CZ20022858A3

CZ20022858A3 - Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu

Info

Publication number: CZ20022858A3
Application number: CZ20022858A
Authority: CZ
Inventors: Patricia Ann Basford; Paul Blaise Hodgson
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-03-03
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2003-09-17
Also published as: SI1268468T1; WO2001064672A1; IS6441A; CR6731A; TR200302130T4; US6683085B2; AU779118B2; ES2208565T3; NZ519672A; DE60101157T2; TNSN01034A1; EE200200496A; UA72311C2; EP1268468B1; DK1268468T3; AR029482A1; CA2398963A1; CN1214029C; KR100496089B1; BG106869A

Description

Vynález se týká nové soli, která je užitečná při léčeni. Konkrétněji se vynález týká mesylátu 4-amino-6, 7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolinu, způsobu jeho výroby, jeho použití a kompozic na jeho bázi. Vynález se také týká nového nehydratovaného polymorfu výše uvedené volné báze.

Dosavadní stav techniky

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin odpovídá ná-sledujícímu vzorci

a je popsán ve WO 98/30560 (viz příklad 19) jako látka užitečná při léčení benigní hyperplasie prostaty. Ve WO 98/30560 jsou farmaceuticky vhodné soli zmíněny pouze obecně, a jako tyto soli jsou uvedeny soli hydrochloridové, hydrobroraidové a fosfátové.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin však bohužel vykazuje určité nevýhodné fyzikální vlastnosti. Je známo, že se vyskytuje v řadě různých forem. V některých případech je jeho rozpustnost ve vodě relativně nízká a je obtížné ho připravit reprodukovatelně ve stejné formě - někdy je získán v hydratované formě. Kromě toho se zjistilo, že některé formy volné báze jsou dosti hygroskopické. Tyto vlastnosti jsou pro vývoj léčiva nevýhodné, jelikož aby látka splnila zákonné požadavky, musí být připravována reprodukovatelně ve stejné kvalitě.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je mesylátová sůl 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce nhso,ch₃

N.

.CH₃SO₃H • ·

Tato látka má oproti volné bázi řadu neočekávaných výhod. S překvapením se zjistilo, že má unikátní kombinaci vlastností, která ji činí ideální pro vývoj léčiva.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že mesylát je alternativní označení pro methansulfonát.

Mesylátová sůl má vysokou teplotu tání a je krystalickou pevnou látkou, která nevykazuje žádné hydratované nebo solvatované formy. Je isomorfní, tj. vyskytuje se v jediné polymorf ní formě, a vykazuje dobrou stabilitu za nejrůznějších podmínek, například za vysoké světelné intenzity. Její rozpustnost a disoluční charakteristiky jsou přijatelné a lze ji hospodárně připravovat a zpracovávat na vhodné pevné dávkovači lékové formy. Hygroskopičnost této soli je v širokém rozmezí hodnot relativní vlhkosti podstatně nižší než hygroskopičnost volné báze (zkoušena jako polymorf o teplotě tání 198°C). Mesylátová sůl je monomorfní a netvoří hydráty; zejména tyto dva znaky reprezentují její výhodné vlastnosti.

V tabulkách 1 až 3 jsou vyjádřeny fyzikální vlastnosti mesylátu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu a některých forem volné báze.

Tabulka 1

Fyzikální vlastnosti mesylátové soli

Forma	Teplota tání (°C)	Krystaličnost	Hygroskopičnost (% hmotn.) při 90% relativní vlhkosti
Mesylátová sůl	279	krystalická	1,1

4444 44 4 44 4

4444444 44 44 4 4 · 4 44 4 44 44

Tabulka 2

Rozpustnost mesylátové soli a forem volné báze (/zg/ml)

Rozpouštědlo	Volná báze (teplota tání 198°C)	Hydratovaná forma volné báze	Mesylátové sůl
voda při 22°C	420	12	880
0,9% chlorid sodný při 22°C	36	4	120

Tabulka 3

Hygroskopičnost mesylátové soli a forem volné báze

Forma	Sorpce vlhkosti (% hmotn.) při 30°C a 45% rel. vlhkosti
volná báze (teplota tání 198°C)	1,39
hydratovaná forma volné báze	11,24
mesylátová sůl (teplota tání 279°C)	0,56

V tomto textu je také popsána řada bezvodých krystalických forem 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (volné báze). Bezvodé polymorfy jsou v následující tabulce 4 označeny jako forma A, B, C a E. Forma D, která je uvedena pro srovnání, je formou hydratovanou a vyskytuje se jako dihydrát.

