CZ20022858A3 - Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu - Google Patents

Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022858A3
CZ20022858A3 CZ20022858A CZ20022858A CZ20022858A3 CZ 20022858 A3 CZ20022858 A3 CZ 20022858A3 CZ 20022858 A CZ20022858 A CZ 20022858A CZ 20022858 A CZ20022858 A CZ 20022858A CZ 20022858 A3 CZ20022858 A3 CZ 20022858A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethoxy
pyridyl
quinazoline
amino
methanesulfonamido
Prior art date
Application number
CZ20022858A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia Ann Basford
Paul Blaise Hodgson
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0005200A external-priority patent/GB0005200D0/en
Priority claimed from GB0015900A external-priority patent/GB0015900D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ20022858A3 publication Critical patent/CZ20022858A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká nové soli, která je užitečná při léčeni. Konkrétněji se vynález týká mesylátu 4-amino-6, 7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolinu, způsobu jeho výroby, jeho použití a kompozic na jeho bázi. Vynález se také týká nového nehydratovaného polymorfu výše uvedené volné báze.
Dosavadní stav techniky
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin odpovídá ná-sledujícímu vzorci
a je popsán ve WO 98/30560 (viz příklad 19) jako látka užitečná při léčení benigní hyperplasie prostaty. Ve WO 98/30560 jsou farmaceuticky vhodné soli zmíněny pouze obecně, a jako tyto soli jsou uvedeny soli hydrochloridové, hydrobroraidové a fosfátové.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin však bohužel vykazuje určité nevýhodné fyzikální vlastnosti. Je známo, že se vyskytuje v řadě různých forem. V některých případech je jeho rozpustnost ve vodě relativně nízká a je obtížné ho připravit reprodukovatelně ve stejné formě - někdy je získán v hydratované formě. Kromě toho se zjistilo, že některé formy volné báze jsou dosti hygroskopické. Tyto vlastnosti jsou pro vývoj léčiva nevýhodné, jelikož aby látka splnila zákonné požadavky, musí být připravována reprodukovatelně ve stejné kvalitě.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je mesylátová sůl 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce nhso,ch3
N.
.CH3SO3H • ·
Tato látka má oproti volné bázi řadu neočekávaných výhod. S překvapením se zjistilo, že má unikátní kombinaci vlastností, která ji činí ideální pro vývoj léčiva.
Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že mesylát je alternativní označení pro methansulfonát.
Mesylátová sůl má vysokou teplotu tání a je krystalickou pevnou látkou, která nevykazuje žádné hydratované nebo solvatované formy. Je isomorfní, tj. vyskytuje se v jediné polymorf ní formě, a vykazuje dobrou stabilitu za nejrůznějších podmínek, například za vysoké světelné intenzity. Její rozpustnost a disoluční charakteristiky jsou přijatelné a lze ji hospodárně připravovat a zpracovávat na vhodné pevné dávkovači lékové formy. Hygroskopičnost této soli je v širokém rozmezí hodnot relativní vlhkosti podstatně nižší než hygroskopičnost volné báze (zkoušena jako polymorf o teplotě tání 198°C). Mesylátová sůl je monomorfní a netvoří hydráty; zejména tyto dva znaky reprezentují její výhodné vlastnosti.
V tabulkách 1 až 3 jsou vyjádřeny fyzikální vlastnosti mesylátu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu a některých forem volné báze.
Tabulka 1
Fyzikální vlastnosti mesylátové soli
Forma Teplota tání (°C) Krystaličnost Hygroskopičnost (% hmotn.) při 90% relativní vlhkosti
Mesylátová sůl 279 krystalická 1,1
4444 44 4 44 4
4444444 44 44 4 4 · 4 44 4 44 44
Tabulka 2
Rozpustnost mesylátové soli a forem volné báze (/zg/ml)
Rozpouštědlo Volná báze (teplota tání 198°C) Hydratovaná forma volné báze Mesylátové sůl
voda při 22°C 420 12 880
0,9% chlorid sodný při 22°C 36 4 120
Tabulka 3
Hygroskopičnost mesylátové soli a forem volné báze
Forma Sorpce vlhkosti (% hmotn.) při 30°C a 45% rel. vlhkosti
volná báze (teplota tání 198°C) 1,39
hydratovaná forma volné báze 11,24
mesylátová sůl (teplota tání 279°C) 0,56
V tomto textu je také popsána řada bezvodých krystalických forem 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (volné báze). Bezvodé polymorfy jsou v následující tabulce 4 označeny jako forma A, B, C a E. Forma D, která je uvedena pro srovnání, je formou hydratovanou a vyskytuje se jako dihydrát.
• · • · · · • · · ·
Tabulka 4
Polymorfní formy volné báze
Forma Teplota tání (°C) Krystaličnost Hygroskopicita (% hmotn.) při 90% relativní vlhkosti
A 198 krystalická 2,2
B 218 krystalická 0,27
C 147 krystalická -
E 229 krystalická 0,045
D žádná krystalická 12,8
Hydratovaná forma (forma D) se po dehydrataci stane amorfní.
Bezvodé polymorfní formy podle vynálezu jsou také výrazně méně hygroskopické než hydratovaná forma volné báze. Z těchto forem mají formy B a E vysokou teplotu tání a nízkou hygroskopičnost.
