JPH1180107A - 骨形成促進剤及びアミド化合物 - Google Patents
骨形成促進剤及びアミド化合物Info
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- JPH1180107A JPH1180107A JP9251360A JP25136097A JPH1180107A JP H1180107 A JPH1180107 A JP H1180107A JP 9251360 A JP9251360 A JP 9251360A JP 25136097 A JP25136097 A JP 25136097A JP H1180107 A JPH1180107 A JP H1180107A
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 骨形成促進作用を有する、有効性と安全性を
兼ね備えた骨粗鬆症治療薬となる新規化合物を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｗはフェニル基及びシクロアルキル基等であ
り、Ｙは−Ｏ−及び単結合等であり、Ｒ1はハロゲン原
子及び低級アルコキシ基等であり、Ｒ2は水素原子等で
あり、Ｚは−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ
11（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ11は低級
アルキル基等である。）等であり、ｍは０又は１乃至２
０の整数であり、ｎは０又は１乃至４の整数である。）
から選ばれる化合物又は製薬上許容されるそれらの塩及
びそれらを有効成分として含有する骨形成促進作用を有
する骨粗鬆症治療薬。
兼ね備えた骨粗鬆症治療薬となる新規化合物を提供す
る。 【解決手段】 下記一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｗはフェニル基及びシクロアルキル基等であ
り、Ｙは−Ｏ−及び単結合等であり、Ｒ1はハロゲン原
子及び低級アルコキシ基等であり、Ｒ2は水素原子等で
あり、Ｚは−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、ＳＯ2Ｒ
11（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ11は低級
アルキル基等である。）等であり、ｍは０又は１乃至２
０の整数であり、ｎは０又は１乃至４の整数である。）
から選ばれる化合物又は製薬上許容されるそれらの塩及
びそれらを有効成分として含有する骨形成促進作用を有
する骨粗鬆症治療薬。
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、骨形成促進剤とし
て有用なアミド化合物に関するものであり、該化合物は
骨粗鬆症治療薬として有用である。
て有用なアミド化合物に関するものであり、該化合物は
骨粗鬆症治療薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】近年の高齢化に伴い骨粗鬆症患者数は増
加の一途をたどり、現在、その治療は社会的な課題とさ
れている。骨粗鬆症とは、１９９３年の国際シンポジウ
ムで、「骨の量の減少と構造の異常により骨の力学強度
が低下し、骨折発症の危険率が増加した状態」であると
定義され、その主な症状は大退部頚部及び腰背骨等の骨
折、脊椎の後彎、腰痛等である。骨組織では常に骨形成
と骨吸収が進行しており、そのバランスにより骨の形
態、大きさ、強度等が適切に調節されているが、様々な
原因によりそのバランスが崩れることで骨粗鬆症の症状
が現れる。骨粗鬆症の症状を現す骨代謝には、骨形成は
維持されるが骨吸収が正常な状態より促進されることで
全体の骨量が低下する場合と、骨代謝が低下し骨吸収に
見合う骨形成が行われず全体の骨量が低下する場合があ
り、前者は閉経後骨粗鬆症、後者は老人性骨粗鬆症に多
く見られる。このため骨粗鬆症治療としては、骨吸収抑
制剤及び骨形成促進剤という両面からのアプローチが試
みられて来ており、既に幾つかの治療剤が市販されてい
る。骨形成及び骨吸収に関与する主要な細胞は、それぞ
れ骨芽細胞及び破骨細胞である。骨形成過程は、非石灰
化骨基質（類骨）の形成とその石灰化に大別される。骨
芽細胞は主要な骨基質蛋白として、Ｉ型コラーゲン、オ
ステオポンチン、骨シアル酸含有プロテイン、オステオ
ネクチン、デコリン、バイグリカン、オステオカルシン
など骨基質に含まれる有機成分の９０％以上を生産す
る。これら骨基質蛋白は非石灰化骨基質（類骨）を形成
し、骨芽細胞はそれら骨基質を石灰化し、最終的には周
囲の骨基質に埋め込まれて骨細胞となる。そのため、こ
の骨芽細胞の分化・増殖を促進させる薬剤は骨形成を促
進させる根本的な骨粗鬆症治療薬及び予防薬となり得
る。
加の一途をたどり、現在、その治療は社会的な課題とさ
れている。骨粗鬆症とは、１９９３年の国際シンポジウ
ムで、「骨の量の減少と構造の異常により骨の力学強度
が低下し、骨折発症の危険率が増加した状態」であると
定義され、その主な症状は大退部頚部及び腰背骨等の骨
折、脊椎の後彎、腰痛等である。骨組織では常に骨形成
と骨吸収が進行しており、そのバランスにより骨の形
態、大きさ、強度等が適切に調節されているが、様々な
原因によりそのバランスが崩れることで骨粗鬆症の症状
が現れる。骨粗鬆症の症状を現す骨代謝には、骨形成は
維持されるが骨吸収が正常な状態より促進されることで
全体の骨量が低下する場合と、骨代謝が低下し骨吸収に
見合う骨形成が行われず全体の骨量が低下する場合があ
り、前者は閉経後骨粗鬆症、後者は老人性骨粗鬆症に多
く見られる。このため骨粗鬆症治療としては、骨吸収抑
制剤及び骨形成促進剤という両面からのアプローチが試
みられて来ており、既に幾つかの治療剤が市販されてい
る。骨形成及び骨吸収に関与する主要な細胞は、それぞ
れ骨芽細胞及び破骨細胞である。骨形成過程は、非石灰
化骨基質（類骨）の形成とその石灰化に大別される。骨
芽細胞は主要な骨基質蛋白として、Ｉ型コラーゲン、オ
ステオポンチン、骨シアル酸含有プロテイン、オステオ
ネクチン、デコリン、バイグリカン、オステオカルシン
など骨基質に含まれる有機成分の９０％以上を生産す
る。これら骨基質蛋白は非石灰化骨基質（類骨）を形成
し、骨芽細胞はそれら骨基質を石灰化し、最終的には周
囲の骨基質に埋め込まれて骨細胞となる。そのため、こ
の骨芽細胞の分化・増殖を促進させる薬剤は骨形成を促
進させる根本的な骨粗鬆症治療薬及び予防薬となり得
る。
【０００３】このような状況下で、近年骨粗鬆症治療の
開発は益々盛んに行なわれており、本発明の様なベンズ
アミド骨格を有する骨粗鬆症治療の開発も行なわれてい
る。ベンズアミド骨格を有する骨粗鬆症治療のうち骨吸
収抑制作用を有する化合物としては、特開平８−１４３
５２５号（万有製薬株式会社、Ｖａｃｕｏｌａｒ ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害作用）、ＷＯ９５／３２７１０号（ＭＥＲ
ＣＫ ＆ ＣＯ.,ＩＮＣ.、骨吸収活性阻害作用等）、Ｗ
Ｏ９７／０３９６７号（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ
Ｒｏｒｅｒ ＳＡ，ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）及びホスホ
ジエステラーゼIV阻害剤）等が知られているが、これら
発明の中には本発明の構造を有する化合物は開示されて
いない。又、骨芽細胞の増殖を促進（骨形成促進）する
とされるインスリン様成長因子Ｉ等の成長ホルモン分泌
促進作用を有する化合物としてはＷＯ９５／０３２８９
号及びＷＯ９５／１３０６９号（共にＭＥＲＣＫ ＆ Ｃ
Ｏ.,ＩＮＣ.）開示の化合物が知られているが、その基
本骨格はそれぞれベンゼン縮合ラクタム及びピペリジン
・ピロリジン・ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンであり、
これら骨格の部分構造としてベンズアミド構造を有して
いるだけであり、本発明の構造を有する化合物は開示さ
れていない。同様に、ベンズアミド骨格をその構造の一
部に有する骨粗鬆症治療剤として、特開平８−２９１０
５９号（住友製薬株式会社、血小板凝集抑制作用、２，
３−ジアミノプロピオン酸誘導体）、特開平８−１０４
６８５号（武田薬品工業株式会社、カテプシンＬ阻害作
用・骨吸収抑制作用、ラクトール誘導体）、ＷＯ９６／
１００２８号（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ ＡＧ、チロシン
キナーゼ阻害作用、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘
導体）、特開平６−３１６５２２号（武田薬品工業株式
会社、細胞接着阻害剤、４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸・４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸誘導
体）等が知られているが、いずれにも本発明化合物の開
示がされていないばかりか、それを示唆するデータも示
されていない。
開発は益々盛んに行なわれており、本発明の様なベンズ
アミド骨格を有する骨粗鬆症治療の開発も行なわれてい
る。ベンズアミド骨格を有する骨粗鬆症治療のうち骨吸
収抑制作用を有する化合物としては、特開平８−１４３
５２５号（万有製薬株式会社、Ｖａｃｕｏｌａｒ ＡＴ
Ｐａｓｅ阻害作用）、ＷＯ９５／３２７１０号（ＭＥＲ
ＣＫ ＆ ＣＯ.,ＩＮＣ.、骨吸収活性阻害作用等）、Ｗ
Ｏ９７／０３９６７号（Ｒｈｏｎｅ Ｐｏｕｌｅｎｃ
Ｒｏｒｅｒ ＳＡ，ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）及びホスホ
ジエステラーゼIV阻害剤）等が知られているが、これら
発明の中には本発明の構造を有する化合物は開示されて
いない。又、骨芽細胞の増殖を促進（骨形成促進）する
とされるインスリン様成長因子Ｉ等の成長ホルモン分泌
促進作用を有する化合物としてはＷＯ９５／０３２８９
号及びＷＯ９５／１３０６９号（共にＭＥＲＣＫ ＆ Ｃ
Ｏ.,ＩＮＣ.）開示の化合物が知られているが、その基
本骨格はそれぞれベンゼン縮合ラクタム及びピペリジン
・ピロリジン・ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンであり、
これら骨格の部分構造としてベンズアミド構造を有して
いるだけであり、本発明の構造を有する化合物は開示さ
れていない。同様に、ベンズアミド骨格をその構造の一
部に有する骨粗鬆症治療剤として、特開平８−２９１０
５９号（住友製薬株式会社、血小板凝集抑制作用、２，
３−ジアミノプロピオン酸誘導体）、特開平８−１０４
６８５号（武田薬品工業株式会社、カテプシンＬ阻害作
用・骨吸収抑制作用、ラクトール誘導体）、ＷＯ９６／
１００２８号（ＣＩＢＡ−ＧＥＩＧＹ ＡＧ、チロシン
キナーゼ阻害作用、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘
導体）、特開平６−３１６５２２号（武田薬品工業株式
会社、細胞接着阻害剤、４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸・４−オキソ−３−ナフチリジンカルボン酸誘導
体）等が知られているが、いずれにも本発明化合物の開
示がされていないばかりか、それを示唆するデータも示
されていない。
【０００４】一方、骨粗鬆症治療薬以外の用途であり、
構造的に本発明化合物と類似のベンズアミド骨格を有す
る化合物として、ＤＥ１１２５４３４号、ＷＯ９５／１
７８８８号、ＤＥ１９５１９５０８号、特開平７−１６
５６８１号、特公昭４５−３２４２１号、ＷＯ９０／０
４９５８号、特開昭６０−５６９５７号、ＤＥ１１５６
０８０号、ＤＥ１１３９７３８号、特開昭６１−２２７
６００号に類似の化合物が開示されているが、いづれも
骨粗鬆症治療薬として有効であるとする記載はない。
構造的に本発明化合物と類似のベンズアミド骨格を有す
る化合物として、ＤＥ１１２５４３４号、ＷＯ９５／１
７８８８号、ＤＥ１９５１９５０８号、特開平７−１６
５６８１号、特公昭４５−３２４２１号、ＷＯ９０／０
４９５８号、特開昭６０−５６９５７号、ＤＥ１１５６
０８０号、ＤＥ１１３９７３８号、特開昭６１−２２７
６００号に類似の化合物が開示されているが、いづれも
骨粗鬆症治療薬として有効であるとする記載はない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】市販或るいは開発中の
骨粗鬆症治療薬としては、従来からエストロゲン、活性
型ビタミンＤ、カルシウム、カルシトニン、ビスホスホ
ネートを含む製剤が知られており、近年、副甲状腺ホル
モン、イプリフラボン、ビタミンＫ2、骨形成タンパ
ク、フッ素等の物質による投薬が行われているが、これ
らは使用に制限を受ける、効果が十分でない等の理由に
より新規な薬剤の開発が望まれている。又、現在では骨
粗鬆症治療薬として、骨吸収抑制剤が主流をなしてお
り、骨粗鬆症の本質からすれば骨形成促進剤の開発も強
く望まれている。
骨粗鬆症治療薬としては、従来からエストロゲン、活性
型ビタミンＤ、カルシウム、カルシトニン、ビスホスホ
ネートを含む製剤が知られており、近年、副甲状腺ホル
モン、イプリフラボン、ビタミンＫ2、骨形成タンパ
ク、フッ素等の物質による投薬が行われているが、これ
らは使用に制限を受ける、効果が十分でない等の理由に
より新規な薬剤の開発が望まれている。又、現在では骨
粗鬆症治療薬として、骨吸収抑制剤が主流をなしてお
り、骨粗鬆症の本質からすれば骨形成促進剤の開発も強
く望まれている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、骨形成促進作用を
有するアミド化合物を見出し本発明を完成するに至っ
た。より詳しくは下記（１）乃至（１４）に示す通りで
ある。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、骨形成促進作用を
有するアミド化合物を見出し本発明を完成するに至っ
た。より詳しくは下記（１）乃至（１４）に示す通りで
ある。
【０００７】（１） 下記一般式［１］
【化１９】 ［式中、Ｗは水素原子、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ3（こ
こで、Ｒ3は低級アルキル基である。）、低級アルコキ
シカルボニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、モル
フォリル基、チエニル基、フタルイミド基、ベンゾイル
基、ベンジルオキシ基又は
こで、Ｒ3は低級アルキル基である。）、低級アルコキ
シカルボニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、モル
フォリル基、チエニル基、フタルイミド基、ベンゾイル
基、ベンジルオキシ基又は
【化２０】 （ここで、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基である。）であり、
ル基又は低級アルコキシ基である。）であり、
【０００８】Ｙは−Ｏ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ
−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ
−、−ＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ）u−（ここで、ｕは整数１又
は２である。）又は単結合であり、環Ａは
−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ
−、−ＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ）u−（ここで、ｕは整数１又
は２である。）又は単結合であり、環Ａは
【化２１】 であり、
【０００９】Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ
基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2
は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｚはハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、−ＮＲ5Ｒ
6（ここで、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子、
水酸基で置換されてもよい低級アルキル基、アリール基
又は低級アルキルカルボニル基である。）、−Ｎ+Ｒ7Ｒ
8Ｒ9（ここで、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって低級アル
キル基及びアラルキル基であり、Ｒ9は低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されてもてよいアラルキル基又
はアリールカルボニルアルキル基である。）、−Ｓ
Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯＲ12（ここで、Ｒ10、Ｒ11
及びＲ12は低級アルキル基又はアラルキル基であ
る。）、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は低級
アルキル基である。）、モルフォリル基、ピリジル基、
基、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2
は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｚはハロゲン原
子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、−ＮＲ5Ｒ
6（ここで、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子、
水酸基で置換されてもよい低級アルキル基、アリール基
又は低級アルキルカルボニル基である。）、−Ｎ+Ｒ7Ｒ
8Ｒ9（ここで、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって低級アル
キル基及びアラルキル基であり、Ｒ9は低級アルキル
基、ハロゲン原子で置換されてもてよいアラルキル基又
はアリールカルボニルアルキル基である。）、−Ｓ
Ｒ10、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯＲ12（ここで、Ｒ10、Ｒ11
及びＲ12は低級アルキル基又はアラルキル基であ
る。）、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ13及びＲ14は低級
アルキル基である。）、モルフォリル基、ピリジル基、
【化２２】 （ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は低級アルキル基
である。）であり、又はＲ2とＲ5が一緒になって
である。）であり、又はＲ2とＲ5が一緒になって
【化２３】 （ここで、Ｒ6は前記記載の通りである。）若しくはＲ2
とＲ7が一緒になって
とＲ7が一緒になって
【化２４】 （ここで、Ｒ8及びＲ9は前記記載の通りである。）を形
成してもよく、ｍは０又は１乃至２０の整数であり、ｎ
は０又は１乃至４の整数である。］で表される化合物又
は製薬上許容されるそれらの塩を有効成分として含有す
る骨形成促進剤。
成してもよく、ｍは０又は１乃至２０の整数であり、ｎ
は０又は１乃至４の整数である。］で表される化合物又
は製薬上許容されるそれらの塩を有効成分として含有す
る骨形成促進剤。
【００１０】（２） 一般式［１］において、環Ａが
【化２５】 であり、Ｒ1が水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｚ
はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、
−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ
2Ｒ11、−ＳＯＲ12、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14
は（１）記載の通りである。
は低級アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｚ
はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、
−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ
2Ｒ11、−ＳＯＲ12、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14
は（１）記載の通りである。
【化２６】 （ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は（１）記載の通
りである。）である（１）記載の骨形成促進剤。
りである。）である（１）記載の骨形成促進剤。
【００１１】（３） 一般式［１］において、Ｗが水素
原子、低級アルコキシカルボニル基又は
原子、低級アルコキシカルボニル基又は
【化２７】 （ここで、Ｒ4は（１）記載の通りである。）であり、
Ｙが−Ｏ−又は単結合であり、Ｚはハロゲン原子、水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシ基、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7
Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯＲ12又は−Ｓ+
Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は（１）記載の通りであ
る。）である（２）記載の骨形成促進剤。
Ｙが−Ｏ−又は単結合であり、Ｚはハロゲン原子、水酸
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルボキシ基、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7
Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯＲ12又は−Ｓ+
Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は（１）記載の通りであ
る。）である（２）記載の骨形成促進剤。
【００１２】（４） 下記一般式［１−１］