• · • · · · • · · ·

Tabulka 4

Polymorfní formy volné báze

Forma	Teplota tání (°C)	Krystaličnost	Hygroskopicita (% hmotn.) při 90% relativní vlhkosti
A	198	krystalická	2,2
B	218	krystalická	0,27
C	147	krystalická	-
E	229	krystalická	0,045
D	žádná	krystalická	12,8

Hydratovaná forma (forma D) se po dehydrataci stane amorfní.

Bezvodé polymorfní formy podle vynálezu jsou také výrazně méně hygroskopické než hydratovaná forma volné báze. Z těchto forem mají formy B a E vysokou teplotu tání a nízkou hygroskopičnost.

Předmětem vynálezu je také forma E, jejíž vzorek obsahuje více než 90 % jediné polymorfní formy. Přednostně vzorek formy E obsahuje více než 99 % jediné polymorfní formy.

V současné době se má za to, že pevná forma 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vyrobená podle původního způsobu popsaného ve WO 98/30560 (viz příklad 19) je směsí forem B a E, pravděpodobně v poměru 1 : 1 (na základě diferenciální skanovací kalorimetrie vykazující ostré endotermy při 220 a 227°C). Po vytvoření stabilnější formy E v • 999

9 9 9 čisté formě je pravděpodobné, že se v budoucnu za použití výše uvedeného způsobu výroby 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu bude vyrábět převážně tato forma.

Do rozsahu vynálezu také spadají radioaktivně značené deriváty a jiné isotopové formy a tautomery 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo mesylátové soli.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E nebo jako mesylátová sůl vykazuje farmakologickou aktivitu u živočichů. Je možno ho používat při léčení řady stavů, jako je hypertenze, infarkt myokardu, samčí erektilní dysfunkce, hyperlipidemie, srdeční arytmie a benigní hyperplasie prostaty. Posledně uvedený stav je předmětem vysokého zájmu. Předmětem vynálezu je tady také způsob léčení benigní hyperplasie prostaty, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který touto poruchou trpí, podává terapeuticky účinné množství 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo mesylátové soli.

Dále je předmětem vynálezu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli pro použití jako léčivo; a pro použití při léčení benigní hyperplasie prostaty.

Dále je předmětem vynálezu použití 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5• · « · • · • · · * ···· · · ♦ «· · — ·········· ··· · / · · · ··· ···· ·· · ·· · 9· · ·

-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli pro výrobu léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli je možno podávat samotný, ale obvykle se bude podávat ve směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.

Předmětem vynálezu je tedy také farmaceutická formulace, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem. Formulace přednostně obsahuje méně než 50 % hmotnostních 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4 -tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli lze například podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně ve formě tablet, tobolek, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, pro aplikaci s okamžitým, odloženým nebo řízeným uvolňováním. Zvláště zajímavé je perorální podávání. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě • •toto •· · ·« ···· toto • toto ·· · · · to • · · · · · · ·· to • ······· ·# ·· · « • · · « · · ···· ·· · *· · ·· ·· mesylátové soli je také možno podávat pomocí intrakavernálních inj ekcí.

Takové tablety mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan sodný, dibázický fosforečnan vápenatý a glycin, rozvolňovadla, jako škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosu (HPMC), hydroxypropylcelulosu (HPC), sacharosu, želatinu a klovatinu. Kromě toho mohou také obsahovat lubrikační činidla, jako stearan hořečnatý, kyselinu stearovou, glyceryl behenát a mastek.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako náplně želatinových tobolek. V tomto ohledu se přednost dává excipientům, jako jsou laktosa, škrob, celulosa, laktosa a vysokomolekulámí polyethylenglykoly. Při výrobě vodných suspenzí a/nebo elixírů je 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli možno mísit s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími činidly, emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich směsi.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-ýl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli je možno také podávat parenterálně, například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně nebo pomocí infuzí. Nejvýhodněji se podává ve formě sterilních

4*4 · ·

4 4 4 4 • 4 4 4 4 4

4444444 4

4 4 4 4 · 4 4 · 4 44 4 • · 4 4

4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4 4 • 44 44 vodných roztoků, které mohou obsahovat další látky, například dostatečné množství solí nebo glukosy pro isotonizaci roztoku s krví. V případě potřeby by vodné roztoky s výhodou měly být pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se jednoduše připravují za sterilních podmínek za použití standardních farmaceutických postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od asi 0,01 do 10 mg/kg, přednostně od asi 0,01 do 0,5 mg/kg, a lze ji podávat ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek 1 až 4x během dne.

Tablety nebo tobolky na bázi 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2 -pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli mohou obsahovat od asi 0,1 mg do 500 mg účinné sloučeniny, a je možno je podávat podle potřeby jednou, dvakrát nebo vícekrát za den. Přesnou dávku, která je nejvhodnější pro konkrétního pacienta a závisí na jeho věku, hmotnosti a odpovědi, však v každém případě stanoví ošetřující lékař. V individuálních případech je samozřejmě možno použít dávek vyšších nebo nižších než jsou výše uvedená rozmezí, a takové dávkování rovnět spadá do rozsahu tohoto vynálezu.

