JP2002528417A - 成長ホルモン分泌促進薬として有用なベンゾアゼピン化合物およびその誘導体 - Google Patents

成長ホルモン分泌促進薬として有用なベンゾアゼピン化合物およびその誘導体

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JP2002528417A JP2000578007A JP2000578007A JP2002528417A JP 2002528417 A JP2002528417 A JP 2002528417A JP 2000578007 A JP2000578007 A JP 2000578007A JP 2000578007 A JP2000578007 A JP 2000578007A JP 2002528417 A JP2002528417 A JP 2002528417A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、成長ホルモンの内因性産生もしくは放出の刺激および肥満症の処置、骨粗しょう症の処置（骨密度の改善）および筋肉の質量や強さの改善に有用なベンゾアゼピン化合物およびその類縁体を提供する。本発明のベンゾアゼピン化合物およびその類縁体は、下記式で示され、その医薬的に許容しうる塩および全ての立体異性体をも包含する。 【化６５】 ［式中、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｌ，Ｑ，ｎ，Ｒ１，Ｒ１ａ，Ｒ２，Ｒ９ｋは明細書の記載と同意義である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、成長ホルモン分泌促進薬であって、すなわち、成長ホルモンの内因
性産生および／または放出を刺激する新規ベンゾアゼピン化合物およびその類縁
体、並びにかかる化合物を用いて、肥満症や糖尿病を処置し、骨密度を改善し（
骨粗しょう症の処置のため）、および筋肉の質量（mass）や強さの増加を刺激す
る方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 下垂体は成長ホルモンを分泌するが、該成長ホルモンは、成長しうる体組織の
成長を刺激し、かつ細胞中のたくぱく合成速度の増加および炭水化物合成速度の
減少によって代謝プロセスに影響を及ぼす。また成長ホルモンは、遊離脂肪酸の
動員やエネルギーのための遊離脂肪酸の使用も増大する。 従来技術において、成長ホルモン分泌促進薬として有用な化合物を開示する特
許／出願が豊富に存在する。 下記の特許／出願には、成長ホルモン放出の促進に有用と記載されたベンゾ縮
合ラクタム化合物が開示されている。 Ｕ.Ｓ．特許Ｎo．５２０６２３５、５２８３７４１、５２８４８４１、５３１
０７３７、５３１７０１７、５３７４７２１、５４３０１４４、５４３４２６１
、５４３８１３６、５５４５７３５、５５８３１３０、５６０６０５４、５６７
２５９６および５７２６３０７；ＷＯ９６−０５１９５およびＷＯ９５−１６６
７５。
【０００３】 （発明の概要） 本発明によれば、新規なベンゾアゼピン化合物およびその類縁体が提供され、
かかる化合物は成長ホルモン分泌促進薬であって、式：
【化１９】 の構造を有し、その医薬的に許容しうる塩および全ての立体異性体をも包含する
。
【０００４】 上記式Ｉ中、Ｘは(ＣＨ２)m（ｍは０〜４の整数）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２
； Ｙは
【化２０】 Ｚは
【化２１】 ＴはＮ−Ｒ６、ＯまたはＳである。
【０００５】 但し、（１）Ｙが
【化２２】 の場合、ＸはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２または(ＣＨ２)m（ここで、ｍは２、３
または４）、および（２）Ｚが
【化２３】 の場合、ｎ＝０およびＸはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２または(ＣＨ２)m（ここで
、ｍは２、３または４）である。
【０００６】 Ｌは−Ｒ７−(ＣＨ２)ｑ−アリール−(ＣＨ２)ｑ'−または
【化２４】 Ｑは−ＮＲ１０Ｒ１１、
【化２５】 ｎは０または１；ｐは１〜３；ｑは０〜３；ｑ'は０〜３； 破線で示すベンゼン環は、ベンゾアゼピンのベンゾ環に縮合して存在または非
存在であってよい。
【０００７】 Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ
、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)rＲ９ｂ、Ｓ
Ｏ２ＮＲ９ｂＲ９ｃ、ＣＯＯＲ９ｂ、ＣＯＮＲ９ｂＲ９ｃ、ＮＲ９ｂＣＯＲ９ｃ 、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルキルアリール、アシル、アリ
ールまたはヘテロアリールから選ばれ、この場合、Ｒ１，Ｒ１ａ，Ｒ２，Ｒ３お
よびＲ４のアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルキルアリール、アシ
ル、アリールおよびヘテロアリール基は必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、
シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ(Ｏ)rＲ９ｂ、ＳＯ２ＮＲ９ｂ
Ｒ９ｃ、ＣＯ２Ｒ９ｂまたはＣＯＮＲ９ｂＲ９cで置換されてよい； ｒは０、１または２である。
【０００８】 Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮ(ＣＨ３)２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２ Ｎ(ＣＨ３)２、テトラゾール、Ｒ１２アルキル、アシル、アルコキシル、アルキ
ルアリール、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；Ｒ１２は結合、酸素、
ＣＯＮＲ９ｄ、Ｓ(Ｏ)t、ＳＯ２ＮＲ９ｄ、ＮＲ９ｄ、ＮＲ９ｄＣＯ、ＮＲ９ｄ
ＣＯＮＲ９ｅ、およびＮＲ９ｄＳＯ２から選ばれ、この場合、Ｒ３ａ、Ｒ４ａお
よびＲ５のアルキル、アシル、アルコキシル、アルキルアリール、アリールおよ
びヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ
Ｒ９ｆ、ＮＲ９ｆＲ９ｇ、ＣＯＯＲ９ｆ、ＣＯＲ９ｆ、ＣＯＮＲ９ｆＲ９ｇ、Ｓ
(Ｏ)t'Ｒ９ｆ、ＳＯ２ＮＲ９ｆＲ９ｇまたはテトラゾールの１、２または３個で
置換されてよい； ｔおよびｔ'はそれぞれ独立して、０、１または２である。
【０００９】 Ｒ６は水素、ＳＯ２Ｒ９ｈ、ＳＯ２ＮＲ９ｈＲ９ｉ、ＣＯＮＲ９ｈＲ９ｉ、ア
ルキル、シクロアルキル、アシルまたはアリールから選ばれ、この場合、Ｒ６の
アルキル、シクロアルキル、アシルまたはアリール基は必要に応じて、ヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ
Ｈ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮ(ＣＨ３)２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３ またはテトラゾールで置換されてよい。
【００１０】 Ｒ７は結合、酸素またはＮＲ９ｊから選ばれ； Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、水素、ＣＦ３、アルキルもしくはアル
キルアリールから選ばれ、あるいはＲ９とＲ９ａは共に合して４〜７員の炭素環
