)其他沒有毒性的用於醫藥製劑中的相容物質,如丙酮。
醫藥組合物可以包含藥學上可接受的輔助物質以使醫藥組合物與生理條件相近,如pH調節和緩衝試劑,毒性調節劑以及類似物,例如,醋酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉以及類似物。
在某一實施例中,藥學可接受的載體是一個水性載體,如緩衝鹽溶液以及類似物。在某些實施例中,藥學可接受的載體是一個極性溶劑,如丙酮或醇類。
在這些製劑中高穿透性前藥的濃度變化範圍可以很廣,根據液體的體積、黏性、體重等和採取的給藥方式和生物樣本的需要量而定。例如,濃度可以為體重的0.0001%到100%、0.001%到50%、0.01%到30%、0.1%到20%、1%到10%。
本發明的組合物可以用於預防、治療和/或衛生用途。給藥方式可以是局部給藥、黏膜(如口腔、鼻腔、陰道、直腸)給藥、非腸道給藥,經皮給藥,皮下給藥,肌肉給藥,靜脈給藥,吸入式給藥,經眼睛給藥以及其他方便的途徑給藥。醫藥組合物可以依據給藥方式採取多種多樣的單位劑型。例如,適合於口服給藥的單位劑型包括粉末,藥片,藥丸,膠囊和錠劑和適合於經皮給藥包括溶液,懸浮液和凝膠。
因此,一個典型的用於經皮給藥、口服給藥或靜脈注射給藥的醫藥組合物的每個生物樣本每天的用量是約10-8g到約100g;約10-8g到約10-5g,約10-6g到約1g,約10-6g到約100g,約0.001g到約100g,約0.01g到約10g,或約0.1g到約1g。每個生物樣本每天可以使用的劑量從約0.001mg到最高約100g。配製注射給藥方式的組合物的實際方法與業內熟知的方法一致或接近,並且在一些出版物如Remington:The Science and Practice of Pharmacy 21st ed.,Lippincott Williams & Wilkins,(2005)的著作中有比較詳盡的描述。
本發明的另一個方面係有關於使用本發明的組合物穿過生物樣本的一個或多個生物屏障的方法。方法包括將高穿透性前藥或其醫藥組合物施用到生物樣本上。在某些實施例中,高穿透性前藥穿過一個或多個生物屏障的速度比母藥高約20倍或更多,高約50倍或更多,>約100倍或更多,>約200倍或更多,>約300倍或更多,>約500倍或更多,>約1,000倍或更多。
在本發明中,術語“生物屏障”是指把生物環境分成不同立體空間或隔室的生物層,這種分隔能夠調節(如防止、限制、增強或不影響)化學物
質或物質從一個空間或位置穿過、滲透、或運輸到另一個空間或位置。本發明中不同的空間或間隔可以具有相同或不同化學或生物環境。本發明中的生物層包括,但不限於,生物膜,細胞層,生物結構,生物樣本、有機體、器官或體腔的內表面,生物對象、有機體、器官或體腔的外表面,或者其任何組合或複合體。
生物膜的例子包括,脂雙層結構,真核細胞膜,原核細胞膜,和細胞內膜(如核或細胞器膜,例如高爾基氏體膜、粗糙內質網及平滑內質網(ER)膜、核糖體被膜、空泡膜、小囊泡膜、脂質體膜、線粒體膜、溶酶體膜、細胞核被膜、葉綠體膜、植物色素體膜、過氧化體膜和微粒體膜)。
脂雙層是指脂質類分子的雙層,包括但不限於:磷脂和膽固醇。在某些特定實施例中,脂雙層的脂質體是包含極性頭基和非極性脂肪酸尾基的兩親性分子。脂雙層是有兩層脂質體以它們的脂肪酸尾部通過疏水作用相互相對排列在一起而形成一個油性的內核,而它們帶有電荷的頭基面向生物膜兩側的水溶液。在一些特殊的實施例中,脂雙層可以含有一個或多個嵌入的蛋白質和/或糖分子。
細胞層包括真核細胞層(如上皮細胞、固有層和平滑肌或黏膜肌層(在胃腸道裏)),原核細胞層(如表面層(surface layer)或S-層,S-層是由完全相同的蛋白質或糖蛋白組成二維結構的單分子層,具體地說,S-層是在細菌和古生菌發現的細胞被膜的一部分),生物薄膜(生物薄膜是微生物嵌在自發性地形成的聚合性的基體中並且附著於一個活性的或惰性的表面的結構性的微生物聚集體),和植物細胞層(如表皮)。細胞可以是正常細胞或病理細胞(如疾病細胞,癌細胞)。
生物結構的例子包括緊密或相互鎖閉連接成的一個防止毒素、細菌和病毒進入的封閉屏障結構,如血-奶屏障和血-腦屏障(BBB)。尤其,血-腦屏障由不可穿透的內皮細胞層組成,它不僅是通過相鄰的內皮細胞緊密結合形成的物理屏障還是含有流進流出轉運體的轉運屏障。生物結構也可以包含細胞、蛋白質和糖的混合物(如血栓)。
生物對象、有機體、器官或體腔內表面的例子有頰黏膜、食道黏膜、胃黏膜、腸黏膜、嗅黏膜、口腔黏膜、支氣管黏膜、子宮黏膜和子宮內膜(子宮的黏膜,花粉粒細胞壁內膜或孢子的內壁層),或者它們的結合體或複合
體。
生物對象、有機體、器官或體腔的外表面的例子包括毛細血管(如心臟組織中的毛細血管)、和皮膚相連的黏膜(如鼻孔、嘴唇、耳朵、生殖器官區和肛門的黏膜)、器官(如肝、肺、胃、腦、腎、心、耳、眼、鼻子、嘴巴、舌頭、結腸、胰腺、膽囊、十二指腸、直腸胃部、結腸直腸、腸、靜脈、呼吸系統、血管、肛門直腸和肛門)的外表面,皮膚、表皮(如表皮細胞的死層或角化細胞或動物毛髮的重疊細胞的角質層,許多無脊椎動物外表皮的多層耐熱結構,植物表皮或聚合體的蠟狀質和/或膠膜),花粉壁的外層或孢子的外壁層),和其結合體或複合體。
另外,生物屏障進一步包括糖層,蛋白質層或其他任何生物層,或者它們的結合體或複合體。例如,皮膚是一個生物層的複合體。皮膚包括一個表皮層(外表面),真皮層和皮下層。表皮層含有幾層包括一個基底細胞層,棘細胞層,粒細胞層,和角質層。表皮層中的細胞被稱作角蛋白細胞。角質層(角質層)是表皮的最外面一層,這裏的細胞形狀是扁平和鱗片狀的(鱗狀)。皮膚表面的這些細胞含有很多角蛋白,並且重疊排列以具有一個堅固的以及防油和防水的特點。
本發明的另一個方面是有關使用本發明中的組合物,或其醫藥組合物治療生物樣本的病症的方法。該方法包括將醫藥組合物施用到生物樣本上。
在本發明中,術語“治療(treating,動/名詞)”是指治癒,減輕,抑制,或防止。術語“治療(treat,動詞)”是指治癒,減輕,抑制,或防止。術語“治療(treatment,名詞)”是指治癒,減輕,抑制,或防止。
在本發明中,術語“生物樣本(biological subject)”或“實驗樣本(subject)”是指一個器官,為了一起工作完成某一特定任務的一組器官,有機體,或者一組有機體。在本發明中,術語“有機體”是指作為一個穩定或不太穩定的整體並且具有生命特徵的分子的集合,例如動物,植物,真菌,或微生物。
在本發明中,術語“動物”是指可以自由移動的真核生物。動物包括,但不限於,脊椎動物門(如人類,哺乳動物,鳥類,爬行動物,兩棲類,魚類,marsipobranchiata以及leptocardia),被囊類動物(如海樽類,尾海鞘綱,
sorberacea and ascidioidea),有關節類動物(如昆蟲類,多足綱,malacapoda,蛛形綱,海蜘蛛亞門,胺口綱,甲殼綱動物和環蟲類),gehyrea(anarthropoda),以及蠕蟲(如輪蟲)。
本方法能治療的疾病狀態包括用高穿透性前藥的母藥可治療的疾病狀態,有帕金森氏病和相關病症。
本發明的另一個方面是有關使用一種或多種HPP或者其醫藥組合物治療生物樣本或實驗樣本的帕金森氏病及其相關疾病的方法。該方法包括將一種或多種HPP或者其醫藥組合物施用到生物樣本或實驗樣本上。
在某些實施例中,治療實驗樣本帕金森氏病及其相關疾病的方法包括將治療有效量的高穿透性前藥或其醫藥組合物施用到實驗樣本上。
高穿透性前藥或其醫藥組合物可以用已知的任何給藥途徑,包括但不限於,口服,經腸給藥,經口腔給藥,經鼻子給藥,局部給藥,直腸給藥,陰道給藥,噴霧給藥,黏膜給藥,表皮給藥,經皮給藥,皮膚給藥,經眼睛給藥,經肺部給藥,皮下給藥,和/或注射給藥以施用到生物對象。醫藥組合物可以根據給藥方式以各種單位元劑型給藥。
化合物的首選給藥方法是經皮給藥(transdermal)、皮膚給藥(dermal)、局部給藥(topical administration)。
在某些實施例中,方法進一步包括口服治療有效量的一個或多個前面所述的COMT抑制劑和/或一個或多個DDC抑制劑。
當將多個藥物(如HPP、COMT抑制劑和DDC抑制劑)給予實驗樣本,幾種HPP和/或其他藥物可以基本同時或不同時給藥。多個藥物在給予實驗樣本前可以混合在一起,或單獨給予。在某些實施例中,多個藥物的一些可在給藥前混合,而其他單獨給予。每個藥物可以按照任何可能順序,以及任何可能的方法給藥。
本發明中,藥學組合物可以包括多個用不同給藥途徑給予實驗樣本的成份。例如,如上所述的醫藥組合物包括如上所述的一個或多個HPP以及一個或多個COMT抑制劑和/或一個或多個DCC抑制劑,該一個或多個HPP可
以經皮給藥、局部給藥、或皮膚給藥,而如上所述的一個或多個COMT抑制劑和/或一個或多個DCC抑制劑口服給藥。多個組分可以按任何順序或任何可能的組合給藥。
高穿透性前藥或其醫藥組合物可能以適合於每種給藥途徑的製劑或配方的形式以用於樣本。本發明的方法中有用的製劑包含一個或多個高穿透性前藥、一個或多個藥學可接受的載體和其他任選的治療成分。製劑可以方便地以單位劑量呈現並且可以根據藥學上的任何方法配製。可以結合載體材料來得到一個單一劑量形式的活性成分的劑量將根據樣本和特定的給藥方式變化。一般地,可以結合載體材料產生治療有效量的高穿透性前藥的量為該HPP產生療效的劑量。按百分比計,一般地,該含量在大約0.01%的HPP至大約99%的HPP之間,最佳地在大約0.1%的HPP到大約20%的HPP。
配置這些製劑或組合物的方法包括將高穿透性前藥和一個或多個藥學可接受的載體,任選地一個或多個輔助成分混合的步驟。一般來說,高穿透性前藥和液體載體,或細碎的固體載體,或者兩者一起聯合製成一個均一緊密的製劑,如果需要的話,成品可以做成一定的形狀。
適合於口服給藥的劑型可以有膠囊,扁囊藥劑,藥丸,藥片,錠劑(用一個有調味的基質,通常用蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠),粉末,小顆粒,或者水或非水的溶液或懸浮液,或者一個水包油或油包水的液體乳膠,或者一個酏劑或糖漿,或者作為錠劑(用惰性基質,如白明膠和甘油,或者蔗糖和阿拉伯樹膠)和/或漱口劑以及類似物,每個製劑含有預定量的高穿透性前藥作為活性成分。化合物也可以作為大藥丸,膏劑,或糊狀物給藥。
用於口服的固體劑型(如膠囊,藥片,藥丸,糖衣丸,粉末,小顆粒以及類似物)中,高穿透性前藥與一種或多種藥學可接受的載體混合,如檸檬酸鈉和磷酸二鈣,和/或以下任一或多種載體:(1)填料或混合劑,如澱粉,乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露醇,和/或矽酸;(2)黏合劑,例如,羧甲基纖維素,藻酸鹽,白明膠,聚乙烯吡咯烷酮,蔗糖和/或阿拉伯樹膠;(3)濕潤劑,如甘油;(4)崩解劑,如瓊脂,碳酸鈣,馬鈴薯或木薯澱粉,褐藻酸,某些矽酸鹽,和碳酸鈉;(5)溶液阻滯劑,如石蠟;(6)吸收促進劑,如季胺類化合物;(7)濕潤劑,例如,乙醯醇和單硬脂酸甘油酯;(8)吸收劑,如高嶺土和膨潤土;(9)潤滑劑,如滑石,硬脂酸鈣,硬脂酸鎂,固體聚乙二醇類,月桂硫酸酯鈉,和
其混合物;以及(10)染色劑。就膠囊、藥片和藥丸來說,醫藥組合物也可以包含緩衝試劑。相似種類的固體組合物也可以作為用輔料(乳糖或奶糖等,高分子量的聚乙二醇以及類似物)的軟和硬的明膠膠囊的填料。
片劑可以與選擇性地一個或多個附加成分通過擠壓或成型製得。壓縮片劑可以使用黏合劑(例如,白明膠或羥丙基甲基纖維素),潤滑劑,惰性稀釋劑,防腐劑,分解質(如,羥基乙酸澱粉鈉或交鏈的羧甲基纖維素鈉),表面活性劑或分散劑製得。模塑的片劑可以將被惰性液體稀釋劑潤濕的高穿透性前藥粉末或肽模擬物在適當的機器中成型。片劑和其他固體製劑,例如糖衣丸,膠囊,藥丸和顆粒劑,可以任選地被劃刻或在製備時含塗層和外殼(如腸溶塗料或者其他醫藥製劑界熟知的塗料)。為了慢慢釋放或控制高穿透性前藥的釋放使用,可以用例如各種比例的羥丙基甲基纖維素,其他聚合物基質,脂質體和/或微球來製備試劑以得到期望的釋放速度。也可以通過如細菌濾器過濾或通過添加滅菌劑滅菌製成無菌的固體組合物,其在使用前能溶解在已消毒的水,或其他無菌注射用介質中。這些組合物也可以選擇性地含有撫慰劑以及可以選擇性地含有一種能在腸胃道的特定部位緩慢和/或延遲地釋放高穿透性前藥的組合物。包埋組合物的例子包括聚合物和蠟。高穿透性前藥也可以和一種或多種上述輔料做成微膠囊。
口服的液體製劑包括藥學可接受的乳劑,微乳劑,溶液,懸浮液,糖漿劑和酏劑。除了高穿透性前藥,液體製劑可以含有業內通用的惰性稀釋液,例如,水或其他溶劑,增溶劑,乳化劑,例如乙醇,異丙醇,碳酸乙酯,乙酸乙酯,苄醇,苯甲酸苄酯,丙二醇,丁間二醇,油(尤其,棉籽,花生,玉米,胚芽,橄欖油,蓖麻和芝麻油),丙三醇,四氫呋喃甲醇,聚乙烯二醇類和脂肪酸山梨聚糖酯,以及它們的混合物。除了惰性稀釋劑,口服組合為也可以包含輔料如濕潤劑,乳化和懸浮劑,甜味劑,調味劑,著色劑,香味劑和防腐劑。
懸浮液,除了高穿透性前藥,可以含有懸浮劑,例如,環氧乙烷化的異十八烷基聚,聚氧乙烯山梨醇和去水山梨醇酯,微晶纖維素,氫氧化鋁氧化物,膨潤土,瓊脂和黃芪膠,和它們的混合物。
直腸或陰道給藥的劑型可以製成栓劑,通過將一個或多個高穿透性前藥與一個或多個合適的無刺激的賦形劑或載體包括,例如可哥油,聚乙二醇,栓劑蠟或水楊酸鹽混合,並且在室溫下是固體,但是在體溫下是液體,因
此,將在結腸或陰道溶解並且釋放出活性試劑。適合於陰道給藥的劑型也包括含有合適的已知的載體的陰道栓劑,棉球,霜劑,凝膠,糊狀物,泡沫或噴霧製劑。
高穿透性前藥組合物的局部或經皮或表皮或皮膚給藥的劑型包括粉末,噴霧,軟膏,漿糊,霜劑,塗劑,凝膠劑,溶液,貼片和吸入劑。活性成分與藥學可接受的載體,以及可能需要的保存劑,緩衝劑,或推進劑可以在無菌的條件下混合。軟膏,漿糊,霜劑,和凝膠除了高穿透性前藥組合物外,還可以包含賦形劑,如動物和植物脂肪,油,蠟類,石蠟,澱粉,黃芪膠,纖維素衍生物,聚乙二烯二醇類,矽酮,膨潤土,矽酸,滑石和氧化鋅,或者它們的混合物。粉末或噴霧劑除了高穿透性組合物外,可以包含賦形劑,如乳糖,滑石,矽酸,氫氧化鋁,矽酸鈣和聚醯胺粉末,或這些物質的混合物。噴霧劑另外可以含有常用的推進劑,例如氟氯烴,和揮發性的如未取代碳氫化合物,如丁烷和戊烷。局部給藥和經皮給藥的最佳劑型是純水,溶液水溶液,乙醇,乙醇和水的溶液,和異丙醇和水的溶液。
高穿透性前藥或者醫藥組合物可以選用噴霧給藥。噴霧劑可以製成含有高穿透性前藥的水噴霧劑,脂質體配製劑或固體顆粒。非水(如碳氟化合物的推進劑)的懸浮液也可以使用。索尼克噴霧器也可使用。水噴霧劑通過將試劑的水溶液或懸浮液與常規的藥學可接受的載體或穩定劑配置得到。載體和穩定劑隨著特殊化合物的需要而改變,但是代表性地包括非離子型表面活性劑(吐溫類,普朗尼克類或聚乙二醇),象血清白蛋白的無害蛋白質,山梨聚糖酯,油酸,軟磷脂,氨基酸如甘氨酸,緩衝劑,鹽,糖或糖醇。氣溶膠一般由等滲溶液製得。
經皮貼劑也可以用於將高穿透性前藥組合物輸送到靶點位置。可以通過把試劑溶解或分散在適當的介質製備這些製劑。為了提高肽模擬物穿過皮膚的流量也可以使用皮膚吸收促進劑。可以通過增加一個速度控制膜或把肽模擬物分散到聚合物介質或凝膠中來控制流量速度。
經眼給藥劑型,眼藥膏,粉末,溶液以及類似物也屬於本發明的範圍內。
適合於胃腸外注射給藥的劑型包括高穿透性前藥和一個或多個藥學可接受的無菌等滲水或非水溶液,分散液,懸浮液或乳液,或者使用前可
以復原成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末,無菌粉末可以含有抗氧化劑,緩衝劑,抑菌劑,使製劑與預定接收者的血等滲的溶質或者懸浮劑或增稠劑。
可以用於胃腸道外給藥的製劑的合適的水和非水載體的例子包括水,乙醇,多元醇(例如甘油,丙二醇,聚乙二醇,以及類似物),和它們的適當混合物,植物油,例如橄欖油,和注射用的有機酯,如油酸乙酯。適當的流動性可以通過例如使用膜料(例如軟磷脂),在分散劑中保持需要的顆粒大小,以及使用表面活性劑來得到。
適合於非胃腸給藥的製劑也可以包含輔料如防腐劑,濕潤劑,乳化劑和分散劑。通過添加各種抗生劑和抗真菌試劑,如,對羥基苯甲酸酯,三氯叔丁醇,苯酚,山梨酸,和類似物來抑制微生物的生長。也可以添加等滲試劑,如糖,氯化鈉,以及類似物到組合物。另外,可以添加延遲吸收的試劑如單硬脂酸鋁和白明膠來延長注射用的醫藥製劑的吸收。
把高穿透性前藥製成微膠囊基質或包在生物可降解的聚合物如聚乳酸-聚羥乙酸(polylactide-polyglycolide)中以做成可注射的沉澱制型。藥物的釋放速度可以根據高穿透性前藥與聚合物的比例和使用的特定聚合物的性質來控制。其他生物可降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的沉澱制型也可以通過將高穿透性前藥包埋在與身體組織相容的脂質體或微乳液中。
在某些實施例中,高穿透性前藥或醫藥組合物以治療上有效的劑量輸送到作用位點。正如藥理學所熟知的,能取得最佳的治療效果的高穿透性前藥的最佳的有效劑量的精確量取決於,例如,HPP的活性,特殊性質,藥代動力學,藥效學,以及高穿透性前藥的生物利用度,受醫者的生理狀態(如種族,年齡,性別,體重,飲食,疾病類型和階段,總體身體情況,對給藥劑量和藥物種類的回應性),製劑中藥學可接受的載體的性質,所用的給藥途徑和給藥頻率,和所治療的疾病狀態的嚴重性和易感性。然而,上述的指導方針可以作為微調治療的依據,如決定給藥的最佳劑量,將僅僅需要包括檢測受醫者和調整劑量的例行試驗。見雷明頓:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro ed.20.sup.th edition,Williams & Wilkins PA,USA)(2000).
左旋多巴可以引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、峰值劑量的運動失常,和峰穀劑量的療效減退。將L-多巴和多巴胺的高穿透性組合物經皮給藥可以解決上述問題,L-多巴和多巴胺的高穿透性組合物可以持續地給予治療最低的有效劑量以避免噁心、嘔吐、胃腸道出血、峰值劑量的運動失常,和峰穀劑量的療效減退。
近來,越來越多在人和動物研究證據表明神經炎症對帕金森氏病的神經元脫失起著重要的影響。此外,前發炎試劑脂多糖本身直接引起含有多巴胺的神經元的退化或者結合其他環境因素(如殺蟲劑魚藤酮),加重這樣的神經退化性疾病。這些影響為帕金森氏病的發病機理牽涉到炎症提供強有力的證據。儘管多巴胺的替代物可以緩解病症的症狀,但沒有行之有效的療法以阻止含有多巴胺的神經元進行性退化。L-多巴和/或多巴胺的高穿透性組合物與阿斯匹林和/或其他非類固醇抗炎藥物(NSAID)的高穿透性組合物經皮給藥不僅可以改善帕金森氏病疾病的症狀,而且可以停止多巴胺相關的神經元潛在的進行性退化。
當L-多巴和/或多巴胺,以及阿斯匹林和/或其他非類固醇抗炎藥物(NSAID)的高穿透性組合物經皮給藥時,同時口服卡比多巴、苄絲肼、二氟甲基多巴,阿法-甲基多巴,和/或其他DDC抑制劑和/或恩他卡朋、和托卡朋(tolcapone)、和/或其COMT抑制劑可以幫助更大部分的外源左旋多巴或多巴胺達到大腦來減少L-多巴或多巴胺的副作用。
以下實施例是對本發明做更好地詮釋,而不能解釋為對本發明範圍的限制。所有以下描述的特定的組合物,原料,和方法,全部或部分,都屬於本發明的範圍。這些具體的組合物,原料,和方法都不對本發明的範圍作任何限制而僅僅是描述在本發明範圍內的特定實施例。本領域技術人員無需運用創造性的能力和不偏離本發明範圍的情況下,即可以開發出等同的組合物,原料和方法。顯然根據這裏描述的過程可以做出許多的變化而不超出本發明的範圍。把這些變化包括在本發明的範圍以內是本發明的發明者的意願和目的。而且,所有引用文獻在此全文併入,就如其全文包括在此。
實施例1. 4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,19克鹽酸多巴胺加入到丙酮(200ml)中得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉(R0090,50克)加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。Boc-N-甲基氨基乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(Boc-Sar-OSu,29克)加入至混合物1得到混合物2。混合物2在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(R0061,500ml)萃取。分離出有機層,並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 X 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,並用無水硫酸鈉乾燥得到溶液3。硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗滌得到混合物4。溶液3和混合物4混合,接著先加入吡啶(R0081,30ml),而後逐滴加入苯甲醯氯(R0488,30g)得到混合物5。混合物5在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 X 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 X 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,加入硫酸鈉乾燥得到溶液6。硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗得到溶液7。溶液6和溶液7混合並濃縮至200ml(溶液8)。苯甲醚(20克)加入至溶液8,然後通入氯化氫氣(20克)得到沉澱。過濾收集固體沉澱物並用乙酸乙酯洗,得到4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例2. 4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.醋酸鹽的製備。
