CZ12613U1 - Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek - Google Patents
Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ12613U1 CZ12613U1 CZ200112307U CZ200112307U CZ12613U1 CZ 12613 U1 CZ12613 U1 CZ 12613U1 CZ 200112307 U CZ200112307 U CZ 200112307U CZ 200112307 U CZ200112307 U CZ 200112307U CZ 12613 U1 CZ12613 U1 CZ 12613U1
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- chemical compound
- formula
- pharmaceutical composition
- amlodipine
- salt
- Prior art date
Links
- -1 Amlodipine aspartate chemical compound Chemical class 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims description 40
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;3-o-ethyl 5-o-methyl 2-(2-aminoethoxymethyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl TZNOWAJJWCGILX-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 14
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 4
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N (S)-amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YIEDXDAMWYTGHE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CNC1 YIEDXDAMWYTGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical group C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJSGKYZMUUBLZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,2-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid Chemical class NC1NC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O XTJSGKYZMUUBLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009325 Variant Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Technické řešení se zabývá novou chemickou sloučeninou k léčení nemocí. Technické řešení se zabývá především novým derivátem amlodipinu.
Dosavadní stav techniky
Blokátory vápníkových kanálů (antagonisté vápníku) jsou využívány k léčení srdečních onemocnění jako je angína nebo vysoký krevní tlak. Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty jsou obecně známé svou schopností blokovat vápníkové kanály. Například patent EP 089 167 a odpovídající patent US 4 572 909 představují skupinu 2-amino-3,5-dikarboxydihydro-pyridinových derivátů io jako užitečných blokátorů vápníkových kanálů. Tyto patenty uvádějí jako jednu z nej vhodnějších sloučenin 2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorofenyl)-3-ethoxykarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-l,4-dihydropyridin. Tato sloučenina, v současnosti běžně známá jako amlodipin, má následující vzorec:
Amlodipin se vyznačuje dobrou biodostupností a má dlouhý poločas života v organismu. Ačkoliv je v těchto patentech zmíněno množství potenciálně vhodných směsných solí s kyselinami, včetně fumatatů, jako nejpreferovanější sůl s kyselinou je označen maleat. Nicméně komerční produkt amlodipinu (NORVASC od firmy Pfizer) využívá amlodipinbesylat (benzensulfonat), nikoliv amlodipinmaleát. Následný patent EU 244 944 a odpovídající patent US 4 879 303 mimo jiné zmiňují, že použití besylatu namísto jiných solí je výhodné, například pro snadný způsob přípravy. Zřejmě vzhledem k problémům se stabilitou a tvorbou tablet amlodipinmaleátu došlo během vývoje léku k přiklonění k přípravě besylátu. (Viz Review of Originál NDA pro NDA# 19-787 ze dne 10.10.1990, přístupné u FDA pod Freedom of Information Act). Případy zabývající se problémy se stabilitou a tvorbou tablet nepatří mezi veřejně přístupné informace poskytované FDA.
