CN103922946A - 带有正电荷的水溶性阿司匹林前药 - Google Patents

Abstract

通式（1）“结构式1”中新型的带有正电荷的乙酰水杨酸及其类似物的前药已被设计并合成。上述通式（1）“结构式1”所示化合物可以由乙酰水杨酸及其类似物的官能化衍生物（如酰卤或混合酸酐等）与合适的醇、硫醇或氨反应合成。前药分子中带正电荷的氨基不仅大大提高了药物的溶解性，而且可以与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合，推动前药分子进入细胞液。实验结果表明前药乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人类皮肤的速度比乙酰水杨酸快近400倍，比乙酰水杨酸乙酯快近100倍。在血浆中，80%的前药能在几分钟内回到母药结构。这些前药可用于治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的疾病。在治疗中，该前药既可经口服也可通过透皮给药，避免了乙酰水杨酸及其类似物所产生的大多数副作用，其中最主要的副作用有胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。通过控释透皮给药系统可以使血液中乙酰水杨酸及其类似物的浓度稳定在最佳的治疗浓度，提升疗效并减少乙酰水杨酸产生的副作用。

Description

带有正电荷的水溶性阿司匹林前药

分案声明

本申请是2006年7月9日提交的申请号为200680055301.8、发明名称为“带有正电荷的水溶性阿司匹林前药”的中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及阿司匹林或其类似物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗疾病上的应用。尤其是，本发明是为了克服使用水杨酸类药物所带来的副作用。这些前药可以口服或外用。

技术背景

1853年乙酰水杨酸（阿司匹林）被人工合成，并于1899年被首次应用于医药。从那以后，多种水杨酸衍生物被合成出来并经过药效评估，然而只有相对少数衍生物被成功应用于医疗用途。阿司匹林具有退烧、止痛和抗炎的作用。因为水杨酸可以促进尿酸的排泄，它们也被用于治疗痛风。阿司匹林还可以抑制血小板聚集，其中血小板聚集可能导致心脏病发作和中风[C.H.Hennekens，et al.，N.Engl.J.Med.，321，129（1989）；T.A.Gossel，U.S.Pharmacist，February，1988，p.34.]。阿司匹林还可预防结肠癌[M.J.Thun，et al.，N.Engl.J.Med.，325，1393（1991）]。因而，阿司匹林在治疗用途上是非常有价值的，同时其新的价值还在不断地被发现。”PDR Generics”（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg243）列举了阿司匹林很多的医药用途。阿司匹林也被用于长期缓解治疗轻度到中度的疼痛、关节炎和其它炎症。阿司匹林可以单独或作为一种辅助药治疗川崎综合症、术后引起的血栓和不稳定心绞痛。阿司匹林还可用于儿童急性肠胃炎中，减少粪便量，增加体重，或作为一种辅助药用于预防主动脉-冠状动脉-旁路移植术闭塞，和用于预防慢性动脉纤维化的血栓性并发症。它也可以作为一种辅助药用于减少颈动脉内膜切除术后的血小板聚集，用于减少白内障形成，用于预防冠状动脉血管形成术后血管狭窄复发，以及用于提高多发脑梗死性痴呆病人的认知能力和脑的血流量。阿司匹林作为一种辅助药被用在糖尿病和糖尿病导致的并发症中降低血糖，以及减少心血管疾病引起的死亡率和总的死亡率。糖尿病并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死的溃疡、糖尿病蛋白尿症。阿司匹林可以降低血液透析引起的血栓症的发生率，减少肾脏功能衰退以及I-型膜增殖性血管球性肾炎的发病率，并减缓堵塞性动脉疾病的进展。阿司匹林用于预防结肠癌，直肠癌和心脏膜修复术后病人的动脉血栓并发症。阿司匹林还可以降低怀孕导致的高血压和高危妇女的先兆子痫血毒症的发病率。

然而，服用水杨酸会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适像消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。尽管研究人员一直在努力寻找“更好的”阿司匹林，然而一直没有发现更好的产品。阿司匹林在水里的溶解性很低，口服后会长时间停留在肠胃中，对胃粘膜细胞造成伤害。含有碱性氨基酸的邻乙酰水杨酸稳定盐已被研究应用于药物中，（Franckowiak，et al.，U.S.Pat.No.6，773，724），但是由于胃液pH值为1-3，这些盐会被酸化成乙酰水杨酸。烷基或芳基取代的乙酰水杨酸酯，如乙酰水杨酸甲酯、乙酯、烯丙酯、苄酯已被合成和研究（Boghosian，et al.，U.S.Pat.No.4，244，948）。Guttag合成了水杨酸更高级的脂肪酸的衍生物及其盐并用于治疗阿司匹林可治疗的疾病（Guttag，U.S.Pat.No.5，760，261）。水杨酸的2-甲氧基苯酚酯被合成并进行药学评价（Nicolini，U.S.Pat.No.4，743，704）。