在這個實施例中,23克4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.鹽酸鹽溶於異丙醇(300ml)得到混合物1。醋酸鈉4克加入到混合物1得到混合物2。混合物2在室溫攪拌2小時,然後過濾出去固體。
過濾後的溶液蒸乾得到4-(2-(2-(甲基氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2-亞苯基.雙苯甲酸酯.醋酸鹽。
實施例3. 4-(6-甲基-4,8-二氧雜-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基雙苯酸酯.氫溴酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。然後將二叔丁基二碳酸酯加入混合物1得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機層,並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,然後加入硫酸鈉得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4混合,接著先加入吡啶(R0081,30ml),而後逐滴加入苯甲醯氯(R0488,30g)得到混合物5。混合物5在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 X 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸溶液(2 X 200ml)和水(3 x 100ml)洗滌,加入硫酸鈉乾燥得到混合溶液6。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗得到溶液7。溶液6和溶液7混合並濃縮至200ml(溶液8)。苯甲醚(20克)加入至溶液8,然後通入氯化氫氣體(20克)得到沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗滌,接著將固體懸浮在二氯甲烷(200ml)得到混合物9。碳酸氫鈉(20克)和四丁基硫酸氫胺(11克)加入混合物9得到混合物10。16克1-氯乙基氯甲酸酯加入混合物10得到混合物11。混合物11室溫攪拌過夜。然後收集混合物11的有機溶液並用水(3 x 200ml)洗,硫酸鈉乾燥得到溶液12。過濾硫酸
鈉並用DCM洗得到溶液13。溶液12和溶液13合併然後蒸乾。剩餘物溶於乙腈(200ml)得到混合物14。36克Boc-肌氨酸加入混合物14得到混合物15。預先將34ml二異丙基乙胺和36克Boc-肌氨酸混合後加入混合物15得到混合物16。混合物16在55℃攪拌48小時,然後攪拌加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3x 100ml)和水(3x100ml)洗,然後加入無水硫酸鈉得到溶液17。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯(3x)洗得到溶液18。合併溶液17和溶液18後濃縮至300ml。20克苯甲醚加入濃縮溶液,然後通入30克溴化氫氣體生成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗得到4-(6-甲基-4,8-二氧雜-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基雙苯酸酯氫溴酸鹽。
實施例4. 4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。36克Boc-苯丙氨酸N-羥基琥珀醯亞胺酯加入混合物1得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液,並分別用水(2x 100ml)、20%檸檬酸(2x 200ml)、和水(3x 100ml)洗滌,硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉用乙酸乙酯洗得到混合物4。溶液3和混合物4合併,接著先加入30ml吡啶(R0081),然後滴加30克苯甲醯氯(R0488)得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時,然後分別用水(2x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2x 200ml)、和水(3x 100ml)洗滌,
而後硫酸鈉乾燥得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液7。合併溶液6和溶液7後濃縮至200ml(得到溶液8)。苯甲醚20克加入溶液8,然後通入20克氯化氫氣體形成沉澱。收集沉澱的固體並用乙酸乙酯洗後得到4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例5. 4-(2-(((1-((吡咯烷-2-碳醯基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。混合物1加入二叔丁基二碳酸酯(22g)得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離有機溶液,並分別用水(2x 100ml),20%檸檬酸(2x 100ml),以及水(3x 100ml)洗滌,硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4合併後,先加入吡啶(30ml),然後滴加苯甲醯氯(30g)得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時,然後分別用水(2x 100ml),5%碳酸氫鈉(2x 100ml),水(100ml),20%檸檬酸(2 x 200ml),以及水(3 x 100ml)洗滌,硫酸鈉乾燥得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液7。溶液6和溶液7合併後濃縮至200ml(溶液8)。溶液8中加入苯甲醚(20g),然後通入氯化氫氣體(20g)得到沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,接著將固體沉澱懸浮於DCM(200ml)得到混合物9。混合物9加入碳酸氫鈉(20g)和四丁基硫酸氫銨(11g)得到混合物10。1-氯乙基氯甲酸酯(16g)加入混合物10後得到混合物11。混合物11室溫攪拌過夜,分離出混合物11的有機溶液並用水(3 x 200ml)洗,然後加入無水硫酸鈉乾燥
得到溶液12。過濾硫酸鈉並用DCM洗滌後得到溶液13。溶液12和溶液13合併後蒸乾。剩餘物溶於乙腈(200ml)得到混合物14。混合物14加入Boc-甲甘氨酸(43g)後得到混合物15。預先混合的二異丙基乙胺(34ml)和Boc-脯氨酸(43g)混合物加入至混合物15,得到混合物16。混合物16在55℃攪拌48小時,接著攪拌加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)和水(3 x 100ml)洗滌,硫酸鈉乾燥後得到溶液17。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液18。溶液17和溶液18合併濃縮至300ml。濃縮溶液加入苯甲醚(20g),然後通入氯化氫氣體(30g)得到固體沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到的固體沉澱為4-(2-(((1-((吡咯烷-2-碳醯基)氧代)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例6. 4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。33克Boc-呱啶-4-羧酸N-羥基琥珀醯亞胺酯(Boc-Inp-OSu)加入混合物1後得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後用硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4合併,先加入30ml吡啶(R0081),然後滴加28克2-乙基丁醯氯得到混合物5。混合物5在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200
ml)、和水(3 x 100ml)洗,用硫酸鈉乾燥得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到溶液7。溶液6和溶液7合併並濃縮至200ml(溶液8)。將20克苯甲醚加入溶液8,然後通入20克氯化氫氣體形成固體沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽。
實施例7. 4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。混合物1加入22克二叔丁基二碳酸酯得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 100ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,用硫酸鈉乾燥得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗後得到混合物4。溶液3和混合物4合併後先加入30ml吡啶,然後滴加28克2-乙基丁醯氯,得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,用硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液7。溶液6和溶液7合併並濃縮至200ml(溶液8)。20克苯甲醚加入溶液8,然後通入20克氯化氫氣體,得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗滌,得到4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽。
固體沉澱懸浮於乙酸乙酯(200ml),得到混合物9。三乙胺(25ml)加入混合物9,然後將溶於乙酸乙酯(50ml)的22克八氫-1H-喹嗪-3-基甲醯氯鹽酸鹽滴加入混合物9,得到混合物10。混合物10室溫攪拌2小時,然後用5%的碳酸氫鈉和水洗,得到混合物11。將6克醋酸加入混合物11,接著加入己烷(200ml),形成沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯/己烷的混合溶液洗,得到4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽。
實施例8. 1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酯氫氟酸鹽和1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得
到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。25克Nα-(苄氧基碳醯氧基)琥珀醯亞胺加入混合物1,得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,用硫酸鈉乾燥,得到溶液3。無水硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗,得到混合物4。溶液3和混合物4合併並蒸乾。蒸乾後得到的固體以及24克Boc-L-天門冬氨酸溶解於丙酮(300ml),得到混合物5。將40克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳醯亞胺鹽酸鹽和22克4-二甲氨基吡啶加入混合物5,得到混合物6。混合物6室溫攪拌過夜,蒸乾。乙酸乙酯(500ml)加入蒸乾的固體,得到混合物7,混合物7分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後用硫酸鈉乾燥,得到溶液8。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液9。溶液8和溶液9合併並蒸乾。蒸乾的剩餘物溶於甲醇(300ml),得到混合物10。10克10%鈀碳在氮氣保護下加入混合物10,室溫通入氫氣直至苄氧碳醯基完全脫除。過濾除去鈀碳固體,得到混合物11,然後將混合物11蒸乾。
蒸乾後的剩餘物懸浮於DCM(200ml),得到混合物12。20克碳酸氫鈉和11克四丁基硫酸氫胺加入混合物12,形成混合物13。然後將16克1-氯乙基氯甲酸酯加入混合物13,得到混合物14。混合物14室溫攪拌過夜。分離出混合物14的有機溶液,並用水洗(3 x 200ml),加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液15。過濾硫酸鈉並用DCM洗,得到混合物16。溶液15和混合物16合併並蒸乾。蒸乾剩餘物溶於異丁酸(100ml),形成混合物17。60ml二異丙基乙胺和36ml異丁酸先混合,然後加入混合物17,得到混合物18。混合物18在55℃攪拌48小時,然後攪拌加入乙酸乙酯(500ml)。分離出有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)和水(3 x 100ml)洗,加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液19。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 x)洗,得到溶液20。溶液19和溶液20合併並濃縮至300ml。20克苯甲醚加入濃縮溶液,然後通入20克氟化氫氣體,形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酯氫氟酸鹽和1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽。
實施例9. 4-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽和5-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。40ml吡啶加至鹽酸多巴胺溶液,得到混合物1。然後將18克N-(乙氧基碳醯氧基)琥珀醯亞胺加入混合物1,得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,加入硫酸鈉乾燥,得到溶液3。然後將硫酸鈉過濾除去並用乙酸乙酯洗,得到混合物4。溶液3和混合物4合併並蒸乾。蒸乾後的剩餘物和36克Trt-肌氨酸(sarcocine)溶於丙酮(300ml),得到混合物5。20克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和12克4-二甲氨基吡啶加入混合物5,得到混合物6。混合物6室溫攪拌過夜,然後蒸乾。乙酸乙酯(500ml)加入蒸乾的剩餘物,得到混合物7,混合物7分別用
水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後加入硫酸鈉乾燥,得到溶液8。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液9。溶液8和溶液9合併後先加入20ml吡啶,然後滴加15克苯甲醯氯,得到混合物10。
混合物10室溫攪拌4小時,並分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(2 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後加入硫酸鈉乾燥,得到溶液11。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液12。
合併溶液11和12,並加入20克苯甲醚,然後通入氯化氫氣體20克,生成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到4-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽和5-(2-((乙氧基碳醯基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例10. 4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,鹽酸多巴胺19克加入到丙酮(200ml)得到鹽酸多巴胺溶液。水(200ml)和碳酸氫鈉50g加入鹽酸多巴胺溶液得到混合物1。22克二叔丁基二碳酸酯加入混合物1,得到混合物2。混合物2室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)萃取。分離出有機溶液,並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後加入硫酸鈉乾燥,得到溶液3。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物4。溶液3和混合物4合併後先加入30ml吡啶,然後滴加30克苯甲醯氯,得到混合物5。混合物5室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,,加入硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液7。溶液6和溶液7合併並
濃縮至300ml(溶液8)。20克苯甲醚加入溶液8,然後通入60克氯化氫氣體,形成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽。
實施例11. (S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml),得到混合物1。氯化氫氣體20克通入到混合物1,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),得到固體沉澱。收集固體並用醋酸異丙酯洗滌,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)得到混合物3。混合物3加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和22克二叔丁基二碳酸酯,得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併,先加入30ml吡啶,然後逐滴加入30克苯甲醯氯,得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時。然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗滌,加入硫酸鈉乾燥得到溶液9。過濾硫酸鈉並
用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11加入20克苯甲醚,然後通入20克氯化氫氣體,生成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯鹽酸鹽。
實施例12. (S)-4-(2-氨基-3-(戊-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入至4-戊醇(200ml),得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2小時,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸異丙酯洗,得到4-戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二苯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克4-戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二苯基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml),得到混合物3。水(200ml)、50克碳酸氫鈉加入反應混合物和22克二叔丁基二碳酸酯加入混合物3,得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜,接著加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)和水(3 x 100ml)洗,接著加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。然後過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後先加入30ml吡啶,然後滴加30克苯甲醯氯,得到混合物8。混合物8室
溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚,然後通入20克氯化氫氣體,得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗滌,得到(S)-4-(2-氨基-3-(戊-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例13. (S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二戊酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml),得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml),得到混合物3。水(200ml)和50克碳酸氫鈉加入混合物3,然後加入22克二叔丁基二碳酸酯,得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶,然後滴加入24克戊醯氯,得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時,然後分別用
水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚,然後通入20克氯化氫氣體,形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二戊酯鹽酸鹽。
實施例14. (S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二醋酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入乙醇(200ml),得到混合物1。20克氯化氫氣體通入混合物1,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到乙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
26克乙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml),得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和22克二-叔-丁基二碳酸酯,得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 00ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶,然後滴加入18克乙醯氯,得到混合物8。混合物8在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml),加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用
乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。20克苯甲醚加入溶液11,然後通入氯化氫氣體(20克),得到固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二醋酸酯鹽酸鹽。
實施例15. (S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶於3-戊醇(200ml),得到混合物1。20克氯化氫氣體通入混合物1,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽溶於丙酮(200ml),得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和22克二-叔-丁基二碳酸酯,得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,然後加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶,然後滴加入22克異丁醯氯,得到混合物8。混合物8在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml),、和水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。
過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚,並通入30克溴化氫氣體,形成固體沉澱。過濾收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二乙酸酯鹽酸鹽。
實施例16. (S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶解於異丙醇(200ml),得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml),得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和27克N-(叔-丁氧基碳醯基-氨基乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯,得到混合物4。混合物4室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶,然後滴加30克苯甲醯氯,得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、
水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物10。溶液9和混合物10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚,然後通入20克氯化氫氣體,形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽。
實施例17. 4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(s)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶於3-戊醇(200ml),得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
28克戊基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml),得到混合物3。混合物3加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和32克N-(叔-叔丁基羰基-脯氨酸N羥基琥珀醯亞胺酯,得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3x 100ml)洗,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml呱啶,然後滴加入22克苯甲醯氯,得到混合物8。溶
液8在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚,然後通入20克氟化氫氣體,形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽。
實施例18. (S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯氫氟酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml)中,得到混合物1。混合物1通入20克氯化氫氣體,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)中,得到混合物3。化合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和Boc-呱啶-4-羧酸N羥基琥珀醯亞胺酯(Boc-Inp-OSu,33g),得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。
溶液6和混合物7合併後加入30ml呱啶,然後滴加入30克苯甲醯氯,得到混合物8。混合物8室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至300ml(溶液11)。溶液11中加入20克苯甲醚,然後通入20克氟化氫氣體,形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯氫氟酸鹽。
實施例19. 4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-喹嗪-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸溶於異丙醇(200ml),得到混合物1。混合物1中通入20克氯化氫氣體,得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)中,得到混合物3。混合物3中加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉和28克八氫-1H-喹嗪-2-羧酸N-羥基琥珀醯亞胺酯,得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。有機層(混合物5)分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入無水硫
酸鈉乾燥,得到溶液6。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物7。溶液6和混合物7合併後加入30ml吡啶(R0081),然後滴加22克異丁醯氯,得到混合物8。混合物8在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸水溶液(2x200ml)和水(3x100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液9。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液10。溶液9和溶液10合併並濃縮至100ml,並加入己烷(200ml),然後加入6克醋酸,形成固體沉澱,收集固體沉澱並用乙酸乙酯/己烷混合液洗,得到4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-喹嗪-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽。
實施例20. (2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽和(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽的製備。
在這個實施例中,20克(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml),得到混合物1。混合物1中通入20克氯化氫氣體得到混合物2。混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基
苯基)丙酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酯鹽酸鹽加入丙酮(200ml)中得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酯鹽酸鹽丙酮溶液。多巴胺鹽酸鹽溶液加入水(200ml)、50克碳酸氫鈉(R0090),得到混合物3。混合物3加入25克Nα-苄基琥珀醯亞胺碳酸酯,得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(R0061,500ml)萃取。分離出有機層,並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)以及水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液5。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到混合物6。溶液5和混合物6合併並蒸乾。蒸乾的物質和24克Boc-L-天門冬氨酸溶解於丙酮(300ml),得到混合物7。混合物7中加入40克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和22克4-二甲氨基吡啶,混合物8。混合物8在室溫攪拌過夜,然後蒸乾。然後加入乙酸乙酯(500ml),得到混合物9。混合物9分別用水(2 x 100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)、和水(3 x 100ml)洗,並加入硫酸鈉乾燥,得到溶液10。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液11。溶液10和溶液11合併並蒸乾。蒸乾的剩餘物溶解在甲醇(300ml)中,得到混合物12。在氮氣保護下將10克10%的鈀碳加入混合物12,然後室溫下通入氫氣直至苄氧羰基完全去掉。過濾除去鈀碳固體,得到混合物13並蒸乾。
蒸乾的剩餘物懸浮在DCM(200ml),得到混合物14。15克碳酸氫鈉和11克四丁基硫酸氫胺加入混合物14,得到混合物15。16克1-氯乙基氯甲酸酯加入混合物15,得到混合物16。混合物16在室溫攪拌過夜。然後收集混合物16的有機層用水(3 x 200ml)洗,並加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液17。過濾硫酸鈉並用DCM洗,得到溶液18。溶液17和溶液18合併並蒸乾。蒸乾後的剩餘物溶於異丁酸(100ml),得到混合物19。60ml二異丙基乙胺和異丁酸(36ml)的混合溶液加入混合物19,得到混合物20。混合物20在55℃攪拌48小時,然後攪拌下加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)以及水(3 x 100ml)洗,然後加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液21。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液22。溶液21和22合併並濃縮至300ml。濃縮溶液中加入20克苯甲醚,然後通入30克溴化氫氣體,形成固體沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗,得到(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮
-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽和(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽。
實施例21. 5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽和4-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽的製備。
在本實施例中,將20克(s)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸加入異丙醇(200ml),得到混合物1。混合物1通入氯化氫氣體20克得到混合物2,混合物2在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml),形成固體沉澱。收集固體沉澱並用醋酸異丙酯洗,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
將28克異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽加入到丙酮(200ml)中,得到異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽的丙酮溶液。多巴胺鹽酸鹽的溶液加入水(200ml)和碳酸氫鈉(50
克)得到混合物3。25克Nα-苯甲氧羰醯琥珀醯亞胺加入混合物3,得到混合物4。混合物4在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(R0061,500ml)萃取。分離出有機層並分別用水(2 x 100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)和水(3 x 100ml)洗滌,加入硫酸鈉乾燥,得到溶液5。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液6。溶液5和混合物6合併並蒸乾。
蒸乾後的剩餘物和36克Trt-肌氨酸(Trt-sarcocine)溶解於丙酮(300ml),得到混合物7。20克1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和12克4-二甲氨基吡啶加入混合物7,得到混合物8。混合物8室溫攪拌過夜,然後蒸乾。蒸乾的剩餘物中加入乙酸乙酯(500ml),得到混合物9,並分別用水(2x100ml)、5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2 x 200ml)和水(3x100ml)洗滌,加入硫酸鈉乾燥,得到溶液10。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液11。溶液11加入吡啶(20ml),得到混合物12。混合物12滴加入苯甲醯氯15克,得到混合物13。混合物13室溫攪拌4小時,然後分別用水(2x200ml)、5%碳酸氫鈉(3x100ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2x200ml)、和水(3x100ml)洗,加入無水硫酸鈉乾燥,得到溶液14。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯洗,得到溶液15。溶液14和溶液15合併後並蒸乾。
蒸乾後的剩餘物溶於甲醇(300ml),得到混合物16。10%的鈀碳10克在氮氣保護下加入混合物16,然後在室溫下通入氫氣直至苄氧羰基完全被去掉。過濾出去鈀碳固體,然後將溶液蒸乾。
蒸乾的剩餘物懸浮在DCM(200ml)。15克碳酸氫鈉和11克四丁基硫酸氫胺鹽加入DCM的懸浮溶液,然後加入16克1-氯乙基氯甲酸酯,得到反應混合物。混合物在室溫下攪拌過夜。收集有機層並用水(3x200ml)洗,然後加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用DCM洗。將DCM溶液蒸乾。
蒸乾的剩餘物溶於異丁酸(100ml)。60ml二異丙基乙胺和異丁酸(R0874,36ml)預先混合後加入反應溶液。混合物在55℃攪拌48小時,然後攪拌下加入乙酸乙酯(500ml)。收集有機溶液並分別用5%碳酸氫鈉(3 x 100ml)和水(3 x 100ml)洗。溶液加入無水硫酸鈉乾燥。過濾硫酸鈉並用乙酸乙酯(3x)洗。溶液濃縮至300ml。將20克苯甲醚加入至乙酸乙酯溶液,然後乙酸乙酯溶液通入30克氯化氫氣體,生成沉澱。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗。
實施例22. 4-((2S)-3-異丙氧基-2((((八氫吲嗪-1-基)-氧基)羰
基)氨基)-3-酮丙基-1,2-亞苯基二苯甲酸酯.醋酸鹽的製備。
本實施例中,(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸20克加入至異丙醇(200ml),通入氯化氫氣體20克,得到反應混合物。混合物在60℃攪拌2天,然後加入醋酸異丙酯(200ml)。收集固體並用醋酸異丙酯洗。
異丙基(S)-2-氨基-3-(3,4-二羥基苯基)丙酸酯鹽酸鹽28克溶解在丙酮(200ml)中。將水(200ml)和碳酸氫鈉50克加入反應混合物。二叔丁基二碳酸酯22克加入反應混合物。混合物在室溫攪拌過夜,然後加入乙酸乙酯(500ml)。混合物分別用水(2x100ml),20%檸檬酸(2x200ml),和水(3x100ml)洗,加入硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗。乙酸乙酯溶液加入吡啶(30ml),然後滴加入苯甲醯氯。溶液在室溫攪拌2小時,然後分別用水(2 x 200ml)、5%的碳酸氫鈉(2x200ml)、水(100ml)、20%檸檬酸(2x200ml)和水洗(3x100ml)洗,用無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗。溶液濃縮至200ml,然後加入20克苯甲醚,通入氯化氫氣體20克。收集固體沉澱並用乙酸乙酯洗。