Podstata technického řešení
Technické řešení se zabývá objevem nového derivátu amlodipinu, jeho použitím a metodami jeho přípravy. Konkrétněji, technické řešení poskytuje chemickou sloučeninu, která má následující vzorec 1:
- 1 CZ 12613 Ul nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Chemická sloučenina vzorce 1 je využitelná jako blokátor vápníkových kanálů a další aspekty technického řešení se tedy vztahují k farmaceutickému prostředku, který obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, tak jako ke způsobu léčby angíny nebo vysokého krevního tlaku podáváním účinného množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli příslušnému pacientovi. Dále může být technické řešení používáno v kombinaci s amlodipinem jako farmaceuticky aktivní složka.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být popsána jako kyselina N-(2-{[4-(2-chlorofenyl)-3(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)-6-methyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]methoxy}ethyl)aspartatová. Je zřejmé, že chemická sloučenina znázorněná vzorcem 1 může existovat ve formě volné kyseliny nebo ve formě odpovídajícího dvojnásobně nabitému aniontů a ačkoliv jsou obě tyto formy zahrnuty ve strukturním vzorci, je pro zjednodušení znázorněna pouze forma volné kyseliny. Kromě toho, ačkoliv je chemická sloučenina vzorce 1 zmiňována v jednotném čísle, mělo by být zřejmé, že tato sloučenina může existovat jako jeden z několika enantiomerů, cožje způsobeno přítomností dvou chirálních center, jednoho na 1,4-dihydropyridinovém řetězci a druhého na dusíkovém atomu aminoskupiny. Jednotlivé izomery, stejně jako jejich směsi, jsou všechny zahrnuty v jednotném označení sloučenina.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být ve formě soli, obvykle farmaceuticky přijatelné soli. Tyto soli zahrnují soli tvořené s kationty kovů, jako jsou kationty alkalických kovů, soli tvořené s amoniakem nebo aminosloučeninami zahrnujícími mono-, di-, tri-alkylaminy a cyklické aminosloučeniny nebo soli s kyselinami. Konkrétněji, soli s kationty kovů zahrnují soli sodíku, draslíku a lithia s chemickou sloučeninou vzorce 1. Amonné soli a amino soli zahrnují soli tvořené s amoniakem, methylaminem, dimethylaminem, triethylaminem, pyridinem a amlodipinem. Vhodné soli s kyselinou zahrnují anorganické a organické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, propionová, maleinová, fumarová, tartarová, benzoová, methansulfonová a benzensulfonová. Soli mohou být také tvořeny s ambivalentními sloučeninami jako jsou aminokyseliny, například glycin nebo alanin. Preferované soli zahrnují soli tvořené s farmaceuticky přijatelnou kyselinou, především kyselinou maleinovou.
Chemická sloučenina vzorce 1 ajejí soli jsou za laboratorní teploty přítomny obvykle v pevném stavu a mohou být ve stavu krystalickém nebo amorfním. Krystalické stavy zahrnují formy bezvodé, formy hydratované a solvátové formy. Sloučenina může být izolována v relativně vysoce čistém stavu, obvykle více než 50 hmot. % čisté látky, častěji více než 75 hmot. % čisté látky, nejčastěji více než 95 hmot. % čisté látky. Ačkoliv jsou zde obsaženy i relativně nečisté formy, jako jsou formy v roztoku.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být připravena reakcí amlodipinu nebo jeho soli s kyselinou maleinovou. Tato reakce je znázorněna níže:
NHj
COOH
COOH
COOH
Reakce vedoucí k tvorbě chemické sloučeniny vzorce 1 může být obecně provedena přivedením volné báze amlodipinu nebo jeho soli do přímého kontaktu s kyselinou maleinovou. Ačkoliv pouhý kontakt amlodipinu a kyseliny maleinové za mírných reakčních podmínek, jako jsou podmínky pro tvorbu směsné soli s kyselinou, může vést k nižším stupňům přeměny a velmi nízkým výtěžkům, příkladem je nízký stupeň přeměny způsobený krátkou dobou vzájemného kontaktu. Tato reakce je v podstatě adicí Michaelova typu aje tedy podporována za podmínek
-2CZ 12613 Ul vyššího pH, vyšší teploty a delší reakční dobou nebo dobou kontaktu. Je preferováno provádění této reakce ve fázi taveniny nebo v roztoku. Fází taveniny se míní stav, kdy je amlodipin roztavený alespoň v době kdy je přítomna kyselina maleinová. Pokud je reakce prováděna v roztoku, je preferována teplota alespoň 60 °C, raději však alespoň 80 °C, obvykle v rozmezí
85 °C až 110°C. Mezi rozpouštědla vhodná ktéto adiční reakci patří polární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformamid, alkoholy jako je ethanol nebo isopropanol, estery jako je ethylacetat a uhlovodíky jako je toluen.
