JP2003525289A - 新規塩形および多形 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラート、ならびにその製造方法、およびそれを含有する組成物を提供する。本発明はまた、実質的に純粋な無水結晶質多形の遊離塩基に関する。本発明化合物は良性前立腺肥大の処置に特に有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、療法に有用な新規な塩に関する。より詳細には、本発明は４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラ
ート、その製造方法、その使用、およびそれを含有する組成物に関する。本発明
はまた、新規ないくつかの非水和形多形遊離塩基に関する。

【０００２】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ
リンは次式：

【０００３】

【化３】 をもち、良性前立腺肥大の治療に有用なものとしてＷＯ９８／３０５６０（例１
９参照）に開示されている。この出願は医薬的に許容できる塩と一般的に述べて
おり、塩酸塩、臭化水素酸塩およびリン酸塩を挙げている。

【０００４】 残念ながら４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミ
ド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジ
ル）キナゾリンは、幾つかの不利な物理的性質をもつ。それは多数の異なる形態
で生成することが知られている。場合により、それの水溶性はかなり低く、同一
形態で再現性をもって製造するのが困難であり、時には水和形で得られる。さら
に、ある形態の遊離塩基はかなり吸湿性であることが認められた。規制要件を満
たすためには特に一定の品質の材料を再現性をもって製造しなければならないの
で、これらの性質は薬剤の開発には不利である。

【０００５】 本発明は、次式の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホ
ンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−
ピリジル）キナゾリンのメシラート塩を提供する：

【０００６】

【化４】 この物質は遊離塩基と比較して多数の予想外の利点をもち、意外にも薬剤開発
に理想的な独自の特性を兼ね備えていることが見出された。

【０００７】 ”メシラート”が”メタンスルホン酸塩”の別名であることは当業者に自明で
あろう。 メシラート塩は高い融点をもち、水和形または溶媒和形を示さない結晶質固体
である。それは同形であり、すなわち単一多形で存在し、広範な条件にわたって
、たとえば高い光強度で、良好な安定性を示す。それは許容できる溶解度および
溶解特性をもち、適切な固体剤形の薬物を得るために経済的に製造および加工す
ることができる。それの吸湿性は、広範な相対湿度にわたって遊離塩基より実質
的に低い（融点１９８℃の多形として試験）。メシラート塩は同形であり、水和
物を形成しない；これらの両特徴は特にメシラート塩の有利な特性である。

【０００８】 下記の表１〜３は、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２
−ピリジル）キナゾリンメシラートおよび若干の遊離塩基形の物理的特性を示す
。

【０００９】

【表６】

【００１０】 本発明には、実質的に純粋な無水結晶形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−
２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン（遊離塩基）も含まれる。これら
の無水多形は下記の表４におけるＡ形、Ｂ形、Ｃ形およびＥ形と表示される。比
較のために示したＤ形は水和形であり、２水和物として存在する。

【００１１】 前記で用いた”実質的に純粋な”という用語は、その無水結晶形の試料が９０
％以上の単一多形、より好ましくは９９％以上の単一多形を含有することを意味
する。

【００１２】

【表７】 脱水すると、水和形（Ｄ形）は非晶質となる。

【００１３】 本発明の無水多形は、水和遊離塩基形より吸湿性も有意に低い。これらのうち
、ＢおよびＥ形が高い融点および低い吸湿性をもつので好ましい。Ｅ形が最も好
ましい。

【００１４】 最初にＷＯ９８／３０５６０（例１９参照）の方法で製造された固体の形の４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン
はＢ形とＥ形の、おそらく比率１：１の混合物であったと現在では考えられる（
示差走査熱量測定実験で２２０℃と２２７℃においてシャープな吸熱を示すこと
に基づく）。最も安定である純粋なＥ形が形成されたことにより、前記の４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの製
造を反復する際、将来は主にこの形が製造されると思われる。

【００１５】 本発明の範囲には、無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，
７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの放射性標識誘
導体、他の同位体形および互変異性体も含まれる。

【００１６】 遊離塩基多形の１つまたはメシラート塩としての４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンは、動物において薬理活性
をもつ。それは高血圧症、心筋梗塞、雄性勃起機能不全、高脂血症、心不整脈お
よび良性前立腺肥大を含めた多数の状態の処置に有用となりうる。良性前立腺肥
大に最も関心がもたれる。したがって本発明の他の態様によれば、良性前立腺肥
大の処置方法であって、療法有効量の無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン
をその障害に罹患した患者に投与することを含む方法が提供される。