固體懸浮於乙酸乙酯(200ml)。混合物加入25ml三乙胺。22克八氫吲嗪-1-基氯甲酸酯鹽酸鹽溶解在50ml乙酸乙酯後滴加入反應混合物。混合物在室溫攪拌2小時,然後分別用5%的碳酸氫鈉和水(3x)洗。6克醋酸加入混合物。將200ml己烷加入混合物。過濾收集固體並用乙酸乙酯/己烷混合溶液洗。
實施例23. 2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯.醋酸鹽。
29.6克(0.1mol)2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸溶解於300ml氯仿。20.6克N,N'-二環己基碳二亞胺加入至反應混合物。11.7克二乙氨基乙胺加入至反應混合物。混合物室溫攪拌3小時。過濾除去固體。氯仿溶液用5%的NaHCO3水溶液(2x 100ml)和水(3 x 100ml)洗。有機溶液加入無水硫酸鈉乾燥,過濾硫酸鈉。6克醋酸攪拌加入反應混合物。然後加入己烷(200ml)。過濾收集固體產品。
實施例24. (Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯.醋酸鹽的製備。
11.7克(0.1mol)二乙氨基乙醇溶解於10%的碳酸氫鈉溶液(200ml)和丙酮(100ml)。37.5克(0.1mol)(Z)-5-氟-2-甲基-1-[(4-甲基亞磺醯基)苯基亞甲基]-1H-茚基-3-乙醯氯加入至反應混合物。混合物在室溫攪拌3小時。溶劑蒸乾。蒸乾後的剩餘物懸浮在乙酸乙酯中(500ml),在攪拌下加入5%的碳酸氫鈉溶液(200ml)。收集乙酸乙酯層,並用水洗(3 x 500ml)。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉。在攪拌下向反應混合物加入6克醋酸。有機溶液蒸乾。
實施例25. 2-(二甲基氨基)-乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
26.1克(0.1mol)2-(3-苯氧基苯基)丙醯氯溶解於300ml乙酸乙酯。混合溶液冷卻至0℃。8.9克二甲氨基乙醇加入到反應混合物。碳酸氫鈉30克加入混合物。混合物在室溫攪拌5小時。混合物用水(3 x 200ml)洗。然後加入無水硫酸鈉乾燥。氯化氫氣體5克通入混合物。過濾收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例26. S-(2-二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸硫酯.鹽酸鹽的製備。
10.4克(0.1mol)二甲氨基乙基硫醇溶解於10%碳酸氫鈉(200ml)和丙酮(100ml)中。27.3克(0.1mol)2-(3-苯氧基苯基)丙醯氯加入至反應溶液。混合溶液在室溫攪拌3小時。溶劑蒸乾。蒸乾後的剩餘物懸浮在乙
酸乙酯(500ml)中。5%碳酸氫鈉(200ml)攪拌加入反應混合溶液。收集乙酸乙酯層並用水(3x500ml)洗滌。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉乾燥。無水硫酸鈉過濾除去。無水氯化氫氣體5克通入攪拌著的反應混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例27. 2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯.鹽酸鹽[2-(二丙氨基)乙基5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊酸酯鹽酸鹽]。
31.1克(0.1mol)5-(2,4-二氟苯基)乙醯水楊醯氯溶解於300ml乙酸乙酯。混合物冷卻到0℃。將11.7克(0.1mol)二乙氨基乙醇加入反應混合物。碳酸氫鈉30克加入反應混合物。混合物在室溫攪拌3小時,然後加入水(200ml)。收集乙酸乙酯層並用水洗(3x)。乙酸乙酯溶液加入無水硫酸鈉乾燥。將乾燥的氯化氫氣體通入攪拌的反應混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例28. 2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯鹽酸鹽。
41克布洛芬溶解於200ml乙酸乙酯。將16ml氯化亞碸加入至混合溶液。混合物回流2小時,然後將混合物完全蒸乾。蒸乾後的剩餘物中加入500ml乙酸乙酯並再次蒸乾。反應混合物再加入500ml乙酸乙酯,並用冰水浴冷卻至5℃,然後將23克N,N-二乙氨基乙醇滴加入反應混合物。40克碳酸
鈉慢慢加入反應混合物。混合物室溫下攪拌過夜,然後加入200ml水。收集乙酸乙酯溶液用水(3 x 200ml)洗並加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯(3 x 100ml)洗。乾燥的氯化氫氣體10克通入到混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例29. 2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酯鹽酸鹽(2-(二乙氨基)-乙基乙醯水楊酸酯鹽酸鹽)的製備。
36克阿斯匹林溶解於100ml乙酸乙酯。將16ml氯化亞碸加入到混合物。混合物回流3小時。將混合物完全蒸乾。剩餘物中加入100ml乙酸乙酯並再次蒸乾。剩餘物中加入500ml乙酸乙酯,並用冰水浴冷卻到5℃。23克N,N-二乙氨基乙醇滴加入到反應混合物,然後慢慢加入40克NaHCO3。混合物在室溫攪拌過夜。將200ml水加入到混合溶液。收集乙酸乙酯溶液並用水(3 x 100ml)洗滌,然後加入無水硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉並用乙酸乙酯洗(3 x 100ml)。無水氯化氫氣體10克通入到混合溶液。收集固體並用乙酸乙酯洗。
實施例30 測定高穿透性組合物的穿透速度。
4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-1)(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(化合物-2)(4-(2-(2-(methylamino)acetamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate acetic acid),4-(6-甲基-4,8-二酮-5,7-二氧雜-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯氫溴酸鹽(化合物-3)(4-(6-methyl-4,8-dioxo-5,7-dioxa-2,9-diazadecan-11-yl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrobromide),4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-4)(4-(2-(2-amino-3-phenylpropanamido)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate
hydrochloride),4-(2-(((1-((吡咯烷-2羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-5)(4-(2-(((1-((pyrrolidine-2-carbonyl)oxy)ethoxy)amino)ethyl)-1,2,-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽(化合物-6)(4-(2-piperidine-4-carboxamido)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)hydrochloride),4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽(化合物-7)(4-(2-((((-octahydro-1H-quinolizin-3-yl)oxy)carbonyl)amino)ethyl)-1,2,-phenylene bis(2-ethylbutanoate)acetate),1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(化合物-8a)(1-(((2-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride),1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽(化合物-8b)(1-(((2-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)ethyl)carbamoyl)oxy)ethyl isobutyrate hydrofluoride),5(-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基丙酸酯鹽酸鹽(化合物-9a)(5(-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),5-(2-((乙氧基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-9b)(5-(2-((ethoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-(2-methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-10)(4-(2-aminoethyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-11)((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-12)((S)-4-(2-amino-3-(heptan-4-yloxy)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二戊酸酯鹽酸鹽(化合物-13)((S)-4-(2-amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dipentanoate
hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二乙酸酯鹽酸鹽(化合物-14)((S)-4-(2-amino-3-ethoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene diacetate hydrochloride),(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽(化合物-15)((S)-4-(2-amino-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)propyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrobromide),(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-16)((S)-4-(2-aminoacetamido)-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-((2S)-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫溴酸鹽(化合物-17)(4-((2S)-3-oxo-3-(pentan-3-yloxy)-2-(pyrrolidine-2-carboxamido)propyl)-1,2-pheny lene dibenzoate hydrofluoride),(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-18)((S)-4-(3-isopropoxy-3-oxo-2-(piperidine-4-carboxamido)propyl)-1,2-phenylene dibenzoate hydrochloride),4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-quiolizine-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽(化合物-19)(4-((2S)-3-isopropoxy-3-2-(octahydro-1H-quiolizine-2-carboxamido)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene bis(2-methylpropanoate)hydrochloride),(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽(化合物-20a)((2S)-isopropyl 3-(3-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide),(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽(化合物-20b)((2S)-isopropyl 3-(4-amino-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]dioxocin-8-yl)-2-(((1-(isobutyr yloxy)ethoxy)carbonyl)amino)propanoate hydrobromide),5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-21a)(5-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),4-((2S)-2-(((1-(異丁氧
基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-21b)(4-((2S)-2-(((1-(isobutyryloxy)ethoxy)carbonyl)amino-3-isopropoxy-3-oxopropyl)-2-(2-(methylamino)acetoxy)phenyl benzoate hydrochloride),4-((2S)-3-異丙氧基-2-((((八氫吲哚嗪-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽(化合物-22)(4-((2S)-3-isopropoxy-2-((((octahydroindolizin-1-yl)oxy)carbonyl)amino)-3-oxopropyl)-1,2-phenylene dibenzoate acetate),2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯醋酸鹽(化合物-23)(2-(diethylamino)ethyl 2-[(2,6-dichloro-3-methylphenyl)amino]benzoate.acetate),(Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯基)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯醋酸鹽(化合物-24)((Z)-2-(diethylaminoethyl)ethyl 2-(5-fluoro-2-methyl-1-(4-methylsulfinyl)benzylidene)-1H-inden-1-yl)acetate.AcOH),2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯鹽酸鹽(化合物-25)(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propionate.hydrochloride),S-(2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧基苯基)丙酸硫酯 鹽酸鹽(化合物-26)(S-(2-(dimethylamino)ethyl 2-(3-phenoxyphenyl)propanethioate hydrochloride),2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽(化合物-27)(2-(dipropylamino)ethyl 4-acetoxy-2’,4’-difluoro-[1,1’-biphenyl]-3-carboxylate hydrochloride)’2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁苯基)丙酸酯鹽酸鹽(化合物-28)(2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)propionate hydrochloride),2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(化合物-29)(2-(diethylamino)ethyl 2-acetoxybenzoate hydrochloride),4-(2-氨乙基)苯-1,2-二酚鹽酸鹽(化合物30)(4-(2-aminoethyl)benzene-1,2-diol hydrochloride),2-氨基-3-(3.4-二羥基苯基)丙酸(L-多巴,化合物31)(2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid),乙醯水楊酸(化合物32)(acetylsalicylic acid),2-(p-異丁苯基)丙酸(布洛芬,化合物33)(2-(ρ-isobutylphenyl)propionic acid),以及2-(3-苯氧基苯基)丙酸(化合物34)(2-(3-phenoxyphenyl)propionic acid)穿過人體皮膚的速度通過在體外改進的Franz池中測量。其中人體皮膚分離自大腿部位前面或後面的人體皮膚組織(360-400μm厚)。接受溶液由10ml pH 7.4的磷酸緩衝溶液(0.2M),
結果如表1所示。結果說明氨基上的正電荷對藥物穿過生物膜和皮膚屏障非常重要。
實施例31. (S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽(藥物A)和2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(藥物B)在由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上改善運動功能失調和減少尼格羅-紋狀體神經變性的效果。
受試樣本(SD大鼠)按照以下的方案損害、分組和測試:
1. 200只Sprague-Dawley大鼠(雄性,200-230g)在適應環境一週後接受腦部立體定位手術。
2.麻醉後,在大鼠左側頭顱用手動電鑽鑽一個孔(直徑約1mm),其相對於前囟門的座標是:AP+0.5mm,ML-2.8mm,DV 6.0mm。
3. 6-羥基多巴胺(20μg,濃度5mg/ml)或無菌鹽水用配有26-規格的鋼管套微量調節注射器注射入大鼠左紋狀體。這個化合物可引起遠端黑質中的退化性神經變形以及削弱尼格羅-紋狀體通路中的多巴胺傳輸,最終導致運動機能失調。
4.在連續3週給予6-羥基多巴胺後用脫水嗎啡和經典的旋轉測試法篩選動物。符合病變標準以及脫水嗎啡誘導旋轉評分的動物被隨機分成11組。
5.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表2規定的劑量給予藥物;
6.製劑
(1)L-DOPA(3mg/ml)溶於水是組1的陽性對照溶液(組1口服,組2-11經皮),給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙醇(v/v),給藥體積是1286μL/kg。其他組(組3-11)的測試溶液每天新配製。
(2)組3-5的測試溶液配製方法:50.33mg藥物A溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為儲備液[(2)a];a.藥物A組5(高劑量組)的測試溶液:儲備液[(2)a]是組5的測試溶液,給藥體積為1286μL/kg;