式もしくは複素環式環を形成、またはＲ９もしくはＲ９ａのいずれかまたは両方
はＲ１０またはＲ１１と共に合して４〜７員の複素環式環を形成、およびＲ９お
よびＲ９ａは必要に応じて、上記Ｒ６の場合の置換基のいずれかで置換されてよ
い。
【００１１】 Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ およびＲ９ｋはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールか
ら選ばれ； Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはアルキルア
リールから選ばれ、この場合、Ｒ１０およびＲ１１のアルキルおよびアルキルア
リール基は必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシル、アリールオキシ
ル、アシルおよびイミダゾールの１〜３個で置換されてよく、またはＲ１０とＲ １１ は共に合して４〜７員の複素環式環を形成する。
【００１２】 このように、本発明の式Ｉの化合物は好ましくは、下記式の化合物を包含する
。
【化２６】
【化２７】
【００１３】 最も好ましいのは、式：
【化２８】 の化合物である。
【００１４】 本発明化合物は全て、式Ｉの構造式の星印で示される少なくとも１つの不斉中
心を有する。分子中の各種置換基の性質に基づき、追加の不斉中心が分子上に存
在してもよい。かかる不斉中心はそれぞれ、２つの光学異性体をもたらし、およ
び分離したかかる光学異性体の全て、純粋もしくは部分精製光学異性体またはそ
のラセミ混合物は、本発明の技術的範囲内に含まれることが意図される。式Ｉの
星印で示される不斉中心の場合、３−アミノ置換基が式Ｉで示されるように構造
平面の上にある化合物はより活性であり、このため、３−アミノ置換基が構造平
面の下にある化合物に対しより好ましいことがわかった。この中心をＲ／Ｓ規則
に従って、３−アミノ置換基が平面の上にある場合、Ｒと称す。
【００１５】 式Ｉの本発明化合物の医薬的に許容しうる塩としては、リチウム、ナトリウム
またはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのア
ルカリ土類金属塩；亜鉛またはアルミニウムの塩およびアンモニウム、コリン、
ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミ
ン、デヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンの塩；並びに塩素、臭素、沃
素、タートレート、アセテート、メタンスルホネート、マレエート、スクシネー
ト、グルタレートなどの医薬的に許容しうるアニオンの塩；およびアルギニン、
リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩、およびそれらのプロドラッグエ
ステルが挙げられる。
【００１６】 さらに、本発明によれば、内因性成長ホルモンのレベルを増加し、または成長
ホルモンの内因性産生もしくは放出を増加する方法が提供され、かかる方法にお
いて、上記式Ｉの化合物を治療上有効量で投与する。
【００１７】 さらにまた、本発明によれば、骨粗しょう症を処置し（骨密度を改善し）、あ
るいは肥満症を処置し、あるいは糖尿病を処置し、あるいは筋肉の質量（mass）
および／または強さを増加し、または腎疾患、心ミオパシー、悪液質、ＨＩＶる
いそう症候群、長期危険的疾病（critical illness）（たとえば癌）、肉質欠乏
症（sarcopenia）を処置し、および／またはＸ症候群（Ｓyndrome Ｘ）および／
または代謝症候群を処置する方法が提供され、かかる方法において、上記式Ｉの
化合物を治療上有効量で投与する。
【００１８】 （発明の詳細な説明） 以下に示す定義は、他の特別な場合において特に限定がない限り、本明細書を
通じて用いる語句に適用される。
【００１９】 他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語
句「低級アルキル」、「アルキル」または「ａｌｋ」としては、ノルマル鎖に１
〜４０個、好ましくは１〜２０個、より好ましくは１〜６個の炭素を含有する直
鎖および分枝鎖炭化水素の両方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメ
チルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖
異性体等、並びにかかる基にあって１〜３個の置換基を有するものが挙げられる
。該置換基としては、たとえばハロゲン、ＣＦ３、ハロアルキル、カルボニル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アリール、アルケニル、アルケニルオキシ
、アルキニル、アルキニルオキシ、アルカノイル、ニトロ、アミノ、チオール、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカ
ルボニルアミノ、シクロヘテロアルキル、シアノ、Ａr、Ａr−アルキル、ＡrＯ
、Ａr−アミノ、Ａr−チオ、Ａr−スルフィニル、Ａr−スルホニル、Ａr−カル
ボニル、Ａr−カルボニルオキシもしくはＡr−カルボニルアミノ（ここで、Ａr
はアリールまたはヘテロアリールで、Ａrは必要に応じてＡrに縮合する１、２ま
たは３つの追加の環を有していてもよい）、シクロアルキルカルボニルアミノ、
アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリー
ルオキシカルボニルアミノ、ウレイド（ここで、ウレイド窒素はアルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールで置換されてよい）、ヘテロシクリルカルボニルアミ
ノ（ここで、複素環はヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルで、かつ窒素
または炭素原子を介してカルボニル基に接続する）、アルキルスルホニルアミノ
、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、並びにアリー
ルの場合に記載する置換基のいずれかが挙げられる。
【００２０】 他に特別な指示がない限り、本発明で単独または他の基の一部として用いる語
句「シクロアルキル」としては、１〜３つの環を有し、モノ環式アルキル、ジ環
式アルキルおよびトリ環式アルキルを包含し、環形成炭素総数が３〜２０、好ま
しくは３〜７であって、かつアリールの場合の記載の如く１または２つの芳香族
環に縮合しうる飽和または部分不飽和（１または２つの二重結合含有）の環式炭
化水素基が包含され、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデ
シル、シクロヘキセニル、
【化２９】 が挙げられ、これらの基のいずれも、必要に応じて上記アルキルの場合に記載し
た１〜３個の置換基で置換されてもよい。
【００２１】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「アリール」とは、環部に
６〜１０個の炭素を含有するモノ環式およびジ環式芳香族基（たとえばフェニル
またはナフチル）を指称し、かつ必要に応じて該“アリール”に縮合する１〜３
つの追加の環（たとえばアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシク
ロヘテロアルキル環）を有してよく、および必要に応じて有効炭素原子を介して