Amlodipin a kyselina maleinová jsou obvykle smíseny v přibližně stechiometrických poměrech, jmenovitě 0,9:1 až 1:0,9. Běžný způsob provedení reakce je roztavení amlodipinmaleátu. ío Ačkoliv je kyselina maleinová v tomto případě předem zkombinována s amlodipinem, je toto považováno za zahrnuté v oblasti technického řešení. Alternativně může být reakce provedena přivedením volné báze amlodipinu a kyseliny maleinové do kontaktu v rozpouštědle nebo v tavenině po předcházejícím smísení za sucha.
Při některých postupech je vhodné používat nadbytku amlodipinu, jako v případě kdy je požadována směs amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1. Jak je detailněji popisováno níže, může být pro přípravu požadované směsi používán velký molámí nadbytek amlodipinu vzhledem ke kyselině maleinové, například až 50:1, častěji 20:1, obvykle 2:1 až 10:1 molámích ekvivalentů amlodipinu ke kyselině maleinové.
Volná báze amlodipinu může být připravena podle postupů zaznamenaných v patentu US
4 572 909.
Kyselina maleinová a její anhydrid, stejně jako kyselé katalyzátory, jsou komerčně dostupné.
Chemická sloučenina vzorce 1 může být izolována z reakční směsi pomocí běžných metod jako je odpařování nebo srážení nebo pomocí extrakce a krystalizace. Podobně může být chemická sloučenina vzorce 1 přečištěna pomocí rekrystalizace z roztoku nebo horké suspenze, například za refluxní teploty z vhodného rozpouštědla, například z esteru jako je ethylacetát, alkoholu jako je propan-2-ol nebo ketonu jako je aceton. Jednotlivé enantiomery mohou být odděleny pomocí krystalizace nebo chromatografie, případně ve formě soli, například soli s opticky aktivní bází nebo kyselinou pomocí dobře známých metod.
Působení chemické sloučeniny vzorce 1 na ekvivalentní množství kyseliny jako je kyselina maleinová, případně následované izolačním krokem jako je srážení nebo odpařování, vede k tvorbě směsné soli chemické sloučeniny vzorce 1 s kyselinou. Další soli chemické sloučeniny vzorce 1 mohou být připraveny reakcí s ekvivalentním množstvím báze, jako je například hydroxid sodný, vedoucí k tvorbě sodné nebo disodné soli chemické sloučeniny vzorce 1.
Chemická sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli jsou užitečné blokátory vápní35 kových kanálů a mohou tak být používány k léčení jakýchkoliv srdečních nemocí, kde může být prospěšné podávání blokátora vápníkových kanálů.
Schopnost chemické sloučeniny, která je předmětem tohoto technického řešení, blokovat vápníkové kanály (schopnost inhibovat vstup vápníku do buňky) byla prokázána měřením stupně snížení kontrakce izolované srdeční tkáně indukovaného přídavkem vápníkových iontů in vitro.
Chemická sloučenina vzorce 1 a její farmaceuticky přijatelné soli mohou tak být používány zejména k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo angíny podáváním účinného množství příslušným pacientům. Specifický druh angíny není podrobněji omezen a zahrnuje chronickou angínu pectoris a vasospastickou angínu (Prinzmetalova angína). Tato sloučenina může být podávána jakýmkoliv vhodným způsobem zahrnujícím orální nebo parenterální podávání. Léčit tak lze pacienty lidské i zvířata, především savce.
Sloučenina je obvykle podávána jako součást farmaceutického prostředku. Dalším aspektem technického řešení je tedy farmaceutický prostředek využitelný k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku a angíny, který obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku. Pomocné látky
-3CZ 12613 Ul zahrnují jakékoliv inertní nebo neaktivní materiály použité k přípravě farmaceutické dávky. Například pomocné látky přidávané do tablet zahrnují mimo jiné fosforečnan vápenatý, celulosu, škrob nebo laktosu. Kapsule, tvořené třeba želatinou, mohou obsahovat amlodipinťumarat samotný nebo ve směsi s dalšími přísadami. Dávky v tekuté formě jsou zde také zahrnuty, jako tekutiny k orálnímu podávání ve formě likérů nebo suspenzí, stejně jako injektovatelné roztoky. Farmaceutický prostředek může být zpracován pro transdermální použití ve formě náplasti. Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou případně obsahovat jednu nebo více následujících přísad: nosiče, ředidla, barviva, dochucovadla, lubrikanty, rozpouštědla, rozkladače, pojivá a ochranné látky.