阿司匹林透皮给药有很多优点（Kissel，U.S.Pat.No.5，861，170）。1、阿司匹林以药学活性的形式直接进入循环系统，避免了肠胃道中的新陈代谢；2、减少对肠胃的副作用；3、能以低剂量的阿司匹林获得稳定的治疗效果；4、降低药物使用过量的风险；5、门诊病人不再需要专业医生观察即可治疗；6、提高病人用药依从性。研究人员已经尝试在皮肤上使用阿司匹林或其类似物。Burton（Burton，U.S.Pat.No.4，012，508）把阿司匹林与皮质激素结合外用于各种皮肤病。Sibalis（Sibalis，U.S.Pat.No.4，640，689）描述了用电流刺激的方法可提高阿司匹林的穿透率。但是，用这些方法都很难使阿司匹林在血浆中的浓度达到有效治疗的血浆水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐（TSBH）。该化合物中某一部分为脂溶性的，同时带有一个在生理pH下能被质子化的三级氨结构。他们发现这个前药（TSBH）透过人体皮肤的速度比药物（TS）本身快近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227（1993）]。

发明内容

技术问题

阿司匹林是一种非常老的水杨酸类药物（已超过100年）。其已被证明有有抗炎、止痛、退烧和抗风湿病的活性。阿司匹林也可以被用于抑制血小板聚集，从而降低心脏病的死亡率。阿司匹林的新用途还在不断地被发现。“PDR Generics”（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg243）列举了阿司匹林很多的治疗功效。然而，使用水杨酸会产生许多副作用，最主要的是肠胃不适如消化不良，心口灼热，呕吐，胃与十二指肠出血，胃溃疡和胃炎。水杨酸引发的胃与十二指肠出血往往是无痛的，但是会引起大便出血和导致持续的缺铁性贫血。交叉实验表明：一天服用三次阿司匹林无包衣片325mg，会引起每天平均4.33ml大便失血（PDR Generics，1996，second edition，Medical Economics，Montvale，New Jersey，pg242）。服用相同剂量的阿司匹林包衣片可引起每天平均1.5ml大便失血。阿司匹林及其酯在水中的溶解度很小，其会在胃肠道中长时间停留，损伤胃粘膜细胞。阿司匹林及其酯是脂溶性的，当它们进入到细胞膜（疏水层）后，因相似相容原因其会作为细胞膜的一部分停留其中。由于这些原因，阿司匹林的吸收速度很低。无包衣的阿司匹林片需2小时才能达到水杨酸盐浓度峰值，而阿司匹林的包衣片则需要更长的时间。

解决方案

本发明涉及新型带有正电荷的乙酰水杨酸或其类似物的前药及其在医药学上的应用。这些前药具有通式（1）“结构式1”，

其中，R₁代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇或其它短链烷基；R₂代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₃代表H，任何1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₄代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；X代表O，S或NH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或者其它负离子；n=0，1，2，3，4，5……

药物无论是经过肠胃道消化系统还是其它途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会从高浓度的区域扩散到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的链端结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢链。生物膜具有双层结构，亲水链端结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物无法通过穿过生物膜的脂质层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。

本发明的目的是通过提高乙酰水杨酸在胃液中的溶解度以及提高阿司匹林对生物膜和皮肤屏障的穿透率，使其可通过透皮给药（外用），从而避免阿司匹林的副作用。这些乙酰水杨酸的新型前药有两个相同的结构特点：它们有一个亲脂性的部分（油溶性部分）和一个在生理pH条件下质子化形式存在的一级，二级，或三级氨基团（水溶性部分）。这样的水溶—油溶的平衡是药物有效穿过生物膜所必需的[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227（1993）]。带有正电荷的氨基大大增加了药物的溶解度。在pH7.4磷酸缓冲溶液中，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯的醋酸盐和乙酰水杨酸的溶解度分别>300mg/ml和0.01mg/ml。多数情况下，药物的溶解度是吸收过程中最慢和限制速度的步骤。阿司匹林在胃液里的溶解度非常小。它长时间停留在肠胃道中且可能导致胃粘膜细胞损伤。当这些新型的阿司匹林前药以诸如片剂，胶囊，溶液和悬浮液的剂型口服时，它们将迅速溶解在胃液里。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，药物在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。由于在胃肠道中的停留时间短，前药不会对胃粘膜细胞造成损伤。

乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐，乙酰水杨酸乙酯、乙酰水杨酸在人体皮肤中的穿透率通过在体外改进的Franz池中测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织（360-400μm厚）。接受溶液由10ml含有2%的牛血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。乙酰水杨酸、乙酰水杨酸乙酯和乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以含有20%乙酰水杨酸和乙酰水杨酸乙酯的混悬液，或20％溶于2ml pH7.4的磷酸缓冲盐溶液（0.2M）的乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐的溶液作为供体溶液，结果如图1所示。对乙酰水杨酸，乙酰水杨酸乙酯（普通不带正电荷的乙酰水杨酸酯），以及乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐计算得到表观穿透值为0.25mg，1mg，100mg/cm²/h。结果说明前药，乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐，在人体皮肤中扩散速度比乙酰水杨酸本身快～400倍，比乙酰水杨酸乙酯快～100倍。普通酯，乙酰水杨酸乙酯和乙酰水杨酸本身的穿透速度相差不多（仅仅4倍差异）。结果说明二烷基胺基乙基上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。通式“结构式1”中的其它前药透皮速度很高，且与乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐非常接近。

体内实验比较了乙酰水杨酸和乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐穿透活的无毛无伤小鼠的皮肤的速率。供体由溶于1ml异丙醇的的30%乙酰水杨酸混悬液，或溶于1ml异丙醇的30％乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐溶液组成。将其涂于无毛小鼠背部1cm²部位。血浆中水杨酸的浓度（乙酰水杨酸半衰期很短，在血浆中～15分钟，所以很难定量）是用特定的高效液相色谱方法来测定。结果（图2）显示在使用供体系统～20分钟后水杨酸浓度达到峰值。口服阿司匹林无包衣片需要2小时才能达到水杨酸浓度峰值，而口服阿司匹林包衣片需要的时间更长。水杨酸的峰值为～0.01mg/ml，乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐的峰值大约为～10mg/ml（约1000倍的区别）。血浆中10mg/ml的水杨酸比可有效镇痛的水杨酸血浆浓度（0.15-0.3mg/ml）高出了33－67倍之多，并且比可有效抗炎的水杨酸血浆浓度（0.2-0.3mg/ml）高出了33－50倍。这是令人振奋的结果。通过这些前药可以很容易，快速地将有效血浆浓度的阿司匹林给入宿主中。这些结果显示前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药用于各种治疗中。通式“结构式1”中的其它前药在体内的穿透速度与乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐接近。

为了检查这些药引起胃与十二指肠的出血，我们每天给大鼠（两组，每组10只大鼠）口服100mg/kg阿司匹林或乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐，连续口服21天。在阿司匹林组我们发现每克鼠粪中平均有5mg血液，而在乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐组没有发现便血。

我们对前药的急性毒性也进行了研究。大鼠中的LD₅₀为：乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐和乙酰水杨酸二甲氨基乙酯醋酸盐为2.3g/kg和2.2g/kg。这说明前药的毒性比阿司匹林低（LD₅₀=1.5g/kg）。

乙酰水杨酸已经被证明有抗炎，镇痛，退热，抗风湿作用，抑制血小板聚集，降低心脏病死亡率等作用，而水杨酸只有止痛和退热作用。

一个好的前药在血液中应该能很快回到母药。乙酰水杨酸二乙胺基乙酯醋酸盐有两个酯基官能团。一个（乙酰基）来自乙酰水杨酸自身，一个是二乙氨基乙酯（添加的那一个）。在体外，两个酯基都能被人血浆中的酶迅速剪切。如果乙酰基脱去的速度比二乙氨基乙基更快，前药就会变成水杨酸二乙氨基乙酯，然后变成水杨酸而非乙酰水杨酸。乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐和乙酰水杨酸在人的全血中的半衰期都很短（～4分钟和15分钟）。为了测定乙酰水杨酸的前药有多少变回母药自身或水杨酸二乙氨基乙酯，我们把人的全血用pH7.4的磷酸缓冲溶液（0.2M）稀释20倍。用特定的高效液相色谱法测定水杨酸二乙氨基乙酯，乙酰水杨酸，和水杨酸的总量。结果显示水杨酸二乙氨基乙酯与乙酰水杨酸的比例为1：4。这就是说有80%的前药变回了母药。由于前药的吸收率更高，相同剂量的前药疗效要比乙酰水杨酸本身更好。

我们对乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛，退热和抗炎作用进行了测试，并用阿司匹林做比较。也对通式“结构式1”中的其它化合物用相同的方法进行了测试，结果与乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的结果非常相近。