【化２８】 （式中、Ｗ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、シクロアルキル基、ナフチル基、モルフォリル基、
チエニル基、フタルイミド基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシ基、又は
基、シクロアルキル基、ナフチル基、モルフォリル基、
チエニル基、フタルイミド基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシ基、又は
【化２９】 （ここで、Ｒ4は（１）記載の通りである。）であり、
【００１３】Ｙ1は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−
ＯＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ）u−（ここで、ｕは整
数１又は２である。）又は単結合であり、環Ａ1は
ＯＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ）u−（ここで、ｕは整
数１又は２である。）又は単結合であり、環Ａ1は
【化３０】 であり、Ｚ1は低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シ基、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ
2Ｒ11、−ＳＯＲ12、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14
は（１）記載の通りである。）、
シ基、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ
2Ｒ11、−ＳＯＲ12、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14
は（１）記載の通りである。）、
【化３１】 （ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は（１）記載の通
りである。）であり、Ｒ1、ｍ及びｎは（１）記載の通
りである。）で表される化合物又は製薬上許容されるそ
れらの塩。
りである。）であり、Ｒ1、ｍ及びｎは（１）記載の通
りである。）で表される化合物又は製薬上許容されるそ
れらの塩。
【００１４】（５） 一般式［１−１］において、Ｗ1
が低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、ナ
フチル基、チエニル基又は
が低級アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、ナ
フチル基、チエニル基又は
【化３２】 （ここで、Ｒ4は（１）記載の通りである。）であり、
Ｙ1が−Ｏ−又は単結合であり、Ｚ1が−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ
+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ11（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ9、及びＲ11は（１）記載の通りである。）であ
り、ｍは３乃至２０の整数である（４）記載の化合物又
は製薬上許容されるそれらの塩。
Ｙ1が−Ｏ−又は単結合であり、Ｚ1が−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ
+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ11（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ9、及びＲ11は（１）記載の通りである。）であ
り、ｍは３乃至２０の整数である（４）記載の化合物又
は製薬上許容されるそれらの塩。
【００１５】（６） Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］
−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−
ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、４’−（３−フェニルプロピルオキシ）
ビフェニル−４−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボン酸
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド 塩酸
塩、６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−
２−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］アミド塩酸塩、ヨウ化 ［２−（４−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル］トリ
メチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（４−フェ
ニルブチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（５−フェニルペン
チルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−メトキシ−４−（５
−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝トリメチルアンモニウム、
チル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］
−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−
ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、４’−（３−フェニルプロピルオキシ）
ビフェニル−４−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボン酸
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド 塩酸
塩、６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−
２−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］アミド塩酸塩、ヨウ化 ［２−（４−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル］トリ
メチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（４−フェ
ニルブチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（５−フェニルペン
チルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−メトキシ−４−（５
−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝トリメチルアンモニウム、
【００１６】ヨウ化 ｛２−［４−（４−フェニルブチ
ルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアン
モニウム、ヨウ化 ｛２−［３−ニトロ−４−（５−フ
ェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ト
リメチルアンモニウム、臭化｛２−［４−（５−フェニ
ルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリエ
チルアンモニウム、臭化 ｛２−［４−（５−フェニル
ペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチ
ルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛４−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルオキシ］ベンゾイルアミノ｝エ
チル）トリメチルアンモニウム、臭化 ｛２−［３−ニ
トロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイル
アミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、｛２−［３
−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム ベンゼ
ンスルホン酸塩、ヨウ化 ｛２−［４−（５−チオフェ
ン−２−イルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛３−［４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］プ
ロピル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛４−［４
−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］
ブチル｝トリメチルアンモニウ、
ルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアン
モニウム、ヨウ化 ｛２−［３−ニトロ−４−（５−フ
ェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ト
リメチルアンモニウム、臭化｛２−［４−（５−フェニ
ルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリエ
チルアンモニウム、臭化 ｛２−［４−（５−フェニル
ペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチ
ルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛４−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルオキシ］ベンゾイルアミノ｝エ
チル）トリメチルアンモニウム、臭化 ｛２−［３−ニ
トロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイル
アミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、｛２−［３
−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム ベンゼ
ンスルホン酸塩、ヨウ化 ｛２−［４−（５−チオフェ
ン−２−イルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛３−［４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］プ
ロピル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛４−［４
−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］
ブチル｝トリメチルアンモニウ、
【００１７】ヨウ化 ｛２−［２−（５−フェニルペン
チルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 （２−｛［４’−（３−フェニル
プロピルオキシ）ビフェニル−４−イルカルボニル］ア
ミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２
−｛［６−（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン
−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 ｛２−｛［６−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボニル］アミ
ノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、塩化 ベンジル
−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化
ベンジル−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペン
チルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウ
ム、臭化 （ベンゾイルメチル）−ジメチル−｛２−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジエチル
−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−
ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウ
ム、臭化 （４−ブロモベンジル）−ジメチル−｛２−
［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、
チルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 （２−｛［４’−（３−フェニル
プロピルオキシ）ビフェニル−４−イルカルボニル］ア
ミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２
−｛［６−（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン
−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメチルア
ンモニウム、ヨウ化 ｛２−｛［６−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボニル］アミ
ノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、塩化 ベンジル
−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化
ベンジル−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペン
チルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウ
ム、臭化 （ベンゾイルメチル）−ジメチル−｛２−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジエチル
−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−
ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウ
ム、臭化 （４−ブロモベンジル）−ジメチル−｛２−
［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、
【００１８】塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−［４−
（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 （４−クロロ
ベンジル）−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５
−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛４−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］ブチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル
−（２−｛［４’−（３−フェニルプロピルオキシ）ビ
フェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エチル）アン
モニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−（２−｛［６−
（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イル
カルボニル］アミノ｝エチル）アンモニウム、Ｎ−［２
−（ベンジルスルフォニル）エチル］−４−（５−フェ
ニルペンチルオキシ）ベンズアミド、Ｎ−［２−（メチ
ルスルフォニル）エチル］−４−（５−フェニルペンチ
ルオキシ）ベンズアミド、４−（５−シクロヘキシルペ
ンチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エ
チル］ベンズアミド、４−［５−（４−フルオロフェニ
ル）ペンチルオキシ］−Ｎ−［２−（メチルスルフォニ
ル）エチル］ベンズアミド、Ｎ−［２−（ベンジルスル
フォニル）エチル］−４−［５−（４−フルオロフェニ
ル）ペンチルオキシ］ベンズアミド、４−（５−シクロ
ヘキシルペンチルオキシ）−２−メトキシ−Ｎ−［２−
（メチルスルフォニル）エチル］ベンズアミド、Ｎ−
［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］−４−（５−
シクロヘキシルペンチルオキシ）−２−メトキシベンズ
アミドからなる群より選ばれる（５）記載の化合物又は
製薬上許容されるそれらの塩。
（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 （４−クロロ
ベンジル）−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５
−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛４−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］ブチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル
−（２−｛［４’−（３−フェニルプロピルオキシ）ビ
フェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エチル）アン
モニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−（２−｛［６−
（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イル
カルボニル］アミノ｝エチル）アンモニウム、Ｎ−［２
−（ベンジルスルフォニル）エチル］−４−（５−フェ
ニルペンチルオキシ）ベンズアミド、Ｎ−［２−（メチ
ルスルフォニル）エチル］−４−（５−フェニルペンチ
ルオキシ）ベンズアミド、４−（５−シクロヘキシルペ
ンチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エ
チル］ベンズアミド、４−［５−（４−フルオロフェニ
ル）ペンチルオキシ］−Ｎ−［２−（メチルスルフォニ
ル）エチル］ベンズアミド、Ｎ−［２−（ベンジルスル
フォニル）エチル］−４−［５−（４−フルオロフェニ
ル）ペンチルオキシ］ベンズアミド、４−（５−シクロ
ヘキシルペンチルオキシ）−２−メトキシ−Ｎ−［２−
（メチルスルフォニル）エチル］ベンズアミド、Ｎ−
［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］−４−（５−
シクロヘキシルペンチルオキシ）−２−メトキシベンズ
アミドからなる群より選ばれる（５）記載の化合物又は
製薬上許容されるそれらの塩。
【００１９】（７） 下記一般式［１−２］
【化３３】 ［式中、Ｗ2はチエニル基、シクロアルキル基又は
【化３４】 （ここで、Ｒ4は（１）記載の通りである。）であり、
Ｙ2は−Ｏ−又は単結合であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及びｎは
（１）記載の通りである。］で表される化合物又は製薬
上許容されるそれらの塩。
Ｙ2は−Ｏ−又は単結合であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及びｎは
（１）記載の通りである。］で表される化合物又は製薬
上許容されるそれらの塩。
【００２０】（８） Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］
−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−
ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、４’−（３−フェニルプロピルオキシ）
ビフェニル−４−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボン酸
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩
及び６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−
２−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］アミド 塩酸塩からなる群より選ばれる（７）記
載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。
チル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］
−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−
ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩、４’−（３−フェニルプロピルオキシ）
ビフェニル−４−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６−（３−フェニ
ルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボン酸
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩
及び６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−
２−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エ