、以下の群から選ばれる１、２または３個の基で置換されてよい。置換基の群は
、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケ
ニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキ
ルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロヘ
テロアルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリ
ールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、ア
リールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリ
ールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ア
ミノ、置換アミノ（ここで、アミノはアルキル、アリールまたは各定義で記載の
他のアリール化合物のいずれかである１または２個の置換基を有する）、チオー
ル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル
、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロ
アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、
アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリー
ルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、
アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルア
ミノもしくはアリールスルホンアミノカルボニル、または好ましくは上記アリー
ル置換基のいずれかからなる。
【００２２】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「アラルキル」、「アリー
ル−アルキル」または「アリール低級アルキル」とは、アリール置換基を有する
上記のアルキル基を指称し、たとえばベンジルもしくはフェネチル、またはナフ
チルプロピルが挙げられる。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルコキシル」、「
アルコキシル」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」としては、上記ア
ルキル、アラルキルまたはアリール基が酸素原子に結合したものが包含される。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「アミノ」は、必要に応じ
てアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキルおよび／または
シクロアルキルなどの１または２個の置換基で置換されてよい。
【００２３】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルチオ」、「
アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」としては、上記ア
ルキル、アラルキルまたはアリール基が硫黄原子に結合したものが包含される。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「低級アルキルアミノ」、
「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」と
しては、上記アルキル、アリールまたはアリールアルキル基が窒素原子に結合し
たものが包含される。 本発明でそれ自体または他の基の一部として用いる語句「アシル」とは、カル
ボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合する有機基を指称し、アシル基の具体例は、アルカノ
イル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアル
カノイル等である。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「アルカノイル」とは、カ
ルボニル基に結合するアルキルを指称する。
【００２４】 他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用い
る語句「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜２０個
、好ましくは３〜１２個、より好ましくは２〜６個の炭素および１〜６つの二重
結合を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえばビニル、２−プロペニル、
３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−
オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル
、４,８,１２−テトラデカトリエニル等が挙げられ、これらは必要に応じて１〜
４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ
、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、
アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アル
キルチオまたは上記アルキルの場合に記載した置換基のいずれかで置換されてよ
い。
【００２５】 他に特別な指示がない限り、本発明でそれ自体または他の基の一部として用い
る語句「低級アルキニル」または「アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜２０個
、好ましくは２〜１２個、より好ましくは２〜８個の炭素および１つの三重結合
を有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば２−プロピニル、３−ブチニル
、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、
３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等が挙げられ
、これらは必要に応じて１〜４個の置換基、すなわち、ハロゲン、ハロアルキル
、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロ
キシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニト
ロ、シアノ、チオールおよび／またはアルキルチオ、または上記アルキルの場合
に記載した置換基のいずれかで置換されてよい。
【００２６】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「アルキレン」とは、２つ
の異なる炭素原子に他の基に結合するための単結合を有する上記アルキル基を指
称し、必要に応じて上記アルキルの場合に記載の如く置換されてよい。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「アルケニレン」および「
アルキニレン」とはそれぞれ、２つの異なる炭素原子に結合のための単結合を有
する上記アルケニル基およびアルキニル基を指称する。