Farmaceutický prostředek je normálně poskytován v jednotkové dávce. Jednotková dávka je podávána buď jednou nebo dvakrát denně, častěji jednou denně. V případě transdermální náplasti je jednotková dávka (jedna náplast) obecně aplikována minimálně jednou měsíčně, častěji alespoň dvakrát měsíčně, nejčastěji jednou týdně. Účinné množství chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli v jednotkové dávce určené k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy je obecně v rozmezí 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nej častěji 1 až 20 mg. V pevných formách pro orální podávání farmaceutický prostředek obvykle obsahuje okolo 1, 2,5, 5 nebo 10 mg chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Pro zjednodušení jsou všechna množství vztažena k odpovídajícímu množství volné báze amlodipinu ve farmaceutickém prostředku.
Další část předkládaného technického řešení se vztahuje k použití směsi chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli s amlodipinem nebo sjeho farmaceuticky přijatelnou solí. Kombinace těchto dvou farmaceuticky aktivních látek může tvořit užitečnou farmaceuticky aktivní složku farmaceutického prostředku. Obecně obsahuje farmaceuticky aktivní složka farmaceutického prostředku a) 100 dílů amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli ab) okolo 0,1 až 1000 dílů, obvykle 0,5 až 500 dílů, nej častěji 2 až 100 dílů chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Je preferován amlodipin ve formě směsné soli s kyselinou, především jako maleatová sůl. Chemická sloučenina vzorce 1 je preferována ve formě volné báze nebo jako směsná sůl s kyselinou, především jako maleatová sůl. Směs může být získána přímo při přípravě chemické sloučeniny vzorce 1 za současné kontroly reakčních podmínek a doby reakce, například využíváním vyšších teplot, delšího kontaktu, volbou vhodných poměrů kyseliny maleinové k amlodipinu atd. Alternativně může být farmaceuticky aktivní složka připravena smísením amlodipinu se sloučeninou vzorce 1 (nebo jejich odpovídajících solí, atd.) v požadovaném poměru.
Farmaceuticky aktivní složka může být podobným způsobem jako chemická sloučenina vzorce 1 použita k přípravě farmaceutického prostředku určeného k léčení vysokého krevního tlaku a anginy. Konkrétně obsahuje tento farmaceutický prostředek účinné množství farmaceuticky aktivní složky a farmaceuticky přijatelné pomocné látky jak bylo popsáno dříve. Podobně jako v předchozím případě obsahuje jednotková dávka mezi 1 až 100 mg, častěji 1 až 50 mg, nejčastěji 1 až 20 mg farmaceuticky aktivní složky, a specificky prostředky v pevné formě určené k orálnímu podávání (tablety, kapsule, atd.) obsahují často 1, 2,5, 5,0, 10 mg farmaceuticky aktivní složky. Pro zjednodušení jsou uvedená množství vztažena k hmotnosti odpovídající součtu hmotností volné báze amlodipinu a chemické sloučeniny vzorce 1.
Farmaceuticky aktivní složka, samotná nebo ve formě farmaceutického prostředku, může být využívána k léčení nebo prevenci vysokého krevního tlaku nebo anginy podáváním příslušnému pacientovi.