b.藥物A組4(中劑量組)的測試溶液:3.00mL儲備液[(2)a]用30%乙醇(v/v)稀釋到9.00ml,此溶液為組4的測試溶液,給藥體積為1286μL/kg;c.藥物A組3(低劑量組)的測試溶液:1.00mL儲備液[(2)a]用30%乙醇(v/v)稀釋到9.00ml,此溶液為組4的測試溶液,給藥體積為1286μL/kg;
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為組6的測試溶液;
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為組7的測試溶液;
(5)組8測試溶液的配置方法:264mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為組8的測試溶液;
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為組9的測試溶液;
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為組10的測試溶液;
(8)組11測試溶液的配置方法:791mg藥物A溶於10ml 30%乙醇(v/v),此溶液為組11的測試溶液;
7.給藥前一天,上背部的毛髮(因雙盲試驗設計,包括給予L-多巴的陽性對照組)用小動物剃毛剪剃除,為了保證背部皮膚裸露在試驗研究中,根據需要剃毛。在給藥日期每天早上9點將一等分(643μL/kg)製劑塗抹於動物(靠近肩部和頸部)約3cm X 3cm的面積,下午4點再重複一次。
8.在損害後第4週,各組開始接受治療。
9.治療後每週接受旋轉測試。
圖1是治療1-3週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖2是治療1-3週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
在轉杆上停留更長時間和承受更快的轉速說明帕金森氏病的動物行動能力好轉了(如果測試化合物沒有副作用)。
將所有批次(12只/組)的資料合併,陽性對照組(組1,L-多巴,6mg/kg,口服)與溶媒組相比在治療3週後沒有顯示出療效。而所有測試溶液組(組2-11)治療3週後與空白組相比顯示更強的效果。左旋多巴有助於改進帕金森氏病的運動綜合症。左旋多巴可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、
在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化,因此陽性對照組(組1,L-多巴,6mg/kg,口服)與溶媒組相比沒有顯示效果,而L-多巴的前藥(藥物A)經皮給藥避免在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化。因此陽性對照組(組1,L-多巴,6mg/kg,口服)與溶媒組相比沒有療效。而L-多巴的前藥(藥物A)經皮給藥可以避免在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化。藥物A低劑量組(L-多巴前藥,0.67mg/kg,組3)的療效比藥物A中高劑量組(2mg和6mg/kg,組4和5)更有效。這些結果表明L-多巴前藥經皮給藥的劑量比L-多巴口服的劑量低很多(低9倍)。治療3週後,與溶媒組和陽性對照組相比,30mg和90mg/kg的藥物B(阿斯匹林前藥)具有很好的療效。30mg/kg的藥物B(組8)顯示的療效與90mg/kg的藥物B(組ll)相當。這一結果說明30mg/Kg藥物B就足夠,不需要用更高的劑量。藥物A和藥物B聯用(組6和組9)於受試樣本療效比單獨給予藥物B或藥物A好得多。
當多個藥物(例如,一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時,每種藥物可以單獨給予,或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物),或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起,或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例32. 藥物A(經皮)、藥物B(經皮),和口服卡比多巴在6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上改善運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表3規定的劑量給予藥物;
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於水作為組1的陽性對照溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。卡比多巴溶於水(3mg/mL)是作為組2-11的芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑(口服),給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2
的陰性對照溶液)是30%乙醇溶液(v/v),給藥體積為1,286μL/kg。其他測試溶液(經皮,組3-11)每天新配置。
(2)組3-5的測試溶液的配置方法:50.33mg藥物A溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
(a)儲備溶液(2)為組5(高劑量組)測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg。
(b)組4(中劑量組)測試溶液的配置:3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg。
(c)組3(低劑量組)測試溶液的配置:1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組3的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg。
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法:264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法:791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(由於雙盲實驗需要所有大鼠包括用L-多巴的陽性對照組)。實驗中根據需要再次剃毛以保持背部皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)製劑塗抹於動物裸露的皮膚(在頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區間,下午4點重複一次。
4.在損害後第4週,所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後,大鼠進行旋轉測試。
圖3是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖4是
治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
卡比多巴可以減少在左旋多巴穿過血腦屏障之前的外週DDC轉變,從而減少L-多巴的副作用。結果顯示卡比多巴提高了所有L-多巴和L-多巴前藥(藥物A)治療組(第1,3,4,5,6,7,9,10組)的療效,但不改變溶媒組和阿斯匹林前藥組(藥物B)(第2,8和11組)的療效。
當多個藥物(例如,一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時,每種藥物可以單獨給予,或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物),或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起,或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例33. L-多巴和布洛芬前藥在由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上對改善運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表4規定的劑量給予藥物;藥物C是(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊基-3基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽,以及藥物D是2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯.醋酸鹽:
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)溶於水作為組1的陽性對照溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。溶媒(第2組的陰性對照溶液)是30%乙醇溶液(v/v),給藥體積為1286μL/kg。其他組的測試溶液(經皮,第3-11組)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法:50.33mg藥物C溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a)組5(高劑量組)藥物C的測試溶液:儲備溶液(2)為組5的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
b)組4(中劑量組)藥物C的測試溶液:3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
c)組3(中劑量組)藥物C的測試溶液:1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組3的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法:132mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法:395.5mg藥物D溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(在頸部和肩部)的毛髮(由於雙盲實驗需要所有大鼠包括L-多巴的陽性對照組)。實驗過程中根據需要大鼠將再次剃毛以保持皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區間(靠近頸部和肩部之間),下午4點重複一次。
4.損害後第4週,所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後,大鼠接受旋轉測試。
圖5是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖6是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
將所有批次(12只/組)的資料合併,治療4週後陽性對照組(L-多巴,6mg/kg,口服)與溶媒組相比沒有顯示出療效,而治療4週後所有測試藥物治療組與空白組相比顯示較強的療效。左旋多巴可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化,因此陽性對照組(L-多巴,6mg/kg,口服)與空白組相比沒有顯示效果,而L-多巴的前藥(藥物C)經皮給藥避免在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化。藥物C低劑量組(L-多巴前藥,0.67mg/kg,組3)的療效比中劑量和高劑量組(2mg/kg和6mg/kg,組4和5)更好。這一結果說明經皮給予L-多巴前藥的劑量應遠低於口服L-多巴的劑量。治療四週後,15mg和45mg/kg藥物D(布洛芬前藥)與空白組和陽性對照組相比顯示出療效。15mg/Kg藥物D(組8)與45mg/Kg藥物D(組11)相比具有相似的療效。因此15mg/Kg的劑量足夠高,不需要用更高的劑量。藥物C和藥物D聯合用藥(組6和組9)比藥物D(組8和組11)或藥物C(組3)單獨給藥更有效。
實施例34. L-多巴和布洛芬前藥以及1.5mg/kg的卡比多巴對改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表5規定的劑量給予藥物;
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於水是組1的陽性對照溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。卡比多巴(1.5mg/mL)溶於水作為芳香族-L-氨基酸脫羧酶抑制劑給予組2-11(口服),給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙醇(v/v),給藥體積為1,286μL/kg。其他測試組的溶液(經皮,組3-11)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法:50.33mg藥物C溶於10ml 30%的乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備液(2)。
a.組5測試溶液藥物C溶液(高劑量組)的配置方法:儲備液(2)為組5的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg;b.組4測試溶液藥物C溶液(高劑量組)的配置方法:3.00ml儲備液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液是組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg;c.組3測試溶液藥物C溶液(高劑量組)的配置方法:1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液是組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg;
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物C和132mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法:132mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物C和395.5mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法:395.5mg藥物D溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)
的毛髮(根據雙盲實驗需要,包括用L-多巴的陽性對照組大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠再次剃毛以保持皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)的藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區域,下午4點重複一次。
4.手術後第四週,所有組開始接受治療。
5.治療4週後,大鼠接受旋轉測試。
圖7是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖8是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
卡比多巴可以減少左旋多巴穿過血腦屏障之前的週邊DDC轉化,從而降低L-多巴的副作用。結果顯示卡比多巴提高了所有L-多巴和L-多巴前藥治療組(組1,3,4,5,6,7,9,10)的療效,但是不提高空白組和布洛芬前藥治療組(組2、8、11)的療效。
實施例35. 4-(2-(((1-((四氫吡咯-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙苯甲酸酯鹽酸鹽(藥物E)和4-(二甲氨基)丁基2-(3-苯氧基苯基)丙酸酯.鹽酸鹽(藥物F)對於改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表6規定的劑量給予藥物;
2.劑型
(1)L-多巴溶於水(3mg/mL)作為組1的陽性對照溶液(用於組1口服),給藥體積是2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%的乙醇(v/v),給藥體積是1286μL/kg。其他測試組的溶液(組3-11)每天新配製。
(2)組3-5測試溶液的配製方法:37.75mg藥物E溶於10mL 30%的乙醇(v/v)。此溶液作為儲存溶液(2)。
a.組5藥物E的測試溶液(高劑量組):儲存溶液(2)是組5的測試溶液。給藥體積是1,286μL/kg。
b.組4藥物E的測試溶液(中劑量組):3.00ml的儲存溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg;
c.組3藥物E的測試溶液(低劑量組):1.00ml的儲存溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組3的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg;
(3)組6的測試溶液的配製方法:4.25mg藥物E和176mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組6的測試溶液。
(4)組7的測試溶液的配製方法:12.5mg藥物E和176mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組7的測試溶液。
(5)組8的測試溶液的配製方法:176mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組8的測試溶液。
(6)組9的測試溶液的配製方法:4.25mg藥物E和527mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組9的測試溶液。
(7)組10的測試溶液的配製方法:12.5mg藥物E和527mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組10的測試溶液。
(8)組11的測試溶液的配製方法:527mg藥物F溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液作為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠(根據雙盲實驗需要,包括用L-多巴的陽性對照組大鼠)背部(靠近頸部和肩部)的毛髮。實驗過程中根據需要大鼠剃毛以保持背部皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區間,下午4點重複一次。
4.手術後四週,所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後,進行旋轉測試。
圖9是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖10是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
將所有批次(12只/組)的資料合併,治療4週後陽性對照組(L-多巴,6mg/kg,口服)與空白組相比沒有顯示出療效,而治療4週後所有藥物測試組與空白組相比顯示很強的療效。左旋多巴和多巴胺可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、在峰值劑量時運動障礙,以及在峰谷劑量時功能退化,因此陽性對照組L-多巴,6mg/kg,口服)與空白組相比沒有顯示療效。然後,多巴胺的前藥經皮給藥緩慢進入動物體內而且避免在峰值劑量時運動障礙,以及在峰谷劑量時功能退化。藥物E(多巴胺前藥,0.5mg/kg,組3)低劑量組比藥物E的中劑量和高劑量組(1.5mg/kg和4.5mg/kg,組4、5)更有效。因此更高劑量可能引起類似L-多巴的副作用。與空白組和陽性對照組相比,接受20mg和60mg/kg藥物F治療四週後顯示出療效。20mg/Kg藥物F(組8)與60mg/Kg藥物F(組11)的療效相似。這一結果可能說明20mg/Kg的劑量已經足夠,不需要用更高的劑量。藥物E和藥物F聯合用藥(組6和組9)比藥物F(組8和組11)或藥物E(組3)單獨給予更有效。
當多個藥物(例如,一個或多個高穿透性組合物或其它藥物)聯合給予受試對象時,每種藥物可以單獨給予,或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物),或者在給予受試對象之前一個或多個藥物混合在一起,或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例36. 藥物G((S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙
基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽和藥物H(2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽)在改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)的HDB模型上對運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表7規定的劑量給予藥物;
2.製劑
(1)L-多巴溶於水(3mg/mL)作為組1的陽性對照組溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2陰性對照組的溶液)是30%乙醇溶液,給藥體積是1,286μL/kg。其他測試組的測試溶液(組3-11)每天新配置。
(2)組3-5的測試溶液配置方法:50.33mg藥物G溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a.組5(高劑量組)藥物G的測試溶液:儲備溶液(2)為組5的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg;b.組4(中劑量組)藥物G的測試溶液。3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋到9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg;c.組3(低劑量組)藥物G的測試溶液。1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋到9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg;
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物G和132mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物G和132mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法:132mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物G和395.5mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物G和395.5mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法:395.5mg藥物H溶於10ml 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(根據雙盲實驗需要,包括用L-多巴的陽性對照組的大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠再次剃毛以保持給藥部位皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)的藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)的3cm x 3cm正方形區域,下午4點重複一次。
4.手術後第4週,所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後,接受旋轉測試。
圖11是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖12是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
將所有批次(12只/組)的資料合併,與空白組相比治療4
週後陽性對照組(L-多巴,6mg/kg,口服)沒有顯示出療效,而治療4週後與空白組相比所有測試藥物治療組顯示很強的療效。左旋多巴可引起噁心、嘔吐、胃腸道出血、在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化,因此陽性對照組(L-多巴,6mg/kg,口服)與空白組相比沒有顯示出療效,而L-多巴的前藥經皮給藥避免了在峰值劑量時運動障礙,以及在峰穀劑量時功能退化。藥物G(L-多巴前藥,0.67mg/kg,組3)低劑量組的療效比中劑量和高劑量組(2mg/kg和6mg/kg,組4、5)更高。較高劑量可能引起類似L-多巴的副作用。與空白組和陽性對照組相比,接受15mg和45mg/kg藥物H治療四週後顯示出療效。15mg/Kg藥物H(組8)與45mg/Kg藥物H(組11)相比療效相似。這一結果說明15mg/Kg的劑量已經足夠,不需要用更高的劑量。藥物G和藥物H聯合用藥(組6和9)比藥物H(組8和11)或藥物G(組3)單獨給予更有效。
當多個藥物(一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時,每種藥物可以單獨給予,或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物),或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起,或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例37. 藥物A(經皮)、藥物B(經皮),和恩他卡朋(口服)對改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型上的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表8規定的劑量給予藥物;
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml)和恩他卡朋(12.5mg/mL)溶於0.5%CMC-Na(羧甲基纖維素鈉鹽)作為組1的陽性對照溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。恩他卡朋溶於0.5%CMC-Na(12.5mg/mL)是組2-11的兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑(口服),給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙
醇溶液(v/v),給藥體積為1,286μL/kg。其他測試組的測試溶液(經皮,組3-11)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法:50.33mg藥物A溶於10mL 30%乙醇溶液(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a.組5(高劑量組)藥物A的測試溶液是儲備溶液(2)。給藥體積為1,286μL/kg;b.組4(中劑量組)藥物A的測試溶液:3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1,286μL/kg;c.組3(低劑量組)藥物A的測試溶液:1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇(v/v)稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg;
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法:264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法:791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(根據雙盲實驗需要,包括用L-多巴的陽性對照組的大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠將再次剃毛以保持給藥部位的皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm正方形區域,下午4點重複一次。
4.手術4週後,所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週後,大鼠接受旋轉測試。
圖13是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖14
是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
恩他卡朋是兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑,阻止COMT在外週將L-多巴代謝成3-甲氧基-4-羥基-L-苯丙胺,以避免L-多巴不良的反應。結果顯示恩他卡朋提高了所有L-多巴和L-多巴前藥治療組(組1,3,4,5,6,7,9,10)的療效,但不改變溶媒組和阿斯匹林前藥組(組2,8,11)的療效。
當多個藥物(例如,一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時,每種藥物可以單獨給予,或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物),或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起,或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例38. 藥物A(經皮),藥物B(經皮)、恩他卡朋(口服)和卡比多巴口服改善由6-羥多巴胺誘導的帕金森氏病(PD)HDB模型的運動功能不足和減少尼格羅-紋狀體神經變性的療效。
受試樣本(Sprague-Dawley大鼠)按照實施例31描述的損害,按照以下方案分組和測試。
1.大鼠被隨機分成11組(n=12),每組按照表9規定的劑量給予藥物;
2.製劑
(1)L-多巴(3mg/ml),恩他卡朋(12.5mg/ml),和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於0.5%CMC-Na作為組1的陽性對照溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。恩他卡朋(12.5mg/mL)和卡比多巴(1.5mg/mL)溶於0.5%CMC-Na是組2-11的溶液(口服),給藥體積為2mL/kg。溶媒(組2的陰性對照溶液)是30%乙醇溶液(v/v),給藥體積為1,286μL/kg。其他測試組的溶液(經皮,組3-11)每天新配置。
(2)組3-5測試溶液的配置方法:50.33mg藥物A溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為儲備溶液(2)。
a.儲備溶液(2)為組5(高劑量組)藥物A的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
b.組4(中劑量組)藥物A測試溶液的配置:3.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
c.組3(低劑量組)藥物A測試溶液的配置。1.00ml儲備溶液(2)用30%乙醇溶液稀釋至9.00ml。此溶液為組4的測試溶液。給藥體積為1286μL/kg。
(3)組6測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組6的測試溶液。
(4)組7測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組7的測試溶液。
(5)組8測試溶液的配置方法:264mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組8的測試溶液。
(6)組9測試溶液的配置方法:5.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組9的測試溶液。
(7)組10測試溶液的配置方法:16.67mg藥物A和791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組10的測試溶液。
(8)組11測試溶液的配置方法:791mg藥物B溶於10mL 30%乙醇(v/v)。此溶液為組11的測試溶液。
3.給藥前一天,用小動物剃毛器剃除老鼠上背部(靠近頸部和肩部)的毛髮(由於雙盲實驗需要,包括用L-多巴的陽性對照組的大鼠)。實驗過程中根據需要大鼠將再次剃毛以保持給藥部位皮膚裸露。給藥當天,早上9點將一等份(643μL/kg)藥劑塗抹於動物裸露的皮膚(靠近頸部和肩部之間)3cm x 3cm
正方形區域,下午4點重複一次。
4.術後4週,所有組的大鼠開始接受治療。
5.治療4週大鼠接受旋轉測試。
圖15是治療4週後在旋轉測試中停留時間(n=12)。圖16是治療4週後在旋轉測試中大鼠掉落時的轉速(n=12)。
卡比多巴和恩他卡朋聯用比卡比多巴或恩他卡朋單用效果更好。結果顯示卡比多巴和恩他卡朋聯用可以提高所有L-多巴和L-多巴前藥治療組((組1、3、4、5、6、7、9、10)的療效,但是溶媒組和阿斯匹林前藥組(組2、8和11)的療效沒有變化。
當多個藥物(例如,一個或多個高穿透性組合物或其他藥物)聯合給予受試樣本時,每種藥物可以單獨給予,或一個或者多個藥物作為單獨藥物可以在基本同一時間給予(例如在噴塗前沒有混合在基本同一時間噴塗兩個或多個藥物),或者在給予受試樣本之前一個或多個藥物混合在一起,或上述的幾個方法一起使用。藥物可以按照任何可能的順序給予。
實施例39. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物A和30mg藥物B溶於0.5ml水的溶液按需每3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例40. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物A和20mg藥物B溶於0.5ml水的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例41. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物A和40mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例42. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物A和50mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例43. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物A和30mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液
按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有10mg卡比多巴和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例44. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物A和40mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液按需每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有15mg卡比多巴和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例45. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物A和30mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有15mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例46. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物A和40mg藥物B溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例47. 帕金森氏病及其相關化合物的治療。
10mg藥物C和15mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例49. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物C和30mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例50. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物C和15mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有15mg卡比多巴和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例51. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物C和10mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例52. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物C和20mg藥物D溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有15mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例53. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
30mg藥物C和25mg藥物D溶於0.5ml水配製成(經皮)溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有10mg卡比多巴、50mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例54. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物E和10mg藥物F溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例55. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物E和20mg藥物F溶於0.5ml水配製成的溶液每
隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例56. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
5mg藥物E和10mg藥物F溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例57. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物G和10mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸部、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例58. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
15mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸口、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例59. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸口、背部和/或其他任何部位的皮膚。
實施例60. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於頸部、胸口、背部和/或生物樣本其他任何部位的皮膚。施用上述溶液前或後,口服一片含有10mg卡比多巴、70mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例61. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
10mg藥物G和10mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於生物對象的頸部、胸口、背部和/或其他任何部位。經皮給藥前或後,口服含有10mg卡比多巴、50mg恩他卡朋和/或非活性成份,如,纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