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. V tomto případě je podáván za použití inhalačního zařízení pro suché prášky nebo ve ·· ·· • * · · · · ·· · ·· • 99 ·♦ ··· · • 99« 9· 9 «9 9

Λ · · 9999 9 9 9 · · 9 9 9 • 9 9 9- · 9 99 ·» formě aerosolového spreje uvolňovaného z tlakovky, manuálního dávkovače, sprejové nádobky nebo rozmlžovače, například za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, neúplně fluorovaného alkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu {HFA 143A^(r)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-hepta-f luorpropanu (HFA 227EA^(R)), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakovaného aerosolu je dávkovači jednotku možno určit použitím ventilu, který uvolňuje odměřené množství. Tlakovka, manuální dávkovač, sprejová nádobka nebo rozmlžovač může obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, například ve směsi ethanolu a propelentu, jako rozpouštědle, která může přídavně obsahovat lubrikant, například sorbitan trioleát. Tobolky a patrony (například vyrobené z želatiny) určené pro použití v inhalátoru nebo in- suflátoru mohou obsahovat práškovou směs 4-amino-6,7-di-methoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4tetrahydroisochinol-2--yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli a vhodného práškového základu, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové nebo suché práškové formulace mohou být přednostně uzpůsobeny tak, aby každá odměřená dávka nebo výstřik při dodávce pacientovi obsahoval 20 Mg až 4 mg 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli. Celková denní dávka v případě aerosolu leží v rozmezí od 20 gg do 20 mg, a lze ji podávat jako dávku jedinou nebo, obvykleji, ve formě dílčích dávek rozložených v průběhu dne.

Alternativně je 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l, 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli »4 4 4 · 44 • •4 4 · 4 4 4 · •444 44 4 ·4 4 < ι · · 4444 444· · 4 4 4

444 4 4 4 4444

4 44 · 44 44 možno podávat ve formě čípků nebo pesarů, nebo topičky ve formě lotionů, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. 4-Amino-6,7dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli lze také podávat transdermálně, například za použití transdermálních náplastí, a okulárně, zejména při léčení oka.

Pro oftalmické podávání ho lze zpracovávat na mikronizované suspenze v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, nebo přednostně na isotonický sterilní solný roztok s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidla, jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně může mít zapracován do mastí, například vazelínových.

Pro topickou aplikaci na kůži 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě E definované výše nebo ve formě mesylátové soli může být zpracován jako vhodná mast, která obsahuje účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi jedné či více následujících látek: minerálním oleji, kapalné vazelíně, bílé vazelíně, propylenglykolu, polyoxyethylen-polyoxypropylenové sloučenině, emulgačním vosku a vodě. Alternativně může být zpracován na formu lotionu nebo krému, kde je suspendován nebo rozpuštěn například ve směsi jedné nebo více následujících látek: minerálním oleji, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalném pafarinu, polysorbate 60, cetylesterovém vosku, cetearylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.

Dále je předmětem vynálezu způsob výroby mesylátu 4-amino -6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu, definovaného výše, ♦ · ·· ·« ♦·· · « · » · · ♦ · · · * · · · · · · «·· * »··*··· · · « · · · • · · * · · ···· ·* * ♦ · · ·· «· jehož podstata spočívá v tom, že se k suspenzi nebo roztoku 4-amino-6,7-dimethoxy-2-{5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol -2 -yl) -5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce

ve vhodném rozpouštědle přidá methansulfonová kyselina a vysrážená pevná látka se shromáždí.

Jako přednostní provedení tohoto způsobu lze uvést (a) provedení, při němž se roztok 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2 -pyridyl)chinazolinu před přídavkem methansulfonové kyseliny udržuje při teplotě vyšší než teplota místnosti; a (b) provedení, při němž se jako rozpouštědla použije směsi butanonu a vody, například směsi butanonu a vody v objemovém poměru 10 : 1.

Konkrétněji lze tento způsob popsat tak, že se (a) suspenze 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve směsi butanonu a vody zahřívá ke zpětnému toku;

(b) přidává směs butanonu a vody, dokud nevznikne roztok;

• 9 * · * * · 9 · ·

9 9 9 9 ·

99999«· « • 99 · ·

9 ·· • 999 99 9999 ♦ · 9 9

9 9 9 • 9 9 9 9 • ·999 • 99 99 (c) roztok se ochladí;

(d) přidá se k němu methansulfonová kyselina; a (e) vzniklá pevná látka se shromáždí filtrací.