Předmětem vynálezu je také forma E, jejíž vzorek obsahuje více než 90 % jediné polymorfní formy. Přednostně vzorek formy E obsahuje více než 99 % jediné polymorfní formy.
V současné době se má za to, že pevná forma 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vyrobená podle původního způsobu popsaného ve WO 98/30560 (viz příklad 19) je směsí forem B a E, pravděpodobně v poměru 1 : 1 (na základě diferenciální skanovací kalorimetrie vykazující ostré endotermy při 220 a 227°C). Po vytvoření stabilnější formy E v • 999
9 9 9 čisté formě je pravděpodobné, že se v budoucnu za použití výše uvedeného způsobu výroby 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu bude vyrábět převážně tato forma.
Do rozsahu vynálezu také spadají radioaktivně značené deriváty a jiné isotopové formy a tautomery 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo mesylátové soli.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E nebo jako mesylátová sůl vykazuje farmakologickou aktivitu u živočichů. Je možno ho používat při léčení řady stavů, jako je hypertenze, infarkt myokardu, samčí erektilní dysfunkce, hyperlipidemie, srdeční arytmie a benigní hyperplasie prostaty. Posledně uvedený stav je předmětem vysokého zájmu. Předmětem vynálezu je tady také způsob léčení benigní hyperplasie prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který touto poruchou trpí, podává terapeuticky účinné množství 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo mesylátové soli.
Dále je předmětem vynálezu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli pro použití jako léčivo; a pro použití při léčení benigní hyperplasie prostaty.
Dále je předmětem vynálezu použití 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5• · « · • · • · · * ···· · · ♦ «· · — ·········· ··· · / · · · ··· ···· ·· · ·· · 9· · ·
-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli pro výrobu léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli je možno podávat samotný, ale obvykle se bude podávat ve směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.
Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická formulace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem. Formulace přednostně obsahuje méně než 50 % hmotnostních 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4 -tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli lze například podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, pro aplikaci s okamžitým, odloženým nebo řízeným uvolňováním. Zvláště zajímavé je perorální podávání. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě • •toto •· · ·« ···· toto • toto ·· · · · to • · · · · · · ·· to • ······· ·# ·· · « • · · « · · ···· ·· · *· · ·· ·· mesylátové soli je také možno podávat pomocí intrakavernálních inj ekcí.
Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan sodný, dibázický fosforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC), hydroxypropylcelulosu (HPC), sacharosu, želatinu a klovatinu. Kromě toho mohou také obsahovat lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, glyceryl behenát a mastek.
Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplně želatinových tobolek. V tomto ohledu se přednost dává excipientům, jako jsou laktosa, škrob, celulosa, laktosa a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů je 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli možno mísit s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími činidly, emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich směsi.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ýl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli je možno také podávat parenterálně, například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně nebo pomocí infuzí. Nejvýhodněji se podává ve formě sterilních
4*4 · ·
4 4 4 4 • 4 4 4 4 4
4444444 4
4 4 4 4 · 4 4 · 4 44 4 • · 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4 • 44 44 vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku s krví. V případě potřeby by vodné roztoky s výhodou měly být pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se jednoduše připravují za sterilních podmínek za použití standardních farmaceutických postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.
Denní dávka 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od asi 0,01 do 10 mg/kg, přednostně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg, a lze ji podávat ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek 1 až 4x během dne.
Tablety nebo tobolky na bázi 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2 -pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli mohou obsahovat od asi 0,1 mg do 500 mg účinné sloučeniny, a je možno je podávat podle potřeby jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Přesnou dávku, která je nejvhodnější pro konkrétního pacienta a závisí na jeho věku, hmotnosti a odpovědi, však v každém případě stanoví ošetřující lékař. V individuálních případech je samozřejmě možno použít dávek vyšších nebo nižších než jsou výše uvedená rozmezí, a takové dávkování rovnět spadá do rozsahu tohoto vynálezu.
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. V tomto případě je podáván za použití inhalačního zařízení pro suché prášky nebo ve ·· ·· • * · · · · ·· · ·· • 99 ·♦ ··· · • 99« 9· 9 «9 9
Λ · · 9999 9 9 9 · · 9 9 9 • 9 9 9- · 9 99 ·» formě aerosolového spreje uvolňovaného z tlakovky, manuálního dávkovače, sprejové nádobky nebo rozmlžovače, například za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, neúplně fluorovaného alkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu {HFA 143A(r)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-hepta-f luorpropanu (HFA 227EA(R)), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu je dávkovači jednotku možno určit použitím ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Tlakovka, manuální dávkovač, sprejová nádobka nebo rozmlžovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například ve směsi ethanolu a propelentu, jako rozpouštědle, která může přídavně obsahovat lubrikant, například sorbitan trioleát. Tobolky a patrony (například vyrobené z želatiny) určené pro použití v inhalátoru nebo in- suflátoru mohou obsahovat práškovou směs 4-amino-6,7-di-methoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2--yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli a vhodného práškového základu, jako je laktosa nebo škrob.
