JP5759672B2 - アスピリンの正荷電水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Description
プロドラッグの急性毒性を調査した。ラットにおける経口での酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート及び酢酸ジメチルアミノエチルアセチルサリチラートのLD50は2.3g/kg及び2.2gである。本結果は、プロドラッグはアスピリン(LD50=1.5g/kg)よりも低毒性であることを示す。
良いプロドラッグは血漿中で薬物それ自体に戻るべきである。酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートは2つのエステル官能基を有する。一つ(アセチル)はアセチルサリチル酸それ自体からなり、一方はジエチルアミノエチルエステル(付加物)である。両方のエステル基は試験管内でヒト血漿中酵素によって速やかに切り離され得る。もしアセタート基がジエチルアミノエチルよりも早く失われるならば、プロドラッグはジエチルアミノエチルサリチラートに変化され、次いでアセチルサリチル酸の代わりにサリチル酸に変化されるだろう。酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート及びアセチルサリチル酸は、ヒト全血中で非常に短い半減期(〜4分及び15分)を有する。どのくらいアセチルサリチル酸のプロドラッグが薬物それ自体又はジエチルアミノエチルサリチラートに変化して戻るかを測定するため、私たちはヒト全血をpH7.4ホスファート緩衝液(0.2M)で20倍に希釈した。ジエチルアミノエチルサリチラート、アセチルサリチル酸及びサリチル酸の累積量を特異的な高速液体クロマトグラフィー法によって測定した。ジエチルアミノエチルサリチラート対アセチルサリチル酸の割合は1対4であるという結果を示した。これは、プロドラッグの80%が薬物それ自体に変化して戻ったということを意味する。はるかに高い吸収率を有するプロドラッグのため、プロドラッグは同用量でアセチルサリチル酸それ自体よりも強い作用を有するだろう。
酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートの鎮痛、解熱及び抗炎症活性を、対照としてアスピリンを使用して試験した。式(1)で表される他の化合物を同じ方法により試験したところ、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートの結果と非常に類似した結果を有する。
酢酸溶液をマウスの腹腔内に投与したときに起こるライジング数(writhing)を数え、対照群に基づく抑制率を計算した。42匹のマウスを7つのグループ(それぞれ6匹)に分けた。アスピリン(ASA,50mg及び100mg/kg)をB1及びB2グループに投与し、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート(DEAE−ASA,50mg及び100mg/kg)をC1及びC2グループに経口投与した。酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート(DEAE−ASA,50mg及び100mg/kg)をD1及びD2グループに経皮投与した。Aグループは対照群である。酢酸溶液を投与する30分前に、マウスに試験化合物を投与した。結果を以下の表1に示す。
表1.アスピリン及びそのプロドラッグによるライジング抑制率
本結果は、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートはアスピリンよりも良い鎮痛活性を表すということを示す。式(1)で表される他の化合物は類似した鎮痛活性を示す。
表2.アスピリン及びそのプロドラッグの解熱活性
本結果から、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートは100mg/kg用量において解熱活性を示し、でアスピリンよりも良い解熱活性を示したということが分かる。本結果は、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートの経皮投与は経口投与よりも良いということを示す。式(1)で表される他の化合物は類似した解熱活性を示す。
本結果は、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートは、50mg/kgでの経口投与及び経皮投与に対して、アスピリンの抗炎症活性よりも良い抗炎症活性を表したということを示す。式(1)で表される他の化合物は類似した抗炎症活性を示す。
XがOを表すとき、上記の式(1)で表される化合物は、アセチルサリチル酸若しくはその類似体の金属塩又は有機塩基塩から、式(4)で表される化合物との反応によって調製され得る。
式(1)で表される化合物又は少なくとも式(1)で表される化合物を活性成分として含む組成物の経皮治療応用システムは、人又は動物において、アスピリン治療可能な状態を治療するために、特に血栓症及び他の心臓血管疾患の予防、並びに癌予防に対して発展され得る。これらのシステムは、活性物質含有マトリックス層及び非透過性支持層からなる包帯又はパッチであり得る。最も好ましいシステムは、活性物質貯蔵庫であり、これが皮膚に面する透過性底面を有する。放出の割合を制御することによって、このシステムは、アスピリンが絶えず最適治療血中レベルに達することを可能にし、効能を増大させ、アスピリンの副作用を減少させることを可能にする。これらのシステムは手首、足首、腕、足又は体のどこでも付けることが可能である。