【００１７】 本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための、および良性前立腺肥
大の処置に使用するための、無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンが提供さ
れる。

【００１８】 本発明の他の態様によれば、良性前立腺肥大の処置のための医薬の製造におけ
る、無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−
２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの使用が提供される。

【００１９】 無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２
−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを単独で投与してもよいが、一般に
意図する投与経路および医薬標準法に関して選択した適切な医薬用の賦形剤、希
釈剤またはキャリヤーとの混合物として投与される。

【００２０】 したがって本発明の他の態様によれば、無水遊離塩基またはメシラート塩の形
の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ
リンを、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーとの混合物として含
有する、医薬配合物が提供される。配合物は好ましくは、無水遊離塩基またはメ
シラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホン
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピ
リジル）キナゾリンを５０重量％未満含有する。

【００２１】 たとえば無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを、即時、遅延または制御
放出用の錠剤、カプセル剤、卵形剤、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の形で
経口、口腔または舌下投与できる。これらは着香剤または着色剤を含有してもよ
い。経口投与が特に好ましい。無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを海綿
体内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｓａｌ）注射により投与してもよい。

【００２２】 そのような錠剤は賦形剤、たとえば微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、
たとえばデンプン（好ましくはトウモロコシ、バレイショまたはタピオカのデン
プン）、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａ
ｒｍｅｌｌｏｓｅ）ナトリウムおよび特定の複合ケイ酸塩、ならびに造粒結合剤
、たとえばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチンおよびア
ラビアゴムを含有してもよい。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクを含有してもよい。

【００２３】 同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる
。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖
または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤および／また
はエリキシル剤の場合、無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６
，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを、各種の甘
味剤または着香剤、着色剤または色素、乳化剤および／または沈殿防止剤、なら
びに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン
、ならびにその組合わせと混和することができる。

【００２４】 無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２
−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを非経口的に、たとえば静脈内、動
脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下
に投与するか、あるいは注入法により投与することができる。無菌水性液剤の形
で使用するのが最良であり、これは他の物質、たとえば液剤を血液と等張にする
のに十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。必要であれば水性液剤を適
切に緩衝化すべきである（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な非経
口製剤の製造は、当業者に周知の医薬標準法によって容易に実施できる。

【００２５】 ヒト患者に経口および非経口投与するためには、無水遊離塩基またはメシラー
ト塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド
−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル
）キナゾリンの１日量は、通常は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（１回量または分
割量で）、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１〜４回投与
される。

【００２６】 したがって無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの錠剤またはカプセル剤
は、一度に適宜１個または２個以上投与するために、約０．１〜５００ｍｇの有
効化合物を含有できる。いずれにしろ医師が各患者に最適な実際の投与量を決定
し、これはその患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。前記の投
与量は平均的な場合の例である。もちろんこれより高いかまたは低い投与量が有
益な場合もありうる。それらも本発明の範囲に含まれる。

【００２７】 無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２
−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを鼻内に、または吸入により投与す
ることもできる。これらは乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー剤の形で、加
圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーから適切な噴射剤、たとえばジクロ
ロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタ
ン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエタン
（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフル
オロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素その他の適切なガス
を用いて送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計量さ
れた量を送達する弁を設けることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、噴霧器
またはネブライザーは、たとえば溶剤としてエタノールと噴射剤の混合物を用い
た有効化合物の液剤または懸濁液剤を収容することができ、これらはさらに潤滑
剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器または吹入器
に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、無水遊
離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−
メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）
−５−（２−ピリジル）キナゾリンおよび適切な粉末基剤、たとえば乳糖または
デンプンの粉末ミックスを収容するように調製できる。

【００２８】 エアゾル剤または乾燥粉末製剤は、好ましくは計量された各量、すなわち”一
吹き”が２０μｇ〜４ｍｇの無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを患者に
送達するように調整される。エアゾル剤についての全１日量は２０μｇ〜２０ｍ
ｇであり、これを１回量として、またはより普通は１日を通して分割量で投与で
きる。