Při výše uvedených způsobech se přednostně používá 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě E, definované výše, ačkoliv by částečné množství požadovaného produktu mělo vzniknout bez ohledu na výchozí formu.

Formulace podle vynálezu také mohou obsahovat sloučeniny inhibující lidskou 5-a reduktasu (viz mezinárodní patentová přihláška WO-A-95/28397), nebo 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolin ve formě E, definované výše, nebo ve formě mesylátové soli může tvořit součást farmaceutického balení, které také obsahuje sloučeninu inhibující lidskou 5-a reduktasu, jako kombinovaný přípravek určený pro současné, oddělené nebo následné podávání.

Pod pojmem léčení se rozumí léčení kurativní, paliativní a profylaktické.

Čtyři bezvodé polymorfy volné báze, které byly izolovány, jsou označeny jako formy A, B, C a E. Tyto polymorfní formy a mesylátová sůl byly charakterizovány pomocí rentgenové práškové difrakce (PXRD).

Rentgenové práškové difraktogramy byly stanoveny za použití rentgenového práškového difraktogramu Siemens D5000 opatřeného automatickým měničem vzorců, goniometrem théta-théta, • · ·

• « • ·

4494 <1 «

9 94 automatickými štěrbinami pro divergenci svazku, sekundárním monochromátorem a scintilačním čítačem. Vzorky pro analýzu se připraví tak, že se prášek vloží do dutinek o průměru 12 mm a hloubce 0,25 mm, které byly vyřezány do silikonové destičky pro vzorky. Každý vzorek se otáčí a přitom ozařuje K-alfai RTG paprsky z měděné anody (vlnová délka 0,15406 nm) za použití rentgenky pracující při 40kV/4mA. Analýza se provádí za použití goniometru pracujícího v režimu krokového snímání nastaveném na 5 sekund na 0,02° krok v úhlovém rozmezí 2théta 2° až 55°C. Hodnoty intenzity píků jsou souhrnně uvedeny v tabulce 5, kde údaje uvedené ve sloupci úhel 2-théta se týkají mezirovinné vzdálenosti krystalu a intenzita je uvedena jako procentuální hodnota nejvyššího píku (I/Ii) . Jednotlivé polymorfní formy a mesylátovou sůl je možno charakterizovat uvedeným intenzit píků vyšších než 50 %, přednostně píků s intenzitou větší než 20 %.

Tabulka 5

Přehled píků forem A, B, C a E a mesylátové soli

Forma A

úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-
théta (')	ta (%)	théta ( (	ta (%)	théta (’)	ta (7)	théta ( )	ta (%)

6,002	21,1	15,669	4,7	23,282	40,8	30,469	15,3
8,893	22,9	17,040	30,0	23,494	37,3	31,498	17,4
9,401	25,1	17,888	33,4	23,884	92.4	32,257	8,8
9,654	8,5	18,111	16,7	24/298	42,7	33,063	11,6
11,105	33,4	18,872	51,9	24,554	18,7	33,797	14,1
12,000	100,0	19,287	18,9	24,602	19,6	34,889	17,1
12,071	50,2	19,336	16,0	25,674	30,1	35,158	21,2
13,060	25,1	19,714	7,2	26,087	13,8	35,610	12,5
13,373	10,3	20,126	6.5	26,600	19,1	36,226	13,8
13,458	11,6	20,951	15,3	27,036	11,8	36,634	12,4
13,620	10,0	21,021	12,9	27,641	24,4	38,335	16.0
13,708	15,5	21,302	15,4	28,888	18,3	40,198	17,2
13,790	10,8	21,378	19,9	29,136	14,6	40,820	13,7

*·»· »0 9999

9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9999 9 9 9

9 9 9 9 * *· •

• 4

14,418	10.9	21,925	57,5	29,915	9,4	41,279	15,7
15,075	4,3	22,346	94,6	30,197	19,4	43,943	20,5
15,320	6,1	22,821	22,7	30,282	25,8

Forma Β

úhel 2 _othéta (°)	intenzita (Z)	úhel 2° théta (°)	intenzita ai	úhel 2 intenzi-	úhel 2 _othéta 1°)	intenzita (Z)
thétai )	ta ÍZ)