実験結果は、プロドラッグ、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートはアセチルサリチル酸それ自体よりも〜400倍速く、エチルアセチルサリチラートよりも〜100倍速く人の皮膚を通して拡散することを示す。生体内での、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートの無処理ヘアレスマウスの皮膚を通しての透過率は非常に高かった。アスピリンを経口投与するとき、コーティングされていないアスピリンの錠剤がサリチラート血漿レベルのピークに達するのに2時間かかり、コーティングされているアスピリンの錠剤はもっと長い。しかし、酢酸ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートは、サリチラート血漿レベルのピークに達するのにたったの20分しかかからなかった。最も興奮させる結果は、プロドラッグを経口投与だけでなく、様々な種類の薬物治療のために経皮投与することも可能であり、たいていのアスピリンの副作用、最も著しくは胃腸障害であり、例えば、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍及び胃炎、を回避するだろうということである。
o−アセチルサリチル酸18g(0.1mol)をクロロホルム180mlに溶解した。重炭酸ナトリウム12.5g(0.15mol)を溶液に加えた。水(20ml)を撹拌しながら加えた。混合物を30分間撹拌した後、無水硫酸ナトリウムを加えた。臭化水素酸ジエチルアミノエチルブロミド(diethylaminoethyl bromide.HBr)39g(0.15mol)を混合物に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸ナトリウム8.2g(0.1mol)を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を2時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。溶液を真空中で100mlに濃縮する。次いでヘキサン300mlを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン(3×100ml)で洗浄した。乾燥後、目的生成物31g(91%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C17H25NO6、分子量:339.38、計算%C:60.07、H:7.44、N:4.15、O:28.22、実測%C:60.16、H:7.42、N:4.13、O:28.29、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:1.55(t,6H)、2.08(s,3H)、2.20(s,3H)、3.28(m,4H)、3.70(m,2H)、4.68(m,2H)、6.5(b,1H)、7.17(m,1H)、7.19(m,1H)、7.45(m,1H)、7.94(m,1H)。
o−アセトキシベンゾイルクロリド19.9g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジメチルアミノエタノール8.9gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌する。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加える。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物29g(93%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:350mg/ml、元素分析:C15H21NO6、分子量:311.33、計算%C:57.87、H:6.80、N:4.50、O:30.83、実測%C:57.82、H:6.85、N:4.48、O:30.85、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:2.09(s,3H)、2.21(s,3H)、2.90(s,6H)、3.71(m,2H)、4.69(m,2H)、6.9(b,1H)、7.18(m,1H)、7.20(m,1H)、7.47(m,1H)、7.93(m,1H)。
o−アセトキシベンゾイルクロリド19.9g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジメチルアミノエチルメルカプタン9.3gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物28g(87%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:320mg/ml、元素分析:C15H21NO5S、分子量:327.4、計算%C:55.03、H:6.47、N:4.28、O:24.43、S:9.79、実測%C:55.02、H:6.45、N:4.35、O:24.49、S:9.69、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:2.09(s,3H)、2.21(s,3H)、2.90(s,6H)、3.31(t,2H)、3.91(m,2H)、6.9(b,1H)、7.26(m,1H)、7.28(m,1H)、7.55(m,1H)、7.94(m,1H)。
o−アセトキシベンゾイルクロリド19.9g(0.1mol)をクロロホルム100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。トリエチルアミン15ml及びジメチルアミノエチルアミン8.9gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×30ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物28g(90.2%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:350mg/ml、元素分析:C15H22N2O5、分子量:310.35、計算%C:58.05、H:7.15、N:9.03、O:25.78、実測%C:58.02、H:7.18、N:8.98、O:25.83、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:2.09(s,3H)、2.21(s,3H)、2.90(s,6H)、3.54(m,2H)、3.64(t,2H)、6.9(b,1H)、7.8(b,1H)、7.25(m,1H)、7.26(m,1H)、 7.48(m,1H)、7.92(m,1H)。