【００２９】 あるいは、無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメ
トキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを坐剤または膣坐剤の形
で投与し、あるいはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散粉剤の形
で局所適用することができる。無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを、た
とえば皮膚パッチの使用により経皮投与することもできる。これを眼経路で、特
に眼の処置のために投与することもできる。

【００３０】 眼用には、それをｐＨ調整した等張無菌生理食塩液中の微細懸濁液剤として、
または好ましくはｐＨ調整した等張無菌生理食塩液中の液剤として、所望により
保存剤、たとえば塩化ベンザルコニウムと組み合わせて配合できる。あるいはそ
れをワセリンなどの軟膏剤に配合してもよい。

【００３１】 皮膚に局所適用するためには、無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンは、
たとえば下記の１以上の混合物中に懸濁または溶解された有効化合物を含有する
適切な軟膏剤として配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうお
よび水。あるいは、それをたとえば下記の１以上の混合物中に懸濁または溶解し
た適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステアリ
ン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６
０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、
ベンジルアルコールおよび水。

【００３２】 本発明はさらに、前記に定めた４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−
メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）
−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートの製造方法であって、メタンスル
ホン酸を、適切な溶媒中における次式の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−
（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−
イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン：

【００３３】

【化５】 の懸濁液または溶液に添加し、沈殿した固体を採集することを含む方法を提供す
る。

【００３４】 本方法の好ましい態様には下記のものが含まれる： （ａ）４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）
キナゾリンの溶液を、メタンスルホン酸の添加前に室温より高い温度に維持する
；および （ｂ）用いる溶媒がブタノンと水の混合物、たとえばブタノンと水の１０：１
（容量）混合物である。

【００３５】 本方法は、より具体的には下記の工程を含む方法として定められる： （ａ）ブタノン／水中における４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−
メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）
−５−（２−ピリジル）キナゾリンの懸濁液を加熱還流し； （ｂ）溶液が得られるまでブタノン／水を添加し； （ｃ）該溶液を冷却し； （ｄ）メタンスルホン酸を添加し；そして （ｅ）得られた固体を濾過により採集する。

【００３６】 前記方法において、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２
−ピリジル）キナゾリンがＥ形として存在することが好ましいが、出発形に関係
なくこの目的生成物がある程度は生成する。

【００３７】 本発明の配合物は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物［ＷＯ９５／２８３９
７参照］を含有してもよい。すなわち無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン
は、同時、別個または逐次使用のための組合わせ製剤としてヒト５−αレダクタ
ーゼ阻害化合物をも含有する医薬パックで提供されてもよい。

【００３８】 本明細書において処置という場合、治癒処置、対症処置および予防処置が含ま
れる。 単離した遊離塩基の４つの無水多形は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＥと表示される。こ
れらの多形はメシラート塩と共に粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）により解析された。

【００３９】 粉末Ｘ線回折パターンは、自動サンプル交換器、θ−θゴニオメーター、自動
ビーム発散スリット、二次モノクロメーターおよびシンシレーション計数器を備
えたＳＩＥＭＥＮＳ Ｄ５０００粉末Ｘ線回折装置を用いて測定された。分析用
試料は、シリコンウェーハ検体マウントに切り込まれた直径１２ｍｍ、深さ０．
２５ｍｍのキャビティに粉末を充填することにより調製された。各検体を回転さ
せ、その間にＸ線管を４０ｋＶ／４０ｍＡで操作しつつ銅Ｋ−α₁ Ｘ線（波長
＝１．５４０６Å）で照射した。２〜５５°の２θ範囲にわたって０．０２°の
段階毎に５秒間計数するように設定した段階走査モードで作動するゴニオメータ
ーにより分析を行った。ピーク強度を表５にまとめる。表５において”角度２−
θ”は結晶の面間隔に関するものであり、強度は最大ピークに対する％（Ｉ／Ｉ _i ）として示される。各多形およびメシラート塩は、５０％を越えるピーク強度
、好ましくは２０％を越える強度をもつピークを参照して判定できる。

【００４０】

【表８】

【００４１】

【表９】

【００４２】

【表１０】

【００４３】 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、自動サンプル交換器を備えたＰｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７機器を用いて実施された。約２ｍｇの各試料を５０μｌ
のアルミニウム皿に精確に秤り入れ、有孔蓋でクリンプシールした。窒素ガスパ
ージしながら試料を２０℃／分で４０〜３００℃の範囲にわたって加熱した。熱
事象を表６にまとめる。これは遊離塩基およびメシラート塩の特性判定に採用で
きる。