镇痛作用：根据D′Amour-Smith的方法（J.Pharmacol.Exp.Ther.，72，74（1941））.测定小鼠尾痛阈的延长时间。小鼠口服200mg/kg阿司匹林，口服和透皮给药200mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐后，将小鼠的尾巴暴露在热刺激中，测定痛阈延长时间。结果如图3所示。在图3中，口服（C）和透皮给药（D）200mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的组比给药200mg/kg阿司匹林的组显示出更强的镇痛活性。

对小鼠腹腔给药醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于对照组计算扭体的抑制率。42只小鼠被分成7组（每组六只）。B1和B2组的小鼠给药阿司匹林（ASA，50mg/kg和100mg/kg）而C1和C2组口服乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（DEAE-ASA，50mg/kg和100mg/kg）。D1和D2组透皮给药乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（DEAE-ASA，50mg/kg和100mg/kg）。A为对照组。在给药醋酸溶液30分钟前将被测化合物给药于小鼠。结果见下表1。

表1.阿司匹林和其前药对小鼠扭体的抑制率

组别	A	B1	B2	C1	C2	D1	D2
								剂量（mg/kg）	0	50	100	50	100	50	100
扭体次数	33.2	18.2	13.2	15.4	11.0	14.5	10.1
								%	-	45	60	54	67	56	70

结果显示乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的镇痛效果比阿司匹林好。通式“结构式1”中的其它化合物显示了相似的镇痛活性。

退热作用：大鼠接受灭活大肠杆菌悬浮液作为致热原。56只大鼠被分成7组。A组为对照组。2个小时后，口服给药阿司匹林（ASA，B1组为100mg/kg和B2组为150mg/kg），口服给药乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（DEAE-ASA，C1组为100mg/kg和C2组为150mg/kg）以及透皮给药乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（DEAE-ASA，D1组为100mg/kg和D2组为150mg/kg。）测试化合物给药前后每隔90分钟给大鼠测体温。结果见下表2。

表2.阿司匹林及其前药的退热作用

化合物	t=0min	t=90min	t=180min	t=270min
					对照组（A）	37.32±0.05	37.35±0.04	37.12±0.05	37.08±0.04
ASA（100mg/kg，B1）	37.22±0.05	36.80±0.05	36.85±0.05	36.81±0.05
					ASA（150mg/kg，B2）	37.30±0.06	36.50±0.05	36.59±0.05	36.55±0.05
DEAE-ASA（100mg/kg，C1，口服）	37.25±0.09	36.40±0.15	36.50±0.09	36.40±0.15
					DEAE-ASA（150mg/kg，C2，口服）	37.18±0.07	36.30±0.15	36.28±0.07	36.20±0.09
DEAE-ASA（100mg/kg，D1，透皮）	37.19±0.07	36.40±0.05	36.38±0.05	36.40±0.15
					DEAE-ASA（150mg/kg，D2，透皮）	37.33±0.05	36.27±0.15	36.26±0.07	36.22±0.08

结果显示100mg/kg剂量的乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐具有退热活性，而且比阿司匹林好一些。结果显示乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐透皮给药比口服给药好。通式”结构式1”中其它化合物显示了相似的退热活性。

抗炎作用：对大鼠口服或透皮给药50mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐，口服给药50mg/kg阿司匹林。60分钟后把角菜胶溶液皮下给药到大鼠爪子的肉垫下。给药角菜胶后每1小时测量一次大鼠后爪的体积，计算后爪的体积的增长率并作为肿胀率（%）。得到的结果如图4所示。

结果显示口服和透皮给药50mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的抗炎效果比口服和透皮给药相同剂量的阿司匹林好。”结构式1”所示其它化合物的抗炎效果与乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐相似。

当口服高剂量的阿司匹林时，其能通过抑制环氧化酶的活性表现出抗反应性-抗哮喘的作用（Bianco，Sebastiano，U.S.Pat.No.5，570，559）。由于这些前药生物膜渗透率快，因而可以通过喷入嘴或鼻腔的方式来治疗哮喘。因它们的抗炎作用，这些前药可以治疗痤疮。它们也可以治疗内皮机能障碍。

上述通式（1）“结构式1”所表示的化合物可以由ASA或其类似物，或由ASA的官能化衍生物或其类似物制备得到。例如，通式”结构式2”的酸性卤化物或混合酸酐与通式（3）”结构式3”的化合物反应。

其中R₁代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇，或其它短链烷基；Y为卤素，碳酰烷氧基或取代碳酰芳氧基。

在通式3”结构式3”中，R₁代表H，含有1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或芳基；R₂代表H，含有1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；X代表O，S或NH；n=0，1，2，3，4，5……