Všechny výše popsané farmaceutické prostředky mohou být připraveny s využitím známých metod a technik. Tablety mohou být například vyrobeny suchou granulaci následovanou přímou kompresí nebo klasickou mokrou granulační metodou. Podobně mohou být smícháním ingredientů a plněním připraveny kapsule. Vhodný farmaceutický prostředek složený z výše popsané farmaceuticky aktivní složky vyznačující se dobrou stabilitou může být získán takovou volbou pomocných látek, aby byla výsledná hodnota pH nižší než 7,0, měřeno v 20% (hmot.) vodné
-4CZ 12613 Ul suspenzi, jak je detailněji popsáno ve veřejné žádosti o patent US sériové č. 09/809 346, podané
16. března 2001, nazvané Farmaceutické prostředky obsahující amlodipinmaleát, způsob jejich přípravy a použití k léčení angíny a vysokého krevního tlaku, jejíž plný obsah je zde připojen odkazem.
Jinou možností je použití amlodipinmaleinamidu vzorce 1 jako referenčního (srovnávacího) standardu nebo referenčního ukazatele pro stanovování čistoty amlodipinmaleátu a farmaceutických prostředků obsahujících amlodipinmaleát, jak je detailněji popsáno ve veřejné žádosti o patent US sériové č. 09/809 347, podané 16. března 2001, nazvané Chemické sloučeniny amlodipinaspartát a amlodipinmaleinamid, způsob jejich stanovení ajejich použití k přípravě referenčních standardů pro určování čistoty a stability amlodipinmaleátu, jejíž plný obsah je zde připojen odkazem.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje ’H - NMR spektrum látky připravené v příkladu 1.
Obr. 2 znázorňuje 13C - NMR spektrum látky připravené v příkladu 1.
Příklady provedení technického řešení
Příklad 1 g Amlodipinu a 12 g amlodipinmaleátu bylo roztaveno v 300 ml baňce. Tavenina byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozpuštěna v 300 ml dichlormethanu. Tato směs byla extrahována 300 ml ÍM roztoku NaOH. Organická vrstva byla odstraněna a vodná vrstva byla okyselena 55 ml 6M roztoku HC1. Vzniklá směs byla poté extrahována 300 ml dichlormethanu. Jednotlivé vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla vysušena pomocí Na2SO4. Směs byla poté odpařena do sucha a výsledná voskovitá pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu. Získaná lepkavá pevná látka byla vysušena ve vakuové sušárně při 40 °C, poskytujíce 4,7 g téměř bílého produktu.
Výtěžek: 4,7 g (39 %).
Teplota tání: 178 °C až 183 °C (rozklad).
Čistota: více než 90 %.
'H - NMR spektrum:
rH - NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °C na přístroji Bruker Advance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 400 MHz. Spektrum je znázorněno na obr. 1.
| δ | přiřazení |
| 1,12 | (t, 3H, Jii.i2=7,0Hz, 3xH-12); |
| 2,36 | (s, 3H,3xH-15); |
| 2,87 | (m, 2H, 2xH-3); |
| 3,24 | (m, 2H, 2xH-9); |
-5CZ 12613 Ul
| 3,52 | (s,~3H,3xH-14); |
| 3,76 | (bs, 2H, 2xH-8); |
| 4,00 | (m, 3H, 2xH-l l+H-2); |
| 4,65 | (m, 2H, 2xH-7); |
| 5,33 | (s, 1H, H-4); |
| 7,13 | (dt, 1H, J3’,4'=J4',5=7,6Hz. |
| 7,26 | (m, 2Η, H-3M-H-5'); |
| 7,37 | (d, 1H, J5',6'=7,8Hz, H-6'; |
| 8,61 | (s, ΙΗ,ΝΗ). |
13C - NMR spektrum:
13C - NMR spektrum bylo změřeno při teplotě 30,05 °C na přístroji Bruker Advance-400 v deuterovaném dimethylsulfoxidu při 100,6 MHz. Spektrum je znázorněno na obr. 2.