Aerosolové nebo suché práškové formulace mohou být přednostně uzpůsobeny tak, aby každá odměřená dávka nebo výstřik při dodávce pacientovi obsahoval 20 Mg až 4 mg 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli. Celková denní dávka v případě aerosolu leží v rozmezí od 20 gg do 20 mg, a lze ji podávat jako dávku jedinou nebo, obvykleji, ve formě dílčích dávek rozložených v průběhu dne.
Alternativně je 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l, 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli »4 4 4 · 44 • •4 4 · 4 4 4 · •444 44 4 ·4 4 < ι · · 4444 444· · 4 4 4
444 4 4 4 4444
4 44 · 44 44 možno podávat ve formě čípků nebo pesarů, nebo topičky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. 4-Amino-6,7dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli lze také podávat transdermálně, například za použití transdermálních náplastí, a okulárně, zejména při léčení oka.
Pro oftalmické podávání ho lze zpracovávat na mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, nebo přednostně na isotonický sterilní solný roztok s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidla, jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně může mít zapracován do mastí, například vazelínových.
Pro topickou aplikaci na kůži 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli může být zpracován jako vhodná mast, která obsahuje účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi jedné či více následujících látek: minerálním oleji, kapalné vazelíně, bílé vazelíně, propylenglykolu, polyoxyethylen-polyoxypropylenové sloučenině, emulgačním vosku a vodě. Alternativně může být zpracován na formu lotionu nebo krému, kde je suspendován nebo rozpuštěn například ve směsi jedné nebo více následujících látek: minerálním oleji, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalném pafarinu, polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetearylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby mesylátu 4-amino -6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu, definovaného výše, ♦ · ·· ·« ♦·· · « · » · · ♦ · · · * · · · · · · «·· * »··*··· · · « · · · • · · * · · ···· ·* * ♦ · · ·· «· jehož podstata spočívá v tom, že se k suspenzi nebo roztoku 4-amino-6,7-dimethoxy-2-{5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol -2 -yl) -5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce
ve vhodném rozpouštědle přidá methansulfonová kyselina a vysrážená pevná látka se shromáždí.
Jako přednostní provedení tohoto způsobu lze uvést (a) provedení, při němž se roztok 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2 -pyridyl)chinazolinu před přídavkem methansulfonové kyseliny udržuje při teplotě vyšší než teplota místnosti; a (b) provedení, při němž se jako rozpouštědla použije směsi butanonu a vody, například směsi butanonu a vody v objemovém poměru 10 : 1.
Konkrétněji lze tento způsob popsat tak, že se (a) suspenze 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve směsi butanonu a vody zahřívá ke zpětnému toku;
(b) přidává směs butanonu a vody, dokud nevznikne roztok;
• 9 * · * * · 9 · ·
9 9 9 9 ·
99999«· « • 99 · ·
9 ·· • 999 99 9999 ♦ · 9 9
9 9 9 • 9 9 9 9 • ·999 • 99 99 (c) roztok se ochladí;
(d) přidá se k němu methansulfonová kyselina; a (e) vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací.
Při výše uvedených způsobech se přednostně používá 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E, definované výše, ačkoliv by částečné množství požadovaného produktu mělo vzniknout bez ohledu na výchozí formu.
Formulace podle vynálezu také mohou obsahovat sloučeniny inhibující lidskou 5-a reduktasu (viz mezinárodní patentová přihláška WO-A-95/28397), nebo 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolin ve formě E, definované výše, nebo ve formě mesylátové soli může tvořit součást farmaceutického balení, které také obsahuje sloučeninu inhibující lidskou 5-a reduktasu, jako kombinovaný přípravek určený pro současné, oddělené nebo následné podávání.
Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní a profylaktické.
Čtyři bezvodé polymorfy volné báze, které byly izolovány, jsou označeny jako formy A, B, C a E. Tyto polymorfní formy a mesylátová sůl byly charakterizovány pomocí rentgenové práškové difrakce (PXRD).
Rentgenové práškové difraktogramy byly stanoveny za použití rentgenového práškového difraktogramu Siemens D5000 opatřeného automatickým měničem vzorců, goniometrem théta-théta, • · ·
• « • ·
4494 <1 «
9 94 automatickými štěrbinami pro divergenci svazku, sekundárním monochromátorem a scintilačním čítačem. Vzorky pro analýzu se připraví tak, že se prášek vloží do dutinek o průměru 12 mm a hloubce 0,25 mm, které byly vyřezány do silikonové destičky pro vzorky. Každý vzorek se otáčí a přitom ozařuje K-alfai RTG paprsky z měděné anody (vlnová délka 0,15406 nm) za použití rentgenky pracující při 40kV/4mA. Analýza se provádí za použití goniometru pracujícího v režimu krokového snímání nastaveném na 5 sekund na 0,02° krok v úhlovém rozmezí 2théta 2° až 55°C. Hodnoty intenzity píků jsou souhrnně uvedeny v tabulce 5, kde údaje uvedené ve sloupci úhel 2-théta se týkají mezirovinné vzdálenosti krystalu a intenzita je uvedena jako procentuální hodnota nejvyššího píku (I/Ii) . Jednotlivé polymorfní formy a mesylátovou sůl je možno charakterizovat uvedeným intenzit píků vyšších než 50 %, přednostně píků s intenzitou větší než 20 %.