o−アセチルサリチル酸18g(0.1mol)をジクロロメタン(DCM)100mlに溶解した。混合物を0℃に冷却した。1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド20.6gを反応混合物に加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。ジエチルアミノプロピルメルカプタン14.8g(0.1mol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。固形副生成物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、目的生成物32g(86.6%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:280mg/ml、元素分析:C18H27NO5S、分子量:369.48、計算%C:58.51、H:7.37、N:3.79、O:21.65、S:8.68、実測%C:58.53、H:7.39、N:3.75、O:21.68、S:8.65、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:1.09(t,3H)、1.56(t,6H)、2.21(s,3H)、2.27(m,2H)、3.28(m,4H)、3.31(m,2H)、3.91(m,2H)、6.8(b,1H)、7.25(m,1H)、7.26(m,1H)、7.48(m,1H)、7.92(m,1H)。
o−アセチルサリチル酸18g(0.1mol)をアセトニトリル100mlに溶解した。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート32.1g及びトリエチルアミン30mlを反応混合物に加えた。ジメチルアミノプロピルアミン13.1gを反応混合物に加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。酢酸エチル250mlを反応混合物に加え、混合物を水(3×100ml)で洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾過により除去した。酢酸6gを撹拌しながら反応混合物に加えた。ヘキサン(200ml)を加えた。固形生成物を濾過により集めた。乾燥後、目的生成物32g(90.8%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:280mg/ml、元素分析:C18H28N2O5、分子量:352.43、計算%C:61.34、H:8.01、N:7.95、O:22.70、実測%C:61.25、H:8.05、N:7.96、O:22.74、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ: 1.56(t,6H)、2.03(m,2H)、2.09(s,3H)、2.21(s,3H)、3.24(m,2H)、3.20(m,2H)、3.24(m,2H)、6.9(b,1H)、7.8(b,1H)、7.25(m,1H)、7.26(m,1H)、7.48(m,1H)、7.92(m,1H)。
o−アセチルサリチル酸ナトリウム20.3g(0.1mol)をクロロホルム180mlに懸濁した。臭化水素酸ジプロピルアミノエチルブロミド28.8g(0.1mol)を混合物に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。酢酸ナトリウム8.2g(0.1mol)を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を2時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。溶液を真空中で100mlに濃縮する。次いでヘキサン300mlを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン(3×100ml)で洗浄した。乾燥後、目的生成物30g(81.6%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C17H25NO6、分子量:367.44、計算%C:62.11、H:7.96、N:3.81、O:26.13、実測%C:62.07、H:7.99、N:3.78、O:26.17、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:0.97(t,6H)、1.77(m,4H)、2.20(s,3H)、3.25(m,4H)、3.70(m,2H)、4.69(m,2H)、6.8(b,1H)、7.17(m,1H)、7.19(m,1H)、7.45(m,1H)、7.94(m,1H)。