上述通式1”结构式1”所表示的化合物可以由ASA或其类似物与通式3”结构式3”所示的化合物通过与偶合剂反应制备获得，例如：N，N’-二环己基碳酰亚胺、N，N’-二异丙基碳酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯，苯并三氮唑-1-基-氧基-三（二甲基胺基）磷-六氟磷酸盐等。

当X代表O时，通式（1）“结构式1”所表示的化合物可以由阿司匹林及其类似物的金属盐、有机碱的盐制备得到，通过与通式（4）“结构式4”所表示的化合物反应。

其中R₂代表H，含有1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₃代表H，含有1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₄代表H，含有1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；Z代表卤素，或对甲苯磺酸基；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或其它负离子；n=0，1，2，3，4，5……

当X代表O时，上述通式“结构式1”所表示的化合物可以由通式（5）“结构式5”所表示的乙酰水杨酸或其类似物的固定化碱盐，通过与通式（4）“结构式4”的化合物反应制备得到。

其中，R代表交链的树脂；R₁代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇，或其它短链的烷基；B代表任何碱性基团，如吡啶基、哌啶基、三乙胺基或其它碱性基团。

本发明涉及含有通式（1）“结构式1”所表示的乙酰水杨酸及其类似物的前药与其常用添加剂、辅助剂的药物制品，例如，用于口服的片剂、胶囊或溶液等，或用于透皮给药的溶液、乳液、软膏、乳胶或凝胶等。通式（1）“结构式1”的新型活性化合物可以与维生素如维生素A、B、C、E、β-胡萝卜素等，或其它药物，如叶酸，结合用于治疗人体或动物中阿司匹林可以治疗的任何疾病。

通式（1）“结构式1”所示的化合物或至少含有一种该式所示化合物作为活性成分的混和物的透皮应用系统可以被开发应用于治疗人体和动物中任何阿司匹林可以治疗的疾病，特别是预防和治疗血栓症和其它心血管疾病、癌症。这些系统可以是含有一种活性物质的基质层和一非渗透的保护层的绷带或贴片。最优选的，该系统是一种活性物质储存器，其具有面向皮肤的可渗透的底部。通过控制释放速度，该系统可以使阿司匹林在血液中的量稳定在优选状态，从而提高疗效，减少副作用。这些系统可以被戴在手腕、踝关节、胳膊、腿或身体的任何部位。

优点

这些阿司匹林前药中有一部分为疏水性，另一部分为亲水性（生理pH值下以质子化形式存在的氨基）。这些前药带正电的氨基有两大优点。首先，它极大地提高了药物的溶解度；当这些新的前药以诸如片剂、胶囊、溶液或悬浮液被口服时，其能很快的溶解在胃液中。第二，这些前药带正电的氨基能与膜的带负电荷的磷酸盐键合。因此，膜外的局部浓度会很高，从而促进药物从高浓度区域传导至低浓度区域。当这些前药分子进入到生物膜后，亲水性部分将推导药物进入细胞液，浓缩的半液态水溶液或悬浮液中。由于这些前药在胃液中停留的时间很短，因此不会对胃粘膜造成伤害。实验结果显示80%的前药能回到原母药中。这些前药有更好的吸收率，所以相同剂量下，前药的疗效比乙酰水杨酸更好。

实验证明前药，乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过人体皮肤的速率比乙酰水杨酸快近400倍，比乙酰水杨酸乙酯快了近100倍。乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐透过活的无毛小鼠皮肤的体内穿透速度非常快。口服无包衣的阿司匹林片剂2个小时后水杨酸血药浓度达到最大，口服包衣片剂阿司匹林则需要更长时间，但乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐仅用20分钟水杨酸血浆水平即可达峰。最令人激动的结果是前药不仅可以口服，而且可以通过透皮给药的方式用于任何药物治疗并且可避免阿司匹林的副作用，其中最主要的是能避免胃肠道不适如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡、胃炎等。

附图说明

图1：通过Franz池（n=5）中分离的人体皮肤组织的乙酰水杨酸（ASA），乙酰水杨酸乙酯（E-ASA）和乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（DEAE-ASA）的总量。ASA和E-ASA为20%的悬浮液。DEAE-ASA为20%的溶液。其介质均为pH7.4磷酸缓冲溶液（0.2M）。

图2：对无毛小鼠（n=5）背部局部使用300mg乙酰水杨酸（ASA）或乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（DEAE-ASA）后水杨酸（SA）的总血药浓度。

图3：在口服200mg/kg阿司匹林（B），口服200mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（C）及透皮给药200mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（D）后，小鼠尾部痛阈延长时间。A为对照组。

图4：注射角菜胶后的肿胀速率（%）。角菜胶注射前1小时口服100mg/kg阿司匹林（B），口服100mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（C），透皮给药100mg/kg乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐（D），A为对照组。