チル］アミド 塩酸塩からなる群より選ばれる（７）記
載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。
【００２１】（９） 下記一般式［１−３］
【化３５】 （式中、ｍ2は２乃至５の整数であり、Ｗ2及びＹ2は
（７）記載の通りであり、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びｎは
（１）記載の通りである。）で表される化合物又は製薬
上許容されるそれらの塩。
（７）記載の通りであり、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びｎは
（１）記載の通りである。）で表される化合物又は製薬
上許容されるそれらの塩。
【００２２】（１０） ヨウ化 ［２−（４−（３−フ
ェニルプロピルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル］ト
リメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（４−フ
ェニルブチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチル
アンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチル
アンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−メトキシ−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−
（４−フェニルブチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−ニ
トロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイル
アミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、臭化 ｛２
−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルア
ミノ］エチル｝トリエチルアンモニウム、臭化 ｛２−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２−
｛４−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］
ベンゾイルアミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、
臭化 ｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチ
ルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアン
モニウム、
ェニルプロピルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル］ト
リメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（４−フ
ェニルブチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチル
アンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチル
アンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−メトキシ−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−
（４−フェニルブチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−ニ
トロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイル
アミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、臭化 ｛２
−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルア
ミノ］エチル｝トリエチルアンモニウム、臭化 ｛２−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２−
｛４−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］
ベンゾイルアミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、
臭化 ｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチ
ルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアン
モニウム、
【００２３】｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニル
ペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチ
ルアンモニウム ベンゼンスルホン酸塩、ヨウ化 ｛２
−［４−（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、
ヨウ化 ｛３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］プロピル｝トリメチルアンモニウ
ム、ヨウ化 ｛４−［４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝トリメチルアンモニ
ウ、ヨウ化 ｛２−［２−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウ
ム、ヨウ化 （２−｛［４’−（３−フェニルプロピル
オキシ）ビフェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エ
チル）トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛［６
−（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イ
ルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメチルアンモニウ
ム、ヨウ化 ｛２−｛［６−（５−フェニルペンチルオ
キシ）ナフタレン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチ
ル）トリメチルアンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチ
ル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベン
ゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化 ベンジル
−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、
ペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチ
ルアンモニウム ベンゼンスルホン酸塩、ヨウ化 ｛２
−［４−（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、
ヨウ化 ｛３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］プロピル｝トリメチルアンモニウ
ム、ヨウ化 ｛４−［４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝トリメチルアンモニ
ウ、ヨウ化 ｛２−［２−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウ
ム、ヨウ化 （２−｛［４’−（３−フェニルプロピル
オキシ）ビフェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エ
チル）トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛［６
−（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イ
ルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメチルアンモニウ
ム、ヨウ化 ｛２−｛［６−（５−フェニルペンチルオ
キシ）ナフタレン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチ
ル）トリメチルアンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチ
ル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベン
ゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化 ベンジル
−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、
【００２４】臭化 （ベンゾイルメチル）−ジメチル−
｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジ
エチル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベン
ジル−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェ
ニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アン
モニウム、臭化 （４−ブロモベンジル）−ジメチル−
｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化
ベンジル−ジメチル−｛２−［４−（５−チオフェン−
２−イルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝
アンモニウム、塩化 （４−クロロベンジル）−ジメチ
ル−｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩
化 ベンジル−ジメチル−｛４−［４−（５−フェニル
ペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝アンモニ
ウム、塩化 ベンジル−ジメチル−（２−｛［４’−
（３−フェニルプロピルオキシ）ビフェニル−４−イル
カルボニル］アミノ｝エチル）アンモニウム及び塩化
ベンジル−ジメチル−（２−｛［６−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボニル］アミ
ノ｝エチル）アンモニウムからなる群より選ばれる
（９）記載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。
｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジ
エチル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）
ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 ベン
ジル−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェ
ニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アン
モニウム、臭化 （４−ブロモベンジル）−ジメチル−
｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化
ベンジル−ジメチル−｛２−［４−（５−チオフェン−
２−イルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝
アンモニウム、塩化 （４−クロロベンジル）−ジメチ
ル−｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩
化 ベンジル−ジメチル−｛４−［４−（５−フェニル
ペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］ブチル｝アンモニ
ウム、塩化 ベンジル−ジメチル−（２−｛［４’−
（３−フェニルプロピルオキシ）ビフェニル−４−イル
カルボニル］アミノ｝エチル）アンモニウム及び塩化
ベンジル−ジメチル−（２−｛［６−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボニル］アミ
ノ｝エチル）アンモニウムからなる群より選ばれる
（９）記載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。
【００２５】（１１） 下記一般式［１−４］
【化３６】 （式中、ｍ3は３乃至２０の整数であり、Ｗ2及びＹ2は
（７）記載の通りであり、Ｒ1、Ｒ11及びｎは（１）の
通りである。）で表される化合物又は製薬上許容される
それらの塩。
（７）記載の通りであり、Ｒ1、Ｒ11及びｎは（１）の
通りである。）で表される化合物又は製薬上許容される
それらの塩。
【００２６】（１２） Ｎ−［２−（ベンジルスルフォ
ニル）エチル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）
ベンズアミド、Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エチ
ル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミ
ド、４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−Ｎ−
［２−（メチルスルフォニル）エチル］ベンズアミド、
４−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ］
−Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エチル］ベンズア
ミド、Ｎ−［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］−
４−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ］
ベンズアミド、４−（５−シクロヘキシルペンチルオキ
シ）−２−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルフォニ
ル）エチル］ベンズアミド及びＮ−［２−（ベンジルス
ルフォニル）エチル］−４−（５−シクロヘキシルペン
チルオキシ）−２−メトキシベンズアミドからなる群よ
り選ばれる（１１）記載の化合物又は製薬上許容される
それらの塩。
ニル）エチル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）
ベンズアミド、Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エチ
ル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミ
ド、４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−Ｎ−
［２−（メチルスルフォニル）エチル］ベンズアミド、
４−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ］
−Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エチル］ベンズア
ミド、Ｎ−［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］−
４−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ］
ベンズアミド、４−（５−シクロヘキシルペンチルオキ
シ）−２−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルフォニ
ル）エチル］ベンズアミド及びＮ−［２−（ベンジルス
ルフォニル）エチル］−４−（５−シクロヘキシルペン
チルオキシ）−２−メトキシベンズアミドからなる群よ
り選ばれる（１１）記載の化合物又は製薬上許容される
それらの塩。
【００２７】（１３） （４）から（１２）記載の化合
物又は製薬上許容されるそれらの塩と医薬的に許容され
る担体とを含有してなる医薬組成物。
物又は製薬上許容されるそれらの塩と医薬的に許容され
る担体とを含有してなる医薬組成物。
【００２８】（１４） （１）から（１２）記載の化合
物又は製薬上許容されるそれらの塩を含有してなる骨粗
鬆症治療薬。
物又は製薬上許容されるそれらの塩を含有してなる骨粗
鬆症治療薬。
【００２９】本明細書において使用する各置換基の定義
は、次の通りである。「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
は、次の通りである。「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【００３０】「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｚにおいて好ましく
は炭素数１乃至６の直鎖アルキル基である。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ
17及びＲ18において好ましくは炭素数１乃至４の直鎖ア
ルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｒ4
において好ましくは炭素数１乃至６の直鎖アルキル基で
あり、より好ましくはメチル基である。Ｒ7、Ｒ8及びＲ
9において好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖
アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル
基、イソプロピル基である。
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチ
ル基、ヘキシル基等が挙げられる。Ｚにおいて好ましく
は炭素数１乃至６の直鎖アルキル基である。Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ
17及びＲ18において好ましくは炭素数１乃至４の直鎖ア
ルキル基であり、より好ましくはメチル基である。Ｒ4
において好ましくは炭素数１乃至６の直鎖アルキル基で
あり、より好ましくはメチル基である。Ｒ7、Ｒ8及びＲ
9において好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖
アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル
基、イソプロピル基である。
【００３１】「水酸基で置換されてもよい低級アルキル
基」とは、上記定義の「低級アルキル基」が１若しくは
複数個の水酸基に置換されてもよいアルキル基であり、
無置換のアルキル基を含む。好ましくはそのアルキル部
位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であ
り、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−
ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が
挙げられる。Ｒ5及びＲ6においてより好ましくは、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基である。
基」とは、上記定義の「低級アルキル基」が１若しくは
複数個の水酸基に置換されてもよいアルキル基であり、
無置換のアルキル基を含む。好ましくはそのアルキル部
位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であ
り、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、１，２−
ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が
挙げられる。Ｒ5及びＲ6においてより好ましくは、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００３２】「低級アルコキシ基」とは、そのアルキル
部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルコキシ
基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至
４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。Ｚ及びＲ1にお
いてより好ましくはメトキシ基であり、Ｒ4においてよ
り好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ
基である。
部位が上記定義の「低級アルキル基」であるアルコキシ
基であり、好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至
４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。Ｚ及びＲ1にお
いてより好ましくはメトキシ基であり、Ｒ4においてよ
り好ましくはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ
基である。
【００３３】「低級アルキルカルボニル基」とは、その
アルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるア
ルキルカルボニル基であり。Ｒ5及びＲ6において好まし
くはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐
鎖アルキル基であり、より好ましくはアセチル基であ
る。
アルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であるア
ルキルカルボニル基であり。Ｒ5及びＲ6において好まし
くはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐
鎖アルキル基であり、より好ましくはアセチル基であ