| δ | přiřazení | δ | přiřazení |
| 14,18 | (C-12); | 66,64, 66,69 | (C-7,C-8); |
| 18,33 | (C-15); | 101,92, 102,40 (C-3,C-5); | |
| 35,77 | (C-3); | 127,54 | (C-5’); |
| 36,85 | (C-4); | 127,88 | (C-41); |
| 45,63, 45,74 | (C-9); | 129,07 | (C-21); |
| 50,58 | (C-14); | 131,11 | (C-61); |
| 56,42 | (C-2); | 166,43 | (C-10); |
| 59,50 | (C-ll); | 167,28 170,55, | (C-13); 171,49 (C-l,C-4). |
Příklad 2 - Směs amlodipinmaleátu a chemické sloučeniny vzorce 1
2,00 g Amlodipinmaleátu byly rozpuštěny v 80 ml 2-propanolu při teplotě 92 °C. Čirý, mírně nažloutlý roztok byl po dobu 10 minut ponechán vřít pod zpětným chladičem a následně bez míchání ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Došlo k tvorbě pevné látky a suspenze byla ochlazena na 4 °C. Pevná látka byla odfiltrována, promyta 5 ml studeného 2-propanolu a sušena za vakua při laboratorní teplotě po dobu 1 hodiny.
Výtěžek: 1,86 g směsi obsahující 1 % chemické sloučeniny vzorce 1 a 99 % amlodipinmaleátu.
Příklad 3 - Farmaceutické prostředky (tablety) obsahující chemickou sloučeninu vzorce 1
| na 5 mg tabletu | na 10 mg tabletu | |
| Chemická sloučenina vzorce 1 (Amplodipinaspartát) | 5,0 mg | 10,0 mg |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý | 63,0 mg | 126,0 mg |
| Oxid hořečnatý | 4,0 mg | 8,0 mg |
| Mikrokrystalická celulosa | 126,0 mg | 252,0 mg |
| Glykolát sodný vázaný na škrob | 4,0 mg | 8,0 mg |
| Stearát hořečnatý | 2,0 mg | 4,0 mg |
| Celkem | 204,0 mg | 408,0 mg |
Výrobní postup:
- Amlodipinaspartát je proset přes 500 pm síto.
-6CZ 12613 Ul
- Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, oxid hořečnatý, mikrokrystalická celulosa, glykolát sodný vázaný na škrob a stearát hořečnatý jsou prosety přes 850 pm síto.
- Amlodipinaspartát, oxid hořečnatý a přibližně 30 % množství mikrokrystalické celulosy (MCC) jsou mixovány v mixéru po dobu 10 minut při přibližně 25 rpm.
- Je přidáno zbývající množství MCC, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a glykolát sodný vázaný na škrob a směs je mixována po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm.
- Je přidán stearát hořečnatý a prášková směs je míchána dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- Jsou vylisovány tablety amlodipinaspartátu.
Příklad 4 - Farmaceutické prostředky (tablety) obsahující chemickou sloučeninu vzorce 1
| na 5 mg tabletu | na 10 mg tabletu | |
| Chemická sloučenina vzorce 1 (Amplodipinaspartát) | 5,0 mg | 10,0 mg |
| Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý | 63,0 mg | 126,0 mg |
| Mikrokrystalická celulosa | 126,0 mg | 252,0 mg |
| Glykolát sodný vázaný na škrob | 4,0 mg | 8,0 mg |
| Stearát hořečnatý | 2,0 mg | 4,0 mg |
| Celkem | 200,0 mg | 400,0 mg |
Výrobní postup:
- Amlodipinaspartát je proset přes 500 pm síto.
- Hydrogenfosforečnan vápenatý bezvodý, mikrokrystalická celulosa, oxid hořečnatý, glykolát sodný vázaný na škrob a stearát hořečnatý jsou prosety přes 850 pm síto.
- Amlodipinaspartát, mikrokrystalická celulosa, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a glykolát sodný vázaný na škrob jsou přeneseny do mixéru ajsou mixovány po dobu 15 minut při přibližně 25 rpm.
- Je přidán stearát hořečnatý a prášková směs je míchána dalších 5 minut při přibližně 25 rpm.