Tabulka 5
Přehled píků forem A, B, C a E a mesylátové soli
Forma A
úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi-
théta (') ta (%) théta ( ( ta (%) théta (’) ta (7) théta ( ) ta (%)
6,002 21,1 15,669 4,7 23,282 40,8 30,469 15,3
8,893 22,9 17,040 30,0 23,494 37,3 31,498 17,4
9,401 25,1 17,888 33,4 23,884 92.4 32,257 8,8
9,654 8,5 18,111 16,7 24/298 42,7 33,063 11,6
11,105 33,4 18,872 51,9 24,554 18,7 33,797 14,1
12,000 100,0 19,287 18,9 24,602 19,6 34,889 17,1
12,071 50,2 19,336 16,0 25,674 30,1 35,158 21,2
13,060 25,1 19,714 7,2 26,087 13,8 35,610 12,5
13,373 10,3 20,126 6.5 26,600 19,1 36,226 13,8
13,458 11,6 20,951 15,3 27,036 11,8 36,634 12,4
13,620 10,0 21,021 12,9 27,641 24,4 38,335 16.0
13,708 15,5 21,302 15,4 28,888 18,3 40,198 17,2
13,790 10,8 21,378 19,9 29,136 14,6 40,820 13,7
*·»· »0 9999
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9
9 9 9 9 * *· •
• 4
14,418 10.9 21,925 57,5 29,915 9,4 41,279 15,7
15,075 4,3 22,346 94,6 30,197 19,4 43,943 20,5
15,320 6,1 22,821 22,7 30,282 25,8
Forma Β
úhel 2 o théta (°) intenzita (Z) úhel 2° théta (°) intenzita ai úhel 2 intenzi- úhel 2 o théta 1°) intenzita (Z)
thétai ) ta ÍZ)
6,943 1,4 19,559 8,4 26,512 36,5 34,214 9,3
9,004 37,5 19,867 n,i 26,758 30,5 34,382 12,2
9,725 41,2 19,964 6,1 26,918 20,7 34,602 7,7
10,526 40,7 20,407 62,2 26,989 25,4 35,235 10,4
• 11,315 3,4 20,919 31,2 27,302 7,2 35,449 13,0
11,986 2.1 21,101 17,3 27,800 17,4 36,193 6,8
13,011 2,2 21,712 14,4 27,871 11,6 36,668 8,1
13,493 30,2 22,551 72,7 28,945 9,5 37,331 12,6
13,897 74,4 22,769 20,2 29,164 14,4 37,727 8,4
14,306 3,3 22,843 13,9 30,027 7.5 38,318 5,4
15,569 25,2 22,926 15,3 30,284 10,2 38,977 11,3
15,883 48,3 23,418 100,0 31,179 19,9 39,646 15,8
16,740 5,9 23,904 24,9 31,443 10,2 40,165 7,8
17,122 30,0 23,997 24,5 31,629 8,7. 40,911 5,3 .
17,407 12,3 25,049 21,4 32,121 8,1 42,235 10,8
17,603 5,7 25,209 32,4 32,318 7,9 42,761 9,8
18,094 4.1 25,462 17,0 32,845 12,2 44,287 7,2
18,727 62,9 25,700 8,4 33,023 14,8 44,775 9,5
19,176 10,0 26,205 12,9 34,045 9,5
Forma C
úhel 2 ~ intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi-
théta ( ) ta (Z) théta( ) ta (Z) théta(°) ta (Z) théta( ) ta (Z)
5,510 4,2 17,488 24,7 25,257 52,6 31,939 28,9
6,143 4,4. 18,601 76,6 25,885 19,4 32,689 14,9
7,860 63,2 18,964 32,9 26,283 22,0 33,228 13,6
8,141 13,2 19,230 16,8 26,634 28,5 33,880
9,774 8,0 19,727 51,4 27.085 17,6 34,867 15,1
10,290 12,0 20,121 29,0 27,309 20,8 35,627 16,9
11,076 6,9 20,440 10,1 27,574 28,7 36,765 14,7
11,262 6,3 20,859 14,5 27,904 19,1 37,551 19,7
12,133 24,3 21,261 19,4 28,165 14,3 38,576 20,2
12,510 7,5 21,730 100,0 28,891 19,3 39,190 23,3
12,860 14,2 22,310 39,0 29,226 15,1 40,302 16,8
13,690 37,3 22,830 72,0 29,792 30,7 40,824 16,8
14,446 8,5 23,102 27,7 30,101 19,7 41,643 15,1
15,008 35,4 23,598 75,9 30,287 15,7 42,238 16,6
15,794 32,6 23,884 24,7 30,604 17,0 42,971 19,4
16,274 27,9 24,479 50,5 30,771 16,9 44,714 16,4
16,781 14,6 24.777 21,2 30,995 11,5
16,940 10.7 25,093 59,3 31,590 22,4
φφ φ φ
ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφφφφ φ • φ φ
Φφ *
«φ φφφφ φ φ • φ φφ φ
φ φ
φ φ φφ
Forma Ε
úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi-
théta ( ) ta (7) théta(’ ) ta (7) thétfr (°) ta (7) théta(°) ta (7)
8.416 6,3 18,028 12^3 23,852 100,0 32,434 14,8
8,506 3,9 18,387 6,4 24,075 18,0 32,760 25,6
9,675 23,0 18,787 17,0 24,192 18,9 34,083 8,6
11,994 15,7 19,315 38,5 24,696 10,7 34,462 7,8
12,393 13,7 19,358 42,2 25,280 283 34,927 5,6
13,116 8,2 19,444 31,1 25,765 11,1 35,552 7,1
13,952 16,4 19,778 26,6 26,061 12,1 36390 7,2
14,064 17,2 20,056 6,9 26,746 36,954 6,3
15,978 5.8 20,398 3,5 27,269 10,6 37,993 73
16,096 3,7 21,522 7,5 28,860 13,0 39,826 4,7
16,218 3,6 21,770 7,7 29,534 5,3 40,699 8,4
16,914 30,8 22,479 8,2 29,642 73 42,316 7.0
17,042 13,4 22,974 5,0 31,094 43 43,410 λθ .