る。
【００３４】「低級アルコキシカルボニル基」とは、そ
のアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」である
アルコキシカルボニル基であり、好ましくはそのアルキ
ル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基で
ある。Ｗ、Ｗ1及、Ｚ及びＺ1においてより好ましくはメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
のアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」である
アルコキシカルボニル基であり、好ましくはそのアルキ
ル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基で
ある。Ｗ、Ｗ1及、Ｚ及びＺ1においてより好ましくはメ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基である。
【００３５】「アリール基」とは、炭素数６乃至１８の
芳香族炭化水素基でありフェニル基、ナフチル基、アン
トラセン基、インデン基、アズレン基、フルオレン基、
フェナントレン基、ピレン基等が挙げられる。好ましく
はフェニル基、ナフチル基であり、Ｒ5及びＲ6において
より好ましくはフェニル基である。
芳香族炭化水素基でありフェニル基、ナフチル基、アン
トラセン基、インデン基、アズレン基、フルオレン基、
フェナントレン基、ピレン基等が挙げられる。好ましく
はフェニル基、ナフチル基であり、Ｒ5及びＲ6において
より好ましくはフェニル基である。
【００３６】「アラルキル基」とは、そのアルキル部位
が上記定義の「低級アルキル基」であり、そのアリール
部位は上記定義の「アリール基」であるアラルキル基で
ある。そのアルキル部位において好ましくは炭素数１乃
至４の直鎖アルキル基であり、そのアリール部位におい
て好ましくはフェニル基である。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14においてより好ましくはベン
ジル基である。
が上記定義の「低級アルキル基」であり、そのアリール
部位は上記定義の「アリール基」であるアラルキル基で
ある。そのアルキル部位において好ましくは炭素数１乃
至４の直鎖アルキル基であり、そのアリール部位におい
て好ましくはフェニル基である。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14においてより好ましくはベン
ジル基である。
【００３７】「ハロゲン原子で置換されてもよいアラル
キル基」とは、上記定義の「アラルキル基」のアリール
部位が１若しくは複数個の上記定義の「ハロゲン原子」
に置換されてもよいアラルキル基であり、無置換のアラ
ルキル基を含む。そのアルキル部位において好ましくは
炭素数１乃至４の直鎖アルキル基であり、そのアリール
部位において好ましくはフェニル基であり、具体的には
ベンジル基、４−クロロフェニル基、フェニルエチル
基、フェニルプロピル基等が挙げられる。Ｒ9において
より好ましくはベンジル基である。
キル基」とは、上記定義の「アラルキル基」のアリール
部位が１若しくは複数個の上記定義の「ハロゲン原子」
に置換されてもよいアラルキル基であり、無置換のアラ
ルキル基を含む。そのアルキル部位において好ましくは
炭素数１乃至４の直鎖アルキル基であり、そのアリール
部位において好ましくはフェニル基であり、具体的には
ベンジル基、４−クロロフェニル基、フェニルエチル
基、フェニルプロピル基等が挙げられる。Ｒ9において
より好ましくはベンジル基である。
【００３８】「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至
１０の環状飽和アルキル基であり、具体的にはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が
挙げられる。Ｗ、Ｗ1及びＷ2において好ましくはシクロ
ヘキシル基である。
１０の環状飽和アルキル基であり、具体的にはシクロプ
ロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が
挙げられる。Ｗ、Ｗ1及びＷ2において好ましくはシクロ
ヘキシル基である。
【００３９】「アリールカルボニルアルキル基」とは、
そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であ
り、そのアリール部位がフェニル基、ナフチル基、アン
トラセン基、インデン基、アズレン基、フルオレン基、
フェナントレン基、ピレン基等の芳香族炭化水素基であ
るアリールカルボニルアルキル基である。そのアルキル
部位において好ましくは炭素数１乃至４の直鎖アルキル
基であり、そのアリール部位において好ましくはフェニ
ル基である。Ｒ9においてより好ましくはベンゾイルメ
チル基である。
そのアルキル部位が上記定義の「低級アルキル基」であ
り、そのアリール部位がフェニル基、ナフチル基、アン
トラセン基、インデン基、アズレン基、フルオレン基、
フェナントレン基、ピレン基等の芳香族炭化水素基であ
るアリールカルボニルアルキル基である。そのアルキル
部位において好ましくは炭素数１乃至４の直鎖アルキル
基であり、そのアリール部位において好ましくはフェニ
ル基である。Ｒ9においてより好ましくはベンゾイルメ
チル基である。
【００４０】又、「製薬上許容される塩」とは、上記一
般式［１］で示される化合物と無毒の塩を形成するもの
であればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、又はシュウ酸、マロン酸、
クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石
酸、酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホ
ン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸、又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マ
グネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基、又はメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シン
コニン等の有機塩基、又はリジン、アルギニン、アラニ
ン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができ
る。尚、本発明においては各化合物の含水物或るいは水
和物及び溶媒和物も包含される。
般式［１］で示される化合物と無毒の塩を形成するもの
であればいかなる塩でもよく、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、又はシュウ酸、マロン酸、
クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石
酸、酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホ
ン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸、又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マ
グネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基、又はメ
チルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ
エタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロ
キシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シン
コニン等の有機塩基、又はリジン、アルギニン、アラニ
ン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができ
る。尚、本発明においては各化合物の含水物或るいは水
和物及び溶媒和物も包含される。
【００４１】又、本発明においては各化合物のプロドラ
ッグ及び代謝物も包含される。
ッグ及び代謝物も包含される。
【００４２】又、本発明化合物は、人間に限らず人間以
外の哺乳類をはじめ骨を有するいかなる動物に対しても
骨形成促進剤として使用することができる。
外の哺乳類をはじめ骨を有するいかなる動物に対しても
骨形成促進剤として使用することができる。
【００４３】本発明化合物を医薬製剤として用いる場
合、通常それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝
剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリ
ン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、
坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ
剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所
的に、経口若しくは非経口で投与することができる。投
与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により
異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０．１ｍｇ
乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
合、通常それ自体公知の薬理学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝
剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコー
ル、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテ
ート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリ
ン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、
坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ
剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロ
ップ剤等の形態となすことにより、全身的或るいは局所
的に、経口若しくは非経口で投与することができる。投
与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法等により
異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に０．１ｍｇ
乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
【００４４】
【発明の実施の形態】次に、本発明を実施するための化
合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発
明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな
い。又、各工程において、反応処理は通常行われる方法
を用いればよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される
方法を適宜選択し、又組み合わせて行えばよい。
合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発
明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではな
い。又、各工程において、反応処理は通常行われる方法
を用いればよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカ
ゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される
方法を適宜選択し、又組み合わせて行えばよい。
【００４５】一般製法 製造方法１（１−１〜１−５） 製造方法１−１ 本製法は、ヒドロキシ置換カルボン酸
エステル化合物と水酸化化合物を光延反応により縮合
後、加水分解によりカルボン酸化合物を得る方法であ
る。
エステル化合物と水酸化化合物を光延反応により縮合
後、加水分解によりカルボン酸化合物を得る方法であ
る。
【化３７】 （式中、Ｅは低級アルキル基又はベンジル基であり、
Ｗ、ｍ及びＲ1は請求項１記載の通りである。） 第１工程 化合物［２］及び化合物［３］を溶媒中、冷
却下、縮合剤の存在下で反応させることにより化合物
［４］を得ることができる。縮合剤としては、トリフェ
ニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホ
スフィン、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチ
ル、亜リン酸トリエチル等とアゾジカルボン酸ジイソプ
ロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸
ジシクロヘキシル等とを組み合わせたものが好ましい。
又、溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、
キシレン等の炭化水素系溶媒若しくはそれらの混合溶媒
が好ましい。
Ｗ、ｍ及びＲ1は請求項１記載の通りである。） 第１工程 化合物［２］及び化合物［３］を溶媒中、冷
却下、縮合剤の存在下で反応させることにより化合物
［４］を得ることができる。縮合剤としては、トリフェ
ニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホ
スフィン、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリメチ
ル、亜リン酸トリエチル等とアゾジカルボン酸ジイソプ
ロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸
ジシクロヘキシル等とを組み合わせたものが好ましい。
又、溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン
等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、
キシレン等の炭化水素系溶媒若しくはそれらの混合溶媒
が好ましい。
【００４６】第２工程 製造方法１−１の第１工程で得
られる化合物［４］を溶媒中、塩基の存在下、加熱下若
しくは室温で加水分解させることにより化合物［５］を
得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化リチウム等が好ましい。又、溶媒としては、１，４−
ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、水等の水性溶媒若しくはこ
れらの混合溶媒が好ましい。
られる化合物［４］を溶媒中、塩基の存在下、加熱下若
しくは室温で加水分解させることにより化合物［５］を
得ることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化リチウム等が好ましい。又、溶媒としては、１，４−
ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリ
ル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、エタノール、
プロパノール、ブタノール、水等の水性溶媒若しくはこ
れらの混合溶媒が好ましい。
【００４７】製造方法１−２ 本製法はヒドロキシ置換
カルボン酸化合物とハライド化合物を縮合させ、カルボ
ン酸化合物を得る方法である。
カルボン酸化合物とハライド化合物を縮合させ、カルボ
ン酸化合物を得る方法である。
【化３８】 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｗ、ｍ及びＲ1は請
求項１記載の通りである。） 化合物［６］及び化合物［７］を溶媒中、塩基の存在
下、加熱下若しくは室温で反応させることにより化合物
［５］を得ることができる。塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム等が好ましい。又、溶媒としてはベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系
溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール溶媒及び水、若しくはそれらの混合溶媒が好まし
い。
求項１記載の通りである。） 化合物［６］及び化合物［７］を溶媒中、塩基の存在
下、加熱下若しくは室温で反応させることにより化合物
［５］を得ることができる。塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化リチウム等が好ましい。又、溶媒としてはベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系
溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２
−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル
系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール溶媒及び水、若しくはそれらの混合溶媒が好まし
い。
【００４８】製造方法１−３ 本製法は、アルキル置換
カルボン酸化合物とハライド化合物を反応させアルキル
部位を縮合させる反応である。
カルボン酸化合物とハライド化合物を反応させアルキル
部位を縮合させる反応である。
【化３９】 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｗ、ｍ及びＲ1は請
求項１記載の通りである。） 化合物［８］を溶媒中、アルゴン気流中、冷却下でアニ
オン化剤と反応させ、次いで、化合物［６'］と室温若
しくは冷却下で反応させることにより化合物［９］を得
ることができる。アニオン化剤としては、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のリチウムジアルキルアミド、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド等のリチウムジシ
リルアミド等が好ましい。又、溶媒としてはベンゼン、
トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒
若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
求項１記載の通りである。） 化合物［８］を溶媒中、アルゴン気流中、冷却下でアニ
オン化剤と反応させ、次いで、化合物［６'］と室温若
しくは冷却下で反応させることにより化合物［９］を得
ることができる。アニオン化剤としては、リチウムジイ
ソプロピルアミド等のリチウムジアルキルアミド、リチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド等のリチウムジシ
リルアミド等が好ましい。又、溶媒としてはベンゼン、
トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；
１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒
若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
【００４９】製造方法１−４ 本製法は、カルボン酸エ
ステル化合物をアシルハライド化合物と縮合させアシル
化合物とした後、エステル部位を加水分解しアシル置換
カルボン酸化合物を得る方法である。
ステル化合物をアシルハライド化合物と縮合させアシル
化合物とした後、エステル部位を加水分解しアシル置換
カルボン酸化合物を得る方法である。
【化４０】 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｅは低級アルキル基
又はベンジル基であり、Ｗ、ｍ及びＲ1は請求項１記載
の通りである。） 第１工程 化合物［１０］及び化合物［１１］を溶媒
中、酸触媒の存在下、加熱若しくは室温下で反応させる
ことにより化合物［１２］を得ることができる。酸触媒
としては塩化アルミニウム、フッ化ホウ素、塩化亜鉛等
のルイス酸が好ましい。又、溶媒としては、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ニトロベンゼン、クロロベンベン、ジメチルスルフ
ィド等のアシルハライドと反応を起こさない溶媒を用い
る。第２工程 製造方法１−４の第１工程で得られる化
合物［１２］を製造方法１−１の第２工程と同様な方法
で加水分解させることにより化合物［１３］を得ること
ができる。
又はベンジル基であり、Ｗ、ｍ及びＲ1は請求項１記載
の通りである。） 第１工程 化合物［１０］及び化合物［１１］を溶媒
中、酸触媒の存在下、加熱若しくは室温下で反応させる
ことにより化合物［１２］を得ることができる。酸触媒
としては塩化アルミニウム、フッ化ホウ素、塩化亜鉛等
のルイス酸が好ましい。又、溶媒としては、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ニトロベンゼン、クロロベンベン、ジメチルスルフ
ィド等のアシルハライドと反応を起こさない溶媒を用い
る。第２工程 製造方法１−４の第１工程で得られる化
合物［１２］を製造方法１−１の第２工程と同様な方法
で加水分解させることにより化合物［１３］を得ること
ができる。
【００５０】製造方法１−５ 本製法は、ジヒドロキシ
置換カルボン酸エステル化合物の２個の水酸基を順次、
水酸化化合物、ハライド化合物と縮合させた後、加水分
解によりカルボン酸化合物を得る方法である。
置換カルボン酸エステル化合物の２個の水酸基を順次、
水酸化化合物、ハライド化合物と縮合させた後、加水分
解によりカルボン酸化合物を得る方法である。
【化４１】 （式中、Ｅ及びＲ1'はそれぞれ独立して低級アルキル基
であり、Ｗ及びｍは請求項１記載の通りである。） 第１工程 化合物［２］及び化合物［１４］を製造方法
１−１の第１工程と同様な方法で縮合させ、必要に応じ
て単離精製することによりモノヒドロキシ体である化合