6,943	1,4	19,559	8,4	26,512	36,5	34,214	9,3
9,004	37,5	19,867	n,i	26,758	30,5	34,382	12,2
9,725	41,2	19,964	6,1	26,918	20,7	34,602	7,7
10,526	40,7	20,407	62,2	26,989	25,4	35,235	10,4
• 11,315	3,4	20,919	31,2	27,302	7,2	35,449	13,0
11,986	2.1	21,101	17,3	27,800	17,4	36,193	6,8
13,011	2,2	21,712	14,4	27,871	11,6	36,668	8,1
13,493	30,2	22,551	72,7	28,945	9,5	37,331	12,6
13,897	74,4	22,769	20,2	29,164	14,4	37,727	8,4
14,306	3,3	22,843	13,9	30,027	7.5	38,318	5,4
15,569	25,2	22,926	15,3	30,284	10,2	38,977	11,3
15,883	48,3	23,418	100,0	31,179	19,9	39,646	15,8
16,740	5,9	23,904	24,9	31,443	10,2	40,165	7,8
17,122	30,0	23,997	24,5	31,629	8,7.	40,911	5,3 .
17,407	12,3	25,049	21,4	32,121	8,1	42,235	10,8
17,603	5,7	25,209	32,4	32,318	7,9	42,761	9,8
18,094	4.1	25,462	17,0	32,845	12,2	44,287	7,2
18,727	62,9	25,700	8,4	33,023	14,8	44,775	9,5
19,176	10,0	26,205	12,9	34,045	9,5

Forma C

úhel 2 ~	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-
théta ( )	ta (Z)	théta( )	ta (Z)	théta(°)	ta (Z)	théta( )	ta (Z)

5,510	4,2	17,488	24,7	25,257	52,6	31,939	28,9
6,143	4,4.	18,601	76,6	25,885	19,4	32,689	14,9
7,860	63,2	18,964	32,9	26,283	22,0	33,228	13,6
8,141	13,2	19,230	16,8	26,634	28,5	33,880
9,774	8,0	19,727	51,4	27.085	17,6	34,867	15,1
10,290	12,0	20,121	29,0	27,309	20,8	35,627	16,9
11,076	6,9	20,440	10,1	27,574	28,7	36,765	14,7
11,262	6,3	20,859	14,5	27,904	19,1	37,551	19,7
12,133	24,3	21,261	19,4	28,165	14,3	38,576	20,2
12,510	7,5	21,730	100,0	28,891	19,3	39,190	23,3
12,860	14,2	22,310	39,0	29,226	15,1	40,302	16,8
13,690	37,3	22,830	72,0	29,792	30,7	40,824	16,8
14,446	8,5	23,102	27,7	30,101	19,7	41,643	15,1
15,008	35,4	23,598	75,9	30,287	15,7	42,238	16,6
15,794	32,6	23,884	24,7	30,604	17,0	42,971	19,4
16,274	27,9	24,479	50,5	30,771	16,9	44,714	16,4
16,781	14,6	24.777	21,2	30,995	11,5
16,940	10.7	25,093	59,3	31,590	22,4

φφ φ φ

ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφφφφ φ • φ φ

Φφ *

«φ φφφφ φ φ • φ φφ φ

φ φ

φ φ φφ

Forma Ε

úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-
théta ( )	ta (7)	théta(’ )	ta (7)	thétfr (°)	ta (7)	théta(°)	ta (7)

8.416	6,3	18,028	12^3	23,852	100,0	32,434	14,8
8,506	3,9	18,387	6,4	24,075	18,0	32,760	25,6
9,675	23,0	18,787	17,0	24,192	18,9	34,083	8,6
11,994	15,7	19,315	38,5	24,696	10,7	34,462	7,8
12,393	13,7	19,358	42,2	25,280	283	34,927	5,6
13,116	8,2	19,444	31,1	25,765	11,1	35,552	7,1
13,952	16,4	19,778	26,6	26,061	12,1	36390	7,2
14,064	17,2	20,056	6,9	26,746		36,954	6,3
15,978	5.8	20,398	3,5	27,269	10,6	37,993	73
16,096	3,7	21,522	7,5	28,860	13,0	39,826	4,7
16,218	3,6	21,770	7,7	29,534	5,3	40,699	8,4
16,914	30,8	22,479	8,2	29,642	73	42,316	7.0
17,042	13,4	22,974	5,0	31,094	43	43,410	λθ .
17,596	10,3	23,509	7,0	31,652	...A⁰ ....