【００２７】 (ＣＨ２)m、(ＣＨ２)qまたは(ＣＨ２)q' 基（これらの基は上述のアルキレン
、アルケニレン、またはアルキニレン基をも包含し、かつ必要に応じて本明細書
記載のアルキル置換基のいずれかであってもよい１、２または３個の置換基を有
しうる）の具体例としては、
【化３０】
【化３１】 が挙げられる。
【００２８】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「ハロゲン」または「ハロ
」とは、塩素、臭素、フッ素および沃素並びにＣＦ３を指称し、塩素またはフッ
素が好ましい。 語句「金属イオン」とは、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカ
リ金属イオンおよびマグネシウムやカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、
並びに亜鉛およびアルミニウムを指称する。 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「複素環式」、「ヘテロシ
クロ」または「複素環」とは、“ヘテロアリール”基または“シクロヘテロアル
キル”基を指称する。
【００２９】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルキル」
とは、１または２個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫黄を含
有し、炭素原子またはヘテロ原子により、可能ならば、必要に応じて上述の結合
基(ＣＨ２)pを介して結合する、４、５、６または７員の飽和または部分不飽和
環を指称し、たとえば
【化３２】 等が挙げられる。これらの基は、１〜４個の置換基、たとえばアルキル、ハロ、
オキソおよび／または本明細書記載のアリール置換基のいずれかを含有してもよ
い。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００３０】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「シクロヘテロアルコキシ
」とは、環中に少なくとも１個の酸素原子と少なくとも１または２個のヘテロ原
子、たとえば窒素、酸素および／または硫黄を含有し、炭素またはヘテロ原子に
より、可能ならば、必要に応じて結合基(ＣＨ２)ｐを介して結合する、４、５、
６または７員の飽和または部分飽和環を指称し、かつ１〜４個の置換基、たとえ
ばアルキル、ハロ、オキソおよび／または本明細書記載のアリール置換基のいず
れかを含有してもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール
、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００３１】 本発明で単独または他の基の一部として用いる語句「ヘテロアリール」とは、
１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素または硫黄を含有し、
かつアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環
（たとえばベンゾチオフェニル、インドリル）に縮合することができ、および可
能なＮ−オキシド体をも包含する、５または６員の芳香族環を指称し、たとえば
【化３３】 等が挙げられる。
【００３２】 ヘテロアリール基は必要に応じて、１〜４個の置換基、たとえば本明細書記載
のアリール置換基のいずれか、並びにカルボニルおよびアリールカルボニルを有
してもよい。さらに、上記環のいずれも、シクロアルキル、アリール、ヘテロア
リールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合することができる。
【００３３】 全般的合成反応体系： 本発明化合物は、以下に示す全般的合成反応体系、並びに当業者が使用する関
連刊行物記載の手順に従って製造することができる。これらの反応のための試薬
の具体例および手順については、以下の説明および実施例で示される。他に特別
な明記がない限り、化合物の種々の置換基は、式Ｉの本発明化合物と同様に定義
される。
【００３４】 下記反応式ＩＩ〜ＶＩＩおよびＩＸ〜ＸＩＩ中のＡr基の定義は、以下の通り
である。
【化３４】
【００３５】 反応式Ｉ
【化３５】
【００３６】 合成反応式Ｉは、中間体４の製造を示す。 化合物１の製法は、（１）ＦisherらのＵ．Ｓ．特許Ｎｏ.５２０６２３５；（
２）Ｔ．Ｒ．Ｎieduzak らの「Ｓynth. Ｃommun.」（２６、３４４３−３４５２
、１９９６年）および（３）Ｊ．Ｄ．Ａrmstrong, ＩＩＩらの「Ｔetrahedron
Ｌett.」（３５、３２３９−３２４２、１９９４年）に記載されている。化合物
１のアミドカルボニル基の還元を、ＬＡＨ／ＴＨＦを用いて実施し、化合物２を
得、次いで化合物２を１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド（ＥＤＡＣ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＡＴ）の存在下、カルホン酸３と反応させて、中間体化合物４を得る。
【００３７】 反応式ＩＩ
【化３６】 式中、“or”、“cat”、“protecting group”はそれぞれ、「または」、「
触媒」、「保護基」と訳す、以下同様。
【００３８】 合成反応式ＩＩは、出発化合物１０の製造を示す。 中間体化合物５および６の製造は、（１）Ｎ. Ｍiyauraらの「Ｃhem. Ｒev.」
（９５、２４５７−２４８３、１９９５年）；（２）Ｔ.Ｉshiyamaらの「Ｊ. Ｏ
rg. Ｃhem.」（６０、７５０８−７５１０、１９９５年）；（３）Ｍinatoらの
「Ｔetrahedron Ｌett.」（２１、８４５−８４８、１９８０年）および Ｍitc
hellらの「Ｓynthesis」（８０３−８１５、１９９２年）の記載に従って実施す
る。化合物５または６と化合物７のアリール−アリールカップリング反応は、パ
ラジウムまたはニッケル触媒で仲介され、対応する化合物８または９が得られる
。化合物８を２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのラジカ
ル開始剤の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）でブロム化して、化合
物１０を得る。別法として、化合物９の保護基ＰＧの脱離、次いでＰＢｒ３によ
るブロム化を行って、化合物１０を得る。
【００３９】 反応式ＩＩＩ
【化３７】
【００４０】 合成反応式ＩＩＩは、出発化合物１４の製造を示す。中間体化合物１２の製造
は、上記化合物５または６の場合と同じ操作に従って実施する。化合物１１と１
２のアリール−アリールカップリング反応は、パラジウムまたはニッケル触媒で
仲介され、化合物１３が得られる。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨを用い、化合物１３
のエチルエステルの加水分解を行って、化合物１４を得る。
【００４１】 反応式ＩＶ
【化３８】
【００４２】 合成反応式ＩＶは、出発化合物１７の製造を示す。 中間体化合物１２の製造は、上記化合物５または６の場合と同様な操作に従っ
て実施しうる。化合物１２と１５のアリール−アリールカップリング反応は、パ
ラジウムまたはニッケル触媒で仲介され、化合物１６が得られる。化合物１６の
ピリジン環の水素添加を、酢酸中触媒としてＰｔ２Ｏを用いて実施し、化合物１
７を得る。
【００４３】 合成反応式Ｖは、出発化合物２０の製造を示す。 化合物１９のＮ−アリール化をＮａＯｔ−Ｂｕおよびパラジウム触媒の存在下