物［１５］を得ることができる。 第２工程 製造方法１−５の第１工程で得られる化合物
［１５］を溶媒中、塩基の存在下、加熱下若しくは室温
でアルキルハライド化合物［１６］と反応させることに
より化合物［１７］を得ることができる。塩基としては
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム等が好ましい。又、溶媒
としてはベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の
炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
のアルコール溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好まし
い。 第３工程 製造方法１−５の第２工程で得られる化合物
［１７］を製造方法１−１の第２工程と同様な方法で加
水分解させることにより化合物［１８］を得ることがで
きる。
であり、Ｗ及びｍは請求項１記載の通りである。） 第１工程 化合物［２］及び化合物［１４］を製造方法
１−１の第１工程と同様な方法で縮合させ、必要に応じ
て単離精製することによりモノヒドロキシ体である化合
物［１５］を得ることができる。 第２工程 製造方法１−５の第１工程で得られる化合物
［１５］を溶媒中、塩基の存在下、加熱下若しくは室温
でアルキルハライド化合物［１６］と反応させることに
より化合物［１７］を得ることができる。塩基としては
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、水酸化リチウム等が好ましい。又、溶媒
としてはベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の
炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；
メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等
のアルコール溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好まし
い。 第３工程 製造方法１−５の第２工程で得られる化合物
［１７］を製造方法１−１の第２工程と同様な方法で加
水分解させることにより化合物［１８］を得ることがで
きる。
【００５１】製造方法２ 本製法は、カルボン酸化合物
とアミン化合物を縮合させアミド化合物を得る方法であ
る。
とアミン化合物を縮合させアミド化合物を得る方法であ
る。
【化４２】 （式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、ｍ及びｎは請求項１記
載の通りである。） 化合物［１９］（ここで、化合物［１９］とは化合物
［５］、［９］、［１３］、［１８］、市販試薬及び市
販試薬より製造方法１−１〜１−５と同様な製法によっ
て得られる化合物である。）及び化合物［２０］（ここ
で、化合物［２０］とは市販試薬及び市販試薬より次に
記載する製造方法３−１〜３−３と同様な製法によって
得られる化合物である。）を溶媒中、縮合剤の存在下、
室温で反応させることにより化合物［１］を得ることが
できる。又、アミド縮合の方法としては、例えば、酸ク
ロライド法、混合酸無水物法等いかなる方法でも良い。
尚、本反応をスムーズに行うために、活性化剤を使用し
ても良い。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられ、活性化剤として
は、ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール等が挙げられる。又、溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール溶媒若しくはそれらの混
合溶媒が好ましい。
載の通りである。） 化合物［１９］（ここで、化合物［１９］とは化合物
［５］、［９］、［１３］、［１８］、市販試薬及び市
販試薬より製造方法１−１〜１−５と同様な製法によっ
て得られる化合物である。）及び化合物［２０］（ここ
で、化合物［２０］とは市販試薬及び市販試薬より次に
記載する製造方法３−１〜３−３と同様な製法によって
得られる化合物である。）を溶媒中、縮合剤の存在下、
室温で反応させることにより化合物［１］を得ることが
できる。又、アミド縮合の方法としては、例えば、酸ク
ロライド法、混合酸無水物法等いかなる方法でも良い。
尚、本反応をスムーズに行うために、活性化剤を使用し
ても良い。縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられ、活性化剤として
は、ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール等が挙げられる。又、溶媒としては、ベン
ゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオ
キサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル
等の極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール溶媒若しくはそれらの混
合溶媒が好ましい。
【００５２】製造方法３（３−１〜３−３） 製造方法３−１ 本製法は、アミノ化合物とハライド化
合物の反応によりアンモニウム塩化合物を得る方法であ
る。
合物の反応によりアンモニウム塩化合物を得る方法であ
る。
【化４３】 （式中、Ｘはハロゲン原子であり、Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ及びｎは請求項１記載の通りであ
る。） 製造方法２によって得られる化合物［１−２'］（ここ
で、化合物［１−２'］は化合物［１］のうちＺがＮＲ7
Ｒ8であるものを示す。）及び化合物［２１］を溶媒
中、加熱若しくは室温下で反応させることにより化合物
［１−３'］を得ることができる。溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ及びｎは請求項１記載の通りであ
る。） 製造方法２によって得られる化合物［１−２'］（ここ
で、化合物［１−２'］は化合物［１］のうちＺがＮＲ7
Ｒ8であるものを示す。）及び化合物［２１］を溶媒
中、加熱若しくは室温下で反応させることにより化合物
［１−３'］を得ることができる。溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
【００５３】製造方法３−２ 本製法は、スルファニル
化合物の酸化によりスルフィニル化合物を得る方法であ
る。
化合物の酸化によりスルフィニル化合物を得る方法であ
る。
【化４４】 （式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ12、ｍ及びｎは請求項１
記載の通りである。） 製造方法２によって得られる化合物［１'］（ここで、
化合物［１'］は化合物［１］のうちＺがＳＲ12である
ものを示す。）を溶媒中、室温化でオオアエ等の方法
（S. Oae et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 39, 364-3
66 (1966) 参照。） により調整した臭素錯体と反応させることにより化合物
［１''］を得ることができる。臭素錯体としては１，４
−ジアザビシクロ（２、２、２）オクタンと臭素の錯体
等が挙げられる。又、溶媒としては酢酸等の有機酸若し
くはこれらと水との混合溶媒が好ましい。
記載の通りである。） 製造方法２によって得られる化合物［１'］（ここで、
化合物［１'］は化合物［１］のうちＺがＳＲ12である
ものを示す。）を溶媒中、室温化でオオアエ等の方法
（S. Oae et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 39, 364-3
66 (1966) 参照。） により調整した臭素錯体と反応させることにより化合物
［１''］を得ることができる。臭素錯体としては１，４
−ジアザビシクロ（２、２、２）オクタンと臭素の錯体
等が挙げられる。又、溶媒としては酢酸等の有機酸若し
くはこれらと水との混合溶媒が好ましい。
【００５４】製造方法３−３ 本製法は、スルフィニル
化合物の酸化によりスルホニル化合物を得る方法であ
る。
化合物の酸化によりスルホニル化合物を得る方法であ
る。
【化４５】 （式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ11、ｍ及びｎは請求項１
記載の通りである。） 酸化剤を水に加え、塩基によりｐＨ３に調節した後、製
造方法２によって得られる化合物［１'''］（ここで、
化合物［１'''］は化合物［１］のうちＺがＳＲ11であ
るものを示す。）を溶媒に溶解させた溶液を反応させる
ことにより化合物［１−４'］を得ることができる。酸
化剤としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、
一過硫酸化合物等が挙げられる。塩基としては、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等が好ましい。又、溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
記載の通りである。） 酸化剤を水に加え、塩基によりｐＨ３に調節した後、製
造方法２によって得られる化合物［１'''］（ここで、
化合物［１'''］は化合物［１］のうちＺがＳＲ11であ
るものを示す。）を溶媒に溶解させた溶液を反応させる
ことにより化合物［１−４'］を得ることができる。酸
化剤としては、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム、
一過硫酸化合物等が挙げられる。塩基としては、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
ナトリウム等が好ましい。又、溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶
媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−
ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル、アセトン等の極性溶媒；メタノール、
エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール
溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
【００５５】又、製造方法１、製造方法２及び製造方法
３の製造手順はいかなる順序でもよく、その収率、製造
コスト、生成物の安定性等を考慮し、例えば製造方法
２、製造方法１、製造方法３の手順或るいは製造方法
２、製造方法３、製造方法１の手順等によっても化合物
［１］を製造することができる。尚、ここで製造方法１
を製造方法２の後に行う場合の中間体としては、当然の
結果
３の製造手順はいかなる順序でもよく、その収率、製造
コスト、生成物の安定性等を考慮し、例えば製造方法
２、製造方法１、製造方法３の手順或るいは製造方法
２、製造方法３、製造方法１の手順等によっても化合物
［１］を製造することができる。尚、ここで製造方法１
を製造方法２の後に行う場合の中間体としては、当然の
結果
【化４６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｚ及びｎは請求項１記載の通りであ
る。）或るいは
る。）或るいは
【化４７】 （式中、Ｒ2、Ｚ及びｎは請求項１記載の通りであ
る。）等が含まれる。
る。）等が含まれる。
【００５６】次に、本発明に係る一般式［１］で示され
る化合物及びその製薬上許容される塩の製造方法を、実
施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明
は、これら実施例によって限定されるものではない。
る化合物及びその製薬上許容される塩の製造方法を、実
施例によって具体的に説明する。しかしながら、本発明
は、これら実施例によって限定されるものではない。
【００５７】参考例（１） ４−（５−フェニルペンチ
ルオキシ）安息香酸 ａ） ４−（５−フェニルペンチルオキシ）安息香酸
メチルエステル ４−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(22.8g)、５
−フェニルペンタノール(25.3g)、トリフェニルホスフ
ィン(47.2g)を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，600m
l）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル(27.9
ml)を少量づつ加えた。０℃にて１時間攪拌後、溶液を
室温に戻し２.５時間攪拌した。この反応混合物にシリ
カゲル(400ml)を加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）で精製すること
により４−（５−フェニルペンチルオキシ）安息香酸
メチルエステルを白色粉末(40.2g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.45-1.56 (m, 2H), 1.64-1.73 (m,
2H), 1.77-1.88 (m,2H), 2.64 (t, 2H), 3.87 (s, 3
H), 3.99 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.15-7.32(m, 5H),
7.97 (d, 2H).
ルオキシ）安息香酸 ａ） ４−（５−フェニルペンチルオキシ）安息香酸
メチルエステル ４−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(22.8g)、５
−フェニルペンタノール(25.3g)、トリフェニルホスフ
ィン(47.2g)を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，600m
l）に溶解し、０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル(27.9
ml)を少量づつ加えた。０℃にて１時間攪拌後、溶液を
室温に戻し２.５時間攪拌した。この反応混合物にシリ
カゲル(400ml)を加え、溶媒を減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１０：１）で精製すること
により４−（５−フェニルペンチルオキシ）安息香酸
メチルエステルを白色粉末(40.2g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.45-1.56 (m, 2H), 1.64-1.73 (m,
2H), 1.77-1.88 (m,2H), 2.64 (t, 2H), 3.87 (s, 3
H), 3.99 (t, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.15-7.32(m, 5H),
7.97 (d, 2H).
【００５８】ｂ） ４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）安息香酸 参考例（１）のａ）で得られた４−（５−フェニルペン
チルオキシ）安息香酸メチルエステル(38.7g)をメタノ
−ル(700ml)に溶解し、６５℃にて４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液(50ml)を加え、７０℃にて３時間攪拌した。更に
４Ｎ水酸化ナトリウム溶液(50ml)とメタノール(300ml)
を加え２時間攪拌した。この反応混合物を約300mlにま
で減圧濃縮し、水(2.5l)に注加した後、濃塩酸により酸
性溶液とした。析出した白色固体を水で洗浄後、減圧下
で乾燥することにより表題化合物を白色粉末(38.0g)と
して得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.40-1.49 (m, 2H), 1.58-1.66
(m, 2H), 1.68-1.80(m, 2H), 2.60 (t, 2H), 4.00, (t,
2H), 6.92 (d, 2H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.84 (d, 2
H).
シ）安息香酸 参考例（１）のａ）で得られた４−（５−フェニルペン
チルオキシ）安息香酸メチルエステル(38.7g)をメタノ
−ル(700ml)に溶解し、６５℃にて４Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液(50ml)を加え、７０℃にて３時間攪拌した。更に
４Ｎ水酸化ナトリウム溶液(50ml)とメタノール(300ml)
を加え２時間攪拌した。この反応混合物を約300mlにま
で減圧濃縮し、水(2.5l)に注加した後、濃塩酸により酸
性溶液とした。析出した白色固体を水で洗浄後、減圧下
で乾燥することにより表題化合物を白色粉末(38.0g)と
して得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 1.40-1.49 (m, 2H), 1.58-1.66
(m, 2H), 1.68-1.80(m, 2H), 2.60 (t, 2H), 4.00, (t,
2H), 6.92 (d, 2H), 7.13-7.30 (m, 5H), 7.84 (d, 2
H).
【００５９】参考例（２） ４'−ペンチルオキシビフ
ェニル−４−イルカルボン酸 ４'−ヒドロキシビフェニル−４−イルカルボン酸(19.3
g)をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，400ml）に溶解
し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液(45ml)と水(45ml)を加え
た。８０℃にて臭化 ｎ−アミル(12.4ml)を加え、更に
ＤＭＳＯ(200ml)を加え２時間攪拌した。この反応混合
物を室温まで冷却後、水(4l)に注加し、濃塩酸で酸性溶
液とした。析出した白色固体を濾取し、水で洗浄後、減
圧下で乾燥することにより表題化合物を白色粉末(28.0
g)として得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.91 (t, 3H), 1.34-1.44 (m, 4
H), 1.69-1.77 (m,2H), 4.02 (t, 2H), 7.04 (d, 2H),
7.67 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.98 (d,2H).
ェニル−４−イルカルボン酸 ４'−ヒドロキシビフェニル−４−イルカルボン酸(19.3
g)をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，400ml）に溶解
し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液(45ml)と水(45ml)を加え
た。８０℃にて臭化 ｎ−アミル(12.4ml)を加え、更に
ＤＭＳＯ(200ml)を加え２時間攪拌した。この反応混合
物を室温まで冷却後、水(4l)に注加し、濃塩酸で酸性溶
液とした。析出した白色固体を濾取し、水で洗浄後、減
圧下で乾燥することにより表題化合物を白色粉末(28.0
g)として得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.91 (t, 3H), 1.34-1.44 (m, 4
H), 1.69-1.77 (m,2H), 4.02 (t, 2H), 7.04 (d, 2H),
7.67 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.98 (d,2H).
【００６０】参考例（３） ６−（３−フェニルプロピ
ルオキシ）ナフチル−２−イルカルボン酸 ６−ヒドロキシナフチル−２−イルカルボン酸(7.53g)
をＤＭＳＯ(150ml)に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液(20ml)と水(20ml)を加えた。８０℃にて３−フェニル
プロピルブロミド(6.38ml)を加え２時間攪拌した。この
反応混合物を室温まで冷却後、水(2l)に注加し、濃塩酸
により酸性溶液とした。析出した白色固体を濾取し、水
で洗浄後、酢酸エチルに溶解した。この溶液を水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥
後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで
結晶化することにより表題化合物を白色粉末(8.9g)とし
て得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 2.0-2.15 (m, 2H), 2.78 (t, 2
H), 4.11 (t, 2H),7.1-7.4 (m, 7H), 7.84 (d, 1H),
7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.6-12.
9 (br, 1H).
ルオキシ）ナフチル−２−イルカルボン酸 ６−ヒドロキシナフチル−２−イルカルボン酸(7.53g)
をＤＭＳＯ(150ml)に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液(20ml)と水(20ml)を加えた。８０℃にて３−フェニル
プロピルブロミド(6.38ml)を加え２時間攪拌した。この
反応混合物を室温まで冷却後、水(2l)に注加し、濃塩酸
により酸性溶液とした。析出した白色固体を濾取し、水
で洗浄後、酢酸エチルに溶解した。この溶液を水、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥
後、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで
結晶化することにより表題化合物を白色粉末(8.9g)とし
て得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 2.0-2.15 (m, 2H), 2.78 (t, 2
H), 4.11 (t, 2H),7.1-7.4 (m, 7H), 7.84 (d, 1H),
7.91 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.6-12.
9 (br, 1H).