结构式1。其中，R₁代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇或其它短链烷基；R₂代表H，任何1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₃代表H，任何1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₄代表H，任何1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；X代表O，S或NH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或者其它负离子；n=0，1，2，3，4，5……

最佳实施方式

乙酰水杨酸二乙氨基乙酯醋酸盐的制备

将18g（0.1mol）乙酰水杨酸溶解在180ml氯仿中，在该溶液中加入12.5g（0.15mol）碳酸氢钠，搅拌加入水（20ml）。反应溶液搅拌30分钟后，加入无水硫酸钠（200g）。然后加入39g（0.15mol）二乙氨基乙基溴溴化氢盐，并在室温下搅拌5小时。将8.2g（0.1mol）醋酸钠搅拌加入反应溶液，继续搅拌2小时。过滤去除固体，并用氯仿洗（3x50ml）。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产物并用己烷洗（3x100ml）。干燥后得到31g目标产品（91%）。受潮产品；溶解度：300mg/ml；元素分析：C₁₇H₂₅NO₆；分子量：339.38。计算值（%）C：60.07；H：7.44；N：4.15；O：28.22；测定值（%）C：60.16；H：7.42；N：4.13；O：28.29。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：1.55（t，6H），2.08（s，3H），2.20（s，3H），3.28（m，4H）；3.70（m，2H），4.68（m，2H），6.5（b，1H），7.17（m，1H），7.19（m，1H），7.45（m，1H），7.94（m，1H）。

实施方案

乙酰水杨酰二甲氨基乙酯醋酸盐的制备

将19.9g（0.1mol）邻乙酰氧基苯甲酰氯溶解在100ml氯仿中。混合液冷却到0°C。将15ml三乙胺和8.9g二甲氨基乙醇加入反应混合液中。在室温下搅拌3小时。搅拌加6g醋酸于反应混合液中。过滤掉固体副产物，用氯仿洗（3x30ml），蒸干有机溶剂。干燥后得到29g目标产品（93%）。受潮产品；溶解度：350mg/ml；元素分析：C₁₅H₂₁NO₆；分子量：311.33。理论值（%）：C：57.87；H：6.80；N：4.50；O：30.83；测定值：C：57.82；H：6.85；N：4.48；O：30.85。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：2.09（s,3H）2.21（s,3H）,2.90（s,6H）;3.71（m,2H）,4.69（m,2H）,6.9（b,1H）,7.18（m,1H）,7.20（m,1H）,7.47（m,1H）,7.93（m,1H）。

乙酰水杨酸二甲氨基乙硫酯醋酸盐的制备

将19.9g（0.1mol）邻乙酰氧基苯甲酰氯溶解在100ml氯仿中，混合液冷却到0°C。将15ml三乙胺和9.3g二甲氨基乙硫醇加入反应混合液中。在室温下搅拌3小时。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。过滤掉固体副产物，用氯仿洗（3x30ml），蒸干有机溶剂。干燥后的到28g目标产品（87%）。受潮产品；溶解度：320mg/ml；元素分析：C₁₅H₂₁NO₅S；分子量：327.4。理论值（%）C：55.03；H：6.47；N：4.28；O：24.43S：9.79；测定值（%）：C：55.02；H：6.45；N：4.35；O：24.49；S：9.69。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：2.09（s，3H）2.21（s，3H），2.90（s，6H）；3.31（t，2H），3.91（m，2H），6.9（b，1H），7.26（m，1H），7.28（m，1H），7.55（m，1H），7.94（m，1H）。

N-二甲氨基乙基乙酰水杨酰胺醋酸盐的制备

将19.9g（0.1mol）邻乙酰氧基苯甲酰氯溶解在100ml氯仿中，混合液冷却到0°C。将15ml三乙胺和8.9g二甲基乙二胺加入反应混合液中。在室温下搅拌3小时。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。过滤掉固体副产物，用氯仿洗（3x30ml），蒸干有机溶剂。干燥后得到28g目标产品（90.2%）。受潮产品；溶解度：350mg/ml；元素分析：C₁₅H₂₂N₂O₅；分子量：310.35。理论值（%）C：58.05；H：7.15；N：9.03；O：25.78；测定值（%）：C：58.02；H：7.18；N：8.98；O：25.83。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：2.09（s，3H）2.21（s，3H），2.90（s，6H）；3.54（m，2H），3.64（t，2H），6.9（b，1H），7.8（b，1H）；7.25（m，1H），7.26（m，1H），7.48（m，1H），7.92（m，1H）。