【００４４】

【表１１】

【００４５】 水和形の遊離塩基（Ｄ形）の周囲条件における水分は、一般に９〜１０％（ｗ
／ｗ）のオーダーである。これは遊離塩基１モル当たり２．５〜２．８モルの水
に相当する。相対湿度９０％における水分は１２．８％（ｗ／ｗ）であることが
認められた。これは３．６モルの水に相当し、このうち２モルのみが結合水であ
ることが認められた。最初の１モルが相対湿度５％未満で失われ、２モル目は相
対湿度１％になるまで保持された：図１１参照。水和形を約１８％未満の相対湿
度で長期間貯蔵すると脱水されると思われる。さらに、結晶水が失われると結晶
格子が失われ、生成物は主に非晶質となる。これは一般的な水和形を医薬配合物
の製造に使用する際に潜在的な問題となることが明らかである。脱水は熱分析に
際して９７／１１３℃における幅広い吸熱として観察された（図８参照）。

【００４６】 本発明を以下の実施例により説明する。実施例においては下記の略号を用いる
： ＮＭＲ：核磁気共鳴 実施例１ 遊離塩基多形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホン アミド−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−５−（２−ピリ ジル）キナゾリン （ｉ）Ａ形 窒素下で４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル
）キナゾリン［ＷＯ９８／３０５６０，例１２（ａ）参照，９７ｇ，０．３１ｍ
ｏｌ］およびＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリル）メタン
スルホンアミド塩酸塩［ＷＯ９８／３０５６０，例１９（ｂ）参照，８９ｇ，０
．３４ｍｏｌ］の、ｎ−ブタノール（１．９ｌ）中における撹拌懸濁液に、トリ
エチルアミン（１６１ｍｌ，１．１６ｍｏｌ）を添加した。反応物を還流するま
で加温し、１夜還流撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を水
（１．５ｌ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウム（１５ｇ）を添加した。得られたス
ラリーを３夜撹拌し、濾過し、固体を水（５００ｍｌ）で洗浄し、５０℃で１夜
真空乾燥して１５８ｇの物質を得た。

【００４７】 大部分の物質（１５６ｇ）を同様な方法で調製した追加分の物質（１３９ｇ）
と一緒にし、この一緒にした固体をメタノール（３ｌ）に溶解した。この溶液を
濾過および真空濃縮し、得られた固体を５０℃で１夜真空乾燥して２８７ｇの物
質を得た。

【００４８】 大部分の物質（２８５ｇ）をアセトン／水（４／１（容量），１．４ｌ）に１
夜スラリー状にし、濾過し、固体をアセトン／水 ４／１（３００ｍｌ）で洗浄
し、５０℃で３夜真空乾燥して２５１ｇの物質を得た。

【００４９】 大部分の物質を５００μＭの篩でふるい、表題化合物（２４２ｇ）を得た。 （ｉｉ）Ｂ形 窒素下で４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル
）キナゾリン（１６６ｇ，０．５３ｍｏｌ）およびＮ−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−５−イソキノリル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１５２ｇ，０．５
８ｍｏｌ）の、ｎ−ブタノール（２．０ｌ）中における撹拌懸濁液に、トリエチ
ルアミン（１６１ｍｌ，１．１６ｍｏｌ）およびさらにｎ−ブタノール（１．３
ｌ）を添加した。反応物を還流するまで加温し、この温度で１１時間撹拌した。
反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、残留物を水（２．６５ｌ）に懸濁し、
炭酸水素ナトリウム（２８．５ｇ）を添加した。得られたスラリーを１夜撹拌し
、濾過し、固体を水（５００ｍｌ）で洗浄した。得られた湿潤固体をメタノール
（４ｌ）に添加し、得られた懸濁液を粘稠な懸濁液が得られるまで真空濃縮した
。さらにメタノール（１５０ｍｌ）を添加し、得られたスラリーをメタノール（
５０ｍｌ，３回）で洗浄した。得られた固体を４１℃で３夜真空乾燥した。次い
で乾燥固体をアセトン／水（１／４（容量），１２５０ｍｌ）に１夜スラリー状
にし、濾過し、固体をアセトン／水 １／４（５０ｍｌ，３回）で洗浄し、５４
℃で２夜真空乾燥して表題化合物（２４５ｇ）を得た。