【００６１】参考例（４） ４−（６−フェニルヘキシ
ル）安息香酸 ｐ−トルイル酸(5.45g)を乾燥ＴＨＦ(100ml)に溶解し、
アルゴン気流中、０℃にてリチウムジイソプロピルアミ
ド（２Ｍ ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）(4
4ml)を滴下し、３０分間攪拌した。この溶液に（５−臭
化ペンチル）ベンゼン(9.09g)を乾燥ＴＨＦ(20ml)に溶
解した溶液を、アルゴン気流中、０℃にて滴下した。こ
の反応液を、０℃にて４５分間、続いて０〜１０℃にて
１.５時間、更に２０℃にて１時間攪拌し、緑茶色懸濁
液を得た。この反応混合液に０〜１０℃にて水(30ml)を
加え、攪拌後、減圧濃縮した。残渣に水(300ml)を加
え、攪拌下に６Ｎ塩酸(15ml)で酸性とし、析出した淡黄
色固体を濾取した。この固体を真空乾燥することにより
表題化合物を黄白色粉末(11.2g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.2-1.4 (m, 4H), 1.4-1.7 (m, 4
H), 2.5-2.7 (m, 4H),7.1-7.3 (m, 7H), 8.52 (d, 2H). FABMS m/z : [M-H]- 281
ル）安息香酸 ｐ−トルイル酸(5.45g)を乾燥ＴＨＦ(100ml)に溶解し、
アルゴン気流中、０℃にてリチウムジイソプロピルアミ
ド（２Ｍ ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）(4
4ml)を滴下し、３０分間攪拌した。この溶液に（５−臭
化ペンチル）ベンゼン(9.09g)を乾燥ＴＨＦ(20ml)に溶
解した溶液を、アルゴン気流中、０℃にて滴下した。こ
の反応液を、０℃にて４５分間、続いて０〜１０℃にて
１.５時間、更に２０℃にて１時間攪拌し、緑茶色懸濁
液を得た。この反応混合液に０〜１０℃にて水(30ml)を
加え、攪拌後、減圧濃縮した。残渣に水(300ml)を加
え、攪拌下に６Ｎ塩酸(15ml)で酸性とし、析出した淡黄
色固体を濾取した。この固体を真空乾燥することにより
表題化合物を黄白色粉末(11.2g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.2-1.4 (m, 4H), 1.4-1.7 (m, 4
H), 2.5-2.7 (m, 4H),7.1-7.3 (m, 7H), 8.52 (d, 2H). FABMS m/z : [M-H]- 281
【００６２】参考例（５） ４’−ヘキサノイルビフェ
ニル−４−イルカルボン酸 ａ） ４’−ヘキサノイルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸 メチルエステル 塩化アルミニウム(無水、8g) 及びヘキサノイルクロリ
ド(6.3ml)をジクロロエタン(40ml)に加え、更に室温に
てビフェニル−４−イルカルボン酸 メチルエステル(1
9.3g)のジクロロエタン(40ml)溶液を加え、６５℃にて
５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却後、氷
水(200ml)に注加し、クロロホルム(200ml×3 回）にて
抽出した。クロロホルム層を混合し、減圧濃縮後、残渣
をクロロホルムで結晶化することにより表題化合物を無
色薄片状晶(5.1g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.93 (t, 3H), 1.35-1.45 (m, 4H),
1.72-1.82 (m, 2H),3.0 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.6
7-7.73 (m, 4H), 8.05 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 311 ｂ） ４’−ヘキサノイルビフェニル−4−イルカルボ
ン酸 参考例（５）のａ）で得られた４’−ヘキサノイルビフ
ェニル−４−イルカルボン酸 メチルエステル(3.1g)を
参考例（１）のｂ）と同様にして加水分解することによ
り表題化合物を白色粉末(2.9g)として得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.88 (t, 3H), 1.25-1.35 (m, 4
H), 1.55-1.70 (m,2H), 3.04 (t, 2H), 7.85-7.90 (m,
4H), 8.04-8.09 (m, 4H). FABMS m/z : [M+H]+ 297
ニル−４−イルカルボン酸 ａ） ４’−ヘキサノイルビフェニル−４−イルカルボ
ン酸 メチルエステル 塩化アルミニウム(無水、8g) 及びヘキサノイルクロリ
ド(6.3ml)をジクロロエタン(40ml)に加え、更に室温に
てビフェニル−４−イルカルボン酸 メチルエステル(1
9.3g)のジクロロエタン(40ml)溶液を加え、６５℃にて
５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却後、氷
水(200ml)に注加し、クロロホルム(200ml×3 回）にて
抽出した。クロロホルム層を混合し、減圧濃縮後、残渣
をクロロホルムで結晶化することにより表題化合物を無
色薄片状晶(5.1g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.93 (t, 3H), 1.35-1.45 (m, 4H),
1.72-1.82 (m, 2H),3.0 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.6
7-7.73 (m, 4H), 8.05 (d, 2H), 8.13 (d, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 311 ｂ） ４’−ヘキサノイルビフェニル−4−イルカルボ
ン酸 参考例（５）のａ）で得られた４’−ヘキサノイルビフ
ェニル−４−イルカルボン酸 メチルエステル(3.1g)を
参考例（１）のｂ）と同様にして加水分解することによ
り表題化合物を白色粉末(2.9g)として得た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.88 (t, 3H), 1.25-1.35 (m, 4
H), 1.55-1.70 (m,2H), 3.04 (t, 2H), 7.85-7.90 (m,
4H), 8.04-8.09 (m, 4H). FABMS m/z : [M+H]+ 297
【００６３】参考例（６） ４−（５−シクロヘキシル
ペンチルオキシ）−２−メトキシ安息香酸 ａ） ４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２
−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ２、４−ジヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(16.8
g)、５−シクロヘキシル−１−ペンタノール(17.9g)
を、参考例（１）のａ）と同様に縮合することにより表
題化合物を無色針状晶(23.3g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.8-1.85 (m, 19H), 3.9 (s, 3H),
3.96 (t, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). FABMS m/z : [M+H]+ 321 ｂ） ４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２
−メトキシ安息香酸 メチルエステル 参考例（６）のａ）で得られた４−（５−シクロヘキシ
ルペンチルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸 メチル
エステル(23.3g)、炭酸カリウム(30.1g)及びよう化メチ
ル(6.79ml)をアセトン(250ml)に加え、４時間加温（油
浴温度約７０℃）攪拌した。この反応混合物によう化メ
チル(6.79ml)を追加し、一晩加温（油浴温度約６５℃）
攪拌した。更によう化メチル(6.79ml)を加え、３.５時
間加温（油浴温度約６５℃）攪拌した後、水(300ml)に
注加し、酢酸エチル（400ml×2回）にて抽出した。有機
層を混合し、水(50ml)及び飽和食塩水(100ml)にて洗浄
の後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮すること
により表題化合物を淡黄色油状物(24.2g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.8-1.85 (m, 19H), 3.85 (s, 3H),
3.89 (s, 3H), 3.99(t, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.84 (d,
1H). FABMS m/z : [M+H]+ 335 ｃ） ４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２
−メトキシ安息香酸 参考例（６）のｂ）で得られた４−（５−シクロヘキシ
ルペンチルオキシ）−２−メトキシ安息香酸 メチルエ
ステル(24.2g)を参考例（１）のｂ）と同様に加水分解
することにより表題化合物を白色粉末(22.5g)として得
た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.8-1.8 (m, 19H), 3.8 (s, 3H),
4.02 (t, 2H), 6.56(m, 2H), 7.69 (d, 1H), 12.1 (s,
1H). FABMS m/z : [M+H]+ 321
ペンチルオキシ）−２−メトキシ安息香酸 ａ） ４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２
−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル ２、４−ジヒドロキシ安息香酸 メチルエステル(16.8
g)、５−シクロヘキシル−１−ペンタノール(17.9g)
を、参考例（１）のａ）と同様に縮合することにより表
題化合物を無色針状晶(23.3g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.8-1.85 (m, 19H), 3.9 (s, 3H),
3.96 (t, 2H), 6.42 (m, 2H), 7.72 (d, 1H). FABMS m/z : [M+H]+ 321 ｂ） ４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２
−メトキシ安息香酸 メチルエステル 参考例（６）のａ）で得られた４−（５−シクロヘキシ
ルペンチルオキシ）−２−ヒドロキシ安息香酸 メチル
エステル(23.3g)、炭酸カリウム(30.1g)及びよう化メチ
ル(6.79ml)をアセトン(250ml)に加え、４時間加温（油
浴温度約７０℃）攪拌した。この反応混合物によう化メ
チル(6.79ml)を追加し、一晩加温（油浴温度約６５℃）
攪拌した。更によう化メチル(6.79ml)を加え、３.５時
間加温（油浴温度約６５℃）攪拌した後、水(300ml)に
注加し、酢酸エチル（400ml×2回）にて抽出した。有機
層を混合し、水(50ml)及び飽和食塩水(100ml)にて洗浄
の後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮すること
により表題化合物を淡黄色油状物(24.2g)として得た。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.8-1.85 (m, 19H), 3.85 (s, 3H),
3.89 (s, 3H), 3.99(t, 2H), 6.47 (m, 2H), 7.84 (d,
1H). FABMS m/z : [M+H]+ 335 ｃ） ４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２
−メトキシ安息香酸 参考例（６）のｂ）で得られた４−（５−シクロヘキシ
ルペンチルオキシ）−２−メトキシ安息香酸 メチルエ
ステル(24.2g)を参考例（１）のｂ）と同様に加水分解
することにより表題化合物を白色粉末(22.5g)として得
た。1 H NMR (DMSO-d6)δ: 0.8-1.8 (m, 19H), 3.8 (s, 3H),
4.02 (t, 2H), 6.56(m, 2H), 7.69 (d, 1H), 12.1 (s,
1H). FABMS m/z : [M+H]+ 321
【００６４】実施例（１−１） Ｎ−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド ４−ノニルオキシ安息香酸(2.64g)をジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、室温でジメチルエチレンジアミン
(1.14ml)を加えると白色沈澱が生成した。この白濁液に
ジメチルホルムアミド(20ml)を加え、白色沈澱を溶解し
た後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物(1.6
8g)及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(2.1g)を加え、室温で５時間
攪拌した。この反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液(約60ml)に注加し、酢酸エチル(約300ml)により抽
出した。この有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
(約60ml× 3 回）及び飽和食塩水(約60ml)にて順次洗浄
後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、減圧濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチルで結晶化することにより
表題化合物を無色結晶(1.75g)として得た（表１参
照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.89 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.79 (m, 2H), 2.27,(s, 6H), 2.51 (t, 2H), 3.5 (dd,
2H), 3.99 (t, 2H), 6.73 (br s, 1H),6.89(d, 2H),
7.74 (d, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 335
アミノ）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド ４−ノニルオキシ安息香酸(2.64g)をジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、室温でジメチルエチレンジアミン
(1.14ml)を加えると白色沈澱が生成した。この白濁液に
ジメチルホルムアミド(20ml)を加え、白色沈澱を溶解し
た後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル一水和物(1.6
8g)及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩(2.1g)を加え、室温で５時間
攪拌した。この反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム水
溶液(約60ml)に注加し、酢酸エチル(約300ml)により抽
出した。この有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液
(約60ml× 3 回）及び飽和食塩水(約60ml)にて順次洗浄
後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、減圧濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチルで結晶化することにより
表題化合物を無色結晶(1.75g)として得た（表１参
照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.89 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.79 (m, 2H), 2.27,(s, 6H), 2.51 (t, 2H), 3.5 (dd,
2H), 3.99 (t, 2H), 6.73 (br s, 1H),6.89(d, 2H),
7.74 (d, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 335
【００６５】実施例（１−２）〜（１−２０） 実施例（１−１）と同様にして、実施例（１−２）〜
（１−２０）を得た（表１〜２参照）。
（１−２０）を得た（表１〜２参照）。
【００６６】実施例（２−１） Ｎ−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−４−ノニルオキシベンズアミド 塩
酸塩 実施例（１−１）で得られたＮ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド(334
mg)を、ジエチルエ−テル(3ml)とエタノ−ル(1ml)の混
合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下、攪拌しながら、
４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(2.5ml)を加え、氷浴を取
り除き、更に室温で３０分攪拌した。この反応混合物に
攪拌しながらジエチルエ−テル(5ml)を加え、生成した
白色沈澱を濾取した。得られた結晶性粉末をエタノ−ル
／ジエチルエ−テルで再結晶することにより表題化合物
を針状晶(135mg)として得た（表３参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.78 (m, 2H), 2.89,(s, 6H), 3.29 (br s, 2H), 3.91
(br s, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 8.04 (d, 2
H), 8.5 (br s, 1H). FABMS m/z : [M-H]- 369
アミノ）エチル］−４−ノニルオキシベンズアミド 塩
酸塩 実施例（１−１）で得られたＮ−［２−（ジメチルアミ
ノ）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド(334
mg)を、ジエチルエ−テル(3ml)とエタノ−ル(1ml)の混
合溶媒に溶解した。この溶液に氷冷下、攪拌しながら、
４Ｎ塩化水素酢酸エチル溶液(2.5ml)を加え、氷浴を取
り除き、更に室温で３０分攪拌した。この反応混合物に
攪拌しながらジエチルエ−テル(5ml)を加え、生成した
白色沈澱を濾取した。得られた結晶性粉末をエタノ−ル
／ジエチルエ−テルで再結晶することにより表題化合物
を針状晶(135mg)として得た（表３参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.78 (m, 2H), 2.89,(s, 6H), 3.29 (br s, 2H), 3.91
(br s, 2H), 3.98 (t, 2H), 6.92 (d, 2H), 8.04 (d, 2
H), 8.5 (br s, 1H). FABMS m/z : [M-H]- 369
【００６７】実施例（２−２）〜（２−３０） 実施例（２−１）と同様にして、実施例（２−２）〜
（２−３０）を得た（表３〜５参照）。
（２−３０）を得た（表３〜５参照）。
【００６８】実施例（３−１） ヨウ化 ［２−（４−
ノニルオキシベンゾイルアミノ）エチル］トリメチルア
ンモニウム 実施例（１）で得られたＮ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド(7.25g)
をジエチルエーテル(100ml)とエタノール(5ml)の混合溶
媒に溶解し、室温にてヨウ化メチル(3.74ml)を加え９時
間攪拌した。生成した結晶を濾取し、エタノ−ル／酢酸
エチルで再結晶することにより表題化合物(6.5g)を無色
板状晶として得た（表６参照）。 融点１４１〜１４２℃1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.76 (m, 2H), 3.46 (s, 9H), 3.9-4.1 (m, 6H), 6.68
(d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.25 (br s, 1H). FABMS m/z : [M-H]- 475
ノニルオキシベンゾイルアミノ）エチル］トリメチルア
ンモニウム 実施例（１）で得られたＮ−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミド(7.25g)
をジエチルエーテル(100ml)とエタノール(5ml)の混合溶