17,596 10,3 23,509 7,0 31,652 ...A0 ....
Mesylátová sůl
úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi- úhel 2 intenzi-
théta ( ) ta (7) théta( ) ta (7) théta(°) ta (7) théta(°) ta (7)
7,392 22,9 19397 57,9 2635 16,8 34,607 6,7
7,56 12,1 20,265 51 26,818 15,3 35,031 8,4
9,129 18,4 20,494 7,3 27,012 303 35,834 9,6
10,179 11 20,772 13,8 27,675 15,9 36,125 93
11,871 17,8 21,018 15,1 28,673 22,3 36,418 9,3
12,343 7,6 21,414 40 28,904 16,3 37,675 10
13,057 18,6 22,136 24 29,305 24,6 38,92 6,3
143 11,1 22,804 16,7 29,627 9,1 40,614 5,9
14,733 22,6 22,934 32,8 29,93 9,3 41,061 8,8
14,813 40,1 23,283 8,7 30,327 14,9 41,65 13,3
15,162 5,4 23,842 49,4 30,663 16,8 42,03 10,4
17,155 10,6 243 14,4 30,999 16,7 42,65 10,1
17,694 31 24,795 100 31,297 12,8 42,878 8,9
18358 63 25,452 73 31,841 6 44,003 7,7
18,602 6,1 26,201 53 32,844 16,5 44,817 9,3
18,964 40,5
♦· «·«·
Φ Φ Φ
Φ Φ » ·
Φ Φ Φ Φ
9· Φ ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦΦΦ Φ Φ
Φ »««(««« φ
ΦΦΦ Φ Φ
ΦΦ Φ ΦΦ • · φφ
Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) se provádí za použití zařízení Perkin Elmer DSC-7 vybaveného automatickým měničem vzorků. Do 50μ1 hliníkové misky se přesně naváží 2 mg každého vzorku a miska se obrubováním uzavře perforovaným víčkem. Vzorky se za promývání dusíkem zahřívají rychlostí 20°C/min v rozmezí 40 až 300°C. Termické jevy jsou souhrnně uvedeny v tabulce 6 a lze jich použít pro charakterizaci forem volné báze a mesylátové soli.
Tabulka
Termické jevy pro formy A, B, C,
E a mesylátovou sůl
Forma Teplota tání
A 198
B 218
C 147
E 229
Mesylát 279
Obsah vody hydratované formy volné báze (formy D) je za okolních podmínek obvykle přibližně 9 až 10 % hmotn. To je ekvivalent 2,5 až 2,8 mol vody na mol volné báze. Při 90% relativní vlhkosti byl zjištěn 12,8% (hmotn.) obsah vody, což je ekvivalent 3,6 mol vody, pouze o 2 mol z tohoto množství se zjistilo, že představují vázanou vodu. První mol se ztrácí při relativní vlhkosti nižší než 5 % a druhý se udrží až do relativní vlhkosti 1 % (viz obr. 11). Je pravděpodobné, že prodloužené skladování hydratované formy při relativní vlhkosti nižší než 18 % by vedlo k dehydrataci. Odstraňování krysta*A *·Α· ·· 9 • A A A · • A A · A A • *···♦·· A • · A · ·
AA · ·· • A A A
A AAA
A AAA A
A AAAA • A* ·· lické vody dále vede ke ztrátě krystalické mřížky - produkt se stává převážně amorfní. To charakterizuje potenciální problém při používání obvyklé hydratované formy při výrobě farmaceutické formulace. Dehydratace je při termické analýze pozorována jako široký dvojitý endoterm při 97/113°C (viz obr. 8).
Přehled obr, na výkresech
Na obr. 1 je znázorněn práškový rentgenový difraktogram mesylátové soli.
Na obr. 2 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram mesylátové soli.
Na obr. 3 jsou znázorněny práškové rentgenové difraktogramy všech forem volné báze A, B, C, D a E.
Na obr. 4 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy A.
Na obr. 5 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy B.
Na obr. 6 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy C.
Na obr. 7 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy E.
Na obr. 8 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram D.
·· 4·4* *· ·«»» » 4 · 44 · 4 • 4 ·
Na obr. 9 je graficky znázorněna sorpce vlhkosti mesylátovou solí při 30°C.
