JP2003531142A - Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン阻害剤 - Google Patents

Ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼのジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン阻害剤

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JP2003531142A JP2001576780A JP2001576780A JP2003531142A JP 2003531142 A JP2003531142 A JP 2003531142A JP 2001576780 A JP2001576780 A JP 2001576780A JP 2001576780 A JP2001576780 A JP 2001576780A JP 2003531142 A JP2003531142 A JP 2003531142A
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ジョウゼフ・トーマス・リパイン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(Ｖ)のジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン、ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラッグを提供し、組織の制御不能または異常な増殖（例えば癌、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および乾癬）を治療および予防するために有用である。具体的には、本発明は、ファルネシルトランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は、予防的にかまたそれ以外は組織の制御不能または異常な増殖を治療
するために用いられ得る化合物に関する。具体的に本発明は、ファルネシルトラ
ンスフェラーゼ酵素を阻害する化合物に関し、この酵素は、順番に細胞分裂を活
性化し、そして癌、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症に関係しているRasタ
ンパクを活性化することで特定されている。
【０００２】
【関連技術の要旨】
Rasタンパク(またはp21)は、突然変異型形態がヒトの癌の大体の型の20％、な
らびに50％を超えて結腸および膵臓癌で見出されることから、広く研究されてき
た（Gibbs J. B.、Cell、1991; 65：1、Cartwright T.ほか、Chimica.Oggi., 19
92; 10:26）。これらの突然変異型Rasタンパクは、ネイティブなRasに存在する
フィードバック調節能力に欠陥があり、この欠陥がこれらの発癌性作用と関連し
ている。なぜなら、通常の細胞分裂を刺激する能力が、通常の内因性の調節性補
因子により制御され得ないからである。突然変異型Rasの形質転換活性が、翻訳
後改変に大いに依存するという最近の発見（Gibbs J.ら、Microbial. Rev., 198
9; 53：171）は、Ras機能の重要な局面および特定された癌治療法のための新し
い見通しを明らかにした。
【０００３】 癌に加えて、ネイティブなRasタンパクの過剰な発現および／または機能に関
連し得る制御不能の細胞増殖の別の状態が存在する。術後血管再狭窄およびアテ
ローム性動脈硬化症が、このような状態である。伏在静脈バイパス移植、動脈血
管内膜切除術および経管性冠状血管血管形成術のようなさまざまな外科的血管再
生技術の使用は、再狭窄として知られる、新内膜性組織の制御不能の増殖に起因
した合併症をしばしば伴う。再狭窄の生化学的原因は十分に理解されておらず、
そして多数の増殖因子およびプロトオンコジーンが関係している（Naftilan A.J
.ほか、Hypertension、1989; 13：706およびJ. Clin. Invest., 1989, 83：1419
; Gibbons G.H.ほか、Hypertension、1989; 14：358; Satoh T.ほか、Molec. Ce
ll. Biol., 1993; 13：3706)。Rasタンパクの細胞分裂プロセスへの関与が公知
であるという事実から、これらRasタンパクを、細胞が途方もなく分裂する多く
の局面における干渉についての候補物質とさせる。突然変異型Rasに関連した癌
の抑制に対する直接的な類似において、Ras依存プロセスのブロックは、特に正
常なRas発現および／または機能が増殖刺激性因子によって強められる場合にお
いて、再狭窄またはアテローム性動脈硬化症に関連する不適切な組織増殖を減少
または除去する可能性を有する。例えば、Kohlほか、Nature Med., 1995; 1(8)
：792−797を参照のこと。
【０００４】 機能するRasは、原形質膜の内側の面と結合するために、このタンパクの改変
に依存している。他の膜結合タンパクと異なり、Rasタンパクは、通常の膜貫通
型配列または疎水性配列を欠き、そして最初にサイトゾル可溶形態で合成される
。Rasタンパクの膜結合は、タンパクファルネシルトランスフェラーゼ（PFT）に
よって認識されるカルボキシル末端アミノ酸コンセンサス配列によってシグナル
が送られる、一連の翻訳後プロセシング工程により引き起こされる。このコンセ
ンサス配列は、カルボキシル末端から４つ目のアミノ酸に位置するシステイン残
基、それに引き続く２つの親油性アミノ酸、およびＣ末端残基からなる。システ
イン残基のスルフヒドリル基は、タンパクファルネシルトランスフェラーゼによ
って触媒される反応においてファルネシルピロリン酸によってアルキル化される
。プレニル化後、Ｃ−末端の３つのアミノ酸がエンドプロテアーゼにより切断さ
れ、そしてプレニル化されたシステインの新しく露出したアルファカルボキシル
基は、メチルトランスフェラーゼによってメチル化される。
【０００５】 ファルネシル化により開始するRasタンパクの酵素的プロセシングは、このタ
ンパクが細胞膜と結合することを可能にする。発癌性のRasタンパクの突然変異
の分析は、これらの翻訳後改変が形質転換活性に必須であることを示す。他のア
ミノ酸によるコンセンサス配列のシステイン残基の置換は、もはやファルネシル
化されず、細胞膜に移ることができず、そして細胞増殖を刺激する能力を欠くRa
sタンパクを与える（Hancock J. F.ほか、Cell, 1989; 57：1617; Schafer W. R
.ほか、Science、1989; 245：379; Casey P.J.、Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1989; 86；8323)。
【０００６】 最近、PFT（またファルネシルタンパクトランスフェラーゼ(FPT)と称する）が
同定され、ラット脳由来の特異的なPFTが、均一になるまで精製される（Reiss Y
.ほか、Bioch. Soc. Trans., 1992; 20：487−88)。この酵素は、１つのアルフ
ァ−サブユニット(49kDa)および１つのベータサブユニット(46ka)から成るヘテ
ロダイマーとして特徴付けられ、これらの両方が触媒活性のために必要とされる
。バキュロウイルス系における高い発現レベルの哺乳類PFTおよび活性型の組換
え酵素の精製もまた達成された（Chen W.-J.ほか、J.Biol. Chem., 1993; 268：
9675)。
【０００７】 前述のことを考慮して、発癌性のRasタンパクの機能が翻訳後プロセシングに
非常に依存しているという発見は、プロセシング酵素の阻害を介した癌化学療法
の手段を提供する。Rasタンパクへのファルネシル基の付加を触媒するPFTの同定
および単離は、このような干渉のための有望なターゲットを提供する。Rasファ
ルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、最近のいくつかの論文において、抗癌活
性を有することを示している。
【０００８】 Ras阻害因子は、ファルネシルトランスフェラーゼ（この酵素は、細胞膜にras
遺伝子のタンパク産物を固定するのを助けるRasタンパクの翻訳後改変を引き起
こす）を阻害することによって作用する。癌細胞内で増殖シグナルを変換する際
のRas突然変異の役割は、細胞膜にあるタンパクに依存する。ファルネシルトラ
ンスフェラーゼの阻害は、サイトゾルに残るRasタンパクを生じ、従って増殖シ
グナルを伝えることができない。これらの事実は、文献において周知である。
【０００９】 100mg／kgのファルネシルトランスフェラーゼB956およびそのメチルエステルB
1086のペプチド模倣阻害剤は、EJ−1ヒト膀胱癌、HT1080ヒト線維肉腫およびヒ
ト結腸癌のヌードマウスの異種移植による腫瘍増殖を抑制することを示した（Na
gasu T.ほか、Cancer Res.、1995; 55：5310−5314)。さらに、B956による腫瘍
増殖の阻害は、腫瘍におけるRas翻訳後プロセシングの阻害と相関することを示
した。他のRasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、特にRasプロセシング
および膜局在を妨げることを示して、そして突然変異型Ras含有細胞の形質転換
した表現型を元に戻すのに有効である（Sepp−Lorenzino L.ほか、Cancer Res.
、1995; 55：5302−5309)。
【００１０】 他の報告において（Sun J.ほか、Cancer Res., 1995; 55：4243−4247)、Ras
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤FTI276は、K−Ras突然変異およびp53欠
失を有するヒト肺癌のヌードマウスの腫瘍増殖を選択的にブロックすることを示
した。さらにもう一つの報告において、Rasファルネシルトランスフェラーゼ阻
害剤L−744,832の毎日の投与は、rasトランスジェニックマウスにおいて、乳房
および唾液腺の癌の腫瘍退縮を生じた（Kohlほか、Nature Med., 1995; 1(8)：7
48−792)。このように、Rasファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、癌の特
定の形態（特にその増殖のために発癌性のRasに依存するもの）に利点を有する
。
【００１１】 しかし、重要な遺伝子のいくつかに突然変異が生じる場合（１以上のこれらの
突然変異は、増殖および転移の制御に関係し得る）、しばしばヒト癌が現われる
ことは周知である。たった１つの突然変異は増殖を支持するのに十分ではないが
、３つの突然変異のうちの２つだけの出現で、その後腫瘍は発達および成長し得
る。従って、これらの突然変異のうちどれが主に癌の特定の型の増殖を促進し得
るのかを決定することは難しい。従って、Rasファルネシルトランスフェラーゼ
阻害剤は、腫瘍の増殖のためのRasの発癌性形態に単に依存するのではない、腫
瘍の治療的有用性を有し得る。例えば、さまざまなRasFT−阻害剤が、野生型ま
たは突然変異型Rasのいずれかを有する腫瘍株に対してインビボで増殖阻害効果
を有することを示した（Sepp−Lorensino、前出）。加えて、フレニル化される
いくつかのRas関連タンパクが存在する。R−Ras2／TC21のようなタンパクは、フ
ァルネシルトランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩ両
方によってインビボでプレニル化されるRas関連タンパクである（Carboniほか、
Oncogene、1995; 10：1905−1913）。従って、Rasファルネシルトランスフェラ
ーゼ阻害剤もまた、上記のタンパクのプレニル化をブロックすることができ、従
って、次いで他のオンコジーンによって促進される腫瘍の増殖を抑制するのに重
要である。
【００１２】 再狭窄および血管の増殖性疾患に関して、細胞性Rasの阻害が、インビボでの
血管損傷後の平滑筋増殖を妨げることを示した（Indolfi C.ほか、Nature Med.,
1995; 1(6)：541−545）。この報告は、血管平滑筋の蓄積および増殖の阻害を
示す、この疾患におけるファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の役割を明確に
指示する。
【００１３】
【発明の要旨】
本発明は、組織の制御不能または異常な増殖（例えば癌、アテローム性動脈硬
化症、再狭窄、乾癬および子宮内膜症）を治療および予防するために有用である
、新規なジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オンを提供する。具体的には、本発明
は、ファルネシルトランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物に関する。この化合
物はまた、アミロイド沈着症を阻害し、従って、アミロイド沈着症によって生じ
る状態（例えばアルツハイマー型痴呆）を治療するために役立つ。この化合物は
容易に合成され、そして経口的および非経口的を含む様々な経路により哺乳類に
投与され得、そしてほとんど毒性を有さない。
【００１４】 本発明は、式Ｖ
【化７】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびそれらの
プロドラッグを提供し、上記式中、 Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケ
ニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールア
ルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または
ヘテロアリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキ
ル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N
(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3 H、−NHアルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、
−(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２、また
は３である）からなる群より独立して選択される１、２、または３つの基で置換
され；
【００１５】 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキ
ルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロ
アリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH
、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2 、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−N
H−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(C
H2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリール、および
−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群
より独立して選択される１、２または３つの基で置換され、そしてここでR1およ
びR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、および
NRcからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により
中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； Ｙは、NRc、Ｏ、−CHRc、またはＳであり； ｎは、０、２または３であり（但しイミダゾールがイミダゾール窒素で(CRaRb )nに結合され、そしてＹがＯ、NRCまたはＳである場合、ｎは０でない）；そし
て、 R3は、アリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキルであり、
ここでアリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、場合により、ハロ
ゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6)−チオアルコキシ、シア
ノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2 )mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)
−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1−C6)−アルキル（ここで
ｍは、０、１、２または３である）からなる群より選択される３つまでの基で置
換されるものとする。
【００１６】 本発明の化合物はまた、式VI
【化８】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびそれらの
プロドラッグを提供し、上記式中、 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキ
ルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロ
アリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH
、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2 、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−N
H−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(C
H2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリール、および
−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群
より独立して選択される１、２または３つの基で置換され；そしてここでR1およ
びR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、および
NRcからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により
中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； Rcは、水素、(C1−C6)−アルキル、またはアリールであり； ｑは、１または２であり；
【００１７】 R4は、水素、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでアリールまたはヘ
テロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6 )−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ
、(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1 −C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−
(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mS
O2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群よ
り選択される３つまでの基で置換され；そして R3は、アリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキルであり、
ここでアリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、場合により、ハロ
ゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アルコキシ、水酸基、トリフル
オロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6)−チオアルコキシ、シア
ノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2 )mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)
−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1−C6)−アルキル（ｍは０
、１、２または３である）からなる群より選択される３つまでの基で置換される
ものとする。
【００１８】 さらに本発明は、式VII
【化９】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミド、およびそれら
のプロドラッグを提供し、上記式中、 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキ
ルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロ
アリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH
、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2 、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−N
H−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(C
H2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリール、および
−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群
より独立して選択される１、２、または３つの基で置換され；そしてここでR1お
よびR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、およ
びNRcからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合によ
り中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり；
【００１９】 Rcは、水素、(C1−C6)−アルキル、またはアリールであり； ｑは、１または２であり； R4は、水素、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでアリールまたはヘ
テロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6 )−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ
、(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1 −C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−
(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mS
O2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群よ
り選択される３つまでの基で置換され；そして R5は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6 )−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−
アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mP
O3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1 −C6)−アルキル（ｍは０、１、２または３である）からなる群より選択される
３つまでの基で置換されるアリールであるものとする。
【００２０】 さらに、本発明は、式VIII
【化１０】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびそれらの
プロドラッグを提供し、上記式中、 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル
であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロア
リールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、
SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH
−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2 )mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリールおよび−
(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群よ
り独立して選択される１、２または３つの基で置換され；そしてここでR1および
R2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、およびNRc からなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により中
断された低級アルキルを介して結合され得るものであり；
【００２１】 Rcは、水素、(C1−C6)−アルキル、またはアリールであり; ｑは、１または２であり； R4は、水素、ヘテロアリール、またはアリールであり、ここでアリールまたは
ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1
−C6)−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルア
ミノ、(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHC
O(C1−C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H
、−(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2 )mSO2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる
群より選択される３つまでの基で置換され；そして R5は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アル
コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6 )−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−
アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mP
O3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1 −C6)−アルキル（ｍは０、１、２または３である）からなる群より選択される
３つまでの基で置換されるアリールであるものとする。
【００２２】 本発明は、式IX
【化１１】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびそれらの
プロドラッグを提供し、上記式中、 R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール
、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、場合により、アルキル
、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニ
ル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)m CO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3 H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、
−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘテロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、
−(CH2)mSO2−へテロアリール、および−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０
、１、２または３である）からなる群より独立して選択される基で置換され、そ
してここでR1およびR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO
、SO2、Ｏ、およびNHからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリン
カーで場合により中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； R4は、水素原子またはフェニルであり；そして R5は、場合により、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、またはシア
ノで置換されるアリールであるものとする。
【００２３】 さらに、本発明は、式Ｘ
【化１２】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびそれらの
プロドラッグを提供し、上記式中、 R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
キル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール
、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、場合により、アルキル
、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニ
ル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)m CO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3 H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、
−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘテロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、
−(CH2)mSO2−へテロアリール、および−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０
、１、２または３である）からなる群より独立して選択される基で置換され、そ
してここでR1およびR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO
、SO2、Ｏ、およびNHからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリン
カーで場合により中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； R4は、水素またはフェニルであり；そして R5は、場合により、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、またはシア
ノで置換されるアリールであるものとする。
【００２４】 本発明はまた、式Ｉ〜Ｘの化合物および製薬上許容され得る担体を含む製薬上
許容され得る組成物を提供する。さらに、本発明は、式Ｉ〜Ｘの化合物および製
薬上許容され得る担体、賦形剤または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。 本発明はまた、再狭窄を治療または予防する方法を提供し、上記方法は、再狭
窄に罹患しているかまたは再狭窄に罹患する恐れのある患者に式Ｉ−Ｘの化合物
の治療的有効量を投与することからなる。
【００２５】 本発明はまた、癌を治療する方法を提供し、上記方法は、癌に罹患している患
者に式Ｉ−Ｘの化合物の治療的有効量を投与することからなる。癌を治療する方
法の好ましい実施態様において、上記癌は、肺、結腸、すい臓、甲状腺、または
膀胱癌である。 本発明はまた、アテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供し、上記方法は
、アテローム性動脈硬化症に罹患している患者に式Ｉ−Ｘの化合物の治療的有効
量を投与することからなる。
【００２６】 また、再狭窄もしくはアテローム性動脈硬化症を治療もしくは予防するかまた
は癌を治療する方法が提供され、上記方法は、再狭窄もしくはアテローム性動脈
硬化症に罹患しているかまたは再狭窄もしくはアテローム性動脈硬化症に罹患す
る恐れのある患者、あるいは癌に罹患している患者に式Ｉ−Ｘの化合物の治療的
有効量を投与することからなる。 さらに本発明は、上述疾患または疾患状態のいずれかを治療または予防するた
めの医薬の製造に関する、式Ｉ−Ｘの化合物、またはそれらの製薬上許容され得
る塩の使用を提供する。
【００２７】
【発明の詳述】
本発明により包含される新規な化合物は、上記の一般式Ｖ〜Ｘによって記載さ
れる化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロド
ラッグである。
【００２８】 式Ｖ〜Ｘの化合物に加えて、本発明は式Ｉ〜IVの化合物を包含する。本発明の
化合物は、式Ｉの化合物のクラスのメンバーである：
【化１３】 ここで： Ra’、Rb’およびRc’は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)ア
ルケニル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロ
アリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールア
ルキル、もしくは置換されたヘテロアリールアルキルであり；または R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
、アリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリールアルキル、
置換されたアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、または置換されたヘテ
ロアリールアルキルであり、ここで前述の各々の基は、直接、−NHC(O)−、−C(
O)NH、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、およびNRc’から選択されるリンカーを介してか、また
は場合により１つのリンカーによって中断される低級アルキル基を介して結合さ
れ得るものであり； ｎ’は、０、２または３であり（但しイミダゾールがイミダゾール窒素で(CRa ’ Rb’)nに結合され、そしてＹ’がＯ、NRc’またはＳである場合、ｎは０でな
い）； Ｙ’は、NRc’、Ｏ、CHRc’、またはＳであり；そして
【００２９】 R3’は、アリール、ヘテロアリールアルキルまたはアリールアルキルであり、
ここで各環は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)
−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、
(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル(dioxolanyl
)、NHCO(C1−C6)−アルキル、(CH2)m’CO2H、(CH2)m’CO2(C1−C6)−アルキル、
(CH2)m’SO3H、−(CH2)m’PO3H2、(CH2)m’PO3(C1−C6)−アルキル2、(CH2)m’S
O2NH2、および(CH2)m’SO2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍ’は、０、１、２ま
たは３である）からなる群より選択される３つまでの基で置換されるものとする
。
【００３０】 式Ｉの好ましい化合物は、R1’が水素であり；R2’が、水素、低級アルキル、
アリールアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ、アルコキシアルキル、フェニルスルホニルアルキル、またはアルコ
キシカルボニルアルキルであり；Ｙ’は、Ｏであり；Ra’は、水素であり；Rb’ は、水素、アリールまたは置換されたアリールであり；ｎ’は２であり；そして
R3’はベンジルまたは置換されたベンジルであるものとする。
【００３１】 式Ｉの化合物に加えて、本発明は式II
【化１４】 の化合物を包含し、ここで、R1’、R2’およびR3’は、式Ｉについて上記の通り
であり；ｑ’は、１または２であり；そして、R4’は、水素、アリール、ヘテロ
アリールまたは置換されたアリールであるものとする。
【００３２】 式IIの好ましい化合物は、R1’が水素であり；R2’は、水素、低級アルキル、
アリールアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールカルボ
ニルアミノ、アルコキシアルキル、フェニルスルホニルアルキルまたはアルコキ
シカルボニルアルキルであり；q’は１であり；R4’は、水素、ピリジルまたは
フェニルであり；そしてR3’は、ベンジルまたは置換されたベンジルであるもの
とする。 式IIのより好ましい化合物は、R2’が第５位にある化合物である。
【００３３】 式Ｉの化合物に加えて、本発明は、式III
【化１５】 の化合物を包含し、ここで、ｑ’、R1’、R2’およびR4’は、式ＩおよびIIにつ
いて上記記載の通りであり、そしてR5’は、アリールまたは置換されたアリール
である。式IIIの好ましい化合物は、ｑ’が１であり；R1’が水素であり；R2’
は、水素、低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアルキル、アリールアルキ
ル、アリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、ア
ルコキシアルキル、フェニルスルホニルアルキル、ヘテロアリールスルホニルア
ルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり；R4’は、水素、ピリジルま
たはフェニルであり；そして、R5’は、フェニルまたは置換されたフェニルであ
る。より好ましい式IIIの化合物は、R2’が第５位にある化合物である。
【００３４】 式Ｉの化合物に加えて、本発明は、式IV
【化１６】 の化合物を包含し、ここで、ｑ’、R1’、R2’およびR4’は、式ＩおよびIIにつ
いて上記の通りであり、そしてR5’は、アリールまたは置換されたアリールであ
るものとする。
【００３５】 式IVの好ましい化合物は、ｑ’が１である化合物であり；R1’が水素であり；
R2’が、水素、低級アルキル、低級アルキル−スルホニルアルキル、アリールア
ルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノ、
アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキル、フェニルスルホニルアルキル
、ヘテロアリールスルホニルアルキル、またはアルコキシカルボニルアルキルで
あり；R4’は、水素、ピリジル、またはフェニルであり；そしてR5’は、フェニ
ルまたは置換されたフェニルであるものとする。 より好ましい式IVの化合物は、R2’が第５位にある化合物である。
【００３６】 用語「アルキル」、「低級アルキル」または「(C1−C6)−アルキル」は、１〜
６つの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖状炭化水素を意味し、そして例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。アルキル基
はまた、アリールについて以下に列挙された１つ以上の置換基により置換され得
る。
【００３７】 用語「アルケニル」、「低級アルケニル」または「(C2−C6)−アルケニル」は
、２〜６つの炭素原子および１または２つの二重結合を有する直鎖および枝分か
れ鎖状炭化水素を意味し、そして例えば、アリル、３−メチル−ブタ−２−エニ
ル、２−メチル−ブタ−２−エニル、ゲラニル等を含む。用語「(C2−C6)−アル
ケニル」は、その定義の範囲内で、用語「(C2−C4)−アルケニル」を含む。アル
ケニル基もまた、アリールについて以下で列挙された１つ以上の置換基により置
換され得る。
【００３８】 用語「シクロアルキル」は、３〜７つの炭素原子（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチルなど）を含む飽
和炭化水素環を意味する。
【００３９】 本発明において、「アルコキシ」、「低級アルコキシ」または「(C1−C6)−ア
ルコキシ」により、１〜６つの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖状アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペント
キシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および
３−メチルペントキシ）が意味される。
【００４０】 用語「アリール」は、単環（例えば、フェニル)、多環（例えば、ビフェニル)
、または少なくとも１つが芳香環（例えば、1,2,3,4−テトラヒドロナフチル、
ナフチル、アントリルまたはフェナントリル）である多環式縮合環を有する未置
換の芳香族炭素環式基を意味する。用語「置換されたアリール」は、アルキル、
Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル
、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mC
O2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2 、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(
CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘテロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(C
H2)mSO2−ヘテロアリール、および(CH2)mSO2NH−アルキルから選択される１〜３
つの置換基によって置換されるアリールを意味し、ここでアルキルは、上記の通
りに規定され、そしてｍは、０、１、２または３である。
【００４１】 用語「アリールアルキル」は、アリール部分により置換されたアルキル部分（
これもまた上記規定の通り）を意味する。アリールアルキルは、「置換されたア
リール」について上記記載のような基から選択される１〜３つの置換基によって
置換され得る（「置換されたアリールアルキル」)。 ハロゲンによって、本発明において、フッ素、臭素、塩素およびヨウ素が意味
される。
【００４２】 本発明のヘテロアリール(芳香族ヘテロ環)によって、窒素、酸素または硫黄か
ら選択される少なくとも１つおよび最高４つのヘテロ原子を含む、５−、６−、
または７員環の１つ以上の芳香環系が意味される。このようなヘテロアリール基
は、例えば、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、(イソ)オキサゾ
リル、ピリジル、ピリミジニル、(イソ)キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイ
ミダゾリル、およびベンゾオキサゾリル含む。用語「置換された複素環」は、「
置換されたアリール」について上記記載のような基から選択される１〜３つの置
換基によって置換された複素環を意味する。
【００４３】 用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分（上記記載の通り）
により置換されたアルキル部分（これもまた上記記載の通り）を意味する。ヘテ
ロアリールアルキルは、「置換されたアリール」について上記記載のような基か
ら選択される１〜３つの置換基によって置換され得る(「置換されたヘテロアリ
ールアルキル」)。 記号「−」は、結合を意味する。
【００４４】 以下の省略形が本明細書中で使用される。 HPLC 高圧液体クロマトグラフィ mp 融点 THF テトラヒドロフラン APCI 大気圧化学イオン化 MS 質量分析 DMF N,N′−ジメチルホルムアミド Et3N トリエチルアミン FABHRMS 高速原子衝突、高分解能質量分析
【００４５】 R1およびR2基は、直接リンカーを介してかまたは低級アルキル基を介して、ジ
ヒドロナフタレノン環に結合され得、上記アルキルは場合により、−NHC(O)−、
−C(O)NH−、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、ＯおよびNRcから選択されるリンカーに
より中断される。このような基の例は、(CH2)mNH−アリール、−CH2NHC(O)-R2、
−(CH2)mSO2−アルキル、−(CH2)m−SO2−フェニル、−CH2CH2−SO2iPr、−NHC(
O)フェニル、−NHCO−アリール−NHピリジル、CH2O−アルキル、−(CH2)mCO2−
アルキル、およびCH2O−チアゾリル（ここでｍは０、１、２または３である）で
ある。
【００４６】 用語「用語患者」は、ヒトを含むすべての動物(好ましくは哺乳動物)を意味す
る。患者の例は、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジおよびブタを含む。 本発明の目的のための用語「治療する」は、予防または防止、一旦その状態が
確立されたなら、その指定された状態の改善または除去をいう。
【００４７】 「治療的有効量」は、患者に投与された場合に再狭窄、癌もしくはアテローム
性動脈硬化症の徴候を改善もしくは治療し、または再狭窄もしくはアテローム性
動脈硬化症を予防する、本発明の化合物の量である。本発明の化合物の治療的有
効量は、患者に化合物のある量を投与し、そして結果を観察することにより、当
業者によって容易に決定され得る。加えて、当業者は、癌、再狭窄もしくはアテ
ローム性動脈硬化症に罹患した患者または再狭窄に罹患する恐れのある患者を同
定することに精通している。
【００４８】 用語「癌」は、以下の癌を含むがこれらに限定されない：胸部、卵巣、子宮、
ファロピウス管、子宮内膜、膣、陰門、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、食道、
神経グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、角化棘細胞腫、皮膚または眼内
メラノーマ、肺、内分泌系、甲状腺、上皮小体、副腎、軟組織の肉腫、類表皮癌
、大細胞癌、腺癌、骨、結腸、腺癌、アデノーマ、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞状
癌、未分化癌腫、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、肉腫、ブラダー癌、肝臓癌
および胆管、腎臓癌、尿道、腎細胞癌、腎盂の癌、骨髄性障害、リンパ球系障害
、ホジキン、毛様細胞、口腔前庭および咽頭(口頭の)、口唇、舌、口、咽頭、小
腸、結腸−直腸、肛門部の癌、大腸、直腸、頭または首の癌、脳および中枢神経
系、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄の軸腫瘍、脳幹神経膠
腫、下垂体腺腫、慢性または急性白血病、ならびにリンパ球性リンパ腫。
【００４９】 本願明細書中に使用される用語「製薬上許容され得る塩、エステル、アミド、
およびプロドラッグ」は、信頼できる医学診断の範囲内で、過度の毒性、刺激作
用、アレルギー応答などのない患者の組織と接触させる使用に好適であり、合理
的利点／リスクの割合と相応していて、かつそれらに意図される使用のために有
効である、カルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラ
ッグ、ならびに可能なら本発明の化合物の両性形態をいう。用語「塩」は、本発
明の化合物の比較的非毒性で、無機および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、
化合物の最終的な単離および精製の間のその状況においてか、または遊離塩基形
態の精製された化合物を好適な有機または無機酸と別個に反応させ、そしてそれ
によって形成された塩を単離ことによって製造され得る。代表的な塩としては、
水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩
、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、
安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシラート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシレート、グルコヘプトン酸塩
、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等を含む。これらは、アルカリ
およびアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えばナトリウム、リチウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなど)、ならびに無毒性のアンモニウム、四級
アンモニウムおよびアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム
、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）を含
み得る（例えば、Berge S. M.ほか、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm. Sci.
, 1977; 66：1−19を参照のこと。これらは本願明細書中に参考として援用され
る）。
【００５０】 本発明の化合物の製薬上許容され得る、無毒性エステルの例としては、アルキ
ル基が直鎖または枝分かれ鎖であるC1−C6アルキルエステルを含む。許容され得
るエステルはまた、C5−C7シクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエス
テル（例えば、限定はされないが、ベンジル）を含む。本発明の化合物のエステ
ルは、従来法によって製造され得る。
【００５１】 本発明の化合物の製薬上許容され得る無毒性のアミドは、アンモニア、第一C1 −C6アルキルアミンおよび第二C1−C6ジアルキルアミンに由来するアミドを含む
（ここでアルキル基は、直鎖または枝分かれ鎖である）。第二アミンの場合、こ
のアミンはまた、１つの窒素原子を含む５−または６−員環式複素環の形態であ
る。アンモニア、C1−C3アルキル第一アミン、およびC1−C2ジアルキル第二アミ
ンに由来するアミドが好まれる。本発明の化合物のアミドは、従来法によって製
造され得る。
【００５２】 用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中での加水分解によってインビボで迅
速に形質転換され、上記式の親化合物を生じる化合物をいう。十分な議論が、T.
HiguchiおよびV.Stella、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems」、A.C.S.