媒に溶解し、室温にてヨウ化メチル(3.74ml)を加え９時
間攪拌した。生成した結晶を濾取し、エタノ−ル／酢酸
エチルで再結晶することにより表題化合物(6.5g)を無色
板状晶として得た（表６参照）。 融点１４１〜１４２℃1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.76 (m, 2H), 3.46 (s, 9H), 3.9-4.1 (m, 6H), 6.68
(d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.25 (br s, 1H). FABMS m/z : [M-H]- 475
【００６９】実施例（３−２）〜（３−１０３） 実施例（３−１）と同様にして、実施例（３−２）〜
（３−１０３）を得た（表６〜１６参照）。
（３−１０３）を得た（表６〜１６参照）。
【００７０】実施例（４−１） 塩化 ベンジル−ジメ
チル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム 実施例（１）と同様にして得られたＮ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンズアミド(10.6g)をアセトニトリル(120ml)に加
え、加熱攪拌により溶解した後（油浴温度約５０℃）、
塩化ベンジル(4.14ml)を加えた。この反応溶液を８０℃
（油浴温度）で１時間攪拌した後、塩化ベンジル(1.72m
l)を加え、更に８０℃（油浴温度）で２時間攪拌した。
この反応溶液を減圧濃縮し、残渣をエタノ−ル／酢酸エ
チルで結晶化することにより表題化合物(12.1g)を無色
針状晶として得た（表１６参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.48 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.79
(m, 2H), 2.63,(t,2H), 3.31 (s, 6H), 3.92 (ｍ, 4
H),4.06(br s, 2H), 4.9 (s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.16-
7.6 (m, 10H), 8.10 (d, 2H), 9.48 (br s, 1H). FABMS m/z : [M-H]- 479
チル−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム 実施例（１）と同様にして得られたＮ−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンズアミド(10.6g)をアセトニトリル(120ml)に加
え、加熱攪拌により溶解した後（油浴温度約５０℃）、
塩化ベンジル(4.14ml)を加えた。この反応溶液を８０℃
（油浴温度）で１時間攪拌した後、塩化ベンジル(1.72m
l)を加え、更に８０℃（油浴温度）で２時間攪拌した。
この反応溶液を減圧濃縮し、残渣をエタノ−ル／酢酸エ
チルで結晶化することにより表題化合物(12.1g)を無色
針状晶として得た（表１６参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 1.48 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.79
(m, 2H), 2.63,(t,2H), 3.31 (s, 6H), 3.92 (ｍ, 4
H),4.06(br s, 2H), 4.9 (s, 2H), 6.86(d, 2H), 7.16-
7.6 (m, 10H), 8.10 (d, 2H), 9.48 (br s, 1H). FABMS m/z : [M-H]- 479
【００７１】実施例（４−２）〜（４−１６） 実施例（４−１）と同様にして、実施例（４−２）〜
（４−１６）を得た（表１６〜１７参照）。
（４−１６）を得た（表１６〜１７参照）。
【００７２】実施例（５−１） Ｎ−［２−（メチルス
ルフィニル）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズア
ミド 実施例（１−１）と同様にして得られたＮ−［２−（メ
チルチオ）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミ
ド(338mg)を、７０％酢酸水溶液(10ml)に溶解した。こ
の溶液にオオアエ等の方法により１，４−ジアザビシク
ロ（２，２，２）オクタン(2.24g)と臭素(6.4g)から調
製した臭素錯体(216mg)を加え、室温で５０分間攪拌し
た。この溶液を水(200ml)に注加し、クロロホルム抽出
(50ml×4回）した。クロロホルム層を混合し、水洗(50m
l×4 回）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧濃縮
して、白色固体(259mg)を得た。この個体(251mg)を酢酸
エチルから結晶化することにより表題化合物を無色微細
針状晶(215mg)として得た（表１７参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.18 (m,
1H), 3.98 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 7.35 (m,1H), 7.7
4 (m, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 354
ルフィニル）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズア
ミド 実施例（１−１）と同様にして得られたＮ−［２−（メ
チルチオ）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミ
ド(338mg)を、７０％酢酸水溶液(10ml)に溶解した。こ
の溶液にオオアエ等の方法により１，４−ジアザビシク
ロ（２，２，２）オクタン(2.24g)と臭素(6.4g)から調
製した臭素錯体(216mg)を加え、室温で５０分間攪拌し
た。この溶液を水(200ml)に注加し、クロロホルム抽出
(50ml×4回）した。クロロホルム層を混合し、水洗(50m
l×4 回）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、減圧濃縮
して、白色固体(259mg)を得た。この個体(251mg)を酢酸
エチルから結晶化することにより表題化合物を無色微細
針状晶(215mg)として得た（表１７参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.79 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.18 (m,
1H), 3.98 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 7.35 (m,1H), 7.7
4 (m, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 354
【００７３】実施例（６−１） Ｎ−［２−（メチルス
ルホニル）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミ
ド 一過硫酸化合物（商品名：オキソン、1.84g）を、水(10
ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(約 200mg)を加えｐ
Ｈ３とした。この溶液に実施例（１−１）と同様にして
得られたＮ−［２−（メチルチオ）エチル］−４−（ノ
ニルオキシ）ベンズアミド(338mg)をメタノール(10ml)
に溶解した溶液を加え、更にメタノール（20ml）を加
え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物に水(10ml)
を加え、クロロホルム抽出(100ml×7 回）した。クロロ
ホルム層を合わせ、水洗(50ml×3回）、乾燥（無水硫酸
マグネシウム）、減圧濃縮することにより白色結晶状固
体(351mg)を得た。この個体(351mg)をエタノールから結
晶化することにより表題化合物を無色微細針状晶(275m
g)として得た（表１８参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.79 (dd, 2H), 2.99(s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.97 (m,
4H), 6.85-7.0 (m, 3H), 7.73 (d, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 370
ルホニル）エチル］−４−（ノニルオキシ）ベンズアミ
ド 一過硫酸化合物（商品名：オキソン、1.84g）を、水(10
ml)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(約 200mg)を加えｐ
Ｈ３とした。この溶液に実施例（１−１）と同様にして
得られたＮ−［２−（メチルチオ）エチル］−４−（ノ
ニルオキシ）ベンズアミド(338mg)をメタノール(10ml)
に溶解した溶液を加え、更にメタノール（20ml）を加
え、室温で２時間攪拌した。この反応混合物に水(10ml)
を加え、クロロホルム抽出(100ml×7 回）した。クロロ
ホルム層を合わせ、水洗(50ml×3回）、乾燥（無水硫酸
マグネシウム）、減圧濃縮することにより白色結晶状固
体(351mg)を得た。この個体(351mg)をエタノールから結
晶化することにより表題化合物を無色微細針状晶(275m
g)として得た（表１８参照）。1 H NMR (CDCl3)δ: 0.88 (t, 3H), 1.2-1.5 (m, 12H),
1.79 (dd, 2H), 2.99(s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.97 (m,
4H), 6.85-7.0 (m, 3H), 7.73 (d, 2H). FABMS m/z : [M+H]+ 370
【００７４】実施例（６−２）〜（６−８） 実施例（６−１）と同様にして、実施例（６−２）〜
（６−８）を得た（表１８参照）。
（６−８）を得た（表１８参照）。
【００７５】
【表１】
【００７６】
【表２】
【００７７】
【表３】
【００７８】
【表４】
【００７９】
【表５】
【００８０】
【表６】
【００８１】
【表７】
【００８２】
【表８】
【００８３】
【表９】
【００８４】
【表１０】
【００８５】
【表１１】
【００８６】
【表１２】
【００８７】
【表１３】
【００８８】
【表１４】
【００８９】
【表１５】
【００９０】
【表１６】
【００９１】
【表１７】
【００９２】
【表１８】
【００９３】次に、本発明化合物の骨形成促進作用の評
価方法について説明する。骨形成促進の指標として骨芽
細胞の増殖活性を測定するため、骨芽細胞様細胞株ＭＣ
３Ｔ３−Ｅ１（H.Kodama et al. Jpn. Oral Biol. 23,8
99-901,1981,参照）を用いた。ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞は
マウス頭蓋骨から樹立された細胞であり、間葉系細胞か
ら分化の進んだ細胞として、副甲状腺ホルモン、アルカ
リホスファターゼ活性等骨芽細胞の形質を発現し、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ での骨芽細胞の増殖活性測定法として広
く用いられている。
価方法について説明する。骨形成促進の指標として骨芽
細胞の増殖活性を測定するため、骨芽細胞様細胞株ＭＣ
３Ｔ３−Ｅ１（H.Kodama et al. Jpn. Oral Biol. 23,8
99-901,1981,参照）を用いた。ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞は
マウス頭蓋骨から樹立された細胞であり、間葉系細胞か
ら分化の進んだ細胞として、副甲状腺ホルモン、アルカ
リホスファターゼ活性等骨芽細胞の形質を発現し、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ での骨芽細胞の増殖活性測定法として広
く用いられている。
【００９４】試験例［１］ ｉｎ ｖｉｔｒｏ 骨芽細
胞増殖活性測定 骨芽細胞様細胞株ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１を１０％ウシ胎児血
清を含むα−ＭＥＭ倍地中で培養した。培養開始３日後
に０.２％ウシ血清アルブミンを含むα−ＭＥＭ倍地中
に交換し、翌日に試験化合物を加えた。２０時間培養し
た後、最終濃度が１.５μＣｉ／ｍｌになる様に3Ｈ−チ
ミジンを加えた。４時間培養した後、培地を取り除き、
細胞中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。溶媒対照群の放射活性を１００％としたとき
の試験化合物による放射活性増加率を算出し、骨芽細胞
様細胞株ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１の増殖活性（％）とした。結
果を表１９〜２４に示す。
胞増殖活性測定 骨芽細胞様細胞株ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１を１０％ウシ胎児血
清を含むα−ＭＥＭ倍地中で培養した。培養開始３日後
に０.２％ウシ血清アルブミンを含むα−ＭＥＭ倍地中
に交換し、翌日に試験化合物を加えた。２０時間培養し
た後、最終濃度が１.５μＣｉ／ｍｌになる様に3Ｈ−チ
ミジンを加えた。４時間培養した後、培地を取り除き、
細胞中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。溶媒対照群の放射活性を１００％としたとき
の試験化合物による放射活性増加率を算出し、骨芽細胞
様細胞株ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１の増殖活性（％）とした。結
果を表１９〜２４に示す。
【００９５】
【表１９】
【００９６】
【表２０】
【００９７】
【表２１】
【００９８】
【表２２】
【００９９】
【表２３】
【０１００】
【表２４】
【０１０１】
【発明の効果】上記試験結果から明らかなように、本発
明の化合物は骨芽細胞の増殖を著しく増加させることに
より骨形成促進作用を有する。よってこれら化合物は、
骨粗鬆症の予防及び治療に有用な薬剤となる。
明の化合物は骨芽細胞の増殖を著しく増加させることに
より骨形成促進作用を有する。よってこれら化合物は、
骨粗鬆症の予防及び治療に有用な薬剤となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/42 31/42 31/44 31/44 31/445 31/445 31/495 31/495 31/535 31/535 Ｃ０７Ｃ 233/78 Ｃ０７Ｃ 233/78 235/42 235/42 235/46 235/46 235/48 235/48 235/52 235/52 235/66 235/66 235/84 235/84 237/42 237/42 311/51 311/51 317/28 317/28 323/42 323/42 381/12 381/12 Ｃ０７Ｄ 209/48 Ｃ０７Ｄ 213/40 213/40 213/75 213/75 261/10 261/10 295/08 Ｚ 295/08 295/12 Ｚ 295/12 295/18 Ａ 295/18 333/16 333/16 333/20 333/20 333/24 333/24 333/32 333/32 333/36 333/36 333/38 333/38 209/48 Ｚ
Claims (14)
- 【請求項１】 下記一般式［１］ 【化１】 ［式中、Ｗは水素原子、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ3（こ
こで、Ｒ3は低級アルキル基である。）、低級アルコキ
シカルボニル基、シクロアルキル基、ナフチル基、モル
フォリル基、チエニル基、フタルイミド基、ベンゾイル
基、ベンジルオキシ基又は 【化２】 （ここで、Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基である。）であり、Ｙは−Ｏ
−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−
ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）u−（ここで、ｕは整数１又は２である。）又は単
結合であり、環Ａは 【化３】 であり、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、低
級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、Ｒ2は水素
原子又は低級アルキル基であり、Ｚはハロゲン原子、水
酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、カルボキシ基、−ＮＲ5Ｒ6（ここ
で、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子、水酸基で
置換されてもよい低級アルキル基、アリール基又は低級
アルキルカルボニル基である。）、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9（こ
こで、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なって低級アルキル基及
びアラルキル基であり、Ｒ9は低級アルキル基、ハロゲ
ン原子で置換されてもてよいアラルキル基又はアリール
カルボニルアルキル基である。）、−ＳＲ10、−ＳＯ2
Ｒ11、−ＳＯＲ12（ここで、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は低級
アルキル基又はアラルキル基である。）、−Ｓ+Ｒ13Ｒ
14（ここで、Ｒ13及びＲ14は低級アルキル基であ
る。）、モルフォリル基、ピリジル基、 【化４】 （ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は低級アルキル基
である。）であり、又はＲ2とＲ5が一緒になって 【化５】 （ここで、Ｒ6は前記記載の通りである。）若しくはＲ2
とＲ7が一緒になって 【化６】 （ここで、Ｒ8及びＲ9は前記記載の通りである。）を形
成してもよく、ｍは０又は１乃至２０の整数であり、ｎ
は０又は１乃至４の整数である。］で表される化合物又
は製薬上許容されるそれらの塩を有効成分として含有す
る骨形成促進剤。 - 【請求項２】 一般式［１］において、環Ａが 【化７】 であり、Ｒ1が水素原子、ニトロ基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｚ
はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、
−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ
2Ｒ11、−ＳＯＲ12、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14
は請求項１記載の通りである。）、 【化８】 （ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は請求項１記載の
通りである。）である請求項１記載の骨形成促進剤。 - 【請求項３】 一般式［１］において、Ｗが水素原子、
低級アルコキシカルボニル基又は 【化９】 （ここで、Ｒ4は請求項１記載の通りである。）であ
り、Ｙが−Ｏ−又は単結合であり、Ｚはハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルボキシ基、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ
+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ2Ｒ11、−ＳＯＲ12又は
−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は請求項１記載の通りで
ある。）である請求項２記載の骨形成促進剤。 - 【請求項４】 下記一般式［１−１］ 【化１０】 ［式中、Ｗ1は水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、シクロアルキル基、ナフチル基、モルフォリル基、
チエニル基、フタルイミド基、ベンゾイル基、ベンジル
オキシ基、又は 【化１１】 （ここで、Ｒ4は請求項１記載の通りである。）であ
り、Ｙ1は−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ
−、−ＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ）u−（ここで、ｕは整数１又
は２である。）又は単結合であり、環Ａ1は 【化１２】 であり、Ｚ1は低級アルコキシカルボニル基、カルボキ
シ基、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＲ10、−ＳＯ
2Ｒ11、−ＳＯＲ12、−Ｓ+Ｒ13Ｒ14（ここで、Ｒ5、
Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14
は請求項１記載の通りである。）、 【化１３】 （ここで、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17及びＲ18は請求項１記載の
通りである。）であり、Ｒ1、ｍ及びｎは請求項１記載
の通りである。］で表される化合物又は製薬上許容され
るそれらの塩。 - 【請求項５】 一般式［１−１］において、Ｗ1が低級
アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、ナフチル
基、チエニル基又は 【化１４】 （ここで、Ｒ4は請求項１記載の通りである。）であ
り、Ｙ1が−Ｏ−又は単結合であり、Ｚ1が−ＮＲ5Ｒ6、
−Ｎ+Ｒ7Ｒ8Ｒ9、−ＳＯ2Ｒ11（ここで、Ｒ5、Ｒ6、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、及びＲ11は請求項１記載の通りであ
る。）であり、ｍは３乃至２０の整数である請求項４記
載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。 - 【請求項６】 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド 塩酸
塩、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニト
ロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、４’−（３−フェニルプロピルオキシ）ビフ
ェニル−４−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボン酸 Ｎ−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６
−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イ
ルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
アミド 塩酸塩、ヨウ化 ［２−（４−（３−フェニル
プロピルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル］トリメチ
ルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（４−フェニル
ブチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモ
ニウム、ヨウ化｛２−［４−（５−フェニルペンチルオ
キシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニ
ウム、ヨウ化 ｛２−［３−メトキシ−４−（５−フェ
ニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリ
メチルアンモニウム、ヨウ化｛２−［４−（４−フェニ
ルブチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチ
ルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−ニトロ−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリメチルアンモニウム、臭化 ｛２−［４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリエチルアンモニウム、臭化 ｛２−［４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛４−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］ベンゾ
イルアミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、臭化
｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウ
ム、｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモ
ニウム ベンゼンスルホン酸塩、ヨウ化 ｛２−［４−
（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化
｛３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］プロピル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化
｛４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］ブチル｝トリメチルアンモニウ、ヨウ化
｛２−［２−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化
（２−｛［４’−（３−フェニルプロピルオキシ）ビフ
ェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメ
チルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛［６−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボニ
ル］アミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、ヨウ化
｛２−｛［６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフ
タレン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメ
チルアンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］エチル｝アンモニウム、臭化 ベンジル−ジメチル
−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化 （ベンゾイ
ルメチル）−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウ
ム、塩化 ベンジル−ジエチル−｛２−［４−（５−フ
ェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ア
ンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−［３−
ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化 （４−ブロモ
ベンジル）−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５
−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−
［４−（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 （４−
クロロベンジル）−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４
−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］
エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−
｛４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］ブチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジ
メチル−（２−｛［４’−（３−フェニルプロピルオキ
シ）ビフェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エチ
ル）アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−（２−
｛［６−（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン−
２−イルカルボニル］アミノ｝エチル）アンモニウム、
Ｎ−［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド、Ｎ−
［２−（メチルスルフォニル）エチル］−４−（５−フ
ェニルペンチルオキシ）ベンズアミド、４−（５−シク
ロヘキシルペンチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスル
フォニル）エチル］ベンズアミド、４−［５−（４−フ
ルオロフェニル）ペンチルオキシ］−Ｎ−［２−（メチ
ルスルフォニル）エチル］ベンズアミド、Ｎ−［２−
（ベンジルスルフォニル）エチル］−４−［５−（４−
フルオロフェニル）ペンチルオキシ］ベンズアミド、４
−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２−メトキ
シ−Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エチル］ベンズ
アミド、Ｎ−［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］
−４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−２−メ
トキシベンズアミドからなる群より選ばれる請求項５記
載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。 - 【請求項７】 下記一般式［１−２］ 【化１５】 ［式中、Ｗ2はチエニル基、シクロアルキル基又は 【化１６】 （ここで、Ｒ4は請求項１記載の通りである。）であ
り、Ｙ2は−Ｏ−又は単結合であり、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6及び
ｎは請求項１記載の通りである。］で表される化合物又
は製薬上許容されるそれらの塩。 - 【請求項８】 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド 塩酸
塩、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−ニト
ロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド
塩酸塩、４’−（３−フェニルプロピルオキシ）ビフ
ェニル−４−イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］アミド 塩酸塩、６−（３−フェニルプ
ロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボン酸 Ｎ−
［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミド 塩酸塩及び
６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−
イルカルボン酸 Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］アミド 塩酸塩からなる群より選ばれる請求項７記
載の化合物又は製薬上許容されるそれらの塩。 - 【請求項９】 下記一般式［１−３］ 【化１７】 （式中、ｍ2は２乃至５の整数であり、Ｗ2及びＹ2は請
求項７記載の通りであり、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びｎは
請求項１の通りである。）で表される化合物又は製薬上
許容されるそれらの塩。 - 【請求項１０】 ヨウ化 ［２−（４−（３−フェニル
プロピルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル］トリメチ
ルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［４−（４−フェニル
ブチル）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモ
ニウム、ヨウ化｛２−［４−（５−フェニルペンチルオ
キシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニ
ウム、ヨウ化 ｛２−［３−メトキシ−４−（５−フェ
ニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリ
メチルアンモニウム、ヨウ化｛２−［４−（４−フェニ
ルブチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチ
ルアンモニウム、ヨウ化 ｛２−［３−ニトロ−４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリメチルアンモニウム、臭化 ｛２−［４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリエチルアンモニウム、臭化 ｛２−［４−
（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エ
チル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛４−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ］ベンゾ
イルアミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、臭化
｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキ
シ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウ
ム、｛２−［３−ニトロ−４−（５−フェニルペンチル
オキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝トリメチルアンモ
ニウム ベンゼンスルホン酸塩、ヨウ化 ｛２−［４−
（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化
｛３−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］プロピル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化
｛４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］ブチル｝トリメチルアンモニウ、ヨウ化
｛２−［２−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝トリメチルアンモニウム、ヨウ化
（２−｛［４’−（３−フェニルプロピルオキシ）ビフ
ェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメ
チルアンモニウム、ヨウ化 （２−｛［６−（３−フェ
ニルプロピルオキシ）ナフタレン−２−イルカルボニ
ル］アミノ｝エチル）トリメチルアンモニウム、ヨウ化
｛２−｛［６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフ
タレン−２−イルカルボニル］アミノ｝エチル）トリメ
チルアンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−
［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミ
ノ］エチル｝アンモニウム、臭化 ベンジル−ジメチル
−｛２−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾ
イルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化 （ベンゾイ
ルメチル）−ジメチル−｛２−［４−（５−フェニルペ
ンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウ
ム、塩化 ベンジル−ジエチル−｛２−［４−（５−フ
ェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチル｝ア
ンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−［３−
ニトロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］エチル｝アンモニウム、臭化 （４−ブロモ
ベンジル）−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４−（５
−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］エチ
ル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−｛２−
［４−（５−チオフェン−２−イルペンチルオキシ）ベ
ンゾイルアミノ］エチル｝アンモニウム、塩化 （４−
クロロベンジル）−ジメチル−｛２−［３−ニトロ−４
−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイルアミノ］
エチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジメチル−
｛４−［４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンゾイ
ルアミノ］ブチル｝アンモニウム、塩化 ベンジル−ジ
メチル−（２−｛［４’−（３−フェニルプロピルオキ
シ）ビフェニル−４−イルカルボニル］アミノ｝エチ
ル）アンモニウム及び塩化ベンジル−ジメチル−（２−
｛［６−（３−フェニルプロピルオキシ）ナフタレン−
２−イルカルボニル］アミノ｝エチル）アンモニウムか
らなる群より選ばれる請求項９記載の化合物又は製薬上
許容されるそれらの塩。 - 【請求項１１】 下記一般式［１−４］ 【化１８】 （式中、ｍ3は３乃至２０の整数であり、Ｗ2及びＹ2は
請求項７記載の通りであり、Ｒ1、Ｒ11及びｎは請求項
１の通りである。）で表される化合物又は製薬上許容さ
れるそれらの塩。 - 【請求項１２】 Ｎ−［２−（ベンジルスルフォニル）
エチル］−４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズ
アミド、Ｎ−［２−（メチルスルフォニル）エチル］−
４−（５−フェニルペンチルオキシ）ベンズアミド、４
−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）−Ｎ−［２−
（メチルスルフォニル）エチル］ベンズアミド、４−
［５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ］−Ｎ
−［２−（メチルスルフォニル）エチル］ベンズアミ
ド、Ｎ−［２−（ベンジルスルフォニル）エチル］−４
−［５−（４−フルオロフェニル）ペンチルオキシ］ベ
ンズアミド、４−（５−シクロヘキシルペンチルオキ
シ）−２−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルスルフォニ
ル）エチル］ベンズアミド及びＮ−［２−（ベンジルス
ルフォニル）エチル］−４−（５−シクロヘキシルペン
チルオキシ）−２−メトキシベンズアミドからなる群よ
り選ばれる請求項１１記載の化合物又は製薬上許容され
るそれらの塩。 - 【請求項１３】 請求項４から１２記載の化合物又は製
薬上許容されるそれらの塩と医薬的に許容される担体と
を含有してなる医薬組成物。 - 【請求項１４】 請求項１から１２記載の化合物又は製
薬上許容されるそれらの塩を含有してなる骨粗鬆症治療
薬。 【０００１】
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP9251360A JPH1180107A (ja) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | 骨形成促進剤及びアミド化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9251360A JPH1180107A (ja) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | 骨形成促進剤及びアミド化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180107A true JPH1180107A (ja) | 1999-03-26 |
Family
ID=17221677
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP9251360A Pending JPH1180107A (ja) | 1997-09-01 | 1997-09-01 | 骨形成促進剤及びアミド化合物 |
Country Status (1)
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| JP (1) | JPH1180107A (ja) |
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