乙酰水杨二甲氨基丙硫醇酯醋酸盐的制备

18g（0.1mol）乙酰水杨酸溶解在100ml二氯甲烷中（DCM），混合液冷却到0°C。将20.6g1，3-二环己基碳酰亚胺加入到反应溶液中，在0°C下搅拌30分钟。加入14.8g（0.1mol）二乙氨基丙硫醇，室温下搅拌3小时。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。过滤掉固体副产物，用氯仿洗（3x30ml），蒸干有机溶剂。干燥后的到32g目标产品（86.6%）。受潮产品；溶解度：300mg/ml；分子式：C₁₈H₂₇NO₅S，分子量：369.48。元素分析：C₁₈H₂₇NO₅S；分子量：369.48；理论值（%）：C：58.51；H：7.37；N：3.79；O：21.65；S：8.68；测定值（%）：C：58.53；H：7.39；N：3.75；O：21.68；S：8.65。1H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：1.09（t，3H），1.56（t，6H），2.21（s，3H），2.27（m，2H）3.28（m，4H），3.31（m，2H）；3.91（m，2H），6.8（b，1H），7.25（m，1H），7.26（m，1H），7.48（m，1H），7.92（m，1H）。

二乙氨基丙基乙酰水杨酰胺醋酸盐的制备

将18g乙酰水杨酸溶解在100ml乙腈中，并反应混合物中加入32.1g邻苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯和30ml三乙胺。将13.1g二甲氨基丙胺加入到反应溶液中，并室温下搅拌3小时。将反应溶剂蒸干。反应混合物中加入250ml乙酸乙酯，并用水洗（3x100ml）。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。在搅拌下加6g醋酸于反应混合液中。加入己烷（200ml）。过滤收集固体产物。干燥后得到32g目标产品（90.8%）。受潮产品；溶解度：300mg/ml；元素分析：C₁₈H₂₈N₂O₅；分子量：352.43。理论值（%）C：61.34；H：8.01；N：7.95；O：22.70；测定值（%）C：61.25；H：8.05；N：7.96；O：22.74。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：1.56（t，6H）2.03（m，2H）2.09（s，3H），2.21（s，3H），3.24（m，2H），3.20（m，2H）；3.24（m，2H），6.9（b，1H），7.8（b，1H）；7.25（m，1H），7.26（m，1H），7.48（m，1H），7.92（m，1H）。

乙酰水杨酸二丙氨基乙酯醋酸盐的制备

20.3g（0.1mol）乙酰水杨酸钠悬浮在180ml氯仿中。将28.8g（0.1mol）二丙氨基乙基溴·溴化氢加入混合液中，并在室温下搅拌5小时。在混合液中搅拌加入8.2g（0.1mol）乙酸钠，而后继续搅拌2小时。过滤收集固体产物并用己烷洗（3x100ml）。干燥后得到30g目标产品（81.6%）。受潮产品；溶解度：300mg/ml；元素分析：C₁₇H₂₅NO₆；分子量：339.38；理论值（%）：C：60.07；H：7.44；N：4.15；O：28.22；测定值（%）：C：60.06；H：7.47；N：4.18；O：28.29。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：0.97（t，6H），1.77（m，4H），2.20（s，3H），3.25（m，4H）；3.70（m，2H），4.69（m，2H），6.8（b，1H），7.17（m，1H），7.19（m，1H），7.45（m，1H），7.94（m，1H）。

乙酰水杨酸二丙氨基乙酯醋酸盐的制备

将60g聚合物固定化的三乙胺（3mmol/g，100-200目）悬浮在180ml氯仿中。将18g（0.1mol）乙酰水杨酸搅拌加入混合液中。43g（0.15mol）二丙基氨乙基溴化物溴化氢加入混合物中，混合物在室温下搅拌5小时。过滤去除高分子聚合物，用四氢呋喃洗（3x50ml）。在混合液中搅拌加入8.2g（0.1mol）乙酸钠。而后继续搅拌2小时。过滤去除固体，用氯仿洗（3x50ml）。将溶液真空浓缩至100ml。然后在溶液中加入300ml己烷。过滤收集固体产品，并用己烷洗（3x100ml）。干燥后得到31g目标产品（91%）。受潮产品；溶解度：300mg/ml；元素分析：C₁₇H₂₅NO₆；分子量：339.38；理论值（%）：C：60.07；H：7.44；N：4.15；O：28.22；测定值（%）：C：60.16；H：7.42；N：4.13；O：28.29。¹H-NMR（400MHz，氘代氯仿溶剂）：数据：1.55（t，6H），2.08（s，3H），2.20（s，3H），3.28（m，4H）；3.70（m，2H），4.68（m，2H），6.5（b，1H），7.17（m，1H），7.19（m，1H），7.45（m，1H），7.94（m，1H）。