- Jsou vylisovány tablety amlodipinaspartátu.
V rámci zde popsaného předkládaného technického řešení bude zkušeným osobám jistě zřejmé, že při konkrétní realizaci jednotlivých konceptů a postupů zde popsaných mohou být praxí snadno odvozeny a provedeny jisté úpravy a změny, aniž by došlo k odchýlení se od ducha a oblasti technického řešení, která je definovaná následujícími nároky.
Claims (15)
- NÁROKY NA OCHRANU1. Chemická sloučenina vzorce 1 h3c.H3COs_ o5 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 2. Chemická sloučenina podle nároku 1, kde je chemickou sloučeninou sůl alkalického kovu, sůl s aminem nebo směsná sůl s kyselinou.
- 3. Chemická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde je chemickou sloučeninou sůl s aminem.
- 4. Chemická sloučenina podle nároku 3, kde je solí s aminem sůl chemické sloučeniny 10 s amlodipinem.
- 5. Chemická sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde je chemickou sloučeninou maleatová sůl.
- 6. Farmaceutický prostředek k léčení angíny nebo vysokého krevního tlaku vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství chemické sloučeniny vzorce 115 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že chemická sloučenina vzorce 1 je ve formě farmaceuticky přijatelné soli a farmaceutický prostředek je ve formě jednotkové dávky.
- 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že 20 farmaceuticky přijatelná sůl maleatová sůl a chemická sloučenina vzorce 1 je obsažena v množství odpovídajícím 0,1 až 100 mg.-8CZ 12613 Ul
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky a chemická sloučenina vzorce 1 je obsažena v množství odpovídajícím 1,0 až 100 mg.
- 10. Farmaceuticky aktivní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje směs 5 amlodipinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že obsahuje 100 dílů amlodipinu a 0,1 až 1000 dílů chemické sloučeniny vzorce 1.ío
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že obsahuje chemickou sloučeninu vzorce 1 v množství 0,5 až 500 dílů.
- 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že obsahuje 100 dílů amlodipinmaleátu a2 až 100 dílů chemické sloučeniny vzorce 1 nebo její maleatové soli.
- 15 14. Farmaceutický prostředek k léčení nebo prevenci anginy nebo vysokého krevního tlaku, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství farmaceuticky aktivní složky podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že je ve formě jednotkové dávky.
- 20 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 15, vyznačující se tím, že účinné množství farmaceuticky aktivní složky je v rozmezí 1 až 20 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200112307U CZ12613U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200112307U CZ12613U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ12613U1 true CZ12613U1 (cs) | 2002-09-23 |
Family
ID=5475581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200112307U CZ12613U1 (cs) | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ12613U1 (cs) |
-
2001
- 2001-08-29 CZ CZ200112307U patent/CZ12613U1/cs not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK391091A3 (en) | Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use | |
| EP1309556B1 (en) | Amlodipine fumarate | |
| EP1780207B1 (en) | Crystalline esomeprazole strontium hydrate, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| CA2366391C (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CA2433193C (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek | |
| AU2001100438A4 (en) | Aspartate derivative of amlodipine | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| AU2001100435A4 (en) | Amlodipine fumarate | |
| CZ12565U1 (cs) | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| CZ12615U1 (cs) | Směsná sůl amlodipinfumarátu, farmaceutický prostředek, a použití | |
| SI21065A2 (sl) | Aspartatni derivat amlodipina | |
| HK1055968B (en) | Amlodipine fumarate | |
| HK1055968A1 (en) | Amlodipine fumarate | |
| HK1104035B (en) | Crystalline esomeprazole strontium hydrate, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
| SI21064A2 (sl) | Amidni derivat amlodipina | |
| CZ12566U1 (cs) | Amlodipinhemimaleát a farmaceutický prostředek |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND1K | First or second extension of term of utility model |
Effective date: 20041007 |
|
| MK1K | Utility model expired |
Effective date: 20080829 |