【００５０】 （ｉｉｉ）Ｃ形 ４−アミノ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル）キナゾリ
ン（純度約９０％のバッチ０．１ｇ，Ｄ形／非晶質混合物，１．７ｍｍｏｌ）お
よびアジピン酸（０．０２７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトン（１．
２５ｍｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で３夜撹拌した。得られた懸濁液を
濾過し、４８℃で１夜真空乾燥してある量の表題化合物を得た。

【００５１】 （ｉｖ）Ｅ形 窒素下で４−アミノ−２−クロロ−６，７−ジメトキシ−５−（２−ピリジル
）キナゾリン（１０５ｇ，０．３３ｍｏｌ）の、ｎ−ブタノール（２．１ｌ）中
における撹拌懸濁液に、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−イソキノリ
ル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１５２ｇ，０．３７ｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１０６ｍｌ，０．７３ｍｏｌ）を添加した。反応物を還流するまで加
温し、６時間還流撹拌し、室温に冷却し、室温で１夜撹拌した。次いで混合物を
再び還流し、６時間還流撹拌し、室温に冷却し、室温で１夜撹拌した。次いで反
応混合物を真空濃縮し、残留物を水（１．６８ｌ）に懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ム（１７．９ｇ）を添加した。得られたスラリーを１夜撹拌し、濾過し、湿潤固
体をアセトニトリル（１．１６ｌ）に添加した。得られたスラリーを加熱還流し
、次いで室温に放冷し、室温で１夜撹拌した。得られたスラリーを濾過し、アセ
トニトリル（１００ｍｌ，２回）で洗浄した。湿潤固体を室温でアセトン／水（
１／４（容量），８００ｍｌ）に１夜スラリー状にし、濾過し、固体をアセトン
／水 １／４（５０ｍｌ，２回）で洗浄し、４５℃で１夜真空乾燥して１５８ｇ
の物質を得た。

【００５２】 上記の製造で得た大部分の物質（１５５ｇ）を同様な方法で調製した追加分の
物質（５９６ｇ）と一緒にし、アセトニトリル（５．２８ｌ）に懸濁した。この
懸濁液を還流するまで加温し、９０分間還流撹拌し、室温に冷却し、室温で１夜
撹拌した。固体を濾過により採集し、アセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄し、
５０℃で１夜真空乾燥して表題化合物（７３４ｇ）を得た。

【００５３】 実施例２ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２ ，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ リンメシラート （ｉ）下記の塩形成法を用いてＢ形遊離塩基をメタンスルホン酸塩にした。

【００５４】 窒素下でＢ形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホン
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピ
リジル）キナゾリン（２．０ｇ）の、ブタノン／水（１０／１（容量），２４ｍ
ｌ）中における懸濁液を、２０分間加熱還流した。溶液が得られるまでブタノン
／水 １０／１を添加した（３ｍｌを追加，全溶媒容量を２７ｍｌにした）。こ
の溶液を５０℃に放冷し、メタンスルホン酸（０．３８ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を
３０分にわたって滴加した。添加容器をブタノン／水 １０／１（０．２５ｍｌ
，２回）で洗浄し、洗液を反応器に添加した。得られた懸濁液を室温に放冷し、
次いでこの温度で２時間撹拌した。固体を濾過により採集し、アセトン（２ｍｌ
，２回）で洗浄し、３０分間吸引乾燥し、５４℃で１夜真空乾燥して表題化合物
（２．２ｇ）を白色固体として得た。

【００５５】

【化６】

【００５６】 （ｉｉ）下記の塩形成法を用いてＥ形遊離塩基をメタンスルホン酸塩にした。

【００５７】 Ｅ形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリン（１．０ｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の、アセトン／水（１２／７（容量）
，９．５ｍｌ）中における懸濁液を、加熱還流した。メタンスルホン酸（０．１
９ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。添加容器を水（１ｍｌ）で洗浄し
、得られた溶液を１夜室温に放冷した。得られた懸濁液から固体を濾過により採
集し、４５℃で１夜真空乾燥して表題化合物（１．１４ｇ）を白色固体として得
た。