工业实用性

“结构式1”所示的前药要优于阿司匹林。它们可以用于治疗任何阿司匹林在人体和动物上能够治疗的疾病。它们能用于治疗长期的轻中度疼痛，减缓疼痛、关节炎和其它炎症。它们可以单独或作为辅助药治疗川崎综合症、术后血栓栓塞和不稳定型心绞痛。它们能用于儿童急性肠胃炎，减少粪便量，增加体重，作为辅助药预防冠状动脉旁路移植后闭塞，预防慢性心房颤动的静脉栓塞并发症。它们可以作为一种辅助药用于颈动脉内膜切除术后减少血小板聚集和血栓素抑制，也可用于减少白内障形成，预防冠状动脉血管成形术后狭窄复发，提高脑梗性痴呆患者的认识能力和脑的血流量。这些前药可作为辅助药降低糖尿病人的血糖和糖尿病引起的并发症，包括糖尿病视网膜病，糖尿病渐进性坏死症，糖尿病肾病，降低总死亡率和心血管疾病的死亡率。这些药能降低血液透析时血栓的发生率，能减少I-型膜状增生性肾丝球体肾炎病人的肾功能的衰退和晚期肾病的发生率，减慢闭塞性周围动脉疾病的发展。这些前药能用于预防结肠癌、直肠癌和预防心脏瓣膜修复术后病人的周围动脉硬化并发症。这些前药也能用于降低妊娠引起的高血压的发生率，降低子痫前毒血症在高危妇女中发生率。口服高剂量的阿司匹林能通过抑制环氧化酶的活性而具有防反应性-平哮喘的作用（Bianco，Sebastiano，U.S.Pat.No.5，570，559），而由于前药的透膜的速度很快，因而可以用吸入式治疗哮喘病。因为这些前药有消炎作用，它们也可以治疗痤疮。这些前药还可以预防和治疗血管内皮功能障碍。

Claims (13)

1.一种含水的药物组合物，其包含至少一种结构式1所表示的化合物，

其中，R₁代表CH₃，C₂H₅，C₃H₇，或其它短链的烷基；R₂代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₃代表H，1-6个碳原子的烷基，1-6个碳原子的烷氧基，1-6个碳原子的烯基，或者芳基；R₄代表H；X代表O，S或NH；A^-代表Cl^-，Br^-，F^-，I^-，AcO^-，乙酰水杨酸根，草酸根，柠檬酸根，水杨酸根，或其它负离子；n=0，1，2，3，4或5。

2.如权利要求1所述的药物组合物用于制备治疗人或动物中的任何可用阿司匹林治疗的状态的药物的用途，所述药物的给药方式为透皮给药。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述可用阿司匹林治疗的状态包括：牙痛、头痛、关节炎和其他炎症引起的疼痛、发烧、先兆子痫、心脏病发作、川崎综合症、术后血栓栓塞、不稳定性心绞痛、急性儿童肠胃炎、主动脉冠状动脉搭桥术后梗塞，慢性心房颤动病的血栓性栓塞并发症，白内障，血小板聚集和血栓素抑制，冠状动脉血管成形术后动脉狭窄复发，糖尿病和糖尿病的并发症，血液透析引发血栓症，I-型膜增殖性肾炎和血管球性肾炎病人的肾功能恶化和晚期肾病，渐进性的外周动脉硬化闭塞症，结肠癌和直肠癌的预防，心脏瓣膜修复术后病人的动脉栓塞并发症。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于所述糖尿病和糖尿病的并发症包括糖尿病视网膜病、渐进性坏死溃疡、糖尿病肾病。

5.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物为溶液、悬浮液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶剂型，其通过在身体的任意部位透皮给药以达到治疗有效血浆浓度来治疗人或动物中任何阿司匹林可治疗的状态。

6.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物通过在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来治疗人或动物的疼痛，所述疼痛包括头痛、牙痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。

7.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药，用于治疗痤疮或其他皮肤病。

8.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述药物通过对嘴或鼻子或身体其他部位喷雾给药的方式治疗哮喘。

9.一种透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述的组合物，并可用于治疗人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态。

10.如权利要求9所述的系统，其特征在于所述人或动物中的任何阿司匹林可治疗的状态包括血栓和其他心血管疾病,以及癌症。

11.如权利要求9所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。

12.如权利要求9或10所述的透皮治疗应用系统，其特征在于含有一活性物质储库，其含有一可渗透的面向皮肤的底部。

13.如权利要求9至11中的任一项所述的透皮治疗应用系统，其特征在于具有可控制释放速度的控释手段，使阿司匹林稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少阿司匹林的副作用。