實施例62. 帕金森氏病及其相關疾病的治療。
20mg藥物G和15mg藥物H溶於0.5ml水配製成的溶液每隔3-10小時(經皮)施用於頸部、胸部、背部和/或生物樣本的其他任何部位。施用上述溶液之前或之後,口服含有15mg卡比多巴、100mg恩他卡朋和/或其他非活性成份如纖維素、甘露醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素的片劑以提高經皮治療的有效性。
Claims (14)
- 一種醫藥組合物,包含一包括選自下列所組成的群組之結構的化合物:結構式Pro-L-Dopa-1、結構式Pro-L-Dopa-2、結構式Pro-L-Dopa-3、結構式Pro-L-Dopa-4、結構式Pro-L-Dopa-5、結構式Pro-dopamine-1、結構式Pro-dopamine-2、結構式Pro-dopamine-3、結構式Pro-dopamine-4、和結構式Pro-dopamine-5: 或其立體異構體和藥學可接受的鹽;其中W選自下列所組成之群組:結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11、結構式W-12:HA選自於下列所組成之群組:藥學可接受的酸;X選自下列所組成之群組:O、S、和NR3;X2選自於下列所組成之群組:O、S、NR3、CHR3-O、CHR3-S、O-CHR3-O、O-CHR3-S、S-CHR3-O、和S-CHR3-S;X3選自於下列所組成之群組:C=O、C=S、C(=O)-O、O、S、NR3、C(=O)-O-CHR3-O、C(=O)-O-CHR3-S、C(=O)-S-CHR3-O、和C(=O)-S-CHR3-S;Y1為R3C(=O);Y2為R3C(=O);Y3選自下列所組成之群組:R3、OR3、SR3、NR3R4、O-CHR3-OR4、O-CHR3-SR4、S-CHR3-OR4;n和m選自下列所組成之群組:0、1、2、3、4、5、6、7、和8;Rc選自於下列所組成之群組:CH2C(=O)OR6、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C1-12全氟烷基、C1-12鹵代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12芳基、C3-12雜芳基,其中Rc中的任何CH2可以進一步被O、S、P或NR6取代;R選自於下列所組成之群組:CH2C(=O)OR6、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C1-12全氟烷基、C1-12鹵代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12芳基、以及C3-12雜芳基,其中R中的任何CH2可以進一步被O、S、P或NR6取代;R3和R4分別選自於下列所組成之群組:CH2C(=O)OR6、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C1-12全氟烷基、C1-12鹵代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12芳基、C3-12雜芳基,其中R3及R4中的任何CH2可以進一步被O、S、P或NR6取代;每個R6分別獨立選自於下列所組成之群組:H、F、Cl、Br、I、Na+、K+、C(=O)R5、2-酮-1-咪唑烷基、苯基、5-茚滿基、2,3-二氫-1H-茚-5-基、4-羥基-1,5-萘啶-3-基、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12環烷氧基、C3-12芳基、C3-12雜芳基、-C(=O)-W、-L1-L4-L2-W、和W;每個R5分別獨立選自於下列所組成之群組:H、C(=O)NH2、CH2CH2OR6、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(CH2CH3)2、Cl、F、Br、I、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C1-12環烷氧基、C3-12芳基、C3-12雜芳基、C1-12烷羰基、C1-12烷氨基、-C(=O)-W、L1-L4-L2-W、和W;L1選自於下列所組成之群組:O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、和-S-CH(L3)-O-;L2選自於下列所組成之群組:O、S、-O-L3-、-S-L3-、-N(L3)-、-N(L3)-CH2-O、-N(L3)-CH2-N(L5)-、-O-CH2-O-、-O-CH(L3)-O、-S-CH(L3)-O-、-O-L3-、-N-L3-、-S-L3-、-N(L3)-L5-和L3、C=O、C=S、、及;L4選自於下列所組成之群組:C=O、C=S、對於每個L1、L2、和L4,每個L3和L5分別選自於下列所組成之群組:H、CH2C(=O)OL6、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C3-12芳基、C3-12雜芳基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C1-12全氟烷基、以及C1-12鹵代烷基,其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、P或NL3取代;每個L6分別選自於下列所組成之群組:H、OH、Cl、F、Br、I、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C3-12芳基、C3-12雜芳基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C1-12全氟烷基、以及C1-12鹵代烷基,其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基取代;每個L7分別選自於下列所組成之群組:H、OH、Cl、F、Br、I、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C3-12芳基、C3-12雜芳基、C1-12烷氧基、C1-12烷硫基、C1-12烷氨基、C1-12全氟烷基、以及C1-12鹵代烷基,其中任何碳原子或氫原子分別可以進一步被O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L7、芳基、雜芳基、或環基取代;W選自於下列所組成之群組:H、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12芳基、C3-12雜芳基、可質子化的C1-12氨基、藥學可接受的C1-12氨基、結構式W-1、結構式W-2、結構式W-3、結構式W-4、結構式W-5、結構式W-6、結構式W-7、結構式W-8、結構式W-9、結構式W-10、結構式W-11及結構式W-12;R1和R2分別選自於下列所組成之群組:H、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12芳基以及C3-12雜芳基;R11-R15分別選自於下列所組成之群組:H、CH2C(=O)OR11、C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12雜環烷基、C1-12烷氧基、C1-12全氟烷基、C1-12鹵代烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12芳基、以及C3-12雜芳基;以及一包含選自下列所組成之群組的結構之化合物:結構式NSAID-1、結構式NSAID-2、結構式NSAID-3、結構式NSAID-4、結構式NSAID-5、結構式NSAID-6、結構式NSAID-7、結構式NSAID-8、結構式NSAID-9、結構式NSAID-10、結構式NSAID-11、結構式NSAID-12、和結構式NSAID-13:
- 如請求項1所述之醫藥組合物,其中該藥學可接受的酸又進一步選自於下列所組成之群組:鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氫、磷酸、亞磷酸、膦酸、異煙酸、乙酸、乳酸、水楊酸、檸檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氫酸、抗壞血酸維生素C、琥珀酸、馬來酸、葡萄糖酸、糖二酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸。
- 如請求項1所述之醫藥組合物,其中該醫藥組合物更包括:一芳基-L-氨基酸脫羧酶抑制劑,其選自下列所組成之群組:卡比多巴,苄絲肼,二氟甲基多巴,和α-甲基多巴;一兒茶酚氧位甲基移位酶抑制劑,其選自下列所組成之群組:恩他卡朋和托卡朋;以及一藥學可接受的載體。
- 如請求項3所述醫藥組合物,該藥學可接受的載體選自下列所組成之群組:乙醇、丙酮、酯、纖維素、山梨糖醇、交聯羧甲基纖維素鈉、植物油、羥丙基甲基纖維素、水,和水溶液。
- 一種用於經皮施用治療帕金森氏病的如請求項1所述之醫藥組合物,其與一口服劑一同施用,該口服劑選自卡比多巴、苄絲肼、二氟甲基多巴、α-甲基多巴、恩他卡朋、托卡朋。
- 一種用於經皮施用治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、4-(2-(2-(甲氨基)乙醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯醋酸鹽、4-(6-甲基-4,8-二酮-5,7-二氧代-2,9-二氮雜癸烷-11-基)-1,2,-亞苯基二苯甲酯氫溴酸鹽、4-(2-(2-氨基-3-苯基丙烷氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、4-(2-呱啶-4-羧醯氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)鹽酸鹽、4-(2-((((-八氫-1H-喹嗪-3-基)氧基)羰基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基雙(2-乙基丁酸酯)醋酸鹽、1-(((2-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫氟酸鹽、1-(((2-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)乙基)氨基甲醯)氧基)乙基異丁酸酯氫溴酸鹽、4-(2-((乙氧羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽、5-(2-((乙基羰基)氨基)乙基)-2-(2-甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽、4-(2-氨乙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、(S)-4-(2-氨基-3-(戊-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、(S)-4-(2-氨基-3-乙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)氫溴酸鹽、(S)-4-(2-氨基乙醯氨基)-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、4-((2S)-3-酮-3-(戊-3-基氧基)-2-(吡咯烷-2-羧酸醯氨)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯氫氟酸鹽、(S)-4-(3-異丙氧基-3-酮-2-(呱啶-4-羧醯氨基)丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯鹽酸鹽、4-((2S)-3-異丙氧基-3-2-(八氫-1H-喹嗪-2-羧醯氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)鹽酸鹽、(2S)-異丙基3-(3-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽、(2S)-異丙基3-(4-氨基-2,5-二酮-2,3,4,5-四氫苯並[b][1,4]二氧雜環辛三烯-8-基)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基)丙酸酯氫溴酸鹽、5-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基丙酸酯鹽酸鹽、4-((2S)-2-(((1-(異丁氧基)乙氧基)羰基)氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-2-(2-(甲氨基)乙醯氧基)苯基苯甲酸酯鹽酸鹽,4-((2S)-3-異丙氧基-2-((((八氫indolizin-1-基)氧基)羰基)氨基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酯醋酸鹽、2-(二乙氨基)乙基2-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯甲酸酯.醋酸鹽、(Z)-2-(二乙氨基乙基)乙基2-(5-氟-2-甲基-1-(4-甲基亞磺醯)苯亞甲基)-1H-茚-1-基)乙酸酯.醋酸鹽、2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧苯基)丙酸酯.鹽酸鹽、S-(2-(二甲氨基)乙基2-(3-苯氧苯基)丙酸酯鹽酸鹽及/或2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯鹽酸鹽。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯和2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括(S)-4-(2-氨基-3-異丙氧基-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯及2-(二乙氨基)乙基2-乙醯氧基苯甲酸酯,更包含選自下列之試劑:卡比多巴及恩他卡朋。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)和2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括4-(2-(((1-((吡咯烷-2-羰基)氧基)乙氧基)氨基)乙基)-1,2,-亞苯基二苯甲酸酯和4-(二甲氨基)丁基2-(3-苯氧苯基)丙酸酯。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包含(S)-4-(2-氨基-3-酮-3-(戊烷-3-基氧基)丙基)-1,2-亞苯基雙(2-甲基丙酸酯)及2-(二乙氨基)乙基2-(4-異丁基苯基)丙酸酯,更包含選自下列之試劑:卡比多巴及恩他卡朋。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯。
- 一種用於治療帕金森氏病的醫藥組合物,包括(S)-4-(2-氨基-3-(戊烷-4-基氧基)-3-酮丙基)-1,2-亞苯基二苯甲酸酯和2-(二丙氨基)乙基4-乙醯氧基-2’,4’-二氟-[1,1’-二苯基]-3-羧酸酯,更包含選自下列之試劑:卡比多巴及恩他卡朋。
- 一種醫藥組合物用於作為製備治療帕金森氏病之藥物的用途,其中該醫藥組合物係包含請求項2、4、6、7、9、10及12之任一項的經皮給藥醫藥組合物與一口服給藥醫藥組合物;其中該口服給藥醫藥組合物係包含選自下列所組成之群組的芳基-L-氨基酸脫羧酶抑制劑:卡比多巴、苄絲肼、二氟甲基多巴及α-甲基多巴、及/或選自下列所組成之群組的兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑:恩他卡朋和托卡朋。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
??PCT/CN2013/072728 | 2013-03-15 | ||
PCT/CN2013/072728 WO2014139161A1 (en) | 2013-03-15 | 2013-03-15 | Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201438713A TW201438713A (zh) | 2014-10-16 |
TWI634888B true TWI634888B (zh) | 2018-09-11 |
Family
ID=51535840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW103109186A TWI634888B (zh) | 2013-03-15 | 2014-03-13 | 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9718766B2 (zh) |
EP (1) | EP2994453A4 (zh) |
JP (1) | JP2016516018A (zh) |
CN (2) | CN112521305B (zh) |
BR (1) | BR112015022896B1 (zh) |
CA (2) | CA2917145C (zh) |
HK (1) | HK1215017A1 (zh) |
MX (1) | MX2015012559A (zh) |
TW (1) | TWI634888B (zh) |
WO (1) | WO2014139161A1 (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112521305B (zh) | 2013-03-15 | 2023-04-25 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物及其药物组合物 |
US10523997B2 (en) * | 2014-10-15 | 2019-12-31 | Maxell, Ltd. | Broadcast reception device, broadcast reception method, and broadcast reception program |
TWI755257B (zh) | 2014-10-21 | 2022-02-11 | 美商艾伯維有限公司 | 卡比多巴及左旋多巴之前藥及使用方法 |
US20180041375A1 (en) * | 2015-02-20 | 2018-02-08 | Mitsubishi Electric Corporation | Communication device, communication method, and computer readable medium |
CN115521216A (zh) | 2015-04-01 | 2022-12-27 | 浙江越甲药业有限公司 | 一种乙酰水杨酸衍生物晶体及其制备方法和用途 |
AU2016314617A1 (en) * | 2015-09-02 | 2018-04-26 | Cellix Bio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease |
US20200360335A1 (en) * | 2017-10-26 | 2020-11-19 | Zhejiang Yuejia Pharmaceuticals Co., Ltd | Stable pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory drug derivative |
WO2019097120A1 (en) | 2017-11-16 | 2019-05-23 | Orion Corporation | New use and pharmaceutical dosage forms |
CN108358966B (zh) * | 2018-03-05 | 2020-04-28 | 南京工业大学 | 一种靶向-增强线粒体功能药物Mito-VB3及其制备方法和应用 |
KR20210005647A (ko) * | 2018-04-20 | 2021-01-14 | 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 | 혈액뇌장벽을 통한 전달을 위한 아세틸화된 프로드러그 |
CN108727206B (zh) * | 2018-06-29 | 2019-10-01 | 天津昕晨泰飞尔医药科技有限公司 | 盐酸布洛胺的晶型及其制备方法 |
EP3852722A4 (en) * | 2018-10-08 | 2022-08-03 | Cellix Bio Private Limited | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PARKINSON'S DISEASE |