Na obr. 10 je graficky znázorněna sorpce vlhkosti formou A, B a E.
Na obr. 11 je graficky znázorněna sorpce vlhkosti formou D (dihydrátem volné báze) při 30°C.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad i
Polymorfy volné báze, 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (i) Forma A
K míchané suspenzi 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu [viz WO 98/30560, příklad 12(a), 97 g, 0,31 mol) a hydrochloridu N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu [viz WO 98/30560, příklad 19(b), 89 g, 0,34 mol) v n-butanolu (1,9 litru) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (161 ml, 1,16 mol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (1,5 litru). K výsledné suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný (15 g). Suspenze se 3 noci míchá a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje vodou (500 ml) a suší přes noc za vakua při 50°C. Získá se 158 g látky.
• I» ·»··
9 a · · • · 9 · • ··«· ii»·· · · >9 9
9
Většina této látky (156 g) se spojí s další dávkou látky (139 g) připravenou podobným způsobem. Spojené pevné látky se rozpustí v methanolu (3 litry). Methanolický roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suší přes noc za vakua při 50°C. Získá se 287 g látky.
Většina této látky (285 g) se míchá přes noc ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 4 : 1 (1,4 litru). Výsledná suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje směsi acetonu a vody v poměru 4 : 1 (300 ml) a suší 3 noci za vakua při 50°C. Získá se 521 g látky.
Převážná část této látky se prošije 500/xm sítem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (242 g).
(ii) Forma B
K míchané suspenzi 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu (166 g, 0,53 mol) a hydrochloridu N- (1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (152 g, 0,58 mol) v n-butanolu (2,0 litru) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (161 ml, 1,16 mol) a další n-butanol (1,3 litru). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, při této teplotě 11 hodin míchá, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (2,65 litru). K vodné suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný (28,5 g). Suspenze se přes noc míchá a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (500 ml). Vlhká pevná látka se přidá k methanolu (4 litry) a methanolická suspenze se odpařuje za sníženého tlaku, dokud nevznikne hustá suspenze. K výsledné suspenzi se přidá další methanol (150 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje a promyje methanolem (3 x 50 ml) .
ΦΦΦ Φ
Φ ΦΦΦΦ Φ Φ ·· Φ • · ·
Φ ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ • Φ Φ
ΦΦΦ Φ • ·
Získaná pevná látka se 3 noci suší za vakua při 41°C. Vysušená pevná látka se přes noc míchá ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4 (1250 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje směsí acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4 (3 x 50 ml) a 2 noci suší za vakua při 54 °C.
Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (254 g).
(iii) forma C
Ke směsi 4-amino-2-(5-meethansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu (0,1 g várky o asi 90% čistotě, směs formy D a amorfní látky, 1,7 mmol) a kyseliny adipové (0,027 g, 1,8 mmol) se přidá aceton (1,25 ml) . Výsledná suspenze se 3 noci míchá při teplotě místnosti. Ze suspenze se odfiltruje produkt, který se přes noc suší za vakua při 48°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(iv) Forma E
K míchané suspenzi 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu (105 g, 0,33 mol) v n-butanolu (2,1 litru) se pod atmosférou dusíku přidá a hydrochlorid N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (152 g, 0,37 mol) a triethylamin (106 ml, 0,73 mol). Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě 6 hodin míchá, poté ochladí na teplotu místnosti, míchá přes noc při teplotě místnosti, znovu přivede ke zpětnému toku, při této teplotě 6 hodin míchá, ochladí na teplotu místnosti, přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (1,68 litru). K vodné suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný (17,9 g) . Získaná suspenze se přes noc míchá a přefiltruje. Vlhká pevná látka se přidá k acetonitrilu (1,61 litru). Acetonitrilová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti, při teplotě místnosti přes noc míchá a přefiltruje. Pevná látka se promyje acetonitrilem (2 x 100 ml) a za vlhka přes noc při teplotě místnosti míchá ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4 (800 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje směsí acetonu a vody v poměru 1 : 4 (2 x 50 ml) a suší přes noc za vakua při 45°C. Získá se 158 g látky.
Většina látky získané podle předchozího odstavce (155 g) se spojí s další dávkou látky (596 g) připravené podobným způsobem a suspenduje v acetonitrilu (5,28 litru). Acetonitrilová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě 90 minut míchá, ochladí na teplotu místnosti a přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonitrilem (100 ml) a suší za vakua přes noc při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (734 g).
Příklad 2
Mesylát 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (i) Dále popsaného způsobu výroby soli se použije pro zpracování formy B volné báze na methansulfonátovou sůl.
Suspenze formy B 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (2,0 g) ve směsi butanonu a vody v objemovém poměru 10 : 1 (24 ml) se pod atmosférou dusíku 20 minut zahřívá ke zpětnému toku. Směs butanonu a vody v poměru 10 : 1 se přidává dokud nevznikne roztok (přidají se navíc 3 ml, čímž se celkový objem rozpouštědle zvýší na 27 ml). Výsledný roztok se nechá zchladnout na 50°C a během 30 sekund se k němu přikape methansulfonová kyselina (0,38 g, 4,0 mmol). Přikapávací nádoba se promyje směsi butanonu a vody v poměru 10 : 1 (2 x 0,25 ml) a promývájí louhy se přidají do reakční nádoby. Vzniklá suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti a při této teplotě 2 hodiny míchá. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (2 x 2 ml), 30 minut nechá schnout a přes noc suší za vakua při 54°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,2 g) ve formě bílé pevné látky.
rH NMR (300MHz, DMSO): δ 2,30 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,93 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,57 (2H, m),
8,02 (1H, m), 8,77 (1H, m), 9,19 (1H, s) (ii) Následujícího postupu se použije pro zpracování formy E volné báze na methansulfonátovou sůl.