Mesylátová sůl

úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-	úhel 2	intenzi-
théta ( )	ta (7)	théta( )	ta (7)	théta(°)	ta (7)	théta(°)	ta (7)
7,392	22,9	19397	57,9	2635	16,8	34,607	6,7
7,56	12,1	20,265	51	26,818	15,3	35,031	8,4
9,129	18,4	20,494	7,3	27,012	303	35,834	9,6
10,179	11	20,772	13,8	27,675	15,9	36,125	93
11,871	17,8	21,018	15,1	28,673	22,3	36,418	9,3
12,343	7,6	21,414	40	28,904	16,3	37,675	10
13,057	18,6	22,136	24	29,305	24,6	38,92	6,3
143	11,1	22,804	16,7	29,627	9,1	40,614	5,9
14,733	22,6	22,934	32,8	29,93	9,3	41,061	8,8
14,813	40,1	23,283	8,7	30,327	14,9	41,65	13,3
15,162	5,4	23,842	49,4	30,663	16,8	42,03	10,4
17,155	10,6	243	14,4	30,999	16,7	42,65	10,1
17,694	31	24,795	100	31,297	12,8	42,878	8,9
18358	63	25,452	73	31,841	6	44,003	7,7
18,602	6,1	26,201	53	32,844	16,5	44,817	9,3
18,964	40,5

♦· «·«·

Φ Φ Φ

Φ Φ » ·

Φ Φ Φ Φ

9· Φ ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦΦΦ Φ Φ

Φ »««(««« φ

ΦΦΦ Φ Φ

ΦΦ Φ ΦΦ • · φφ

Diferenciální skanovací kalorimetrie (DSC) se provádí za použití zařízení Perkin Elmer DSC-7 vybaveného automatickým měničem vzorků. Do 50μ1 hliníkové misky se přesně naváží 2 mg každého vzorku a miska se obrubováním uzavře perforovaným víčkem. Vzorky se za promývání dusíkem zahřívají rychlostí 20°C/min v rozmezí 40 až 300°C. Termické jevy jsou souhrnně uvedeny v tabulce 6 a lze jich použít pro charakterizaci forem volné báze a mesylátové soli.

Tabulka

Termické jevy pro formy A, B, C,

E a mesylátovou sůl

Forma	Teplota tání
A	198
B	218
C	147
E	229
Mesylát	279

Obsah vody hydratované formy volné báze (formy D) je za okolních podmínek obvykle přibližně 9 až 10 % hmotn. To je ekvivalent 2,5 až 2,8 mol vody na mol volné báze. Při 90% relativní vlhkosti byl zjištěn 12,8% (hmotn.) obsah vody, což je ekvivalent 3,6 mol vody, pouze o 2 mol z tohoto množství se zjistilo, že představují vázanou vodu. První mol se ztrácí při relativní vlhkosti nižší než 5 % a druhý se udrží až do relativní vlhkosti 1 % (viz obr. 11). Je pravděpodobné, že prodloužené skladování hydratované formy při relativní vlhkosti nižší než 18 % by vedlo k dehydrataci. Odstraňování krysta*A *·Α· ·· 9 • A A A · • A A · A A • *···♦·· A • · A · ·

AA · ·· • A A A

A AAA

A AAA A

A AAAA • A* ·· lické vody dále vede ke ztrátě krystalické mřížky - produkt se stává převážně amorfní. To charakterizuje potenciální problém při používání obvyklé hydratované formy při výrobě farmaceutické formulace. Dehydratace je při termické analýze pozorována jako široký dvojitý endoterm při 97/113°C (viz obr. 8).

Přehled obr, na výkresech

Na obr. 1 je znázorněn práškový rentgenový difraktogram mesylátové soli.

Na obr. 2 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram mesylátové soli.

Na obr. 3 jsou znázorněny práškové rentgenové difraktogramy všech forem volné báze A, B, C, D a E.

Na obr. 4 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy A.

Na obr. 5 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy B.

Na obr. 6 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy C.

Na obr. 7 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram formy E.

Na obr. 8 je znázorněn diferenciální skanovací kalorimetrický termogram D.

·· 4·4* *· ·«»» » 4 · 44 · 4 • 4 ·

Na obr. 9 je graficky znázorněna sorpce vlhkosti mesylátovou solí při 30°C.

Na obr. 10 je graficky znázorněna sorpce vlhkosti formou A, B a E.

Na obr. 11 je graficky znázorněna sorpce vlhkosti formou D (dihydrátem volné báze) při 30°C.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklad i

Polymorfy volné báze, 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (i) Forma A

K míchané suspenzi 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu [viz WO 98/30560, příklad 12(a), 97 g, 0,31 mol) a hydrochloridu N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu [viz WO 98/30560, příklad 19(b), 89 g, 0,34 mol) v n-butanolu (1,9 litru) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (161 ml, 1,16 mol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě zpětného toku, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (1,5 litru). K výsledné suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný (15 g). Suspenze se 3 noci míchá a poté přefiltruje. Oddělená pevná látka se promyje vodou (500 ml) a suší přes noc za vakua při 50°C. Získá se 158 g látky.

• I» ·»··

9 a · · • · 9 · • ··«· ii»·· · · >9 9

9

Většina této látky (156 g) se spojí s další dávkou látky (139 g) připravenou podobným způsobem. Spojené pevné látky se rozpustí v methanolu (3 litry). Methanolický roztok se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suší přes noc za vakua při 50°C. Získá se 287 g látky.

Většina této látky (285 g) se míchá přes noc ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 4 : 1 (1,4 litru). Výsledná suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje směsi acetonu a vody v poměru 4 : 1 (300 ml) a suší 3 noci za vakua při 50°C. Získá se 521 g látky.

Převážná část této látky se prošije 500/xm sítem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (242 g).

(ii) Forma B

K míchané suspenzi 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu (166 g, 0,53 mol) a hydrochloridu N- (1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (152 g, 0,58 mol) v n-butanolu (2,0 litru) se pod atmosférou dusíku přidá triethylamin (161 ml, 1,16 mol) a další n-butanol (1,3 litru). Reakční směs se zahřeje na teplotu zpětného toku, při této teplotě 11 hodin míchá, poté ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (2,65 litru). K vodné suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný (28,5 g). Suspenze se přes noc míchá a poté přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou (500 ml). Vlhká pevná látka se přidá k methanolu (4 litry) a methanolická suspenze se odpařuje za sníženého tlaku, dokud nevznikne hustá suspenze. K výsledné suspenzi se přidá další methanol (150 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje a promyje methanolem (3 x 50 ml) .

ΦΦΦ Φ

Φ ΦΦΦΦ Φ Φ ·· Φ • · ·

Φ ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦΦ Φ Φ Φ • Φ Φ

ΦΦΦ Φ • ·

Získaná pevná látka se 3 noci suší za vakua při 41°C. Vysušená pevná látka se přes noc míchá ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4 (1250 ml) a vzniklá suspenze se přefiltruje. Pevná látka se promyje směsí acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4 (3 x 50 ml) a 2 noci suší za vakua při 54 °C.

Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (254 g).

(iii) forma C

Ke směsi 4-amino-2-(5-meethansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu (0,1 g várky o asi 90% čistotě, směs formy D a amorfní látky, 1,7 mmol) a kyseliny adipové (0,027 g, 1,8 mmol) se přidá aceton (1,25 ml) . Výsledná suspenze se 3 noci míchá při teplotě místnosti. Ze suspenze se odfiltruje produkt, který se přes noc suší za vakua při 48°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

(iv) Forma E

K míchané suspenzi 4-amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolinu (105 g, 0,33 mol) v n-butanolu (2,1 litru) se pod atmosférou dusíku přidá a hydrochlorid N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolyl)methansulfonamidu (152 g, 0,37 mol) a triethylamin (106 ml, 0,73 mol). Reakční směs se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě 6 hodin míchá, poté ochladí na teplotu místnosti, míchá přes noc při teplotě místnosti, znovu přivede ke zpětnému toku, při této teplotě 6 hodin míchá, ochladí na teplotu místnosti, přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve vodě (1,68 litru). K vodné suspenzi se přidá hydrogenuhličitan sodný (17,9 g) . Získaná suspenze se přes noc míchá a přefiltruje. Vlhká pevná látka se přidá k acetonitrilu (1,61 litru). Acetonitrilová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti, při teplotě místnosti přes noc míchá a přefiltruje. Pevná látka se promyje acetonitrilem (2 x 100 ml) a za vlhka přes noc při teplotě místnosti míchá ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 1 : 4 (800 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje směsí acetonu a vody v poměru 1 : 4 (2 x 50 ml) a suší přes noc za vakua při 45°C. Získá se 158 g látky.

Většina látky získané podle předchozího odstavce (155 g) se spojí s další dávkou látky (596 g) připravené podobným způsobem a suspenduje v acetonitrilu (5,28 litru). Acetonitrilová suspenze se zahřeje ke zpětnému toku, při této teplotě 90 minut míchá, ochladí na teplotu místnosti a přes noc míchá při teplotě místnosti. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonitrilem (100 ml) a suší za vakua přes noc při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (734 g).

Příklad 2

Mesylát 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (i) Dále popsaného způsobu výroby soli se použije pro zpracování formy B volné báze na methansulfonátovou sůl.

Suspenze formy B 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (2,0 g) ve směsi butanonu a vody v objemovém poměru 10 : 1 (24 ml) se pod atmosférou dusíku 20 minut zahřívá ke zpětnému toku. Směs butanonu a vody v poměru 10 : 1 se přidává dokud nevznikne roztok (přidají se navíc 3 ml, čímž se celkový objem rozpouštědle zvýší na 27 ml). Výsledný roztok se nechá zchladnout na 50°C a během 30 sekund se k němu přikape methansulfonová kyselina (0,38 g, 4,0 mmol). Přikapávací nádoba se promyje směsi butanonu a vody v poměru 10 : 1 (2 x 0,25 ml) a promývájí louhy se přidají do reakční nádoby. Vzniklá suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti a při této teplotě 2 hodiny míchá. Pevná látka se odfiltruje, promyje acetonem (2 x 2 ml), 30 minut nechá schnout a přes noc suší za vakua při 54°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,2 g) ve formě bílé pevné látky.