Symposium Seriesの第14巻、およびBioreversible Carriers in Drug Design、
編Edward B.Roche、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Pres
s, 1987（これらの両方が本明細書に参考として援用される）提供される。
【００５３】 本発明の代表的な化合物が、以下の表１に示される。
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
【表７】
【００６０】
【表８】
【００６１】
【表９】
【００６２】 式Ｉ〜Ｘ、および好ましくは式Ｖ〜Ｘにより包含される本発明の化合物の代表
的な化合物は、表１における化合物およびそれらの製薬上許容され得る酸もしく
は塩基付加塩、またはアミド、またはそれらのプロドラッグが挙げられるがこれ
らに限定されない。
【００６３】 式Ｖの好ましい化合物は、R1が水素であり；R2は、水素、低級アルキル、アリ
ールアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアミノ、アリールカルボニル
アミノ、アルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり；Ｙは
Ｏであり；ｎは２であり；RaおよびRbは水素であり；Rcは水素であり；そしてR3 はアリールアルキルである。
【００６４】 式Ｖの好ましい化合物は、4−([5−[2−([5−オキソ−1−[(2−ピリジニルス
ルホニル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ)エチル]
−1H−イミダゾール−1−イル]メチル)−ベンゾニトリルおよび4−([5−[2−([1
[(イソプロピルスルホニル)メチル]−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−
ナフタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル)ベンゾニト
リルである。
【００６５】 式IXおよびＸの好ましい化合物は、R2が、水素、(C1−C6)−アルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり、また
アリールアルキルは、−(CH2)mCO2Hにより置換され；このリンカーは、−NHCO、
−CO2、SO2、Ｏおよび−NHからなる群より選択され、そしてR2は、(C1−C6)−ア
ルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；そしてR4は水素である。
【００６６】 本発明の化合物は、単独で、または賦形剤、希釈剤および担体のような他の成
分（例えば、製薬上許容され得る賦形剤、希釈剤および担体であって、これらの
全てが当該分野で周知である）を含む組成物の一部として患者に投与され得る。
この組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に(静注で、筋注でもしくは皮下に)
、槽内に、膣内に、腹膜内に、膀胱腔内に、局所的に（パウダー、軟膏、もしく
は滴剤）、または口腔内もしくは鼻内噴霧でヒトおよび動物のいずれかに投与さ
れ得る。
【００６７】 非経口の注射剤に好適な組成物は、生理的に許容され得る無菌水溶液もしくは
非水溶液、分散剤、懸濁物または乳剤、および無菌注射剤もしくは無菌分散剤へ
の再構成のための無菌噴霧剤を含み得る。好適な水溶性および非水系担体、希釈
剤、溶媒またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それの好適な混合物、
植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル（例えば、オレイ
ン酸エチル）を含む。適当な流動性は、コーティング（例えばレシチン）の使用
によって、分散の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活
性剤の使用により維持され得る。
【００６８】 これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳剤、および分散剤を含み得る。微
生物の作用の予防は、さまざまな抗菌剤および抗真菌剤（例えばパラベン、クロ
ロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）によって保証され得る。また、等
張剤（例えば糖、塩化ナトリウムなど）を含むことが所望され得る。注射可能な
剤型の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニ
ウムおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【００６９】 経口投与のための固体製剤形態は、カプセル、タブレット、ピル、パウダーお
よび粒剤を含む。このような固体製剤形態において、活性化合物が、少なくとも
一つの不活性な慣用的賦形剤（または担体）（例えばクエン酸ナトリウムもしく
はリン酸二カルシウム）または、（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン
、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸のような)；（
ｂ）結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア；（ｃ）湿潤剤（例えばグリセリン
)；（ｄ）崩壊剤（例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデ
ンプン、アルギン酸、特定の複合シリケートおよび炭酸ナトリウム)；（ｅ）凝
固遅延剤（例えばパラフィン)；（ｆ）吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム
化合物)；（ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリ
セロール)；（ｈ）吸着剤（例えばカオリンおよびベントナイト)；ならびに（ｉ
）滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれの混合物）
と混合される。カプセル、タブレットおよびピルの場合、剤形は緩衝剤を含む。
【００７０】 類似型の固形組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチ
レングリコール等のような賦形剤を使用して柔らかにまたは硬く充填されたゼラ
チンカプセルにおいて、充填剤として使用され得る。
【００７１】 固体製剤は、例えばタブレット、糖衣丸、カプセル、ピルを形成し、そして粒
剤は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび当該分野で
周知の他のもの）を用いて調製され得る。これらは、不透明な剤を含み得、そし
てまた、これらが遅延様式で腸管の特定の部分に活性化合物を放出するような組
成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックス
である。この活性化合物はまた、適切な場合、１つ以上の上述賦形剤を含むマイ
クロカプセル化された形態であり得る。
【００７２】 経口投与のための液状剤形は、製薬上許容され得る乳剤、溶液、懸濁物、シロ
ップ剤およびエリキシルを含む。活性化合物に加えて、液状剤形は、当該分野で
一般的に使用される不活性な希釈剤を含む（例えば水または他の溶媒、可溶化剤
および乳化剤（例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル
、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール
、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド)；オイル（特に、綿実油、
落花生油、とうもろこし胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油および胡麻油)；グリセ
ロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソ
ルビタンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物、クレモフォー（cremop
hor)など）。
【００７３】 このような不活性な希釈剤の他に、この組成物はまた、アジュバント（例えば
湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味料および芳香剤）を含み得る。 活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セ
ルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカ
ントゴム、またはこれらの物質の混合物等のような懸濁剤を含み得る。
【００７４】 直腸の投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが、体温では
液体となり、直腸または膣腔に溶けて、それによって活性成分を放出する好適な
非刺激性賦形剤または担体(例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは
坐薬用ワックス)と本発明の化合物を混合することにより調製され得る座薬であ
る。
【００７５】 本発明の化合物の局所的投与のための剤形は、軟膏、パウダー、スプレーおよ
び吸入薬を含む。活性成分は、無菌条件下で、必要とされ得る生理的に許容され
得る担体および任意の保存剤、緩衝液、または噴霧剤と混合される。眼用製剤、
眼軟膏剤、粉剤および溶液はまた、本発明の範囲内であるとしてまた検討される
。
【００７６】 本発明の化合物は、１日につき約0.1〜約2,000mgの範囲の用量レベルで患者に
投与され得る。約70kgの体重を有する通常のヒト成人について、１日につき体重
あたり約0.01〜約100mgの範囲の用量が、好ましい。 しかし、用いられる特異的な用量は、変化し得る。例えば、用量は、患者の所
要量、治療されている状態の重症度、および用いられている化合物の薬理活性を
含む多数の因子に依存し得る。特定の患者のための最適用量の決定は、当業者に
とって周知である。
【００７７】 本発明の化合物は、化合物の不斉中心の存在によって、異なる立体異性の形態
で存在し得る。ラセミ混合物を含む、化合物の全ての立体異性形態およびそれの
混合物が、本発明の一部分を形成することが意図される。 加えて、本発明の化合物は、製薬上許容され得る溶媒（例えば水、エタノール
など）とともに、溶媒化形態および非溶媒化形態で存在し得る。一般に、溶媒化
形態は、本発明の目的について、非溶媒化形態と等価であると考えられる。
【００７８】 以下に提示される例は、本発明の特定の実施態様を例示することを意図し、決
して明細書の範囲または特許請求の範囲を制限することを意図しない。 本発明の化合物の調製の図は、スキーム１〜３に示される。R1、R2およびR3は
、式Ｖについて上記規定された通りであり、そして「Ar」は、アリールまたは置
換されたアリールを表す。R1、R2およびR3の定義は、式ＩのR1’、R2’およびR3 ’の定義に関連する。
【００７９】 本願明細書において提供される開示（特にあとに続くスキームおよび合成例）
および当該分野において活動する全ての人に一般的な知識を携え、当業者は、本
願明細書において開示される化合物の全ての範囲を製作かつ使用することが可能
である。
【００８０】 本発明の化合物は、手軽に利用できる出発物質および中間体を使用して、任意
のいくつかの合成経路により調製され得る。式ＩまたはＶの化合物は、例えばス
キーム１〜３の最後の工程で示されるように、６−ヒドロキシテトラロンをヒド
ロキシアルキル−イミダゾールと結合することにより、代表的に調製される。こ
の反応は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの
存在下で行われる。
【００８１】 スキーム１は、手軽に利用できるシアノアルキル−イミダゾールから始まるヒ
ドロキシアルキル−イミダゾールの典型的合成を示す。イミダゾールの第2の窒
素が、例えば、−BOC基で保護され、次いで所望のR3基（例えば、ベンジルのよ
うなアリールアルキル）が、保護されたイミダゾールとR3−Lとが反応すること
により付加される。ここでＬは、脱離基（例えばハロ−または水酸基）である。
この反応は一般に、酸（例えば硫酸またはメタンスルホン酸）の存在下で実施さ
れ、これはまた、Ｎ−保護基を除去する。シアノ基は、次に強塩基（例えばカ性
ソーダ）との反応によりカルボン酸に加水分解され、そして酸は、アルコールと
の反応によってエステル化され得る。次いで、エステルは、所望のヒドロキシア
ルキル−イミダゾールを与えるために水素化アルミニウムリチウムまたは類似の
還元剤との反応によって容易に還元される。次いで、ヒドロキシアルキル−イミ
ダゾールを、最適に置換された６−ヒドロキシテトラロンと、アリールホスフィ
ン（例えばトリフェニルホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレート)
の存在下で反応させる（例えば、Mitsunobuエステル化反応）。
【００８２】
【化１７】
【００８３】 スキーム２は、６−ヒドロキシ−テトラロンに結合され、本発明化合物を与え
得るアルキルイミダゾール誘導体の典型的な別の合成を示す。スキーム２におい
て、カルボキシアルキル−イミダゾールは、アルコールとの反応によってエステ
ルに変換される。イミダゾールの第２アミノ窒素は、トリフェニルメチルのよう
な一般的な窒素保護基により保護されている。保護されたイミダゾールは、所望
の置換されたイミダゾール反応物を提供するためにハロゲン化アリールアルキル
(R3−L)と反応し、これは次いで、スキーム１に記載の６−ヒドロキシ−テトラ
ロンと結合する。
【００８４】
【化１８】
【００８５】 スキーム３は、６−ヒドロキシ−テトラロンに結合され、式ＩまたはＶの本発
明化合物を提供し得る置換されたイミダゾールを製造する別の方法を例示する。
このスキームは、４−ホルミルイミダゾールで始まる。τ(タウ)窒素は、トリフ
ェニルメチル（トリチル−TRT）のような典型的な窒素保護基により保護される
。ホルミル基は、アリールリチウム試薬との反応によって第二アルコールに変換
される（J. Heterocyclic Chemistry(1993)；30(6)，1645−1651)。イミダゾー
ルのπ(パイ)環窒素が、好適な試薬（例えばアラルキル−保護されたアルコキシ
−Ｌ）との反応によって誘導体化され、ここでＬは、脱離基（例えばハロゲン、
メシレートまたはトシル化）であり；好ましくは、ベンジルで保護されたアルコ
キシハライドである。標準的な方法による保護基の除去は、ヒドロキシアルキル
−イミダゾールを生じ、これは、スキーム１に記載のように６−ヒドロキシ−テ
トラロンに結合される。
【００８６】
【化１９】
【００８７】 特許を含む、全ての論文および参考文献のこの出願の開示は、本願明細書に参
照によって加入される。 本発明は以下の例によって更に例示され、これらの例は、これらに記載されて
いる特定の手順の範囲または精神に本発明を制限するものとしては解釈されない
。 出発物質およびさまざまな中間体は、商業的供給元から得られるか、市販の有
機化合物から製造され得るか、または周知の合成的方法を用いて製造され得る。 本発明の化合物および本発明の中間体を製造する方法の代表例が以下に示され
る。
【００８８】 実施例１ ６−[２−[３−(４−メトオキシ−３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−
４−イル]−エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(化合物12)
の合成 １. ４−シアノメチル−イミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２０】 メタノール(150mL)中の4(5)−シアノメチルイミダゾール(12.2ｇ、0.114mol)
の溶液を０℃まで冷却し、次いでメタノール(75mL)中のジ−tert−ブチルジカル
ボネート(30ｇ、0.137mol)の溶液を添加する。この反応物を、窒素雰囲気下で攪
拌し、そして一晩、室温に温めたままにしておく。この溶液を真空中で濃縮し、
その残留物をイソプロピルエーテル中に集め、真空中で濃縮する。この残留物を
イソプロピルエーテル中に集め、数時間冷却する。この結晶性生成物をろ過によ
り回収する。母液をフラッシュクロマトグラフィ（クロロホルム：アセトン／９
：１）によって精製し、5.7グラムの表題化合物を得る(27％の収率)。
【００８９】 ２. [３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−４−イ
ル]−アセトニトリル
【化２１】 塩化メチレン中のメタンスルホン酸無水物(7.67ｇ、0.044mol)の溶液を、−50
℃まで冷却する。４−メトキシ−３−メチル−ベンジルアルコール(6.69ｇ、0.0
44mol)、ジイソプロピルエチルアミン(7.67mL、0.044mol)、および塩化メチレン
(60mL)の溶液を、滴下して添加する。この溶液を、−50℃で15分間攪拌し、そし
て−20℃まで15分以上温める。この反応容器を−50℃まで冷却し戻し、塩化メチ
レン(60mL)中、工程１からの生成物、４−シアノメチル−イミダゾール−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル(9.07ｇ、0.0438mol)の溶液を滴下して添加する
。この反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌する。溶液0.25Ｍのカリウムリン
酸緩衝液(pH７、300mL)を反応混合物に添加し、そして30分間激しく攪拌する。
有機相を分離し、リン酸緩衝液を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し
て、真空中で濃縮する。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（クロロホ
ルム中の０〜１％のメタノール）によって精製し、塩化メチレン中に溶解された
オイルを得る;この溶液を蒸発させ、そして0.5mmに乾燥し、結晶化された生成物
を得る(4.3ｇ、41％の収率)。
【００９０】 ３. ３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−４−イル
]−酢酸
【化２２】 工程２において得られる生成物、[３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル
)−3H−イミダゾール−４−イル]−アセトニトリル(4.3ｇ、0.0178mol)を、2N N
aOH(18mL)中に懸濁し、そして４時間加熱して還流する。この溶液を冷却し、1N
HC1(36mL)を用いて中和し、エタノール(100mL)を用いて希釈し、そして真空中で
回収した。この残留物をエタノール(250mL)中に集め、沈殿物を濾過し、そして