で実施して、化合物２０を得る。 反応式Ｖ
【化３９】
【００４４】 合成反応式ＶＩは、出発化合物２１−２３の製造を示す。 反応式ＶＩ
【化４０】
【００４５】 化合物１７とＣＯＣｌ２、ＳＯＣｌ２またはＳＯ２Ｃｌ２の反応により、対応
するカルバミルクロリド２１、スルフィニルクロリド２２、またはスルホニルク
ロリド２３が得られる。 合成反応式ＶＩＩは、出発化合物２４−２６の製造を示す。
【００４６】 反応式ＶＩＩ
【化４１】
【００４７】 化合物２０とＣＯＣｌ２、ＳＯＣｌ２またはＳＯ２Ｃｌ２の反応により、対応
するカルバミルクロリド２４、スルフィニルクロリド２５またはスルホニルクロ
リド２６が得られる。 合成反応式ＶＩＩＩは、化合物２８−３０の製造を示す。化合物２７とＣＯＣ
ｌ２、ＳＯＣｌ２またはＳＯ２Ｃｌ２の反応により、対応するカルバミルクロリ
ド２８、スルフィニルクロリド２９またはスルホニルクロリド３０が得られる。
【００４８】 反応式ＶＩＩＩ
【化４２】 合成反応式ＩＸは、本発明の化合物ＶＩＩＩの製造を示す。
【００４９】 反応式ＩＸ
【化４３】 Ｎａ２ＣＯ３またはＮａＨなどの塩基を用い、化合物４を化合物１０でアルキ
ル化して、本発明の化合物ＶＩＩＩを得る。
【００５０】 反応式Ｘ
【化４４】
【００５１】 合成反応式Ｘは、本発明の化合物ＩＸの製造を示す。化合物４をＥＤＡＣおよ
びＨＯＡＴの存在下、カルボン酸１４と反応させて、本発明の化合物ＩＸを得る
。別法として、化合物１４を（ＣＯＣｌ)２によって、酸クロリド２８に変換す
ることができ、次いでＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、化合物４と反応させて、本
発明の化合物ＩＸを得る。
【００５２】 反応式ＸＩ
【化４５】
【００５３】 合成反応式ＸＩは、本発明化合物Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩの製造を示す。 化合物４をＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、化合物２１、２２または２３と反応
させて、対応する本発明の尿素化合物Ｘ、スルフィニル尿素化合物ＸＩまたはス
ルホニル尿素化合物ＸＩＩを得る。
【００５４】 反応式ＸＩＩ
【化４６】
【００５５】 合成反応式ＸＩＩは、本発明化合物ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶの製造を示す
。化合物４をＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、化合物２４、２５または２６と反応
させて、対応する本発明の尿素化合物ＸＩＩＩ、スルフィニル尿素化合物ＸＩＶ
またはスルホニル尿素化合物ＸＶを得る。 合成反応式ＸＩＩＩは、本発明化合物ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶの製造を示
す。化合物４をＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、化合物２８、２９または３０と反
応させて、対応する尿素化合物ＸＶＩ、スルフィニル尿素化合物ＸＶＩＩまたは
スルホニル尿素化合物ＸＶＩＩＩを得る。
【００５６】 反応式ＸＩＩＩ
【化４７】
【００５７】 反応式ＸＩＶ
【化４８】
【００５８】 合成反応式ＸＩＶは、Ｑが−Ｎ（Ｒ１０)(Ｒ１１)で、化合物ＩのＲ１１が保
護基（ＰＧ）で置換された本発明化合物（本発明の化合物ＸＩＸ）の製造を示し
、化合物ＸＩＸの脱保護（ｄｅ−ＰＧ）により、本発明の化合物ＸＸを得る。保
護基としてＢｏｃを用いる場合には、Ｂｏｃ基の脱離は、トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）またはＨＣｌなどの強酸を用いて実施することができる。保護基としてＣ
ｂｚ基を用いる場合には、該保護基を接触水添分解またはＨＢｒ／酢酸によって
脱離することができる。他の保護基を用いる場合、脱離条件はＧreeneらの“有
機合成における保護基”（Ｊohn Ｗiley and Ｓons Ｉnc.、１９９０年）ま
たは当該分野の他の公知の方法によって認識することができる。
【００５９】 反応式ＸＶ
【化４９】 合成反応式ＸＶは、本発明化合物ＸＸＩの他の合成を示す。化合物ＸＸＩをＮ
ａＢＨ３ＣＮなどの還元剤の存在下、アルデヒドで還元アミノ化することにより
、本発明の化合物ＸＸＩＩを得る。
【００６０】 かかる全般的合成反応体系における各工程の実施のための条件は、慣用のもの
で、かつ幅広く改変することができる。ここで記載の条件は、あくまで例示のみ
を目的とし、本発明の技術的範囲の限定を意図するものではない。
【００６１】 最終化合物は、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィー、または逆相分取ＨＰ
ＬＣによって容易に精製することができる。逆相分取ＨＰＬＣを用いる場合には
、溶剤Ａ（ＭｅＯＨ１０％／Ｈ２Ｏ９０％／ＴＦＡ０．２％）と溶剤Ｂ（ＭｅＯ
Ｈ９０％／Ｈ２Ｏ１０％／ＴＦＡ０．２％）の混合物を用いる。
【００６２】 本発明の式Ｉの化合物の中で、最も好ましいのは下記式で示されるものである
。
【化５０】 ［式中、Ｒ２はＨ； Ｘは（ＣＨ２）ｍ、ｍは１； Ｙは
【化５１】 で、Ｒ３およびＲ３ａはＨが好ましく； ｎは１； Ｚは
【化５２】 で、Ｒ４は２−テトラゾール； Ｒ９ｋはＨ； Ｌは
【化５３】 で、ｑは０または１、Ｒ７はＨ、Ｒ９およびＲ９ａはアルキル、好ましくはメチ
ル； Ｑは−ＮＲ１０Ｒ１１で、Ｒ１０とＲ１１の一方がＨ、他方がヒドロキシ置換
基を有するアルキル、たとえば２−ＯＨ−プロピル である］
【００６３】 式Ｉの化合物を、ヒトを含め動物に投与して、インビボの成長ホルモンを放出
させることができる。たとえば、化合物Ｉを商業上重要な動物（たとえば豚、畜
牛、羊等）に投与することにより、成長の速度および程度を加速および増加し、
かつかかる動物のミルク産出を増大することができる。
【００６４】 本発明はその技術的範囲内に、活性成分として式Ｉの化合物の少なくとも１種
を、医薬用担体または希釈剤と共に含有することから成る医薬組成物を包含する
。かかる医薬組成物の活性成分として、必要に応じて、式Ｉの化合物の少なくと
も１種に加えて成長促進剤、または異なる活性を示す別の組成分、たとえば抗生
物質もしくは他の医薬的活性物質を含ませることができる。
【００６５】 上記成長促進剤としては、これらに限定されるものでないが、ＴＲＨ、ジエチ
ルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅ系列プロスタグラン
ジン、Ｕ．Ｓ．特許Ｎｏ．３２３９３４５に開示の化合物、たとえばゼラノール
（zeranol）、およびＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４０３６９７９に開示の化合物、たと
えばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４１１８９０に開示のスルベノックス（sulbenox）ま
たはペプチドが挙げられる。
【００６６】 さらに本発明の開示化合物Ｉの使用方法として、他の成長ホルモン分泌促進薬
、たとえばＵ．Ｓ．特許Ｎｏ．４４１１８９０やＷＯ８９／０７１１０およびＷ
Ｏ８９／０７１１１に記載のＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１；およびＢ−ＨＴ９２
０または成長ホルモン放出因子およびその類縁体または成長ホルモンおよびその