高分子結合トリエチルアミン(3mmol/g、100〜200mesh)60gをクロロホルム180mlに懸濁した。o−アセチルサリチル酸18g(0.1mol)を撹拌しながら混合物に加えた。臭化水素酸ジプロピルアミノエチルブロミド43g(0.15mol)を混合物に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。高分子を濾過により除去し、テトラヒドロフラン(3×50ml)で洗浄した。酢酸ナトリウム8.2g(0.1mol)を撹拌しながら反応混合物に加えた。混合物を2時間撹拌する。固形物を濾過により除去し、クロロホルム(3×50ml)で洗浄した。溶液を真空中で100mlに濃縮する。次いでヘキサン300mlを溶液に加えた。固形生成物を濾過により集め、ヘキサン(3×100ml)で洗浄した。乾燥後、目的生成物31g(91%)を得た。吸湿性生成物、水中での溶解性:300mg/ml、元素分析:C17H25NO6、分子量:339.38、計算%C:60.07、H:7.44、N:4.15、O:28.22、実測%C:60.16、H:7.42、N:4.13、O:28.29、1H-NMR(400MHz,CDCL3):デルタ:1.55(t,6H)、2.08(s,3H)、2.20(s,3H)、3.28(m,4H)、3.70(m,2H)、4.68(m,2H)、6.5(b,1H)、7.17(m,1H)、7.19(m,1H)、7.45(m,1H)、7.94(m,1H)。
Claims (13)
- 人又は動物において、アスピリン治療可能な状態を治療するための経皮投与用医薬組成物であって、下記式で表される化合物を活性成分として含み、前記活性成分が150mg/kg以下の用量で患者に投与されるように用いられることを特徴とする、前記経皮投与用医薬組成物。
式中、R1はCH3、C2H5、又はC3H7を表し、R2はH、1〜6炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ若しくはアルケニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜6炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ若しくはアルケニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R4はHを表し、XはO又はSを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4又は5である。 - 前記アスピリン治療可能な状態が、疼痛、熱、子癇前症、心臓発作、川崎病、術後血栓塞栓症、不安定狭心症、急性小児胃腸炎、大動脈冠状動脈バイパス移植閉塞、慢性心房細動における血栓塞栓性合併症、白内障、血小板凝集、トロンボキサン抑制、冠状動脈形成術後狭窄の再発、糖尿病、糖尿病誘発性合併症、血液透析シャント血栓症の発生、1型膜性増殖性糸球体腎炎患者における腎機能低下又は末期腎不全の発生、末梢閉塞性動脈疾患の進行、大腸癌又は直腸癌の予防、及び人工心臓弁患者における動脈塞栓性合併症からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 身体の一部に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛を局所的に治療するための、炎症部位に投与される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛が、頭痛、歯痛、筋肉痛、又は炎症性疼痛である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記皮膚病が、アクネである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形態で経皮投与される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 下記式で表される化合物を活性成分として含む経皮投与用医薬組成物であって、喘息を治療するための、体の部分を通してスプレーすることにより投与され、前記活性成分が150mg/kg以下の用量で患者に投与されるように用いられることを特徴とする、前記経皮投与用医薬組成物。
式中、R1はCH3、C2H5、又はC3H7を表し、R2はH、1〜6炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ若しくはアルケニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜6炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ若しくはアルケニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R4はHを表し、XはO又はSを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4又は5である。 - 前記体の部分が、口又は鼻である、請求項9に記載の医薬組成物。
- 人又は動物において、アスピリン治療可能な状態を治療するための経皮治療応用システムであって、下記式で表される化合物を活性成分として含むマトリックス層及び非透過性支持層からなり、前記活性成分が150mg/kg以下の用量で患者に投与されるように用いられることを特徴とする、前記経皮治療応用システム。
式中、R1はCH3、C2H5、又はC3H7を表し、R2はH、1〜6炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ若しくはアルケニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R3はH、1〜6炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ若しくはアルケニル残基のいずれか一つ、又はアリール残基を表し、R4はHを表し、XはO又はSを表し、A-は陰イオンを表し、n=0、1、2、3、4又は5である。 - 包帯又はパッチである、請求項11に記載の経皮治療応用システム。
- 活性物質貯蔵庫であり、皮膚に面する透過性底面を有する、請求項11に記載の経皮治療応用システム。
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