溶液を濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を熱い酢酸エチルを用いて磨砕し
、冷却し、濾過して、オフホワイトの固体を得る(4.5ｇ、97％の収率)；mp：117
〜121℃。
【００９１】 ４. [３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−４−イ
ル]−酢酸エチルエステル
【化２３】 工程３において得られた生成物、[３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル
)−3H−イミダゾール−４−イル]−酢酸(3.4ｇ、0.013mol)を、エタノール(100m
L)およびトリエチルオルトホルメート(５mL)中に溶解する。この溶液を乾燥HCl
を用いて飽和し、そしてこの反応物を５時間加熱して還流する。この溶液を真空
中で濃縮し；この残留物を酢酸エチルを用いて磨砕し、そして65℃、真空中で一
晩乾燥して、3.95ｇ(93％収率)の所望の生成物を得る。
【００９２】 ５. ２−[３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−４
−イル]−エタノール
【化２４】 テトラヒドロフラン(250mL)中、工程４からの生成物、[３−(４−メトキシ−
３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−４−イル]−酢酸エチルエステル(3
.9ｇ、0.012mol)の懸濁物を、30分間、窒素雰囲気下で激しく攪拌する。次いで
、水素化アルミニウムリチウム(0.5ｇ、0.013mol)を５滴ゆっくりと添加する。
この反応物を、０℃で30分間攪拌し、３時間室温まで温め、次いで１時間還流す
る。この反応を水(0.9mL)の滴下による添加によってクエンチし、そしてLi／Al
塩をセライトによる濾過で除去し、テトラヒドロフラン：メタノール(95：５)を
用いて十分にリンスする。この濾液を真空中で濃縮し、生成物を得る(2.37ｇ、8
0％の収率)。
【００９３】 ６. ６−[２−[３−(４−メトキシ−３−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール
−４−イル]−エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン
【化２５】 ６−ヒドロキシ−テトラロン(0.48ｇ、0.003mol)を、テトラヒドロフラン(30m
L)中に溶解する。次いで、トリフェニルホスフィン(1.11ｇ、0.0042mol)を添加
し、引き続き工程５からの生成物、２−[３−(４−メトキシ−３−メチル−ベン
ジル)−3H−イミダゾール−４−イル]−エタノール(0.75ｇ、0.003mol)を添加す
る。テトラヒドロフラン(10mL)中のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液(0.6
mL、0.0038mol)を、窒素雰囲気下でゆっくり添加する。この反応物を、窒素雰囲
気下、室温で一晩攪拌する。沈殿物を濾過し、そしてこの濾液を真空中で濃縮す
る。この残留物を酢酸エチル中に集め、ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。この生成物を、フラッシュクロ
マトグラフィ(クロロホルム中の５％メタノール)によって精製し、0.51ｇ(43％
の収率)の物質を得る。これは、逆相HPLC（C-18カラム；22×250mm；0.1mm；300
Å；勾配：10％〜40％のアセトニトリル；0.1％のトリフルオロ酢酸；１％のト
リフルオロ酢酸水溶液に対して；100分；13mL／分）によって更に精製され、0.0
70ｇの化合物12を得る(６％の収率)。 MS：APCI：M+1：391.2(M：390.5) C24H26N2O3・1.25CF3COOHについて算出された分析： C, 59.72；H, 5.15；N, 5.26 実測値：C, 59.71；H, 5.13；N, 5.19
【００９４】 実施例２ ６−[２−(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ]−５−プロ
ピル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オンの(化合物２)の合成 １. (1H−イミダゾール−４−イル)−酢酸エチルエステル
【化２６】 ４−イミダゾール酢酸塩酸(５ｇ、0.03mol)を、メタノール(100mL)中に溶解し
、そしてこの溶液を乾燥HC1により飽和する。この反応を、窒素雰囲気下で一晩
、室温で攪拌する。この溶液を真空中で濃縮し、そしてこの残留物を乾燥して生
成物を得る(5.13ｇ、0.029mol)。
【００９５】 ２. (１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル)−酢酸エチルエステル
【化２７】 工程１からの生成物、(1H−イミダゾール−４−イル)−酢酸エチルエステル(5
.13ｇ、0.029mol)を、ジメチルホルムアミド(25mL)中に懸濁し、そしてトリエチ
ルアミン(12.5mL、0.09mol)を添加し、引き続きクロロトリフェニルメタン(9.88
ｇ、0.036mol)を添加する。この懸濁物を、窒素雰囲気下で一晩、室温で攪拌す
る。酢酸エチル(250mL)を反応混合物に添加し、引き続き水(100mL)を添加する。
この有機相を回収し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて３回洗浄し、ブラインで１
回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、
生成物を得る(量的収率)。
【００９６】 ３. (３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−酢酸エチルエステル
【化２８】 工程２からの生成物、(１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル)−酢酸エ
チルエステル(12.33ｇ、0.032mol)を、アセトニトリル(100mL)中に溶解する。ベ
ンジルブロマイド(4.7mL、0.040mol)を添加し、そして窒素雰囲気下で一晩還流
する。この溶液を冷却し、そして真空中で濃縮する。この残留物を酢酸エチル中
に溶解し、そして得られた沈殿物を濾過する。この固体をメタノール中に溶解し
、そして３時間加熱して還流し、次いで窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。こ
の溶液を濃縮し、そして酢酸エチルをこの残留物に添加する。得られた沈殿物を
濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥する。次いで、この固体を１：１飽和
重炭酸ナトリウム：塩化メチレン中に懸濁し、そして２時間攪拌する。この有機
層を回収し、硫酸マグネシウにより乾燥して、濾過し、濃縮し、そして乾燥して
生成物を得る(3.80ｇ、52％の収率)。
【００９７】 ４. (３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−酢酸
【化２９】 工程３からの生成物、(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−酢酸エ
チルエステル(3.80ｇ、0.016mol)を、メタノール(50mL)中に溶解し、次いでテト
ラヒドロフラン(50mL)、および1N NaOH(48mL)を添加する。この反応物を一晩室
温で攪拌する。次いで、2N HC1(24mL)を添加し、そしてこの溶液を真空中で濃縮
する。この残留物を水に懸濁し、凍結乾燥して生成物を得る(6.28ｇ、量的収率)
。
【００９８】 ５. ２−(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−エタノール
【化３０】 工程４からの生成物、(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−酢酸(6
.28ｇ、0.016mol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解する。水素化アルミニ
ウムリチウム(98％；1.48ｇ、0.038mol)を、テトラヒドロフラン(50mL)中に溶解
し、そしてこの溶液を、窒素雰囲気下、室温で酸性溶液に滴下して添加する。一
旦添加が完了してから、この反応物を１時間室温で攪拌し、４時間還流し、そし
て全て窒素雰囲気下で一晩、室温においた。この反応を、1N硫酸(１mL)の添加に
より停止し、そして酢酸エチルにより希釈する。この灰色の沈殿物を濾過する。
この濾液からの水相を濃縮し、そして残留物を小量の水(100mL)に溶解する。pH
は、50％NaOH水溶液の添加によって９にする。この生成物を、塩化メチレンを用
いて抽出する(５回)。組み合わされた有機相を二回ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムにより乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して生成物を得る(1.70ｇ
、52％の収率)。
【００９９】 ６. ６−[２−(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ]−５−
プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン
【化３１】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1994)；第4巻(24)：2883−2888
に記載されるように、６−ヒドロキシ−５−プロピル−3,4−ジヒドロ−2H−ナ
フタレン−１−オン(0.43ｇ、0.0021mol)を、テトラヒドロフラン(60mL)中に溶
解する。次いでトリフェニルホスフィン(0.86ｇ、0.003mol)を添加し、引き続き
工程５からの生成物、２−(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−エタ
ノール(0.51ｇ、0.0025mol)を添加する。テトラヒドロフラン(30mL)中のジエチ
ルアゾジカルボキシレートの溶液(0.5mL、0.0032mol)を、窒素雰囲気下でゆっく
り添加する。この反応物を、窒素雰囲気下で３日、室温で攪拌する。この溶液を
真空中で濃縮する。この残留物を酢酸エチル中に集め、ブラインで３回洗浄し、
硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮する。この生成物
を、フラッシュクロマトグラフィ(クロロホルム中の０％〜５％のメタノール)に
よって精製し、そして逆相HPLC(C−18カラム；22×250mm；0.1mm；300Å；勾配
：１％のトリフルオロ酢酸水溶液に対して10％〜60％のアセトニトリル(0.1％の
トリフルオロ酢酸)；100分；13mL／分)により更に精製し、0.26ｇの化合物２(32
％の収率)を得る。 MS：APCI：M+1：389.3(M：388.5) C24H26N2O3・1.88CF3COOHについて算出された分析： C, 57.30; H, 5.00; N, 4.65 実測値: C, 57.36; H, 4.93; N, 4.63
【０１００】 実施例３ ６−[２−(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ]−５−フェ
ネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(化合物３)の合成 １. ６−メトキシ−５−フェニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−
１−オン
【化３２】 米国特許第4,618,683号、実施例89に記載されているように調製された、５−
ブロモ−６−メトキシ−α−テトラロン(20.41ｇ、0.08mol)を、溶存酸素を除去
するために窒素気体を用いてパージされたジメチルホルムアミド(160mL)および
トリエチルアミン(80mL)の混合物に添加する。これは、引き続きフェニルアセチ
レン(16.34ｇ、0.16mol)、ヨウ化銅(I)(0.5ｇ、0.0026mol)、およびジクロロビ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(Aldrich Chemical Company；2.24
ｇ、0.0026mol)の添加が続く。25℃で20分間の攪拌の後、この混合物を108℃ま
で２時間加熱する。その時、フェニルアセチレンの追加の量を、２時間以上滴下
して添加し(31ｇ、0.303mol)、引き続き108℃、16時間加熱される。次いで、こ
の混合物を真空中で蒸発させて溶媒および過剰の試薬を除去し、シロップを得る
。このシロップを、熱いエチルエーテル(750mL)の３つの画分により磨砕し、こ
れを合わせて、そして５℃で蒸発し、懸濁固体を得る。この懸濁物を濾過し、そ
して固体を真空中で乾燥して7.8ｇの生成物を得る。さらなる画分をエーテル不
溶性残留物のヘキサン磨砕により回収し、生成物10.3ｇ、46.7％の合計収率を得
る。この物質をさらに250ｇシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精
製し、酢酸エチル／ヘキサン(１：７)の混合物を用いて溶出する。適切な画分を
蒸発させ、固体を得る。mp 99〜100℃、7.5℃、33.9％の収率。
【０１０１】 ２. ６−メトキシ−５−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オ
ン
【化３３】 工程１の生成物、６−メトキシ−５−フェニルエチニル−3,4−ジヒドロ−2H
−ナフタレン−１−オン(5.5ｇ、0.0199mol)を、還元されていない５％ Pd／BaS
O4触媒Alfa#21162(1.4ｇ)を添加されたテトラヒドロフラン(250mL)中に溶解する
。この混合物は、H2気体により50psiまで加圧され、そして１時間、25℃で振盪
される。この混合物を濾過し、そして固体を得るまで蒸発する(5.7ｇ、100％の
収率、mp 102℃〜105℃)。NMRスペクトルによって構造が解析される。 MS：APCI：M+1：281.2(M：280.4)
【０１０２】 ３. ６−ヒドロキシ−５−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−
オン
【化３４】 工程２の生成物、６−メトキシ−５−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフ
タレン−１−オン(5.5ｇ、0.0196ｇ)を、ジメチルスルホキシド(30mL)中に溶解
し、そして細かい粉末状のシアン化ナトリウム(4.8ｇ、0.096mol)を添加する。
次いでこの混合物を、真空下および窒素原子雰囲気下に交互に置いて溶存酸素を
除去し、そして窒素雰囲気下においた。この混合物を５時間、180℃に温め、引
き続き100℃まで冷却する。この溶液を迅速に攪拌した200mLの冷水に注ぎ、そし
て濃HClの添加によりpH１まで酸性にする。この溶液を濾過し、そして200mLエチ
ルエーテルを用いて３回抽出する。このエーテル抽出物を、無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥し、濾過し、そして蒸発させて結晶性固体を得る。この固体を濾過
し、エチルエーテルを用いて洗浄し、そして真空下、60℃で乾燥して、黄色がか
った緑色固体を得る(3.9ｇ、75％の収率)。構造は、NMRスペクトルによって解析
される。 MS：APCI：M+1：267.1(M：266.34)
【０１０３】 ４. ６−[２−(３−ベンジル−3H−イミダゾール−４−イル)−エトキシ]−５−
フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(化合物３)
【化３５】 工程３からの生成物、６−ヒドロキシ−５−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ナフタレン−１−オン(1.31ｇ、0.005mol)を、テトラヒドロフラン(100mL)中
に溶解する。次いで、トリフェニルホスフィン(2.0ｇ、0.0076mol)を添加し、引
き続き実施例２、工程５、からの生成物、２−(３−ベンジル−3H−イミダゾー
ル−４−イル)−エタノール(1.19ｇ、0.0059mol)を添加する。テトラヒドロフラ
ン(30mL)中のジエチルアゾジカルボキシレートの溶液(1.18mL、0.0075mol)を、
窒素雰囲気下でゆっくり添加する。この反応物を、窒素雰囲気下で５日間、室温
で攪拌する。この溶液を真空中で濃縮する。この残留物を酢酸エチル中に集め、
ブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過して、そして真空
中で濃縮する。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(クロロホルム中０
％〜５％のメタノール)によって精製し、そして逆相HPLC(C−18カラム；22×250
mm；0.1mm；300Å;勾配：１％トリフルオロ酢酸水溶液に対して10％〜50％のア
セトニトリル(0.1％のトリフルオロ酢酸)；100分；13mL／分)によりさらに精製
し、0.05ｇの化合物３を得る(2.2％の収率)。 MS：APCI：M+1：451.2(M：450.6) C30H30N2O2・1.06CF3COOH・0.75 H2Oについて算出される分析： C, 65.95; H, 5.61; N, 4.79 実測値：C, 65.99; H, 5.33; N, 4.61
【０１０４】 実施例４ ４−([５−[２−([５−オキソ−１−[(２−ピリジニルスルホニル)メチル]−5,6
,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−
１−イル]メチル)ベンゾニトリル(化合物28)の合成 １. ４−[[５−(２−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−１−イル]メチル]
ベンゾニトリル
【化３６】 100mLのアセトニトリル中の１−(トリフェニルメチル)−４−(２−ヒドロキシ
エチル)イミダゾール(13ｇ、36.7mmol)[C.R. Ganellinら、J. Med. Chem., 1996
、39、3806]および４−(ブロモ−メチル)ベンゾニトリル(8.6ｇ、44mmol)の混合
物を、２日間、還流下で加熱し、そして溶媒を真空下で除去した。次いでこの残
留物を、酢酸エチルを用いて二回磨砕し、そして有機層を捨てた。次いで得られ
た残留物を、100mLのメタノールに溶解し、そして還流下で24時間加熱した。次
いでこのメタノールを真空下で除去し、そしてこの生成物を100mlの2M HCl中に
溶解した。濾過してトリフェニルメタノールを除去した後、溶液をNH4OHを用い
て塩基性にし、そしてこの生成物をCH2C12中に抽出し、2.24ｇの粗オイルを得、
これを酢酸エチルを用いて磨砕し、白色固体を得た(1.05ｇ、12.6％の収率、mp
115〜116℃)。このNMRスペクトルは、構造と一致した。 MS：APCI：M+1：228.0(M：227.1)
【０１０５】 ２. ６−ヒドロキシ−５−(ピリジン−２−イルスルファニルメチル)−3,4−ジ
ヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン
【化３７】 テトラヒドロフラン(500ml)に、２−メルカプトピリジン(16ｇ、0.14mol)およ
びトリエチルアミン(20.8ml、0.15mol)を添加した。この混合物を、30℃まで温
めて、引き続きChem. Pharm. Bull. 25(11)2988−3002 (1977)に記載されるよう
に調製された、テトラヒドロフラン300ml中の５−クロロメチル−６−ヒドロキ
シ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オンの溶液(29.5ｇ、0.143mol)を添
加し、懸濁物を得た。この混合物を、18時間、25℃で攪拌した。この懸濁物を濾
過し、そして濾液を真空下で蒸発させ、固体を得た。この固体を暖かい酢酸エチ
ル中に溶解し、300mlの水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾
燥して、そして濾過した。この濾液を少量になるまで真空中で濃縮し、懸濁固体
を得た。この固体を濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、そして真空下で乾燥し
て固体を得た(22.26ｇ、56％収率)。NMRスペクトルは構造と一致した。 MS：APCI：M+1：286.1(M：285.4)
【０１０６】 ３. ６−ヒドロキシ−５−(ピリジン−２−スルホニルメチル)−3,4−ジヒドロ
−2H−ナフタレン−１−オン
【化３８】 工程２の生成物、６−ヒドロキシ−５−(ピリジン−２−イルスルファニルメ
チル)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(18ｇ、0.063mol)を、ジクロ
ロメタン(400ml)に添加した。ジクロロメタン(250ml)中のｍ−クロロ過安息香酸
(70％、33.6ｇ、0.136mol)の溶液を２時間以上添加し、この後この混合物を、25
℃で18時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして固体を熱い酢酸エチル中に再
懸濁し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて抽出した。この有機相を、ブ
ラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾過した。
この濾液を濃縮し、固体を得て、これを濾過し、酢酸エチルを用いて洗浄し、そ
して乾燥した(6.8ｇ、34％の収率)。NMRスペクトルは、構造と一致した。 MS：APCI：M+1：318.3(M：317.4)
【０１０７】 ４. ４−([５−[２−([５−オキソ−１−[(２−ピリジニルスルホニル)メチル]
−5,6,7,8−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾー
ル−１−イル]メチル)ベンゾニトリル ５mLの乾燥テトラヒドロフラン中、工程１の生成物、４−[[５−(２−ヒドロ
キシエチル)−1H−イミダゾール−１−イル]メチル]ベンゾニトリル(0.26ｇ、1.
14mmol)、工程３の生成物、６−ヒドロキシ−５−(ピリジン−２−スルホニルメ
チル)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.32ｇ、1mmol)およびトリ
フェニルホスフィン(0.42ｇ、1.6mmol)の混合物を０℃まで冷却し、そしてジイ
ソプロピルアゾジカルボキシレート(0.3ｇ、1.5mmol)を滴下して処理する。得ら
れた混合物を、２日間、室温で攪拌し、そして溶媒を除去した。残留物をジクロ
ロメタンに抽出し、水を用いて洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥した。溶媒の蒸
発の後、この残留物をシリカゲルにおいてクロマトグラフィにかけ、ジクロロメ
タン中の５％のメタノールを用いて溶出し、0.28ｇ(53％の収率)の粗生成物を得
た。このサンプルを、高圧液体クロマトグラフィによってさらに精製し[58％の
アセトニトリル−水(９：１)および42％ 0.045M NH4HCO2(pH 3.49)の混合物を用
いて溶出する、Bondclone−10 C18カラム]、白色固体として化合物28を得た(HPL
Cによって純度99％)。FABHRMS 527.17713(MH+ 517.17530)。
【０１０８】 実施例５ ４−([５−[２−([１−[(イソプロピルスルホニル)メチル]−５−オキソ−5,6,7
,8−テトラヒドロ−２−ナフタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−１
−イル]メチル)ベンゾニトリル(化合物29)の合成 １. ６−ヒドロキシ−５−イソプロピルスルファニルメチル−3,4−ジヒドロ−2
H−ナフタレン−１−オン
【化３９】 テトラヒドロフラン(100ml、無水、蒸留された)を窒素気体とともに分散させ
、引き続きトリエチルアミン(6.97ml、50mmol)および２−プロパンチオール(7ml
、150mmol)を添加した。Chem. Pharm. Bull. 25(11)2988−3002 (1977)に記載さ
れるように調製された、テトラヒドロフラン(175ml)中の５−クロロメチル−６
−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.53ｇ、50mmol)の
溶液を添加した。この混合物を１時間、25℃で攪拌し、引き続き85℃、３時間加
熱した。この混合物を濾過し、そしてこの濾液を真空下で蒸発させ、固体を得た
。この固体を酢酸エチル中に溶解し、そして1Nクエン酸およびブラインを用いて
洗浄した。この有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、そして濾
過した。この濾液を真空中で濃縮し、固定を得た。この固体を濾過し、エチルエ
ーテルを用いて洗浄し、そして真空中で固体まで乾燥した(8.69ｇ、69.4％の収
率)。NMRスペクトルは、構造と一致した。 MS：APCI：M+1：251.2(M：250.4)
【０１０９】 ２. ６−ヒドロキシ−５−イソプロピルスルホニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H
−ナフタレン−１−オン
【化４０】 工程１の生成物、６−ヒドロキシ５−イソプロピルスルファニルメチル−3,4
−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(3.74ｇ、14.9mmol)を、ジクロロメタン
(100ml)に添加した。この混合物を、15℃まで冷却し、引き続きｍ−クロロ過安
息香酸(水により70％、7.36ｇ、29.9mmol)を２分以上添加した。この混合物を25
℃で５時間撹拌し、懸濁固体を得た。この懸濁物を真空下で蒸発させ、固体を得
た。この固体を温かい酢酸エチル(700ml)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムおよ
びブラインを用いて洗浄した。この有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、そして濾過した。この濾液を、真空中２℃で、体積が150mlになるま
で濃縮し、懸濁固体を得た。この固体を濾過し、エチルエーテルを用いて洗浄し
、そして固体(2.64ｇ、63％の収率)を得るまで真空中で乾燥した。NMRスペクト
ルは、構造と一致した。 MS：APCI：M+1：283.0(M：282.36)
【０１１０】 ３. ５mLの乾燥テトラヒドロフラン中、実施例４、工程１の生成物、４−[[５−
(２−(ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−１−イル]メチル]ベンゾニトリ
ル(0.26ｇ、1.14mmol)、２の生成物、６−ヒドロキシ−５−イソプロピルスルホ
ニルメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−１−オン(0.28ｇ、1mmol)、およ
びトリフェニルホスフィン(0.42ｇ、1.6mmol)の混合物を、０℃まで冷却し、そ
してジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.3ｇ、0.5mmol)を用いて滴下によ
り処理した。この得られた混合物を室温で２日間攪拌し、そして溶媒を除去した
。この残留物を、ジクロロメタンに抽出し、水で洗浄し、そしてNa2SO4により乾
燥した。溶媒の蒸発の後、残留物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィにかけ
、ジクロロメタン中における５％のメタノールを用いて溶出して粗生成物を得、
これはさらに高圧液体クロマトグラフィによって精製され[58％のアセトニトリ
ル−水(９：１)および42％0.045M NH4HCO2(pH 3.49)の混合物を用いて溶出する
、Bondclone−10 C18カラム]、白色固体として化合物29(0.06ｇ)を得た(12％の
収率、HPLCにより95％の純度)。FABHRMS 492.19678(MH+492.19570)。
【０１１１】 実施例６
【化４１】 ４−[[５−(２−[[５−オキソ−１−(２−フェニルエチル))−5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−２−ナフタレニル]オキシ]エチル)−1H−イミダゾール−１−イル]メチ
ル]ベンゾニトリル(化合物４)の合成 １. 25mLの乾燥テトラヒドロフラン中における、実施例４、工程１の生成物、４
−[[５−(２−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−１−イル]メチル]ベンゾ
ニトリル(1.34ｇ、5mmol)、実施例３、工程３の生成物、６−ヒドロキシ−５−(
２−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1(2H)−ナフタレノン(1.14ｇ、5mmol)お
よびトリフェニルホスフィン(1.97ｇ、7.5mmol)の混合物を、０℃まで冷却し、
そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.30ｇ、7.5mmol)を滴下して処
理する。得られた混合物を、５日間、室温で攪拌し、溶媒を除去した。残留物を
ジクロロメタンに抽出し、水で洗浄し、そしてNa2SO4により乾燥した。溶媒の蒸
発の後、残留物をシリカゲルにおけるクロマトグラフィにかけ、酢酸エチル−メ
タノール３：１を用いて溶出し、粗生成物を得た。これをさらにアルミナにおけ
るクロマトグラフィにかけ、ジクロロメタン−メタノール 99：１を用いて溶出
し、白色固体1.29ｇ(54％の収率)を得た。ジクロロメタン−イソプロパノールか
らの再結晶により、179〜180.5℃で融解する物質を得た。 C31H29N3O2について算出された分析： 理論値：C, 78.29; H, 6.15; N, 8.84 実測値：C, 78.12; H, 6.28; N, 8.89
【０１１２】 実施例７ 以下の化合物が、実施例１〜６に記載され、そしてスキーム１〜３に示される
手順に従って本質的に調製される： (a) 4−[5−[2−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオ
キシ)エチル]イミダゾール−1−イルメチル]ベンゾニトリル(化合物１)； (b) 4−(2−[2−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]
−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]エチル)安息香酸(化
合物５)； (c) 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−フェ
ニルアミノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物６)； (d) 5−ベンジル−6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エト
キシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物７)； (e) 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−フェ
ニルアミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物８)； (f) N−[2−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−
オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]ベンズアミド(化合物９
)； (g) 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−イソ
プロポキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物10)； (h) 3−[2−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−
オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]プロピオン酸メチルエ
ステル(化合物11)； (i) 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)−1−フェニルエト
キシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物13)； (j) 4−[3−[2−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオ
キシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−イル]メチル)ベンゾニトリル(化合物14)
； (k) 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−プロピル
−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物15)； (l) 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル) エトキシ]−5−フェネ
チル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物16)；
【０１１３】 (m) 4−[3−[2−(5−オキソ−1−フェネチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタ
レン−2−イルオキシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−イル]メチル)ベンゾニト
リル(化合物17)； (n) 4−(2−[2−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−
オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]エチル)安息香酸(化合物1
8)； (o) 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−フェニル
アミノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物19)； (p) 5−ベンジル−6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]
−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物20)； (q) 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−フェニル
アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合物21)； (r) N−[2−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−オキ
ソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]ベンズアミド(化合物22)； (s) 6−[2−[3−(メトキシ−3−メチルベンジル)−3H−イミダゾール−4−イ
ル]エトキシ]−5−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化合
物23)； (t) 6−[2−(5−ベンジル−3H−イミダゾール−1−イル)−エトキシ]−5−(2
−ピリジン−2−イル−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン(化
合物24)； (u) 6−[2−[3−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−3H−イミダゾール−4
−イル]エトキシ]−5−(2−ピリジン−2−イルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ナ
フタレン−1−オン(化合物25)； (v) 5−ベンゼンスルホニルメチル−6−[2−[5−(4−メトキシ−3−メチルベ
ンジル)イミダゾール−1−イル]エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1
−オン(化合物26)；および (w) 5−ベンゼンスルホニルメチル−6−[2−[3−(4−メトキシ−3−メチルベ
ンジル)−3H−イミダゾール−4−イル] エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタ
レン−1−オン(化合物27)。
【０１１４】 実施例８ 本発明の化合物の製薬上の有用性は、酵素タンパク:ファルネシルトランスフ
ェラーゼ(PFT)(ファルネシルタンパクトランスフェラーゼ(FPT)とも称する)の阻
害を測定する以下の標準的な検定によって確立される。
【０１１５】 PFT阻害活性 本発明の化合物のPFT(またはFPT)阻害活性が、５mMのリン酸カリウムおよび20
μM ZnCl2を含むHEPES緩衝液(pH 7.4)において検定された。この溶液はまた、５
mM DTT(ジチオスレイトール)、５mM MgCl2、および0.1％ PEG 8000を含んだ。検
定は、96穴プレート(Wallec)において実施され、そして10％ DMSO(ジメチルスル
ホキシド)中で本発明の化合物の濃度を変化させてなる溶液を使用した。両方の
基質、放射性標識されたファルネシルピロリン酸([13H]、比活性15−30 Ci/mmol
,最終濃度134nM)および(ビオチニル)−Ahe−Thr−Lys−Cys−Val−Ile−Met([3a
S[3aアルファ、４ベータ、6aアルファ]−ヘキサヒドロ−２−オキソ−1H−チエ
ノ[3,4−d]イミダゾール−５−ペンタン酸]−[７−アミノヘプタン酸]−Thr−Ly
s−Cys−Val−Ile−Met)(Aheは７−アミノヘプタン酸であり、Thrはスレオニン
であり、Lysはリジンであり、Cysはシステインであり、Valはバリンであり、Ile
はイソロイシンであり、そしてMetはメチオニンである)(最終濃度0.2μM)、の添
加において、この酵素反応は、SF9アフィニティ精製されたラットFPTの添加によ
り開始した。30分間、30℃のインキュベーションの後、1.5M酢酸マグネシウム、
0.2M H3PO4、0.5％BSA(ウシ血清アルブミン)、および1.3mg／mLの濃度のストレ
プトアビジンビーズ(Amersham)を含むストップ緩衝液を用いて混合物を2.5倍に
希釈することにより、反応を終了させた。室温で30分間プレートを静置し、放射
活性をマイクロベータカウンター(Model 1450, Wallec)において定量した。この
検定をまた、５mMリン酸カリウムなしでも実施した。式ＩまたはＶの化合物のIC50 値(50％まで酵素活性を阻害するのに必要とされる本発明化合物のマイクロモ
ル量)は、約0.01〜約50.0の範囲である。特定の代表的な化合物の阻害活性を表
２に示す。
【０１１６】
【表１０】
【０１１７】 前述の検定において確立されるように、本発明化合物の酵素阻害活性は、化合
物が、制御不能の細胞増殖を予防および治療するのに有用であり、従ってこのよ
うな増殖により特徴付けられる疾患状態を予防および治療するのに有用である。
式ＩまたはＶの化合物は、医薬剤形の形態で用いられ、そして以下の例は、典型
的な剤形を例示する。
【０１１８】 実施例９ タブレット剤形 成 分 量 化合物番号12 50mg ラクトース 80mg コーンスターチ(混合用) 10mg コーンスターチ(ペースト用) 8mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 150mg
【０１１９】 化合物番号12を、ラクトースおよびコーンスターチ(混合用)と混合し、そして
粉末に対して一様に混ぜる。コーンスターチ(ペースト用)を、６mLの水に懸濁し
、そしてペーストを形成するために攪拌しながら加熱する。このペーストを混合
粉末に添加し、そしてこの混合物を粒状にする。この湿った粒剤は、No.８の粗
いスクリーンに通され、そして50℃で乾燥する。この混合物を、１％のステアリ
ン酸マグネシウムを用いて滑らかにし、そしてタブレットに圧縮する。このタブ
レットを、アテローム性動脈硬化症または癌の予防および治療のために、各日１
〜４個の割合で患者に投与する。
【０１２０】 実施例１０ 注射液 700mLのプロピレングリコールおよび注射液のための200mLの水の溶液中に、20
.0ｇの化合物番号８を添加する。この混合物を攪拌し、そしてpHを塩酸を用いて
5.5に調整する。この体積を、注射液のための水を用いて1000mLに調整した。こ
の溶液を殺菌し、5.0mLのアンプルに充填し(それぞれ2.0mL(40mgの化合物番号８
)を含む)、そして窒素下で密封される。この溶液を癌に罹患した患者および治療
を必要とする患者に注射により投与される。
【０１２１】 実施例１１ パッチ剤形 化合物番号26(10mg)を、鉱油、ポリイソブチレン、およびコロイド性二酸化ケ
イ素(それぞれ５mg)の混合物中に懸濁する。この混合物は、患者の皮膚表面への
活性因子の送達速度を制御する、10cm2微小孔性のポリプロピレン膜(これは、色
素性ポリエステルフィルムの裏当て層(backing layer)を有する)に均一に適用さ
れる。この膜を、ポリイソブチレンの粘着性剤形上へ層状にして、そしてこの混
合物を、ポリエステルの保護用スリットリリースライナーにより被覆する。この
ライナーは、例えばアルツハイマー型痴呆または癌を治療するために患者の胸部
または前腕に適用される直前に取り外される。 本発明ならびにそれを製造し使用する態様および方法が、このような完全、明
瞭、簡潔、および的確な用語で記載され、同じものを製造し使用することを、関
係する当業者に可能とする。前述のことが、本発明の好ましい実施例を記載し、
そしてその改変は、特許請求の範囲に示される本発明の精神または範囲から逸脱
することなく、その中でなされ得ることが理解される。特に、本発明の主題を指
摘し、そして明確に請求するために、請求項に本明細書を結論づけるものとする
。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ Ｃ０７Ｄ 233/64 １０１ １０３ １０３ １０６ １０６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジョウゼフ・トーマス・リパイン アメリカ合衆国ミシガン州48105．アンア ーバー．プリマスロード2800．ファイザー ＰＧＲＤアンアーバー (72)発明者 ゴードン・ウィリアム・レーカッスル ニュージーランド国オークランド．マヌレ ーワ．グランドヴューロード107 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA45 ZB26 ZC20

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラ
    ッグ。 上記式中、 Ra、RbおよびRcは、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケ
    ニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールア
    ルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、または
    ヘテロアリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキ
    ル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N
    (CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3 H、−NHアルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、
    −(CH2)mSO2NH2、および−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２また
    は３である）からなる群より独立して選択される１、２、または３つの基で置換
    され； R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
    、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキ
    ルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロ
    アリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH
    、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2 、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−N
    H−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(C
    H2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
    テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリール、および
    −(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群
    より独立して選択される１、２または３つの基で置換され、そしてここでR1およ
    びR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、および
    NRcからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により
    中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； Ｙは、NRc、Ｏ、−CHRc、またはＳであり; ｎは、０、２または３であり（但しイミダゾールがイミダゾール窒素で(CRaRb )nに結合され、そしてＹがＯ、NRCまたはＳである場合、ｎは０でない）；そし
    て、 R3は、アリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキルであり、
    ここでアリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、場合により、ハロ
    ゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アルコキシ、水酸基、トリフル
    オロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6)−チオアルコキシ、シア
    ノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2 )mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)
    −アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1−C6)−アルキル（ここで
    ｍは０、１、２または３である）からなる群より選択される３つまでの基で置換
    されるものとする。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラ
    ッグ。 上記式中、 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
    、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキ
    ルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロ
    アリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH
    、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2 、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−N
    H−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(C
    H2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
    テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリール、および
    −(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群
    より独立して選択される１、２または３つの基で置換され；そしてここでR1およ
    びR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、 −C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、および
    NRcからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により
    中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； Rcは、水素、(C1−C6)−アルキル、またはアリールであり； ｑは、１または２であり； R4は、水素、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでアリールまたはヘ
    テロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6 )−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ
    、(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1 −C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−
    (CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mS
    O2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群よ
    り選択される３つまでの基で置換され；そして R3は、アリール、ヘテロアリールアルキル、またはアリールアルキルであり、
    ここでアリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキルは、場合により、ハロ
    ゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アルコキシ、水酸基、トリフル
    オロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6)−チオアルコキシ、シア
    ノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2 )mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)
    −アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1−C6)−アルキル（ｍは、
    ０、１、２または３である）からなる群より選択される３つまでの基で置換され
    るものとする。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミド、およびプロド
    ラッグ。 上記式中、 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
    、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキ
    ルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロ
    アリールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH
    、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2 、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−N
    H−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(C
    H2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
    テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリール、および
    −(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群
    より独立して選択される１、２または３つの基で置換され；そしてここでR1およ
    びR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、 −C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、および
    NRcからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により
    中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； Rcは、水素、(C1−C6)−アルキル、またはアリールであり； ｑは、１または２であり; R4は、水素、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここでアリールまたはヘ
    テロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6 )−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ
    、(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1 −C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−
    (CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mS
    O2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群よ
    り選択される３つまでの基で置換され；そして R5は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アル
    コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6 )−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−
    アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mP
    O3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1 −C6)−アルキル（ｍは０、１、２または３である）からなる群より選択される
    ３つまでの基で置換されるアリールであるものとする。
  4. 【請求項４】 式 【化４】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラ
    ッグ。 上記式中、 R1およびR2は、独立して、水素、(C1−C6)−アルキル、(C2−C6)−アルケニル
    、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル
    であり、ここで、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロア
    リールアルキルは、場合により、アルキル、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、
    SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、
    NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)mCO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH
    −アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2 )mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、−(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘ
    テロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、−(CH2)mSO2−ヘテロアリールおよび−
    (CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０、１、２または３である）からなる群よ
    り独立して選択される１、２または３つの基で置換され；そしてここでR1および
    R2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO、SO2、Ｏ、およびNRc からなる群より選択されるリンカーを介して、またはリンカーで場合により中
    断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； Rcは、水素、(C1−C6)−アルキル、またはアリールであり； ｑは、１または２であり； R4は、水素、ヘテロアリール、またはアリールであり、ここでアリールまたは
    ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1
    −C6)−アルコキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルア
    ミノ、(C1−C6)−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHC
    O(C1−C6)−アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H
    、−(CH2)mPO3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2 )mSO2NH(C1−C6)−アルキル（ここでｍは、０、１、２または３である）からな
    る群より選択される３つまでの基で置換され；そして R5は、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、アミノ、(C1−C6)−アル
    コキシ、水酸基、トリフルオロメチル、モノ−またはジアルキルアミノ、(C1−C6 )−チオアルコキシ、シアノ、ニトロ、1,3−ジオキソラニル、NHCO(C1−C6)−
    アルキル、(CH2)mCO2H、(CH2)mCO2(C1−C6)−アルキル、(CH2)mSO3H、−(CH2)mP
    O3H2、(CH2)mPO3[(C1−C6)−アルキル]2、(CH2)mSO2NH2、および(CH2)mSO2NH(C1 −C6)−アルキル（ｍは０、１、２または３である）からなる群より選択される
    ３つまでの基で置換されるアリールであるものとする。
  5. 【請求項５】 R1が水素である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 R2が水素、低級アルキル、アリールアルキル、アリールアミ
    ノアルキル、アリールアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシアルキル
    、またはアルコキシカルボニルアルキルである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＹがＯである請求項１に記載の化合物
  8. 【請求項８】 ｎが２である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 RaおよびRbが水素である請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Rcが水素である請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 R3がアリールアルキルである請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式 【化５】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラ
    ッグ。 上記式中、 R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
    キル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール
    、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、場合により、アルキル
    、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニ
    ル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)m CO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3 H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、
    −(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘテロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、
    −(CH2)mSO2−へテロアリール、および−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０
    、１、２または３である）からなる群より独立して選択される基で置換され、そ
    してここでR1およびR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO
    、SO2、Ｏ、およびNHからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリン
    カーで場合により中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； R4は、水素またはフェニルであり；そして R5は、場合により、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、またはシア
    ノで置換されるアリールであるものとする。
  13. 【請求項１３】 式 【化６】 の化合物ならびにその製薬上許容され得る塩、エステル、アミドおよびプロドラ
    ッグ。 上記式中、 R2は、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアル
    キル、またはヘテロアリールアルキルであり、ここでアリール、ヘテロアリール
    、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルは、場合により、アルキル
    、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル、OH、SH、−CN、ハロゲン、1,3−ジオキソラニ
    ル、CF3、NO2、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCO−アルキル、−(CH2)mCO2H、−(CH2)m CO2−アルキル、−(CH2)mSO3H、−NH−アルキル、−N(アルキル)2、−(CH2)mPO3 H2、−(CH2)mPO3(アルキル)2、−(CH2)mSO2NH2、−(CH2)m−ヘテロアリール、
    −(CH2)mS−アリール、−(CH2)mS−ヘテロアリール、−(CH2)mSO2−アリール、
    −(CH2)mSO2−へテロアリール、および−(CH2)mSO2NH−アルキル（ここでｍは０
    、１、２または３である）からなる群より独立して選択される基で置換され、そ
    してここでR1およびR2基の各々は、−NHC(O)−、−C(O)NH、−C(O)O−、Ｓ、SO
    、SO2、Ｏ、およびNHからなる群より選択されるリンカーを介して、またはリン
    カーで場合により中断された低級アルキルを介して結合され得るものであり； R4は、水素またはフェニルであり；そして R5は、場合により、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシ、またはシア
    ノで置換されるアリールであるものとする。
  14. 【請求項１４】 R2が、水素、(C1−C6)−アルキル、アリール、ヘテロアリ
    ール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルである請求項12または
    １３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 アリールアルキルが、−(CH2)mCO2Hで置換される請求項１
    ４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 リンカーが、−NHCO、−CO2、SO2、Ｏ、および−NHからな
    る群より選択される請求項１２または１３に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 R2が、(C1−C6)−アルキル、アリール、またはヘテロアリ
    ールである請求項１６に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 R4が水素である請求項１２または１３に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物: 4−[5−[2−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)
    エチル]イミダゾール−1−イルメチル]ベンゾニトリル； 4−[5−[2−(5−オキソ−1−フェネチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
    −2−イルオキシ)エチル]イミダゾール−1−イルメチル]ベンゾニトリル； 4−(2−[2−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−
    オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]エチル)安息香酸； 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−フェニル
    アミノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 5−ベンジル−6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]
    −3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−フェニル
    アミノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； N−[2−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−オキ
    ソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド； 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−イソプロ
    ポキシメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 3−[2−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)エトキシ]−5−オキ
    ソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル]プロピオン酸メチルエステ
    ル； 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)−1−フェニルエトキシ]
    −3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 4−[3−[2−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)
    エチル]−3H−イミダゾール−4−イル]メチル)ベンゾニトリル； 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−プロピル−3,4
    −ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル) エトキシ]−5−フェネチル−
    3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 4−[3−[2−(5−オキソ−1−フェネチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン
    −2−イルオキシ)エチル]−3H−イミダゾール−4−イル]メチル)ベンゾニトリル
    ； 4−(2−[2−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−オキ
    ソ−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]エチル)安息香酸； 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−フェニルアミ
    ノメチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 5−ベンジル−6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−3,4
    −ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−フェニルアミ
    ノ−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； N−[2−[2−(5−ベンジル−イミダゾール−1−イル)エトキシ]−5−オキソ−5
    ,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル]ベンズアミド； 6−[2−[3−(メトキシ−3−メチルベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル]エ
    トキシ]−5−フェネチル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−[3−(4−メトキシ−3−メチル−ベンジル)−3H−イミダゾール−4−イ
    ル]−エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)−エトキシ]−5−プロピ
    ル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−(3−ベンジル−3H−イミダゾール−4−イル)−エトキシ ]−5−フェネ
    チル−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−(5−ベンジル−3H−イミダゾール−1−イル)−エトキシ]−5−(2−ピ
    リジン−2−イル−エチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オン； 6−[2−[3−(4−メトキシ−3−メチルベンジル)−3H−イミダゾール−4−イル
    ]エトキシ]−5−(2−ピリジン−2−イルエチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレ
    ン−1−オン； 5−ベンゼンスルホニルメチル−6−[2−[5−(4−メトキシ−3−メチルベンジ
    ル)イミダゾール−1−イル]エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン−1−オ
    ン； 5−ベンゼンスルホニルメチル−6−[2−[3−(4−メトキシ−3−メチルベンジ
    ル)−3H−イミダゾール−4−イル] エトキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−ナフタレン
    −1−オン； 4−([5−[2−([5−オキソ−1−[(2−ピリジニルスルホニル)メチル]−5,6,7,8
    −テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−1−イ
    ル]メチル)−ベンゾニトリル；および 4−([5−[2−([1[(イソプロピルスルホニル)メチル]−5−オキソ−5,6,7,8−
    テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル]
    メチル)ベンゾニトリル。
  20. 【請求項２０】 4−([5−[2−([5−オキソ−1−[(2−ピリジニルスルホニ
    ルニル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ)エチル]−1
    H−イミダゾール−1−イル]メチル)−ベンゾニトリルまたは4−([5−[2−([1[(
    イソプロピルスルホニル)メチル]−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナ
    フタレニル]オキシ)エチル]−1H−イミダゾール−1−イル]メチル)ベンゾニトリ
    ルである請求項１に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１に記載の化合物および製薬上許容され得る担体、
    賦形剤、または希釈剤を含有する医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 再狭窄もしくはアテローム性動脈硬化症に罹患しているか
    または再狭窄もしくはアテローム性動脈硬化症に罹患する恐れのある患者に請求
    項１の化合物の治療的有効量を投与することからなる、再狭窄またはアテローム
    性動脈硬化症を治療または予防する方法。
  23. 【請求項２３】 癌に罹患した患者に請求項１に記載の化合物の治療的有効
    量を投与することからなる、癌を治療する方法。
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