類縁体またはＩＧＦ−１やＩＧＦ−２を含むソマトメジンとの併用がある。さら
にまた本発明の開示化合物Ｉの使用方法として、副甲状腺ホルモンまたはビスホ
スホネート、たとえばＭＫ−２１７（アレンドロネート（alendronate））との
併用；骨粗しょう症の処置；または代謝症候群の処置のため、エストロゲン、テ
ストステロン、または選択的エストロゲン・レセプタ・モジュレータ、たとえば
タモキシフェンまたはラロキシフェンとの併用がある。
【００６７】 当業者にとって周知の如く、成長ホルモンの公知のまた可能性をひめた用途は
、変化に富みかつ多数に及ぶ。すなわち、内因性成長ホルモンの放出を刺激する
目的で本発明化合物を投与した場合にも、成長ホルモンそれ自体と同様な効果ま
たは用途を有することができる。
【００６８】 成長ホルモンのこれらの変化に富む用途を要約すれば、以下の通りとなる。す
なわち、年輩者における成長ホルモン放出の刺激；グルココルチコイドの異化副
作用の予防；骨粗しょう症の処置；筋肉の質量および強さの刺激および増加；免
疫系の刺激；成長遅延の処置；創傷治癒の促進；骨折修復の促進；腎不全または
成長遅延をもたらす機能不全の処置；成長ホルモン欠乏未成年者を含む、生理的
短身長の処置；慢性疾病に関連する短身長の処置；肥満症や肥満に関連する成長
遅延の処置；プラーダー−ヴィリ症候群やターナー症候群に関連する成長遅延の
処置；やけど患者の回復促進および入院減；子宮内成長遅延、骨格形成異常、副
腎皮質亢進およびクッシング症候群の処置；拍動性成長ホルモン放出の誘発；ス
トレス患者における成長ホルモンの補充；骨軟骨形成異常、ヌーナン症候群、精
神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、創傷遅延性治癒および心理・社会的剥奪
の処置；肺機能不全および換気依存症の処置；大手術後のたんぱく異化応答の減
衰；癌またはＡＩＤＳなどの慢性疾病に基づく悪液質およびたんぱく損失の減少
；島細胞症を含む高インスリン血症の処置；排卵誘発のための佐剤処置；胸腺発
育の刺激および胸腺機能の年令的衰退の予防；免疫抑制患者の処置；筋肉機動性
の改善；皮膚厚さ、代謝恒常性、糖尿病（２型）の維持；体組成の改善（やせた
体質量の増加による）および／またはひ弱な年輩者の腎恒常性の改善；骨芽細胞
、骨再造形および軟骨成長の刺激；コンパニオン（companion）動物における免
疫系の刺激およびコンパニオン動物における年令障害の処置；家畜における成長
促進（growth promotant）；および羊の羊毛成長およびウシのミルク産出の刺
激が挙げられる。
【００６９】 本発明化合物の使用で処置しうる上記の症状、病気および疾患を集合して、“
Ｘ症候群”またはＪohannssonの「Ｊ．Ｃlin．Ｅndocrinol Ｍetab.」（８２、
７２７−７３４、１９９７年）に記載の代謝症候群と称す。 本発明化合物は、成長ホルモン分泌促進薬である作用物質であって、上述の処
置を必要とする種々の哺乳類、たとえばサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒト等に投
与することができる。これらの作用物質の投与は、全身投与、たとえば経口また
は非経口で行なうことができる。
【００７０】 本発明化合物は、通常の全身用投与剤形、たとえば錠剤、カプセル剤、エリキ
シル剤または注射液剤で調合することができる。かかる投与剤形は、必要な生理
的に許容しうる担体物質、賦形剤、潤滑剤、緩衝剤、抗菌剤、増量剤（たとえば
マンニトール）、酸化防止剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）等を
も含有する。経口投与剤形が好ましいが、非経口、鼻腔内またはエーロゾル用の
剤形も全く同様に、満足な結果が得られる。
【００７１】 投与量は、患者の年令、体重および症状、並びに投与手段、投与剤形および生
活規制、および所望結果に応じて、注意深く調整しなければならない。一般に、
上述の投与剤形では、１日当り、約０．０００１〜１００mg／体重（kg）の量で
、または約１〜１０００mg、好ましくは約５〜５００mgの量で、１日１回または
２〜４回の分割用量にて投与されてよい。
【００７２】 次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。全ての温度単位は、特
に指示がない限り℃である。 実施例１
【化５４】
【００７３】 Ａ：
【化５５】 中間体Ａを、（１）Ｔ．Ｒ．Ｎieduzakらの「Ｃommun．」（２６、３４４３−
３４５２、１９９６年）および（２）Ｊ．Ｄ．Ａrmstrong，ＩＩＩらの「Ｔetra
hedron Ｌett．」（３５、３２３９−３２４２、１９９４年）の記載に従って
製造する。
【００７４】 Ｂ．
【化５６】 中間体Ｂを、Ｗ．Ｒ．Ｓchoenらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」（３７、８９７−９
０６、１９９４年）の記載に従って製造する。
【００７５】 Ｃ．
【化５７】 １００ｍｌの無水ＴＨＦ中の上記Ａ中間体（２．９ｇ、１６．５ミリモル）の
攪拌溶液に窒素下、−７８℃にて３３ｍｌのＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３
３．０ミリモル）をゆっくりと加える。添加後、ドライアイス浴を取除き、反応
液を室温まで加温せしめる。５０時間還流し、冷却し、次いで水性ＴＨＦをゆっ
くり加えて反応を抑える。無機塩を濾去し、固体をＴＨＦで数回洗う。液体を濃
縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮して１．
９ｇの標記化合物を黄色半固体で得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【００７６】 Ｄ．
【化５８】 ４ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ｃ化合物（１８０ｍｇ、１．１ミリモル）の攪
拌溶液に窒素下、室温にて上記Ｂ中間体（２２０ｍｇ、１．０ミリモル、ステッ
プ１）、ＥＤＡＣ（２３０ｍｇ、１．２ミリモル）およびＨＯＡＴ（１６５ｍｇ
、１．２ミリモル）を加え、攪拌を一夜続ける。混合物を濃縮し、次いで酢酸エ
チルに溶解し、Ｈ２Ｏで２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮する。シ
リカゲルにて３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる精製を行い、３２６ｍｇの標
記化合物を白色固体で得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】 Ｅ．
【化５９】 ３ｍｌの乾燥アセトン中の上記Ｄ化合物（１４５ｍｇ、０．４ミリモル）の攪
拌溶液に窒素下、Ｎ−（トリフェニルメチル）−５−［２−［４’−（ブロモメ
チル）−ビフェニルイル］］−テトラゾール（２５０ｍｇ、０．４８ミリモル、
バイオネット・リミテッド）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ミリモル）
を加える。混合物を１８時間還流し、冷却し、濃縮する。次いで酢酸エチルを加
え、酢酸エチル層をＨ２Ｏで洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮する。シリカ
ゲルにて２５％酢酸エチル／ヘキサンを用いる精製を行い、１２０ｍｇの白色固
体を得る。この固体に、３ｍｌの４Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン溶液をゆっくりと加