Suspenze formy E 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (1,0 g, 1,97 mmol) ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 12 : 7 (9,5 ml) se zahřívá ke zpětnému toku a v jedné dávce se k ní přidá methansulfonová kyselina (0,19 g, 1,99 mmol). Přikapávací nádoba se promyje vodou (1 ml). Výsledný roztok se přes noc nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ze vzniklé suspenze se filtrací oddělí pevná látka, která se suší přes noc za vakua při 45°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,14 g) ve formě bílé pevné látky.
Příklad 3
Aktivita in vivo • · · ·
Denní perorální podávání mesylátu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolinu samcům a samicím potkana Sprague-Dawley v dávce 30 mg/kg po dobu 1 měsíce indukuje změny spojené s farmakologickou aktivitou uvedené sloučeniny. Neexistuje žádný důkaz o nežádoucích účincích.

Claims (15)

1. Mesylát 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce
2. Mesylát podle nároku 1, který při diferenciální skanovací kalorimetrii vykazuje endotermický termální jev při asi 279°C.
3. Mesylát podle nároku 1 nebo 2, který při ozáření měděnými K-alfai rentgenovými paprsky o vlnové délce 0,15406 nm vykazuje práškový rentgenový difraktogram s následujícími hlavními píky
úhel 2-théta intenzita (°) (%) 7,392 22,9 14,733 22,6 14,813 40,1 17,694 31 18,964 40,5
·· ··
19,297 57,9 20,265 51 21,414 40 22,136 24 22,934 32,8 23,842 49,4 24,795 100 27,012 30,3 28,673 22,3 29,305 24,6
4. Bezvodá krystalická forma volné báze 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu, označená jako forma E, jejíž vzorek obsahuje více než 90 % jediné polymorfní formy, která vykazuje endotermický termální jev při 229°C a práškový rentgenový difraktogram získaný ozářením měděnými K-alfai rentgenovými paprsky o vlnové délce 0,15406 nm s následujícími hlavními píky
úhel 2-théta intenzita (°) (%) 9,675 23,0 16,914 30,8 19,315 38,5
• · ·· ·
19,358 42,2 19,444 31,1 19,778 26,6 23,852 100,0 25,280 28,2 32,760 25,6
5. Bezvodá krystalická forma volné báze podle nároku 4, jejíž vzorek obsahuje více než 99 % jediné polymorfní formy.
6. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.
7. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
8. Použití 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
9. Způsob léčení benigní hyperplasie prostaty, vyznačující se tím, že se pacientu, který takovou poruchou chybí, podává • * ···· ·· ···· • · · · · · ··· ·· · ·· · • ···· ···· · · · · • · ··· · · · · ·« · · ·· ·· terapeuticky účinné množství 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulf onamido- 1 , 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolinu ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
10. Způsob výroby mesylátu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) chinazolinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k suspenzi nebo roztoku 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido- 1 , 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce ve vhodném rozpouštědle přidá methansulfonová kyselina a vysrážená pevná látka se shromáždí.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se roztok 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu před přídavkem methansulfonové kyseliny udržuje při teplotě vyšší než teplota místnosti.
12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije směsi butanonu a vody.
13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije směsi butanonu a vody v objemovém poměru 10 : 1.
44 · • 4 • 4 4»44
4· ··· · • · 4 4 4 4
4*44 4 4 · · · 4
4 4 4444 4444 44* 4
44 4 444 444 4
44 4 44 4 44 44
14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že se (a) suspenze 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve směsi butanonu a vody zahřívá ke zpětnému toku;
(b) přidává směs butanonu a vody, dokud nevznikne roztok;
(c) roztok se ochladí;
(d) přidá se k němu methansulfonová kyselina; a (e) vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací.
15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu je ve formě E podle nároku 4 nebo 5.