【００５８】 実施例３ ｉｎ ｖｉｖｏアッセイ ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ
リンメシラートを雌雄Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに１日３０ｍｇ／ｋ
ｇで１カ月間経口投与すると、この化合物の薬理活性に関連する変化が誘発され
たが、有害な作用の証拠はなかった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 メシラート塩のＰＸＲＤを示す。

【図２】 メシラート塩のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図３】 遊離塩基Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ形すべてのＰＸＲＤを示す。

【図４】 Ａ形のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図５】 Ｂ形のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図６】 Ｃ形のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図７】 Ｅ形のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図８】 Ｄ形のＤＳＣサーモグラムを示す。

【図９】 メシラート塩の吸湿を示す。

【図１０】 Ａ、ＢおよびＥ形の吸湿を示す。

【図１１】 Ｄ形の吸湿を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年４月１８日（２００２．４．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】発明の名称

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の名称】 新規塩形および多形

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】

【表１】

【表２】

【化２】 の懸濁液または溶液に添加し、沈殿した固体を採集することを含む方法。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００１】 本発明は、療法に有用な新規な塩に関する。より詳細には、本発明は４−アミ
ノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラ
ート、その製造方法、その使用、およびそれを含有する組成物に関する。本発明
はまた、新規な単一の非水和形多形遊離塩基に関する。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１０】 多数の無水結晶形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２
−ピリジル）キナゾリン（遊離塩基）を本明細書に開示する。これらの無水多形
は下記の表４におけるＡ形、Ｂ形、Ｃ形およびＥ形と表示される。比較のために
示したＤ形は水和形であり、２水和物として存在する。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１１

【補正方法】削除

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１３】 本発明の無水多形は、水和遊離塩基形より吸湿性も有意に低い。これらのうち
、ＢおよびＥ形は高い融点および低い吸湿性をもつ。 本発明はＥ形を提供し、その試料は９０％以上の単一多形を含有する。好まし
くはＥ形の試料は９９％以上の単一多形を含有する。

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１５】 本発明の範囲には、前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−
６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの放射性標
識誘導体、他の同位体形および互変異性体も含まれる。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１６】 前記に定めたＥ形またはメシラート塩としての４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
ル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンは、動物において薬理活性を
もつ。それは高血圧症、心筋梗塞、雄性勃起機能不全、高脂血症、心不整脈およ
び良性前立腺肥大を含めた多数の状態の処置に有用となりうる。良性前立腺肥大
に最も関心がもたれる。したがって本発明の他の態様によれば、良性前立腺肥大
の処置方法であって、療法有効量の前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリ
ンをその障害に罹患した患者に投与することを含む方法が提供される。

【手続補正９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１７】 本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための、および良性前立腺肥
大の処置に使用するための、前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンが提
供される。

【手続補正１０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１８】 本発明の他の態様によれば、良性前立腺肥大の処置のための医薬の製造におけ
る、前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキ
シ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
ル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの使用が提供される。

【手続補正１１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００１９】 前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル
−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを単独で投与してもよいが、一
般に意図する投与経路および医薬標準法に関して選択した適切な医薬用の賦形剤
、希釈剤またはキャリヤーとの混合物として投与される。

【手続補正１２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２０】 したがって本発明の他の態様によれば、前記に定めたＥ形またはメシラート塩
の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キ
ナゾリンを、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーとの混合物とし
て含有する、医薬配合物が提供される。配合物は好ましくは、前記に定めたＥ形
またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン
スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−
（２−ピリジル）キナゾリンを５０重量％未満含有する。

【手続補正１３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２１】 たとえば前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジ
メトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを、即時、遅延または
制御放出用の錠剤、カプセル剤、卵形剤、エリキシル剤、液剤または懸濁液剤の
形で経口、口腔または舌下投与できる。これらは着香剤または着色剤を含有して
もよい。経口投与が特に好ましい。前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリ
ンを海綿体内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｓａｌ）注射により投与してもよい。

【手続補正１４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２３】 同様なタイプの固体組成物をゼラチンカプセル中の充填剤としても使用できる
。これに関して好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖
または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液剤および／また
はエリキシル剤の場合、前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ
−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを、各種
の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、乳化剤および／または沈殿防止剤、
ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセ
リン、ならびにその組合わせと混和することができる。