え、混合物を室温で１時間攪拌する。次いで濃縮し、ＨＰＬＣにて精製して（２
５−１００％溶剤Ｂ）、６０ｍｇの標記化合物（ＴＦＡ塩）を淡黄色泡状物で得
る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】 実施例２
【化６０】 Ａ．
【化６１】 １００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−メチルラクテート（１０ｇ、９６．１
ミリモル）の攪拌溶液に窒素下、室温にてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（
ＴＢＤＭＳｉＣｌ）（１７．４ｇ、１１５．４ミリモル）およびイミダゾール（
７．９ｇ、１１６ミリモル）を加える。沈澱物が形成し、スラリーを室温で一夜
攪拌する。シリカゲルのパッドで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗う。ＣＨ２Ｃｌ２溶
液を濃縮して、２０．５ｇの標記化合物を無色油状物で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、
０．８３（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）、０．０２（ｓ、３Ｈ）
【００７９】 Ｂ．
【化６２】 ３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の上記Ａ化合物（２．８ｇ、１２．８ミリモル、ステ
ップ１）の攪拌溶液に窒素下、−７８℃にて２８．２ｍｌの水素化ジイソブチル
アルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２８．２ミリモル）
を加え、攪拌を−７８℃で３時間続ける。次いで反応混合物に水性ＴＨＦをゆく
りと加え、反応を抑える。無機塩を濾去し、ＴＨＦで数回洗う。
【００８０】 液体を濃縮し、次いで酢酸エチルに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃
縮して５８０ｍｇの標記化合物を油状物で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．８２−３．８６（ｍ、１
Ｈ）、３．４０−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、１
．８４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．
８３（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６Ｈ）
【００８１】 Ｃ．
【化６３】 １０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の上記Ｂ化合物（５８０ｍｇ、３．０ミリモル）の
攪拌溶液に、ピリジニウム・クロロクロメート（ＰＣＣ）（７９０ｍｇ、３．６
ミリモル）を加え、攪拌を室温で一夜続ける。混合物をシリカゲルパッドで濾過
し、濃縮する。シリカゲルにてヘキサンを用いる精製を行い、１２０ｍｇの標記
化合物を油状物で得る。 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５６（ｓ、１Ｈ）、４．
０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、
０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）、０．０４（ｓ、３Ｈ）
【００８２】 Ｄ．
【化６４】 ０．３ｍｌの乾燥メタノール中の実施例１化合物（３８ｍｇ、０．０６２ミリ
モル）の攪拌溶液に窒素下、０．３ｍｌの乾燥メタノール中の上記Ｃ化合物（１
２０ｍｇ、０．５１ミリモル）の溶液および１００ｍｇのモレキュラーシーブを
加える。得られるスラリーを室温で２０分間攪拌後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ
、０．４ミリモル）を加え、攪拌を室温で一夜続ける。
【００８３】 スラリーにＨ２Ｏを加えて反応を抑え、濾過し、濃縮する。残渣を２ｍｌのＢ
ｕ４ＮＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ）に溶解し、室温で一夜攪拌する。これを濃縮
し、ＨＰＬＣにて精製して（３０〜１００％溶剤Ｂ）、１６．８ｍｇの標記化合
物（ＴＦＡ塩）を淡黄色泡状物で得る。ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ６６８（Ｍ＋Ｈ）＋ 。
【００８４】 前記詳細な説明および実施例に記載の操作を用いることにより、以下に示す各
表の本発明化合物を製造しうる。
【００８５】
【表１】
【００８６】
【表２】
【００８７】
【表３】
【００８８】
【表４】
【００８９】
【表５】
【００９０】
【表６】
【００９１】
【表７】
【００９２】
【表８】
【００９３】
【表９】
【００９４】
【表１０】
【００９５】
【表１１】
【００９６】
【表１２】
【００９７】
【表１３】
【００９８】
【表１４】
【００９９】
【表１５】
【０１００】
【表１６】
【０１０１】
【表１７】
【０１０２】
【表１８】
【０１０３】
【表１９】
【０１０４】
【表２０】
【０１０５】
【表２１】
【０１０６】
【表２２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 9/10 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 19/10 19/10 37/04 37/04 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 403/10 403/10 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB04 BB06 BB09 CC47 DD10 DD19 EE01 4C086 AA01 AA03 BC32 BC50 BC62 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA51 ZA70 ZA81 ZA89 ZA97 ZB09 ZC35 ZC55

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｘは（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは０〜４の整数）、ＣＯ、ＳＯまたＳ
    Ｏ２； Ｙは 【化２】 Ｚは 【化３】 ＴはＮ−Ｒ６、ＯまたはＳ； 但し、（１）Ｙが 【化４】 の場合、ＸはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２または（ＣＨ２）ｍ（ここで、ｍは２、
    ３または４）、および（２）Ｚが 【化５】 の場合、ｎ＝０およびＸはＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２または（ＣＨ２）ｍ（ここ
    で、ｍは２、３または４）； Ｌは−Ｒ７−（ＣＨ２）ｑ−アリール−（ＣＨ２）ｑ’−または 【化６】 Ｑは−ＮＲ１０Ｒ１１、 【化７】 ｎは０または１；ｐは１〜３；ｑは０〜３；ｑ’は０〜３； 破線で示すベンゼン環は、ベンゾアゼピンのベンゾ環に縮合して存在または非
    存在であってよく； Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ
    、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｒＲ９ｂ、
    ＳＯ２ＮＲ９ｂＲ９ｃ、ＣＯＯＲ９ｂ、ＣＯＮＲ９ｂＲ９ｃ、ＮＲ９ｂＣＯＲ９ ｃ 、アルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルキルアリール、アシル、ア
    リールまたはヘテロアリールから選ばれ、この場合、Ｒ１，Ｒ１ａ，Ｒ２，Ｒ３ およびＲ４のアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルキルアリール、ア
    シル、アリールおよびヘテロアリール基は必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン
    、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｓ（Ｏ）ｒＲ９ｂ、ＳＯ２ＮＲ ９ｂ Ｒ９ｃ、ＣＯ２Ｒ９ｂおよびＣＯＮＲ９ｂＲ９ｃの１、２または３個で置換
    されてよい； ｒは０、１または２； Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン
    、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ ２ Ｎ（ＣＨ３）２、テトラゾール、Ｒ１２アルキル、アシル、アルコキシル、ア
    ルキルアリール、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ；Ｒ１２は結合、酸
    素、ＣＯＮＲ９ｄ、Ｓ（Ｏ）ｔ、ＳＯ２ＮＲ９ｄ、ＮＲ９ｄ、ＮＲ９ｄＣＯ、Ｎ
    Ｒ９ｄＣＯＮＲ９ｅ、およびＮＲ９ｄＳＯ２から選ばれ、この場合、Ｒ３ａ、Ｒ ４ａ およびＲ５のアルキル、アシル、アルコキシル、アルキルアリール、アリー
    ルおよびヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ ３ 、ＯＲ９ｆ、ＮＲ９ｆＲ９ｇ、ＣＯＯＲ９ｆ、ＣＯＲ９ｆ、ＣＯＮＲ９ｆＲ９ ｇ 、Ｓ（Ｏ）ｔ’Ｒ９ｆ、ＳＯ２ＮＲ９ｆＲ９ｇまたはテトラゾールの１、２ま
    たは３個で置換されてよい； ｔおよびｔ’はそれぞれ独立して、０、１または２； Ｒ６は水素、ＳＯ２Ｒ９ｈ、ＳＯ２ＮＲ９ｈＲ９ｉ、ＣＯＮＲ９ｈＲ９ｉ、ア
    ルキル、シクロアルキル、アシルまたはアリールから選ばれ、この場合、Ｒ６の
    アルキル、シクロアルキル、アシルまたはアリール基は必要に応じて、ヒドロキ
    シ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ
    Ｈ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＮ（ＣＨ３）２、ＮＨＳＯ２ＣＨ ３ またはテトラゾールの１、２または３個で置換されてよい； Ｒ７は結合、酸素またはＮＲ９ｊから選ばれ； Ｒ９およびＲ９ａはそれぞれ独立して、水素、ＣＦ３、アルキルもしくはアル
    キルアリールから選ばれ、あるいはＲ９とＲ９ａは共に合して４〜７員の炭素環
    式もしくは複素環式環を形成、またはＲ９もしくはＲ９ａのいずれかまたは両方
    はＲ１０またはＲ１１と共に合して４〜７員の複素環式環を形成、およびＲ９お
    よびＲ９ａは必要に応じて、上記Ｒ６の場合の置換基のいずれかで置換されてよ
    い； Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆ、Ｒ９ｇ、Ｒ９ｈ、Ｒ９ｉ、Ｒ９ｊ およびＲ９ｋはそれぞれ独立して、水素、アルキルまたはアリールから選ばれ； Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキルもしくはアルキルア
    リールから選ばれ、この場合、Ｒ１０およびＲ１１のアルキルおよびアルキルア
    リール基は必要に応じて、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシル、アリールオキシ
    ル、アシルおよびイミダゾールの１〜３個で置換されてよく、またはＲ１０とＲ １１ は共に合して４〜７員の複素環式環を形成する］ で示される化合物、またはその医薬的許容しうる塩もしくは立体異性体。
  2. 【請求項２】 式： 【化８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式： 【化９】 で示される請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｘが（ＣＨ２）ｍである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｙが 【化１０】 である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚが 【化１１】 である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 −（Ｙ）ｎ−Ｚが 【化１２】 である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ＸがＣＨ２である請求項４に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙが 【化１３】 である請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚが 【化１４】 である請求項６に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 【化１５】 が 【化１６】 である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化１７】 【化１８】 で示される請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物およびその医薬的に許容しうる担
    体から成る医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 内因性成長ホルモンのレベルを増加する方法であって、か
    かる処置を必要とする患者に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する
    ことから成る方法。
  15. 【請求項１５】 肥満症、骨粗しょう症、腎疾患、心ミオパシー、悪液質、
    ＨＩＶるいそう症候群、長期危険的疾病、肉質欠乏症を処置し、および／または
    創傷治癒および／または免疫機構を刺激し、または筋肉の質量および／または強
    さを増加する方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
  16. 【請求項１６】 動物を治療上有効量の請求項１に記載の化合物で処置する
    ことにより、羊毛、ミルクおよび肉の産出量を増加する方法。
  17. 【請求項１７】 Ｘ症候群を処置する方法であって、かかる処置を必要とす
    る患者に治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
  18. 【請求項１８】 糖尿病の予防および／または治療および／またはやせた体
    質量の増加の方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療上有効量の請求
    項１に記載の化合物を投与することから成る方法。
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