^rH NMR (300MHz, DMSO): δ 2,30 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,93 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,91 (2H, s), 7,15 (1H, d), 7,28 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,57 (2H, m),

8,02 (1H, m), 8,77 (1H, m), 9,19 (1H, s) (ii) Následujícího postupu se použije pro zpracování formy E volné báze na methansulfonátovou sůl.

Suspenze formy E 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu (1,0 g, 1,97 mmol) ve směsi acetonu a vody v objemovém poměru 12 : 7 (9,5 ml) se zahřívá ke zpětnému toku a v jedné dávce se k ní přidá methansulfonová kyselina (0,19 g, 1,99 mmol). Přikapávací nádoba se promyje vodou (1 ml). Výsledný roztok se přes noc nechá zchladnout na teplotu místnosti. Ze vzniklé suspenze se filtrací oddělí pevná látka, která se suší přes noc za vakua při 45°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,14 g) ve formě bílé pevné látky.

Příklad 3

Aktivita in vivo • · · ·

Denní perorální podávání mesylátu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolinu samcům a samicím potkana Sprague-Dawley v dávce 30 mg/kg po dobu 1 měsíce indukuje změny spojené s farmakologickou aktivitou uvedené sloučeniny. Neexistuje žádný důkaz o nežádoucích účincích.

Claims

1. Mesylát 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce

2. Mesylát podle nároku 1, který při diferenciální skanovací kalorimetrii vykazuje endotermický termální jev při asi 279°C.

3. Mesylát podle nároku 1 nebo 2, který při ozáření měděnými K-alfai rentgenovými paprsky o vlnové délce 0,15406 nm vykazuje práškový rentgenový difraktogram s následujícími hlavními píky

úhel 2-théta intenzita (°) (%) 7,392 22,9 14,733 22,6 14,813 40,1 17,694 31 18,964 40,5

·· ··

19,297 57,9 20,265 51 21,414 40 22,136 24 22,934 32,8 23,842 49,4 24,795 100 27,012 30,3 28,673 22,3 29,305 24,6

4. Bezvodá krystalická forma volné báze 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu, označená jako forma E, jejíž vzorek obsahuje více než 90 % jediné polymorfní formy, která vykazuje endotermický termální jev při 229°C a práškový rentgenový difraktogram získaný ozářením měděnými K-alfai rentgenovými paprsky o vlnové délce 0,15406 nm s následujícími hlavními píky

úhel 2-théta intenzita (°) (%) 9,675 23,0 16,914 30,8 19,315 38,5

• · ·· ·

19,358 42,2 19,444 31,1 19,778 26,6 23,852 100,0 25,280 28,2 32,760 25,6

5. Bezvodá krystalická forma volné báze podle nároku 4, jejíž vzorek obsahuje více než 99 % jediné polymorfní formy.

6. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvantem, ředidlem nebo nosičem.

7. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.

8. Použití 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.

9. Způsob léčení benigní hyperplasie prostaty, vyznačující se tím, že se pacientu, který takovou poruchou chybí, podává • * ···· ·· ···· • · · · · · ··· ·· · ·· · • ···· ···· · · · · • · ··· · · · · ·« · · ·· ·· terapeuticky účinné množství 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulf onamido- 1 , 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl ) chinazolinu ve formě bezvodé volné báze nebo ve formě mesylátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.

10. Způsob výroby mesylátu 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl) chinazolinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se k suspenzi nebo roztoku 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido- 1 , 2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu vzorce ve vhodném rozpouštědle přidá methansulfonová kyselina a vysrážená pevná látka se shromáždí.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se roztok 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu před přídavkem methansulfonové kyseliny udržuje při teplotě vyšší než teplota místnosti.

12. Způsob podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije směsi butanonu a vody.

13. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla použije směsi butanonu a vody v objemovém poměru 10 : 1.

44 · • 4 • 4 4»44

4· ··· · • · 4 4 4 4

4*44 4 4 · · · 4

4 4 4444 4444 44* 4

44 4 444 444 4

44 4 44 4 44 44

14. Způsob podle nároku 12 nebo 13, vyznačující se tím, že se (a) suspenze 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu ve směsi butanonu a vody zahřívá ke zpětnému toku;

(b) přidává směs butanonu a vody, dokud nevznikne roztok;

(c) roztok se ochladí;

15. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu je ve formě E podle nároku 4 nebo 5.