CN109846892A (zh) * | 2019-01-24 | 2019-06-07 | 遵义医学院 | 用于治疗帕金森病的药物组合物及其制备方法 |
US20240024273A1 (en) * | 2020-06-05 | 2024-01-25 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Topical administration of 2-(diethylamino)ethyl 2-(4-isobutylphenyl)proprionate for treatment of diseases |
CN111920794B (zh) * | 2020-06-21 | 2021-06-22 | 中山万汉制药有限公司 | 一种环己烯基-dl-天门冬氨酸衍生物在神经氨酸酶抑制剂药物制剂质量控制中的用途 |
IL314287A (en) * | 2022-01-17 | 2024-09-01 | Techfields Inc | Treatment of signs, symptoms and/or complications of viral, bacterial, protozoal and/or fungal infections using highly permeable drug matrices |
CN115448905B (zh) | 2022-09-28 | 2023-06-09 | 浙江越甲药业有限公司 | 苯甲酸酯的衍生物 |
US12036199B1 (en) * | 2023-07-05 | 2024-07-16 | Dynamic Biologics Inc. | Levodopa fatty acid derivatives, formulations thereof, and their uses for the treatment of Parkinson's disease |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4311706A (en) * | 1980-01-22 | 1982-01-19 | Interx Research Corporation | Novel dopa/dopamine prodrugs |
WO2009022098A1 (en) * | 2007-08-11 | 2009-02-19 | Proximagen Ltd. | Amino acid derivatives |
CN101478971A (zh) * | 2006-04-06 | 2009-07-08 | 纽帕特公司 | 治疗多巴胺相关疾病的植入剂 |
CN101687792A (zh) * | 2007-06-04 | 2010-03-31 | 于崇曦 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
WO2010065936A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Chongxi Yu | High penetration compositions and their applications |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA716958B (en) * | 1970-10-30 | 1973-01-31 | Hoffmann La Roche | Phenylalanine amides |
CH562199A5 (zh) * | 1970-10-30 | 1975-05-30 | Hoffmann La Roche | |
ZA734698B (en) * | 1972-08-02 | 1974-06-26 | Whitefin Holding Sa | Esters of beta-(3,4-dialkanoyloxyphenyl)-l-alanines |
US3939253A (en) * | 1973-11-02 | 1976-02-17 | Interx Research Corporation | Novel, transient pro-drug forms of l-dopa useful in the treatment of parkinson's disease |
US4031242A (en) | 1975-09-11 | 1977-06-21 | Abbott Laboratories | Diacylated derivatives of γ-glutamyl dopamine |
ES445217A1 (es) | 1976-02-16 | 1977-06-01 | Farmasimes S A | Procedimiento para la preparacion de mono y diesteres de la dopamina. |
US4727079A (en) * | 1983-01-27 | 1988-02-23 | University Of Florida | Brain-specific dopaminergic activity involving dihydropyridine carboxamides, dihydroquinoline and isoquinoline carboxamides |
US4824850A (en) * | 1982-05-18 | 1989-04-25 | University Of Florida | Brain-specific drug delivery |
DE3514508A1 (de) | 1985-04-22 | 1986-10-30 | Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentföhrden Gauri | Verwendung von dopamin und dessen ester bei der behandlung von glaukom |
IT1226727B (it) | 1988-07-29 | 1991-02-05 | Simes | Farmaci precursori della dopamina. |
JPH0323631A (ja) | 1989-06-21 | 1991-01-31 | Nec Corp | 反応性ドライエッチング装置 |
US5246949A (en) * | 1989-12-06 | 1993-09-21 | Sansho Co., Ltd. | Preparation for endermism containing dopamine derivatives |
JPH03236317A (ja) | 1989-12-06 | 1991-10-22 | Sansei Seiyaku Kk | ドパミン誘導体含有経皮用製剤 |
JPH09132553A (ja) | 1995-11-13 | 1997-05-20 | Maruha Corp | ドーパミンまたはL−ドーパのn−3系不飽和脂肪酸誘導体 |
PT2527315E (pt) * | 2002-05-31 | 2014-06-24 | Proteotech Inc | Compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças da amiloide e sinucleínopatias tais como doença de alzheimer, diabetes do tipo 2, e doença de parkinson |
CN1271049C (zh) * | 2002-07-23 | 2006-08-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种合成多卡巴胺的方法 |
GB0602780D0 (en) * | 2006-02-11 | 2006-03-22 | Proximagen Ltd | Amino Acid Derivatives |
WO2008020270A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
JP5759672B2 (ja) * | 2006-07-09 | 2015-08-05 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ |
WO2008017903A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008012605A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of ketoprofen and related compounds with very fast skin penetration rate |
PT2041068T (pt) * | 2006-07-18 | 2017-02-17 | Techfields Biochem Co Ltd | Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de ibuprofeno com taxa de penetração de pele muito rápida |
CA2658712C (en) * | 2006-07-25 | 2018-10-02 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diclofenac with very fast skin penetration rate |
CN101500983B (zh) * | 2006-07-26 | 2015-09-16 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性二氟尼柳及相关化合物的前药 |
EP2746251A3 (en) * | 2006-09-03 | 2014-07-02 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compunds with very fast skin penetration rate |
EP2623495B1 (en) * | 2006-09-03 | 2019-05-01 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of n-arylanthranilic acids with very fast skin penetration rate |
CN101511774B (zh) * | 2006-10-03 | 2015-05-13 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芥子气类化合物及其相关化合物的前药 |
JP5378221B2 (ja) * | 2006-10-11 | 2013-12-25 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に高い皮膚浸透率を有するオキシカム及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
US7829592B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-11-09 | Xenoport, Inc. | Catechol protected levodopa diester prodrugs, compositions, and methods of use |
WO2009101616A1 (en) * | 2008-02-11 | 2009-08-20 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Novel conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
AU2009254730B2 (en) * | 2008-06-06 | 2014-06-26 | Pharma Two B Ltd. | Pharmaceutical compositions for treatment of Parkinson's disease |
PL2427475T3 (pl) * | 2009-05-08 | 2021-07-19 | Techfields Biochem Co., Ltd. | Kompozycje proleku o wysokim przenikaniu peptydów i związków powiązanych z peptydami |
EP2440523A4 (en) * | 2009-06-10 | 2014-03-19 | Chongxi Yu | COMPOSITION WITH STRONG PENETRATION OR PRODRUGS FROM ANTIMICROBIA AND COMPOUNDS IN ANTIMICROBIA |
WO2011008675A2 (en) * | 2009-07-15 | 2011-01-20 | Chadeayne Andrew R | Catecholamine compounds, compositions, and formulations, and methods of using the same |
JP6133790B2 (ja) * | 2011-02-18 | 2017-05-24 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ミエリン形成細胞運命へのオリゴデンドロサイト前駆細胞の定方向分化 |
CN112521305B (zh) * | 2013-03-15 | 2023-04-25 | 苏州泰飞尔医药有限公司 | 治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物及其药物组合物 |
-
2013
- 2013-03-15 CN CN202011610198.7A patent/CN112521305B/zh active Active
- 2013-03-15 JP JP2015561892A patent/JP2016516018A/ja active Pending
- 2013-03-15 MX MX2015012559A patent/MX2015012559A/es unknown
- 2013-03-15 WO PCT/CN2013/072728 patent/WO2014139161A1/en active Application Filing
- 2013-03-15 CA CA2917145A patent/CA2917145C/en active Active
- 2013-03-15 CN CN201380074434.XA patent/CN105143174B/zh active Active
- 2013-03-15 EP EP13878173.7A patent/EP2994453A4/en active Pending
- 2013-03-15 CA CA3212170A patent/CA3212170A1/en active Pending
- 2013-03-15 BR BR112015022896-8A patent/BR112015022896B1/pt active IP Right Grant
-
2014
- 2014-03-13 TW TW103109186A patent/TWI634888B/zh active
-
2015
- 2015-09-15 US US14/854,616 patent/US9718766B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-14 HK HK16102929.4A patent/HK1215017A1/zh unknown
-
2017
- 2017-06-27 US US15/634,272 patent/US11084813B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-09 US US17/396,975 patent/US11685739B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4311706A (en) * | 1980-01-22 | 1982-01-19 | Interx Research Corporation | Novel dopa/dopamine prodrugs |
CN101478971A (zh) * | 2006-04-06 | 2009-07-08 | 纽帕特公司 | 治疗多巴胺相关疾病的植入剂 |
CN101687792A (zh) * | 2007-06-04 | 2010-03-31 | 于崇曦 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
WO2009022098A1 (en) * | 2007-08-11 | 2009-02-19 | Proximagen Ltd. | Amino acid derivatives |
WO2010065936A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Chongxi Yu | High penetration compositions and their applications |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW201438713A (zh) | 2014-10-16 |
CN105143174B (zh) | 2021-01-12 |
CA3212170A1 (en) | 2014-09-18 |
BR112015022896B1 (pt) | 2022-08-23 |
US20220064157A1 (en) | 2022-03-03 |
US20170334908A1 (en) | 2017-11-23 |
CA2917145A1 (en) | 2014-09-18 |
CA2917145C (en) | 2023-10-24 |
US11685739B2 (en) | 2023-06-27 |
MX2015012559A (es) | 2016-07-18 |
US9718766B2 (en) | 2017-08-01 |
HK1215017A1 (zh) | 2016-08-12 |
EP2994453A1 (en) | 2016-03-16 |
CN105143174A (zh) | 2015-12-09 |
CN112521305B (zh) | 2023-04-25 |
BR112015022896A2 (pt) | 2017-07-18 |
EP2994453A4 (en) | 2017-04-12 |
WO2014139161A1 (en) | 2014-09-18 |
US20160002157A1 (en) | 2016-01-07 |
US11084813B2 (en) | 2021-08-10 |
JP2016516018A (ja) | 2016-06-02 |
CN112521305A (zh) | 2021-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI634888B (zh) | 治療帕金森疾病的新穎高穿透性藥物和醫藥組合物 | |
US11786497B2 (en) | High penetration prodrug compositions of retinoids and retinoids-related compounds | |
DK2041068T3 (en) | POSITIVELY CHARGED, WATER SOLUBLE PRODRUGS OF IBUPROFEN WITH VERY FAST SKIN PENETRATION SPEED | |
CN107929743B (zh) | 治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物 | |
US20170151337A1 (en) | High penetration composition and uses thereof | |
WO2023134732A9 (en) | Prevention or treatment of cardiovascular diseases with high penetration prodrugs of aspirin and other nsaids | |
JP6987104B2 (ja) | パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 | |
JP6596483B2 (ja) | パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 | |
CN105439928B (zh) | 维生素a酸类和类维生素a酸化合物的前药 | |
CN118556043A (zh) | 通过高穿透性前药治疗病毒、细菌、原生动物和/或真菌感染的病征、症状和/或并发症 |