【手続補正１５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２４】 前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル
−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを非経口的に、たとえば静脈内
、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または
皮下に投与するか、あるいは注入法により投与することができる。無菌水性液剤
の形で使用するのが最良であり、これは他の物質、たとえば液剤を血液と等張に
するのに十分な塩類またはグルコースを含有してもよい。必要であれば水性液剤
を適切に緩衝化すべきである（好ましくはｐＨ３〜９）。無菌条件下での適切な
非経口製剤の製造は、当業者に周知の医薬標準法によって容易に実施できる。

【手続補正１６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２５】 ヒト患者に経口および非経口投与するためには、前記に定めたＥ形またはメシ
ラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンア
ミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリ
ジル）キナゾリンの１日量は、通常は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（１回量また
は分割量で）、好ましくは約０．０１〜０．５ｍｇ／ｋｇであり、１日１〜４回
投与される。

【手続補正１７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２６】 したがって前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−
ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの錠剤またはカプセ
ル剤は、一度に適宜１個または２個以上投与するために、約０．１〜５００ｍｇ
の有効化合物を含有できる。いずれにしろ医師が各患者に最適な実際の投与量を
決定し、これはその患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。前記
の投与量は平均的な場合の例である。これより高いかまたは低い投与量が有益な
場合も、もちろんありうる。それらも本発明の範囲に含まれる。

【手続補正１８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２７】 前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ
−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル
−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを鼻内に、または吸入により投
与することもできる。これらは乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー剤の形で
、加圧容器、ポンプ、噴霧器またはネブライザーから適切な噴射剤、たとえばジ
クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ
エタン、ヒドロフルオロアルカン、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエ
タン（ＨＦＡ １３４Ａ［商標］）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタ
フルオロプロパン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［商標］）、二酸化炭素その他の適切な
ガスを用いて送達するのが好都合である。加圧エアゾル剤の場合、投与単位は計
量された量を送達する弁を設けることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、噴
霧器またはネブライザーは、たとえば溶剤としてエタノールと噴射剤の混合物を
用いた有効化合物の液剤または懸濁液剤を収容することができ、これらはさらに
潤滑剤、たとえばトリオレイン酸ソルビタンを含有してもよい。吸入器または吹
入器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製）は、前
記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２
−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２
−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンおよび適切な粉末基剤、たとえば乳
糖またはデンプンの粉末ミックスを収容するように調製できる。

【手続補正１９】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２８】 エアゾル剤または乾燥粉末製剤は、好ましくは計量された各量、すなわち”一
吹き”が２０μｇ〜４ｍｇの前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを患
者に送達するように調整される。エアゾル剤についての全１日量は２０μｇ〜２
０ｍｇであり、これを１回量として、またはより普通は１日を通して分割量で投
与できる。

【手続補正２０】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２９】 あるいは、前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−
ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンを坐剤または膣坐剤
の形で投与し、あるいはローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散粉剤
の形で局所適用することができる。前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の
４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリ
ンを、たとえば皮膚パッチの使用により経皮投与することもできる。これを眼経
路で、特に眼の処置のために投与することもできる。

【手続補正２１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３１】 皮膚に局所適用するためには、前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形の４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン
は、たとえば下記の１以上の混合物中に懸濁または溶解された有効化合物を含有
する適切な軟膏剤として配合できる：鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プ
ロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろ
うおよび水。あるいは、それをたとえば下記の１以上の混合物中に懸濁または溶
解した適切なローション剤またはクリーム剤として配合できる：鉱油、モノステ
アリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベー
ト６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノー
ル、ベンジルアルコールおよび水。

【手続補正２２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３６】 前記方法において、４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスル
ホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２
−ピリジル）キナゾリンが前記に定めたＥ形として存在することが好ましいが、
出発形に関係なくこの目的生成物がある程度は生成する。

【手続補正２３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００３７】 本発明の配合物は、ヒト５−αレダクターゼ阻害化合物［ＷＯ９５／２８３９
７参照］を含有してもよい。すなわち前記に定めたＥ形またはメシラート塩の形
の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾ
リンは、同時、別個または逐次使用のための組合わせ製剤としてヒト５−αレダ
クターゼ阻害化合物をも含有する医薬パックで提供されてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホジソン，ポール・ブレイズ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB02 CC31 DD14 EE01 4C086 AA01 AA03 AA04 BC46 GA07 GA08 GA14 GA15 MA02 MA05 NA02 NA03 NA14 ZA81

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次式の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンス
   ルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（
   ２−ピリジル）キナゾリンメシラート： 【化１】
2. 【請求項２】 示差走査熱量測定に際して約２７９℃で吸熱事象を示すことを
   特徴とする、請求項１に記載のメシラート塩。
3. 【請求項３】 波長１．５４０６Åの銅Ｋ−α₁ Ｘ線の照射により得られる
   下記の主ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１または２
   に記載のメシラート塩： 【表１】
4. 【請求項４】 実質的に純粋な無水結晶質遊離塩基形の４−アミノ−６，７−
   ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロ
   イソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン。
5. 【請求項５】 示差走査熱量測定に際して約１９８℃で吸熱事象を示すことを
   特徴とする、請求項４に記載の遊離塩基形（Ａ形）。
6. 【請求項６】 波長１．５４０６Åの銅Ｋ−α₁ Ｘ線の照射により得られる
   下記の主ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４または５
   に記載の遊離塩基形： 【表２】
7. 【請求項７】 示差走査熱量測定に際して約２１８℃で吸熱事象を示すことを
   特徴とする、請求項４に記載の遊離塩基形（Ｂ形）。
8. 【請求項８】 波長１．５４０６Åの銅Ｋ−α₁ Ｘ線の照射により得られる
   下記の主ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４または７
   に記載の遊離塩基形： 【表３】
9. 【請求項９】 示差走査熱量測定に際して約１４７℃で吸熱事象を示すことを
   特徴とする、請求項４に記載の遊離塩基形（Ｃ形）。
10. 【請求項１０】 波長１．５４０６Åの銅Ｋ−α₁ Ｘ線の照射により得られ
    る下記の主ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４または
    ９に記載の遊離塩基形： 【表４】
11. 【請求項１１】 約２２９℃で吸熱事象を示すことを特徴とする、請求項４に
    記載の遊離塩基形（Ｅ形）。
12. 【請求項１２】 波長１．５４０６Åの銅Ｋ−α₁ Ｘ線の照射により得られ
    る下記の主ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４または
    １１に記載の遊離塩基形： 【表５】
13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載の無水遊離塩基または
    メシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホ
    ンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−
    ピリジル）キナゾリンを、医薬的に許容できる佐剤、希釈剤またはキャリヤーと
    の混合物として含有する、医薬配合物。
14. 【請求項１４】 医薬として使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項
    に記載の無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミノ−６，７−ジメトキ
    シ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノ
    ル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン。
15. 【請求項１５】 良性前立腺肥大の処置のための医薬の製造における、請求項
    １〜１２のいずれか１項に記載の無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−ア
    ミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４
    −テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンの使
    用。
16. 【請求項１６】 良性前立腺肥大の処置方法であって、療法有効量の請求項１
    〜１２のいずれか１項に記載の無水遊離塩基またはメシラート塩の形の４−アミ
    ノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−
    テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンをその
    障害に罹患した患者に投与することを含む方法。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（
    ５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イ
    ル）−５−（２−ピリジル）キナゾリンメシラートの製造方法であって、メタン
    スルホン酸を、適切な溶媒中における次式の４−アミノ−６，７−ジメトキシ−
    ２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−
    ２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン： 【化２】 の懸濁液または溶液に添加し、沈殿した固体を採集することを含む方法。
18. 【請求項１８】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホ
    ンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−
    ピリジル）キナゾリンの溶液を、メタンスルホン酸の添加前に室温より高い温度
    に維持する、請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 溶媒がブタノンと水の混合物である、請求項１７または１８
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】 溶媒がブタノンと水の１０：１（容量）混合物である、請求
    項１７、１８または１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 下記の工程： （ａ）ブタノン／水中における４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−
    メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）
    −５−（２−ピリジル）キナゾリンの懸濁液を加熱還流し； （ｂ）溶液が得られるまでブタノン／水を添加し； （ｃ）該溶液を冷却し； （ｄ）メタンスルホン酸を添加し；そして （ｅ）得られた固体を濾過により採集する を含む、請求項１９または２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 ４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホ
    ンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−
    ピリジル）キナゾリンが請求項１１または１２に記載のＥ形として存在する、請
    求項１７〜２１のいずれか１項に記載の方法。