CZ20022858A 2000-03-03 2001-02-23 Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu CZ20022858A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0005200A GB0005200D0 (en) 2000-03-03 2000-03-03 New salt form
GB0015900A GB0015900D0 (en) 2000-06-28 2000-06-28 New salt form

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022858A3 true CZ20022858A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26243792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022858A CZ20022858A3 (cs) 2000-03-03 2001-02-23 Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6683085B2 (cs)
EP (1) EP1268468B1 (cs)
JP (1) JP3857919B2 (cs)
KR (1) KR100496089B1 (cs)
CN (1) CN1214029C (cs)
AP (1) AP2002002611A0 (cs)
AR (1) AR029482A1 (cs)
AT (1) ATE253570T1 (cs)
AU (1) AU779118B2 (cs)
BG (1) BG106869A (cs)
BR (1) BR0108910A (cs)
CA (1) CA2398963C (cs)
CR (1) CR6731A (cs)
CZ (1) CZ20022858A3 (cs)
DE (1) DE60101157T2 (cs)
DK (1) DK1268468T3 (cs)
EA (1) EA004748B1 (cs)
EE (1) EE200200496A (cs)
ES (1) ES2208565T3 (cs)
GE (1) GEP20043364B (cs)
HN (1) HN2001000036A (cs)
HR (1) HRP20020718A2 (cs)
HU (1) HUP0300006A3 (cs)
IL (1) IL150634A0 (cs)
IS (1) IS6441A (cs)
MA (1) MA26876A1 (cs)
MX (1) MXPA02008665A (cs)
NO (1) NO20024195D0 (cs)
NZ (1) NZ519672A (cs)
OA (1) OA12186A (cs)
PE (1) PE20011225A1 (cs)
PL (1) PL365070A1 (cs)
PT (1) PT1268468E (cs)
SI (1) SI1268468T1 (cs)
SK (1) SK12282002A3 (cs)
TN (1) TNSN01034A1 (cs)
TR (1) TR200302130T4 (cs)
UA (1) UA72311C2 (cs)
WO (1) WO2001064672A1 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
DE10223913A1 (de) * 2002-05-29 2003-12-11 Bayer Cropscience Ag Verfahren zur Herstellung spezifischer Kristallmodifikationen polymorpher Substanzen
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
AR043880A1 (es) * 2003-04-22 2005-08-17 Solvay Pharm Gmbh Mesilato acido de 4-(4.trans-hidroxiciclohexil) amino-2-fenil-7h-pirrolo (2,3-d) pirimidina y sus formas polimorfas
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
CN101584696A (zh) * 2008-05-21 2009-11-25 上海艾力斯医药科技有限公司 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途
CN105596301A (zh) * 2016-01-29 2016-05-25 中国药科大学 一种以异喹啉为基本骨架的p2x7受体拮抗剂的纳米混悬剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4914114A (en) 1984-05-28 1990-04-03 Merck Patent Gesellschaft Mit Breschrankter Haftung 3-[4-(4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl)butyl]-5-hydroxy-indole methanesulfonate having sedating and anti-parkinsonism properties
AU594512B2 (en) * 1986-09-16 1990-03-08 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Hydroxy indole derivatives
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0300006A2 (en) 2003-05-28
BG106869A (bg) 2002-12-29
DE60101157D1 (de) 2003-12-11
IS6441A (is) 2002-06-25
CA2398963A1 (en) 2001-09-07
CR6731A (es) 2004-03-11
PL365070A1 (en) 2004-12-27
AP2002002611A0 (en) 2002-09-30
AU3588801A (en) 2001-09-12
TR200302130T4 (tr) 2004-01-21
HK1053655A1 (en) 2003-10-31
US20020010188A1 (en) 2002-01-24
PE20011225A1 (es) 2001-12-08
WO2001064672A1 (en) 2001-09-07
GEP20043364B (en) 2004-03-10
AU779118B2 (en) 2005-01-06
CN1214029C (zh) 2005-08-10
NO20024195L (no) 2002-09-03
EP1268468B1 (en) 2003-11-05
HUP0300006A3 (en) 2006-01-30
AR029482A1 (es) 2003-07-02
DK1268468T3 (da) 2004-02-09
PT1268468E (pt) 2004-01-30
SI1268468T1 (en) 2004-04-30
EA200200826A1 (ru) 2003-02-27
KR100496089B1 (ko) 2005-06-17
CN1432010A (zh) 2003-07-23
JP3857919B2 (ja) 2006-12-13
MA26876A1 (fr) 2004-12-20
JP2003525289A (ja) 2003-08-26
SK12282002A3 (sk) 2003-10-07
KR20020080463A (ko) 2002-10-23
EP1268468A1 (en) 2003-01-02
IL150634A0 (en) 2003-02-12
TNSN01034A1 (fr) 2005-11-10
NO20024195D0 (no) 2002-09-03
MXPA02008665A (es) 2003-02-24
US6683085B2 (en) 2004-01-27
EE200200496A (et) 2004-02-16
OA12186A (en) 2006-05-09
CA2398963C (en) 2006-10-24
HN2001000036A (es) 2001-07-09
ATE253570T1 (de) 2003-11-15
UA72311C2 (uk) 2005-02-15
DE60101157T2 (de) 2004-09-02
HRP20020718A2 (en) 2004-02-29
EA004748B1 (ru) 2004-08-26
ES2208565T3 (es) 2004-06-16
BR0108910A (pt) 2002-12-24
NZ519672A (en) 2004-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1292304B1 (en) Zolpidem hemitartrate
US7423040B2 (en) Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
JP2010195828A (ja) ムスカリン性レセプターアンタゴニストの安定水和物
CZ20022858A3 (cs) Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu
KR20020032627A (ko) 다형태 염
US7964604B2 (en) Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
JP2003128653A (ja) 結晶性物質
TW201125861A (en) CDC7 inhibitor salts
ZA200207016B (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs.
EP1541146B1 (en) Zolpidem hemitartrate solvate
KR20080087803A (ko) 디히드로피리딘 유도체의 산부가염
HK1053655B (en) 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs
CZ12613U1 (cs) Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek